JP2017510663A - Mertk特異的ピリミジン化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、Merチロシンキナーゼ(MerTK)活性および/またはTyro3チロシンキナーゼ活性を選択的に阻害するピリミジン化合物、ならびに抗がん剤、免疫賦活および免疫調節剤、抗血小板剤、抗感染剤として、ならびに新生物の化学療法、放射線または他の標準治療と組み合わせた補助剤としてのこれらのピリミジン化合物の使用を含む。
Description
[関連出願の相互参照]
本出願は、2014年4月11日提出の米国仮出願第61/978,268号、2014年4月11日提出の米国仮出願第61/978,281号、2014年4月11日提出の米国仮出願第61/978,290号、2014年4月11日提出の米国仮出願第61/978,321号、2014年4月11日提出の米国仮出願第61/978,443号、2014年4月11日提出の米国仮出願第61/978,485号、2014年4月11日提出の米国仮出願第61/978,513号、2014年5月16日提出の米国仮出願第61/994,384号、および2014年12月5日提出の米国仮出願第62/088,159号の利益を主張する。これらの出願のそれぞれの全体を、引用することにより本明細書の一部をなすものとするする。
本出願は、2014年4月11日提出の米国仮出願第61/978,268号、2014年4月11日提出の米国仮出願第61/978,281号、2014年4月11日提出の米国仮出願第61/978,290号、2014年4月11日提出の米国仮出願第61/978,321号、2014年4月11日提出の米国仮出願第61/978,443号、2014年4月11日提出の米国仮出願第61/978,485号、2014年4月11日提出の米国仮出願第61/978,513号、2014年5月16日提出の米国仮出願第61/994,384号、および2014年12月5日提出の米国仮出願第62/088,159号の利益を主張する。これらの出願のそれぞれの全体を、引用することにより本明細書の一部をなすものとするする。
[政府の利益]
米国政府は、米国国立衛生研究所国立がん研究所により与えられた契約第HHSN261200800001E号に基づく支援によって、本発明において権利を有する。
米国政府は、米国国立衛生研究所国立がん研究所により与えられた契約第HHSN261200800001E号に基づく支援によって、本発明において権利を有する。
[発明の分野]
本発明は、Merチロシンキナーゼ(MerTK)活性および/またはTyro3チロシンキナーゼ活性を選択的に阻害するピリミジン化合物、ならびに抗がん剤、免疫賦活および免疫調節剤、抗血小板剤、抗感染剤としての、ならびに新生物の化学療法、放射線または他の標準治療と組み合わせた補助剤としてのこれらのピリミジン化合物の使用を含む。
本発明は、Merチロシンキナーゼ(MerTK)活性および/またはTyro3チロシンキナーゼ活性を選択的に阻害するピリミジン化合物、ならびに抗がん剤、免疫賦活および免疫調節剤、抗血小板剤、抗感染剤としての、ならびに新生物の化学療法、放射線または他の標準治療と組み合わせた補助剤としてのこれらのピリミジン化合物の使用を含む。
MerTKは、TAMとして知られる受容体型チロシンキナーゼ(RTK)ファミリーのメンバーであり、TAMにはAXLおよびTYRO3も含まれる。TAMファミリーの各メンバーは、細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよび保存された細胞内キナーゼドメインを含む。MerTKは、1994年にUniversity of North CarolinaのH.Shelton Earp研究室で最初に発見された(Grahamら、Cloning and mRNA expression analysis of a novel human proto−oncogene,c−mer. Cell Growth Differ 5、647〜657(1994))。TAMファミリーメンバーは、リガンド誘発性ホモ二量体化を経た後、触媒的チロシンキナーゼ活性化および細胞内シグナル伝達が起こる。交差リン酸化もこのRTKファミリー内で実証されており、ヘテロ二量体化も起こり得ることを示唆している。これらのRTKは、多数の上皮組織において、ならびに免疫、神経、および生殖器系の細胞において広く発現される。MerTKは、単球(monocyte)ならびに上皮組織および生殖組織(epithelial and reproductive tissue)の組織において発現されることが見出されたので、Earp研究室によりその名が付けられた。
下でさらに詳細に説明するように、リガンドと結合したMerTKはホスファチジルセリンと複合体を形成することができ、アポトーシス細胞と結合することで、摂取が誘発され炎症性サイトカインが抑制される。MerTKはある特定のがん(例えば、急性白血病(ALLおよびAML)ならびにいくつかの固形腫瘍(例えば黒色腫、乳がん、結腸がん、非小細胞肺癌、膠芽腫、他)において異常に発現される。
MerTKリガンドには、成長停止特異的6タンパク質(growth arrest−specific 6 protein)(GAS6;Chenら;Oncogene (1997) 14、2033〜2039)、プロテインS、tubbyおよびtubby様タンパク質1(TULP1)、ならびにガレクチン3が含まれる。これらのリガンドのいくつかは、血清中に存在し、いくつかの組織で局所的に発現される。これらのリガンドはMerTKの細胞外ドメインに結合し、チロシンキナーゼ活性化をもたらす。
1994年にEarp研究室でMerTKが発見されてから、いくつかの適応症についてのドラッガブルな標的としてのMerTKの可能性を示唆する文献および特許は増え続けてきた。
MerTKは、いくつかの血液および上皮性悪性細胞において異所的に発現または過剰発現される。MerTKおよびGAS6の発現は、これらの腫瘍型における予後不良性および/または化学療法抵抗性と相関する。しかしながら、腫瘍細胞におけるMerTKシグナル伝達の増加が腫瘍の悪性化に寄与する機構は明らかになっていない。
Wangらにより提出され、University of North Carolinaに譲渡され、どちらも「がんの治療のためのピリミジン化合物」と題されたWO2013/177168およびWO2014/085225は、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、黒色腫、乳がん、肺がん、結腸がん、肝臓がん、胃がん、腎臓がん、卵巣がん、子宮がんおよび脳がんなどの腫瘍の治療のためのMerTK阻害活性をもつピリミジンであって、下の一般構造を有するピリミジン(R置換基はこうした出願に定義された通りである)を記載している。
2013年に、MerTK−/−ノックアウトマウスでは正常マウスよりも腫瘍増殖が起こりにくいという重要な観察がなされた。MerTKは通常、骨髄系細胞で発現されて、そこでアポトーシス物質の摂取後に炎症誘発性サイトカインを抑制するように作用する。MerKT−/−白血球が、腫瘍細胞により誘発される創傷治癒サイトカイン(wound healing cytokine)(IL−10およびGAS6)の発現低下ならびに急性炎症性サイトカイン(IL−12およびIL−6)の発現増強を示すことが見出された。さらに、腫瘍内CD8+リンパ球が増加する。Mer−/−マウスでの腫瘍微小環境におけるMerTKの喪失は、免疫能のある同系マウスにおける乳腺腫瘍および黒色腫の定着、成長、および転移を遅らせた。Cook,R.S.ら、MerTK inhibition in tumor leukocytes decreases tumor growth and metastasis、J Clin Invest 123、3231〜3242(2013)。
Lingerらもまた、E2A−PBX11および他のB−急性リンパ芽球性白血病(B−ALL)の細胞遺伝学的サブグループにおけるMerTK発現の増加、またMerTKを阻害することで生存促進および増殖シグナル伝達を減じ得ることを実証するデータを提示している。Lingerら、Mer receptor tyrosine kinase is a therapeutic target in pre−B−cell acute lymphoblastic leukemia、Blood、122巻(9):1599〜1609、2013。Lee−Sherickら(「Efficacy of a Mer and Flt3 tyrosine kinase small molecule inhibitor,UNC1666,in acute myeloid leukemia」、Oncotarget、Advance Publications 2015 Feb 10、2015)は、UNC1666(ピロロピリミジン)がAMLにおいて腫瘍形成シグナル伝達および骨髄の生存を低減させることを報告している。
Paolinoらは、新たに開発された小分子TAMキナーゼ阻害剤LDC1267による野生型NK細胞の治療について報告しており、この治療は治療能を与え、in vivoでの抗転移NK細胞活性を効率的に増強させた。このTAM阻害剤を用いた経口または腹腔内投与は、NK細胞に依存してマウスの乳腺がんおよび黒色腫の転移を顕著に減少させた。Paolino,M.ら、The E3 ligase Cbl−b and TAM receptors regulate cancer metastasis via natural killer cells、Nature、507巻:508〜512、2014参照。LDC1267は、MerTK、Tyro3、およびAxlについてのIC50がそれぞれ<5nM、8nM、および29nMである選択性の高いTAMキナーゼ阻害剤であり、以下の化学構造を有する。
TAM受容体型チロシンキナーゼは、ある特定の感染症におけるその関与について研究されてきた。Shimojimaらは、フィロウイルスであるエボラウイルスおよびマールブルグウイルスの細胞侵入におけるTyro3受容体型チロシンキナーゼファミリーのメンバーであるAxl、DktおよびMerTKの関与を報告し、各Tyro3ファミリーメンバーが感染における細胞侵入因子でありそうであると結論付けた(「Tyro3 Family−mediated Cell Entry of Ebola and Marburg Viruses」Journal of Virology、Oct 2006 10109〜10116頁)。
The Salk Institute for Biological Studiesに譲渡された、Lemkeらへの米国特許第8,415,361号(2007年11月9日の仮出願の優先権を主張している)は、抗微生物剤としてのTAM受容体阻害剤の使用を記載している。詳細には、‘361特許は、ウイルスに感染したTAMトリプルノックアウトマウス由来マクロファージにおけるTAM経路の阻害が、フィロウイルス、レトロウイルスまたはラブドウイルスの糖タンパク質をもつ多種多様な偽型ウイルスによる感染のレベルの低減につながることを報告している。Brindleyらは、ザイールエボラウイルス(ZEBOV)の形質導入を増強する細胞遺伝子についてのバイオインフォマティクスに基づいたスクリーンにおいて、AXL mRNAの発現がZEBOV感染と強く相関したことを報告した(「Tyrosine kinase receptor Axl enhances entry of Zaire ebolavirus without direct interactions with the viral glycoprotein」Virology、415(2011)83〜84)。
Morizonoらは、Gas6が、ビリオンエンベロープのホスファチジルセリンを標的細胞上のAxlと橋渡しすることによって、標的細胞へのウイルスの結合を仲介することを発表した。細胞に侵入するのにアポトーシス擬態を用いることが報告されていたワクチニアウイルスの複製はGas6によって増強されるが、Morizonoはこれらの結果が、宿主範囲を広げ、エンベロープウイルスの感染力を増強させ得るウイルス侵入の代替的な分子機構を明らかにするものであると主張している(「The Soluble Serum Protein Gas6 Bridges Virion Envelope Phosphatidylserine to the TAM Receptor Tyrosine Kinase Axl to mediate Viral Entry」Cell Host & Microbe 9、286〜298、2011)。2014年に、MorizonoおよびChenは、ウイルスエンベロープのホスファチジルセリンによるウイルスの結合がいくつかのウイルスファミリーに一般化されたウイルス侵入機構であることを報告した(MorizonoおよびChen、「Role of Phosphatidyl Receptors in Enveloped Virus Infection」、J.Virology88巻(8)、4275〜4290(2014年1月29日))。
Amaraらにより提出され、Institut National De La Sante et De La Recherche Medicaleに譲渡されたWO2013/124324(優先日2012年2月21日)は、デングウイルスが、デングウイルスエンベロープの表面のホスファチジルセリンと宿主細胞の表面に存在するTAM受容体との間の相互作用により仲介され、そのような相互作用を遮断することによって、宿主細胞へのデングウイルスの侵入を阻害することができることを報告している。また、ホスファチジルセリンとTAM受容体間の相互作用が、黄熱ウイルス、ウエストナイルウイルスなどの他のフラビウイルスおよびおそらくはチクングニアウイルスによって用いられていることも報告している。Amaraはアンチセンス、siRNAおよび抗体アプローチに着目している。
同様に、Bhattacharayyaらは、数種のヒトウイルス、例えばエボラウイルス、デングウイルス、およびHIVが、出芽中にそれらのカプシド上に表出させ、TAMリガンドの存在下でTAM RTKに結合して活性化させるのにホスファチジルセリンを使用することで、細胞内へのウイルスの侵入を可能にし、さらに、PtdSerを発現しているウイルス粒子に反応したマクロファージにおけるMerTKの活性化が、アポトーシス物質が摂取されているかのように抗炎症性サイトカインプロファイルを刺激することによって抗ウイルス免疫反応を阻害することを報告している。Bhattacharayyaらは、TAM受容体がウイルスにより連結されて、1型インターフェロンシグナル伝達を減少させることを観察している(「Enveloped viruses disable innate immune responses in dendritic cells by direct activation of TAM receptors」、Cell Host & Microbe 14,136〜147(2013))。Meertens,L.ら、The TIM and TAM families of phosphatidylserine receptors mediate dengue virus entry.Cell Host Microbe 12、544〜557、doi:10.1016/j.chom.2012.08.009(2012)。Mercer,J.&Helenius,A.Vaccinia virus uses macropinocytosis and apoptotic mimicry to enter host cells.Science 320,531〜535,doi:10.1126/science.1155164(2008)も参照。
Bernsmeierらは、非代償性肝硬変および慢性肝不全の急性増悪(acute−on−chronic liver failure)(ACLF)の特徴には、感染に対する感受性、免疫麻痺および単球機能異常が含まれることを述べている。この著者らは、MerTKを発現する単球およびマクロファージの数が、ACLF患者の循環血、肝臓およびリンパ節で大幅に増加することを見出した。置換ピラゾロピリミジンUNC569(Wangらにより提出され、University of North Carolina at Chapel Hillに譲渡されたWO2011/146313、25頁参照)を加えることで、炎症性サイトカインの産生が回復したことが見出された。Bernsmeierら、「Patients with Acute−on−Chronic Liver Failure Have Increased Numbers of Regulatory Immune Cells Expressing the Receptor Tyrosine Kinase MERTK」、Gastroenterology 2015;1〜13。
TAM(Tyro3−Axl−Mer)受容体型チロシンキナーゼはまた、血小板凝集におけるその関与についても研究されている。2004年、Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and DevelopmentのChenらは、MerTKが、おそらくはそのリガンドGas6による活性化を介して、In vitroでの血小板機能の制御およびin vivoの血小板依存性血栓症に関与することを発表した。Chenら、「Mer Receptor tyrosine Kinase Signaling Participates in Platelet Function」、Arterioscler.Thromv Vasc.Biol.1118〜1123 June 2004。Chenは、凝集している血小板上のPtdSerがMerTKを活性化させ、血栓形成の安定化を助けることを報告した。MerTKノックアウトマウスでは、通常の出血時間および凝固パラメータが保たれつつも、血小板凝集が減少している。したがって、これらのマウスは付随的に自然出血が増加することなしに血栓症が防がれるようである(Angelillo−Scherrer Aら、Role of Gas6 receptors in platelet signaling during thrombus stabilization and implications for antithrombotic therapy.J.Clin.Invest.2005、115(2)、237〜246も参照)。
2007年、Satherらは、膜結合型MerTKがメタロプロテイナーゼにより細胞外ドメインで切断されて、可溶型MerTKを生成し、可溶型MerTKがIn vitroの血小板凝集を減少させ、致死性のコラーゲン/エピネフリン誘発性血栓塞栓症を防いだことを報告した。「A soluble form of the Mer receptor tyrosine kinase inhibits macrophage clearance of apoptotic cells and platelet aggregation」、Blood、109巻(3):1026〜1033)。
2013年12月に、Zhang,W.らは、血栓症治療用の47種の5−アミドピリミジン系化合物の活性の比較を発表した(「Discovery of Mer specific tyrosine kinase inhibitors for the treatment and prevention of thrombosis」、J.Med.Chem.56巻:9693〜9700、2013)。MerTK、AxlおよびTyro3のIC50データが、選択された5−アミドピリミジン類について提示され、5−アミドならびに2−および4−アミノ基における置換に基づいた活性についての所見が論じられた。この発表は、下に示す化合物が特に良好な活性プロファイルを有するようであることを報告した。
2013年12月、Zhang,W.らもまた、腫瘍の治療のための46種の5−アリールピリミジンベースの化合物の活性の比較を発表した(「Pseudo−cyclization through intramolecular hydrogen bond enables discovery of pyridine substituted pyrimidines as new Mer kinase inhibitors.」J.Med.Chem.,56巻:9683〜9692、2013)。MerTK、AxlおよびTyro3のIC50データが、選択された5−アリールピリミジン類について提示され、5−アリールならびに2−および4−アミノ基における置換に基づいた活性についての所見が論じられた。Zhangらは、UNC2250をリード化合物候補として強調した。
本発明の目的は、腫瘍、がんまたは他の新生物の治療のための新規な化合物、組成物および方法を特定することである。本発明の別の目的は、MerTKに対する選択性が改善された新規組成物を特定することである。
本発明の別の目的は、免疫抑制によって治療することができるか、免疫賦活療法の恩恵を受け得る障害の治療のための新規な化合物、組成物および方法を特定することである。
本発明の別の目的は、感染症の治療のための新規な化合物、組成物および方法を特定することである。
本発明のさらに別の目的は、血栓症の治療のための新規な化合物、組成物および方法を特定することである。
本明細書に記載の式IまたはIIの化合物がMerチロシンキナーゼの優れた阻害剤であることが発見された。驚くべきことに、本明細書に記載の式IまたはIIの化合物のR7位およびR8位における置換基は、MerTKを阻害し、Flt3およびAxlに対するMerTKの阻害に関する選択性指数を改善する化合物の能力において顕著な役割を果たす。一実施形態では、R7はアルキルである。一実施形態では、R7はメチルである。別の実施形態では、R7はエチルである。
R7およびR8置換基と結合した炭素の立体化学が、MerTKを阻害し、Flt3およびAxlに対するMerTKの阻害に関する選択性指数を改善する化合物の能力において重要な役割を果たすこともまた発見された。一実施形態では、R7およびR8置換基と結合した炭素はS配置である。一実施形態では、R7およびR8置換基と結合した炭素はR配置である。
本発明の第1の態様は、式IおよびII:
(式中、
環Aは、5員または6員のヘテロアリール基である(例えば、ピリジル、ピリミジル、チアゾール、フラニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾール等)。破線は、任意選択による二重結合である。Xは、NまたはOである。Yは、環A中の任意の適切な位置における炭素原子またはSもしくはNヘテロ原子である。
R1は−R5R6であり、ここで、R5は、共有結合、C1からC3アルキルまたはリンカー基(例えば、スルホンアミド、エーテル、エステル、アミン、アミド等)であり、R6は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールまたはアルキルであり、R6は、独立して選択された極性基で1、2または3回置換されていてもよく;
R1Aは−R5R6Aであり、ここで、R5は、共有結合、C1からC3アルキルまたはリンカー基(例えば、スルホンアミド、エーテル、エステル、アミン、アミド等)であり、R6Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールまたはアルキルであり、R6Aは、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アミノ(第一級、第二級および第三級)、アミド、ウレイド、スルフィニル、スルフヒドリル、シリル、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、C−アミド、N−アミド、スルホニル、N−tert−ブトキシカルボニル、ホスホノ、モルホリノ、ピペラジニル、テトラゾロ、アルコール、チオール、ポリエチレングリコール、ポリオール(糖、アミノ糖、ウロン酸を含む)、カルボキサミド、ヒドラジド、N−ヒドロキシカルボキサミド、尿素、金属キレート(大環状配位子またはクラウンエーテル金属キレートを含む)からなる群から選択される、独立して選択された極性基で1、2または3回置換されていてもよく;極性基は、イオン基、例えば、アニオン基およびカチオン基;例えば、カルボキシレート、スルホネート、ホスフェート、アミン、N−オキシド、およびアンモニウム(イミダゾリウム基およびピリジニウム基などの四級化複素環式アミンを含む);ウロン酸、カルボン酸、スルホン酸、アミン;ならびにグアニジニウム、リン酸、ホスホン酸、ホスファチジルコリン、ホスホニウム、ボレート、およびスルフェートなどの部分とすることができ;
R2は−R7’R8’であり、ここで、R7’は、共有結合またはC1からC3アルキルであり、R8’は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアルキルであり、R8は、独立して選択された極性基で1、2または3回置換されていてもよく;
R3は水素であり;
R4は、H、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり;
R7は、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、これらのそれぞれは、独立して選択された極性基で1、2または3回置換されていてもよく(いくつかの実施形態では、R7は、好ましくはメチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、CD2H、CDH2、CF3、CD3等である);
R8は、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキル、好ましくはアルキルまたはシクロアルキルであり、これらのそれぞれは、独立して選択された極性基(例えば、フルオロなどのハロ;ヒドロキシル等)で1、2または3回置換されていてもよい)の化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグである。
環Aは、5員または6員のヘテロアリール基である(例えば、ピリジル、ピリミジル、チアゾール、フラニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾール等)。破線は、任意選択による二重結合である。Xは、NまたはOである。Yは、環A中の任意の適切な位置における炭素原子またはSもしくはNヘテロ原子である。
R1は−R5R6であり、ここで、R5は、共有結合、C1からC3アルキルまたはリンカー基(例えば、スルホンアミド、エーテル、エステル、アミン、アミド等)であり、R6は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールまたはアルキルであり、R6は、独立して選択された極性基で1、2または3回置換されていてもよく;
R1Aは−R5R6Aであり、ここで、R5は、共有結合、C1からC3アルキルまたはリンカー基(例えば、スルホンアミド、エーテル、エステル、アミン、アミド等)であり、R6Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールまたはアルキルであり、R6Aは、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アミノ(第一級、第二級および第三級)、アミド、ウレイド、スルフィニル、スルフヒドリル、シリル、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、C−アミド、N−アミド、スルホニル、N−tert−ブトキシカルボニル、ホスホノ、モルホリノ、ピペラジニル、テトラゾロ、アルコール、チオール、ポリエチレングリコール、ポリオール(糖、アミノ糖、ウロン酸を含む)、カルボキサミド、ヒドラジド、N−ヒドロキシカルボキサミド、尿素、金属キレート(大環状配位子またはクラウンエーテル金属キレートを含む)からなる群から選択される、独立して選択された極性基で1、2または3回置換されていてもよく;極性基は、イオン基、例えば、アニオン基およびカチオン基;例えば、カルボキシレート、スルホネート、ホスフェート、アミン、N−オキシド、およびアンモニウム(イミダゾリウム基およびピリジニウム基などの四級化複素環式アミンを含む);ウロン酸、カルボン酸、スルホン酸、アミン;ならびにグアニジニウム、リン酸、ホスホン酸、ホスファチジルコリン、ホスホニウム、ボレート、およびスルフェートなどの部分とすることができ;
R2は−R7’R8’であり、ここで、R7’は、共有結合またはC1からC3アルキルであり、R8’は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアルキルであり、R8は、独立して選択された極性基で1、2または3回置換されていてもよく;
R3は水素であり;
R4は、H、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり;
R7は、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、これらのそれぞれは、独立して選択された極性基で1、2または3回置換されていてもよく(いくつかの実施形態では、R7は、好ましくはメチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、CD2H、CDH2、CF3、CD3等である);
R8は、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキル、好ましくはアルキルまたはシクロアルキルであり、これらのそれぞれは、独立して選択された極性基(例えば、フルオロなどのハロ;ヒドロキシル等)で1、2または3回置換されていてもよい)の化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグである。
本明細書に記載の式IIIまたはIVの化合物は、Merチロシンキナーゼの優れた阻害剤であることが発見された。驚くべきことに、本明細書に記載の式IIIまたはIVの化合物のR27位およびR28位の置換基は、MerTKを阻害し、Flt3およびAxlに対するMerTKの阻害に関する選択性指数を改善する化合物の能力において顕著な役割を果たす。一実施形態では、R27はアルキルである。一実施形態では、R27はメチルである。別の実施形態では、R27はエチルである。
R27およびR28置換基と結合した炭素の立体化学が、MerTKを阻害し、Flt3およびAxlに対するMerTKの阻害に関する選択性指数を改善する化合物の能力において重要な役割を果たしていることもまた発見された。一実施形態では、R27およびR28置換基と結合した炭素はS配置である。一実施形態では、R27およびR28置換基と結合した炭素はR配置である。
本発明の第2の態様は、式III:
(式中、
R4は、H、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり;
R27は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、これらのそれぞれは1、2もしくは3回置換されていてもよく(いくつかの実施形態では、R27は、典型的にはメチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、CD2H、CDH2、CF3、CD3等である);
R28は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキル、典型的にはアルキルもしくはシクロアルキルであり、これらのそれぞれは1、2もしくは3回置換されていてもよく;
またはR27とR28は、置換されていてもよいC3〜C5シクロアルキル基を形成することができ;
R9は−R14R15であり、ここで、R14は、共有結合またはC1からC3アルキルであり、R15は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルであり、R15は1、2または3回置換されていてもよく;
R10Aは水素であり;
R9とR10Aは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい複素環式環を形成することができ;
R11は−R12R13であり、ここで、R12は、共有結合、C1からC3アルキルまたはリンカー基(例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、スルホンアミド、エーテル、エステル、アミン、アミド等)であり、R13は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−(CH2)m−NH(CH2)mCH3、−(CH2)m−NH(CH2)mOH、アシルオキシであり、R13は、ハロ(例えば、ハロアルキル)、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル(スピロアルキル、例えば、−C(CH2)2〜4スピロアルキルを含む)、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ(それによってポリエチレングリコールなどのポリアルコキシが生じる);アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、メルカプト、アルキル−S(O)m、ハロアルキル−S(O)m、アルケニル−S(O)m、アルキニル−S(O)m、シクロアルキル−S(O)m、シクロアルキルアルキル−S(O)m、アリール−S(O)m、アリールアルキル−S(O)m、ヘテロシクロ−S(O)m、ヘテロシクロアルキル−S(O)m、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、−(CH2)m−NH(CH2)mCH3、−(CH2)m−NH(CH2)mOH、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、尿素、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシ、ニトロまたはシアノ、−(CH2)m−N(R50)2、−(CH2)m−NH(CH2)mR50、−(CH2)mNH(CH2)2〜3N(R50)2、−S(O)2OR50、−CONHNHR50、アミノスルホニル −C(CH2)2R50から選択される基で1、2、3、4または5回置換されていてもよく、各R50は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され;
m=0、1、2または3であり;
R14は、水素であり;
R16Aは水素であり;
R11とR14は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい複素環式基を形成することができる)の化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグを提供する。
R4は、H、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり;
R27は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、これらのそれぞれは1、2もしくは3回置換されていてもよく(いくつかの実施形態では、R27は、典型的にはメチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、CD2H、CDH2、CF3、CD3等である);
R28は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキル、典型的にはアルキルもしくはシクロアルキルであり、これらのそれぞれは1、2もしくは3回置換されていてもよく;
またはR27とR28は、置換されていてもよいC3〜C5シクロアルキル基を形成することができ;
R9は−R14R15であり、ここで、R14は、共有結合またはC1からC3アルキルであり、R15は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルであり、R15は1、2または3回置換されていてもよく;
R10Aは水素であり;
R9とR10Aは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい複素環式環を形成することができ;
R11は−R12R13であり、ここで、R12は、共有結合、C1からC3アルキルまたはリンカー基(例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、スルホンアミド、エーテル、エステル、アミン、アミド等)であり、R13は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−(CH2)m−NH(CH2)mCH3、−(CH2)m−NH(CH2)mOH、アシルオキシであり、R13は、ハロ(例えば、ハロアルキル)、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル(スピロアルキル、例えば、−C(CH2)2〜4スピロアルキルを含む)、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ(それによってポリエチレングリコールなどのポリアルコキシが生じる);アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、メルカプト、アルキル−S(O)m、ハロアルキル−S(O)m、アルケニル−S(O)m、アルキニル−S(O)m、シクロアルキル−S(O)m、シクロアルキルアルキル−S(O)m、アリール−S(O)m、アリールアルキル−S(O)m、ヘテロシクロ−S(O)m、ヘテロシクロアルキル−S(O)m、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、−(CH2)m−NH(CH2)mCH3、−(CH2)m−NH(CH2)mOH、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、尿素、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシ、ニトロまたはシアノ、−(CH2)m−N(R50)2、−(CH2)m−NH(CH2)mR50、−(CH2)mNH(CH2)2〜3N(R50)2、−S(O)2OR50、−CONHNHR50、アミノスルホニル −C(CH2)2R50から選択される基で1、2、3、4または5回置換されていてもよく、各R50は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され;
m=0、1、2または3であり;
R14は、水素であり;
R16Aは水素であり;
R11とR14は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい複素環式基を形成することができる)の化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグを提供する。
本発明の別の態様は、式IV:
(式中、
環Aは、5員または6員のヘテロアリール基(例えば、ピリジル、ピリミジル、チアゾール、フラニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾール等)である。破線は、任意選択による二重結合である。Xは、NまたはOである。Yは、環A中の任意の適切な位置における炭素原子またはSもしくはNヘテロ原子であり;
R4は、H、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり;
R27は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、これらのそれぞれは1、2もしくは3回置換されていてもよく(いくつかの実施形態では、R27は、典型的にはメチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、CD2H、CDH2、CF3、CD3等である);
R28は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキル、典型的にはアルキルもしくはシクロアルキルであり、これらのそれぞれは1、2もしくは3回置換されていてもよく;
またはR27とR28は、置換されていてもよいC3〜C5シクロアルキル基を形成することができ;
R9は−R14R15であり、ここで、R14は、共有結合またはC1からC3アルキルであり、R15は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルであり、R15は1、2または3回置換されていてもよく;
R10は、水素、アルキル、アルコキシアルキルまたはアルキルアリールであり;
R9とR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい複素環式環を形成することができ;
R16は、H、D、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは1、2または3回置換されていてもよく(典型的にはR16はHである);
R17は−R18R19であり、ここで、R18は、共有結合、C1からC3アルキルもしくはリンカー基(例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、スルホンアミド、エーテル、エステル、アミン、アミド等)であり、R19は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、−O−アルキルアリール、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキル−S(O)m−、ハロアルキル−S(O)m−、アルケニル−S(O)m−、アルキニル−S(O)m−、シクロアルキル−S(O)m、シクロアルキルアルキル−S(O)m−、アリール−S(O)m−、アリールアルキル−S(O)m−、ヘテロシクロ−S(O)m−、ヘテロシクロアルキル−S(O)m−、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、−(CH2)m−NHアルキル、−(CH2)m−N(アルキル)2、−(CH2)m−NH(CH2)mOH、−(CH2)m−NH(CH2)mシクロアルキル、−(CH2)m−NH(CH2)2〜3ヘテロシクロ、−(CH2)m−NH(CH2)mアリール、−(CH2)m−NH(CH2)2〜3ヘテロアリール、−(CH2)mNH(CH2)2〜3N(アルキル)2、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、S(O)2OR29、CONHNH2、シアノ、ニトロ、アミノスルホニル、COOH、スルホンアミド、尿素、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシであり、R19は1、2もしくは3回置換されていてもよく;
R29は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから選択され;または
2個の隣接するR17基は、それらが結合している炭素と共にアリールもしくはヘテロアリール環を形成することができ、かつ置換されていてもよく;
m=0、1、2または3であり;
p=1または2である)の活性化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグを提供する。
環Aは、5員または6員のヘテロアリール基(例えば、ピリジル、ピリミジル、チアゾール、フラニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾール等)である。破線は、任意選択による二重結合である。Xは、NまたはOである。Yは、環A中の任意の適切な位置における炭素原子またはSもしくはNヘテロ原子であり;
R4は、H、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり;
R27は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、これらのそれぞれは1、2もしくは3回置換されていてもよく(いくつかの実施形態では、R27は、典型的にはメチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、CD2H、CDH2、CF3、CD3等である);
R28は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキル、典型的にはアルキルもしくはシクロアルキルであり、これらのそれぞれは1、2もしくは3回置換されていてもよく;
またはR27とR28は、置換されていてもよいC3〜C5シクロアルキル基を形成することができ;
R9は−R14R15であり、ここで、R14は、共有結合またはC1からC3アルキルであり、R15は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルであり、R15は1、2または3回置換されていてもよく;
R10は、水素、アルキル、アルコキシアルキルまたはアルキルアリールであり;
R9とR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい複素環式環を形成することができ;
R16は、H、D、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは1、2または3回置換されていてもよく(典型的にはR16はHである);
R17は−R18R19であり、ここで、R18は、共有結合、C1からC3アルキルもしくはリンカー基(例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、スルホンアミド、エーテル、エステル、アミン、アミド等)であり、R19は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、−O−アルキルアリール、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキル−S(O)m−、ハロアルキル−S(O)m−、アルケニル−S(O)m−、アルキニル−S(O)m−、シクロアルキル−S(O)m、シクロアルキルアルキル−S(O)m−、アリール−S(O)m−、アリールアルキル−S(O)m−、ヘテロシクロ−S(O)m−、ヘテロシクロアルキル−S(O)m−、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、−(CH2)m−NHアルキル、−(CH2)m−N(アルキル)2、−(CH2)m−NH(CH2)mOH、−(CH2)m−NH(CH2)mシクロアルキル、−(CH2)m−NH(CH2)2〜3ヘテロシクロ、−(CH2)m−NH(CH2)mアリール、−(CH2)m−NH(CH2)2〜3ヘテロアリール、−(CH2)mNH(CH2)2〜3N(アルキル)2、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、S(O)2OR29、CONHNH2、シアノ、ニトロ、アミノスルホニル、COOH、スルホンアミド、尿素、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシであり、R19は1、2もしくは3回置換されていてもよく;
R29は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから選択され;または
2個の隣接するR17基は、それらが結合している炭素と共にアリールもしくはヘテロアリール環を形成することができ、かつ置換されていてもよく;
m=0、1、2または3であり;
p=1または2である)の活性化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグを提供する。
本明細書に記載の式IV、VまたはVIの化合物がMerTKおよびTyro3チロシンキナーゼの優れた阻害剤であることが発見された。本明細書に記載の式VまたはVIの化合物のR20位およびR28位の置換基が、MerTKおよびTyro3チロシンキナーゼを阻害し、MerTKに対するTyro3の阻害に関する選択性指数を改善する化合物の能力において顕著な役割を果たすこともまた発見された。一実施形態では、R20はアルキルである。一実施形態では、R20はエチルである。
R20およびR28置換基と結合した炭素の立体化学が、MerTKおよびTyro3チロシンキナーゼを阻害し、MerTKに対するTyro3の阻害に関する選択性指数を改善する化合物の能力において重要な役割を果たすこともまた発見された。一実施形態では、R20およびR28置換基と結合した炭素はS配置である。一実施形態では、R20およびR28置換基と結合した炭素はR配置である。
本発明の第4の態様は、式V:
(式中、
R4は、H、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり;
R20は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、これらのそれぞれは置換されていてもよく(いくつかの実施形態では、R20は、典型的にはメチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、CD2H、CDH2、CF3、CD3等である);
R28は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキル、典型的にはアルキルまたはシクロアルキルであり、これらのそれぞれは1、2または3回置換されていてもよく;
R9は−R14R15であり、ここで、R14は、共有結合またはC1からC3アルキルであり、R15は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルであり、R15は1、2または3回置換されていてもよく;
R10Aは水素であり;
R9とR10Aは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい複素環式環を形成することができ;
R11は−R12R13であり、ここで、R12は、共有結合、C1からC3アルキルまたはリンカー基(例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、スルホンアミド、エーテル、エステル、アミン、アミド等)であり、R13は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−(CH2)m−NH(CH2)mCH3、−(CH2)m−NH(CH2)mOH、アシルオキシであり、R13は、ハロ(例えば、ハロアルキル)、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル(スピロアルキル、例えば、−C(CH2)2〜4スピロアルキルを含む)、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ(それによってポリエチレングリコールなどのポリアルコキシが生じる)、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、メルカプト、アルキル−S(O)m、ハロアルキル−S(O)m、アルケニル−S(O)m、アルキニル−S(O)m、シクロアルキル−S(O)m、シクロアルキルアルキル−S(O)m、アリール−S(O)m、アリールアルキル−S(O)m、ヘテロシクロ−S(O)m、ヘテロシクロアルキル−S(O)m、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、−(CH2)m−NH(CH2)mCH3、−(CH2)m−NH(CH2)mOH、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、尿素、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシ、ニトロまたはシアノ、−(CH2)m−N(R50)2、−(CH2)m−NH(CH2)mR50、−(CH2)mNH(CH2)2〜3N(R50)2、−S(O)2OR50、−CONHNHR50、アミノスルホニル −C(CH2)2R50から選択される基で1、2、3、4または5回置換されていてもよく、各R50は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され;
m=0、1、2または3であり;
R14は、水素、アルキルまたはアルキルアリールであり(典型的にはR14は水素である);
R16Aは水素であり;
R11とR14は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい複素環式基を形成することができ;
R20とR28は、置換されていてもよいシクロアルキル基を形成することができる)の活性化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグである。
R4は、H、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり;
R20は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、これらのそれぞれは置換されていてもよく(いくつかの実施形態では、R20は、典型的にはメチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、CD2H、CDH2、CF3、CD3等である);
R28は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキル、典型的にはアルキルまたはシクロアルキルであり、これらのそれぞれは1、2または3回置換されていてもよく;
R9は−R14R15であり、ここで、R14は、共有結合またはC1からC3アルキルであり、R15は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルであり、R15は1、2または3回置換されていてもよく;
R10Aは水素であり;
R9とR10Aは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい複素環式環を形成することができ;
R11は−R12R13であり、ここで、R12は、共有結合、C1からC3アルキルまたはリンカー基(例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、スルホンアミド、エーテル、エステル、アミン、アミド等)であり、R13は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−(CH2)m−NH(CH2)mCH3、−(CH2)m−NH(CH2)mOH、アシルオキシであり、R13は、ハロ(例えば、ハロアルキル)、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル(スピロアルキル、例えば、−C(CH2)2〜4スピロアルキルを含む)、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ(それによってポリエチレングリコールなどのポリアルコキシが生じる)、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、メルカプト、アルキル−S(O)m、ハロアルキル−S(O)m、アルケニル−S(O)m、アルキニル−S(O)m、シクロアルキル−S(O)m、シクロアルキルアルキル−S(O)m、アリール−S(O)m、アリールアルキル−S(O)m、ヘテロシクロ−S(O)m、ヘテロシクロアルキル−S(O)m、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、−(CH2)m−NH(CH2)mCH3、−(CH2)m−NH(CH2)mOH、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、尿素、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシ、ニトロまたはシアノ、−(CH2)m−N(R50)2、−(CH2)m−NH(CH2)mR50、−(CH2)mNH(CH2)2〜3N(R50)2、−S(O)2OR50、−CONHNHR50、アミノスルホニル −C(CH2)2R50から選択される基で1、2、3、4または5回置換されていてもよく、各R50は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され;
m=0、1、2または3であり;
R14は、水素、アルキルまたはアルキルアリールであり(典型的にはR14は水素である);
R16Aは水素であり;
R11とR14は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい複素環式基を形成することができ;
R20とR28は、置換されていてもよいシクロアルキル基を形成することができる)の活性化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグである。
本発明の第5の態様は、式VI:
(式中、
環Aは、5員または6員のヘテロアリール基(例えば、ピリジル、ピリミジル、チアゾール、フラニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾール等)である。破線は、任意選択による二重結合である。Xは、NまたはOである。Yは、環A中の任意の適切な位置における炭素原子またはSもしくはNヘテロ原子であり;
