CN101031558B - 抑制人类免疫缺陷病毒的5-杂环基嘧啶 - Google Patents

抑制人类免疫缺陷病毒的5-杂环基嘧啶 Download PDF

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Abstract

下式的HIV复制抑制剂其N-氧化物、可药用加成盐、季胺或立体化学异构形式，其中-a1＝a2-a3＝a4-是-CH＝CH-CH＝CH-、-N＝CH-CH＝CH-、-N＝CH-N＝CH-、-N＝CH-CH＝N-、-N＝N-CH＝CH-；-b1＝b2-b3＝b4-是-CH＝CH-CH＝CH-、-N＝CH-CH＝CH-、-N＝CH-N＝CH-、-N＝CH-CH＝N-、-N＝N-CH＝CH-。R1是氢；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；任选取代了的C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基。R2是OH；芳基；任选取代了的C1-6烷基；C2-6烯基或C2-6炔基；取代了的羰基；羧基；CN；硝基；氨基；取代了的氨基；多卤素甲基；多卤素甲硫基；-S(＝O)pR6；C(＝NH)R6。R2a是CN；氨基；取代了的氨基；任选取代了的C1-6烷基；卤素；任选取代了的C1-6烷氧基；取代了的羰基；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；任选取代了的C1-6烷氧基C1-6烷基；取代了的C2-6烯基或C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7。X1是-NR1-、-O-、-C(＝O)-、-CH2-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-；R3是CN；氨基；C1-6烷基；卤素；任选取代了的C1-6烷氧基；取代了的羰基；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；取代了的C1-6烷基；任选取代了的C1-6烷氧基C1-6烷基；取代了的C2-6烯基或C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7；-X3-R7。R4是卤素；OH；任选取代了的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；C3-7环烷基；C1-6烷氧基；CN；硝基；多卤素C1-6烷基；多卤素C1-6烷氧基；取代了的羰基；甲酰基；氨基；一-或二(C1-4烷基)氨基或R7。R5是5或6元完全不饱和环系统，其中1-4个环原子是氮、氧或流；所述环可以任选被取代并且可以任选与苯环稠合；制备所述化合物的方法和包含所述化合物的药物组合物。本发明还涉及这些化合物在预防或治疗HIV感染方面的应用。

Description

抑制人类免疫缺陷病毒的5-杂环基嘧啶
本发明涉及具有HIV(人类免疫缺陷病毒)复制抑制特性的嘧啶衍生物。本发明还涉及该嘧啶衍生物的制备方法和包含该嘧啶衍生物的药物组合物。本发明亦涉及所述化合物在预防或治疗HIV感染方面的应用。
HIV病毒对现有HIV药物的抗药性仍然是治疗失败的主要原因。这导致采用两种或多种通常具有不同活性特点的抗HIV药剂的合并疗法。采用HAART疗法(高活性抗逆转录病毒疗法)产生显著的改进，其结果是用此治疗的HIV患者的发病率和死亡率显著降低。HAART包括核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)和蛋白酶抑制剂(PIs)的多种组合。目前的抗逆转录病毒疗法指南建议该三种药剂组合治疗用于初始治疗。然而，这些多重药物疗法不能完全消除HIV，并且长期治疗通常导致多重药物的抗药性。特别是，半数接受抗HIV合并治疗的患者对治疗没有充分反应，主要是由于病毒对所使用的一种和多种药物产生了抗药性。亦已显示抗药性病毒被转移到了新感染的患者中，从而对这些未使用该药物的患者导致严重受限制的治疗选择。
因此，仍然需要有效抗HIV的活性组分的新组合物。化学结构和活性特点不同的新型抗HIV有效活性组分可用于新型的合并疗法中。因此，发现这样的活性组分是非常希望达到的目标。
本发明目的在于提供具有HIV复制抑制特性的特别新颖的吡啶衍生物系列。WO 99/50250、WO 00/27825和WO 01/85700公开了某些取代了的氨基嘧啶类，并且WO 99/50256和EP-834507公开了具有HIV复制抑制特性的氨基三嗪类。
本发明化合物在结构、药理活性和/或药理效能方面不同于现有技术化合物。已经发现，在特定取代了的嘧啶的5-位上导入杂环基产生化合物，不但在其抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)复制的能力方面表现出色，而且通过其改进的能力来抑制突变株-特别是已经对一种或多种已知NNRTI药物(非核苷逆转录酶抑制剂药物)变得具有抗药性的毒株-的复制，所述毒株被称作药物或多重药物抗药性的HIV毒株。
因此在一个方面，本发明涉及下式化合物
Figure G200580033110720070402D000021
其N-氧化物、可药用加成盐、季胺或立体化学异构形式，其中
-a1＝a2-a3＝a4-代表下式二价基团
-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；
-N＝CH-CH＝CH-(a-2)；
-N＝CH-N＝CH-(a-3)；
-N＝CH-CH＝N-(a-4)；
-N＝N-CH＝CH-(a-5)；
-b1＝b2-b3＝b4-代表下式二价基团
-CH＝CH-CH＝CH-(b-1)；
-N＝CH-CH＝CH-(b-2)；
-N＝CH-N＝CH-(b-3)；
-N＝CH-CH＝N-(b-4)；
-N＝N-CH＝CH-(b-5)；
n是0、1、2、3，并且在-a1＝a2-a3＝a4-是(a-1)的情况下，则n也可以是4；m是0、1、2、3，并且在-b1＝b2-b3＝b4-是(b-1)的情况下，则m也可以是4；每个R1独立地是氢；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧
基羰基；被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或被C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基；
每个R2独立地是羟基；卤素；任选被一个、两个或三个各自独立地选自卤素、氰基或-C(＝O)R6的取代基取代的C1-6烷基；C3-7环烷基；任选被一个、两个或三个各自独立地选自卤素、氰基或-C(＝O)R6的取代基取代的C2-6烯基；任选被一个、两个或三个各自独立地选自卤素、氰基或-C(＝O)R6的取代基取代的C2-6炔基；C1-6烷氧基羰基；羧基；氰基；硝基；氨基；一-或二(C1-6烷基)氨基；多卤素甲基；多卤素甲基硫基；-S(＝O)pR6；-NH-S(＝O)pR6；-C(＝O)R6；-NHC(＝O)H；-C(＝O)NHNH2；NHC(＝O)R6；C(＝NH)R6；
R2a是氰基；氨基羰基；氨基；C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基，其中C1-6烷基可以任选被氰基取代；NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被一个、两个或三个各自独立地选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；被羟基和选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的第二个取代基取代的C1-6烷基；任选被一个、两个或三个各自独立地选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被一个、两个或三个各自独立地选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6烯基；被一个、两个或三个各自独立地选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；
X1是-NR1-、-O-、-C(＝O)-、-CH2-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-；
R3是氰基；氨基羰基；氨基；C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基，其中C1-6烷基可以任选被氰基取代；NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被一个、两个或三个各自独立地选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；被羟基和选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的第二个取代基取代的C1-6烷基；任选被一个、两个或三个各自独立地选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被一个、两个或三个各自独立地选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6烯基；被一个、两个或三个各自独立地选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；