R4は、H、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり;
R20は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、これらのそれぞれは置換されていてもよく(いくつかの実施形態では、R20は、典型的にはメチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、CD2H、CDH2、CF3、CD3等である);
R28は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキル、典型的にはアルキルまたはシクロアルキルであり、これらのそれぞれは1、2または3回置換されていてもよく;
R9は−R14R15であり、ここで、R14は、共有結合またはC1からC3アルキルであり、R15は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルであり、R15は1、2または3回置換されていてもよく;
R10は、水素、アルキル、アルコキシアルキルまたはアルキルアリールであり;
R9とR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい複素環式環を形成することができ;
R16は、H、D、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは1、2または3回置換されていてもよく(典型的にはR16はHである);
R17は−R18R19であり、ここで、R18は、共有結合、C1からC3アルキルもしくはリンカー基(例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、スルホンアミド、エーテル、エステル、アミン、アミド等)であり、R19は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、−O−アルキルアリール、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキル−S(O)m−、ハロアルキル−S(O)m−、アルケニル−S(O)m−、アルキニル−S(O)m−、シクロアルキル−S(O)m、シクロアルキルアルキル−S(O)m−、アリール−S(O)m−、アリールアルキル−S(O)m−、ヘテロシクロ−S(O)m−、ヘテロシクロアルキル−S(O)m−、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、−(CH2)m−NHアルキル、−(CH2)m−N(アルキル)2、−(CH2)m−NH(CH2)mOH、−(CH2)m−NH(CH2)mシクロアルキル、−(CH2)m−NH(CH2)2〜3ヘテロシクロ、−(CH2)m−NH(CH2)mアリール、−(CH2)m−NH(CH2)2〜3ヘテロアリール、−(CH2)mNH(CH2)2〜3N(アルキル)2、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、S(O)2OR29、CONHNH2、シアノ、ニトロ、アミノスルホニル、COOH、スルホンアミド、尿素、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシであり、R19は1、2もしくは3回置換されていてもよく;
R29は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから選択され;または
2個の隣接するR17基は、それらが結合している炭素と共にアリールもしくはヘテロアリール環を形成することができ、かつ置換されていてもよく;
m=0、1、2または3であり;
pは、0、1または2であり;
R20とR28は、置換されていてもよいシクロアルキル基を形成することができる)の活性化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグである。
環Aは、5員または6員のヘテロアリール基(例えば、ピリジル、ピリミジル、チアゾール、フラニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾール等)である。破線は、任意選択による二重結合である。Xは、NまたはOである。Yは、環A中の任意の適切な位置における炭素原子またはSもしくはNヘテロ原子であり;
R4は、H、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり;
R20は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、これらのそれぞれは置換されていてもよく(いくつかの実施形態では、R20は、典型的にはメチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、CD2H、CDH2、CF3、CD3等である);
R28は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキル、典型的にはアルキルまたはシクロアルキルであり、これらのそれぞれは1、2または3回置換されていてもよく;
R9は−R14R15であり、ここで、R14は、共有結合またはC1からC3アルキルであり、R15は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルであり、R15は1、2または3回置換されていてもよく;
R10は、水素、アルキル、アルコキシアルキルまたはアルキルアリールであり;
R9とR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい複素環式環を形成することができ;
R16は、H、D、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは1、2または3回置換されていてもよく(典型的にはR16はHである);
R17は−R18R19であり、ここで、R18は、共有結合、C1からC3アルキルもしくはリンカー基(例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、スルホンアミド、エーテル、エステル、アミン、アミド等)であり、R19は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、−O−アルキルアリール、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキル−S(O)m−、ハロアルキル−S(O)m−、アルケニル−S(O)m−、アルキニル−S(O)m−、シクロアルキル−S(O)m、シクロアルキルアルキル−S(O)m−、アリール−S(O)m−、アリールアルキル−S(O)m−、ヘテロシクロ−S(O)m−、ヘテロシクロアルキル−S(O)m−、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、−(CH2)m−NHアルキル、−(CH2)m−N(アルキル)2、−(CH2)m−NH(CH2)mOH、−(CH2)m−NH(CH2)mシクロアルキル、−(CH2)m−NH(CH2)2〜3ヘテロシクロ、−(CH2)m−NH(CH2)mアリール、−(CH2)m−NH(CH2)2〜3ヘテロアリール、−(CH2)mNH(CH2)2〜3N(アルキル)2、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、S(O)2OR29、CONHNH2、シアノ、ニトロ、アミノスルホニル、COOH、スルホンアミド、尿素、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシであり、R19は1、2もしくは3回置換されていてもよく;
R29は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから選択され;または
2個の隣接するR17基は、それらが結合している炭素と共にアリールもしくはヘテロアリール環を形成することができ、かつ置換されていてもよく;
m=0、1、2または3であり;
pは、0、1または2であり;
R20とR28は、置換されていてもよいシクロアルキル基を形成することができる)の活性化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグである。
本明細書に開示のMerチロシンキナーゼ阻害剤は、抗腫瘍剤、抗新生物剤、抗がん剤、免疫調節剤、免疫賦活剤、抗感染剤、抗血栓および/または血栓形成抑制剤として有用である。本発明のさらなる態様は、それを必要とする対象においてがんもしくは腫瘍または他の状態を治療する方法であって、状態を治療するのに有効な量で本明細書に記載の活性化合物を前記対象に投与することを含む方法である。一実施形態では、対象はヒトである。
本発明のさらなる態様は、薬学的に許容される担体中の本明細書に記載の活性化合物である。
本発明は、少なくとも以下を提供する。
(a)本明細書に記載の式I、II、III、IV、V、もしくはVIの化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグ(これらのそれぞれは、個別かつ具体的に記載されたと考えられるその全ての亜属および種を含む)。
(b)本明細書に記載の表1の化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグ。
(c)がんを含む腫瘍を治療するのに使用するための、本明細書に記載の式I、II、III、IV、V、もしくはVIの化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグの使用。
(d)がんを含む腫瘍を治療するのに使用するための、本明細書に記載の表1の化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグの使用。
(e)化学療法化合物または放射線などの抗新生物標準治療法の有効性を高めるための手段としての補助的抗新生物療法のための免疫賦活有効用量における本明細書に開示の化合物の1種または複数の使用。
(f)抗感染剤として使用するための免疫賦活有効用量における本明細書に開示の化合物の1種または複数の使用。
(g)抗ウイルス剤として使用するための免疫賦活有効用量における本明細書に開示の化合物の1種または複数の使用。
(h)抗細菌剤として使用するための免疫賦活有効用量における本明細書に開示の化合物の1種または複数の使用。
(i)さらなる化学療法剤と組み合わせた、化学療法化合物または放射線などの抗新生物標準治療法の有効性を高めるための手段としての補助的抗新生物療法のための免疫賦活有効用量における本明細書に開示の化合物の1種または複数の使用。
(j)さらなる抗感染剤と組み合わせた、抗感染剤として使用するための免疫賦活有効用量における本明細書に開示の化合物の1種または複数の使用。
(k)さらなる抗ウイルス剤と組み合わせた、抗ウイルス剤として使用するための免疫賦活有効用量における本明細書に開示の化合物の1種または複数の使用。
(l)さらなる抗細菌剤と組み合わせた、抗細菌剤として使用するための免疫賦活有効用量における本明細書に開示の化合物の1種または複数の使用。
(m)選択された、がんを含むMerTK(+/+)腫瘍を有する宿主を治療するための有効用量における本明細書に記載の化合物の1種または複数の使用。
(n)がんを含むMERTK−陰性(−/−)腫瘍の治療のための本明細書に記載の活性化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグの使用。
(o)罹患組織の周囲の免疫抑制性微小環境を炎症促進性環境へとリプログラミングすることによって、微小環境を有する宿主を治療するための、本明細書に記載の活性化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグの使用。一例として、宿主は腫瘍細胞を保護している腫瘍関連マクロファージを有するために治療を必要とする。
(p)血栓性または血栓形成性障害を治療するのに使用するための、本明細書に記載の式I、II、III、IV、V、またはVIの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの使用。
(q)ウイルス性疾患または細菌性疾患を含む感染症を治療するのに使用するための、本明細書に記載の式I、II、III、IV、V、またはVIの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの使用。
(r)がんを含む腫瘍を治療するための治療レジメンを受けている対象において第2の化学療法剤と組み合わせて使用するための、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグ。
(s)がんを含む腫瘍の治療のための医薬の製造に使用するための本明細書に記載の化合物。
(t)がんを含むMerTK+/+腫瘍の治療のための医薬の製造に使用するための本明細書に記載の化合物。
(u)がんを含むMerTK−/−腫瘍の治療のための医薬の製造に使用するための本明細書に記載の化合物。
(v)免疫賦活療法用の医薬の製造に使用するための本明細書に記載の化合物。
(w)免疫調節療法用の医薬の製造に使用するための本明細書に記載の化合物。
(x)化学療法または放射線標準治療と組み合わせた免疫賦活療法用の医薬の製造に使用するための本明細書に記載の化合物。
(y)化学療法または放射線標準治療と組み合わせた免疫調節療法用の医薬の製造に使用するための本明細書に記載の化合物。
(z)ウイルス性疾患または細菌性疾患を含む感染症を治療するのに使用するための医薬の製造に使用するための本明細書に記載の化合物。
(aa)血栓性または血栓形成性障害の治療のための医薬の製造に使用するための本明細書に記載の化合物。
(bb)(s)から(aa)に記載の医薬を製造するための方法。
(cc)薬学的に許容される担体または希釈剤と共に宿主治療有効量の式I、II、III、IV、V、もしくはVIまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬製剤。
(dd)式I、II、III、IV、V、またはVIの化合物およびその塩、組成物、剤形を製造するための方法。
(ee)本明細書に記載の有効量の式I、II、III、IV、V、またはVIを含有する、治療のための製品を調製するための方法。
(a)本明細書に記載の式I、II、III、IV、V、もしくはVIの化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグ(これらのそれぞれは、個別かつ具体的に記載されたと考えられるその全ての亜属および種を含む)。
(b)本明細書に記載の表1の化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグ。
(c)がんを含む腫瘍を治療するのに使用するための、本明細書に記載の式I、II、III、IV、V、もしくはVIの化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグの使用。
(d)がんを含む腫瘍を治療するのに使用するための、本明細書に記載の表1の化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグの使用。
(e)化学療法化合物または放射線などの抗新生物標準治療法の有効性を高めるための手段としての補助的抗新生物療法のための免疫賦活有効用量における本明細書に開示の化合物の1種または複数の使用。
(f)抗感染剤として使用するための免疫賦活有効用量における本明細書に開示の化合物の1種または複数の使用。
(g)抗ウイルス剤として使用するための免疫賦活有効用量における本明細書に開示の化合物の1種または複数の使用。
(h)抗細菌剤として使用するための免疫賦活有効用量における本明細書に開示の化合物の1種または複数の使用。
(i)さらなる化学療法剤と組み合わせた、化学療法化合物または放射線などの抗新生物標準治療法の有効性を高めるための手段としての補助的抗新生物療法のための免疫賦活有効用量における本明細書に開示の化合物の1種または複数の使用。
(j)さらなる抗感染剤と組み合わせた、抗感染剤として使用するための免疫賦活有効用量における本明細書に開示の化合物の1種または複数の使用。
(k)さらなる抗ウイルス剤と組み合わせた、抗ウイルス剤として使用するための免疫賦活有効用量における本明細書に開示の化合物の1種または複数の使用。
(l)さらなる抗細菌剤と組み合わせた、抗細菌剤として使用するための免疫賦活有効用量における本明細書に開示の化合物の1種または複数の使用。
(m)選択された、がんを含むMerTK(+/+)腫瘍を有する宿主を治療するための有効用量における本明細書に記載の化合物の1種または複数の使用。
(n)がんを含むMERTK−陰性(−/−)腫瘍の治療のための本明細書に記載の活性化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグの使用。
(o)罹患組織の周囲の免疫抑制性微小環境を炎症促進性環境へとリプログラミングすることによって、微小環境を有する宿主を治療するための、本明細書に記載の活性化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグの使用。一例として、宿主は腫瘍細胞を保護している腫瘍関連マクロファージを有するために治療を必要とする。
(p)血栓性または血栓形成性障害を治療するのに使用するための、本明細書に記載の式I、II、III、IV、V、またはVIの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの使用。
(q)ウイルス性疾患または細菌性疾患を含む感染症を治療するのに使用するための、本明細書に記載の式I、II、III、IV、V、またはVIの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの使用。
(r)がんを含む腫瘍を治療するための治療レジメンを受けている対象において第2の化学療法剤と組み合わせて使用するための、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグ。
(s)がんを含む腫瘍の治療のための医薬の製造に使用するための本明細書に記載の化合物。
(t)がんを含むMerTK+/+腫瘍の治療のための医薬の製造に使用するための本明細書に記載の化合物。
(u)がんを含むMerTK−/−腫瘍の治療のための医薬の製造に使用するための本明細書に記載の化合物。
(v)免疫賦活療法用の医薬の製造に使用するための本明細書に記載の化合物。
(w)免疫調節療法用の医薬の製造に使用するための本明細書に記載の化合物。
(x)化学療法または放射線標準治療と組み合わせた免疫賦活療法用の医薬の製造に使用するための本明細書に記載の化合物。
(y)化学療法または放射線標準治療と組み合わせた免疫調節療法用の医薬の製造に使用するための本明細書に記載の化合物。
(z)ウイルス性疾患または細菌性疾患を含む感染症を治療するのに使用するための医薬の製造に使用するための本明細書に記載の化合物。
(aa)血栓性または血栓形成性障害の治療のための医薬の製造に使用するための本明細書に記載の化合物。
(bb)(s)から(aa)に記載の医薬を製造するための方法。
(cc)薬学的に許容される担体または希釈剤と共に宿主治療有効量の式I、II、III、IV、V、もしくはVIまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬製剤。
(dd)式I、II、III、IV、V、またはVIの化合物およびその塩、組成物、剤形を製造するための方法。
(ee)本明細書に記載の有効量の式I、II、III、IV、V、またはVIを含有する、治療のための製品を調製するための方法。
1.用語
化合物は標準的な命名法を用いて記載される。別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明の属する分野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
化合物は標準的な命名法を用いて記載される。別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明の属する分野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書に記載の式のいずれかにおける化合物には、それぞれが具体的に記載されているかのように、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、互変異性体、ラセミ化合物および他の異性体、例えば回転異性体などが含まれる。
「a」および「an」という用語は、量の限定を示すのではなく、言及された項目の少なくとも1つが存在することを示す。「または」という用語は「および/または」を意味する。数値範囲の言及は、本明細書で別段の指示がない限り、その範囲内の各個の数値を個々に言及する簡便な方法として機能することを単に意図したものであり、各個の数値は、本明細書で個々に言及されたかのように、本明細書に組み込まれる。全ての範囲の端点はその範囲内に含まれ、独立して組み合わせることが可能である。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈により明確に否定されない限り、適切な順序で行うことができる。例または例示的な文言(例えば、「などの」)の使用は、本発明をより良く説明することを意図したものにすぎず、別段の主張がない限り、本発明の範囲に制限を課すものではない。
同位体置換
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式I、II、II、IV、VおよびVIの化合物ならびにさらなる活性化合物、および同位体の天然存在比を超える量で、すなわち、濃縮された量で少なくとも1つの所望の原子が同位体置換されたこれらの化合物の使用を含む。同位体とは、原子番号が同じであるが質量数が異なる、すなわち、陽子の数が同じであるが中性子の数が異なる原子である。
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式I、II、II、IV、VおよびVIの化合物ならびにさらなる活性化合物、および同位体の天然存在比を超える量で、すなわち、濃縮された量で少なくとも1つの所望の原子が同位体置換されたこれらの化合物の使用を含む。同位体とは、原子番号が同じであるが質量数が異なる、すなわち、陽子の数が同じであるが中性子の数が異なる原子である。
本発明の化合物に組み入れることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ、2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36CI、125Iなどが挙げられる。本発明は、本明細書で規定する多様な同位体標識化合物、例えば、3H、13C、および14Cなどの放射性同位体が存在するものを含む。そのような同位体標識化合物は、代謝研究(14Cで)、反応速度論研究(例えば2Hまたは3Hで)、検出もしくは画像化技術、例えば、薬物もしくは基質の組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影(PET)もしくは単一光子放射断層撮影(SPECT)、または患者の放射性治療において有用である。特に、18F標識化合物は、PETまたはSPECT研究にとって特に望ましいものであり得る。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識された試薬を使用することによって、スキームまたは下記の実施例および調製例で開示される手順を実施することによって調製することができる。
限定ではなく一般的な例として、水素の同位体、例えば、重水素(2H)およびトリチウム(3H)を記載の構造の任意の場所で使用してもよい。代替的にまたは加えて、炭素の同位体、例えば、13Cおよび14Cを使用してもよい。典型的な同位体置換は、分子の1つまたは複数の位置での水素に対する重水素であり、薬物の性能、例えば、薬力学、薬物動態、生体内分布、半減期、安定性、AUC、Tmax、Cmax等が改善される。例えば、重水素は、代謝中に結合切断位置の(α−重水素速度論的同位体効果)または結合切断部位の隣もしくは近隣の(β−重水素速度論的同位体効果)炭素に結合することができる。
同位体置換、例えば重水素置換は、部分的または完全なものとすることができる。部分重水素置換は、少なくとも1個の水素が重水素で置換されていることを意味する。ある特定の実施形態では、同位体は、対象の任意の位置で90、95または99%以上同位体濃縮されている。一実施形態では、重水素は所望の位置で90、95または99%濃縮されている。別段の記述がない限り、任意の箇所における濃縮は、天然存在比を超えるものであり、ヒトにおいて薬物の検出可能な特性を変えるのに十分なものである。
一実施形態では、重水素原子による水素原子の置換は、R基内の変数の少なくとも1つが、水素(例えば、2HまたはD)またはアルキル(例えば、CD3)であるとき、R基内で起こる。例えば、R基のいずれかがメチルまたはエチルであるか、例えば置換によってこれを含む場合、アルキル残基は典型的には重水素化されており、例えば、CD3、CH2CD3またはCD2CD3である。ある特定の他の実施形態では、上述のR基のいずれかが水素である場合、水素は重水素(すなわち、2H)として同位体濃縮されていてもよい。
2つの文字または記号間にないダッシュ(「−」)は、置換基の結合点を示すのに用いられる。例えば、−(C=O)NH2は、ケト(C=O)基の炭素を介して結合する。
「アルキル」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、1から10個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素を指す。一実施形態では、アルキルは、1から約10個の炭素原子、より一般的には1から約6個の炭素原子または1から約4個の炭素原子を含む。ある特定の実施形態では、アルキルはC1〜C3またはC1〜C8である。特定された範囲は、本明細書では、独立した種として記載される範囲の各員を有するアルキル基を示す。例えば、C1〜C3アルキルという用語は、本明細書では、1、2、または3個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基を示し、これらのそれぞれが独立した種として記載されることを意味することを意図している。例えば、C1〜C3アルキルという用語は、本明細書では、1、2、または3個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基を示し、これらのそれぞれが独立した種として記載されることを意味することを意図している。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、3−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「低級アルキル」は、本明細書では、いくつかの実施形態で典型的にはアルキルの部分集合であり、1から4個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。低級アルキルの代表例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「アルキル」または「低級アルキル」という用語は、別段の指示がない限り、置換および無置換両方のアルキルまたは低級アルキルを含むことを意図しており、これらの基は、ハロ(例えば、ハロアルキル)、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル(スピロアルキル、例えば、−C(CH2)2−4スピロアルキルを含む)、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ(それによってポリエチレングリコールなどのポリアルコキシが生じる)、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、メルカプト、アルキル−S(O)m、ハロアルキル−S(O)m、アルケニル−S(O)m、アルキニル−S(O)m、シクロアルキル−S(O)m、シクロアルキルアルキル−S(O)m、アリール−S(O)m、アリールアルキル−S(O)m、ヘテロシクロ−S(O)m、ヘテロシクロアルキル−S(O)m、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、−(CH2)m−NH(CH2)mCH3、−(CH2)m−NH(CH2)mOH、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、スルホンアミド、尿素、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシ、ニトロまたはシアノ(式中、m=0、1、2または3である)から選択される基で置換されていてもよい。一実施形態では、アルキルまたは低級アルキルは、極性基、−(CH2)m−N(R50)2、−(CH2)m−NH(CH2)mR50、−(CH2)mNH(CH2)2−3N(R50)2、−S(O)2OR50、−CONHNHR50、アミノスルホニル −C(CH2)2R50(式中、各R50は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される)から選択される基で置換することができる。
「アルケニル」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、直鎖中に1から4個の二重結合を含む、1から10個の炭素原子(または低級アルケニルでは、1から4個の炭素原子)を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素を指す。アルケニルの代表例としては、ビニル、2−プロペニル、3−ブテニル、2−ブテニル、4−ペンテニル、3−ペンテニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、2,4−ヘプタジエンなどが挙げられるが、これらに限定されない。「アルケニル」または「低級アルケニル」という用語は、別段の指示がない限り置換および無置換両方のアルケニルまたは低級アルケニルを含むことを意図しており、これらの基は上でアルキルおよび低級アルキルに関連して記載した基で置換されていてもよい。
「アルキニル」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、直鎖中に1個の三重結合を含む、1から10個の炭素原子(または低級アルキニルでは、1から4個の炭素原子)を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素を指す。アルキニルの代表例としては、2−プロピニル、3−ブチニル、2−ブチニル、4−ペンチニル、3−ペンチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「アルキニル」または「低級アルキニル」という用語は、別段の指示がない限り、置換および無置換両方のアルキニルまたは低級アルキニルを含むことを意図しており、これらの基は上でアルキルおよび低級アルキルに関連して記載されたのと同じ基で置換されていてもよい。
「シクロアルキル」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、3、4または5から6、7または8個の炭素(この炭素は下記の複素環式基において置き換えられていてもよい)を含む飽和または部分不飽和の環式炭化水素基を指す。シクロアルキルの代表例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。これらの環は、ハロまたは低級アルキルなどの本明細書に記載のさらなる置換基で置換されていてもよい。「シクロアルキル」という用語は包括的であり、別段の指定がない限り、下記の複素環式基を含むことを意図している。一実施形態では、本明細書では、「シクロアルキル」という用語は、3から15個の炭素原子(例えば、C3〜C10)を有する飽和または不飽和の炭化水素単環または多環、例えば、縮合、橋かけまたはスピロ環系を指す。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、「シクロアルキル」という用語は、3から12個の環原子、または指示された数の原子を含む飽和または部分不飽和の、単環式、縮合二環式または橋かけ多環式環アセンブリを指す。シクロアルキルは、任意の数の炭素、例えばC3〜6、C4〜6、C5〜6、C3〜8、C4〜8、C5〜8、およびC6〜8などを含むことができる。飽和単環式シクロアルキル環には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロオクチルが含まれる。飽和二環式および多環式シクロアルキル環には、例えば、ノルボルナン、[2.2.2]ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレンおよびアダマンタンが含まれる。シクロアルキル基は、環中に1つまたは複数の二重結合を有する、部分的に不飽和とすることもできる。部分的に不飽和である代表的なシクロアルキル基には、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン(1,3−および1,4−異性体)、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン(1,3−、1,4−および1,5−異性体)、ノルボルネン、およびノルボルナジエンが含まれるが、これらに限定されない。これらの基は上でアルキルおよび低級アルキルに関連して記載したような基で置換されていてもよい。
「複素環式基」または「ヘテロシクロ」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、脂肪族(例えば、完全もしくは部分飽和のヘテロシクロ)または芳香族(例えば、ヘテロアリール)単環式または二環式環系を指す。いくつかの実施形態では、単環式環系は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含む任意の7員環により例示される。単環式環系は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含む任意の5または6員環により例示される。5員環は0〜2個の二重結合を有し、6員環は0〜3個の二重結合を有する。単環式環系の代表例としては、アゼチジン、アゼピン、アジリジン、ジアゼピン、1,3−ジオキソラン、ジオキサン、ジチアン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサジアゾール、オキサジアゾリン、オキサジアゾリジン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、チオフェン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホン、チオピラン、トリアジン、トリアゾール、トリチアンなどが挙げられるが、これらに限定されない。二環式環系は、本明細書で規定されるアリール基、本明細書で規定されるシクロアルキル基、または本明細書で規定される別の単環式環系に縮合した上記の単環式環系のいずれかにより例示される。二環式環系の代表例としては、例えば、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラン、ベンゾジオキシン、1,3−ベンゾジオキソール、シンノリン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、ナフチリジン、イソベンゾフラン、イソベンゾチオフェン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、フタラジン、プリン、ピラノピリジン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、キナゾリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、チオピラノピリジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。これらの環には、その四級化誘導体が含まれ、これらの環は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、メルカプト、アルキル−S(O)m、ハロアルキル−S(O)m、アルケニル−S(O)m、アルキニル−S(O)m、シクロアルキル−S(O)m、シクロアルキルアルキル−S(O)m、アリール−S(O)m、アリールアルキル−S(O)m、ヘテロシクロ−S(O)m、ヘテロシクロアルキル−S(O)m、アミノ、アルキルアミノ、−(CH2)m−NH(CH2)mCH3、−(CH2)m−NH(CH2)mOH アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、スルホンアミド、尿素、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシ、ニトロまたはシアノ(式中、m=0、1、2または3である)から選択される基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロ基は、上でアルキルおよび低級アルキルに関連して記載した基で置換することができる。別の実施形態では、「ヘテロシクロ」という用語は、別段の指定がない限り、1個または複数のヘテロ原子(例えば、O、N、またはSなど)を有する、飽和または不飽和の非芳香族の3〜8員単環式、7〜12員二環式(縮合、橋かけもしくはスピロ環)、または11〜14員三環式環系(縮合、橋かけもしくはスピロ環)を指す。ヘテロシクロ基の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドニリル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒロフラニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、1,4−ジアゼパニル、1,4−オキサゼパニル、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。これらの基は上でアルキルおよび低級アルキルに関連して記載したような基で置換されていてもよい。
「アリール」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、1つまたは複数の芳香族環を有する単環式炭素環系または二環式縮合炭素環系を指す。アリールの代表例としては、アズレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。「アリール」という用語は、別段の指示がない限り、置換および無置換両方のアリールを含むことを意図しており、これらの基は上でアルキルおよび低級アルキルに関連して記載されたのと同じ基で置換されていてもよい。
「アリールアルキル」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、本明細書に規定される通りのアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書に規定される通りのアリール基を指す。アリールアルキルの代表例としては、ベンジル、2−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、2−ナフタ−2−イルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」は、本明細書では、上でヘテロシクロに関連して記載した通りである。
「アルコキシ」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、オキシ基−O−を介して親分子部分に結合した本明細書に定義の通りのアルキルまたは低級アルキル基(したがって、ポリアルコキシなどの置換されたものを含む)を指す。アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2−プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロ」は、本明細書では、−F、−Cl、−Br、および−Iを含む、任意の適切なハロゲンを指す。
「メルカプト」は、本明細書では、−SH基を指す。
「アジド」は、本明細書では、−N3基を指す。
「シアノ」は、本明細書では、−CN基を指す。
「ホルミル」は、本明細書では、−C(O)H基を指す。
「カルボン酸」は、本明細書では、−C(O)OH基を指す。
「ヒドロキシル」は、本明細書では、−OH基を指す。
「ニトロ」は、本明細書では、−NO2基を指す。
「アシル」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、−C(O)R基を指し、ここでRは、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルなどの任意の適切な置換基または本明細書に記載の他の適切な置換基である。
「アルキルチオ」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、チオ部分を介して本明細書に規定の通りの親分子部分に結合した本明細書に規定の通りのアルキル基を指す。アルキルチオの代表例としては、メチルチオ、エチルチオ、tert−ブチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アミノ」は、本明細書では、−NH2基を意味する。
「アルキルアミノ」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、−NHR基を意味し、ここで、Rはアルキル基である。
「アリールアルキルアミノ」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、−NHR基を意味し、ここで、Rはアリールアルキル基である。
「二置換アミノ」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、−NRaRb基を意味し、ここで、RaおよびRbは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキルの各基から独立して選択される。
「アシルアミノ」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、−NRaRb基を意味し、ここで、Raは本明細書に規定の通りのアシル基であり、Rbは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキルの各基から選択される。
「アシルオキシ」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、−OR基を意味し、ここで、Rは本明細書に規定の通りのアシル基である。
「エステル」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、−C(O)OR基を指し、ここで、Rは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールなどの任意の適切な置換基である。
「アミド」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、−C(O)NRaRb基を指し、ここで、RaおよびRbは、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールなどの任意の適切な置換基である。いくつかの実施形態では、RaとRbは、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環式環を形成している。
「スルホキシル」は、本明細書では、式−S(O)Rの化合物を指し、ここで、Rは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールなどの任意の適切な置換基である。
「スルホニル」は、本明細書では、式−S(O)(O)Rの化合物を指し、ここで、Rは、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールなどの任意の適切な置換基である。
「スルホネート」は、本明細書では、式−S(O)(O)ORの化合物を指し、ここで、Rは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールなどの任意の適切な置換基である。
「スルホン酸」は、本明細書では、式−S(O)(O)OHの化合物を指す。
「スルホンアミド」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、−S(O)2NRaRb基を指し、ここで、RaおよびRbは、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールなどの任意の適切な置換基である。いくつかの実施形態では、RaおよびRbは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルなどの任意の適切な置換基であり、各RaおよびRbは、1、2または3回置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、RaとRbは、それらが結合している窒素と一緒になって、1、2または3回置換されていてもよい複素環式環を形成している。
「尿素」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、−N(Rc)C(O)NRaRb基を指し、ここで、Ra、RbおよびRcは、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールなどの任意の適切な置換基である。いくつかの実施形態では、RaとRbは、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環式環を形成している。
「アルコキシアシルアミノ」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、−N(Ra)C(O)ORb基を指し、ここで、Ra、Rbは、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールなどの任意の適切な置換基である。
「アミノアシルオキシ」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、−OC(O)NRaRb基を指し、ここで、RaおよびRbは、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールなどの任意の適切な置換基である。いくつかの実施形態では、RaとRbは、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環式環を形成している。
「置換されていてもよい」は、本明細書では、化学部分の任意選択による置換を指す。これらの部分は、ハロ(例えば、ハロアルキル)、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル(スピロアルキル、例えば、−C(CH2)2−4スピロアルキルを含む)、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリール置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ(それによってポリエチレングリコールなどのポリアルコキシが生じる)、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、メルカプト、アルキル−S(O)m、ハロアルキル−S(O)m、アルケニル−S(O)m、アルキニル−S(O)m、シクロアルキル−S(O)m、シクロアルキルアルキル−S(O)m、アリール−S(O)m、アリールアルキル−S(O)m、ヘテロシクロ−S(O)m、ヘテロシクロアルキル−S(O)m、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、−(CH2)m−NH(CH2)mCH3、−(CH2)m−NH(CH2)mOH、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、スルホンアミド、尿素、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシ、ニトロ、極性基またはシアノ(式中、m=0、1、2または3である)から選択されるが、これらに限定されない基で置換することができる。一実施形態では、アルキルまたは低級アルキルは、極性基、−(CH2)m−N(R50)2、−(CH2)m−NH(CH2)mR50、−(CH2)mNH(CH2)2−3N(R50)2、−S(O)2OR50、−CONHNHR50、アミノスルホニル −C(CH2)2R50(式中、各R50は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される)から選択される基で置換することができる。
「極性基」は、本明細書では、互いに共有結合して基を形成している原子の核が、それらを結合している共有結合の電子を等しく共有しない、すなわち、電子雲が一方よりも他方の原子の周囲で濃い基を指す。この結果、共有結合の一端が相対的に陰性となり、他端が相対的に陽性となる、すなわち、陰極と陽極が存在する。極性基の例としては、限定されるものではないが、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アミノ(第一級、第二級および第三級)、アミド、ウレイド、スルホンアミド、スルフィニル、スルフヒドリル、シリル、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、C−アミド、N−アミド、スルホニル、N−tert−ブトキシカルボニル(または「t−BOC」)基、ホスホノ、モルホリノ、ピペラジニル、テトラゾロなどが挙げられる。例えば、米国特許第6,878,733号参照、ならびにアルコール、チオール、ポリエチレングリコール、ポリオール(糖、アミノ糖、ウロン酸を含む)、スルホンアミド、カルボキサミド、ヒドラジド、N−ヒドロキシカルボキサミド、尿素、金属キレート(大環状配位子またはクラウンエーテル金属キレートを含む)を参照。極性基はイオン基とすることができる。
「イオン基」は、本明細書では、アニオン基およびカチオン基を含み、一形態では荷電していないが、(例えば、水溶液中でプロトン化または脱プロトン化によって)容易にイオン基に変換され得る基(「イオノゲン」基と称される場合もある)を含む。例としては、カルボキシレート、スルホネート、ホスフェート、アミン、N−オキシド、ならびにアンモニウム(イミダゾリウムおよびピリジニウムなどの四級化複素環式アミンを含む)基が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、米国特許第6,478,863号、第6,800,276号、および第6,896,246号参照。さらなる例としては、ウロン酸、カルボン酸、スルホン酸、アミン;およびグアニジニウム、リン酸、ホスホン酸、ホスファチジルコリン、ホスホニウム、ボレート、スルフェートなどの部分が挙げられる。
「重水素」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、2Hを指し、2Hは核中に陽子1個および中性子1個を有する。重水素は、安全で非放射性の水素同位体である。いくつかの実施形態では代謝安定性を調節かつ/または改善して、結果としてより良好な安全性、忍容性および/または有効性をもたらすために、上記の基または置換基中の任意の水素を重水素で置き換えて、「重水素化」化合物を得てもよい。
「治療する」は、本明細書では、疾患に罹患している患者に、患者の状態(例えば、1つまたは複数の症状)の改善、疾患の進行の遅延、疾患の発症の遅延等を含む利益を与える任意の種類の治療を指す。
「薬学的に許容される」は、本明細書では、化合物または組成物が、疾患の重症度および治療の必要性に照らして過度に有害な副作用なしに、本明細書に記載の治療を達成するために、対象への投与に適切であることを意味する。
「剤形」は、活性剤の投与単位を意味する。剤形の例としては、錠剤、カプセル剤、注射剤、懸濁剤、液剤、エマルション、インプラント、粒子剤、スフェア剤(spheres)、クリーム剤、軟膏、坐剤、吸入可能な形態、経皮形態、バッカル剤、舌下剤、局所剤、ゲル剤、粘膜剤などが挙げられる。
「医薬組成物」は、少なくとも1種の活性剤、例えば、式I、II、III、IV、V、またはVIの化合物または塩など、および少なくとも1種の他の物質、例えば担体などを含む組成物である。「医薬的組合せ(pharmaceutical combinations)」は、単一剤形で組み合わされていてもよく、本明細書に記載の任意の障害を治療するために活性剤を一緒に使用すべきであるという指示と共に個別の剤形で一緒に提供されてもよい、少なくとも2種の活性剤の組合せである。
「薬学的に許容される塩」には、親化合物が、その無機および有機の、無毒性の、酸または塩基付加塩を作ることによって変更される、開示した化合物の誘導体が含まれる。本発明の化合物の塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態と化学量論量の適切な塩基(例えば、Na、Ca、Mg、またはKの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)とを反応させることによって、またはこれらの化合物の遊離塩基形態と化学量論量の適切な酸とを反応させることによって、調製することができる。そのような反応は、典型的には、水中もしくは有機溶媒中で、またはこれら2種の混合物中で行われる。一般に、実施可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が典型的である。本発明の化合物の塩には、化合物および化合物の塩の溶媒和物がさらに含まれる。
薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩;カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩には、例えば無毒性の無機または有機酸から形成された親化合物の従来の無毒性塩および第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、従来の無毒性の酸塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されたもの;および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、HOOC−(CH2)n−COOH(式中、nは0〜4である)などの有機酸から調製された塩が含まれる。さらなる適切な塩のリストは、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1418頁(1985)に見出すことができる。
本発明の医薬組成物/医薬的組合せに適用される「担体」という用語は、それと共に活性化合物が提供される希釈剤、賦形剤、またはビヒクルを指す。
「薬学的に許容される賦形剤」は、概して安全で無毒性であり、宿主への投与に生物学的にも他の様式でも不適切でない医薬組成物/医薬的組合せを調製するのに有用である賦形剤を意味し、一実施形態では、獣医学用途ならびにヒトの医薬用途に許容される賦形剤を含む。「薬学的に許容される賦形剤」は、本出願では、1種および複数両方のそのような賦形剤を含む。
本発明の化合物は、任意選択的に他の化合物と共に投与してもよい。他の化合物は、任意選択的に同時に投与されてもよい。本明細書では、「同時に」という用語は、組合せ効果を生じるのに時間的に十分に近いことを意味する(すなわち、同時にとは、一斉にであってもよく、2つ以上の事象が互いの前後で短い期間内に起こることであってもよい)。
本発明の活性化合物は、任意選択的に、血栓形成の治療に有用な他の化合物と共に、それを必要とする対象(例えば、冠動脈疾患、末梢血管疾患、もしくは脳血管疾患に罹患している対象、または凝固能の低減が望ましい任意の医学的もしくは外科的手順(その非限定的な例は肺静脈切除である)の前の対象)において投与されてもよい。
本発明は、ヒト対象または宿主の治療に主に焦点を当てているが、本発明は、獣医学目的で、ならびに薬物スクリーニングおよび薬物開発目的で、マウス、ラット、イヌ、ネコ、家畜およびウマなどの哺乳動物対象などの動物を治療するのに使用してもよい。対象は、小児、若年、青年、成人および老年対象を含め、いずれの年齢であってもよい。
2.式I、II、III、IV、V、またはVIの化合物の詳細な説明
本明細書に記載の式IまたはIIの化合物がMerチロシンキナーゼの優れた阻害剤であることが発見された。驚くべきことに、本明細書に記載の活性化合物のR7位およびR8位における置換基は、MerTKを阻害し、Flt3およびAxlに対するMerTKの阻害に関する選択性指数を改善する化合物の能力において顕著な役割を果たす。一実施形態では、R7はアルキルである。一実施形態では、R7はメチルである。別の実施形態では、R7はエチルである。
本明細書に記載の式IまたはIIの化合物がMerチロシンキナーゼの優れた阻害剤であることが発見された。驚くべきことに、本明細書に記載の活性化合物のR7位およびR8位における置換基は、MerTKを阻害し、Flt3およびAxlに対するMerTKの阻害に関する選択性指数を改善する化合物の能力において顕著な役割を果たす。一実施形態では、R7はアルキルである。一実施形態では、R7はメチルである。別の実施形態では、R7はエチルである。
R7およびR8置換基と結合した炭素の立体化学が、MerTKを阻害し、Flt3およびAxlに対するMerTKの阻害に関する選択性指数を改善する化合物の能力において重要な役割を果たすこともまた発見された。一実施形態では、R7およびR8置換基と結合した炭素はS配置である。一実施形態では、R7およびR8置換基と結合した炭素はR配置である。
上述のように、本発明は、式IもしくはII:
(式中、
環Aは、5員または6員のヘテロアリール基である(例えば、ピリジル、ピリミジル、チアゾール、フラニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾール等)。破線は、任意選択による二重結合である。Xは、NまたはOである。Yは、環A中の任意の適切な位置における炭素原子またはSもしくはNヘテロ原子である。
R1は−R5R6であり、ここで、R5は、共有結合、C1からC3アルキルまたはリンカー基(例えば、スルホンアミド、エーテル、エステル、アミン、アミド等)であり、R6は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールまたはアルキルであり、R6は、独立して選択された極性基で1、2または3回置換されていてもよく;
R1Aは−R5R6Aであり、ここで、R5は、共有結合、C1からC3アルキルまたはリンカー基(例えば、スルホンアミド、エーテル、エステル、アミン、アミド等)であり、R6Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールまたはアルキルであり、R6Aは、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アミノ(第一級、第二級および第三級)、アミド、ウレイド、スルフィニル、スルフヒドリル、シリル、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、C−アミド、N−アミド、スルホニル、N−tert−ブトキシカルボニル、ホスホノ、モルホリノ、ピペラジニル、テトラゾロ、アルコール、チオール、ポリエチレングリコール、ポリオール(糖、アミノ糖、ウロン酸を含む)、カルボキサミド、ヒドラジド、N−ヒドロキシカルボキサミド、尿素、金属キレート(大環状配位子またはクラウンエーテル金属キレートを含む)からなる群から選択される、独立して選択された極性基で1、2または3回置換されていてもよく;極性基は、イオン基、例えば、アニオン基およびカチオン基;例えば、カルボキシレート、スルホネート、ホスフェート、アミン、N−オキシド、およびアンモニウム(イミダゾリウムおよびピリジニウムなどの四級化複素環式アミンを含む)基;ウロン酸、カルボン酸、スルホン酸、アミン;ならびにグアニジニウム、リン酸、ホスホン酸、ホスファチジルコリン、ホスホニウム、ボレート、およびスルフェートなどの部分とすることができ;
R2は−R7’R8’であり、ここで、R7’は、共有結合またはC1からC3アルキルであり、R8’は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアルキルであり、R8は、独立して選択された極性基で1、2または3回置換されていてもよく;
R3は水素であり;
R4は、H、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり;
R7は、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、これらのそれぞれは、独立して選択された極性基で1、2または3回置換されていてもよく(いくつかの実施形態では、R7は、好ましくはメチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、CD2H、CDH2、CF3、CD3等である);
R8は、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキル、好ましくはアルキルまたはシクロアルキルであり、これらのそれぞれは、独立して選択された極性基(例えば、フルオロなどのハロ;ヒドロキシル等)で1、2または3回置換されていてもよい)、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグを提供する。
環Aは、5員または6員のヘテロアリール基である(例えば、ピリジル、ピリミジル、チアゾール、フラニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾール等)。破線は、任意選択による二重結合である。Xは、NまたはOである。Yは、環A中の任意の適切な位置における炭素原子またはSもしくはNヘテロ原子である。
R1は−R5R6であり、ここで、R5は、共有結合、C1からC3アルキルまたはリンカー基(例えば、スルホンアミド、エーテル、エステル、アミン、アミド等)であり、R6は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールまたはアルキルであり、R6は、独立して選択された極性基で1、2または3回置換されていてもよく;
R1Aは−R5R6Aであり、ここで、R5は、共有結合、C1からC3アルキルまたはリンカー基(例えば、スルホンアミド、エーテル、エステル、アミン、アミド等)であり、R6Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールまたはアルキルであり、R6Aは、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アミノ(第一級、第二級および第三級)、アミド、ウレイド、スルフィニル、スルフヒドリル、シリル、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、C−アミド、N−アミド、スルホニル、N−tert−ブトキシカルボニル、ホスホノ、モルホリノ、ピペラジニル、テトラゾロ、アルコール、チオール、ポリエチレングリコール、ポリオール(糖、アミノ糖、ウロン酸を含む)、カルボキサミド、ヒドラジド、N−ヒドロキシカルボキサミド、尿素、金属キレート(大環状配位子またはクラウンエーテル金属キレートを含む)からなる群から選択される、独立して選択された極性基で1、2または3回置換されていてもよく;極性基は、イオン基、例えば、アニオン基およびカチオン基;例えば、カルボキシレート、スルホネート、ホスフェート、アミン、N−オキシド、およびアンモニウム(イミダゾリウムおよびピリジニウムなどの四級化複素環式アミンを含む)基;ウロン酸、カルボン酸、スルホン酸、アミン;ならびにグアニジニウム、リン酸、ホスホン酸、ホスファチジルコリン、ホスホニウム、ボレート、およびスルフェートなどの部分とすることができ;
R2は−R7’R8’であり、ここで、R7’は、共有結合またはC1からC3アルキルであり、R8’は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアルキルであり、R8は、独立して選択された極性基で1、2または3回置換されていてもよく;
R3は水素であり;
R4は、H、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり;
R7は、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、これらのそれぞれは、独立して選択された極性基で1、2または3回置換されていてもよく(いくつかの実施形態では、R7は、好ましくはメチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、CD2H、CDH2、CF3、CD3等である);
R8は、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキル、好ましくはアルキルまたはシクロアルキルであり、これらのそれぞれは、独立して選択された極性基(例えば、フルオロなどのハロ;ヒドロキシル等)で1、2または3回置換されていてもよい)、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグを提供する。
いくつかの実施形態では、R5は共有結合であり;他の実施形態では、R5は−CH2−などのC1からC3アルキレンであるか、R5はリンカー基(例えば、スルホンアミド、アミド等)である。
いくつかの実施形態では、R7’は共有結合であり;他の実施形態では、R7は−CH2−などのC1からC3アルキレンである。
いくつかの実施形態では、R6は、フェニル、ピペリジル、またはC1〜C8アルキル、またはC3からC8シクロアルキルであり、このフェニル、ピピリジル、アルキル、またはシクロアルキルアルキルは無置換であるか、スルホノ、ハロ、アミノ、ニトロ、アルキル、アルコキシル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールで1から3回置換されている。
いくつかの実施形態では、R8’は、C1〜C8アルキルまたはシクロヘキシルであり、このアルキルまたはシクロヘキシルは無置換であるか、ヒドロキシルまたはアミノで1から3回置換されている。
いくつかの実施形態では、R4はHである。
いくつかの実施形態では、R8は、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、またはC1〜C8アルキルアリールである。
本明細書に記載の式IIIまたはIVの化合物は、Merチロシンキナーゼの優れた阻害剤であることが発見された。驚くべきことに、本明細書に記載の活性化合物のR27位およびR28位の置換基は、MerTKを阻害し、Flt3およびAxlに対するMerTKの阻害に関する選択性指数を改善する化合物の能力において顕著な役割を果たす。一実施形態では、R27はアルキルである。一実施形態では、R27はメチルである。別の実施形態では、R27はエチルである。
R27およびR28置換基と結合した炭素の立体化学が、MerTKを阻害し、Flt3およびAxlに対するMerTKの阻害に関する選択性指数を改善する化合物の能力において重要な役割を果たしていることもまた発見された。一実施形態では、R27およびR28置換基と結合した炭素はS配置である。一実施形態では、R27およびR28置換基と結合した炭素はR配置である。
本発明は、式III:
(式中、
R4は、H、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり;
R27は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、これらのそれぞれは1、2もしくは3回置換されていてもよく(いくつかの実施形態では、R27は、典型的には、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、CD2H、CDH2、CF3、CD3等である);
R28は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキル、典型的にはアルキルまたはシクロアルキルであり、これらのそれぞれは1、2もしくは3回置換されていてもよく;
またはR27とR28は、置換されていてもよいC3〜C5シクロアルキル基を形成することができ;
R9は−R14R15であり、ここで、R14は、共有結合またはC1からC3アルキルであり、R15は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルであり、R15は1、2または3回置換されていてもよく;
R10Aは水素であり;
R9とR10Aは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい複素環式環を形成することができ;
R11は−R12R13であり、ここで、R12は、共有結合、C1からC3アルキルまたはリンカー基、例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、スルホンアミド、エーテル、エステル、アミン、アミド等であり、R13は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−(CH2)m−NH(CH2)mCH3、−(CH2)m−NH(CH2)mOH、アシルオキシであり、R13は、ハロ(例えば、ハロアルキル)、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル(スピロアルキル、例えば、−C(CH2)2〜4スピロアルキルを含む)、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ(それによってポリエチレングリコールなどのポリアルコキシが生じる);アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、メルカプト、アルキル−S(O)m、ハロアルキル−S(O)m、アルケニル−S(O)m、アルキニル−S(O)m、シクロアルキル−S(O)m、シクロアルキルアルキル−S(O)m、アリール−S(O)m、アリールアルキル−S(O)m、ヘテロシクロ−S(O)m、ヘテロシクロアルキル−S(O)m、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、−(CH2)m−NH(CH2)mCH3、−(CH2)m−NH(CH2)mOH、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、尿素、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシ、ニトロまたはシアノ、−(CH2)m−N(R50)2、−(CH2)m−NH(CH2)mR50、−(CH2)mNH(CH2)2〜3N(R50)2、−S(O)2OR50、−CONHNHR50、アミノスルホニル −C(CH2)2R50から選択される基で1、2、3、4または5回置換されていてもよく、各R50は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され;
m=0、1、2または3であり;
R14は、水素、アルキルまたはアルキルアリールであり;
R16Aは水素であり;
R11とR14は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい複素環式基を形成することができる)、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグを提供する。
R4は、H、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり;
R27は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、これらのそれぞれは1、2もしくは3回置換されていてもよく(いくつかの実施形態では、R27は、典型的には、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、CD2H、CDH2、CF3、CD3等である);
R28は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキル、典型的にはアルキルまたはシクロアルキルであり、これらのそれぞれは1、2もしくは3回置換されていてもよく;
またはR27とR28は、置換されていてもよいC3〜C5シクロアルキル基を形成することができ;
R9は−R14R15であり、ここで、R14は、共有結合またはC1からC3アルキルであり、R15は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルであり、R15は1、2または3回置換されていてもよく;
R10Aは水素であり;
R9とR10Aは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい複素環式環を形成することができ;
R11は−R12R13であり、ここで、R12は、共有結合、C1からC3アルキルまたはリンカー基、例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、スルホンアミド、エーテル、エステル、アミン、アミド等であり、R13は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−(CH2)m−NH(CH2)mCH3、−(CH2)m−NH(CH2)mOH、アシルオキシであり、R13は、ハロ(例えば、ハロアルキル)、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル(スピロアルキル、例えば、−C(CH2)2〜4スピロアルキルを含む)、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ(それによってポリエチレングリコールなどのポリアルコキシが生じる);アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、メルカプト、アルキル−S(O)m、ハロアルキル−S(O)m、アルケニル−S(O)m、アルキニル−S(O)m、シクロアルキル−S(O)m、シクロアルキルアルキル−S(O)m、アリール−S(O)m、アリールアルキル−S(O)m、ヘテロシクロ−S(O)m、ヘテロシクロアルキル−S(O)m、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、−(CH2)m−NH(CH2)mCH3、−(CH2)m−NH(CH2)mOH、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、尿素、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシ、ニトロまたはシアノ、−(CH2)m−N(R50)2、−(CH2)m−NH(CH2)mR50、−(CH2)mNH(CH2)2〜3N(R50)2、−S(O)2OR50、−CONHNHR50、アミノスルホニル −C(CH2)2R50から選択される基で1、2、3、4または5回置換されていてもよく、各R50は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され;
m=0、1、2または3であり;
R14は、水素、アルキルまたはアルキルアリールであり;
R16Aは水素であり;
R11とR14は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい複素環式基を形成することができる)、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグを提供する。
本発明の別の態様は、式IV:
(式中、
環Aは、5員または6員のヘテロアリール基(例えば、ピリジル、ピリミジル、チアゾール、フラニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾール等)である。破線は、任意選択による二重結合である。Xは、NまたはOである。Yは、環A中の任意の適切な位置における炭素原子またはSもしくはNヘテロ原子であり;
R4は、H、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり;
R27は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、これらのそれぞれは1、2もしくは3回置換されていてもよく(いくつかの実施形態では、R27は、典型的にはメチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、CD2H、CDH2、CF3、CD3等である);
R28は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキル、典型的にはアルキルもしくはシクロアルキルであり、これらのそれぞれは1、2もしくは3回置換されていてもよく;
またはR27とR28は、置換されていてもよいC3〜C5シクロアルキル基を形成することができ;
R9は−R14R15であり、ここで、R14は、共有結合またはC1からC3アルキルであり、R15は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルであり、R15は1、2または3回置換されていてもよく;
R10は、水素、アルキル、アルコキシアルキルまたはアルキルアリールであり;
R9とR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい複素環式環を形成することができ;
R16は、H、D、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは1、2または3回置換されていてもよく(典型的にはR16はHである);
R17は−R18R19であり、ここで、R18は、共有結合、C1からC3アルキルもしくはリンカー基(例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、スルホンアミド、エーテル、エステル、アミン、アミド等)であり、R19は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、−O−アルキルアリール、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキル−S(O)m−、ハロアルキル−S(O)m−、アルケニル−S(O)m−、アルキニル−S(O)m−、シクロアルキル−S(O)m、シクロアルキルアルキル−S(O)m−、アリール−S(O)m−、アリールアルキル−S(O)m−、ヘテロシクロ−S(O)m−、ヘテロシクロアルキル−S(O)m−、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、−(CH2)m−NHアルキル、−(CH2)m−N(アルキル)2、−(CH2)m−NH(CH2)mOH、−(CH2)m−NH(CH2)mシクロアルキル、−(CH2)m−NH(CH2)2〜3ヘテロシクロ、−(CH2)m−NH(CH2)mアリール、−(CH2)m−NH(CH2)2〜3ヘテロアリール、−(CH2)mNH(CH2)2〜3N(アルキル)2、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、S(O)2OR29、CONHNH2、シアノ、ニトロ、アミノスルホニル、COOH、スルホンアミド、尿素、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシであり、R19は1、2もしくは3回置換されていてもよく;
R29は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから選択され;または
2個の隣接するR17基は、それらが結合している炭素と共にアリールもしくはヘテロアリール環を形成することができ、かつ置換されていてもよく;
m=0、1、2または3であり;
p=1または2である)の活性化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグを提供する。
環Aは、5員または6員のヘテロアリール基(例えば、ピリジル、ピリミジル、チアゾール、フラニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾール等)である。破線は、任意選択による二重結合である。Xは、NまたはOである。Yは、環A中の任意の適切な位置における炭素原子またはSもしくはNヘテロ原子であり;
R4は、H、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり;
R27は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、これらのそれぞれは1、2もしくは3回置換されていてもよく(いくつかの実施形態では、R27は、典型的にはメチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、CD2H、CDH2、CF3、CD3等である);
R28は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキル、典型的にはアルキルもしくはシクロアルキルであり、これらのそれぞれは1、2もしくは3回置換されていてもよく;
またはR27とR28は、置換されていてもよいC3〜C5シクロアルキル基を形成することができ;
R9は−R14R15であり、ここで、R14は、共有結合またはC1からC3アルキルであり、R15は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルであり、R15は1、2または3回置換されていてもよく;
R10は、水素、アルキル、アルコキシアルキルまたはアルキルアリールであり;
R9とR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい複素環式環を形成することができ;
R16は、H、D、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは1、2または3回置換されていてもよく(典型的にはR16はHである);
R17は−R18R19であり、ここで、R18は、共有結合、C1からC3アルキルもしくはリンカー基(例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、スルホンアミド、エーテル、エステル、アミン、アミド等)であり、R19は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、−O−アルキルアリール、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキル−S(O)m−、ハロアルキル−S(O)m−、アルケニル−S(O)m−、アルキニル−S(O)m−、シクロアルキル−S(O)m、シクロアルキルアルキル−S(O)m−、アリール−S(O)m−、アリールアルキル−S(O)m−、ヘテロシクロ−S(O)m−、ヘテロシクロアルキル−S(O)m−、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、−(CH2)m−NHアルキル、−(CH2)m−N(アルキル)2、−(CH2)m−NH(CH2)mOH、−(CH2)m−NH(CH2)mシクロアルキル、−(CH2)m−NH(CH2)2〜3ヘテロシクロ、−(CH2)m−NH(CH2)mアリール、−(CH2)m−NH(CH2)2〜3ヘテロアリール、−(CH2)mNH(CH2)2〜3N(アルキル)2、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、S(O)2OR29、CONHNH2、シアノ、ニトロ、アミノスルホニル、COOH、スルホンアミド、尿素、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシであり、R19は1、2もしくは3回置換されていてもよく;
R29は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから選択され;または
2個の隣接するR17基は、それらが結合している炭素と共にアリールもしくはヘテロアリール環を形成することができ、かつ置換されていてもよく;
m=0、1、2または3であり;
p=1または2である)の活性化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグを提供する。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がシクロアルキルであり、R11がアリールであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式III、III’、およびIII”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がシクロヘキシルであり、R11がアリールであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式III、III’、およびIII”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R11がアリールであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式III、III’、およびIII”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がシクロアルキルであり、R11がヘテロアリールであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式III、III’、およびIII”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がシクロヘキシルであり、R11がヘテロアリールであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式III、III’、およびIII”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R11がヘテロアリールであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式III、III’、およびIII”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がシクロアルキルであり、R11がフェニルであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式III、III’、およびIII”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がシクロヘキシルであり、R11がフェニルであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式III、III’、およびIII”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R11がフェニルであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式III、III’、およびIII”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がシクロアルキルであり、R11がアリールであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式III、III’、およびIII”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がシクロヘキシルであり、R11がアリールであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式III、III’、およびIII”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R11がアリールであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式III、III’、およびIII”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がシクロアルキルであり、R11がヘテロアリールであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式III、III’、およびIII”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がシクロヘキシルであり、R11がヘテロアリールであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式III、III’、およびIII”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R11がヘテロアリールであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式III、III’、およびIII”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がシクロアルキルであり、R11がフェニルであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式III、III’、およびIII”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がシクロヘキシルであり、R11がフェニルであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式III、III’、およびIII”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R11がフェニルであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式III、III’、およびIII”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がシクロアルキルであり、R11がアリールであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式III、III’、およびIII”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がシクロヘキシルであり、R11がアリールであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式III、III’、およびIII”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R11がアリールであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式III、III’、およびIII”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がシクロアルキルであり、R11がヘテロアリールであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式III、III’、およびIII”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がシクロヘキシルであり、R11がヘテロアリールであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式III、III’、およびIII”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R11がヘテロアリールであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式III、III’、およびIII”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がシクロアルキルであり、R11がフェニルであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式III、III’、およびIII”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がシクロヘキシルであり、R11がフェニルであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式III、III’、およびIII”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R11がフェニルであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式III、III’、およびIII”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がシクロアルキルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがヘテロアリールであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式IV、IV’、およびIV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがヘテロアリールであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式IV、IV’、およびIV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがヘテロアリールであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式IV、IV’、およびIV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がシクロアルキルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがヘテロアリールであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式IV、IV’、およびIV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがヘテロアリールであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式IV、IV’、およびIV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがヘテロアリールであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式IV、IV’、およびIV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がシクロアルキルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがヘテロアリールであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式IV、IV’、およびIV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがヘテロアリールであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式IV、IV’、およびIV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがヘテロアリールであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式IV、IV’、およびIV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がシクロアルキルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがヘテロアリールであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式IV、IV’、およびIV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがヘテロアリールであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式IV、IV’、およびIV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがヘテロアリールであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式IV、IV’、およびIV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がシクロアルキルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがヘテロアリールであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式IV、IV’、およびIV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがヘテロアリールであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式IV、IV’、およびIV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがヘテロアリールであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式IV、IV’、およびIV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がシクロアルキルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがヘテロアリールであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式IV、IV’、およびIV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがヘテロアリールであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式IV、IV’、およびIV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがヘテロアリールであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式IV、IV’、およびIV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がシクロアルキルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがピリジンであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式IV、IV’、およびIV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがピリジンであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式IV、IV’、およびIV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがピリジンであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式IV、IV’、およびIV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がシクロアルキルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがピリジンであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式IV、IV’、およびIV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがピリジンであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式IV、IV’、およびIV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがピリジンであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式IV、IV’、およびIV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がシクロアルキルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがピリジンであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式IV、IV’、およびIV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがピリジンであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式IV、IV’、およびIV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがピリジンであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式IV、IV’、およびIV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がシクロアルキルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがピリジンであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式IV、IV’、およびIV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがピリジンであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式IV、IV’、およびIV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがピリジンであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式IV、IV’、およびIV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がシクロアルキルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがピリジンであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式IV、IV’、およびIV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがピリジンであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式IV、IV’、およびIV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがピリジンであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式IV、IV’、およびIV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がシクロアルキルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがピリジンであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式IV、IV’、およびIV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがピリジンであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式IV、IV’、およびIV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R27がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがピリジンであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式IV、IV’、およびIV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R10およびR16が水素である、式IV、IV’、およびIV”を含む構造が提供される。
本明細書に記載の式VまたはVIの化合物がMerTKおよびTyro3チロシンキナーゼの優れた阻害剤であることが発見された。本明細書に記載の活性化合物のR20位およびR28位の置換基が、MerTKおよびTyro3チロシンキナーゼを阻害し、MerTKに対するTyro3の阻害に関する選択性指数を改善する化合物の能力において顕著な役割を果たすこともまた発見された。一実施形態では、R20はアルキルである。別の実施形態では、R20はエチルである。
R20およびR28置換基と結合した炭素の立体化学が、MerTKおよびTyro3チロシンキナーゼを阻害し、MerTKに対するTyro3の阻害に関する選択性指数を改善する化合物の能力において重要な役割を果たすこともまた発見された。一実施形態では、R20およびR28置換基と結合した炭素はS配置である。一実施形態では、R20およびR28置換基と結合した炭素はR配置である。
本発明の第4の態様は、式V:
(式中、
R4は、H、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり;
R20は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、これらのそれぞれは置換されていてもよく(いくつかの実施形態では、R20は、典型的にはメチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、CD2H、CDH2、CF3、CD3等である);
R28は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキル、典型的にはアルキルまたはシクロアルキルであり、これらのそれぞれは1、2または3回置換されていてもよく;
R9は−R14R15であり、ここで、R14は、共有結合またはC1からC3アルキルであり、R15は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルであり、R15は1、2または3回置換されていてもよく;
R10Aは水素であり;
R9とR10Aは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい複素環式環を形成することができ;
R11は−R12R13であり、ここで、R12は、共有結合、C1からC3アルキルまたはリンカー基(例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、スルホンアミド、エーテル、エステル、アミン、アミド等)であり、R13は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−(CH2)m−NH(CH2)mCH3、−(CH2)m−NH(CH2)mOH、アシルオキシであり、R13は、ハロ(例えば、ハロアルキル)、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル(スピロアルキル、例えば、−C(CH2)2〜4スピロアルキルを含む)、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ(それによってポリエチレングリコールなどのポリアルコキシが生じる)、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、メルカプト、アルキル−S(O)m、ハロアルキル−S(O)m、アルケニル−S(O)m、アルキニル−S(O)m、シクロアルキル−S(O)m、シクロアルキルアルキル−S(O)m、アリール−S(O)m、アリールアルキル−S(O)m、ヘテロシクロ−S(O)m、ヘテロシクロアルキル−S(O)m、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、−(CH2)m−NH(CH2)mCH3、−(CH2)m−NH(CH2)mOH、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、尿素、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシ、ニトロまたはシアノ、−(CH2)m−N(R50)2、−(CH2)m−NH(CH2)mR50、−(CH2)mNH(CH2)2〜3N(R50)2、−S(O)2OR50、−CONHNHR50、アミノスルホニル −C(CH2)2R50から選択される基で1、2、3、4または5回置換されていてもよく、各R50は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され;
m=0、1、2または3であり;
R14は、水素、アルキルまたはアルキルアリールであり(典型的にはR14は水素である);
R16Aは水素であり;
R11とR14は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい複素環式基を形成することができ;
R20とR28は、置換されていてもよいシクロアルキル基を形成することができる)の活性化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグである。
R4は、H、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり;
R20は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、これらのそれぞれは置換されていてもよく(いくつかの実施形態では、R20は、典型的にはメチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、CD2H、CDH2、CF3、CD3等である);
R28は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキル、典型的にはアルキルまたはシクロアルキルであり、これらのそれぞれは1、2または3回置換されていてもよく;
R9は−R14R15であり、ここで、R14は、共有結合またはC1からC3アルキルであり、R15は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルであり、R15は1、2または3回置換されていてもよく;
R10Aは水素であり;
R9とR10Aは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい複素環式環を形成することができ;
R11は−R12R13であり、ここで、R12は、共有結合、C1からC3アルキルまたはリンカー基(例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、スルホンアミド、エーテル、エステル、アミン、アミド等)であり、R13は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−(CH2)m−NH(CH2)mCH3、−(CH2)m−NH(CH2)mOH、アシルオキシであり、R13は、ハロ(例えば、ハロアルキル)、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル(スピロアルキル、例えば、−C(CH2)2〜4スピロアルキルを含む)、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ(それによってポリエチレングリコールなどのポリアルコキシが生じる)、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、メルカプト、アルキル−S(O)m、ハロアルキル−S(O)m、アルケニル−S(O)m、アルキニル−S(O)m、シクロアルキル−S(O)m、シクロアルキルアルキル−S(O)m、アリール−S(O)m、アリールアルキル−S(O)m、ヘテロシクロ−S(O)m、ヘテロシクロアルキル−S(O)m、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、−(CH2)m−NH(CH2)mCH3、−(CH2)m−NH(CH2)mOH、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、尿素、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシ、ニトロまたはシアノ、−(CH2)m−N(R50)2、−(CH2)m−NH(CH2)mR50、−(CH2)mNH(CH2)2〜3N(R50)2、−S(O)2OR50、−CONHNHR50、アミノスルホニル −C(CH2)2R50から選択される基で1、2、3、4または5回置換されていてもよく、各R50は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され;