X3是-NR1-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)p-；
R4是卤素；羟基；任选被一个、两个或三个各自独立地选自卤素、氰基或-C(＝O)R6的取代基取代的C1-6烷基；任选被一个、两个或三个各自独立地选自卤素、氰基或-C(＝O)R6的取代基取代的C2-6烯基；任选被一个、两个或三个各自独立地选自卤素、氰基或-C(＝O)R6的取代基取代的C2-6炔基；C3-7环烷基；C1-6烷氧基；氰基；硝基；多卤素C1-6烷基；多卤素C1-6烷氧基；氨基羰基；一-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基；甲酰基；氨基；一-或二(C1- 4烷基)氨基或R7；
R5是5或6元完全不饱和环系统，其中一个、两个、三个或四个环原子是各自独立地选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中剩余的环原子为碳原子；并且，在可能的情况下，任何氮环原子可以任选被C1-6烷基取代；该环系统可以任选与苯环稠合；并且其中任何环碳原子，包括任选稠合的苯环的任何碳原子，可以各自独立地任选被选自下列的取代基取代：卤素、羟基、巯基、氰基、C1-6烷基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、Het-C1-4烷基、芳基C1-4烷基、多卤素C1-4烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、芳基C2-4烯基、C1-4烷氧基、-OCONH2，多卤素C1-4烷氧基、芳氧基、氨基、一-和二-C1-4烷基氨基、C1-4烷基羰基氨基、甲酰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、一-和二C1-4烷基氨基羰基、芳基、Het；
其中Het是吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基；其各自可以任选被一个或两个C1-4烷基取代；
Q是氢、C1-6烷基、卤素、多卤素C1-6烷基或-NR9R10；
R6是C1-4烷基、氨基、一-或二(C1-4烷基)氨基或多卤素C1-4烷基；
R7是单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族碳环，或者单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族杂环，其中每一所述碳环或杂环环系统可以任选被一个、两个、三个、四个或五个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤素C1-6烷基、多卤素C1-6烷氧基、氨基羰基、-CH(＝N-O-R8)、R7a、-X3-R7a或R7a-C1-4烷基；
R7a是单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族碳环，或者单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族杂环，其中每一所述碳环或杂环环系统可以任选被一个、两个、三个、四个或五个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤素C1-6烷基、多卤素C1-6烷氧基、氨基羰基、-CH(＝N-O-R8)；
R8是氢、C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基；
R9和R10各自独立地是氢；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；氨基；一-或二(C1-6烷基)氨基羰基；-CH(＝NR11)或R7，其中每一前述C1-6烷基可以任选且各自独立地被一个或两个各自独立地选自下列的取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、亚氨基、一-或二(C1-4烷基)氨基、多卤素甲基、多卤甲氧基、多卤甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、R7；或者
R9和R10可以共同形成下式的二价或三价基团：
-CH2-CH2-CH2-CH2-       (d-1)
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-   (d-2)
-CH2-CH2-O-CH2-CH2-     (d-3)
-CH2-CH2-S-CH2-CH2-     (d-4)
-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2-  (d-5)
-CH2-CH＝CH-CH2-        (d-6)
＝CH-CH＝CH-CH＝CH-     (d-7)
R11是氰基；任选被C1-4烷氧基、氰基、氨基、一或二(C1-4烷基)氨基或氨基羰基取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧基羰基；氨基羰基；一或二(C1-4烷基)氨基羰基；
R12是氢或C1-4烷基；
R13和R14各自独立地是任选被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、任选被氰基或氨基羰基取代的C2-6烯基、任选被氰基或氨基羰基取代的C2-6炔基；
R15是被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基；
R16是任选被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基，或者R7；
每个p是1或2；
每个芳基是苯基或被一个、两个、三个、四个或五个各自独立地选自下列的取代基取代的苯基：卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤素C1-6烷基、多卤素C1-6烷氧基、氨基羰基、Het或-X3-Het。
本发明还涉及化合物在制备用于治疗或预防HIV感染的药物方面的应用，其中该化合物具有本文定义的式(I)。
如前文或后文所用，作为基团或基团部分的C1-4烷基定义具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基；作为基团或基团部分的C1-6烷基定义具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如对C1-4烷基定义的基团和戊基、己基、2-甲基丁基等；作为基团或基团部分的C2-6烷基定义具有2-6个碳原子的直链或支链饱和烃基例如乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、戊基、己基、2-甲基丁基等；C3-7环烷基是统指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；C2-6烯基定义具有2-6个碳原子的含有双键的直链和支链烃基，例如乙烯基、丙稀基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；C2-6炔基定义具有2-6个碳原子的含有三键的直链和支链烃基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。C2-6烯基和C2-6炔基中优选的是具有2-4个碳原子的不饱和类似物，即，分别是C2-4烯基和C2-4炔基。
在许多实例中，基团C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基C1-6烷基可以被一个、两个或三个取代基取代。所述基团优选被最多至2个取代基取代，更优选被一个取代基取代。
单环、双环或三环饱和碳环代表由1、2或3个环构成的环系统，所述环系统仅由碳原子组成，并且所述环系统仅含有单键；单环、双环或三环部分饱和碳环代表由1、2或3个环构成的环系统，所述环系统仅由碳原子组成，并且含有至少一个双键，条件是该环系统不是芳族环系统；单环、双环或三环芳族碳环代表由1、2或3个环构成的芳族环系统，所述环系统仅由碳原子构成；术语芳族对于本领域的技术人员是众所周知的，并且表示4n+2个电子的环状共轭系统，即具有6、10、14个等π电子(胡克定律)；单环、双环或三环饱和杂环代表由1、2或3个环构成的环系统，并且包含至少一个选自O、N或S的杂原子，所述环系统仅含有单键；单环、双环或三环部分饱和杂环代表由1、2或3个环构成的环系统，并且包含至少一个选自O、N或S的杂原子，和至少一个双键，条件是该环系统不是芳族环系统；单环、双环或三环芳族杂环代表由1、2或3个环构成的芳族环系统，并且包含至少一个选自O、N或S的杂原子。