m=0、1、2または3であり;
R14は、水素、アルキルまたはアルキルアリールであり(典型的にはR14は水素である);
R16Aは水素であり;
R11とR14は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい複素環式基を形成することができ;
R20とR28は、置換されていてもよいシクロアルキル基を形成することができる)の活性化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグである。
本発明の別の態様は、式VI:
(式中、
環Aは、5員または6員のヘテロアリール基(例えば、ピリジル、ピリミジル、チアゾール、フラニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾール等)である。破線は、任意選択による二重結合である。Xは、NまたはOである。Yは、環A中の任意の適切な位置における炭素原子またはSもしくはNヘテロ原子であり;
R4は、H、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり;
R20は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、これらのそれぞれは置換されていてもよく(いくつかの実施形態では、R20は、典型的にはメチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、CD2H、CDH2、CF3、CD3等である);
R28は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキル、典型的にはアルキルまたはシクロアルキルであり、これらのそれぞれは置換されていてもよく;
R9は−R14R15であり、ここで、R14は、共有結合またはC1からC3アルキルであり、R15は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルであり、R15は1、2または3回置換されていてもよく;
R10は、水素、アルキル、アルコキシアルキルまたはアルキルアリールであり;
R9とR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい複素環式環を形成することができ;
R16は、H、D、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは1、2または3回置換されていてもよく(典型的にはR16はHである);
R17は−R18R19であり、ここで、R18は、共有結合、C1からC3アルキルもしくはリンカー基(例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、スルホンアミド、エーテル、エステル、アミン、アミド等)であり、R19は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、−O−アルキルアリール、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキル−S(O)m−、ハロアルキル−S(O)m−、アルケニル−S(O)m−、アルキニル−S(O)m−、シクロアルキル−S(O)m、シクロアルキルアルキル−S(O)m−、アリール−S(O)m−、アリールアルキル−S(O)m−、ヘテロシクロ−S(O)m−、ヘテロシクロアルキル−S(O)m−、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、−(CH2)m−NHアルキル、−(CH2)m−N(アルキル)2、−(CH2)m−NH(CH2)mOH、−(CH2)m−NH(CH2)mシクロアルキル、−(CH2)m−NH(CH2)2〜3ヘテロシクロ、−(CH2)m−NH(CH2)mアリール、−(CH2)m−NH(CH2)2〜3ヘテロアリール、−(CH2)mNH(CH2)2〜3N(アルキル)2、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、S(O)2OR29、CONHNH2、シアノ、ニトロ、アミノスルホニル、COOH、スルホンアミド、尿素、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシであり、R19は1、2もしくは3回置換されていてもよく;
R29は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから選択され;または
2個の隣接するR17基は、それらが結合している炭素と共にアリールもしくはヘテロアリール環を形成することができ、かつ置換されていてもよく;
m=0、1、2または3であり;
p=0、1または2であり;
R20とR28は、置換されていてもよいシクロアルキル基を形成することができる)の活性化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグを提供する。
環Aは、5員または6員のヘテロアリール基(例えば、ピリジル、ピリミジル、チアゾール、フラニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾール等)である。破線は、任意選択による二重結合である。Xは、NまたはOである。Yは、環A中の任意の適切な位置における炭素原子またはSもしくはNヘテロ原子であり;
R4は、H、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり;
R20は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、これらのそれぞれは置換されていてもよく(いくつかの実施形態では、R20は、典型的にはメチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、CD2H、CDH2、CF3、CD3等である);
R28は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキル、典型的にはアルキルまたはシクロアルキルであり、これらのそれぞれは置換されていてもよく;
R9は−R14R15であり、ここで、R14は、共有結合またはC1からC3アルキルであり、R15は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルであり、R15は1、2または3回置換されていてもよく;
R10は、水素、アルキル、アルコキシアルキルまたはアルキルアリールであり;
R9とR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい複素環式環を形成することができ;
R16は、H、D、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは1、2または3回置換されていてもよく(典型的にはR16はHである);
R17は−R18R19であり、ここで、R18は、共有結合、C1からC3アルキルもしくはリンカー基(例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、スルホンアミド、エーテル、エステル、アミン、アミド等)であり、R19は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、−O−アルキルアリール、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキル−S(O)m−、ハロアルキル−S(O)m−、アルケニル−S(O)m−、アルキニル−S(O)m−、シクロアルキル−S(O)m、シクロアルキルアルキル−S(O)m−、アリール−S(O)m−、アリールアルキル−S(O)m−、ヘテロシクロ−S(O)m−、ヘテロシクロアルキル−S(O)m−、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、−(CH2)m−NHアルキル、−(CH2)m−N(アルキル)2、−(CH2)m−NH(CH2)mOH、−(CH2)m−NH(CH2)mシクロアルキル、−(CH2)m−NH(CH2)2〜3ヘテロシクロ、−(CH2)m−NH(CH2)mアリール、−(CH2)m−NH(CH2)2〜3ヘテロアリール、−(CH2)mNH(CH2)2〜3N(アルキル)2、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、S(O)2OR29、CONHNH2、シアノ、ニトロ、アミノスルホニル、COOH、スルホンアミド、尿素、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシであり、R19は1、2もしくは3回置換されていてもよく;
R29は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから選択され;または
2個の隣接するR17基は、それらが結合している炭素と共にアリールもしくはヘテロアリール環を形成することができ、かつ置換されていてもよく;
m=0、1、2または3であり;
p=0、1または2であり;
R20とR28は、置換されていてもよいシクロアルキル基を形成することができる)の活性化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグを提供する。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がシクロアルキルであり、R11がアリールであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式V、V’、およびV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がシクロヘキシルであり、R11がアリールであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式V、V’、およびV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R11がアリールであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式V、V’、およびV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がシクロアルキルであり、R11がヘテロアリールであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式V、V’、およびV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がシクロヘキシルであり、R11がヘテロアリールであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式V、V’、およびV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R11がヘテロアリールであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式V、V’、およびV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がシクロアルキルであり、R11がフェニルであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式V、V’、およびV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がシクロヘキシルであり、R11がフェニルであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式V、V’、およびV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R11がフェニルであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式V、V’、およびV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がシクロアルキルであり、R11がアリールであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式V、V’、およびV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がシクロヘキシルであり、R11がアリールあり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式V、V’、およびV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R11がアリールであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式V、V’、およびV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がシクロアルキルであり、R11がヘテロアリールであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式V、V’、およびV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がシクロヘキシルであり、R11がヘテロアリールであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式V、V’、およびV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R11がヘテロアリールであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式V、V’、およびV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がシクロアルキルであり、R11がフェニルであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式V、V’、およびV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がシクロヘキシルであり、R11がフェニルであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式V、V’、およびV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R11がフェニルであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式V、V’、およびV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がシクロアルキルであり、R11がアリールであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式V、V’、およびV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がシクロヘキシルであり、R11がアリールであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式V、V’、およびV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R11がアリールであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式V、V’、およびV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がシクロアルキルであり、R11がヘテロアリールであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式V、V’、およびV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がシクロヘキシルであり、R11がヘテロアリールであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式V、V’、およびV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R11がヘテロアリールであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式V、V’、およびV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がシクロアルキルであり、R11がフェニルであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式V、V’、およびV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がシクロヘキシルであり、R11がフェニルであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式V、V’、およびV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R11がフェニルであり、R4、R10、R14、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式V、V’、およびV”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R10とR16の両方が水素である、式V、V’、V”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がシクロアルキルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがヘテロアリールであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式VI、VI’、およびVI”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがヘテロアリールであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式VI、VI’、およびVI”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがヘテロアリールであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式VI、VI’、およびVI”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がシクロアルキルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがヘテロアリールであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式VI、VI’、およびVI”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがヘテロアリールであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式VI、VI’、およびVI”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがヘテロアリールであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式VI、VI’、およびVI”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がシクロアルキルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがヘテロアリールであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式VI、VI’、およびVI”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがヘテロアリールであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式VI、VI’、およびVI”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがヘテロアリールであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式VI、VI’、およびVI”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がシクロアルキルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがヘテロアリールであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式VI、VI’、およびVI”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがヘテロアリールであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式VI、VI’、およびVI”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがヘテロアリールであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式VI、VI’、およびVI”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がシクロアルキルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがヘテロアリールであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式VI、VI’、およびVI”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがヘテロアリールであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式VI、VI’、およびVI”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがヘテロアリールであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式VI、VI’、およびVI”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がシクロアルキルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがヘテロアリールであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式VI、VI’、およびVI”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがヘテロアリールであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式VI、VI’、およびVI”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがヘテロアリールであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式VI、VI’、およびVI”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がシクロアルキルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがピリジンであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式VI、VI’、およびVI”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがピリジンであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式VI、VI’、およびVI”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがピリジンであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式VI、VI’、およびVI”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がシクロアルキルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがピリジンであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式VI、VI’、およびVI”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがピリジンであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式VI、VI’、およびVI”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがピリジンであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式VI、VI’、およびVI”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がシクロアルキルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがピリジンであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式VI、VI’、およびVI”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがピリジンであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式VI、VI’、およびVI”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがピリジンであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式VI、VI’、およびVI”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がシクロアルキルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがピリジンであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式VI、VI’、およびVI”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがピリジンであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式VI、VI’、およびVI”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がアルキルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがピリジンであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式VI、VI’、およびVI”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がシクロアルキルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがピリジンであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式VI、VI’、およびVI”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがピリジンであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式VI、VI’、およびVI”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がアルキルであり、R28がシクロアルキルアルキルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがピリジンであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式VI、VI’、およびVI”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がシクロアルキルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがピリジンであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式VI、VI’、およびVI”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがピリジンであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式VI、VI’、およびVI”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R20がメチルであり、R28がプロピルであり、R9がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、R17がヘテロシクロアルキルであり、Aがピリジンであり、p=1であり、R4、R10、およびR16がHまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式VI、VI’、およびVI”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、R6はヘテロシクロまたは水素である。
いくつかの実施形態では、R6はアルキルヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、R13はヘテロシクロまたは水素である。
いくつかの実施形態では、R19はヘテロシクロまたは水素である。
いくつかの実施形態では、R13はアルキルヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、R19はアルキルヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、アルキル基を介して親分子部分に結合している。
別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、アルキル基のいずれかの炭素原子を介して親分子部分に結合している。
いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロシクロ基を介して親分子部分に結合している。
いくつかの実施形態では、R8はヘテロシクロである。
いくつかの実施形態では、R20はヘテロシクロである。
いくつかの実施形態では、R28はヘテロシクロである。
いくつかの実施形態では、R8はアルキルである。
いくつかの実施形態では、R20はアルキルである。
いくつかの実施形態では、R28はアルキルである。
いくつかの実施形態では、R8はシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、R20はシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、R28はシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、R8はシクロアルキルアルキルである。
いくつかの実施形態では、R20はシクロアルキルアルキルである。
いくつかの実施形態では、R28はシクロアルキルアルキルである。
いくつかの実施形態では、R2はシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、R9はシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、R2はパラ−ヒドロキシシクロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、R9はパラ−ヒドロキシシクロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、R7はメチルである。
いくつかの実施形態では、R7はエチルである。
いくつかの実施形態では、R8はエチルである。
いくつかの実施形態では、R20はエチルである。
いくつかの実施形態では、R28はエチルである。
いくつかの実施形態では、Aはヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Aはピリジンである。
いくつかの実施形態では、R17はヘテロシクロアルキルである。
本明細書に開示した活性化合物は、上述のように、それらの薬学的に許容される塩の形態で提供することができる。薬学的に許容される塩は、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、望ましくない毒物学的影響を与えない塩である。そのような塩の非限定的な例は、(a)無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などで形成された酸付加塩;および有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸などで形成された塩;(b)塩素、臭素、およびヨウ素などの元素アニオンから形成された塩、ならびに(c)塩基から誘導された塩、例えば、アンモニウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにジシクロヘキシルアミンおよびN−メチル−D−グルカミンなどの有機塩基との塩である。
本明細書に記載の活性化合物は、公知の手順、または当業者に明らかなその変形版に従って調製することができる。
3.全ての適応症のための医薬組成物および投与量
上記の活性化合物は、公知の技術に従って、医薬担体中で投与用に製剤化してもよい。例えば、Remington、The Science And Practice of Pharmacy(第9版、1995)を参照されたい。本発明による医薬製剤の製造において、活性化合物(その生理学的に許容される塩を含む)は、典型的には、とりわけ許容される担体と混合される。担体は、当然、製剤中の他の成分と相溶性であるという意味で、許容されるものでなければならず、患者に有害なものであってはならない。担体は、固体もしくは液体またはこの両方であってもよく、好ましくは、0.01または0.5重量%から95重量%または99重量%の活性化合物を含有し得る単位用量製剤、例えば、錠剤として化合物と製剤化される。1種または複数の活性化合物を本発明の製剤に組み入れてもよく、この製剤は、1種または複数の副成分を任意選択的に含む成分を混合することを含む、周知の薬学技術のいずれかによって調製することができる。
上記の活性化合物は、公知の技術に従って、医薬担体中で投与用に製剤化してもよい。例えば、Remington、The Science And Practice of Pharmacy(第9版、1995)を参照されたい。本発明による医薬製剤の製造において、活性化合物(その生理学的に許容される塩を含む)は、典型的には、とりわけ許容される担体と混合される。担体は、当然、製剤中の他の成分と相溶性であるという意味で、許容されるものでなければならず、患者に有害なものであってはならない。担体は、固体もしくは液体またはこの両方であってもよく、好ましくは、0.01または0.5重量%から95重量%または99重量%の活性化合物を含有し得る単位用量製剤、例えば、錠剤として化合物と製剤化される。1種または複数の活性化合物を本発明の製剤に組み入れてもよく、この製剤は、1種または複数の副成分を任意選択的に含む成分を混合することを含む、周知の薬学技術のいずれかによって調製することができる。
一態様では、本発明は、薬学的有効量の本明細書に記載の活性化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本明細書で提供される化合物は、治療有効量で医薬療法のために投与される。化合物の投与量は、典型的には、治療すべき状態、選択される投与経路、投与される化合物、個々の患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重症度などを含む関連する状況に照らして、医師により決定される。
本発明の製剤には、経口、直腸、局所、頬側(例えば、舌下)、膣内、非経口(例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内)、局所(すなわち、気道表面を含む、皮膚表面および粘膜表面の両方)、経皮投与、および脳室内注射(例えば病的肥満の場合などに、例えば、埋込型カテーテルまたはオマヤレザバーによる脳室への注射)、眼内(注射、埋込みを介して、またはレザバーによって)および鼻腔内に適した製剤が含まれるが、任意の所与の場合における最適な経路は、治療される状態の性質および重症度ならびに使用される特定の活性化合物の性質に依存する。
経口投与のための組成物は、バルクの液体溶液もしくは懸濁液、またはバルクの粉末の形態をとることができる。典型的には、組成物は、正確な投薬を容易にするために、単位剤形で提示される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位用量として適切な、物理的に別個の単位を指し、各単位は、所望の治療効果を生じるように計算された所定の量の活性物質を適切な医薬的賦形剤と共に含有する。典型的な単位剤形には、予め充填され、予め計量された液体組成物のアンプルもしくはシリンジ、または固体組成物の場合には、丸剤、錠剤、カプセル剤などが含まれる。そのような組成物では、化合物は通常少量の成分であり(非限定的な例として、約0.1から約50重量%または好ましくは約1から約40重量%)、残りは多様なビヒクルまたは担体および所望の剤形を形成するのに役立つ加工助剤である。一実施形態では、化合物は約1重量%から約10重量%で存在する。
経口投与に適した液体形態は、バッファー、懸濁化剤および分配剤、着色剤、香料などと共に、適切な水性または非水性ビヒクルを含み得る。固体形態は、例えば、微結晶セルロース、トラガカントゴム、ゼラチンなどの結合剤;デンプン、ラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、Primogel、トウモロコシデンプンなどの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤;コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤(glidant);スクロース、サッカリンなどの甘味剤;またはペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ香料などの矯味剤の成分のいずれかまたは同様の性質をもつ化合物を含み得る。
経口投与に適した製剤は、所定の量の活性化合物をそれぞれが含有する、カプセル剤、カシェ剤、トローチ剤、錠剤などの別個の単位で;粉剤もしくは顆粒剤として;水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として;または水中油型もしくは油中水型エマルションとして提示してもよい。そのような製剤は、活性化合物と適切な担体(上述のように1種または複数の副成分を含有してもよい)を関連付けるステップを含む、任意の適切な薬学的方法によって調製してもよい。一般に、本発明の製剤は、活性化合物と、液体担体もしくは微粉化固体担体またはこれらの両方を均等かつ十分に混合し、次いで、必要に応じて、得られた混合物を成形することにより調製される。例えば、錠剤は、任意選択的に1種または複数の副成分と共に、活性化合物を含有する粉末または顆粒を圧縮または成型することによって調製することができる。圧縮錠剤は、結合剤、滑剤、不活性希釈剤、および/または界面活性/分散剤と任意選択的に混合した、粉末や顆粒などの自由流動形態の化合物を、適切な機械で圧縮することによって調製することができる。成型錠剤は、不活性液体結合剤で湿らせた粉末状化合物を適切な機械で成型することによって作製することができる。一実施形態では、化合物は制御放出製剤中で投与される。
頬側(舌下)投与に適した製剤には、風味付けされた基剤、通常はスクロースとアラビアゴムまたはトラガカント中に活性化合物を含むトローチ剤;ならびに、ゼラチンとグリセリン、またはスクロースとアラビアゴムなどの不活性基剤中に化合物を含むパステル剤が含まれる。
非経口投与に適した本発明の製剤は、活性化合物の水性および非水性滅菌注射溶液を含み、この調製物は好ましくは、目的のレシピエントの血液と等張性である。これらの調製物は、酸化防止剤、バッファー、静菌剤、および製剤を目的のレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有してもよい。水性および非水性滅菌懸濁液は、懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい。製剤は、単位用量または多回用量容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアル中で提示してもよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば、食塩水または注射用水を加えさえすればよい、フリーズドライ(凍結乾燥)された状態で保存してもよい。即席の注射溶液および懸濁液は、前に記載した種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製してもよい。例えば、本発明の一態様では、密封容器中の単位剤形における式(I)の化合物またはその塩を含む安定した注射用滅菌組成物が提供される。化合物または塩は、薬学的に許容される適切な担体で戻して、対象へのその注射に適した液体組成物を形成することが可能な、凍結乾燥物の形態で提供される。単位剤形は、典型的には、約10mgから約10グラムの化合物または塩を含む。化合物または塩が実質的に水に不溶性であるとき、生理学的に許容される十分な量の乳化剤を、化合物または塩を水性担体に乳化させるのに十分な量で使用することができる。そのような有用な乳化剤の1つは、ホスファチジルコリンである。
注射用組成物は、典型的には、注射用滅菌食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水または当技術分野において公知の他の注射用担体をベースとする。
直腸投与に適した製剤は、好ましくは、単位用量坐剤として提示される。これらの製剤は、活性化合物と、1種または複数の従来の固体担体、例えば、カカオバターとを混合し、次いで、得られた混合物を成形することによって調製することができる。
皮膚への局所適用に適した製剤は、好ましくは、軟膏、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤、または油剤の形態をとる。使用することができる担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮促進剤、およびこれらの2種以上の組合せが含まれる。
経皮投与に適した製剤は、長時間レシピエントの表皮と密に接触したままとなるように適合された個別のパッチとして提示してもよい。経皮投与に適した製剤は、イオントフォレーシスによって送達してもよく(例えば、Pharmaceutical Research 3(6):318(1986)参照)、典型的には、場合によって緩衝された、活性化合物の水溶液の形態をとる。適切な製剤は、クエン酸もしくはビス/トリスバッファー(pH6)またはエタノール/水を含み、0.1から0.2Mの活性成分を含有する。
さらに、本発明は、本明細書で開示した化合物およびその塩のリポソーム製剤を提供する。リポソーム懸濁液を形成する技術は、当技術分野において周知である。化合物またはその塩が水溶性の塩であるとき、従来のリポソーム技術を使用して、それを脂質ベシクルに組み入れることができる。このような例では、化合物または塩が水溶性であるので、化合物または塩は、リポソームの親水性中心またはコア内に実質的に取り込まれる。使用される脂質層は、任意の従来の組成のものであってもよく、コレステロールを含有してもよく、コレステロール不含であってもよい。対象の化合物または塩が水に不溶性であるとき、従来のリポソーム形成技術をここでも使用して、リポソームの構造を形成する疎水性の脂質二重層内に、塩を実質的に取り込むことができる。どちらの例でも、生成されるリポソームは、標準的な超音波処理および均質化技術の使用によって、大きさを縮小することができる。
当然のことながら、本明細書で開示した化合物またはその塩を含有するリポソーム製剤を凍結乾燥して、水などの薬学的に許容される担体で戻してリポソーム懸濁液を再生することができる凍結乾燥物を製造することができる。
水系エマルションなど、他の医薬組成物は、水に不溶性の本明細書で開示した化合物またはその塩から調製することができる。そのような例では、組成物は、所望の量の化合物またはその塩を乳化するのに十分な量の薬学的に許容される乳化剤を含有する。特に有用な乳化剤には、ホスファチジルコリンおよびレシチンが含まれる。
式I、II、III、IV、V、もしくはVIの化合物、または本明細書に記載の他の活性化合物、あるいはその塩に加えて、医薬組成物は、pH調整添加剤などの他の添加剤を含有してもよい。特に、有用なpH調整剤には、塩酸などの酸、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウムなどの塩基またはバッファーが含まれる。さらに、組成物は、微生物保存剤を含有してもよい。有用な微生物保存剤には、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびベンジルアルコールが含まれる。微生物保存剤は、多回用量での使用向けに設計されたバイアルに製剤を入れる場合に典型的に使用される。当然、示した通り、本発明の医薬組成物は、当技術分野において周知の技術を使用して凍結乾燥してもよい。
本発明のMer TKI化合物はまた、持続放出形態で、または持続放出薬物送達システムから投与することもできる。代表的な持続放出物質の説明は、Remington’s Pharmaceutical Sciencesに見出すことができる。
ある特定の実施形態では、製剤は水を含む。別の実施形態では、製剤はシクロデキストリン誘導体を含む。ある特定の実施形態では、製剤はヘキサプロピル−β−シクロデキストリンを含む。より特定の実施形態では、製剤はヘキサプロピル−β−シクロデキストリン(水中10〜50%)を含む。
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩も含む。薬学的に許容される塩を調製するのに使用される酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、ヒドロクロリド、ヒドロヨージド、ヒドロブロミド、ニトレート、スルフェート、ビスルフェート、ホスフェート、アセテート、ラクテート、シトレート、タルトレート、スクシネート、マレエート、フマレート、ベンゾエート、パラ−トルエンスルホネートなどの薬理学的に許容されるアニオンを含む塩を形成するものである。
医薬組成物用の上記成分は、単に代表的なものに過ぎない。その他の材料ならびに加工技術などは、参照により本明細書に組み込まれる、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第17版、1985、Mack Publishing Company、Easton、Pennsylvania、Part 8に記載されている。
上述した通り、本発明は、経口、直腸、局所、頬側、非経口、筋肉内、皮内、または静脈内、および経皮投与用の、薬学的に許容される担体中に活性化合物(その薬学的に許容される塩を含む)を含む医薬製剤を提供する。
その使用が本発明の範囲内にある任意の特定の化合物の治療有効投与量は、化合物間および患者間で多少変化し、患者の状態および送達経路に左右される。一般的な提案として、約0.1から約50mg/kgの投与量が治療有効性を有し、全ての重量は、塩が使用される場合も含めて、活性化合物の重量に基づいて計算している。より高いレベルでは毒性が懸念されるため、静脈内投与量は、約10mg/kgまでなどのより低いレベルに制限され得、全ての重量は、塩が使用される場合も含めて、活性主薬の重量に基づいて計算している。治療の継続期間は、2から3週間の期間または状態が本質的にコントロールされるまで、1日1回とすることができる。
本明細書に記載の任意の活性化合物の治療有効投与量は、医療従事者によって、患者の状態、サイズおよび年齢、ならびに送達経路に応じて決定される。非限定的な一実施形態では、約0.1から約200mg/kgの投与量が治療有効性を有し、全ての重量は、塩が使用される場合も含めて、活性化合物の重量に基づいて計算している。いくつかの実施形態では、投与量は、約1から5、10、20、30、または40μMの間までの活性化合物の血清中濃度をもたらすのに必要とされる化合物の量とすることができる。いくつかの実施形態では、約10mg/kgから約50mg/kgの投与量を、経口投与に採用することができる。典型的には、約0.5mg/kgから5mg/kgの投与量を、筋肉内注射に採用することができる。いくつかの実施形態では、投与量は、静脈内または経口投与用に、約1μmol/kgから約50μmol/kg、または場合によっては、約22μmol/kgから約33μmol/kgの間の化合物とすることができる。経口剤形は、任意の適切な量の活性物質を含むことができ、これには、例えば錠剤または他の固体剤形1つあたり5mgから、50、100、200、または500mgが含まれる。
活性化合物は、薬学的に許容されるプロドラッグとして投与してもよく、そのプロドラッグは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用されるのに適し、合理的なリスク/利益比に見合い、それらの使用目的に有効である、本発明の活性化合物のプロドラッグ、ならびに、可能である場合、本発明の化合物の双性イオン形態である。「プロドラッグ」という用語は、例えば、血中での加水分解によって、in vivoで時に急速に変換されて、上記式の親化合物をもたらす化合物を指す。その両方が参照により本明細書に組み込まれる、T.HiguchiおよびV.Stella、Prodrugs as Novel delivery Systems、A.C.S.Symposium Seriesの第14巻、ならびにEdward B.Roche編、Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987において、十分な検討が行われている。米国特許第6,680,299号も参照されたい。例としては、対象によってin vivoで本明細書に記載の活性化合物の活性を有する活性薬物に代謝されるプロドラッグが挙げられ、プロドラッグは、アルコールもしくはカルボン酸基のエステル(化合物中にそのような基が存在する場合);アルコール基のアセタールもしくはケタール(化合物中にそのような基が存在する場合);アミン基のN−マンニッヒ塩基もしくはイミン(化合物中にそのような基が存在する場合);またはカルボニル基のシッフ塩基、オキシム、アセタール、エノールエステル、オキサゾリジン、もしくはチアゾリジン(化合物中にそのような基が存在する場合)であり、例えば、米国特許第6,680,324号および米国特許第6,680,322号に記載されている。
本発明の一態様では、本発明の活性化合物を含むMer TKIの1日量を投与することによって、宿主を治療するための方法が提供され、1日量は1日1回または複数回の投薬において提供され得る。一実施形態では、Mer TKIの用量は、約0.5mgから約200mgの間である。一実施形態では、この用量は、少なくとも約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約10mg、約12mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約110mg、約125mg、約140mg、約150、約175、または約200mgである。別の実施形態では、この用量は、約200mgから1250mgの間である。一実施形態では、この用量は、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg、約500mg、約525mg、約550mg、約575mg、約600mg、約625mg、約650mg、約675mg、約700mg、約725mg、約750mg、約775mg、約800mg、約825mg、約850mg、約875mg、約900mg、約925mg、約950mg、約975mg、約1000mgまたはそれを超える量である。
一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、さらなる抗腫瘍剤、抗新生物剤、抗がん剤、免疫調節剤、免疫賦活剤、抗感染剤、抗血栓および/または血栓形成抑制剤と併用される。宿主に投与される投与量は、単独療法による治療中に投与される投与量と同程度とすることもでき、それより少なくてもよく、例えば、約0.5mgから約150mgの間である。一実施形態では、用量は、少なくとも約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約10mg、約12mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約110mg、約125mg、約140mg、または約150mgである。
一実施形態では、本明細書で別途記載しているさらなる抗腫瘍剤、抗新生物剤、抗がん剤、免疫調節剤、免疫賦活剤、抗感染剤、抗血栓および/または血栓形成抑制剤と組み合わせた活性化合物の共投与の場合に、本発明による化合物の投与量は、共投与される第2の化合物、患者の状態、治療される疾患の重症度、および投与経路に応じて、約0.01mg/kg(患者)から約50mg/kg(患者)以上またはそれより相当多い範囲である。一実施形態では、さらなる抗腫瘍剤、抗新生物剤、抗がん剤、免疫調節剤、免疫賦活剤、抗感染剤、抗血栓および/または血栓形成抑制剤は、例えば、約0.01mg/kgから約500mg/kgの範囲の量で投与することができる。一実施形態では、経口投薬について、適切な1日投与量は、例えば、約0.1〜4000mgの間であり、1日1回、1日2回または1日3回、連続的(毎日)または間欠的に(例えば、週3〜5日)経口投与される。
活性化合物の使用方法
4.抗がん剤を含む抗腫瘍剤
本発明の一態様では、式I、II、III、IV、V、もしくはVIの化合物、または本明細書に記載の他の活性化合物は、腫瘍細胞内でMerチロシンキナーゼを阻害することによって、直接的な抗がん効果を有することが可能である。一実施形態では、治療されるがんは、MerTKを過剰発現している。一実施形態では、MerTKを過剰発現しているがんは、急性骨髄性白血病、T細胞急性リンパ性白血病、B細胞急性リンパ性白血病、肺がん、神経膠腫、黒色腫、前立腺がん、神経鞘腫、マントル細胞リンパ腫、および横紋筋肉腫からなる群から選択される。代替的な実施形態では、がんは異所的にMerTKを発現している。一実施形態では、投与される化合物は、UNC3952AおよびUNC4067Aから選択される。
4.抗がん剤を含む抗腫瘍剤
本発明の一態様では、式I、II、III、IV、V、もしくはVIの化合物、または本明細書に記載の他の活性化合物は、腫瘍細胞内でMerチロシンキナーゼを阻害することによって、直接的な抗がん効果を有することが可能である。一実施形態では、治療されるがんは、MerTKを過剰発現している。一実施形態では、MerTKを過剰発現しているがんは、急性骨髄性白血病、T細胞急性リンパ性白血病、B細胞急性リンパ性白血病、肺がん、神経膠腫、黒色腫、前立腺がん、神経鞘腫、マントル細胞リンパ腫、および横紋筋肉腫からなる群から選択される。代替的な実施形態では、がんは異所的にMerTKを発現している。一実施形態では、投与される化合物は、UNC3952AおよびUNC4067Aから選択される。
一実施形態では、治療されるがんは、MerTKの細胞外または膜貫通ドメインのアミノ酸配列に、P40S(黒色腫)、S159F(肺)、E204K(尿路)S428G(胃)、I431F(肺)、A446G(腎臓)、N454S(肝臓)、W485S/C(リンパ腫)、およびV486I(黒色腫)から選択される変異を有している。一実施形態では、治療されるがんは、MerTK細胞質ドメインのアミノ酸配列に、L586F(尿路)、G594R(乳)、S626C(尿路)、P672S(肺)、L688M(結腸)、A708S(頭頸部)、N718Y(肺)、R722stop(結腸)、M790V(肺)、P802S(黒色腫)、V873I(肝臓)、S905F(肺)、K923R(黒色腫)、P958L(腎臓)、D983N(肝臓)、およびD990N(結腸)から選択される変異を有する。一実施形態では、投与される化合物は、UNC3952AおよびUNC4067Aから選択される。
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の式I、II、III、IV、V、またはVIの化合物は、1種または複数のさらなる化学療法剤と組み合わせてがん宿主に投与され、本明細書に記載の化合物または化学療法剤のいずれか単独による治療と比較して、相乗的な抗がん効果および宿主の生存延長がもたらされる。一実施形態では、化学療法剤と組み合わせた本明細書に記載のMer TKI化合物の使用が、化学療法剤の標準治療投与量を増加させることなく、増加した抗腫瘍効果をもたらす。一実施形態では、化学療法薬と組み合わせた本明細書に記載のMer TKI化合物の使用が、標準治療投与量よりも少ない投与量の化学療法剤を利用しながら、同等または増加した抗腫瘍効果をもたらす。
一実施形態では、本明細書に記載の式I、II、III、IV、V、またはVIの化合物は、非小細胞肺癌(NSCLC)を治療するのに使用するために提供される。一実施形態では、非小細胞肺癌(NSCLC)を有する宿主を治療するための方法であって、1種または複数のさらなる化学療法剤と組み合わせた有効量の式I、II、III、IV、V、またはVIの化合物を宿主に投与することを含む方法が提供される。本発明の一実施形態では、がん宿主を治療するための方法であって、宿主に、別のチロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせて本発明の活性化合物を含むMer TKIの有効量を投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害剤である。一実施形態では、FGFR阻害剤は、AZD−4547である。一実施形態では、がんは、非小細胞肺癌(NSCLC)である。本発明のいくつかの実施形態では、非小細胞肺癌(NSCLC)を有する宿主を治療するための方法であって、宿主に、さらなるチロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせて有効量の、本発明の活性化合物を含むMer TKIを投与することを含む方法が提供され、ここで、Mer TKIは、UNC3952AおよびUNC4067Aからなる群から選択され、さらなるチロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブおよびクリゾチニブからなる群から選択される。
一実施形態では、本明細書に記載の式I、II、III、IV、V、またはVIの化合物は、黒色腫を治療するのに使用するために提供される。一実施形態では、本明細書に記載のMer TKI化合物の投与は、化学療法剤と組み合わされる。一実施形態では、化学療法剤は、抗プログラム細胞死1(PD−1)剤である。一実施形態では、化学療法剤は、B−RAF阻害剤である。一実施形態では、B−RAF阻害剤は、ベムラフェニブである。一実施形態では、宿主は、B−RAF変異を伴う黒色腫を有していない。一実施形態では、宿主は、B−RAF変異を伴う黒色腫を有する。一実施形態では、宿主は、RAS変異を伴う黒色腫を有する。一実施形態では、黒色腫は、MerTKを過剰発現している。一実施形態では、黒色腫は転移している。一実施形態では、投与されるMerTK阻害化合物は、UNC3952AおよびUNC4067Aから選択される。
一実施形態では、本明細書に記載の式I、II、III、IV、V、またはVIの化合物は、急性リンパ芽球性白血病(ALL)を治療するのに使用するために提供される。一実施形態では、ALLを有する宿主を治療するための方法であって、宿主に、メトトレキサートと組み合わせた有効量の式I、II、III、IV、V、またはVIの化合物を投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、投与されるMerTK阻害化合物は、UNC3952AおよびUNC4067Aから選択される。
一実施形態では、本明細書に記載の式I、II、III、IV、V、またはVIの化合物は、急性骨髄性白血病(AML)を治療するのに使用するために提供される。一実施形態では、AMLは、野生型FLT3タンパク質を含む。一実施形態では、AML細胞の複製は、FLT3発現に依存する。一実施形態では、AMLは、FLT3−ITD変異を含む。一実施形態では、AMLは、FLT3−TKD変異を含む。一実施形態では、AMLは、FLT3−ITDおよびFLT3−TKD変異の両方を含む。一実施形態では、本明細書に記載のFLT3または二重MER/FLT3阻害剤がAMLに罹患している宿主に投与され、AMLは、アミノ酸F691またはD835でFLT3−TKD内に変異を含む。一実施形態では、投与されるMerTK阻害化合物は、UNC3952AおよびUNC4067Aから選択される。
一実施形態では、腫瘍生存シグナル阻害量(例えば0.5から150mg/用量)の、本発明の化合物を含むMer TKIは、単独でまたは化学療法剤および/もしくは抗がん標的剤と組み合わせて宿主に投与される。代替的な実施形態では、腫瘍生存シグナル阻害量(例えば、少なくとも150mg/用量、いくつかの実施形態では、少なくとも200、250、300、350、400、450、もしくは500mg/投与量またはそれ超)の、本発明の活性化合物を含むMer TKIは、単独でまたは化学療法剤および/もしくは抗がん標的剤と組み合わせて宿主に投与される。一実施形態では、Mer TKIと化学療法剤は相乗的に作用する。一実施形態では、化学療法剤と組み合わせたMer TKIの使用が、化学療法剤の標準治療投与量を増加させることなしに、増加した抗腫瘍効果をもたらす。
一実施形態では、化学療法薬と組み合わせた本発明の化合物を含むMer TKIの使用は、標準治療投与量よりも少ない投与量の化学療法剤を利用しながら、同等または増加した抗腫瘍効果をもたらす。
本発明の一態様では、本発明の化合物を含むMer TKIは、がん宿主に、化学療法剤の投与または電離放射線への曝露の前、最中または後に投与することができる。一実施形態では、宿主は、有効量の化学療法剤または電離放射線を投与された後に、Mer TKIを投与される。
一実施形態では、がん宿主を治療するための方法であって、宿主に、免疫調節剤と組み合わせた有効量の式I、II、III、IV、V、またはVIの化合物を投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、免疫調節剤は、CTLA−4阻害剤、PD−1または抗PD−1リガンド、IFN−アルファ、IFN−ベータ、およびワクチン、例えば、がんワクチンからなる群から選択される。一実施形態では、がん宿主を治療するための方法であって、宿主に、Keytruda(登録商標)(ペムブロリズマブ)と組み合わせた有効量の、本発明の活性化合物を含むMer TKIを投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、がん宿主を治療するための方法であって、宿主に、Opdivo(ニボルマブ)と組み合わせた有効量の、本発明の活性化合物を含むMer TKIを投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、がん宿主を治療するための方法であって、宿主に、Yervoy(登録商標)(イピリムマブ)と組み合わせた有効量の、本発明の活性化合物を含むMer TKIを投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、がん宿主を治療するための方法であって、宿主に、ペムブロリズマブおよびイピリムマブからなる群から選択される免疫調節剤と組み合わせた有効量の、本発明の活性化合物を含むMer TKIを投与することを含む方法が提供され、Mer TKIは、UNC3952AおよびUNC4067Aからなる群から選択され、がんは黒色腫である。
一実施形態では、本発明において有用なMer TKI(本発明の活性化合物を含む)は、二重MER/Tyro3 TKIである。一実施形態では、Mer TKIは、二重MER/Axl TKIである。一実施形態では、Mer TKIは、二重MER/FLT−3 TKIである。一実施形態では、Mer TKIは、MER特異的TKIである。一実施形態では、Mer TKIは、Tyro3特異的TKIである。
腫瘍。本明細書に記載の活性化合物および方法は、腫瘍の治療に有用である。本明細書で企図される通り、治療されるがんは、原発腫瘍または転移性腫瘍であり得る。一態様では、本明細書に記載の方法は、固形腫瘍、例えば、とりわけ、黒色腫、肺がん(肺腺癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、大細胞癌、細気管支肺胞上皮癌、気管支原性肺癌、非小細胞癌、小細胞癌、中皮腫を含む);乳がん(腺管癌、小葉癌、炎症性乳がん、明細胞癌、粘液性癌腫、漿膜腔乳癌を含む);結腸直腸がん(結腸がん、直腸がん、結腸直腸腺癌);肛門がん;膵がん(膵腺癌、島細胞癌、神経内分泌腫瘍を含む);前立腺がん;前立腺腺癌;卵巣癌(卵巣上皮癌または、漿液性腫瘍、子宮内膜腫瘍および粘液性嚢胞腺癌を含む表層上皮性−間質性腫瘍、性索間質性腫瘍);肝臓および胆管癌(肝細胞癌、胆管癌、血管腫を含む);食道癌(食道腺癌および扁平上皮癌を含む);口腔および口咽頭扁平上皮癌;唾液腺腺様嚢胞癌;膀胱がん;膀胱癌;子宮の癌腫(子宮内膜腺癌、眼の、子宮乳頭漿液性癌、子宮明細胞癌、子宮肉腫および平滑筋肉腫、ミュラー管混合腫瘍を含む);神経膠腫、神経膠芽腫、髄芽腫、および他の脳の腫瘍;腎臓がん(腎細胞癌、明細胞癌、ウィルムス腫瘍を含む);頭頸部のがん(扁平上皮癌を含む);胃のがん(胃がん、胃腺癌、消化管間質腫瘍);精巣がん;胚細胞腫瘍;神経内分泌腫瘍;子宮頸がん;消化管、乳房、および他の器官のカルチノイド;印環細胞癌;肉腫、線維肉腫、血管腫、血管腫症、血管周囲細胞腫、偽血管腫様間質過形成、筋線維芽細胞腫、線維腫症、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、脂肪腫、血管脂肪腫、顆粒細胞腫、神経線維腫、神経鞘腫、血管肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、悪性黒色腫を含む皮膚がん、子宮頸がん、網膜芽細胞腫、頭頸部がん、膵がん、脳がん、甲状腺がん、精巣がん、腎がん、膀胱がん、軟部組織がん、副腎がん、尿道がん、陰茎がん、粘液肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、悪性線維性組織球腫、リンパ管肉腫、中皮腫、扁平上皮癌を含む間葉性腫瘍;類上皮癌、悪性皮膚付属器腫瘍、腺癌、ヘパトーマ、肝細胞癌、腎細胞癌、副腎腫、胆管癌、移行上皮癌、絨毛癌、セミノーマ、胚細胞癌、退形成性神経膠腫;多形性膠芽腫、神経芽腫、髄芽腫、悪性髄膜腫、悪性神経鞘腫、神経線維肉腫、副甲状腺癌、甲状腺髄様癌、気管支カルチノイド、褐色細胞腫、島細胞癌、悪性カルチノイド、悪性傍神経節腫、黒色腫、メルケル細胞新生物、葉状嚢胞肉腫、唾液腺がん、胸腺癌、および膣がんを治療するのに用いられる。
いくつかの実施形態では、膠芽腫を有する宿主を治療するための方法であって、宿主に、テモゾロミドと組み合わせた有効量の本発明の活性化合物を含むMer TKIを投与することを含む方法が提供され、Mer TKIは、UNC3952AおよびUNC4067Aからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、乳がんを有する宿主を治療するための方法であって、宿主に、トラスツズマブと組み合わせた有効量の本発明の活性化合物を含むMer TKIを投与することを含む方法が提供され、Mer TKIは、UNC3952AおよびUNC4067Aからなる群から選択される。
一実施形態では、がんはNSCLCである。一実施形態では、がんは黒色腫である。一実施形態では、がんは乳がんである。一実施形態では、がんは膠芽腫である。一実施形態では、がんは骨がんである。一実施形態では、がんは脳がんである。一実施形態では、がんは結腸がんである。一実施形態では、がんは直腸がんである。一実施形態では、がんは、子宮内膜がんである。一実施形態では、がんは、食道がんである。一実施形態では、がんは、消化管がんである。一実施形態では、がんは、腎臓がんである。一実施形態では、がんは、肝臓がんである。一実施形態では、がんは、肺がんである。一実施形態では、がんは、マントル細胞リンパ腫である。一実施形態では、がんは、卵巣がんである。一実施形態では、がんは、膵がんである。一実施形態では、がんは、下垂体がんである。一実施形態では、がんは、前立腺がんである。一実施形態では、がんは、骨格筋がんである。一実施形態では、がんは、皮膚がんである。一実施形態では、がんは、胃がんである。一実施形態では、がんは、甲状腺がんである。一実施形態では、がんは、神経内分泌がんである。一実施形態では、がんは、胃食道がんである。一実施形態では、がんは、腎細胞がんである。一実施形態では、がんは、頭頸部がんである。いくつかの実施形態では、がんを有する宿主を治療するのに使用されるMer TKIは、UNC3952AおよびUNC4067Aからなる群から選択される。
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、リンパ腫またはリンパ球もしくは骨髄球増殖障害もしくは異常に罹患している宿主を治療するのに有用である。例えば、本明細書に記載のMer TKIは、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫に罹患している対象に投与することができる。例えば、対象は、AIDS関連リンパ腫;未分化大細胞リンパ腫;血管免疫芽球性リンパ腫;芽球性NK細胞リンパ腫;バーキットリンパ腫;バーキット様リンパ腫(小型非切れ込み核細胞性リンパ腫);慢性リンパ球性白血病/小リンパ球性リンパ腫;皮膚T細胞性リンパ腫;びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫;腸管症型T細胞リンパ腫;濾胞性リンパ腫;肝脾ガンマ−デルタT細胞リンパ腫;リンパ芽球性リンパ腫;マントル細胞リンパ腫;辺縁帯リンパ腫;鼻型T細胞リンパ腫;小児リンパ腫;末梢性T細胞リンパ腫;中枢神経系原発リンパ腫;T細胞白血病;進展した(Transformed)リンパ腫;治療関連T細胞リンパ腫;またはワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症などであるが、これらに限定されない非ホジキンリンパ腫に罹患した対象であり得る。
あるいは、対象は、結節硬化型古典的ホジキンリンパ腫(CHL);混合細胞型CHL;リンパ球減少型CHL;リンパ球豊富型CHL;リンパ球優位型ホジキンリンパ腫;または結節性リンパ球優位型HLなどであるが、これらに限定されないホジキンリンパ腫に罹患した対象であり得る。
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、特定のT細胞、B細胞、またはNK細胞系のリンパ腫、増殖障害、または異常に罹患している宿主を治療するのに有用であり得る。例えば、対象は、特定のT細胞またはNK細胞リンパ腫、例えば、限定されるものではないが、末梢性T細胞リンパ腫、例えば、末梢性T細胞リンパ腫および非特定型末梢性T細胞リンパ腫(PTCL−NOS);未分化大細胞リンパ腫、例えば未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)陽性、ALK陰性未分化大細胞リンパ腫、または皮膚原発性未分化大細胞リンパ腫;血管免疫芽球性リンパ腫;皮膚T細胞性リンパ腫、例えば菌状息肉症、セザリー症候群、皮膚原発性未分化大細胞リンパ腫、皮膚原発性CD30+T細胞リンパ増殖性障害;皮膚原発性進行性表皮向性CD8+細胞傷害性T細胞リンパ腫;皮膚原発性ガンマ−デルタT細胞リンパ腫;皮膚原発性小/中CD4+T細胞リンパ腫およびリンパ腫様丘疹症;成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL);芽球性NK細胞リンパ腫;腸管症型T細胞リンパ腫;肝脾ガンマ−デルタT細胞リンパ腫;リンパ芽球性リンパ腫;鼻型NK/T細胞リンパ腫;治療関連T細胞リンパ腫;例えば、固形臓器または骨髄移植後に現れるリンパ腫;T細胞前リンパ球性白血病;T細胞大顆粒リンパ球性白血病;NK細胞の慢性リンパ増殖性障害;進行性NK細胞白血病;小児の全身性EBV+T細胞リンパ増殖性疾患(慢性活動性EBV感染症を伴う);種痘様水疱症様リンパ腫;成人T細胞白血病/リンパ腫;腸症関連T細胞リンパ腫;肝脾T細胞リンパ腫;または皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫に罹患した対象であり得る。
あるいは、対象は、多発性骨髄腫;びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫;濾胞性リンパ腫;粘膜関連リンパ組織リンパ腫(MALT);小細胞リンパ球性リンパ腫;マントル細胞リンパ腫(MCL);バーキットリンパ腫;縦隔大細胞型B細胞リンパ腫;ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症;節性辺縁帯B細胞リンパ腫(NMZL);脾辺縁帯リンパ腫(SMZL);血管内大B細胞リンパ腫;原発性浸出液リンパ腫;またはリンパ腫様肉芽腫症;慢性リンパ球性白血病/小リンパ球性リンパ腫;B細胞前リンパ球性白血病;ヘアリー細胞白血病;脾臓リンパ腫/白血病、分類不能;びまん性赤脾髄小型B細胞リンパ腫;ヘアリー細胞白血病亜型;リンパ形質細胞性リンパ腫;重鎖病、例えば、アルファ重鎖病、ガンマ重鎖病、ミュー重鎖病;形質細胞性骨髄腫;骨の孤立性形質細胞腫;骨外性形質細胞腫;皮膚原発濾胞中心リンパ腫;T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫;慢性炎症関連DLBCL;老人のエプスタインバーウイルス(EBV)+DLBCL;縦隔原発(胸腺)大細胞型B細胞性リンパ腫;皮膚原発DLBCL、下肢型;ALK+大細胞型B細胞性リンパ腫;形質芽球性リンパ腫;HHV8関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型B細胞性リンパ腫;びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫とバーキットリンパ腫の中間型特徴を有する分類不能B細胞リンパ腫;びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫の中間型特徴を有する分類不能B細胞リンパ腫;結節性硬化型古典的ホジキンリンパ腫;リンパ球豊富型古典的ホジキンリンパ腫;混合細胞型古典的ホジキンリンパ腫;またはリンパ球減少型古典的ホジキンリンパ腫などであるが、これらに限定されない特定のB細胞リンパ腫または増殖障害に罹患した対象であり得る。
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、白血病に罹患している対象に用いることができる。例えば、対象は、急性リンパ芽球性白血病(ALL);急性骨髄性白血病(AML);慢性リンパ球性白血病(CLL);慢性骨髄性白血病(CML);若年性骨髄単球性白血病(JMML);ヘアリー細胞白血病(HCL);急性前骨髄球性白血病(AMLの亜型);T細胞前リンパ球性白血病(TPLL);大顆粒リンパ球性白血病;または成人T細胞慢性白血病;大顆粒リンパ球性白血病(LGL)などであるが、これらに限定されないリンパ球性または骨髄性由来の急性または慢性白血病に罹患した対象であり得る。一実施形態では、患者は、急性骨髄性白血病、例えば、未分化AML(M0);骨髄芽球性白血病(M1;最小の細胞成熟を伴う/伴わない);骨髄芽球性白血病(M2;細胞成熟を伴う);前骨髄球性白血病(M3もしくはM3亜型[M3V]);骨髄単球性白血病(M4もしくは好酸球増多症を伴うM4亜型[M4E]);単球性白血病(M5);赤白血病(M6);または巨核芽球性白血病(M7)に罹患している。
急性骨髄性白血病。一実施形態では、本明細書に記載の方法は、急性骨髄性白血病(AML)に罹患している宿主を治療するのに用いることができる。一実施形態では、AMLは、野生型FLT3タンパク質を含む。一実施形態では、AML細胞の複製は、FLT3発現に依存する。一実施形態では、AMLは、FLT3−ITD変異を含む。一実施形態では、AMLは、FLT3−TKD変異を含む。一実施形態では、AMLは、FLT3−ITDおよびFLT3−TKD変異の両方を含む。
FLT3−ITD変異は、当技術分野において周知である。FLT3−TKD変異もまた、当技術分野において周知である。一実施形態では、FLT3または二重MER/FLT3阻害剤は、AMLに罹患している宿主に投与され、ここでAMLは、アミノ酸F691またはD835でFLT3−TKD内に変異を含む。一実施形態では、FLT3−TKD変異は、D835H、D835N、D835Y、D835A、D835V、D835V、D835E、I836F、I836L、I836V、I836D、I836H、I836M、およびF691Lから選択される。一実施形態では、宿主は、FLT3−TKD変異D835Yを有している。一実施形態では、宿主は、FLT3−TKD変異F691Lを有している。
一実施形態では、宿主は、急性前骨髄球性白血病(AMLの亜型);最未分化型AML(M0);骨髄芽球性白血病(M1;最小の細胞成熟を伴う/伴わない);骨髄芽球性白血病(M2;細胞成熟を伴う);前骨髄球性白血病(M3もしくはM3亜型[M3V]);骨髄単球性白血病(M4もしくは好酸球増多症を伴うM4亜型[M4E]);単球性白血病(M5);赤白血病(M6);または巨核球性白血病(M7)に罹患している。一実施形態では、宿主は、再発したか、以前の治療に抵抗性となったAMLに罹患している。一実施形態では、宿主は、以前にFLT3阻害剤または他の化学療法剤で治療されたことがある。
一実施形態では、FLT3阻害剤は、FLT3−ITDおよびFLT3−TKD変異の両方を有するAMLに対して有効であり、ここで、他のFLT3阻害剤、例えば、AC220に対する耐性が確立されている。
一実施形態では、宿主は、FLT3変異を含む急性骨髄性白血病(AML)を有し、この変異が、本明細書に記載のFLT3阻害剤以外のFLT3阻害剤への耐性を与えている。一実施形態では、宿主は、FLT3変異を含むAMLを有し、この変異が、キザルチニブ(AC220)、またはレスタウルチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、タンヅチニブ(tandutinib)、ミドスタウリン、アムバチニブ(amuvatinib)、クレノラニブ、ドビチニブ、ENMD−2076(Entremed)、もしくはKW−2449(協和発酵キリン)から選択される他のFLT3阻害剤、またはこれらの組合せへの耐性を与えている。
化学療法剤。一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物またはMer TKIは、化学療法剤と組み合わせて、または交替で使用される。そのような薬剤にはタモキシフェン、ミダゾラム、レトロゾール、ボルテゾミブ、アナストロゾール、ゴセレリン、mTOR阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、二重mTOR−PI3K阻害剤、MEK阻害剤、RAS阻害剤、ALK阻害剤、HSP阻害剤(例えば、HSP70およびHSP90阻害剤、またはこれらの組合せ)が含まれ得るが、これらに限定されない。mTOR阻害剤の例としては、ラパマイシンおよびそのアナログ、エベロリムス(Afinitor)、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス、およびデフォロリムスが挙げられるが、これらに限定されない。P13キナーゼ阻害剤の例としては、ウォルトマンニン、デメトキシビリジン、ペリフォシン、イデラリシブ、PX−866、IPI−145、BAY 80−6946、BEZ235、RP6503、TGR 1202(RP5264)、MLN1117(INK1117)、ピクチリシブ、ブパルリシブ、SAR245408(XL147)、SAR245409(XL765)、パロミド529(Palomid 529)、ZSTK474、PWT33597、RP6530、CUDC−907、およびAEZS−136が挙げられるが、これらに限定されない。MEK阻害剤の例としては、タメチニブ、セルメチニブ、MEK162、GDC−0973(XL518)、およびPD0325901が挙げられるが、これらに限定されない。RAS阻害剤の例としては、ReolysinおよびsiG12D LODERが挙げられるが、これらに限定されない。ALK阻害剤の例としては、クリゾチニブ、AP26113、およびLDK378が挙げられるが、これらに限定されない。HSP阻害剤には、ゲルダナマイシンまたは17−N−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(17AAG)、およびラディシコールが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、化学療法剤は、抗プログラム細胞死1(PD−1)剤、例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、BMS936559、ラムブロリズマブ、MPDL3280A、ピジリズマブ(pidilizumab)、AMP−244、およびMEDI4736である。一実施形態では、化学療法剤は、B−RAF阻害剤、例えば、ベムラフェニブまたはソラフェニブである。一実施形態では、化学療法剤は、FGFR阻害剤、例えば、AZD4547、ドビチニブ、BGJ398、LY2874455、およびポナチニブであるが、これらに限定されない。一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物またはMer TKIは、クリゾチニブと組み合わせて使用される。
ある特定の態様では、さらなる治療剤は、抗炎症剤、化学療法剤、放射線治療剤、さらなる治療剤、または免疫抑制剤である。
適切な化学療法剤には、放射性分子、細胞の生存性に有害である任意の作用物質を含む、細胞毒素または細胞毒性剤とも称される毒素、化学療法化合物を含む薬剤、およびリポソームまたは他のベシクルが含まれるが、これらに限定されない。一般的な抗がん医薬剤には、ビンクリスチン(ONCOVIN(登録商標))またはリポソームビンクリスチン(Marqibo(登録商標))、ダウノルビシン(ダウノマイシンもしくはCerubidine(登録商標))またはドキソルビシン(Adriamycin(登録商標))、シタラビン(シトシンアラビノシド、ARA−C、もしくはCytosar(登録商標))、L−アスパラギナーゼ(Elspar(登録商標))またはPEG−L−アスパラギナーゼ(ペガスパルガーゼもしくはOncaspar(登録商標))、エトポシド(VP−16)、テニポシド(Vumon(登録商標))、6−メルカプトプリン(6−MPもしくはPurinethol(登録商標))、メトトレキサート、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、プレドニゾン、デキサメタゾン(Decadron)、イマチニブ(Gleevec(登録商標))、ダサチニブ(Sprycel(登録商標))、ニロチニブ(Tasigna(登録商標))、ボスチニブ(Bosulif(登録商標))、およびポナチニブ(Iclusig(商標))が含まれる。さらなる適切な化学療法剤の例としては、1−デヒドロテストステロン、5−フルオロウラシルデカルバジン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、アクチノマイシンD、アドリアマイシン、アルデスロイキン、アルキル化剤、アロプリノールナトリウム、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、アントラマイシン(AMC))、抗有糸分裂剤、cis−ジクロロジアミン白金(II)(DDP)シスプラチン)、ジアミノジクロロ白金、アントラサイクリン、抗生物質、代謝拮抗物質、アスパラギナーゼ、BCG Live(膀胱内)、リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸ベタメタゾン、ビカルタミド、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、ロイコウオリンカルシウム、カリケアマイシン、カペシタビン、カルボプラチン、ロムスチン(CCNU)、カルムスチン(BSNU)、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、コルヒチン、結合型エストロゲン、シクロホスファミド、シクロトスファミド、シタラビン、シタラビン、サイトカラシンB、シトキサン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダクチノマイシン、(以前のアクチノマイシン)、ダウニルビシンHCL、クエン酸ダウノルビシン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ジブロモマンニトール、ジヒドロキシアントラシンジオン、ドセタキセル、メシル酸ドラセトロン、ドキソルビシンHCL、ドロナビノール、大腸菌L−アスパラギナーゼ、エメチン、エポエチン−α、エルウィニアL−アスパラギナーゼ、エストロゲンエステル、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、臭化エチジウム、エチニルエストラジオール、エチドロネート、エトポシドシトロロラム因子、リン酸エトポシド、フィルグラスチム、フロキシウリジン、フルコナゾール、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、ゲムシタビンHCL、グルココルチコイド、ゴセレリン酢酸塩、グラミシジンD、グラニセトロンHCL、ヒドロキシ尿素、イダルビシンHCL、イホスファミド、インターフェロンα−2b、イリノテカンHCL、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、ロイプロリド酢酸塩、レバミゾールHCL、リドカイン、ロムスチン、メイタンシノイド、メクロレタミンHCL、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファランHCL、メルカプチプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルテストステロン、ミトラマイシン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、酢酸オクトレオチド、オリゴマイシンA、オンダンセトロンHCL、パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ペントスタチン、ピロカルピンHCL、プリマイシン、カルムスチンインプラント入りポリフェプロサン20、ポルフィマーナトリウム、プロカイン、プロカルバジンHCL、プロプラノロール、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾトシン、タモキシフェン、タキソール、テニポシド、テノポシド、テストラクトン、テトラカイン、チオエパクロラムブシル、チオグアニン、チオテパ、トポテカンHCL、トレミフェンクエン酸塩、トラスツズマブ、トレチノイン、バルルビシン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、およびビノレルビン酒石酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物またはMer TKIは、オリゴマイシンAと組み合わせて使用される。
本明細書に開示した化合物と組み合わせて投与することができるさらなる治療剤には、ベバシズマブ、スチニブ、ソラフェニブ、2−メトキシエストラジオールまたは2ME2、フィナスネート(finasunate)、バタラニブ、バンデタニブ、アフリバーセプト、ボロシキシマブ、エタラシズマブ(MEDI−522)、シレンジチド、エルロチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ゲフィチニブ、トラスツズマブ、ドビチニブ(Dovitinib)、フィギツムマブ、アタシセプト、リツキシマブ、アレムツズマブ、アルデスロイキン、アトリズマブ、トシリズマブ、テムシロリムス、エベロリムス、ルカツムマブ、ダセツズマブ、HLL1、huN901−DM1、アチプリモド、ナタリズマブ、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、マリゾミブ、タネスピマイシン、サキナビルメシル酸塩、リトナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、インジナビル硫酸塩、ベリノスタット、パノビノスタット、マパツムマブ、レクサツムマブ、デュラネルミン、ABT−737、オブリメルセン、プリチデプシン(plitidepsin)、タルマピモド(talmapimod)、P276−00、エンザスタウリン、チピファルニブ、ペリフォシン、イマチニブ、ダサチニブ、レナリドミド、サリドマイド、シンバスタチンABT−888、テモゾロミド、エルロチニブ、ラパチニブ、スニチニブ、FTS、AZD6244、BEZ235、およびセレコキシブが含まれ得る。一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物またはMer TKIは、ゲフィチニブと組み合わせて使用される。
一実施形態では、本明細書に記載のFLT3または二重MER/FLT3阻害剤は、AML治療のためのの化学療法剤と組み合わせて使用される。そのような薬剤には、シタラビン(ara−C);ダウノルビシン、イダルビシンを含むがこれらに限定されないアントラサイクリン系薬;クラドリビン、フルダラビン、Gleevec(登録商標)(イマチニブ)、Sprycel(登録商標)(ダサチニブ)、アドリアマイシン、三酸化ヒ素、セルビジン、クラフェン、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびトポテカンが含まれ得るが、これらに限定されない。AMLを治療するのに使用することができる他の化学療法薬のいくつかとして、エトポシド(VP−16)、6−チオグアニン(6−TG)、ヒドロキシ尿素(Hydrea(登録商標))、コルチコステロイド薬、例えば、プレドニゾンまたはデキサメタゾン(Decadron(登録商標))など、メトトレキサート(MTX)、6−メルカプトプリン(6−MP)、アザシチジン(Vidaza(登録商標))、およびデシタビン(Dacogen(登録商標))が挙げられる。一実施形態では、本明細書に記載のFLT3または二重MER/FLT3阻害剤は、シタラビンと組み合わせて使用される。
一実施形態では、本明細書に記載のFLT3または二重MER/FLT3阻害剤は、AMLに罹患している宿主を治療するためのさらなるFLT3阻害剤と組み合わせて使用される。本明細書に記載のFLT3または二重MER/FLT3阻害剤と組み合わせて使用するためのさらなるFLT3阻害剤には、レスタウルチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、タンヅチニブ、ミドスタウリン、クレノラニブ、ドビチニブ、ENMD−2076(Entremed)、アムバチニブ、またはKW−2449(協和発酵キリン)が含まれる。
一実施形態では、本明細書に記載のFLT3または二重MER/FLT3阻害剤は、Ras阻害剤と組み合わせて使用される。RAS阻害剤の例としては、Reolysin、FusOn−H2、およびsiG12D LODERが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、本明細書に記載のFLT3または二重MER/FLT3阻害剤は、ホスホイノシチド3−キナーゼ阻害剤(PI3K阻害剤)と組み合わせて使用される。本発明において使用することができるPI3K阻害剤は周知である。PI3K阻害剤の例としては、ウォルトマンニン、デメトキシビリジン、ペリフォシン、イデラリシブ、ピクチリシブ、パロミド529、ZSTK474、PWT33597、CUDC−907、AEZS−136、PX−866、IPI−145、RP6503、SAR245408(XL147)、デュベリシブ、GS−9820、GDC−0032(2−[4−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−9−イル]ピラゾール−1−イル]−2−メチルプロパンアミド)、MLN−1117((2R)−1−フェノキシ−2−ブタニル水素(S)−メチルホスホネート;またはメチル(オキソ){[(2R)−1−フェノキシ−2−ブタニル]オキシ}ホスホニウム))、BYL−719((2S)−N1−[4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)−4−ピリジニル]−2−チアゾリル]−1,2−ピロリジンジカルボキサミド)、GSK2126458(2,4−ジフルオロ−N−{2−(メチルオキシ)−5−[4−(4−ピリダジニル)−6−キノリニル]−3−ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド)、TGX−221((±)−7−メチル−2−(モルホリン−4−イル)−9−(1−フェニルアミノエチル)−ピリド[1,2−a]−ピリミジン−4−オン)、GSK2636771(2−メチル−1−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−モルホリノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボン酸二塩酸塩)、KIN−193((R)−2−((1−(7−メチル−2−モルホリノ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)エチル)アミノ)安息香酸)、TGR−1202/RP5264、GS−9820((S)−1−(4−((2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−7−メチル−4−モノヒドロキシプロパン−1−オン)、GS−1101(5−フルオロ−3−フェニル−2−([S)]−1−[9H−プリン−6−イルアミノ]−プロピル)−3H−キナゾリン−4−オン)、AMG−319、GSK−2269557、SAR245409(N−(4−(N−(3−((3,5−ジメトキシフェニル)アミノ)キノキサリン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−3−メトキシ−4メチルベンズアミド)、BAY80−6946(2−アミノ−N−(7−メトキシ−8−(3−モルホリノプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナズ)、AS 252424(5−[1−[5−(4−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−フラン−2−イル]−メタ−(Z)−イリデン]−チアゾリジン−2,4−ジオン)、CZ 24832(5−(2−アミノ−8−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−N−tert−ブチルピリジン−3−スルホンアミド)、ブパルリシブ(5−[2,6−ジ(4−モルホリニル)−4−ピリミジニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン)、GDC−0941(2−(1H−インダゾール−4−イル)−6−[[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]メチル]−4−(4−モルホリニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン)、GDC−0980((S)−1−(4−((2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−7−メチル−4−モルホリノチエノ[3,2−d]ピリミジン−6イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシプロパン−1−オン(RG7422としても知られる))、SF1126((8S,14S,17S)−14−(カルボキシメチル)−8−(3−グアニジノプロピル)−17−(ヒドロキシメチル)−3,6,9,12,15−ペンタオキソ−1−(4−(4−オキソ−8−フェニル−4H−クロメン−2−イル)モルホリノ−4−イウム)−2−オキサ−7,10,13,16−テトラアザオクタデカン−18−オエート)、PF−05212384(N−[4−[[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニル]カルボニル]フェニル]−N’−[4−(4,6−ジ−4−モルホリニル−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル]尿素)、LY3023414、BEZ235(2−メチル−2−{4−[3−メチル−2−オキソ−8−(キノリン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]フェニル}プロパンニトリル)、XL−765(N−(3−(N−(3−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−3−メトキシ−4−メチルベンズアミド)、およびGSK1059615(5−[[4−(4−ピリジニル)−6−キノリニル]メチレン]−2,4−チアゾリデンジオン)、PX886([(3aR,6E,9S,9aR,10R,11aS)−6−[[ビス(プロパ−2−エニル)アミノ]メチリデン]−5−ヒドロキシ−9−(メトキシメチル)−9a,11a−ジメチル−l,4,7−トリオキソ−2,3,3a,9,10,ll−ヘキサヒドロインデノ[4,5h]イソクロメン−10−イル]酢酸塩(ソノリシブ(sonolisib)としても知られる))、および式:
を有するWO2014/071109に記載の構造体
が挙げられるが、これらに限定されない。
が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、本明細書に記載のFLT3または二重MER/FLT3阻害剤は、STAT5経路調節剤と組み合わせて使用される。ヤヌスキナーゼ2(JAK2)−シグナル伝達兼転写活性化因子5(STAT5)経路を調節する化合物には、レスタウルチニブ、ルキソリチニブ、SB1518、CYT387、LY3009104、INC424、LY2784544、BMS−911543、NS−018、およびTG101348が含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態では、本明細書に記載のFLT3または二重MER/FLT3阻害剤は、MK−2206、GSK690693、ペリフォシン、(KRX−0401)、GDC−0068、トリシリビン、AZD5363、ホノキオール、PF−04691502、およびミルテフォシンを含むがこれらに限定されないAKT阻害剤と組み合わせて使用される。
併用免疫調節剤。罹患細胞に直接的効果を与えるための投与量において使用される本明細書に記載の活性化合物は、固形腫瘍に対する相加的または相乗的な有効性のために、1種または複数の免疫療法剤と組み合わせて使用することができる。一実施形態では、腫瘍関連マクロファージMerTK阻害量のMer TKIが、免疫調節剤と組み合わせて、または交替で使用される。別の実施形態では、宿主腫瘍生存シグナルを阻害する、抗ウイルスまたは抗細菌量のMer TKIが、免疫調節剤と組み合わせて、または交替で使用される。
免疫調節薬は、宿主の免疫系を誘発、増強または抑制することによって、疾患を治療する小分子または生物学的製剤である。本出願において、宿主の免疫系を誘発または増強する1種または複数の免疫調節薬が選択される。いくつかの免疫調節薬は、宿主の免疫系を増幅させ、他のものは、腫瘍細胞をより良好に攻撃するように、宿主の免疫系を訓練するのに役立つ。他の免疫調節薬は、がんが成長するのを助けるタンパク質を標的化する。
免疫療法の一般的な3つの区分は、抗体、がんワクチン、および非特異的免疫療法である。抗体は、典型的にはモノクローナル抗体として投与されるが、それは必要ではない。「未処理モノクローナル抗体」は、腫瘍細胞上の抗原に結合することによって機能する。いくつかの抗体は、生体の免疫系にとって腫瘍細胞を破壊するためのマーカーとして作用し得る。他のものは、腫瘍細胞にとってのシグナル伝達作用物質を遮断する。抗体は、一般的に、腫瘍成長を直接的または間接的に促進する任意のシグナル伝達または代謝作用物質に結合させるのに使用することができる。例は、CD52抗原に結合するアレムツズマブ(Campath)、およびHER2タンパク質に結合するトラスツズマブ(Herceptin)である。
別の実施形態では、その送達または有効性を高める別の部分にコンジュゲートされた抗体を使用することができる。例えば、抗体は、細胞毒性薬または放射性標識に連結することができる。コンジュゲート抗体は、「タグ化、標識または付加」抗体と称されることもある。放射性標識抗体には放射性小粒子が結合している。例は、リンパ腫を治療するのに使用されるCD20に対する抗体である、Zevalinである。化学標識抗体は、細胞毒性剤が結合した抗体である。例は、CD30を標的化するAdcetris、およびHER2を標的化するKadcylaである。Ontakは、抗体ではないものの、ジフテリア毒素に結合したインターロイキン−2であるという点で同様である。
本発明において使用することができる免疫療法の別の区分は、がんワクチンである。ほとんどのがんワクチンは、腫瘍細胞、腫瘍細胞の部分または純粋な抗原から調製される。ワクチンは、免疫反応を増幅させるのに役立つアジュバントと共に使用することができる。一例は、US FDAにより承認された最初のがんワクチンである、Provengeである。ワクチンは、例えば、樹状細胞ワクチンまたはベクターベースのワクチンとすることができる。
非特異的腫瘍免疫療法およびアジュバントは、腫瘍細胞を攻撃する際により良好に働くように免疫系を刺激する化合物を含む。そのような免疫療法は、サイトカイン、インターロイキン、インターフェロン(主にαであるが、βまたはγでもあり得る)を含む。具体的な薬剤には、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、IL−12、IL−7、IL−21、CTLA−4を標的化する薬物(イピリムマブであるYervoyなど)およびPD−1またはPDL−1を標的化する薬物(例えば、ニボルマブ(BMS)、ペムブロリズマブ(Merck)、ピジリズマブ(CureTech/Teva)、AMP−244(Amplimmune/GSK)、BMS−936559(BMS)、MEDI4736(Roche/Genentech)など)が含まれる。
免疫系を増幅させる他の薬物は、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、カルメット−ゲラン桿菌およびイミキモドである。MerTK阻害剤と組み合わせて使用することができるさらなる治療剤には、二重特異性抗体、キメラ抗原受容体(CAR)T細胞療法および腫瘍浸潤リンパ球が含まれる。
本発明の一態様では、本明細書に記載の化合物は、少なくとも1種の免疫抑制剤と併用することができる。免疫抑制剤は、好ましくは、カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンまたはアスコマイシン、例えば、シクロスポリンA(NEORAL(登録商標))、FK506(タクロリムス)、ピメクロリムス、mTOR阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、シロリムス(RAPAMUNE(登録商標))、エベロリムス(Certican(登録商標))、テムシロリムス、ゾタロリムス、ビオリムス(biolimus)−7、ビオリムス−9、ラパログ(rapalog)、例えば、リダフォロリムス、アザチオプリン、キャンパス1H、S1P受容体調節剤、例えば、フィンゴリモドまたはそのアナログ、抗IL−8抗体、ミコフェノール酸またはその塩、例えば、ナトリウム塩、またはそのプロドラッグ、例えば、ミコフェノール酸モフェチル(CELLCEPT(登録商標))、OKT3(ORTHOCLONE OKT3(登録商標))、プレドニゾン、ATGAM(登録商標)、THYMOGLOBULIN(登録商標)、ブレキナルナトリウム、OKT4、T10B9.A−3A、33B3.1、15−デオキシスペルグアリン、トレスペリムス、レフルノミドARAVA(登録商標)、CTLAI−Ig、抗CD25、抗IL2R、バシリキシマブ(SIMULECT(登録商標))、ダクリズマブ(ZENAPAX(登録商標))、ミゾルビン、メトトレキサート、デキサメタゾン、ISAtx−247、SDZ ASM 981(ピメクロリムス、Elidel(登録商標))、CTLA4lg(アバタセプト)、ベラタセプト、LFA3lg、エタネルセプト(ImmunexによりEnbrel(登録商標)として販売されている)、アダリムマブ(Humira(登録商標))、インフリキシマブ(Remicade(登録商標))、抗LFA−1抗体、ナタリズマブ(Antegren(登録商標))、エンリモマブ、ガビリモマブ(gavilimomab)、抗胸腺細胞免疫グロブリン、シプリズマブ、アレファセプト、エファリズマブ、ペンタサ、メサラジン、アサコール、コデインリン酸塩、ベノリレート、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラクおよびインドメタシン、アスピリンおよびイブプロフェンからなる群から選択される。
5.免疫調節および免疫賦活剤
本明細書に記載の化合物は、MerTKにより誘発された創傷治癒サイトカイン(IL−10およびGAS6)などの炎症促進性サイトカインの抑制を元に戻し、急性炎症性サイトカイン(IL−12およびIL−6)の発現を増強させる免疫調節剤として使用することができることもまた発見された。このようにして、ピリミジン化合物は、罹患組織領域の宿主微小環境を「再標準化」または「リプログラミング」して、罹患細胞を攻撃することができる。この免疫賦活活性は、腫瘍、がんまたは他の新生物を有する宿主の治療に、あるいは、感染症、例えば、ウイルスまたは細菌感染症を有する宿主の治療に治療上使用することができる。
本明細書に記載の化合物は、MerTKにより誘発された創傷治癒サイトカイン(IL−10およびGAS6)などの炎症促進性サイトカインの抑制を元に戻し、急性炎症性サイトカイン(IL−12およびIL−6)の発現を増強させる免疫調節剤として使用することができることもまた発見された。このようにして、ピリミジン化合物は、罹患組織領域の宿主微小環境を「再標準化」または「リプログラミング」して、罹患細胞を攻撃することができる。この免疫賦活活性は、腫瘍、がんまたは他の新生物を有する宿主の治療に、あるいは、感染症、例えば、ウイルスまたは細菌感染症を有する宿主の治療に治療上使用することができる。
本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグの免疫賦活活性を利用して、これらをMERTK−陰性(−/−)腫瘍またはがんの治療に使用することができる。一実施形態では、がんは、MERTK−陰性(−/−)乳がんである。
したがって、本発明の一部として、本明細書に開示した化合物の1種または複数を、その免疫賦活効果のために、化学療法化合物や放射線などの抗新生物標準治療法の有効性を高めるための手段として、補助的療法として使用することができる。
本発明の別の態様では、本明細書に開示した化合物の1種または複数を、その免疫賦活効果のために、抗ウイルスまたは抗細菌標準治療法の有効性を高めるための手段として、補助的療法として使用することができる。
例えば、本明細書に記載の式I、II、III、IV、V、もしくはVIの化合物、または別の化合物は、宿主の腫瘍関連マクロファージにおけるMerチロシンキナーゼ活性を阻害して、腫瘍免疫を抑制するために、免疫調節有効量で宿主に投与される。一実施形態では、生得抗腫瘍免疫を刺激するための免疫調節剤として投与されるMer TKIの投与量は、直接的抗がん剤として宿主に投与されるMer TKIの投与量よりも少ない。一実施形態では、Mer TKIは、免疫調節効果を示すが、直接的な細胞毒性効果は示さない投与量で投与される。
一実施形態では、がんは、MERTK−陰性(−/−)がんである。一実施形態では、投与されるMerTK阻害化合物は、UNC3952AおよびUNC4067Aから選択される。
いかなる特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、化学療法剤の投与が、抗原性腫瘍タンパク質を露出させる腫瘍細胞のアポトーシスをもたらすことが考えられる。宿主の生得免疫系はこうして、化学療法または電離放射線後の腫瘍細胞からの抗原性アポトーシス成分を認識するように刺激され、免疫応答を開始する。一実施形態では、Mer TKIの投与の前、これと共にまたはこれに続いて、通常の標準治療化学療法プロトコールを用いて、化学療法剤または電離放射線の投与が行われる。別の実施形態では、化学療法薬の標準治療プロトコールは、Mer TKIの補助的または相乗的活性によって、宿主に引き起こされる毒性がより少なくなるように変更される。
一実施形態では、腫瘍自体の生存シグナルを阻害することなしに、腫瘍関連マクロファージにおけるTKシグナル伝達を阻害するために、有効量のMer TKIを投与することを含む、腫瘍を治療するための方法が提供される。このようにして、Mer TKIは、通常の腫瘍化学療法剤中のマクロファージの腫瘍形成に対する寛容を阻害することによって、腫瘍に対する免疫応答を強化するのに使用することができる。免疫調節投与量のMer TKIは、化学療法治療の前、これと共にまたはこれの後に与えることができ、化学療法治療と同時にまたは間欠的に使用することができる。一実施形態では、周囲の腫瘍微小環境における免疫応答の有効性が増加することによって、必要とされる化学療法治療はその化学療法剤について定義された通常の標準治療よりも少ない。一実施形態では、本発明の活性化合物を含むMer TKIの用量(例えば0.5から150mg/用量)が、一種の補助的療法として化学療法剤と共に与えられる。
本発明の一態様では、Mer TKIは、腫瘍関連マクロファージにおけるMerチロシンキナーゼ活性を阻害して、腫瘍免疫を抑制するために、免疫調節剤としてがんを有する宿主に投与される。一実施形態では、生得抗腫瘍免疫を刺激するための免疫調節剤として投与されるMer TKIの投与量は、直接的抗がん剤として宿主に投与されるMer TKIの投与量よりも少ない。一実施形態では、Mer TKIは、がんに対する免疫調節効果は示すが、直接的細胞毒性効果は示さない投与量で投与される。
一実施形態では、本発明の活性化合物の免疫調節効果に関連する用量は、直接的生存シグナル阻害性抗腫瘍もしくは細胞毒性効果、または直接的抗ウイルスもしくは抗細菌効果に関連する用量の約2分の1、約3分の1、約4分の1、約5分の1、約6分の1、約7分の1、約8分の1、約9分の1、約10分の1またはそれ未満である。一実施形態では、宿主において免疫調節効果を誘発するのに使用される用量は、約0.5mgから約150mgの間である。一実施形態では、この用量は、約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約10mg、約12mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約110mg、約125mg、約140mg、または約150mgである。
6.抗感染剤
有効量の本明細書で提示される式I、II、III、およびIV以降に、または別の方法で記載のピリミジニル化合物を、生得免疫系を刺激するために、免疫調節剤として投与することができることが発見された。この免疫賦活活性は、感染症を有する宿主を治療するのに治療上用いることができる。一実施形態では、感染症はウイルス感染症である。一実施形態では、感染症は細菌感染症である。代替的な実施形態では、有効量の本明細書で提示される式I、II、III、およびIV以降に、または別の方法で記載のピリミジニル化合物は、ウイルスが、MerTKと複合体化してウイルス侵入を達成するビリオンエンベロープのホスファチジルセリンを有するか、感染の過程または維持において他の方法でMerTKにより助長される任意のウイルス関連感染症を有する宿主を治療するのに使用することができる。