单环、双环或三环饱和碳环的具体实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[4，2，0]辛烷基、环壬烷基、环癸烷基、十氢萘基、十四氢蒽基等。优选的是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基；更优选的是环戊基、环己基、环庚基。
单环、双环或三环部分饱和碳环的具体实例是环丙稀基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、二环[4，2，0]辛烯基、环壬烯基、环癸烯基、八氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基、1，2，3，4，4a，9，9a，10-八氢蒽基。
单环、双环或三环芳族碳环的具体实例是苯基、萘基、蒽基。优选是苯基。
单环、双环或三环饱和杂环的具体实例是四氢呋喃基、吡咯烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、二氢噁唑基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、噁二唑烷基、噻唑烷基、噻二唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、六氢嘧啶基、六氢吡嗪基、二噁烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、十氢喹啉基、八氢吲哚基等。优选的是四氢呋喃基、吡咯烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、噻唑烷基、二氢噁唑基、三唑烷基、哌啶基、二噁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基。特别优选的是四氢呋喃基、吡咯烷基、二氧戊环基、哌啶基、二噁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基。
单环、双环或三环部分饱和杂环是吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯基、二氢吲哚基等。优选的是吡咯啉基、咪唑啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、二氢吲哚基。
单环、双环或三环芳族杂环的具体实例是氮杂环丁二烯基、oxetylidenyl、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡喃基、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹嗪基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、naphthiridinyl、蝶啶基、苯并吡喃基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、异噻吩并吡啶基、噻吩并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、异噻吩并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、异噁唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡咯并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、异噻吩并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、噻吩并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、异噻吩并哒嗪基、噻吩并哒嗪基、异噁唑并哒嗪基、噁唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、噁二唑并吡啶基、噻二唑并吡啶基、三唑并吡啶基、噁二唑并吡嗪基、噻二唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、噁二唑并嘧啶基、噻二唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、噁二唑并-哒嗪基、噻二唑并哒嗪基、三唑并哒嗪基、咪唑并噁唑基、咪唑并-噻唑基、咪唑并咪唑基、异噁唑并三嗪基、异噻吩并三嗪基、吡唑并三嗪基、噁唑并三嗪基、噻吩并三嗪基、咪唑并三嗪基、噁二唑并三嗪基、噻二唑并-三嗪基、三唑并三嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
优选的芳族杂环是单环或双环芳族杂环。有意义的单环、双环或三环芳族杂环是吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡喃基、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基喹喔啉基、喹唑啉基、苯并吡喃基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、异噻吩并吡啶基、噻吩并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、异噻吩并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、异噁唑并-吡嗪基、噁唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡咯并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、异噻吩并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁二唑并吡啶基、噻二唑并吡啶基、三唑并吡啶基、噁二唑并吡嗪基、噻二唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、噁二唑并嘧啶基、噻二唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、咔唑基、吖啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
特别有意义的芳族杂环是吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡喃基、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基等。
如前文所用，术语(＝O)当连接在碳原子上时形成羰基部分，当连接在硫原子上时形成亚砜部分，当两个所述术语连接在一个硫原子上时形成磺酰基部分。
术语羧基、羧或羟基羰基是指基团-COOH。
术语卤素泛指氟、氯、溴和碘。如前文和后文所用，作为基团或基团的部分的多卤素甲基定义为一个或多个卤素取代的甲基，特别是被一个或多个氟原子取代的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基；作为基团或基团的部分的多卤素C1-4烷基或多卤素C1-6烷基定义为一个或多个卤素取代的C1-4烷基或C1-6烷基，例如，在卤素甲基、1，1-二氟-乙基中定义的基团等。在一个以上卤原子连接在烷基上的情况下，在多卤素甲基、多卤素C1-4烷基或多卤素C1-6烷基的定义之内，其可以是相同或不同的。
R5是本文定义的5或6元完全不饱和环系统。如该定义中所用，术语完全不饱和是指环含有最多数目的双键。在许多实例中，5或6元环系统是芳族的。因此，本发明化合物的具体亚组是本文所定义的组或亚组，其中R5是本文定义的5或6元芳族环系统。基团Het尤其可以是上面定义的单环、双环或三环中的任何杂环，其涵盖于Het的一般定义中，例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、naphthiridinyl、苯并吡喃基。
无论在式(I)化合物的定义中出现还是在本文定义的任何亚组中出现，每个芳基独立地如式(I)化合物的定义中所定义，或者每个芳基可以具有下面定义的任何含义。
R7或R7a的定义中的术语杂环意指包括杂环的所有异构形式，例如吡咯基包括1H-吡咯基和2H-吡咯基。
R7或R7a的定义中的碳环或杂环，如果没有另外指明，可以通过适宜的任何环碳原子或杂原子连接到式(I)分子的剩余部分上。因此，例如，当杂环是咪唑基时，其可以是1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等，或者当碳环是萘基时，其可以是1-萘基、2-萘基等。
当任何变量(例如R7，X2)在任何组成中出现一次以上时，该变量的每一次定义都是独立的。
本文基团定义中的任何限制意指适用于式(I)化合物的组以及本文所定义或所提到的任何亚组。
由取代基划入环系统内的线条表示该键可以连接在任何适宜的环原子上。