有効量の本明細書で提示される式I、II、III、およびIV以降に、または別の方法で記載のピリミジニル化合物を、生得免疫系を刺激するために、免疫調節剤として投与することができることが発見された。この免疫賦活活性は、感染症を有する宿主を治療するのに治療上用いることができる。一実施形態では、感染症はウイルス感染症である。一実施形態では、感染症は細菌感染症である。代替的な実施形態では、有効量の本明細書で提示される式I、II、III、およびIV以降に、または別の方法で記載のピリミジニル化合物は、ウイルスが、MerTKと複合体化してウイルス侵入を達成するビリオンエンベロープのホスファチジルセリンを有するか、感染の過程または維持において他の方法でMerTKにより助長される任意のウイルス関連感染症を有する宿主を治療するのに使用することができる。
ウイルス感染症。ウイルスは、エンベロープウイルスまたはノンエンベロープウイルスであり得る。一実施形態では、宿主は、例えば、フラビウイルス属(黄熱、ウエストナイルおよびデングウイルスなど)、へパシウイルス属(C型肝炎ウイルス、「HCV」)、ペギウイルス属(Pegivirus)およびペスチウイルス属(牛ウイルス性下痢ウイルス)を含むフラビウイルス科ウイルス;エボラウイルスを含むフィロウイルス科ウイルス;チクングニアウイルスを含むトガウイルス科ウイルス;SARS(重症急性呼吸器症候群)およびMERS(中東呼吸器症候群)ウイルスなどのコロナウイルス;オルトミクソウイルス科ウイルス、例えばインフルエンザウイルス;パラミクソウイルス科ウイルス、例えばRSウイルス(RSV)、麻疹ウイルスおよびムンプスウイルス;ならびにラゴウイルス属、ベシウイルス属、およびサポウイルス属およびノロウイルス属(ノーウォーク様ウイルス)を含むカリシウイルス科ウイルス、ならびにレンチウイルス、例えば、HIVから選択されるウイルスに感染しているか、感染する恐れがある。一実施形態では、本明細書に開示した活性化合物は、併用療法のために、別の抗ウイルス剤と組み合わせて、または交替で投与される。一実施形態では、投与される化合物は、UNC3952AおよびUNC4067Aから選択される。
より広範には、治療される宿主は、ボルナウイルス科、ブニヤウイルス科、コロナウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、ヘパドナウイルス科、ヘルペスウイルス科、ニャミウイルス科(Nyamiviridae)、オルトミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、ポックスウイルス科、レトロウイルス科、ラブドウイルス科、およびトガウイルス科のウイルスを含むがこれらに限定されないエンベロープウイルスに感染している宿主であり得る。ブニヤウイルス科のウイルスの例としては、ラクロスウイルスおよびハンターンウイルスなどのブニヤウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。コロナウイルス科のウイルスの例としては、SARSウイルスまたはトロウイルスなどのコロナウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。フィロウイルス科のウイルスの例としては、エボラおよびマールブルグウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。フラビウイルス科のウイルスの例としては、デングウイルス;ウエストナイルウイルス、日本脳炎ウイルスおよび黄熱ウイルスを含む脳炎ウイルスならびにC型肝炎ウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。ヘパドナウイルス科のウイルスの例としては、B型肝炎ウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。ヘルペスウイルス科のウイルスの例としては、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス1型および2型、HHV−6、HHV−7、HHV−8、仮性狂犬病ウイルス、ならびに水痘帯状疱疹ウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。オルトミクソウイルス科のウイルスの例としては、インフルエンザウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。パラミクソウイルス科のウイルスの例としては、麻疹ウイルス、メタニューモウイルス、ムンプスウイルス、パラインフルエンザ、RSウイルス、およびセンダイウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。ポックスウイルス科のウイルスの例としては、天然痘、サル痘、および伝染性軟属腫ウイルスなどのポックスウイルス、痘瘡ウイルス、ワクチニアウイルス、ならびにタナポックス(Tanapox)およびヤバポックス(Yabapox)ウイルスなどのヤタポックスウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。レトロウイルス科のウイルスの例としては、CTFVなどのコルチウイルス、ならびにバンナウイルス、HIV−1およびHIV−2などのヒト免疫不全ウイルス、マウス白血病ウイルス、サル免疫不全ウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、ヒトT細胞白血病ウイルス1型および2型、ならびにXMRVが挙げられるが、これらに限定されない。ラブドウイルス科のウイルスの例としては、水疱性口内炎および狂犬病ウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。トガウイルス科のウイルスの例としては、風疹ウイルスまたは、チクングニアウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、オニョンニョンウイルス(O’nyong’nyong virus)、ロスリバーウイルス、セムリキ森林ウイルス、シンドビスウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルスもしくは西部ウマ脳炎ウイルスなどのアルファウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、宿主はチクングニアウイルスに感染している。一実施形態では、宿主はエボラウイルスに感染している。一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物またはMer TKIは、ブリンシドフォビル(CMX001)と組み合わせて使用される。
別の特定の実施形態では、宿主は、アデノウイルス科、アレナウイルス科、ビルナウイルス科、カリシウイルス科、イリドウイルス科、オフィオウイルス科(Ophioviridae)パルボウイルス科、パピローマウイルス科、パポーバウイルス科(Papovaviridae)、ピコルナウイルス科、およびレオウイルス科のウイルスなどであるが、これらに限定されないノンエンベロープウイルスに感染している。アデノウイルス科のウイルスの例としては、アデノウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。アレナウイルス科のウイルスの例としては、グアナリト、LCMV、ラッサ、フニン、およびマチュポウイルスなどの出血熱ウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。イリドウイルス科のウイルスの例としては、アフリカブタコレラウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。パピローマウイルス科のウイルスの例としては、パピローマウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。パポーバウイルス科のウイルスの例としては、BKウイルスおよびJCウイルスなどのポリオーマウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。パルボウイルス科のウイルスの例としては、ヒトボカウイルスおよびアデノ随伴ウイルスなどのパルボウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。ピコルナウイルス科のウイルスの例としては、アフトウイルス、カルジオウイルス、コクサッキーウイルス、エコーウイルス、腸管系ウイルス、エンテロウイルス、口蹄疫ウイルス、A型肝炎ウイルス、ヘパトウイルス、ポリオウイルス、およびライノウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。レオウイルス科のウイルスの例としては、オルビウイルス、レオウイルスおよびロタウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態では、宿主は、アストロウイルス;ノロウイルス属およびノーウォークウイルスを含むがこれらに限定されないカリシウイルス、ならびにE型肝炎ウイルスを含むがこれらに限定されないヘペウイルスなどのウイルスに感染している。
上述のように、本明細書に記載の化合物は、別の抗ウイルスまたは抗感染化合物と組み合わせてウイルス感染症に罹患している宿主に投与することができる。本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用することができる抗ウイルス化合物には、アバカビル、アシクロビル、アデホビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリゲン、アルビトール、アタザナビル、バラビル(balavir)、ボセプレビル、ボセプレビレルテット(boceprevirertet)、シドフォビル、ドルテグラビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンズ、エムトリシタビン、エピビル、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、フォサムプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル(imunovir)、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル(nexavir)、オセルタミビル、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リルピビリン、リマンタジン、ピラミジン(pyramidine)、サキナビル、シメプレビル、ソホスブビル、スタブジン、テラプレビル、テノホビル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル(trizivir)、トロマンタジン、トラポルベッド(traporved)、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック(vicriviroc)、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、およびジドブジンが含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態では、宿主は、ヒト免疫不全ウイルスに感染しており、Atripla(登録商標)などの抗HIV配合剤、またはエムトリシタビンを含む他の薬物と組み合わせて本明細書に記載の化合物を投与される。別の実施形態では、ヒト免疫不全ウイルスを有する患者は、本明細書に記載の化合物と組み合わせたアタザナビル、リトナビル、またはTruvada(登録商標)で治療することができる。別の実施形態では、ヒト免疫不全ウイルスに感染している患者は、ドルテグラビル、Truvada(登録商標)および本明細書に記載の化合物の組合せで治療することができる。別の実施形態では、ヒト免疫不全ウイルスは、ドルテグラビル、Epzicom(登録商標)および本明細書に記載の化合物の組合せで治療することができる。別の実施形態では、ヒト免疫不全ウイルスに感染している宿主は、ラルテグラビル、Truvada(登録商標)および本明細書に記載の化合物の組合せで治療することができる。別の実施形態では、ヒト免疫不全ウイルスに感染している宿主は、Complera(登録商標)および本明細書に記載の化合物の組合せで治療することができる。HIVに感染した宿主を、ウイルスの変異パターンに応じて、多数の薬物組合せで治療することができることは、当業者には理解されよう。患者は、本明細書に記載の化合物と組み合わせた適切な薬物組合せで治療することができる。
一実施形態では、宿主は、C型肝炎ウイルスに感染しており、本明細書に記載の活性化合物に加えて抗C型肝炎薬で治療される。例えば、患者は、Sovaldi(商標)、Harvoni(登録商標)、リバビリン、および/またはペグ化インターフェロンならびに本明細書に記載の化合物の組合せで治療することができる。一実施形態では、ペグ化インターフェロンは、PegIntron(登録商標)である。別の実施形態では、ペグ化インターフェロンは、Pegasys(登録商標)である。一実施形態では、C型肝炎ウイルスに感染した宿主は、Sovaldi(商標)、リバビリンおよび本明細書に記載の化合物で治療される。一実施形態では、C型肝炎ウイルスに感染した宿主は、Harvoni(登録商標)、リバビリンおよび本明細書に記載の化合物で治療される。一実施形態では、C型肝炎ウイルスに感染した宿主は、Olysio(商標)、リバビリン、ペグ化インターフェロンおよび本明細書に記載の化合物の組合せで治療される。一実施形態では、ペグ化インターフェロンは、PegIntron(登録商標)である。別の実施形態では、ペグ化インターフェロンは、Pegasys(登録商標)である。一実施形態では、宿主は、C型肝炎ウイルスに感染しており、本明細書に記載の活性化合物に加えて、ABT−267、ABT−333およびABT−450/リトナビルの組合せで治療される。一実施形態では、宿主は、C型肝炎ウイルスに感染しており、本明細書に記載の活性化合物に加えて、MK−5172およびMK−8742の組合せで治療される。
一実施形態では、C型肝炎ウイルス遺伝子型1型に感染している宿主は、Sovaldi(商標)、リバビリン、ペグ化インターフェロンおよび本明細書に記載の化合物の組合せで12週間治療される。別の実施形態では、C型肝炎ウイルス遺伝子型1型に感染している宿主は、Sovaldi(商標)および本明細書に記載の化合物で12週間治療され、続いて、リバビリン、ペグ化インターフェロンおよび本明細書に記載の化合物で24週間治療される。一実施形態では、C型肝炎ウイルス遺伝子型2型に感染している宿主は、Sovaldi(商標)、リバビリン、および本明細書に記載の化合物で12週間治療される。一実施形態では、C型肝炎ウイルス遺伝子型3型に感染している宿主は、Sovaldi(商標)、リバビリン、および本明細書に記載の化合物で24週間治療される。別の実施形態では、C型肝炎ウイルス遺伝子型3型に感染している宿主は、Sovaldi(商標)、リバビリン、ペグ化インターフェロン、および本明細書に記載の化合物で12週間治療される。一実施形態では、C型肝炎ウイルス遺伝子型4型に感染している宿主は、Sovaldi(商標)、リバビリン、ペグ化インターフェロン、および本明細書に記載の化合物で12週間治療される。別の実施形態では、C型肝炎ウイルス遺伝子型4型に感染している宿主は、Olysio(商標)、および本明細書に記載の化合物の組合せで12週間治療され、続いて、リバビリン、ペグ化インターフェロンおよび本明細書に記載の化合物で24〜28週間治療される。
一実施形態では、C型肝炎ウイルス遺伝子型5型に感染している宿主は、Sovaldi(商標)、リバビリン、ペグ化インターフェロン、および本明細書に記載の化合物で12週間治療される。一実施形態では、C型肝炎ウイルス遺伝子型5型に感染している宿主は、リバビリン、ペグ化インターフェロン、および本明細書に記載の化合物で48週間治療される。一実施形態では、C型肝炎ウイルス遺伝子型6型に感染している宿主は、Sovaldi(商標)、リバビリン、ペグ化インターフェロン、および本明細書に記載の化合物で12週間治療される。一実施形態では、C型肝炎ウイルス遺伝子型6型に感染している宿主は、リバビリン、ペグ化インターフェロン、および本明細書に記載の化合物で48週間治療される。
一実施形態では、C型肝炎ウイルス遺伝子型1型に感染している宿主は、Sovaldi(商標)、Olysio(商標)、リバビリン、および本明細書に記載の化合物で12週間治療される。別の実施形態では、C型肝炎ウイルス遺伝子型1型に感染している宿主は、Sovaldi(商標)、リバビリン、および本明細書に記載の化合物で24週間治療される。一実施形態では、C型肝炎ウイルス遺伝子型2型に感染している宿主は、Sovaldi(商標)、リバビリン、および本明細書に記載の化合物で12週間治療される。一実施形態では、C型肝炎ウイルス遺伝子型3型に感染している宿主は、Sovaldi(商標)、リバビリン、および本明細書に記載の化合物で24週間治療される。一実施形態では、C型肝炎ウイルス遺伝子型4型に感染している患者は、Sovaldi(商標)、リバビリン、および本明細書に記載の化合物で24週間治療される。
一実施形態では、パピローマウイルスに感染している宿主は、イミキモドおよび本明細書に記載の化合物で治療される。別の実施形態では、パピローマウイルスに感染している宿主は、凍結療法および本明細書に記載の化合物で治療される。別の実施形態では、パピローマウイルスは宿主から外科的に取り除かれ、宿主は、本明細書に記載の化合物で治療される。一実施形態では、宿主は、手術前、手術中、および手術後に本明細書に記載の化合物を投与される。一実施形態では、患者は手術後に本明細書に記載の化合物を投与される。
一実施形態では、単純ヘルペスウイルス2型に感染している宿主は、Famvir(登録商標)および本明細書に記載の化合物で治療される。一実施形態では、単純ヘルペスウイルス1型に感染している宿主は、アシクロビルおよび本明細書に記載の化合物で治療される。別の実施形態では、単純ヘルペスウイルス2型に感染している宿主は、アシクロビルおよび本明細書に記載の化合物で治療される。一実施形態では、単純ヘルペスウイルス1型に感染している宿主は、Valtrex(登録商標)および本明細書に記載の化合物で治療される。別の実施形態では、単純ヘルペスウイルス2型に感染している宿主は、Valtrex(登録商標)および本明細書に記載の化合物で治療される。一実施形態では、単純ヘルペスウイルス1型に感染している宿主は、アシクロビルによる治療に先立って、本明細書に記載の化合物を7日間投与される。一実施形態では、単純ヘルペスウイルス2型に感染している宿主は、アシクロビルによる治療に先立って本明細書に記載の化合物を7日間投与される。一実施形態では、単純ヘルペスウイルス1型に感染している宿主は、Valtrex(登録商標)による治療に先立って本明細書に記載の化合物を7日間投与される。一実施形態では、単純ヘルペスウイルス2型に感染している宿主は、Valtrex(登録商標)による治療に先立って、本明細書に記載の化合物を7日間投与される。
一実施形態では、水痘帯状疱疹ウイルス、VZVに感染している宿主は、アシクロビルおよび本明細書に記載の化合物で治療される。別の実施形態では、水痘帯状疱疹ウイルス、VZVに感染している宿主は、Valtrex(登録商標)および本明細書に記載の化合物で治療される。一実施形態では、水痘帯状疱疹ウイルス、VZVに感染している宿主は、ファムシクロビルおよび本明細書に記載の化合物で治療される。別の実施形態では、水痘帯状疱疹ウイルス、VZVに感染している宿主は、ホスカルネットおよび本明細書に記載の化合物で治療される。一実施形態では、水痘帯状疱疹ウイルスに感染している宿主は、Zostavax(登録商標)によるワクチン接種の前に本明細書に記載の化合物で治療される。別の実施形態では、水痘帯状疱疹ウイルスに感染している宿主は、Zostavax(登録商標)によるワクチン接種の前および後に本明細書に記載の化合物で治療される。
一実施形態では、インフルエンザウイルスに感染している宿主は、Relenza(登録商標)および本明細書に記載の化合物で治療される。別の実施形態では、インフルエンザウイルスに感染している宿主は、Tamiflu(登録商標)および本明細書に記載の化合物で治療される。別の実施形態では、宿主は、インフルエンザウイルスに感染しており、アマンタジンおよび本明細書に記載の化合物で治療される。別の実施形態では、インフルエンザウイルスに感染している宿主は、リマンタジンおよび本明細書に記載の化合物で治療される。
一実施形態では、サイトメガロウイルスに感染している宿主は、バルガンシクロビルおよび本明細書に記載の化合物で治療される。別の実施形態では、サイトメガロウイルスに感染している宿主は、ガンシクロビルおよび本明細書に記載の化合物で治療される。一実施形態では、サイトメガロウイルスに感染している宿主は、ホスカルネットおよび本明細書に記載の化合物で治療される。別の実施形態では、サイトメガロウイルスに感染している宿主は、シドフォビルおよび本明細書に記載の化合物で治療される。
一実施形態では、B型肝炎ウイルスに感染している宿主は、ラミブジンおよび本明細書に記載の化合物で治療される。別の実施形態では、B型肝炎ウイルスに感染している宿主は、アデホビルおよび本明細書に記載の化合物で治療される。
一実施形態では、B型肝炎ウイルスに感染している宿主は、テノホビルおよび本明細書に記載の化合物で治療される。別の実施形態では、B型肝炎ウイルスに感染している宿主は、テルビブジンおよび本明細書に記載の化合物で治療される。
細菌感染症。本発明の一実施形態では、本明細書に記載の式I、II、III、IV、V、もしくはVIの化合物、または他の活性化合物は、細菌感染症に感染している宿主を治療するために有効量で使用される。一実施形態では、治療される細菌は、例えば、グラム陰性桿菌(GNB)、とりわけ大腸菌(Escherichia coli)、グラム陽性球菌(GPC)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)、または肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)である。一実施形態では、細菌感染症は、例えば、大腸菌、サルモネラ属菌、および他の腸内細菌科(Enterobacteriaceae)細菌、シュードモナス属菌、モラクセラ属菌、ヘリコバクター属菌、ステノトロホモナス属菌(Stenotrophomonas)、ブデロビブリオ属菌、酢酸菌、レジオネラ属菌、黄色ブドウ球菌、インフルエンザ菌(Hemophilus influenzae)、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、コレラ菌(Vibrio cholerae)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae)、セラチア・マルセセンス(Serratia marcescens)、破傷風菌(Clostridium tetani)、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、腸炎菌(Salmonella enteritidis)、チフス菌(Salmonella typhi)、シゲラ・フレクスネリ(Shigella flexneri)、またはアシネトバクター・バウマニ(Acinetobacter baumanii)を含むがこれらに限定されないグラム陰性菌によって引き起こされ得る。一実施形態では、細菌感染症は、例えば、バチルス属、リステリア属、スタフィロコッカス属、エンテロコッカス属、ラクトバチルス属、ラクトコッカス属、ロイコノストック属、ペディオコッカス属、ストレプトコッカス属、アセトバクテリウム属(Acetobacterium)、クロストリジウム属、ユーバクテリウム属(Eubacterium)、ヘリオバクテリウム属(Heliobacterium)、ヘリオスピリルム属(Heliospirillum)、メガスフェラ属(Megasphaera)、ペクチネータス属(Pectinatus)、セレノモナス属、ザイモフィラス属(Zymophilus)、スポロミュサ属(Sporomusa)、マイコプラズマ属、スピロプラズマ属(Spiroplasma)、ウレアプラズマ属(Ureaplasma)、またはエリシペロトリックス属(Erysipelothrix)のグラム陽性種によって引き起こされ得る。
一実施形態では、細菌感染症は肝不全に関連している。一実施形態では、本明細書に開示した活性化合物は、抗生物質または別の抗細菌剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、投与される化合物は、UNC3952AおよびUNC4067Aから選択される。
一実施形態では、細菌感染症は肝不全に関連している。一実施形態では、本明細書に開示した活性化合物は、抗生物質または別の抗細菌剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、投与される化合物は、UNC3952AおよびUNC4067Aから選択される。
一実施形態では、患者は、慢性肝不全の急性増悪(ACLF)に罹患している。一実施形態では、患者は、急性肝不全に罹患している。一実施形態では、患者は、慢性肝不全に罹患している。一実施形態では、肝不全は、アルコール性肝疾患、慢性C型ウイルス性肝炎、慢性B型ウイルス性肝炎、慢性胆管閉塞、ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、薬物および毒素への曝露、自己免疫性肝炎、嚢胞性線維症、アルファアンチトリプシン欠損症、肥満または住血吸虫症から選択される疾患または状態により引き起こされる。
一実施形態では、本明細書に開示した活性化合物は、細菌感染症の予防または治療のために、抗生物質と組み合わせて投与される。抗生物質の例としては、セフォタキシム(Claforan)、オフロキサシン(Floxin)、ノルフロキサシン(Noroxin)またはトリメトプリム/スルファメトキサゾール(Bactrim、Septra)が挙げられるが、これらに限定されない。
7.抗血小板剤
別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、それを必要とする宿主における血栓(blot clot)(血栓(thrombus))形成の治療において使用される。一実施形態では、宿主は、冠動脈疾患、末梢血管疾患、または脳血管疾患に罹患している。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、凝固能の低減が望ましい任意の医学的または外科的手順の前に宿主に投与される。一実施形態では、本明細書に開示した活性化合物は、別の抗血栓または血栓形成抑制剤と組み合わせて投与される。
別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、それを必要とする宿主における血栓(blot clot)(血栓(thrombus))形成の治療において使用される。一実施形態では、宿主は、冠動脈疾患、末梢血管疾患、または脳血管疾患に罹患している。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、凝固能の低減が望ましい任意の医学的または外科的手順の前に宿主に投与される。一実施形態では、本明細書に開示した活性化合物は、別の抗血栓または血栓形成抑制剤と組み合わせて投与される。
一実施形態では、それを必要とする対象において血栓(血栓)形成を治療するのに使用するための本明細書に記載の式I、II、III、IV、V、もしくはVIの化合物、または別の化合物が提供され、上記使用は、本明細書に記載の活性化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグを投与することを含む。一実施形態では、それを必要とする対象において血栓(血栓)形成を治療するのに使用するための化合物は、UNC3952AおよびUNC4067Aから選択され、これにはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログまたはプロドラッグが含まれる。
一実施形態では、血栓形成の治療は、例えば、冠動脈疾患、末梢血管疾患、または脳血管疾患を有する対象におけるものであるか、この治療は、凝固能の低減が望ましい任意の医学的または外科的手順の前に行われる。冠動脈疾患には、例えば、冠動脈硬化、すなわち、冠血管の部分または完全閉塞から起こる任意の冠動脈機能障害(病理学的状態)が含まれる。この用語には、安定および不安定狭心症(それぞれ、SAPおよびUAP)、左心室機能障害LVD、(うっ血性)心不全CHF、心筋壊死を含む広範囲の多様な急性および慢性の病理学的状態も含まれる。末梢血管疾患には、例えば、閉塞性または機能性末梢動脈疾患(PAD)が含まれる。閉塞性PADの例としては、急性であり得る末梢動脈閉塞、およびバージャー病(閉塞性血栓性血管炎)が挙げられる。機能性PADの例としては、レイノー病、レイノー現象、および肢端チアノーゼが挙げられる。脳血管疾患には、例えば、血管の病理学的過程から生じる脳の任意の異常が含まれる。一実施形態では、脳血管疾患は、脳虚血、脳出血、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、または脳虚血もしくは虚血性脳卒中後の血流の再導入から生じる虚血再灌流傷害から選択される。非限定的な一実施形態では、医学的または外科的手順は肺静脈切除である。
一実施形態では、血栓形成の治療は、例えば、心筋梗塞、不安定狭心症、心房細動、脳卒中、腎障害、経皮経管的冠動脈形成、アテローム性動脈硬化症、播種性血管内凝固、敗血症、内毒素血症(すなわち、血中に内毒素が存在すること)、肺塞栓症および深部静脈血栓症を含む病理または治療に由来して、血管中に血栓を有する宿主におけるものである。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、人工臓器、シャントおよび人工器官(例えば、患者の体内に埋め込まれる人工心臓弁)の表面に血栓を有する宿主に、また冠動脈内ステントを受けた患者において投与される。一実施形態では、宿主は、いくつかの病理学的条件(例えば、VWF切断プロテアーゼ、ADAMT13の遺伝子変異、これは、血小板へのVWFの自発的な結合を引き起こすことで、血管中の微小血栓の形成をもたらし、血栓性血小板減少性紫斑病および他の微小血管障害につながり得る)から起こる血栓の形成によって、有効量の本明細書に記載の化合物を投与される。微小血管障害は、ごく細い血管(毛細血管)の壁が、非常に肥厚し脆弱となることで、出血し、タンパク質を漏出させ、血流を遅くする、血管の疾患である。一実施形態では、治療は、溶血性尿毒症症候群を有する患者におけるものである。
一実施形態では、本明細書に開示した活性化合物は、さらなる抗血小板剤と組み合わせて投与される。抗血小板剤の例としては、アスピリン、チロフィバン(Aggrastat)、Aggrenox、Agrylin、トリフルサール(Disgren)、Flolan、エプチフィバチド(Integrilin)、ジピリダモール(Presantine)、シロスタゾール(Pletal)、アブシキシマブ(ReoPro)、およびテルトロバン(Terutroban)が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、UNC3952AおよびUNC4067Aから選択される化合物は、さらなる抗血小板剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、Mer TKIとさらなる抗血小板剤は相乗的に作用する。一実施形態では、さらなる抗血小板剤と組み合わせたMer TKIの使用は、標準治療投与量を増加させることなしに、増加した抗血栓または血栓形成抑制効果をもたらす。
一実施形態では、さらなる抗血小板剤は、アデノシン二リン酸(ADP)受容体阻害剤である。ADP受容体阻害剤の例としては、クロピドグレル(Plavix)、プラスグレル(Effient)、チカグレロル(Brilinta)、チクロピジン(Ticlid)、N6−メチル−2’−デオキシアデノシン−3’,5’−ビスホスフェート(MRS2179;P2Y1阻害剤)、および2−メチルチオアデノシン5’−モノホスフェートトリエチルアンモニウム塩(2−Me−SAMP;P2Y12阻害剤)が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、本明細書に開示した活性化合物は、複数の抗血小板剤と組み合わせて投与される。非限定的な一実施形態では、本明細書に開示した活性化合物は、N6−メチル−2’−デオキシアデノシン−3’,5’−ビスホスフェートおよび2−メチルチオアデノシン5’−モノホスフェートトリエチルアンモニウム塩と組み合わせて投与される。
一実施形態では、本明細書に開示した活性化合物は、抗凝固剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、抗凝固剤はヘパリン組成物である。一実施形態では、ヘパリン組成物は低分子量ヘパリン組成物である。低分子量ヘパリン組成物は、当業者に周知であり、チンザパリン、セルトパリン(certoparin)、パマパリン、ナドロパリン、アルデパリン、エノキサパリン、レビパリン、ダルテパリン、およびフラキシパリンを含むがこれらに限定されない。さらなる抗凝固剤の例としては、ワルファリン(Coumadin)、Fragmin、Hep−Lock、Lovenox、およびMiradonが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、UNC3952AおよびUNC4067Aから選択される化合物は、抗凝固剤と組み合わせて投与される。
8.ナノ粒子組成物またはキャリア
本発明の一態様では、有効量の本明細書に記載の活性化合物は、例えば、送達の便利性および/または徐放性送達のために、ナノ粒子に組み入れられる。ナノスケールにおける物質の使用は、溶解度、拡散率、血液循環半減期、薬物放出特性、および免疫原性などの基本的な物性を調整する能力を与える。過去二十年間、多数のナノ粒子ベースの治療および診断剤が、がん、糖尿病、疼痛、喘息、アレルギー、および感染症の治療のために開発されてきた。これらのナノスケール剤は、より有効なおよび/またはより便利な投与経路を提供し、治療毒性を下げ、製品寿命を延長し、最終的には医療費を削減することができる。治療薬送達システムとして、ナノ粒子は標的化送達および制御放出を可能にする。
本発明の一態様では、有効量の本明細書に記載の活性化合物は、例えば、送達の便利性および/または徐放性送達のために、ナノ粒子に組み入れられる。ナノスケールにおける物質の使用は、溶解度、拡散率、血液循環半減期、薬物放出特性、および免疫原性などの基本的な物性を調整する能力を与える。過去二十年間、多数のナノ粒子ベースの治療および診断剤が、がん、糖尿病、疼痛、喘息、アレルギー、および感染症の治療のために開発されてきた。これらのナノスケール剤は、より有効なおよび/またはより便利な投与経路を提供し、治療毒性を下げ、製品寿命を延長し、最終的には医療費を削減することができる。治療薬送達システムとして、ナノ粒子は標的化送達および制御放出を可能にする。
さらに、ナノ粒子ベースの薬物送達は、持続した速度で薬物を放出させることで投与頻度を少なくするため、標的化した様式で薬物を送達して、全身性副作用を最小化するため、または併用療法のために2種以上の薬物を同時に送達して、相乗的な効果を生み出し、薬物耐性を抑えるために用いることができる。現在までに、いくつかのナノテクノロジーに基づいた、治療のための製品が臨床用途に承認されてきた。これらの製品のうち、リポソーム薬およびポリマーベースのコンジュゲートが製品の80%超を占める。Zhang,L.ら、Nanoparticles in Medicine:Therapeutic Applications and Developments、Clin.Pharm.and Ther.、83(5):761〜769、2008を参照されたい。
最適な固体脂質ナノ粒子(SLN)は、結晶性アルファ形態の脂質の画分を作製し、保存し得るとき、制御された様式で製造することができる。こうすることによって、SLNキャリアは、脂質がアルファ形態からベータ形態に変換し、結果的に薬物放出を制御するときに固有のトリガー機構を有する。薬物放出プロファイルは、脂質マトリックスの組成、界面活性剤濃度および製造パラメータによって調整することができる。Muller,R.H.ら、Solid lipid nanoparticles (SLN) for controlled drug delivery − a review of the state of the art、Eur.H.Pharm.Biopharm.、50:161〜177、2000を参照されたい。Consienらは、最近、脂質ナノ粒子を形成する新規なアミノ脂質を有する脂質ナノ粒子および生物活性化合物、例えば、核酸の細胞内送達のためのそれらの使用を開示した。Consienらに対するUS8,691,750を参照。
制御放出に関して、Kanwarは、最近、アルギネート吸着キトサン吸着ラクトフェリン吸着リン酸カルシウムナノ粒子およびこのナノ粒子からのラクトフェリンの制御放出を開示した。Kanwarに対するWO2012/145801参照。さらに、Armesらは、最近、系のpHにおける制御された変化に応じて、系への少なくとも1種の活性剤の制御放出を促進するように適合されたポリマー鋳型コア−シェル型ナノ粒子を開示した。参照により本明細書に組み込まれる、Armes,S.らに対するUS8,580,311を参照されたい。
PetrosおよびDeSimoneは、最近、ナノ粒子の設計における戦略を概説した。さらに、この著者らは、微粒子およびナノ粒子を生成するための当人らのPRINT(非湿潤鋳型における粒子複製(particle replication in non−wetting templates))技術を概説した。Petros,R.A.およびDeSimone,J.M.,Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic applications,Nature Reviews/Drug Discovery,9巻:615〜627、2010を参照されたい。重要なことに、この著者らは、単一のパラメータ(形状またはサイズ)を他の全ての粒子属性とは独立して変更することができる、ナノ粒子の製造を開示した。この著者らは、工学ナノ粒子の機能に重要なものとして浮上したいくつかの粒子特性を概説することで論文を結論付けた。これらのパラメータには、粒径、粒子形状、表面特性および治療薬を放出する能力が含まれる。さらなるナノ粒子作製方法は、全てが参照により本明細書に組み込まれる、US8,465,775、US8,444,899、US8,420,124、US8,263,129、US8,158,728および8,268,446にも見出すことができる。
ナノ粒子は、当技術分野で公知の多種多様な方法を用いて調製することができる。例えば、ナノ粒子は、ナノ沈殿、流体チャネルを用いたフローフォーカシング、噴霧乾燥、シングルおよびダブルエマルション溶媒蒸発、溶媒抽出、相分離、ミリング、マイクロエマルション法、マイクロファブリケーション、ナノファブリケーション、犠牲層、単純コアセルベーションおよび複合コアセルベーション、ならびに当業者に周知の他の方法などの方法で形成することができる。代替的にまたは加えて、単分散半導体ナノ材料、導電性ナノ材料、磁性ナノ材料、有機ナノ材料、および他のナノ材料のための水性および有機溶媒合成が、記載されている(Pellegrinoら、2005,Small,1:48;Murrayら,2000,Ann.Rev.Mat.Sci.,30:545;およびTrindadeら、2001,Chem.Mat.,13:3843)。さらなる方法が文献において記載されている(例えば、Doubrow編、「Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy」、CRC Press,Boca Raton,1992;Mathiowitzら、1987,J.Control.Release,5:13;Mathiowitzら、1987,Reactive Polymers,6:275;およびMathiowitzら,1988,J.Appl.Polymer Sci.,35:755;米国特許第5,578,325号および第6,007,845号;P.Paolicelliら、「Surface−modified PLGA−based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus−like Particles」Nanomedicine.5(6):843〜853(2010)を参照されたい)。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ポリマーナノ粒子などのナノ粒子と関連付けられている。ナノ粒子は、キトサン、アルギネート、デキストラン、ゼラチン、およびアルブミンを含むがこれらに限定されない天然ポリマー、ならびにポリ(ラクチド−co−グリコリド)(PLGA)、(3−ヒドロキシブチレート−co−3−ヒドロキシバレレート)(PHBV)、ポリ(セバシン酸無水物)、ポリ(ε−カプロラクトン)、ポリスチレン、熱応答性(すなわち、NIPAAmおよびCMCTS−g−PDEA)ポリマーおよびpH応答性(すなわち、Eudragit L100、Eudragit SおよびAQOAT AS−MG)ポリマーなどであるがこれらに限定されない合成ポリマーを含み得る。
一実施形態では、ポリマー粒子は、約0.1nmから約10000nmの間、約1nmから約1000nmの間、約10nmから1000nmの間、約100nmから800nmの間、約400nmから600nmの間、または約500nmである。一実施形態では、微粒子は、約0.1nm、0.5nm、1.0nm、5.0nm、10nm、25nm、50nm、75nm、100nm、150nm、200nm、250nm、300nm、400nm、450nm、500nm、550nm、600nm、650nm、700nm、750nm、800nm、850nm、900nm、950nm、1000nm、1250nm、1500nm、1750nm、または2000nmである。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ポリスチレン粒子、PLGA粒子、PLA粒子、または他のナノ粒子に共有結合している。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、中実または中空であり得、1つまたは複数の層を含み得る。いくつかの実施形態では、各層は、他の層と比べて独自の組成および独自の特性を有する。一例を挙げるに過ぎないが、ナノ粒子は、コア/シェル構造を有してもよく、ここで、コアは1つの層(例えば、ポリマーコア)であり、シェルは第2の層(例えば、脂質二重層または単層)である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、複数の異なる層を含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、1つもしくは複数の層に組み入れるまたはこれにより包囲することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物を含むナノ粒子は、任意選択的に1種または複数の脂質を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、リポソームを含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、脂質二重層を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、脂質単層を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、ミセルを含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、脂質層(例えば、脂質二重層、脂質単層等)に包囲されたポリマーマトリックスを含むコアを含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、脂質層(例えば、脂質二重層、脂質単層等)に包囲された非ポリマーコア(例えば、金属粒子、量子ドット、セラミック粒子、骨粒子、ウイルス粒子、タンパク質、核酸、炭水化物等)を含んでいてもよい。
他の実施形態では、ナノ粒子は、金属粒子、量子ドット、セラミック粒子等を含み得る。いくつかの実施形態では、非ポリマーナノ粒子は、金属原子(例えば、金原子)の凝集体などの、非ポリマー成分の凝集体である。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、任意選択的に、1種または複数の両親媒体を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、両親媒体が、安定性が増強した、均一性が向上した、または粘度が増加したナノ粒子の製造を促進することができる。いくつかの実施形態では、両親媒体が、脂質膜(例えば、脂質二重層、脂質単層等)の内面と関連付けられ得る。当技術分野において公知の多数の両親媒体が、本発明において有用なナノ粒子の作製に使用するのに適している。このような両親媒体には、ホスホグリセリド;ホスファチジルコリン;ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC);ジオレイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE);ジオレイルオキシプロピルトリエチルアンモニウム(DOTMA);ジオレオイルホスファチジルコリン;コレステロール;コレステロールエステル;ジアシルグリセロール;ジアシルグリセロールスクシネート;ジホスファチジルグリセロール(DPPG);ヘキサンデカノール;ポリエチレングリコール(PEG)などの脂肪アルコール;ポリオキシエチレン−9−ラウリルエーテル;パルミチン酸またはオレイン酸などの表面活性脂肪酸;脂肪酸;脂肪酸モノグリセリド;脂肪酸ジグリセリド;脂肪酸アミド;トリオレイン酸ソルビタン(Span(登録商標)85)グリココレート;モノラウリン酸ソルビタン(Span(登録商標)20);ポリソルベート20(Tween(登録商標)20);ポリソルベート60(Tween(登録商標)60);ポリソルベート65(Tween(登録商標)65);ポリソルベート80(Tween(登録商標)80);ポリソルベート85(Tween(登録商標)85);モノステアリン酸ポリオキシエチレン;サーファクチン;ポロキサマー;トリオレイン酸ソルビタンなどのソルビタン脂肪酸エステル;レシチン;リゾレシチン;ホスファチジルセリン;ホスファチジルイノシトール;スフィンゴミエリン;ホスファチジルエタノールアミン(セファリン);カルジオリピン;ホスファチジン酸;セレブロシド;ジセチルホスフェート;ジパルミトイルホスファチジルグリセロール;ステアリルアミン;ドデシルアミン;ヘキサデシル−アミン;パルミチン酸アセチル;リシノール酸グリセロール;ステアリン酸ヘキサデシル;ミリスチン酸イソプロピル;チロキサポール;ポリ(エチレングリコール)5000−ホスファチジルエタノールアミン;ポリ(エチレングリコール)400−モノステアレート;リン脂質;高い界面活性特性を有する合成および/または天然の洗剤;デオキシコレート;シクロデキストリン;カオトロピック塩;イオンペア試薬;ならびにこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。両親媒体成分は、異なる両親媒体の混合物であってもよい。これが界面活性を有する物質の包括的ではなく例示的なリストであることは、当業者は認識されよう。本発明に従って使用されるナノ粒子の製造において任意の両親媒体を使用することができる。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、任意選択的に、1種または複数の炭水化物を含んでいてもよい。炭水化物は、天然であっても合成であってもよい。炭水化物は、誘導体化された天然の炭水化物であってもよい。ある特定の実施形態では、炭水化物は、グルコース、フルクトース、ガラクトース、リボース、ラクトース、スクロース、マルトース、トレハロース、セロビオース、マンノース、キシロース、アラビノース、グルクロン酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、グルコサミン、ガラクトサミン、およびノイラミン酸を含むがこれらに限定されない、単糖または二糖を含む。ある特定の実施形態では、炭水化物は、プルラン、セルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシセルロース(HC)、メチルセルロース(MC)、デキストラン、シクロデキストラン、グリコーゲン、ヒドロキシエチルスターチ、カラギーナン、グリコン、アミロース、キトサン、N,O−カルボキシルメチルキトサン、アルギンおよびアルギン酸、デンプン、キチン、イヌリン、コンニャク、グルコマンナン、プスツラン、ヘパリン、ヒアルロン酸、カードラン、ならびにキサンタンを含むがこれらに限定されない、多糖である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、多糖などの炭水化物を含まない(または特異的に排除する)。ある特定の実施形態では、炭水化物は、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、およびラクチトールを含むがこれらに限定されない、糖アルコールなどの炭水化物誘導体を含んでいてもよい。
いくつかの実施形態では、関連するナノ粒子は、1種または複数のポリマーを含み得る。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、非メトキシ末端プルロニック(pluronic)ポリマーである1種または複数のポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子を構成するポリマーの少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、または99%(重量/重量)が、非メトキシ末端プルロニックポリマーである。いくつかの実施形態では、ナノ粒子を構成するポリマーの全てが、非メトキシ末端プルロニックポリマーである。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、非メトキシ末端ポリマーである1種または複数のポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子を構成するポリマーの少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、または99%(重量/重量)が、非メトキシ末端ポリマーである。いくつかの実施形態では、ナノ粒子を構成するポリマーの全てが、非メトキシ末端ポリマーである。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、プルロニックポリマーを含まない1種または複数のポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子を構成するポリマーの少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、または99%(重量/重量)が、プルロニックポリマーを含まない。いくつかの実施形態では、ナノ粒子を構成するポリマーの全てが、プルロニックポリマーを含まない。いくつかの実施形態では、そのようなポリマーは、コーティング層(例えば、リポソーム、脂質単層、ミセル等)により包囲することができる。いくつかの実施形態では、ナノ粒子の多様な要素をポリマーと連結することができる。
ポリマーの他の例としては、ポリエチレン、ポリカーボネート(例えば、ポリ(1,3−ジオキサン−2オン))、ポリ無水物(例えば、ポリ(セバシン酸無水物))、ポリプロピルフマレート、ポリアミド(例えば、ポリカプロラクタム)、ポリアセタール、ポリエーテル、ポリエステル(例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド−co−グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酸(例えば、ポリ((β−ヒドロキシアルカノエート)))、ポリ(オルトエステル)、ポリシアノアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ尿素、ポリスチレン、およびポリアミン、ポリリシン、ポリリシン−PEGコポリマー、およびポリ(エチレンイミン)、ポリ(エチレンイミン)−PEGコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、米国連邦規則21(21 C.F.R.)§177.2600に基づいて米国食品医薬品局(FDA)によってヒトにおける使用について承認されたポリマーを含み、これには、ポリエステル(例えば、ポリ乳酸、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)、ポリカプロラクトン、ポリバレロラクトン、ポリ(1,3−ジオキサン−2オン));ポリ無水物(例えば、ポリ(セバシン酸無水物));ポリエーテル(例えば、ポリエチレングリコール);ポリウレタン;ポリメタクリレート;ポリアクリレート;およびポリシアノアクリレートが含まれるがこれらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ポリマーは、親水性であり得る。例えば、ポリマーは、アニオン性基(例えば、リン酸基、硫酸基、カルボン酸基);カチオン性基(例えば、第四級アミン基);または極性基(例えば、ヒドロキシル基、チオール基、アミン基)を含み得る。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーマトリックスを含むナノ粒子は、ナノ粒子内に親水性環境を生成する。いくつかの実施形態では、ポリマーは、疎水性であり得る。いくつかの実施形態では、疎水性ポリマーマトリックスを含むナノ粒子は、ナノ粒子内に疎水性環境を生成する。ポリマーの親水性または疎水性の選択は、ナノ粒子内に組み入れられる(例えば、連結される)物質の性質に影響を与え得る。
いくつかの実施形態では、ポリマーは、1種または複数の部分および/または官能基で修飾してもよい。多種多様な部分または官能基を本発明に従って使用することができる。いくつかの実施形態では、ポリマーは、ポリエチレングリコール(PEG)、炭水化物、および/または多糖から誘導された非環式ポリアセタールで修飾してもよい(Papisov、2001、ACS Symposium Series、786:301)。ある特定の実施形態は、Grefらに対する米国特許第5,543,158号、またはVon Andrianらによる国際公開公報のWO公開第WO2009/051837号の一般的な教示を用いてなされ得る。
いくつかの実施形態では、ポリマーは、脂質または脂肪酸基で修飾してもよい。いくつかの実施形態では、脂肪酸基は、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、またはリグノセリン酸のうちの1種または複数であり得る。いくつかの実施形態では、脂肪酸基は、パルミトレイン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノール酸、α−リノール酸、γ−リノール酸、アラキドン酸、ガドレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、またはエルカ酸のうちの1種または複数であり得る。
いくつかの実施形態では、ポリマーは、1種または複数のアクリルポリマーであってもよい。ある特定の実施形態では、アクリルポリマーには、例えば、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(無水メタクリル酸)、メチルメタクリレート、ポリメタクリレート、ポリ(メチルメタクリレート)コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、グリシジルメタクリレートコポリマー、ポリシアノアクリレート、ならびに上記ポリマーの1種または複数を含む組合せが含まれる。アクリルポリマーは、低い含有量の第四級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸エステルの完全重合したコポリマーを含み得る。
いくつかの実施形態では、ポリマーは、カチオン性ポリマーであり得る。一般に、カチオン性ポリマーは、核酸(例えばDNA、またはその誘導体)の負に帯電した鎖を縮合および/または保護することが可能である。ポリ(リシン)などのアミン含有ポリマー(Zaunerら、1998、Adv.Drug Del.Rev.、30:97;およびKabanovら、1995、Bioconjugate Chem.、6:7)、ポリ(エチレンイミン)(PEI;Boussifら、1995、Proc.Natl.Acad.Sci.,USA、1995、92:7297)、およびポリ(アミドアミン)デンドリマー(Kukowska−Latalloら、1996、Proc.Natl.Acad.Sci.,USA、93:4897;Tangら、1996、Bioconjugate Chem.、7:703;およびHaenslerら、1993、Bioconjugate Chem.、4:372)は、生理的pHで正に帯電しており、核酸とイオン対を形成し、多種多様な細胞株においてトランスフェクションを仲介する。実施形態では、ナノ粒子は、カチオン性ポリマーを含まなくてもよい(または除外してもよい)。
いくつかの実施形態では、ポリマーは、カチオン性側鎖を有する分解性ポリエステルであり得る(Putnamら、1999、Macromolecules、32:3658;Barreraら、1993、J.Am.Chem.Soc.、115:11010;Kwonら、1989、Macromolecules、22:3250;Limら、1999、J.Am.Chem.Soc.、121:5633;およびZhouら、1990、Macromolecules、23:3399)。これらのポリエステルの例としては、ポリ(L−ラクチド−co−L−リシン)(Barreraら、1993、J.Am.Chem.Soc.、115:11010)、ポリ(セリンエステル)(Zhouら、1990、Macromolecules、23:3399)、ポリ(4−ヒドロキシ−L−プロリンエステル)(Putnamら、1999、Macromolecules、32:3658;およびLimら、1999、J.Am.Chem.Soc.、121:5633)、およびポリ(4−ヒドロキシ−L−プロリンエステル)(Putnamら、1999、Macromolecules、32:3658;およびLimら、1999、J.Am.Chem.Soc.、121:5633)が挙げられる。
これらのおよび他のポリマーの特性ならびにこれらを調製するための方法が、当技術分野において周知である(例えば、米国特許第6,123,727号;第5,804,178号;第5,770,417号;第5,736,372号;第5,716,404号;第6,095,148号;第5,837,752号;第5,902,599号;第5,696,175号;第5,514,378号;第5,512,600号;第5,399,665号;第5,019,379号;第5,010,167号;第4,806,621号;第4,638,045号;および第4,946,929号;Wangら、2001、J.Am.Chem.Soc.、123:9480;Limら、2001、J.Am.Chem.Soc.、123:2460;Langer、2000、Acc.Chem.Res.、33:94;Langer、1999、J.Control.Release、62:7;およびUhrichら、1999、Chem.Rev.、99:3181を参照)。より一般的には、特定の適切なポリマーを合成するための多種多様な方法が、Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts、Goethals編、Pergamon Press、1980;Principles of Polymerization、Odian、John Wiley & Sons、第4版、2004;Contemporary Polymer Chemistry、Allcockら、Prentice−Hall、1981;Demingら、1997、Nature、390:386;ならびに米国特許第6,506,577号、第6,632,922号、第6,686,446号、および第6,818,732号に記載されている。
ポリマーは、直鎖状または分岐鎖状ポリマーであり得る。いくつかの実施形態では、ポリマーは、デンドリマーであり得る。いくつかの実施形態では、ポリマーは、互いに実質的に架橋されていてもよい。いくつかの実施形態では、ポリマーは、架橋を実質的に含まなくてもよい。いくつかの実施形態では、ポリマーは、架橋工程を経ずに使用することができる。ナノ粒子が、上記および他のポリマーのいずれかのブロックコポリマー、グラフトコポリマー、ブレンド、混合物、および/または付加物を含み得ることがさらに理解されるべきである。当業者は、本明細書に列挙したポリマーが、本発明に従って有用であり得るポリマーの、包括的ではなく例示的なリストを表すことを認識されよう。
本発明の化合物は、多くの方法のいずれかによって、ナノ粒子に連結させることができる。一般に、連結は、化合物とナノ粒子の間の結合の結果であり得る。この結合の結果として、化合物が、ナノ粒子の表面に連結され得るかつ/またはナノ粒子内に含まれ(封入され)得る。しかしながら、いくつかの実施形態では、化合物は、ナノ粒子への結合ではなく、ナノ粒子の構造の結果として、ナノ粒子により封入される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は本明細書に提示したポリマーを含み、本明細書に記載の化合物はナノ粒子に連結される。本明細書に記載の化合物は、C.Asteteら、「Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles」J.Biomater.Sci.Polymer Edn、17巻、3号、247〜289頁(2006);K.Avgoustakis「Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide−Co−Glycolide) Nanoparticles:Preparation,Properties and Possible Applications in Drug Delivery」Current Drug Delivery 1:321〜333(2004);C.Reisら、「Nanoencapsulation I.Methods for preparation of drug−loaded polymeric nanoparticles」Nanomedicine 2:8〜21(2006);P.Paolicelliら、「Surface−modified PLGA−based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus−like Particles」Nanomedicine.5(6):843〜853(2010)を含むがこれらに限定されない多種多様な方法を用いて所望に応じてナノ粒子内に封入されてもよい。本明細書に記載の化合物を封入するのに適した他の方法を使用することができ、これには、限定されるものではないが、2003年10月14日Ungerに対する米国特許第6,632,671号に開示された方法が含まれる。
ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、ナノ沈殿プロセスまたは噴霧乾燥によって調製される。ナノ粒子を調製するのに使用される条件は、所望のサイズまたは特性(例えば、疎水性、親水性、外的形態、「粘着性」、形状等)の粒子を得るように変更することができる。ナノ粒子を調製する方法および使用される条件(例えば、溶媒、温度、濃度、空気流量等)は、ナノ粒子に連結される物質および/またはポリマーマトリックスの組成に依存し得る。上記の方法のいずれかによって調製された粒子が、所望の範囲外のサイズ範囲を有する場合、粒子は、例えば、ふるいを使用してサイズ分けすることができる。
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の化合物を含むナノ粒子を製造するのにPRINT技術が使用される。
別の実施形態では、本明細書に記載の化合物を含むリポソームベースのナノ粒子が本明細書で提供される。別の実施形態では、リポソームベースのナノ粒子は、制御放出用に製剤化された本明細書に記載の化合物を含む。
一実施形態では、本明細書に記載の化合物を含むポリマーベースのナノ粒子が本明細書で提供される。別の実施形態では、制御放出用に製剤化された本明細書に記載の化合物を含むポリマーベースのナノ粒子が本明細書で提供される。
一実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンおよび本明細書に記載の化合物で構成される。別の実施形態では、ナノ粒子は、多糖および本明細書に記載の化合物で構成される。一実施形態では、ナノ粒子は、金属および本明細書に記載の化合物で構成される。別の実施形態では、ナノ粒子は、金および本明細書に記載の化合物で構成される。別の実施形態では、ナノ粒子は、酸化鉄および本明細書に記載の化合物で構成される。一実施形態では、ナノ粒子は、ケイ素および本明細書に記載の化合物で構成される。
ナノ粒子の製造に使用されるポリマーに関しては、いくつかの概説が利用可能である。例えば、Soppimath,K.S.ら、Biodegradable polymeric nanoparticles as drug delivery devices,J.Controlled Release,70:1〜20、2001、Agnihotri,S.A.ら、Recent advances on chitosan−based micro− and nanoparticle delivery,J.Controlled Release,100(1):5〜28、2004、Ganta,Sら、A review of stimuli−responsive nanocarriers for drug and gene delivery,J.Controlled Release、126(3):187〜204、2008、Danhier,F.ら、PLGA−based nanoparticles:An overview of biomedical applications、J.Controlled Release、161(2):505〜522、2012を参照されたい。
一実施形態では、ナノ粒子は、L−グルタミン酸コポリマーおよび本明細書に記載の化合物で構成される。別の実施形態では、ナノ粒子は、L−アラニンコポリマーおよび本明細書に記載の化合物で構成される。一実施形態では、ナノ粒子は、L−リシンコポリマーおよび本明細書に記載の化合物で構成される。別の実施形態では、ナノ粒子は、L−チロシンコポリマーおよび本明細書に記載の化合物で構成される。他の実施形態では、ナノ粒子は、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)および本明細書に記載の化合物で構成される。別の実施形態では、ナノ粒子は、メトキシ−PEG−ポリ(D,L−ラクチド)および本明細書に記載の化合物で構成される。別の実施形態では、ナノ粒子は、HPMA共重合体および本明細書に記載の化合物で構成される。一実施形態では、ナノ粒子は、ポリシクロデキストランおよび本明細書に記載の化合物で構成される。一実施形態では、ナノ粒子は、ポリグルタメートおよび本明細書に記載の化合物で構成される。別の実施形態では、ナノ粒子は、ポリ(イソ−ヘキシル−シアノアクリレート)および本明細書に記載の化合物で構成される。一実施形態では、ナノ粒子は、ポリ−L−リシンおよび本明細書に記載の化合物で構成される。別の実施形態では、ナノ粒子は、PEGおよび本明細書に記載の化合物で構成される。一実施形態では、ナノ粒子は、ポリマーおよび本明細書に記載の化合物の組合せで作製されている。
一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、約1日から約90日の間の期間にわたってナノ粒子から放出される。一実施形態では、化合物は、約3日から28日の期間にわたって放出される。一実施形態では、化合物は、約5日から21日の期間にわたって放出される。
以下の非限定的な実施例において本発明をさらに詳細に説明する。
[実施例1]
活性化合物の合成
一般スキーム
スキーム1は、本発明の化合物を調製するための一般的手順を例示している。構造1−1は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のアミンによる所望の4−クロロピリミジンのアミノ化によって調製することができる。例えば、構造1−1は、例えば2−プロパノールなどの有機溶媒中で、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、約0℃で、市販の5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジンと所望のアミンR2−NH2の混合物を処理することによって調製することができる。構造1−2は、例えば2−プロパノールなどの有機溶媒中で、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、マイクロ波照射下約150℃で構造1−1を所望のアミンで約30分間処理することによって調製することができる。構造1−2は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のボラン試薬とカップリングすることができる。例えば、構造1−3は、有機溶媒混合物中、高温で、構造1−2をトリヒドロキシボレートリチウム試薬、臭化銅、塩基、および有機金属試薬で処理することによって調製することができる。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。一実施形態では、有機金属試薬は、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(PdCl2(dppf))である。一実施形態では、有機溶媒混合物は、水およびN,N−ジメチルホルムアミドを含む。構造1−4は、当技術分野において公知の方法に従って、所望の1,3−ジオキソランを酸で処理することによって調製することができる。例えば、構造1−4は、構造1−3を所望の酸で処理することによって調製することができる。一実施形態では、酸は4N塩酸である。式IIの化合物は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のアミンおよび還元剤による所望のアルデヒドの還元的アミノ化によって調製することができる。例えば式IIの化合物は、構造1−4を所望のアミン、例えば、N−メチルピペラジン、還元剤、例えば、トリオキシアセチル水素化ホウ素ナトリウム、有機溶媒および酸で処理することによって調製することができる。一実施形態では、有機溶媒はジクロロメタンである。一実施形態では、酸は酢酸である。この化学反応をスキーム1に例示する。
活性化合物の合成
一般スキーム
スキーム1は、本発明の化合物を調製するための一般的手順を例示している。構造1−1は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のアミンによる所望の4−クロロピリミジンのアミノ化によって調製することができる。例えば、構造1−1は、例えば2−プロパノールなどの有機溶媒中で、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、約0℃で、市販の5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジンと所望のアミンR2−NH2の混合物を処理することによって調製することができる。構造1−2は、例えば2−プロパノールなどの有機溶媒中で、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、マイクロ波照射下約150℃で構造1−1を所望のアミンで約30分間処理することによって調製することができる。構造1−2は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のボラン試薬とカップリングすることができる。例えば、構造1−3は、有機溶媒混合物中、高温で、構造1−2をトリヒドロキシボレートリチウム試薬、臭化銅、塩基、および有機金属試薬で処理することによって調製することができる。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。一実施形態では、有機金属試薬は、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(PdCl2(dppf))である。一実施形態では、有機溶媒混合物は、水およびN,N−ジメチルホルムアミドを含む。構造1−4は、当技術分野において公知の方法に従って、所望の1,3−ジオキソランを酸で処理することによって調製することができる。例えば、構造1−4は、構造1−3を所望の酸で処理することによって調製することができる。一実施形態では、酸は4N塩酸である。式IIの化合物は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のアミンおよび還元剤による所望のアルデヒドの還元的アミノ化によって調製することができる。例えば式IIの化合物は、構造1−4を所望のアミン、例えば、N−メチルピペラジン、還元剤、例えば、トリオキシアセチル水素化ホウ素ナトリウム、有機溶媒および酸で処理することによって調製することができる。一実施形態では、有機溶媒はジクロロメタンである。一実施形態では、酸は酢酸である。この化学反応をスキーム1に例示する。
スキーム2は、本発明の化合物を調製するための一般的手順を例示している。構造2−1は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のアミンによる所望の4−クロロピリミジンのアミノ化によって調製することができる。例えば、構造2−1は、例えば2−プロパノールなどの有機溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、約0℃で、市販の5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジンと所望のアミンR2−NH2の混合物を処理することによって調製することができる。構造2−2は、例えば2−プロパノールなどの有機溶媒中で、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、マイクロ波照射下約150℃で約30分間、構造2−1を所望のアミンで処理することによって調製することができる。構造2−2は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のボラン試薬とカップリングすることができる。例えば、構造2−3は、有機溶媒混合物中、高温で、構造2−2を5−(1,3−ジオキソラン)−2−ピリジニルトリヒドロキシボレートリチウム、臭化銅、塩基、および有機金属試薬で処理することによって調製することができる。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。一実施形態では、有機金属試薬は、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(PdCl2(dppf))である。一実施形態では、有機溶媒混合物は、水およびN,N−ジメチルホルムアミドを含む。構造2−4は、当技術分野において公知の方法に従って、所望の1,3−ジオキソランを酸で処理することによって調製することができる。例えば、構造2−4は、構造2−3を所望の酸で処理することによって調製することができる。一実施形態では、酸は4N塩酸である。式IIの化合物は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のアミンおよび還元剤による所望のアルデヒドの還元的アミノ化によって調製することができる。例えば式IIの化合物は、構造2−4を所望のアミン、例えば、N−メチルピペラジン、還元剤、例えば、トリオキシアセチル水素化ホウ素ナトリウム、有機溶媒および酸で処理することによって調製することができる。一実施形態では、有機溶媒はジクロロメタンである。一実施形態では、酸は酢酸である。この化学反応をスキーム2に例示する。
スキーム3は、本発明の化合物を調製するための一般的手順を例示している。構造3−1は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のアミンによる所望の4−クロロピリミジンのアミノ化によって調製することができる。例えば、構造3−1は、例えば2−プロパノールなどの有機溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、約0℃で、市販の4−クロロ−5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジンと所望のアミンR2−NH2の混合物を処理することによって調製することができる。構造3−1は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のボラン試薬とカップリングすることができる。例えば、構造3−2は、有機溶媒混合物中、高温で、構造3−1をトリヒドロキシボレートリチウム試薬、臭化銅、塩基、および有機金属試薬で処理することによって調製することができる。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。一実施形態では、有機金属試薬は、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(PdCl2(dppf))である。一実施形態では、有機溶媒混合物は、水およびN,N−ジメチルホルムアミドを含む。構造3−3は、当技術分野において公知の方法に従って、所望の酸化剤による所望のチオールの酸化によって調製することができる。例えば、構造3−3は、有機溶媒中で、構造3−2を酸化試薬、例えば、m−クロロ安息香酸で処理することによって調製することができる。一実施形態では、有機溶媒はテトラヒドロフランである。式IIの化合物は、例えば2−プロパノールなどの有機溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、マイクロ波照射下約150℃で約30分間、構造3−3を所望のアミンで処理することによって調製することができる。この化学反応をスキーム3に例示する。
スキーム4は、本発明の化合物を調製するための一般的手順を例示している。構造4−1は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のアミンによる所望の4−クロロピリミジンのアミノ化によって調製することができる。例えば、構造4−1は、例えば2−プロパノールなどの有機溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、約0℃で、市販の5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジンと所望のアミンR9R10NHの混合物を処理することによって調製することができる。構造4−2は、例えば2−プロパノールなどの有機溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、マイクロ波照射下約150℃で約30分間、構造4−1を所望のアミンで処理することによって調製することができる。構造4−2は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のボラン試薬とカップリングすることができる。例えば、構造4−3は、有機溶媒混合物中、高温で、構造4−2をトリヒドロキシボレートリチウム試薬、臭化銅、塩基、および有機金属試薬で処理することによって調製することができる。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。一実施形態では、有機金属試薬は、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(PdCl2(dppf))である。一実施形態では、有機溶媒混合物は、水およびN,N−ジメチルホルムアミドを含む。構造4−4は、当技術分野において公知の方法に従って、所望の1,3−ジオキソランを酸で処理することによって調製することができる。例えば、構造4−4は、構造4−3を所望の酸で処理することによって調製することができる。一実施形態では、酸は4N塩酸である。式IVの化合物は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のアミンおよび還元剤による所望のアルデヒドの還元的アミノ化によって調製することができる。例えば式IVの化合物は、構造4−4を所望のアミン、例えば、N−メチルピペラジン、還元剤、例えば、トリオキシアセチル水素化ホウ素ナトリウム、有機溶媒および酸で処理することによって調製することができる。一実施形態では、有機溶媒はジクロロメタンである。一実施形態では、酸は酢酸である。この化学反応をスキーム4に例示する。
スキーム5は、本発明の化合物を調製するための一般的手順を例示している。構造5−1は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のアミンによる所望の4−クロロピリミジンのアミノ化によって調製することができる。例えば、構造5−1は、例えば2−プロパノールなどの有機溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、約0℃で、市販の5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジンと所望のアミンR9R10NHの混合物を処理することによって調製することができる。構造5−2は、例えば2−プロパノールなどの有機溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、マイクロ波照射下約150℃で約30分間、構造5−1を所望のアミンで処理することによって調製することができる。構造5−2は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のボラン試薬とカップリングすることができる。例えば、構造5−3は、有機溶媒混合物中、高温で、構造5−2を5−(1,3−ジオキソラン)−2−ピリジニルトリヒドロキシボレートリチウム、臭化銅、塩基、および有機金属試薬で処理することによって調製することができる。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。一実施形態では、有機金属試薬は、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)(PdCl2(dppf))である。一実施形態では、有機溶媒混合物は、水およびN,N−ジメチルホルムアミドを含む。構造5−4は、当技術分野において公知の方法に従って、所望の1,3−ジオキソランを酸で処理することによって調製することができる。例えば、構造5−4は、構造5−3を所望の酸で処理することによって調製することができる。一実施形態では、酸は4N塩酸である。式IVの化合物は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のアミンおよび還元剤による所望のアルデヒドの還元的アミノ化によって調製することができる。例えば式IVの化合物は、構造5−4を所望のアミン、例えば、N−メチルピペラジン、還元剤、例えば、トリオキシアセチル水素化ホウ素ナトリウム、有機溶媒および酸で処理することによって調製することができる。一実施形態では、有機溶媒はジクロロメタンである。一実施形態では、酸は酢酸である。この化学反応をスキーム5に例示する。
スキーム6は、本発明の化合物を調製するための一般的手順を例示している。構造6−1は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のアミンによる所望の4−クロロピリミジンのアミノ化によって調製することができる。例えば、構造6−1は、例えば2−プロパノールなどの有機溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、約0℃で、市販の4−クロロ−5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジンと所望のアミンR9R10NHの混合物を処理することによって調製することができる。構造6−1は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のボラン試薬とカップリングすることができる。例えば、構造6−2は、有機溶媒混合物中、高温で、構造6−1をトリヒドロキシボレートリチウム試薬、臭化銅、塩基、および有機金属試薬で処理することによって調製することができる。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。一実施形態では、有機金属試薬は、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(PdCl2(dppf))である。一実施形態では、有機溶媒混合物は、水およびN,N−ジメチルホルムアミドを含む。構造6−3は、当技術分野において公知の方法に従って、所望の酸化剤による所望のチオールの酸化によって調製することができる。例えば、構造6−3は、有機溶媒中で、構造6−2を酸化試薬、例えば、m−クロロ安息香酸で処理することによって調製することができる。一実施形態では、有機溶媒はテトラヒドロフランである。式IVの化合物は、例えば2−プロパノールなどの有機溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、マイクロ波照射下約150℃で約30分間、構造6−3を所望のアミンで処理することによって調製することができる。この化学反応をスキーム6に例示する。
スキーム7は、本発明の化合物を調製するための一般的手順を例示している。構造7−1は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のアミンによる所望の5−置換カルボニルクロリドピリミジンのアミノ化によって調製することができる。例えば、構造7−1は、例えばテトラヒドロフランなどの有機溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、約0℃で、市販の2,4−ジクロロピリミジン−5−カルボニルクロリドと所望のアミンR1−NH2の混合物を処理することによって調製することができる。構造7−2は、例えば2−プロパノールなどの有機溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、約0℃で約90分間、構造7−1を所望のアミン、R2−NH2で処理することによって調製することができる。式Iの化合物は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のアミンによる所望の2−クロロピリミジンのアミノ化によって調製することができる。例えば式Iの化合物は、およそ室温で構造7−2を所望のアミン、例えば、R8R7CHNHR3、塩基および有機溶媒で処理することによって調製することができる。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、有機溶媒は2−プロパノールである。この化学反応をスキーム7に例示する。
スキーム8は、本発明の化合物を調製するための一般的手順を例示している。構造8−1は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のアルコールによる所望の5−置換カルボニルクロリドピリミジンの処理によって調製することができる。例えば、構造8−1は、例えばジクロロメタンなどの有機溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、約0℃からおよそ室温で、市販の2,4−ジクロロピリミジン−5−カルボニルクロリドと所望のアルコールの混合物を処理することによって調製することができる。構造8−2は、例えば2−プロパノールなどの有機溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、約0℃で約90分間、構造8−1を所望のアミン、R2−NH2で処理することによって調製することができる。構造8−3は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のアミンによる所望の2−クロロピリミジンのアミノ化によって調製することができる。例えば構造8−3の化合物は、およそ室温で、構造8−2を所望のアミン、例えば、R7R8CHNHR3、塩基および有機溶媒で処理することによって調製することができる。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、有機溶媒は2−プロパノールである。構造8−4は、当技術分野において公知の方法に従って、所望の塩基による所望のエステルの加水分解によって調製することができる。例えば、構造8−3は、溶媒混合物中で、塩基、例えば水酸化リチウムで処理することができる。一実施形態では、溶媒混合物は、水およびメタノールを含む。式Iの化合物は、構造8−4をアミン、カップリング試薬、塩基および有機溶媒で処理することによって調製することができる。一実施形態では、アミンは、R1−NH2である。一実施形態では、カップリング試薬は、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)である。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、有機溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)である。この化学反応をスキーム8に例示する。
スキーム9は、本発明の化合物を調製するための一般的手順を例示している。構造9−1は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のアミンによる所望の5−置換カルボニルクロリドピリミジンの処理によって調製することができる。例えば、構造9−1は、例えばテトラヒドロフランなどの有機溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、約0℃で、市販の2,4−ジクロロピリミジン−5−カルボニルクロリドと所望のアミンR11R14NHの混合物を処理することによって調製することができる。構造9−2は、例えば2−プロパノールなどの有機溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、約0℃で約90分間、構造9−1を所望のアミン、R9R10ANHで処理することによって調製することができる。式IIIの化合物は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のアミンによる所望の2−クロロピリミジンのアミノ化によって調製することができる。例えば式Iの化合物は、およそ室温で、構造9−2を所望のアミン、例えば、R27R28CHNHR16A、塩基および有機溶媒で処理することによって調製することができる。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、有機溶媒は2−プロパノールである。この化学反応をスキーム9に例示する。
スキーム10は、本発明の化合物を調製するための一般的手順を例示している。構造10−1は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のアルコールによる所望の5−置換カルボニルクロリドピリミジンの処理によって調製することができる。例えば、構造10−1は、例えばジクロロメタンなどの有機溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、約0℃からおよそ室温で、市販の2,4−ジクロロピリミジン−5−カルボニルクロリドと所望のアルコールの混合物を処理することによって調製することができる。構造10−2は、例えば2−プロパノールなどの有機溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、約0℃で約90分間、構造10−1を所望のアミン、R9R10ANHで処理することによって調製することができる。構造10−3は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のアミンによる所望の2−クロロピリミジンのアミノ化によって調製することができる。例えば構造10−3の化合物は、およそ室温で、構造10−2を所望のアミン、例えば、R27R28CHNHR16A、塩基および有機溶媒で処理することによって調製することができる。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、有機溶媒は2−プロパノールである。構造10−4は、当技術分野において公知の方法に従って、所望の塩基による所望のエステルの加水分解によって調製することができる。例えば、構造10−3は、溶媒混合物中で、塩基、例えば、水酸化リチウムで処理することができる。一実施形態では、溶媒混合物は、水およびメタノールを含む。式IIIの化合物は、構造10−4をアミン、カップリング試薬、塩基および有機溶媒で処理することによって調製することができる。一実施形態では、アミンは、R11R14NHである。一実施形態では、カップリング試薬は、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)である。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、有機溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)である。この化学反応をスキーム10に例示する。
スキーム11は、本発明の化合物を調製するための一般的手順を例示している。構造11−1は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のアミンによる所望の4−クロロピリミジンのアミノ化によって調製することができる。例えば、構造11−1は、例えば2−プロパノールなどの有機溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、約0℃で、市販の5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジンと所望のアミンR2−NH2の混合物を処理することによって調製することができる。構造11−1は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のボラン試薬とカップリングすることができる。例えば、ボロン酸、構造11−2は、有機溶媒中、高温で、構造11−1をジボラン試薬、塩、および有機金属試薬で処理することによって調製することができる。一実施形態では、塩は酢酸カリウムである。一実施形態では、有機金属試薬は、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(PdCl2(dppf)2)である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。生成物のジボランエステルは、溶媒混合物、例えば、メタノールおよび水中で、エステルを酸、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することによって、ボロン酸に加水分解することができる。構造11−3は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のボロン酸をハロゲン化物で処理することによって調製することができる。例えば、構造11−3は、有機溶媒中、高温で、構造11−2を所望のボロン酸、ハロゲン化物、塩、有機金属試薬、およびホスフィンで処理することによって調製することができる。一実施形態では、塩はリン酸三カリウムである。一実施形態では、有機金属試薬は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)である。一実施形態では、ホスフィンは、トリシクロヘキシルホスフィン(P(Cy)3)である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。式IIの化合物は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のアミンによる所望の2−クロロピリミジンのアミノ化によって調製することができる。例えば、式IIの化合物は、例えばジメチルスルホキシドなどの有機溶媒中で、約110℃で約12時間、場合によって例えばジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、場合によって密閉管内で、構造11−3を所望のアミン、例えば、R7R8CHNR3Hで処理することによって調製することができる。
スキーム12は、本発明の化合物を調製するための一般的手順を例示している。構造12−1は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のアミンによる所望の4−クロロピリミジンのアミノ化によって調製することができる。例えば、構造12−1は、例えば2−プロパノールなどの有機溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、約0℃で、市販の5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジンと所望のアミンの混合物を処理することによって調製することができる。構造12−1は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のボラン試薬とカップリングすることができる。例えば、ボロン酸、構造12−2は、有機溶媒中、高温で、構造12−1をジボラン試薬、塩、および有機金属試薬で処理することによって調製することができる。一実施形態では、塩は酢酸カリウムである。一実施形態では、有機金属試薬は、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(PdCl2(dppf)2)である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。生成物のジボランエステルは、溶媒混合物、例えば、メタノールおよび水中で、エステルを酸、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することによって、ボロン酸に加水分解することができる。構造12−3は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のボロン酸をハロゲン化物で処理することによって調製することができる。例えば、構造12−3は、有機溶媒中、高温で、構造12−2を所望のボロン酸、ハロゲン化物、塩、有機金属試薬、およびホスフィンで処理することによって調製することができる。一実施形態では、塩はリン酸三カリウムである。一実施形態では、有機金属試薬は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)である。一実施形態では、ホスフィンは、トリシクロヘキシルホスフィン(P(Cy)3)である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。式IVの化合物は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のアミンによる所望の2−クロロピリミジンのアミノ化によって調製することができる。例えば、式IVの化合物は、例えばジメチルスルホキシドなどの有機溶媒中、約110℃で約12時間、場合によって例えばジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、場合によって密閉管内で、構造12−3を所望のアミン、例えば、R27R28CHNR16Hで処理することによって調製することができる。
スキーム9および10に開示した化学反応は、式Vの化合物を調製するのに使用することができることに注意するべきである。式IVの化合物を調製するためのスキーム4、5、6および12に開示した化学反応は、式VIの化合物を調製するのに使用することができる。
スキーム1、2、3、7、8および11に示した式IおよびIIの化合物の調製に使用されるアミン試薬R7R8CHNHR3は、キラルであり得、当業者によって調製することができることにも注意するべきである。例えば、March,J.、Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure、第3版、New York、John Wiley and Sons,Inc.、1985;Nugent,T.C.およびEl−Shazly,M.、「Chiral Amine Synthesis − Recent Developments and Trends for Enamide Reduction,Reductive Amination and Imine Reduction」、Advanced Synthesis and Catalysis」、352:753〜819、2010を参照されたい。スキーム4、5、6、9、10および12に示した式IIIおよびIVの化合物の調製に使用されるアミン試薬R27R28CHNHR16は、キラルであり得、当業者によって調製することができる。例えば、March,J.、Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure、第3版、New York、John Wiley and Sons,Inc.、1985;Nugent,T.C.およびEl−Shazly,M.、「Chiral Amine Synthesis − Recent Developments and Trends for Enamide Reduction,Reductive Amination and Imine Reduction」、Advanced Synthesis and Catalysis」、352:753〜819、2010を参照されたい。本発明を非限定的な実施例においてさらに詳細に説明する。
式I、式IIまたは式IIIの化合物は、代謝されてピロロピリミジン化合物を生成し得る。例えば、式I、式IIまたは式IIIの化合物は、2つの位置で脱アルキル化されて、2−アミノピリミジンを生成し得る、下記参照。別の実施形態では、メチル化アミンを含む式I、式IIまたは式IIIの化合物は脱メチル化され得る。一実施形態では、式I、式IIまたは式IIIの化合物は、酸化され得る。例えば、R1A、R1またはR11位で窒素原子を含む複素環式環を含む式I、式IIまたは式IIIの化合物は、酸化されて、式I、式IIまたは式IIIのN−オキシドを生成し得る。別の実施形態では、ピペラジン基を含む式I、式IIまたは式IIIの化合物は、二度酸化されて、式I、式IIまたは式IIIのピペラジンビス−N−オキシドを生成し得る。別の実施形態では、式I、式IIまたは式IIIの化合物は、例えば、スキーム13に示すように、酸化されて、ピリミジンN−オキシドを生成し得る。
式IV、式Vまたは式VIの化合物は、代謝されてピリミジン化合物を生成し得る。例えば、式IV、式Vまたは式VIの化合物は、2つの位置で脱アルキル化されて、2−アミノピリミジンを生成し得る、下記参照。別の実施形態では、メチル化アミンを含む式IV、式Vまたは式VIの化合物は脱メチル化され得る。一実施形態では、式IV、式Vまたは式VIの化合物は、酸化され得る。例えば、R1A、R1またはR11位で窒素原子を含む複素環式環を含む式IV、式Vまたは式VIの化合物は、酸化されて、式IV、式Vまたは式VIのN−オキシドを生成し得る。別の実施形態では、ピペラジン基を含む式IV、式Vまたは式VIの化合物は、二度酸化されて、式IV、式Vまたは式VIのピペラジンビス−N−オキシドを生成し得る。別の実施形態では、式IV、式Vまたは式VIの化合物は、例えば、スキーム14に示すように、酸化されて、ピリミジンN−オキシドを生成し得る。
[実施例2]
trans−4−((5−(5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−2−((S)−ペンタン−2−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサノール
一般的手順A:
ジオキサン(4.0mL)と水(0.60mL)の混合物中の(2−クロロ−4−((4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(82mg、0.30mmol)および1−((6−ブロモピリジン−3−イル)メチル)−4−メチルピペラジン(244mg、0.9mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(14mg、0.015mmol)およびPCy3(13mg、0.045mmol)を加えた。得られた混合物を120℃で30min加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3X)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製混合物をIscoにより精製して、trans−4−((2−クロロ−5−(5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサノールを得た。4−((2−クロロ−5−(5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサノール(82mg、0.3mmol)のDMSO(1.5mL)中溶液に、Arの保護下でDIEPA(0.20mL)および(S)−ペンタン−2−アミン塩酸塩(45mg、0.36mmol)を加えた。反応混合物を密閉管内110oCで12h加熱した後、CH2Cl2で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をHPLCで精製して、表題化合物のTFA塩を得た。次いで、これを室温でジオキサン中4.0N HCl溶液で1.0h処理した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を凍結乾燥して、黄色固体として表題化合物のHCl塩(14mg、10%)(UNC3952A)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.76-3.28 (m, 9H), 3.01 (s, 3H), 2.14-2.13 (m, 2 H), 2.02-2.00 (m, 2 H), 1.67-1.41 (m, 8H), 1.29 (d, J = 8 Hz, 3 H), 0.97 (t, J = 8 Hz, 3 H).MS m/z 468.0 [M+1]+.
trans−4−((5−(5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−2−((S)−ペンタン−2−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサノール
一般的手順A:
trans−4−((5−(5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(((S)−1,1,1−トリフルオロペンタン−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサノール
一般的手順B:
4−((2−クロロ−5−(5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサノール(84mg、0.2mmol)および(S)−1,1,1−トリフルオロペンタン−2−アミン(34mg、0.24mmol)のTHF(1.0mL)中溶液に、Pd(OAc)2(9.0mg、0.04mmol)、BINAP(25.0mg、0.04mmol)およびCs2CO3(157mg、0.48mmol)を室温で順に加えた。反応混合物をAr下で、マイクロ波照射下130℃で1h加熱した後、CH2Cl2で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をHPLCで精製して、表題化合物のTFA塩を得た。次いで、これを室温でジオキサン中4.0N HCl溶液で1.0h処理した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を凍結乾燥して、黄色固体として表題化合物のHCl塩(12mg、10%)(UNC3930A)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 7.93-7.91 (m, 2H), 5.11-5.06 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.71-3.30 (m, 8H), 2.88 (s, 3H), 2.17-2.15 (m, 2H), 2.01-2.00 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 3H), 1.56-1.43 (m, 5H), 1.00 (t, J = 8 Hz, 3H).MS m/z 522.0 [M+1]+.
一般的手順B:
[実施例3]
trans−4−((5−(5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(ペンタン−2−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−オール
一般的手順A:
trans−4−((5−ブロモ−2−chloroピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−オール(154mg、0.50mmol)のイソプロピルアルコール(2.0mL)中溶液に、ペンタン−2−アミン(131mg、1.5mmol)およびDIEPA(194mg、1.5mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波照射器下150℃で30min加熱した。室温に冷却した後、酢酸エチル(20mL)を加え、混合物をブラインで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をさらなる精製なしに次のステップで使用した。
trans−4−((5−(5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(ペンタン−2−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−オール
一般的手順A:
DMFとH2Oの混合物(4:1、2.5mL)中の5−(1,3−ジオキソラン)−2−ピリジニルトリヒドロキシボレートリチウム(329mg、1.5mmol、3.0当量)、臭化銅(14.3mg、0.1mmol、0.2当量)の混合物に、炭酸カリウム(207mg、1.5mmol、3.0当量)、trans−4−((5−ブロモ−2−(ペンタン−2−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−オール(179mg、0.50mmol、1.0当量)、およびPdCl2(dppf)(41mg、0.050mmol、0.1当量)を加えた。得られた混合物を開放空気中120℃で30min加熱した後、室温に冷ました。不溶性物質をCelite(登録商標)の短いパッドで濾過することによって除去し、このパッドをDMFで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルの短いパッドで濾過して、パラジウム黒を除去した。粗生成物をさらなる精製なしに使用した。
trans−4−((5−(5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−2−イル)−2−(ペンタン−2−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−オール(213mg、0.50mmol)をジオキサン中4.0N HCl溶液(5.0mL)に溶解し、100℃で30min加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に4.0N NaOH水溶液(6.0mL)を加え、CH2Cl2(30mL、3X)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣のCH2Cl2(10mL)中溶液に、AcOH(0.25mL)を加え、続いてN−メチルピペラジン(0.25mL、2.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で30min撹拌した後、トリオキシアセチル水素化ホウ素ナトリウム(530mg、2.5mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温で終夜撹拌し、1.0N NaOH水溶液(10mL)でクエンチし、CH2Cl2(30mL、3X)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をHPLCにより精製して、表題化合物をTFA塩として得て、これをジオキサン中4.0N HCl溶液で処理することによってHCl塩に転換し、凍結乾燥して、表題化合物(UNC3734A)(47mg、4ステップで20%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.25-4.10 (m, 2H), 3.92-3.40 (m, 9H), 2.92 (s, 3H), 2.16 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.70-1.40 (m, 8H), 1.30 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 8.0 Hz, 3H).LC-MS (ESI+): tR = 4.024分, MS m/z 468.0 [M+1]+.