对于治疗使用，式(I)化合物的盐是其中抗衡离子是可药用的盐。然而，非可药用的酸或碱的盐也可以例如用于制备或纯化可药用化合物。所有的盐，无论是可药用的还是非可药用的，都包括在本发明的范围之内。
上文所提到的可药用加成盐意指包括式(I)化合物能够形成的治疗活性的无毒的酸加成盐形式。后者可以通过用适宜的酸处理碱式方便地获得，所述适宜的酸例如，无机酸例如氢卤酸例如盐酸、氢溴酸等，硫酸，硝酸，磷酸等；或者有机酸例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。相反，通过用碱处理可以将盐式转化为游离碱式。
通过用适宜的有机和无机碱处理，可以将含有酸性质子的式(I)化合物转化为其治疗活性的无毒性的金属或胺加成盐式。适宜的碱盐式包括，例如，铵盐，碱金属和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱例如伯、仲和叔脂族和芳族胺例如甲基胺、乙基胺、丙基胺、异丙基胺、四个丁基胺异构体、二甲基胺、二乙基胺、二乙醇胺、二丙基胺、二异丙基胺、二-正丁基胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉、benzathine、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇、hydrabamine形成的盐，和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。相反，通过用酸处理，可以将盐式转化为游离酸式。术语加成盐还包括式(I)化合物能够形成的水合物和溶剂合物形式。这样形式的实例是例如水合物、醇化物等。
如前文所用，术语“季胺”定义式(I)化合物能够通过式(I)化合物的碱性氮与适宜的季铵化剂反应形成的季铵盐，所述季铵化剂例如任选取代了的烷基卤、芳基卤或芳基烷基卤，例如甲基碘或苄基碘。其它具有良好离去基团的反应剂例如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和对甲苯磺酸烷基酯。季胺具有正电性的氮。可药用平衡离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸盐和乙酸盐。可以使用离子交换树脂引入选择的平衡离子。
本发明化合物的N-氧化物形式是指包括其中一个或几个叔氮原子被氧化为所谓的N-氧化物的式(I)化合物。
应当理解，某些式(I)化合物及其N-氧化物、加成盐、季胺及其立体化学异构形式可含有一个或多个手性中心而以立体化学异构形式存在。
如前文所用，术语“立体化学异构形式”定义式(I)化合物及其N-氧化物、加成盐、季胺或生理学官能衍生物可以具有的全部可能的立体异构形式。除非另外提及或指明，化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述含有基本分子结构的所有非对映体和对映体的混合物以及式(I)化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物或季胺的每个单独的异构形式基本上不含，即伴随小于10％、优选小于5％、特别是小于2％而最优选小于1％的其它异构体。因此，当式(I)化合物是例如指定为(E)时，此意指该化合物基本上没有(Z)异构体。特别是，立体结构中心可以具有R-或S-构型；二价环状(部分)饱和基团上的取代基可以具有顺式-或反式-构型。包含双键的化合物可以在所述双键上具有E(entgegen)或Z(zusammen)-立体化学。术语顺式、反式、R、S、E和Z对于本领域技术人员是众所周知的。式(I)化合物的立体化学异构形式意指包含于本发明的范围之内。
某些式(I)化合物也可以其互变异构体形式存在。这样的形式虽然没有在上式中明确指明，但亦包含于本发明的范围之内。
无论下文何时使用，术语“式(I)化合物”意指还包括其N-氧化物、其盐、其季胺及其立体化学异构形式。特别有意义的是立体化学纯的式(I)化合物。
式(I)化合物的具体亚组是本文定义的其为非盐形式、盐、N-氧化物形式和立体化学异构形式的式(I)化合物的任何亚组。特别有意义的是非盐形式、盐和立体化学异构形式。如本文所用，术语“非盐形式”是指不是盐的化合物形式，其在多数情况下是游离碱形式。
前文或后文无论何时提及的取代基可以各自独立地选自许多定义的清单，例如对于R9和R10，所有可能的组合都是预计其为化学可能的或导致化学稳定的分子。
应当理解，本文定义的式(I)化合物的任何亚组，意指包括该化合物的任何前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和立体化学异构形式。
式(I)化合物的具体亚组是那些式(I)化合物或本文定义的式(I)化合物的任何亚组，其中-a1＝a2-a3＝a4-是-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)。
式(I)化合物的另外的亚组是那些式(I)化合物或本文定义的任何式(I)化合物的亚组，其中-b1＝b2-b3＝b4-是-CH＝CH-CH＝CH-(b-1)。
式(I)化合物的另外的亚组是那些式(I)化合物或本文定义的式(I)化合物的任何亚组，其中(a)n是0、1、2、3；或其中(b)n是0、1或2；或(c)n是0。
式(I)化合物的其它亚组是那些式(I)化合物或本文定义的式(I)化合物的任何亚组，其中(a)m是0、1、2、3；或者其中(b)m是0、1或2；或者(c)m是2。
式(I)化合物的还另外的亚组是那些式(I)化合物或本文定义的式(I)化合物的任何亚组，其中
(a)R1是氢；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；或者
(b)R1是氢；C1-6烷基；或者
(c)R1是氢。
式(I)化合物的还另外的亚组是那些式(I)化合物或本文定义的式(I)化合物的任何亚组，其中
(a)R2是羟基；卤素；任选被一个选自卤素、氰基或-C(＝O)R6的取代基取代的C1-6烷基；C3-7环烷基；任选被一个选自卤素、氰基或-C(＝O)R6的取代基取代的C2-6烯基；任选被一个选自卤素、氰基或-C(＝O)R6的取代基取代的C2-6炔基；C1-6烷氧基羰基；羧基；氰基；硝基；氨基；一-或二(C1-6烷基)氨基；多卤素甲基；多卤甲硫基；-S(＝O)pR6；-NH-S(＝O)pR6；-C(＝O)R6；-NHC(＝O)H；-C(＝O)NHNH2；NHC(＝O)R6；C(＝NH)R6；
(b)R2是羟基；卤素；任选被一个选自卤素、氰基或-C(＝O)R6的取代基取代的C1-6烷基；任选被一个选自卤素、氰基或-C(＝O)R6的取代基取代的C2-6烯基；任选被一个选自卤素、氰基或-C(＝O)R6的取代基取代的C2-6炔基；C1-6烷氧基羰基；羧基；氰基；硝基；氨基；一-或二(C1-6烷基)-氨基；三氟甲基；
(c)R2是卤素、任选被氰基取代的C1-6烷基、任选被氰基取代的C2-6烯基、任选被氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基；
(d)R2是卤素、氰基、氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、被氰基取代的C1-6烷基或被氰基取代的C2-6烯基；
(e)R2是卤素、氰基、氨基羰基、被氰基取代的C1-4烷基或被氰基取代的C2-4烯基；
(f)R2是氰基、氨基羰基；或者(g)R2是氰基。
式(I)化合物的还另外的亚组是那些式(I)化合物或本文定义的式(I)化合物的任何亚组，其中
(a)R2a是氰基；氨基羰基；氨基；C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基，其中C1-6烷基可以任选被氰基取代；NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被一个选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；被羟基取代且被第二个选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；任选被一个选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被一个选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6烯基；被一个选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；
(b)R2a是氰基；氨基羰基；氨基；C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基其中C1-6烷基可以任选被氰基取代；NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被一个选自卤素、氰基、-C(＝O)-NR9R10的取代基取代的C1-6烷基；被羟基和被第二个选自卤素、氰基、-C(＝O)-NR9R10的取代基取代的C1-6烷基；任选被一个选自卤素、氰基、-C(＝O)-NR9R10的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被一个选自卤素、氰基、-C(＝O)-NR9R10的取代基取代的C2-6烯基；被一个选自卤素、氰基、-C(＝O)-NR9R10的取代基取代的C2-6炔基；
(c)R2a是卤素、氰基、氨基羰基、任选被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、任选被氰基或氨基羰基取代的C2-6烯基；
(d)R2a是卤素、氰基、氨基羰基、被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、或被氰基或氨基羰基取代的C2-6烯基；
(e)R2a是氰基、氨基羰基、被氰基取代的C1-6烷基或被氰基取代的C2-6烯基；
(f)R2a是氰基、氨基羰基、被氰基取代的C1-4烷基或被氰基取代的C2-4烯基；
(g)R2a是氰基、被氰基取代的C1-4烷基或被氰基取代的C2-4烯基；或者(h)R2a是氰基。
式(I)化合物的还另外的亚组是那些式(I)化合物或本文定义的式(I)化合物的任何亚组，其中
(a)X1是-NR1-、-O-、-S-、-S(＝O)p-；
(b)X1是-NH-、-N(C1-4烷基)-、-O-、-S-、-S(＝O)p-；
(c)X1是-NH-、-N(CH3)-、-O-、-S-；(d)X1是-NH-、-O-、-S-；
(d)X1是-NH-、-O-；或者(f)X1是-NH-。
式(I)化合物的还另外的亚组是那些式(I)化合物或或本文定义的式(I)化合物的任何亚组，其中
(a)R3是氰基；氨基羰基；氨基；C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基其中C1-6烷基可以任选被氰基取代；NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被一个选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；被羟基和第二个选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；任选被一个选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被一个选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6烯基；被一个选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；尤其是
(b)R3是氰基；氨基羰基；氨基；C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基，其中C1-6烷基可以任选被氰基取代；NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被一个选自卤素、氰基、-C(＝O)-NR9R10的取代基取代的C1-6烷基；被羟基和第二个选自卤素、氰基、-C(＝O)-NR9R10的取代基取代的C1-6烷基；任选被一个选自卤素、氰基、-C(＝O)-NR9R10的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被一个选自卤素、氰基、-C(＝O)-NR9R10的取代基取代的C2-6烯基；被一个选自卤素、氰基、-C(＝O)-NR9R10的取代基取代的C2-6炔基；
(c)R3是卤素、氰基、氨基羰基、任选被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、任选被氰基或氨基羰基取代的C2-6烯基；
(d)R3是卤素、氰基、氨基羰基、被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、或者被氰基或氨基羰基取代的C2-6烯基；
(e)R3是氰基、被氰基取代的C1-4烷基或者被氰基取代的C2-4烯基；
(f)R3是被氰基取代的C1-4烷基或者被氰基取代的C2-4烯基；
(g)R3是被氰基取代的C2-4烷基或者被氰基取代的C2-4烯基；
(h)R3是被氰基取代的C2-4烯基；
(i)R3是被氰基取代的乙烯基；
(j)R3是(E)-2-氰基乙烯基。
式(I)化合物的还另外的亚组是那些式(I)化合物或本文定义的式(I)化合物的任何亚组，其中
(a)R4是卤素；羟基；任选被一个选自卤素、氰基或-C(＝O)R6的取代基取代的C1-6烷基；任选被一个选自卤素、氰基或-C(＝O)R6的取代基取代的C2-6烯基；任选被一个选自卤素、氰基或-C(＝O)R6的取代基取代的C2-6炔基；C3-7环烷基；C1-6烷氧基；氰基；硝基；多卤素C1-6烷基；多卤素C1-6烷基氧基；氨基羰基；一或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基；甲酰基；氨基；一或二(C1-4烷基)氨基或R7；
(b)R4是卤素；羟基；任选被一个选自氰基的取代基取代的C1-6烷基；任选被氰基取代的C2-6烯基；任选被氰基取代的C2-6炔基；C3-7环烷基；C1-6烷氧基；氰基；硝基；三氟甲基；氨基羰基；一或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基；甲酰基；氨基；一或二(C1-4烷基)氨基或R7；
(c)R4是卤素；羟基；任选被氰基取代的C1-6烷基；任选被氰基取代的C2-6烯基；任选被氰基取代的C2-6炔基；C1-6烷氧基；氰基；硝基；三氟甲基；氨基羰基；一或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基；甲酰基；氨基；一或二(C1-4烷基)氨基；
(d)R4是卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、氨基；
(e)R4是卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基；或者(f)R4是卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基。
式(I)化合物的还另外的亚组是那些式(I)化合物或本文定义的式(I)化合物的任何亚组，其中
(a)R5是5或6元完全不饱和的环系统，其中一个、两个、三个或四个环原子是各自独立地选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中剩余的环原子是碳原子；并且如果可能，任何氮环原子可以任选被C1-6烷基取代；该环系统可以任选与苯环稠合；并且其中任何环碳原子，包括稠合的苯环的任何碳原子，可以各自独立地任选被选自下列的取代基取代：卤素、羟基、巯基、氰基、C1-6烷基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、二(C1-4烷)氨基C1-4烷基、Het-C1-4烷基、芳基C1-4烷基、多卤素C1-4烷基、C3-7环烷基、芳基C2-4烯基、C1-4烷氧基、-OCONH2、多卤素C1-4烷氧基、芳氧基、氨基、一-和二-C1-4烷基氨基、C1-4烷基羰基氨基、甲酰基、C1-4烷基羰基、芳基、Het；
(b)R5是选自下列的杂环：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噻三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、苯并噻二唑基、苯并呋咱基、苯并噁二唑基、吲唑基、喹啉基，所述杂环在其碳原子上任选被一个、两个或三个各自独立地选自下列的基团取代：卤素、羟基、巯基、氰基、C1-6烷基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、Het-C1-4烷基、芳基C1-4烷基、多卤素C1-4烷基、C3-7环烷基、芳基C2-4烯基、C1-4烷氧基、-OCONH2、多卤素C1-4烷氧基、芳氧基、氨基、一-和二-C1-4烷基氨基、C1-4烷基羰基氨基、甲酰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、一-和二C1-4烷基氨基羰基、芳基、Het；
(c)R5是选自下列的杂环：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噻三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻二唑基、喹啉基，所述杂环任选在其碳原子上被一个、两个或三个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、氨基、一-和二-C1-4烷基氨基、C1-4烷基羰基氨基、氨基羰基、一-和二C1-4烷基-氨基羰基、芳基、Het；
(d)R5是选自下列的杂环：吡咯基、呋喃基、噻吩基、异噻唑基、噻三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基、喹啉基，所述杂环任选在其碳原子上被一个、两个或三个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、氨基、一-和二-C1-4烷基氨基、C1-4烷基羰基氨基、氨基羰基、芳基(后者尤其是苯基)、Het；