表1に列挙した化合物UNC4067Aは、一般的手順A(上記)およびステップ1でヘキサン−3−アミンを使用して調製することができる。
表1は、適切な試薬を使用して、実施例1から実施例3に記載の手順(一般的手順A)に従って調製した化合物を記載している。(注:MerTK IC50:++++は、<10nMを意味し、+++は、10〜100nMの間を意味し、++は、100nM〜1μMの間を意味し、+は、1〜30μMの間を意味し、−は、不活性を意味する。)
[実施例4]
MerTKに対する活性化合物の選択性
マイクロ流体キャピラリー電気泳動(MCE)アッセイを用いて、リン酸化基質ペプチドと非リン酸化基質ペプチドを分離し、LabChip EZ Readerを用いて分析して、本明細書に記載の活性化合物によるMerTK、Flt3、Tyro3およびAxlキナーゼ活性の阻害定数をATPについてのKmで決定した。Liu Jら、UNC1062,a new and potent MerTK inhibitor.Eur J Med Chem.2013;65:83〜93;Liu Jら、Discovery of novel small molecule MerTK kinase inhibitors for the treatment of pediatric acute lymphoblastic leukemia.ACS Med Chem Lett.2012;3:129〜134;Pommereau A、Pap E、Kannt A.Two simple and generic antibody−independent kinase assays:comparison of a bioluminescent and a microfluidic assay format.J Biomol Screen.2004;9:409〜416;Dunne J、Reardon H、Trinh V、Li E、Farinas J.Comparison of on−chip and off−chip microfluidic kinase assay formats.Assay Drug Dev Technol.2004;2:121〜129;Bernasconi P、Chen M、Galasinski S、Popa−Burke I、Bobasheva A、Coudurier L、Birkos S、Hallam R、Janzen WP.A chemogenomic analysis of the human proteome:application to enzyme families.J Biomol Screen.2007;12:972〜982を参照されたい。
MerTKに対する活性化合物の選択性
マイクロ流体キャピラリー電気泳動(MCE)アッセイを用いて、リン酸化基質ペプチドと非リン酸化基質ペプチドを分離し、LabChip EZ Readerを用いて分析して、本明細書に記載の活性化合物によるMerTK、Flt3、Tyro3およびAxlキナーゼ活性の阻害定数をATPについてのKmで決定した。Liu Jら、UNC1062,a new and potent MerTK inhibitor.Eur J Med Chem.2013;65:83〜93;Liu Jら、Discovery of novel small molecule MerTK kinase inhibitors for the treatment of pediatric acute lymphoblastic leukemia.ACS Med Chem Lett.2012;3:129〜134;Pommereau A、Pap E、Kannt A.Two simple and generic antibody−independent kinase assays:comparison of a bioluminescent and a microfluidic assay format.J Biomol Screen.2004;9:409〜416;Dunne J、Reardon H、Trinh V、Li E、Farinas J.Comparison of on−chip and off−chip microfluidic kinase assay formats.Assay Drug Dev Technol.2004;2:121〜129;Bernasconi P、Chen M、Galasinski S、Popa−Burke I、Bobasheva A、Coudurier L、Birkos S、Hallam R、Janzen WP.A chemogenomic analysis of the human proteome:application to enzyme families.J Biomol Screen.2007;12:972〜982を参照されたい。
簡潔には、活性アッセイを384ウェルポリプロピレンマイクロプレートで、10mM MgCl2、1.0mM DTT、0.01%Triton X−100、0.1%ウシ血清アルブミン(BSA)を含有し、1.0μM蛍光基質および各酵素についてのKmのATPを含有する、50μLの50mM Hepes、Ph7.4の最終容量で行った。全ての反応は20μLの70mM EDTAを加えることによって終結させた。180minのインキュベーション後に、12−sipperチップを備えたLabChip EZ Readerで、1xCR−8を補充したバッファー中でリン酸化基質ペプチドと非リン酸化基質ペプチドを分離した。EZ Readerソフトウェアを用いてデータを分析した。
驚くべきことに、式IまたはIIの化合物のR7位およびR8位(式IIIおよびIVではR27およびR28)における置換基が、Flt3に対してMerTKを特異的に阻害する化合物の能力において顕著な役割を果たしている。例えば、R7=Hであり、R8=プロピルであるUNC2251は、MerTKに対して約4nMのIC50を有し、Flt3に対してIC50=17nMであり、Tyro3に対してIC50=110nMであり、Axlに対してIC50=260nMであった。表2に示すように、立体異性体のUNC3952およびUNC3953を調製したとき、化合物UNC3952がMerTKに対して約2nMのIC50、Flt3に対して約274nMのIC50を有し、Flt3に対してMerTKに結合する選択性が約137倍向上していることが実証された。さらに、Axlに対するIC50は約258nMであり、Axlに対してMerTKに結合する選択性は約129である。UNC3953は、MerTKに対してIC50=17nMであり、Flt3に対して約1798nMのIC50を有し、Flt3に対してMerTKに結合する選択性が106倍向上している。さらに、Axlに対するIC50は約594nMであり、MerTKへの結合性が35倍向上している。このデータは、R7およびR8(または式IIIおよびIVではR27およびR28)位の立体化学が、MerTKに特異的に結合する化合物の能力に直接的な役割を有していることを示している。
さらに、これらの位の置換基により生じるキラル性が、MerTKへの特異性がより高く、Flt3およびAxlに対する活性がより低い化合物にもつながった。一実施形態では、R7=CH3であり、R8=プロピルであるS配置を有する化合物が、Flt3およびAxlに対するMerTKへの結合において特異性が高い。一実施形態では、R27=CH3であり、R28=プロピルであるS配置を有する化合物が、Flt3およびAxlへの結合に対して、MerTKへの結合において特異性が高い。
R7およびR8置換基(式IIIおよびIVではR27およびR28)、ならびにこれらの置換基の立体化学の重要性は、表2に示すように、UNC3934とUNC3930間の比較においても見ることができる。立体異性体のUNC3934およびUNC3930を調製したとき、化合物UNC3934はMerTKに対して約11nMのIC50、Flt3に対して約19215nMのIC50を有し、Flt3に対してMerTKに結合する選択性が約1750倍向上していることが実証された。さらに、Axlに対するIC50は約4834nMであり、Axlに対してMerTKに結合する選択性は約440である。UNC3930は、MerTKに対してIC50=549nMであった。したがって、この2種の異性体は、MerTKの阻害において50倍の差を示している。このデータは、R7位およびR8位(式IIIおよびIVではR27およびR28)の立体化学が、MerTKに特異的に結合する化合物の能力に直接的な役割を有していることを示している。
R7およびR8置換基は、MerTKに対するTyro3の選択性を向上させるのにも重要な役割を果たしている。R7がエチルである化合物UNC4067は、MerTKに対して約113nMのIC50、Tyroに対して約7.9nMのIC50を有し、Tyro3に対してMerTKに結合する選択性が約14倍向上している。R7がエチルであるUNC4067は、Flt3に対してMerTKに結合する選択性が約164倍もの高さであること(MerTKに対して約113nMのIC50、FLT3に対して約18481nMのIC50)も示した。
総合すると、これらのデータは、MerTKおよびTyro3チロシンキナーゼに対するこれらの化合物の選択性の向上における、R7、R8、R20、R27およびR28置換基の驚くべき役割、ならびにこれらの置換基の立体化学の重要性を明らかにしている。
[実施例5]
B−RAF野生型およびB−RAF変異型黒色腫細胞における新規な小分子MerTK受容体型チロシンキナーゼ阻害剤の有効性。
MERTK選択的小分子チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)を、単独でおよびベムラフェニブ(変異B−RAF TKI)と組み合わせて、黒色腫の前臨床モデルで評価する。B−RAF野生型(HMCB)およびB−RAF変異型(G361)細胞株をMer TKIまたはビヒクルで処置する。下流シグナル伝達を免疫ブロット法により評価し、YO−PRO(登録商標)−1ヨージドおよびプロピジウムヨージドで染色した細胞においてフローサイトメトリーによってアポトーシスの誘導を決定する。あるいは、Mer TKIまたはビヒクルを含有する培地に細胞を播種し、コロニー形成を決定する。
B−RAF野生型およびB−RAF変異型黒色腫細胞における新規な小分子MerTK受容体型チロシンキナーゼ阻害剤の有効性。
MERTK選択的小分子チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)を、単独でおよびベムラフェニブ(変異B−RAF TKI)と組み合わせて、黒色腫の前臨床モデルで評価する。B−RAF野生型(HMCB)およびB−RAF変異型(G361)細胞株をMer TKIまたはビヒクルで処置する。下流シグナル伝達を免疫ブロット法により評価し、YO−PRO(登録商標)−1ヨージドおよびプロピジウムヨージドで染色した細胞においてフローサイトメトリーによってアポトーシスの誘導を決定する。あるいは、Mer TKIまたはビヒクルを含有する培地に細胞を播種し、コロニー形成を決定する。
[実施例6]
小分子Merチロシンキナーゼ阻害剤(MER TKI)によるマウス黒色腫成長の阻害。
本実施例では、自然発症マウス腫瘍モデルにおける腫瘍増殖に対するMerTK阻害剤の活性を調べる。免疫能のある遺伝子改変マウスモデル(GEMM)においてMer TKIを評価する。RAS駆動型INK4a/Arf欠損黒色腫GEMM(TRIA)マウスにおいて活性を試験する。TRIAマウスの大(>220)コホートにおける15種の化学療法薬および/または標的化レジメンの有効性は、以前に試験されている(Clinical Cancer Research 18:5290、2012)。総合効果は10%である(部分奏効および安定)。完全奏効はない。MEK(AZD 6244)およびPI3K/mTOR(BEZ235)阻害剤の組合せが、中程度の毒性の最も活性な従前のレジメン(9/18マウスにみられる奏効=50%、0CR)である。
小分子Merチロシンキナーゼ阻害剤(MER TKI)によるマウス黒色腫成長の阻害。
本実施例では、自然発症マウス腫瘍モデルにおける腫瘍増殖に対するMerTK阻害剤の活性を調べる。免疫能のある遺伝子改変マウスモデル(GEMM)においてMer TKIを評価する。RAS駆動型INK4a/Arf欠損黒色腫GEMM(TRIA)マウスにおいて活性を試験する。TRIAマウスの大(>220)コホートにおける15種の化学療法薬および/または標的化レジメンの有効性は、以前に試験されている(Clinical Cancer Research 18:5290、2012)。総合効果は10%である(部分奏効および安定)。完全奏効はない。MEK(AZD 6244)およびPI3K/mTOR(BEZ235)阻害剤の組合せが、中程度の毒性の最も活性な従前のレジメン(9/18マウスにみられる奏効=50%、0CR)である。
[実施例7]
FGFR阻害と組み合わせたMer TKIによる細胞致死。
本試験では、NSCLC細胞株における新規なMerTK選択的小分子チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)とFGFR TKIのAZD−4547との相互作用を研究する。Colo699(MerTK+、FGFR+)およびH226(MerTK+、FGFR+)NSCLC細胞を軟寒天中で、単独のまたは組み合わせたMer TKIおよび/またはAZD−4547の存在下で14日間培養し、コロニーを染色し、計数する。PI3K/AKT、MEK/ERK、およびSTATタンパク質を含め、下流シグナル伝達経路の活性における変化をイムノブロット法によって評価する。
FGFR阻害と組み合わせたMer TKIによる細胞致死。
本試験では、NSCLC細胞株における新規なMerTK選択的小分子チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)とFGFR TKIのAZD−4547との相互作用を研究する。Colo699(MerTK+、FGFR+)およびH226(MerTK+、FGFR+)NSCLC細胞を軟寒天中で、単独のまたは組み合わせたMer TKIおよび/またはAZD−4547の存在下で14日間培養し、コロニーを染色し、計数する。PI3K/AKT、MEK/ERK、およびSTATタンパク質を含め、下流シグナル伝達経路の活性における変化をイムノブロット法によって評価する。
[実施例8]
ALLのマウスモデルにおける新規な小分子阻害剤によるMerチロシンキナーゼの阻害。
本実施例では、MERTKを発現しているALLのための有望な療法としてのMer TKIの前臨床試験を開示する。MerTKのリン酸化/活性化のMer TKI阻害を697 B−ALL細胞において試験する。微少残存病変の同所性B−ALL異種移植モデルおよび治療の開始前14日間白血病を確立する現存病変の同様なモデルを含め、いくつかのマウスモデルにおいてMer TKIを試験する。両モデルにおいて、生物発光画像化によって腫瘍負荷を測定する。
ALLのマウスモデルにおける新規な小分子阻害剤によるMerチロシンキナーゼの阻害。
本実施例では、MERTKを発現しているALLのための有望な療法としてのMer TKIの前臨床試験を開示する。MerTKのリン酸化/活性化のMer TKI阻害を697 B−ALL細胞において試験する。微少残存病変の同所性B−ALL異種移植モデルおよび治療の開始前14日間白血病を確立する現存病変の同様なモデルを含め、いくつかのマウスモデルにおいてMer TKIを試験する。両モデルにおいて、生物発光画像化によって腫瘍負荷を測定する。
[実施例9]
非小細胞肺がんの前臨床モデルにおける新規な小分子阻害剤によるMerチロシンキナーゼの阻害。
MerTKおよびTAMキナーゼファミリーの類縁メンバー、AxlおよびTyro3の活性化に対するMer TKI処置の効果、ならびに下流の増殖および生存促進シグナル伝達経路に対する効果を免疫ブロットによって分析する。さらに、軟寒天およびクローン原性アッセイを用いて、NSCLC細胞株のパネルでMer TKIにより仲介される抗腫瘍活性を決定する。細胞をYoPro−1−ヨージドおよびプロピジウムヨージド色素で染色し、フローサイトメトリーを用いてアポトーシスの誘導を決定する。最後に、皮下マウス異種移植モデルを採用して、in vivoの治療効果を決定する。
非小細胞肺がんの前臨床モデルにおける新規な小分子阻害剤によるMerチロシンキナーゼの阻害。
MerTKおよびTAMキナーゼファミリーの類縁メンバー、AxlおよびTyro3の活性化に対するMer TKI処置の効果、ならびに下流の増殖および生存促進シグナル伝達経路に対する効果を免疫ブロットによって分析する。さらに、軟寒天およびクローン原性アッセイを用いて、NSCLC細胞株のパネルでMer TKIにより仲介される抗腫瘍活性を決定する。細胞をYoPro−1−ヨージドおよびプロピジウムヨージド色素で染色し、フローサイトメトリーを用いてアポトーシスの誘導を決定する。最後に、皮下マウス異種移植モデルを採用して、in vivoの治療効果を決定する。
[実施例10]
急性骨髄性白血病細胞株および患者試料における二重FLT−3およびMerチロシンキナーゼ小分子阻害剤。
FLT−3およびMerチロシンキナーゼは、急性骨髄性白血病(AML)の治療における有望な標的として以前に特定されている。FLT−3遺伝子内縦列重複(ITD)の発現がAML患者試料の約30〜40%で起こり、MerTK過剰発現が約80〜100%で検出されている。本実施例では、新規な小分子阻害剤をこれらのキナーゼの両方に対する活性および成長阻害または細胞株のアポトーシスについて試験し、患者の骨髄芽球を検査する。これらの試験では、MER−TKIによる治療の効果を、FLT3−ITD−陽性(Molm−13およびMV4;11)ならびにMERTK−陽性(Kasumi−1およびU937)AML細胞株、ならびにFLT3−ITDおよびMerTKの発現にばらつきがある原発性AML患者試料において分析する。AML細胞株はまたYo−Pro−1ヨージドおよびプロピジウムヨージドで染色し、フローサイトメトリーによって分析して、Mer TKIによる治療に応じたアポトーシスの誘導を決定する。MerTKおよび/またはFLT3−ITD陽性である原発性患者試料を同様のアッセイで分析する。
急性骨髄性白血病細胞株および患者試料における二重FLT−3およびMerチロシンキナーゼ小分子阻害剤。
FLT−3およびMerチロシンキナーゼは、急性骨髄性白血病(AML)の治療における有望な標的として以前に特定されている。FLT−3遺伝子内縦列重複(ITD)の発現がAML患者試料の約30〜40%で起こり、MerTK過剰発現が約80〜100%で検出されている。本実施例では、新規な小分子阻害剤をこれらのキナーゼの両方に対する活性および成長阻害または細胞株のアポトーシスについて試験し、患者の骨髄芽球を検査する。これらの試験では、MER−TKIによる治療の効果を、FLT3−ITD−陽性(Molm−13およびMV4;11)ならびにMERTK−陽性(Kasumi−1およびU937)AML細胞株、ならびにFLT3−ITDおよびMerTKの発現にばらつきがある原発性AML患者試料において分析する。AML細胞株はまたYo−Pro−1ヨージドおよびプロピジウムヨージドで染色し、フローサイトメトリーによって分析して、Mer TKIによる治療に応じたアポトーシスの誘導を決定する。MerTKおよび/またはFLT3−ITD陽性である原発性患者試料を同様のアッセイで分析する。
[実施例11]
乳がんのマウスモデルにおける腫瘍微小環境でのMerチロシンキナーゼの標的化阻害。
治療戦略としての腫瘍微小環境におけるMerTK阻害の有用性についてさらに調べるために、PyVmT乳腺腫瘍細胞を同所性移植した免疫応答性C57Bl/6マウスにおいてMer TKIの有効性を評価する。これらのPyVmT腫瘍細胞は、MerTK、AXLまたはTYRO3を発現しない。
乳がんのマウスモデルにおける腫瘍微小環境でのMerチロシンキナーゼの標的化阻害。
治療戦略としての腫瘍微小環境におけるMerTK阻害の有用性についてさらに調べるために、PyVmT乳腺腫瘍細胞を同所性移植した免疫応答性C57Bl/6マウスにおいてMer TKIの有効性を評価する。これらのPyVmT腫瘍細胞は、MerTK、AXLまたはTYRO3を発現しない。
[実施例12]
マウスFeCl3誘発性頸動脈血栓症モデル。
6〜12週齢C57BL/6マウス(The Jackson Laboratory、Bar Harbor、ME)には、チロシンキナーゼ阻害剤活性をもつフィトエストロゲンであるゲネステイン由来の相互作用を防止するために、低大豆実験用飼料を給餌する。血栓症における性差による結果の潜在的なずれを制限するために、およそ同数の雄性および雌性マウスを全ての実験に使用する。マウスを腹腔内ナトリウムペントバルビタールで麻酔する(60〜90mg・kg−1負荷用量、足圧力反応により測定される十分な麻酔を維持するのに必要に応じて10から20mg/kg−1維持用量)。次いで、解剖顕微鏡(Olympus SZ61 Infinity Lite、Olympus Equipment)下でポリカーボネート実験プラットフォームに仰臥位でマウスを固定する。直腸温度プローブを加熱パッドと共に使用して、温度を監視して37±1℃で維持する。2cmの垂直正中線腹側頸部切開を行って、気管を露出させ、次いで気管を横切開し、硬質気管内チューブ(Harvard MiniVent type 845、Harvard Apparatus)を挿入し、4−0絹糸で固定して、人工呼吸器(Harvard MiniVent type 845、Harvard Apparatus)に取り付け、人工呼吸器は200μLの1回換気量および毎分80呼吸を送った。頸動脈を解剖によって露出させ、微小血管超音波血流計(Transonic Flowprobe、Transonic Systems、Ithaca、NY)を取り付け、組織の脱水を防ぐために腔をNaClで灌流させた。動脈を他の腔組織から分離するために、Parafilm(Pechiney Plastic Packaging、Chicago、IL)の1mm×5mmの細片を動脈のすぐ後ろに垂直に置いた。NaCl(陰性対照)、Mer TKI(NaCl中3mg/kg)、2μMアブシキシマブ(陽性対照)、NaCl中HD ADPis(3mg/kg MRS2179+3mg/kg 2−MeSAMP)、LD ADPis(1.5mg/kg MRS2179+1.5mg/kg 2−MeSAMP)、またはMer TKIとLD ADPisの組合せを注射し、30分間循環させる。次いで、腔を乾かし、1.2mm直径の円形の濾紙(Whatman Ltd、Chippenham、Wiltshire、UK)を6%FeCl3(約60μM、Fisher)で10秒間満たし、超音波計近くで動脈に3分間置いて、損傷を生じさせた。次いで、Parafilmおよび濾紙を取り除き、腔を食塩水で灌流させ、LabChartソフトウェア(AD Instruments、CO Springs、CO)を使用して血流計の読み取りを分析する。FeCl3の適用後60分間、最初の(初期)動脈閉塞までの経過時間(TTFO、>30秒間の0mL/分の血流の平均血流)、および閉塞時間の総持続時間(DOO、FeCl3前ベースラインの<20%の平均血流)を測定する。値は平均+/−SEMとして表し、有意性は対応のない両側スチューデントt検定により決定される。
マウスFeCl3誘発性頸動脈血栓症モデル。
6〜12週齢C57BL/6マウス(The Jackson Laboratory、Bar Harbor、ME)には、チロシンキナーゼ阻害剤活性をもつフィトエストロゲンであるゲネステイン由来の相互作用を防止するために、低大豆実験用飼料を給餌する。血栓症における性差による結果の潜在的なずれを制限するために、およそ同数の雄性および雌性マウスを全ての実験に使用する。マウスを腹腔内ナトリウムペントバルビタールで麻酔する(60〜90mg・kg−1負荷用量、足圧力反応により測定される十分な麻酔を維持するのに必要に応じて10から20mg/kg−1維持用量)。次いで、解剖顕微鏡(Olympus SZ61 Infinity Lite、Olympus Equipment)下でポリカーボネート実験プラットフォームに仰臥位でマウスを固定する。直腸温度プローブを加熱パッドと共に使用して、温度を監視して37±1℃で維持する。2cmの垂直正中線腹側頸部切開を行って、気管を露出させ、次いで気管を横切開し、硬質気管内チューブ(Harvard MiniVent type 845、Harvard Apparatus)を挿入し、4−0絹糸で固定して、人工呼吸器(Harvard MiniVent type 845、Harvard Apparatus)に取り付け、人工呼吸器は200μLの1回換気量および毎分80呼吸を送った。頸動脈を解剖によって露出させ、微小血管超音波血流計(Transonic Flowprobe、Transonic Systems、Ithaca、NY)を取り付け、組織の脱水を防ぐために腔をNaClで灌流させた。動脈を他の腔組織から分離するために、Parafilm(Pechiney Plastic Packaging、Chicago、IL)の1mm×5mmの細片を動脈のすぐ後ろに垂直に置いた。NaCl(陰性対照)、Mer TKI(NaCl中3mg/kg)、2μMアブシキシマブ(陽性対照)、NaCl中HD ADPis(3mg/kg MRS2179+3mg/kg 2−MeSAMP)、LD ADPis(1.5mg/kg MRS2179+1.5mg/kg 2−MeSAMP)、またはMer TKIとLD ADPisの組合せを注射し、30分間循環させる。次いで、腔を乾かし、1.2mm直径の円形の濾紙(Whatman Ltd、Chippenham、Wiltshire、UK)を6%FeCl3(約60μM、Fisher)で10秒間満たし、超音波計近くで動脈に3分間置いて、損傷を生じさせた。次いで、Parafilmおよび濾紙を取り除き、腔を食塩水で灌流させ、LabChartソフトウェア(AD Instruments、CO Springs、CO)を使用して血流計の読み取りを分析する。FeCl3の適用後60分間、最初の(初期)動脈閉塞までの経過時間(TTFO、>30秒間の0mL/分の血流の平均血流)、および閉塞時間の総持続時間(DOO、FeCl3前ベースラインの<20%の平均血流)を測定する。値は平均+/−SEMとして表し、有意性は対応のない両側スチューデントt検定により決定される。
[実施例13]
急性骨髄性白血病細胞株におけるMerTKリン酸化および下流シグナル伝達に対するFLT3およびMerTK阻害剤の効果
FLT3−ITD変異(Molm14およびMV4;11)を発現することが知られている2種の細胞株を、FLT3に対して高い特異性を有する新規なFLT3阻害剤で処置する。MV4;11細胞株は、MerTK発現が少なく、一方Molm14細胞株はMerTKを発現しない。MerTK阻害剤による1hの処置後のFLT3−ITD陽性AML細胞株の免疫沈降を、総FLT3と比較したFLT3のリン酸化(pFLT3)について分析する。DMSOおよび対照TKIと比較した下流シグナル伝達タンパク質STAT5、AKT、およびERK1/2のリン酸化についても分析する。さらに、MerTKを発現し、FLT3(U937、Kasumi−1)における活性化変異を有していないAML細胞株も使用して、MerTK阻害剤で処置したときの、AKTおよびERK1/2を含む、FLT3およびMerTKの下流にある細胞内シグナル伝達経路の活性化の阻害を決定する。AML細胞株におけるシグナル伝達をMerTK阻害剤による1hrの処置後に分析する。全細胞溶解物またはIPを8%トリス−グリシンSDS−PAGEゲルで分離した後、ニトロセルロース膜に転写し、これをリンタンパク質についてプローブする。次いで、ブロットを剥がし、総タンパク質、またはアクチン(負荷対照)について再プローブする。
急性骨髄性白血病細胞株におけるMerTKリン酸化および下流シグナル伝達に対するFLT3およびMerTK阻害剤の効果
FLT3−ITD変異(Molm14およびMV4;11)を発現することが知られている2種の細胞株を、FLT3に対して高い特異性を有する新規なFLT3阻害剤で処置する。MV4;11細胞株は、MerTK発現が少なく、一方Molm14細胞株はMerTKを発現しない。MerTK阻害剤による1hの処置後のFLT3−ITD陽性AML細胞株の免疫沈降を、総FLT3と比較したFLT3のリン酸化(pFLT3)について分析する。DMSOおよび対照TKIと比較した下流シグナル伝達タンパク質STAT5、AKT、およびERK1/2のリン酸化についても分析する。さらに、MerTKを発現し、FLT3(U937、Kasumi−1)における活性化変異を有していないAML細胞株も使用して、MerTK阻害剤で処置したときの、AKTおよびERK1/2を含む、FLT3およびMerTKの下流にある細胞内シグナル伝達経路の活性化の阻害を決定する。AML細胞株におけるシグナル伝達をMerTK阻害剤による1hrの処置後に分析する。全細胞溶解物またはIPを8%トリス−グリシンSDS−PAGEゲルで分離した後、ニトロセルロース膜に転写し、これをリンタンパク質についてプローブする。次いで、ブロットを剥がし、総タンパク質、またはアクチン(負荷対照)について再プローブする。
[実施例14]
急性骨髄性白血病細胞株におけるアポトーシスに対するMerTK阻害剤の効果
AML細胞株を軟寒天中に同数播種し、次いで37℃で14日間インキュベーション後にコロニー数を分析する。Gel Count自動コロニー計数器を使用してコロニーを計数する。AML細胞株をMerTKで72h処置し、Yo−Pro−1ヨージドおよびプロピジウムヨージドによる染色およびフローサイトメトリー分析を経た後にアポトーシスを分析する。
急性骨髄性白血病細胞株におけるアポトーシスに対するMerTK阻害剤の効果
AML細胞株を軟寒天中に同数播種し、次いで37℃で14日間インキュベーション後にコロニー数を分析する。Gel Count自動コロニー計数器を使用してコロニーを計数する。AML細胞株をMerTKで72h処置し、Yo−Pro−1ヨージドおよびプロピジウムヨージドによる染色およびフローサイトメトリー分析を経た後にアポトーシスを分析する。
[実施例15]
Molm14異種移植モデル(FLT3−ITD AML)におけるMerTK阻害剤
NSGマウスに尾静脈を介して2.5x106細胞を注射することによって、Molm14異種移植を確立する。注射後4日目、マウスに強制経口投与によってMerTK阻害剤または食塩水による毎日療法を開始する。マウスを100日目まで処置した後、再発について観察する。
Molm14異種移植モデル(FLT3−ITD AML)におけるMerTK阻害剤
NSGマウスに尾静脈を介して2.5x106細胞を注射することによって、Molm14異種移植を確立する。注射後4日目、マウスに強制経口投与によってMerTK阻害剤または食塩水による毎日療法を開始する。マウスを100日目まで処置した後、再発について観察する。
[実施例16]
患者由来異種移植モデル(FLT3−ITD AML)におけるMerTK阻害剤
FLT3−ITD+AMLを有する患者由来の細胞で患者由来異種移植モデルを確立する。NSGマウスに亜致死量の放射線を照射し、次いで尾静脈を介して5x106細胞を注射した。マウスは、末梢芽球数が約10%に達したら、実施例13に記載のものと同様な様式で療法を開始する。
患者由来異種移植モデル(FLT3−ITD AML)におけるMerTK阻害剤
FLT3−ITD+AMLを有する患者由来の細胞で患者由来異種移植モデルを確立する。NSGマウスに亜致死量の放射線を照射し、次いで尾静脈を介して5x106細胞を注射した。マウスは、末梢芽球数が約10%に達したら、実施例13に記載のものと同様な様式で療法を開始する。
[実施例17]
AC220−耐性変異(D835YおよびF691L)を有するFLT3−ITD AML細胞株におけるMerTK阻害剤
漸増用量のFLT3阻害剤AC220における選択後にD835Y(活性化ループ)またはF691L(ゲートキーパー)変異のいずれかを獲得した、ヒトFLT3−ITD AML細胞株Molm14の2種の細胞株誘導体を使用して、臨床的に重要なFLT3点変異に対するMerTK阻害剤の活性を試験する。MerTK阻害剤による処置後、Molm14、Molm14:D835Y、およびMolm14:F691Lにおける48時間の培養後に、細胞を生存性について分析する。MerTK阻害剤による処置後、Molm14、Molm14:D835Y、およびMolm14:F691Lにおいてリン酸化を分析する。細胞株を、親株における阻害濃度と比較した(例えば、20倍高い)濃度のAC220による処置に対する耐性についても分析する。
AC220−耐性変異(D835YおよびF691L)を有するFLT3−ITD AML細胞株におけるMerTK阻害剤
漸増用量のFLT3阻害剤AC220における選択後にD835Y(活性化ループ)またはF691L(ゲートキーパー)変異のいずれかを獲得した、ヒトFLT3−ITD AML細胞株Molm14の2種の細胞株誘導体を使用して、臨床的に重要なFLT3点変異に対するMerTK阻害剤の活性を試験する。MerTK阻害剤による処置後、Molm14、Molm14:D835Y、およびMolm14:F691Lにおける48時間の培養後に、細胞を生存性について分析する。MerTK阻害剤による処置後、Molm14、Molm14:D835Y、およびMolm14:F691Lにおいてリン酸化を分析する。細胞株を、親株における阻害濃度と比較した(例えば、20倍高い)濃度のAC220による処置に対する耐性についても分析する。
[実施例18]
AC220−耐性変異(D835YおよびF691L)を有するMolm14異種移植モデル(FLT3−ITD AML)におけるMerTK阻害剤
尾静脈を介してNSGマウスに2.5x106 Molm14:D835Y細胞を注射することによって、Molm14:D835Y異種移植モデルを確立する。活性化ループにおけるD835Y変異は、FLT3阻害剤AC220に耐性を付与する。注射後4日目に、マウスは強制経口投与によってMerTK阻害剤、10mg/kg AC220、または食塩水による毎日療法を開始する。マウスを100日目まで処置した後、再発について観察する。
AC220−耐性変異(D835YおよびF691L)を有するMolm14異種移植モデル(FLT3−ITD AML)におけるMerTK阻害剤
尾静脈を介してNSGマウスに2.5x106 Molm14:D835Y細胞を注射することによって、Molm14:D835Y異種移植モデルを確立する。活性化ループにおけるD835Y変異は、FLT3阻害剤AC220に耐性を付与する。注射後4日目に、マウスは強制経口投与によってMerTK阻害剤、10mg/kg AC220、または食塩水による毎日療法を開始する。マウスを100日目まで処置した後、再発について観察する。
上記は本発明の例示であり、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。本発明は以下の特許請求の範囲によって規定されるものであり、特許請求の範囲の均等物はその中に含まれるべきである。
Claims (40)
- 式(I)もしくは(II):
環Aは、5員または6員のヘテロアリール基であり;
破線は、任意選択による二重結合であり;Xは、NまたはOであり;Yは、環A中の任意の適切な位置における炭素原子またはSもしくはNヘテロ原子であり;
R1は−R5R6であり、ここで、R5は、共有結合、C1からC3アルキルまたはリンカー基、例えば、スルホンアミド、エーテル、エステル、アミン、アミド等であり、R6は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールまたはアルキルであり、R6は、独立して選択された極性基で1、2または3回置換されていてもよく;
R1Aは−R5R6Aであり、ここで、R5は、共有結合、C1からC3アルキルまたはリンカー基、例えば、スルホンアミド、エーテル、エステル、アミン、アミド等であり、R6Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールまたはアルキルであり、R6Aは、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、第一級、第二級および第三級アミノ;アミド、ウレイド、スルフィニル、スルフヒドリル、シリル、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、C−アミド、N−アミド、スルホニル、N−tert−ブトキシカルボニル、ホスホノ、モルホリノ、ピペラジニル、テトラゾロ、アルコール、チオール、ポリエチレングリコール;糖、アミノ糖、ウロン酸を含むポリオール;カルボキサミド、ヒドラジド、N−ヒドロキシカルボキサミド、尿素;大環状配位子またはクラウンエーテル金属キレートを含む金属キレートからなる群から選択される、独立して選択された極性基で1、2または3回置換されていてもよく;前記極性基は、イオン基、例えば、アニオン基およびカチオン基;例えば、イミダゾリウム基およびピリジニウム基などの四級化複素環式アミンを含む、カルボキシレート、スルホネート、ホスフェート、アミン、N−オキシド、およびアンモニウム;ウロン酸、カルボン酸、スルホン酸、アミン;ならびにグアニジニウム、リン酸、ホスホン酸、ホスファチジルコリン、ホスホニウム、ボレート、およびスルフェートなどの部分とすることができ;
R2は−R7’R8’であり、ここで、R7’は、共有結合またはC1からC3アルキルであり、R8’は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアルキルであり、R8は、独立して選択された極性基で1、2または3回置換されていてもよく;
R3は水素であり;
R4は、H、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり;
R7は、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、これらのそれぞれは、独立して選択された極性基で1、2または3回置換されていてもよく;
R8は、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキル、好ましくはアルキルまたはシクロアルキルであり、これらのそれぞれは、独立して選択された極性基で1、2または3回置換されていてもよい)の化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグ。 - 式(III):
R4は、H、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり;
R27は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、これらのそれぞれは1、2もしくは3回置換されていてもよく;
R28は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキル、典型的にはアルキルもしくはシクロアルキルであり、これらのそれぞれは1、2もしくは3回置換されていてもよく;または
R27とR28は、置換されていてもよいC3〜C5シクロアルキル基を形成することができ;
R9は−R14R15であり、ここで、R14は、共有結合またはC1からC3アルキルであり、R15は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルであり、R15は1、2または3回置換されていてもよく;
R10Aは水素であり;
R9とR10Aは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい複素環式環を形成することができ;
R11は−R12R13であり、ここで、R12は、共有結合、C1からC3アルキルまたはリンカー基、例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、スルホンアミド、エーテル、エステル、アミン、アミド等であり、R13は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−(CH2)m−NH(CH2)mCH3、−(CH2)m−NH(CH2)mOH、アシルオキシであり、R13は、ハロ(例えば、ハロアルキル)、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル(スピロアルキル、例えば、−C(CH2)2〜4スピロアルキルを含む)、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ(それによってポリエチレングリコールなどのポリアルコキシが生じる);アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、メルカプト、アルキル−S(O)m、ハロアルキル−S(O)m、アルケニル−S(O)m、アルキニル−S(O)m、シクロアルキル−S(O)m、シクロアルキルアルキル−S(O)m、アリール−S(O)m、アリールアルキル−S(O)m、ヘテロシクロ−S(O)m、ヘテロシクロアルキル−S(O)m、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、−(CH2)m−NH(CH2)mCH3、−(CH2)m−NH(CH2)mOH、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、尿素、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシ、ニトロまたはシアノ、−(CH2)m−N(R50)2、−(CH2)m−NH(CH2)mR50、−(CH2)mNH(CH2)2〜3N(R50)2、−S(O)2OR50、−CONHNHR50、アミノスルホニルC(CH2)2R50から選択される基で1、2、3、4または5回置換されていてもよく、各R50は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され;
m=0、1、2または3であり;
R14は、水素、アルキルまたはアルキルアリールであり;
R16Aは水素であり;
R11とR14は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい複素環式基を形成することができる)の化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグ。 - 式(IV):
環Aは、5員または6員のヘテロアリール基であり;
破線は、任意選択による二重結合であり;Xは、NまたはOであり;Yは、環A中の任意の適切な位置における炭素原子またはSもしくはNヘテロ原子であり;
R4は、H、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり;
R27は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、これらのそれぞれは1、2もしくは3回置換されていてもよく;
R28は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキル、典型的にはアルキルもしくはシクロアルキルであり、これらのそれぞれは1、2もしくは3回置換されていてもよく;または
R27とR28は、置換されていてもよいC3〜C5シクロアルキル基を形成することができ;
R9は−R14R15であり、ここで、R14は、共有結合またはC1からC3アルキルであり、R15は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルであり、R15は1、2または3回置換されていてもよく;
R10は、水素、アルキル、アルコキシアルキルまたはアルキルアリールであり;
R9とR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい複素環式環を形成することができ;
R16は、H、D、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは1、2または3回置換されていてもよく;
R17は−R18R19であり、ここで、R18は、共有結合、C1からC3アルキルもしくはリンカー基、例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、スルホンアミド、エーテル、エステル、アミン、アミド等であり、R19は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、−O−アルキルアリール、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキル−S(O)m−、ハロアルキル−S(O)m−、アルケニル−S(O)m−、アルキニル−S(O)m−、シクロアルキル−S(O)m、シクロアルキルアルキル−S(O)m−、アリール−S(O)m−、アリールアルキル−S(O)m−、ヘテロシクロ−S(O)m−、ヘテロシクロアルキル−S(O)m−、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、−(CH2)m−NHアルキル、−(CH2)m−N(アルキル)2、−(CH2)m−NH(CH2)mOH、−(CH2)m−NH(CH2)mシクロアルキル、−(CH2)m−NH(CH2)2〜3ヘテロシクロ、−(CH2)m−NH(CH2)mアリール、−(CH2)m−NH(CH2)2〜3ヘテロアリール、−(CH2)mNH(CH2)2〜3N(アルキル)2、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、S(O)2OR29、CONHNH2、シアノ、ニトロ、アミノスルホニル、COOH、スルホンアミド、尿素、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシであり、R19は1、2もしくは3回置換されていてもよく;
R29は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから選択され;または
2個の隣接するR17基は、それらが結合している炭素と共にアリールもしくはヘテロアリール環を形成することができ、かつ置換されていてもよく;
m=0、1、2または3であり;
p=1または2である)の化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグ。 - 式(V):
R4は、H、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり;
R20は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、これらのそれぞれは置換されていてもよく;
R28は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキル、典型的にはアルキルまたはシクロアルキルであり、これらのそれぞれは1、2または3回置換されていてもよく;
R9は−R14R15であり、ここで、R14は、共有結合またはC1からC3アルキルであり、R15は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルであり、R15は1、2または3回置換されていてもよく;
R10Aは水素であり;
R9とR10Aは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい複素環式環を形成することができ;
R11は−R12R13であり、ここで、R12は、共有結合、C1からC3アルキルまたはリンカー基、例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、スルホンアミド、エーテル、エステル、アミン、アミド等であり、R13は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−(CH2)m−NH(CH2)mCH3、−(CH2)m−NH(CH2)mOH、アシルオキシであり、R13は、ハロ(例えば、ハロアルキル)、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル(スピロアルキル、例えば、−C(CH2)2〜4スピロアルキルを含む)、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ(それによってポリエチレングリコールなどのポリアルコキシが生じる);アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、メルカプト、アルキル−S(O)m、ハロアルキル−S(O)m、アルケニル−S(O)m、アルキニル−S(O)m、シクロアルキル−S(O)m、シクロアルキルアルキル−S(O)m、アリール−S(O)m、アリールアルキル−S(O)m、ヘテロシクロ−S(O)m、ヘテロシクロアルキル−S(O)m、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、−(CH2)m−NH(CH2)mCH3、−(CH2)m−NH(CH2)mOH、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、尿素、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシ、ニトロまたはシアノ、−(CH2)m−N(R50)2、−(CH2)m−NH(CH2)mR50、−(CH2)mNH(CH2)2〜3N(R50)2、−S(O)2OR50、−CONHNHR50、アミノスルホニル −C(CH2)2R50から選択される基で1、2、3、4または5回置換されていてもよく、各R50は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され;
m=0、1、2または3であり;
R14は、水素、アルキルまたはアルキルアリールであり;
R16Aは水素であり;
R11とR14は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい複素環式基を形成することができ;
R20とR28は、置換されていてもよいシクロアルキル基を形成することができる)の化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグ。 - 式(VI):
環Aは、5員または6員のヘテロアリール基であり;
破線は、任意選択による二重結合であり;Xは、NまたはOであり;Yは、環A中の任意の適切な位置における炭素原子またはSもしくはNヘテロ原子であり;
R4は、H、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり;
R20は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、これらのそれぞれは置換されていてもよく;
R28は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキル、典型的にはアルキルまたはシクロアルキルであり、これらのそれぞれは1、2または3回置換されていてもよく;
R9は−R14R15であり、ここで、R14は、共有結合またはC1からC3アルキルであり、R15は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルであり、R15は1、2または3回置換されていてもよく;
R10は、水素、アルキル、アルコキシアルキルまたはアルキルアリールであり;
R9とR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい複素環式環を形成することができ;
R16は、H、D、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは1、2または3回置換されていてもよく;
R17は−R18R19であり、ここで、R18は、共有結合、C1からC3アルキルもしくはリンカー基、例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、スルホンアミド、エーテル、エステル、アミン、アミド等であり、R19は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、−O−アルキルアリール、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキル−S(O)m−、ハロアルキル−S(O)m−、アルケニル−S(O)m−、アルキニル−S(O)m−、シクロアルキル−S(O)m、シクロアルキルアルキル−S(O)m−、アリール−S(O)m−、アリールアルキル−S(O)m−、ヘテロシクロ−S(O)m−、ヘテロシクロアルキル−S(O)m−、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、−(CH2)m−NHアルキル、−(CH2)m−N(アルキル)2、−(CH2)m−NH(CH2)mOH、−(CH2)m−NH(CH2)mシクロアルキル、−(CH2)m−NH(CH2)2〜3ヘテロシクロ、−(CH2)m−NH(CH2)mアリール、−(CH2)m−NH(CH2)2〜3ヘテロアリール、−(CH2)mNH(CH2)2〜3N(アルキル)2、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、S(O)2OR29、CONHNH2、シアノ、ニトロ、アミノスルホニル、COOH、スルホンアミド、尿素、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシであり、R19は1、2もしくは3回置換されていてもよく;
R29は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから選択され;または
2個の隣接するR17基は、それらが結合している炭素と共にアリールもしくはヘテロアリール環を形成することができ、かつ置換されていてもよく;
m=0、1、2または3であり;
pは、0、1または2であり;
R20とR28は、置換されていてもよいシクロアルキル基を形成することができる)の化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグ。 - がんを含む腫瘍を治療するのに使用するための、請求項1、3、6、9または12に記載の化合物。
- がんを含む腫瘍の治療のための医薬の製造に使用するための、請求項1、3、6、9または12に記載の化合物。
- がんを含むMerTK+/+腫瘍の治療に使用するための、請求項1、3、6、9または12に記載の化合物。
- がんを含むMerTK−/−腫瘍の治療に使用するための、請求項1、3、6、9または12に記載の化合物。
- 免疫賦活療法で使用するための、請求項1、3、6、9または12に記載の化合物。
- 免疫調節療法で使用するための、請求項1、3、6、9または12に記載の化合物。
- 化学療法または放射線標準治療と組み合わせた免疫賦活療法で使用するための、請求項1、3、6、9または12に記載の化合物。
- 抗感染に使用するための、請求項1、3、6、9または12に記載の化合物。
- 血栓症または血栓形成障害の治療のための、請求項1、3、6、9または12に記載の化合物。
- 罹患組織の周囲の免疫抑制性微小環境を炎症促進性環境へとリプログラミングすることによって、前記微小環境を有する宿主を治療するための請求項1、3、6、9または12に記載の化合物。
- 腫瘍またはがんを有する宿主の治療のための方法であって、任意選択的に薬学的に許容される組成物中で、有効量の請求項1、3、6、9または12に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
- 前記腫瘍またはがんがMerTK+/+である、請求項26に記載の方法。
- 前記腫瘍またはがんがMerTK−/−である、請求項26に記載の方法。
- 罹患組織の周囲の免疫抑制性微小環境を炎症促進性環境へとリプログラミングすることによって、前記微小環境を有する宿主を治療するための方法であって、任意選択的に薬学的に許容される組成物中で、有効量の請求項1、3、6、9または12に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
- 感染症を有する宿主の治療のための方法であって、任意選択的に薬学的に許容される組成物中の、有効量の請求項1、3、6、9または12に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
- 前記感染症がウイルス性である、請求項30に記載の方法。
- 前記感染症が細菌性である、請求項30に記載の方法。
- 前記ウイルスがビリオンエンベロープのホスファチジルセリンを有する、請求項31に記載の方法。
- 抗血栓療法を必要とする患者の治療のための方法であって、任意選択的に薬学的に許容される担体中の、有効量の請求項1、3、6、9または12に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
- 前記宿主が第2の抗ウイルス薬でも治療される、請求項31に記載の方法。
- 前記宿主がヒトである、請求項26に記載の方法。
- 前記宿主がヒトである、請求項29に記載の方法。
- 前記宿主がヒトである、請求項30に記載の方法。
- 前記宿主がヒトである、請求項34に記載の方法。
- 薬学的に許容される担体中の有効量の請求項1、3、6、9または12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的に許容される組成物。
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