(e)R5是选自下列的杂环：吡咯基、呋喃基、噻吩基、异噻唑基、噻三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基、喹啉基，所述杂环任选在其碳原子上被一个、两个或三个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、氨基、一-和二-C1-4烷基氨基、C1-4烷基羰基氨基、芳基(后者尤其是苯基)、Het；
(f)R5是选自下列的杂环：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基，所述杂环任选在其碳原子上被一个、两个或三个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、芳基(后者尤其是苯基)、Het；
(g)R5是选自下列的杂环：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁二唑基、吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基，所述杂环任选在其碳原子上被一个、两个或三个各自独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、氨基、氨基羰基、苯基、Het。
式(I)化合物的还另外的亚组是那些式(I)化合物或本文定义的式(I)化合物的任何亚组，其中
(a)Het是吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噁二唑基；其各自可以任选被一个或两个C1-4烷基取代；
(b)Het是吡啶基、噻吩基、呋喃基；其各自可以任选被一个或两个C1-4烷基取代；或
(c)Het是吡啶基、噻吩基、呋喃基；
(d)Het是吡啶基。
式(I)化合物的还另外的亚组是那些式(I)化合物或本文定义的式(I)化合物的任何亚组，其中
(a)Q是氢，C1-6烷基或-NR9R10；
(b)Q是氢或-NR9R10；
(c)Q是氢、氨基、一-或二-C1-4烷基氨基；或
(d)Q是氢。
式(I)化合物的其它亚组是那些式(I)化合物或本文定义的式(I)化合物的任何亚组，其中
(a)R6是C1-4烷基、氨基、一-或二(C1-4烷基)氨基；特别是
(b)R6是C1-4烷基或氨基；或
(c)R6是C1-4烷基。
式(I)化合物的还另外的亚组是那些式(I)化合物或本文定义的式(I)化合物的任何亚组，其中
(a)R7是单环或双环、部分饱和或芳族碳环，或者单环或双环、部分饱和或芳族杂环，其中所述每个碳环或杂环环系统可以任选被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤素C1-6烷基、多卤素C1-6烷氧基或氨基羰基；特别是
(b)R7是本说明书中明确提及的任何具体的单环或双环、部分饱和或芳族碳环，或者单环或双环、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述碳环或杂环环系统可以任选被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤素C1-6烷基、多卤素C1-6烷氧基或氨基羰基；
(c)R7a是单环或双环、部分饱和或芳族碳环，或者单环或双环、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述碳环或杂环系统可以任选被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤素C1-6烷基、多卤素C1-6烷氧基或氨基羰基；尤其是
(d)R7a是本说明书中明确提及的任何具体的单环或双环、部分饱和或芳族碳环，或者单环或双环、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述碳环或杂环环系统可以任选被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤素C1-6烷基、多卤素C1-6烷氧基或氨基羰基。
式(I)化合物的另外的亚组是那些式(I)化合物或本文定义的式(I)化合物的任何亚组，其中
(a)X3是-NR1-、-O-或-S-；
(b)X3是-NR1-或-O-
(c)X3是-NH-、-N(C1-4烷基)-、-O-；
(d)X3是-NH-、-N(CH3)-、-O-；或
(e)X3是-NH-、-O-。
式(I)化合物的其它亚组是那些式(I)化合物或本文定义的式(I)化合物的任何亚组，其中
(a)R8是氢、C1-4烷基或芳基C1-4烷基；或者
(b)R8是氢或C1-4烷基。
式(I)化合物的其它亚组是式(I)化合物或本文定义的式(I)化合物的任何亚组，其中
(a)R9和R10各自独立地是氢；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；一-或二(C1-6烷基)氨基羰基；-CH(＝NR11)，其中每个前述C1-6烷基可以任选被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、一-或二(C1-4烷基)氨基、多卤素甲基、多卤素甲氧基；
(b)R9和R10各自独立地是氢；C1-6烷基；C1-6烷基羰基或C1-6烷氧基羰基；
(c)R9和R10各自独立地是氢或C1-6烷基；
(d)R9和R10是氢。
式(I)化合物的还另外的亚组是那些式(I)化合物或本文定义的式(I)化合物的任何亚组，其中
(a)R13和R14各自独立地是任选被氰基取代的C1-6烷基、任选被氰基取代的C2-6烯基、任选被氰基取代的C2-6炔基；
(b)R13和R14各自独立地是氢或C1-6烷基；
(c)R13和R14是氢。
式(I)化合物的还另外的亚组是那些式(I)化合物或本文定义的式(I)化合物的任何亚组，其中R15是任选被氰基取代的C1-6烷基。
式(I)化合物的还另外的亚组是那些式(I)化合物或本文定义的式(I)化合物的任何亚组，其中
(a)R16是任选被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基；或者其中
(b)R16是任选被氰基取代的C1-6烷基。
式(I)化合物的还另外的亚组是那些式(I)化合物或本文定义的式(I)化合物的任何亚组，其中
(a)芳基是苯基或被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤素C1-6烷基、多卤素C1-6烷氧基、氨基羰基、苯基、噻吩基或吡啶基；
(b)芳基是苯基或被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基羰基、苯基；
(c)芳基是苯基或被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、硝基、三氟甲基；
(d)芳基是苯基或被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、三氟甲基。
一个实施方案包括具有下式的式(I)化合物的亚组：
Figure G200580033110720070402D000211
其N-氧化物、可药用加成盐、季胺或立体化学异构形式，其中-b1＝b2-b3＝b4-、R1、R2、R2a、R3、R4、R5、m、n和X1如在式(I)化合物或其不同的亚组的一般定义中所定义。
还另一个实施方案涉及具有下式的式(I)化合物的亚组：
Figure G200580033110720070402D000212
其N-氧化物、可药用加成盐、季胺或立体化学异构形式，其中-a1＝a2-a3＝a4-、R1、R2、R2a、R3、R4、R5、m、n和X1如在上述式(I)化合物或其不同的亚组的一般定义中所定义。
另一个实施方案涉及具有下式的式(I)化合物的亚组：
其N-氧化物、可药用加成盐、季胺或立体化学异构形式，其中R1、R2、R2a、R3、R4、R5、m、n和X1如在上述式(I)化合物或其不同的亚组的一般定义中所定义。
另外的实施方案包括具有下式的式(I)化合物的亚组：
Figure G200580033110720070402D000222
其N-氧化物、可药用加成盐、季胺或立体化学异构形式，其中R1、R2a、R3、R4、R5和X1如在上述式(I)化合物或其不同的亚组的一般定义中所定义。
还有意义的实施方案包括具有下式的式(I)化合物的亚组：
Figure G200580033110720070402D000223
其N-氧化物、可药用加成盐、季胺或立体化学异构形式，其中R1、R2、R2a、R3、R5和X1如在上述式(I)化合物或其不同的亚组的一般定义中所定义。
式(I)化合物可以通过将式(II)中间体，其中W1代表适宜的离去基团，例如卤素例如氯等，与式(III)中间体进行反应来制备。
Figure G200580033110720070402D000231
嘧啶衍生物(II)与胺(III)的反应典型地是在适宜的溶剂存在下进行的。适宜的溶剂例如醇，例如乙醇、2-丙醇；偶极非质子溶剂例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺；N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮；醚例如四氢呋喃、1，4-二噁烷、丙二醇一甲基醚。反应可以在酸性条件下进行，所述酸性条件可以通过加入一定量的适宜的酸例如樟脑磺酸，和适宜的溶剂例如四氢呋喃或醇，例如2-丙醇实现，或通过使用酸性溶剂，例如溶解在烷醇例如1-或2-丙醇的盐酸来实现。
如以下方案所略述，式(I)化合物也可以通过将(IV-a)与(V-a)或者(IV-b)与(V-b)反应，通过形成X1键合来制备。
Figure G200580033110720070402D000232
在该反应方案中，W2代表适宜的官能团，其与-X1H合并可转化成X1连接。该方法对于制备其中X1是杂原子例如-NR1-、-O-、-S-的式(I)化合物是最方便的。
特别是，由式(I-a)表示的其中X1代表NR1的式(I)化合物可以通过将中间体(IV-c)，其中W1是适宜的离去基团例如氯或溴，与式(V-c)中间体进行反应来制备。也可以例如通过把相应的羟基官能团转化成离去基团，例如通过POCl3，原位导入离去基团W1。(IV-c)与(V-c)的反应优选在适宜的溶剂中，在碱例如三乙胺存在下进行。适宜的溶剂是例如乙腈，醇例如乙醇、2-丙醇、乙二醇、丙二醇，极性非质子溶剂例如N，N-二甲基-甲酰胺；N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、l-甲基-2-吡咯烷酮、[bmim]PF5；醚例如1，4-二噁烷、丙二醇一甲基醚。
Figure G200580033110720070402D000241
该转化也适合于其中X1是-O-或-S-的情况下。特别是，由式(I-b)表示的其中X1代表O的式(I)化合物，可以通过将式(VI)中间体，其中W1代表适宜的离去基团例如卤素例如氯等，在适宜的碱例如K2CO3或叔丁醇钾(KO t-Bu)存在下，在适宜的溶剂例如丙酮或四氢呋喃中，与式(VII)中间体进行反应来制备。在具体的实施中，将中间体(VII)首先与适宜的金属氢化物在有机溶剂中在室温及搅拌下进行反应。随后，加入其中W1是适宜的离去基团的中间体(VI)。
Figure G200580033110720070402D000242
式(I-b)化合物也可以通过将式(IV-b)中间体，其中-X1H是-OH，所述中间体用(IV-d)表示，在POCl3，适宜的碱例如K2CO3或叔丁醇钾(KO t-Bu)，和适宜的溶剂例如丙酮或四氢呋喃存在下，与式中间体(VII)进行反应来制备。
Figure G200580033110720070402D000251
硫代-化合物(X1是-S-)可以用类似的方法获得，并且可以使用本领域已知的氧化方法方便地转化成相应的亚砜或砜。
其中X1不是杂原子的式(I)化合物可以，如上文所略述，通过选择适宜的官能团-X1H和-W2，通过将(IV-a)与(V-a)或(IV-b)与(V-b)进行反应来制备。
特别是，在X1是-C(＝O)-的情况下，将其中基团-X1H是格利雅型基团(-Mg-卤素)或锂的起始材料(V-a)或(IV-b)，与其中W2是酯(-COO烷基)的起始材料(IV-a)或(V-b)进行反应。也可以将后者酯用例如LiAlH4还原为醇，然后用弱氧化剂例如MnO2氧化为相应的醛，然后使其与适宜的起始材料-其中基团-X1H是格利雅型基团(-Mg-卤素)或锂-进行反应。其中-X1-是-C(＝O)-的化合物可以通过适宜的还原反应，例如用LiAlH4，转化为-CHOH-类似物。
在X1是-CH2-的情况下，该连接基团可以通过格利雅反应，例如通过将起始材料(V-a)或(IV-b)-其中-X1H基团是-CH2-Mg-卤素，与中间体(IV-a)或(V-b)-其中W2是卤素基团，进行反应来导入。可以将亚甲基例如用二氧化硒氧化为-C(＝O)-基团(X1是-C(＝O)-)。反之可以将该-C(＝O)-基团用适宜的氢化物例如LiAlH4还原为-CHOH-基团。
式(I)化合物也可以通过将中间体(VIII)-其中W1代表适宜的离去基团例如卤素例如氯、溴，与具有特殊基团-例如硼酸(即-B(OH)2)或硼酸酯(即-B(OR)2其中R是烷基或亚烷基，例如R是甲基、乙基或亚乙基)-的杂环进行反应来制备。该类型反应通常可以在铜盐尤其是乙酸铜(II)存在下进行，并且可以把适宜的猝灭剂如吡啶加到反应混合物中。也可以通过其它硼衍生物例如二(频哪醇)二硼来引入杂环。将二硼酯二(频哪醇)二硼在钯催化剂的存在下与杂环基卤进行反应，获得杂环基硼酸酯，其可以容易地被转化为与杂环基硼酸其与(VIII)反应。该反应可以“一勺烩(one-pot)”方法进行；其可以在弱反应条件下，例如在偶极非质子溶剂例如DMF或上文提及的任何其它这样的溶剂中进行。
中间体(VIII)可以通过例如用N-氯或N-溴琥珀酰亚胺或用其它氯化碘卤化起始材料(X)来制备。可以通过用适宜的试剂替代卤素基团来导入其它离去基团。
Figure G200580033110720070402D000262
其中R是吡咯基的式(I)化合物也可以通过将中间体(IX)与适宜的1，2-乙二醛衍生物例如其乙缩醛衍生物例如2，5-二甲氧基四氢呋喃进行反应来制备。
Figure G200580033110720070402D000263
中间体(IX)可以通过氨化相应的起始材料(VIII)来获得。
式(I)化合物还可以通过将式(I)化合物按照本领域已知的基团转化反应进行相互转化来制备。
可以按照本领域已知的将叔氮转化为其N-氧化物形式的方法，将式(I)化合物转化为相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常是通过将式(I)的起始材料与适宜的有机或有机过氧化物进行反应来进行的。适宜的无机过氧化物包括，例如，过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物例如过氧化钠、过氧化钾；适宜的有机过氧化物可以包括过氧酸例如过氧苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid)或卤素取代的过氧苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid)，例如3-氯过氧苯甲酸(benzenecarboperoxoicacid)、过链烷酸，例如过乙酸、烷基过氧化氢，例如叔丁基过氧化氢。适宜的溶剂是，例如，水，低级醇例如乙醇等，烃例如甲苯，酮例如2-丁酮，卤代烃例如二氯甲烷，以及这样的溶剂的混合物。
通过与POCl3反应，可以将其中R2、R2a、R3或R4是被氨基羰基取代的C2-6烯基的式(I)化合物，转化为其中R2，R2a，R3或R4是被氰基取代的C2-6烯基的式(I)化合物。
通过在适宜的溶剂例如乙酸的存在下与适宜的卤素引入剂-例如N-氯琥珀酰亚胺或N-溴(boro)琥珀酰亚胺或其组合-进行反应，可以将其中m是0的式(I)化合物转化为其中m不是0且R4代表卤素的式(I)化合物。
通过在适宜的碱例如N，N-二乙基-乙胺、适宜的催化剂例如乙酸钯存在下，在三苯膦和适宜的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺存在下，与被一个和多个各自独立地选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的相应的C2-6链烯反应，可以将其中R3代表卤素的式(I)化合物转化为其中R3代表被一个或多个各自独立地选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6链烯基的式(I)化合物。
通过在适宜的碱例如N，N-二乙基-乙胺、适宜的催化剂例如乙酸钯存在下，在三苯膦和适宜的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺存在下，与被一个和多个各自独立地选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的相应的C2-6链烯反应，可以将其中R2a代表卤素的式(I)化合物转化为其中R2a代表被一个和多个各自独立地选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6链烯基的式(I)化合物。
通过与适宜的碱例如氢氧化钠和甲醇钠反应，可以将其中R1代表C1-6烷氧基羰基的式(I)化合物转化为其中R1代表氢的式(I)化合物。在R1是叔丁氧基羰基的情况下，其中R1是氢的相应化合物可以通过用三氟乙酸处理来制备。
本发明的某些式(I)化合物和某些中间体可以含有不对称碳原子。通过使用本领域已知的方法，可以获得所述化合物和所述中间体的纯立体化学异构形式。例如，非对映体可以通过物理方法来分离，所述物理方法例如选择性结晶或色谱法技术例如，反流分布法，液相色谱法等。对映体可以用以下方法由外消旋混合物获得：通过首先用适宜的拆分剂例如手性酸将所述外消旋混合物转化为非对映体盐或化合物的混合物，然后通过例如选择性结晶或色谱法技术，例如液相色谱法等，物理分离所述非对映体盐或化合物的混合物，最后将所述分离的非对映体盐或化合物转化为相应的对映体。纯立体化学异构形式也可以由适宜的中间体和起始材料的纯立体化学异构形式获得，条件是参与的反应是立体有择地发生。
分离式(I)化合物和中间体的对映体形式的另外方法包括液相色谱法，特别是使用手性固定相的液相色谱法。
某些中间体和起始材料是已知的化合物，并且可以从市场上买到或者可以按照本领域已知的方法制备。
式(II)中间体可以通过将式(XI)中间体-其中W1如上文所定义，在适宜的溶剂例如四氢呋喃存在下，并且任选在适宜的碱例如Na2CO3存在下，与式(XII)中间体进行反应来制备。
Figure G200580033110720070402D000281
式(XI)中间体可以按照本领域已知的方法来制备。
式(III)中间体，其中R1是氢，所述中间体由式(III-a)表示，或中间体(V-a-1)，其为其中-X1H是-NH2的中间体(V-a)，可以通过将式(XIII)或(XIV)中间体，在NH4Cl和适宜的溶剂例如四氢呋喃、H2O和醇例如甲醇等存在下，与适宜的还原剂例如Fe进行反应来制备。
Figure G200580033110720070402D000291
式(III-a)或(V-a-1)中间体，其中R2a、R3分别代表被氰基取代的C2-6烷基，所述中间体由(III-a-1)和(V-a-2)表示，可以通过分别将中间体(XIII-a)、(XIV-a)在适宜的溶剂例如醇例如乙醇等存在下，与Pd/C进行反应来制备。
Figure G200580033110720070402D000292
式(III)、(V-a)或(VII)中间体，其中R2a、R3分别是卤素，所述中间体由(III-b)、(V-b)和(VII-a)表示，可以通过在Pd(OAc)2、P(o-Tol)3，适宜的碱例如N，N-二乙基乙胺，和适宜的溶剂例如CH3-CN存在下，与式(XIII)中间体进行反应而分别转化成式(III)、(V)或(VII)中间体，其中R2a、R3分别是被C(＝O)NR9R10取代的C2-6烯基，所述中间体由式(III-c)、(V-c)和(VII-b)表示。
式(III-c)、(V-c)和(VII-b)中间体，也可以通过在草酰氯存在下和在适宜的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、CH2Cl2和四氢呋喃存在下，将式(III-f)、(V-f)和(VII-c)中间体与H-NR9R10进行反应来制备。
Figure G200580033110720070402D000311
式(III-d)、(V-d)和(VII-c)中间体，可以通过在Pd(OAc)2、P(O-Tol)3，适宜的碱例如N，N-二乙基乙胺，和适宜的溶剂例如CH3-CN存在下，将式(III-b)、(V-b)和(VII-a)中间体与H-C2-6烯基-C(＝O)-OH进行反应来制备。
Figure G200580033110720070402D000321
式(III-b)、(V-b)和(VII-a)中间体，也可以通过在Pd(OAc)2、P(o-Tol)3，适宜的碱例如N，N-二乙基乙胺，和适宜的溶剂例如CH3-CN存在下，与H-C2-6烯基-CN进行反应而分别转化成式(III)、(V)或(VII)中间体，其中R2a、R3分别是被CN取代的C2-6烯基，所述中间体由(III-e)、(V-e)和(VII-d)表示。
Figure G200580033110720070402D000322
Figure G200580033110720070402D000331
式(XV)中间体可以通过在适宜的溶剂例如乙醚和四氢呋喃存在下，将式(XVI)中间体，其中W3代表适宜的离去基团例如卤素例如氯，与H-NR9R10进行反应来制备。
Figure G200580033110720070402D000332
式(XIII)或(XIV)中间体，其中R2a、R3分别代表氰基乙烯基，所述中间体由(XIII-b)和(XIV-b)表示，可以通过分别将式(XVIII)、(XIX)中间体，在适宜的碱例如NaOCH3和适宜的溶剂例如四氢呋喃存在下，与二乙基氰基甲基膦酸酯进行反应来制备。
Figure G200580033110720070402D000333
式(XIII)或(XIV)中间体，其中R2a、R3分别代表-C(CH3)＝CH-CN，所述中间体由式(XIII-c)和(XIII-c)表示，可以通过分别将式(XX)、(XXI)中间体，在适宜的碱例如NaOCH3和适宜的溶剂例如四氢呋喃存在下，与二乙基氰基甲基膦酸酯进行反应来制备。
Figure G200580033110720070402D000341
式(XVIII)和(XIX)中间体可以通过分别将式(XXII)、(XXIII)中间体，在适宜的溶剂例如丙酮存在下，与适宜的氧化剂例如MnO2反应来制备。
Figure G200580033110720070402D000342
式(XXII)和(XXIII)中间体可以通过分别将式(XXIV)、(XXV)中间体，在乙基氯甲酸酯、适宜的碱例如N，N-二乙基乙胺和适宜的溶剂例如四氢呋喃存在下，与NaBH4进行反应来制备。
Figure G200580033110720070402D000351
式(XIII)和(XIV)中间体，其中R2a、R3分别代表羟基，所述中间体分别由式(XIII-d)、(XIV-d)表示，可以通过在NaI、适宜的碱例如K2CO3和适宜的溶剂例如丙酮存在下，与其中W4代表适宜的离去基团例如卤素例如氯的式(XXV)中间体反应，而分别转化成式(XIII)、(XIV)中间体，其中R2a、R3分别代表C1-6烷氧基，其中C1-6烷基可以任选被氰基取代，所述R2a、R3分别由代表P，并且所述中间体分别由(XIII-e)、(XIV-e)表示。
Figure G200580033110720070402D000352
式(XIII)和(XIV)中间体可以通过分别将式(XXVI)、(XXVII)中间体在CH3SO3H存在下与NaNO3进行反应而制备。
式(IV-d)中间体可以如下制备：
式(XXX)中间体可以，在适宜的碱例如N，N-二乙基乙胺和适宜的溶剂例如二甲亚砜存在下，通过与Br2进行反应而转化成式(IV-e)中间体，其为其中R5代表溴的式(IV-d)中间体。
式(IV-e)中间体可以通过与POCl3进行反应而转化为式(VI)中间体，其中R5和W2代表氯，所述中间体由式(VI-a)表示。
Figure G200580033110720070402D000371
式(I)化合物具有抗逆转录病毒特性(逆转录酶抑制特性)，特别是抗人类免疫缺陷病毒(HIV)，其为人类中的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的发病原因。HIV病毒优先感染人类T-4细胞并将其破坏或改变其正常功能，特别是免疫系统的协调功能。其结果是，被感染的患者的T-4细胞数目持续减少，而且作用异常。因此，免疫防御系统不能抵御感染和瘤形成，从而HIV感染的个体通常死于机会性感染例如肺炎或者死于癌症。其它与HIV感染有关的病症包括血小板减少症，卡波西肉瘤和以进行性脱髓鞘为特征的中枢神经系统感染，其导致痴呆和像进行性构音障碍、共济失调和定向障碍一类的症状。HIV感染还与外周神经病、进行性全身性淋巴结病(PGL)和艾滋病相关性综合征(ARC)有关联。
本发明化合物还对(多重)药物抗药HIV毒株，特别是(多重)药物抗药HIV-I毒株显示出活性，更特别是，本发明化合物对一种或多种本领域已知的非核苷逆转录酶抑制剂具有抗药性的HIV毒株、特别是HIV-I毒株显示出活性。本领域已知的非核苷逆转录酶抑制剂是不同于本发明化合物的且为本领域技术人员已知的非核苷逆转录酶抑制剂，特别是市售的非核苷逆转录酶抑制剂。本发明化合物还对人类α-1酸性糖蛋白几乎没有或没有亲和力；人类α-1酸性糖蛋白不会或略微地影响本发明化合物的抗HIV活性。
由于其抗逆转录病毒特性，特别是其抗HIV特性，尤其是其抗HIV-1，所以式(I)化合物、其N-氧化物、可药用加成盐、季胺和立体化学异构形式可用于治疗被HIV感染的个体和用于预防这些感染。通常，本发明化合物可用于治疗被病毒感染的温血动物，所述病毒的存在是由逆转录酶介导或依赖于逆转录酶。可以用本发明化合物预防或治疗的病症，特别是与HIV和其它致病性逆转录病毒有关的病症，包括艾滋病、艾滋病相关综合征(ARC)、进行性全身性淋巴结病(PGL)，以及由逆转录病毒引起的慢性中枢神经系统疾病，例如HIV介导的痴呆和多发性硬化。
本发明化合物或其任何亚组因此可用作抗上述病症的药物。所述用作药物和治疗方法包括向被HIV感染的个体给药有效抵御与HIV和其它致病性逆转录病毒特别是HIV-I有关的病症的量。特别是，式(I)化合物可以用作制备用于治疗或预防HIV感染的药物。
鉴于式(I)化合物的用途，提供了治疗受到病毒感染尤其是HIV感染的包括人类在内的温血动物的方法，或者使包括人类在内的温血动物免受病毒感染尤其是HIV感染的方法。所述方法包括向包括人类在内的温血动物给药-优选口服给药-有效量的式(I)化合物、其可药用加成盐、季胺或可能的立体异构形式。
本发明还提供由于治疗病毒感染的组合物，所述组合物包含治疗有效量的式(I)化合物和可药用载体或稀释剂。
本发明化合物或其任何亚组可以配制成用于给药目的的各种药物形式。作为适宜的组合物，可以引用通常用于全身给药的所有组合物。为了制备本发明的药物组合物，可将有效量的具体化合物，任选以加成盐的形式，作为活性组分与可药用载体合并成均匀的混合物，所述载体可以根据给药所需的制剂形式而采用各种不同的形式。这些药物组合物最好是特别适合口服给药、直肠给药、经皮给药或肠胃外注射给药的单位剂型。例如，就制备口服剂型而论，可以使用任何常规的可药用介质，例如，水、乙二醇、油、醇等用于口服液体制剂例如悬浮液、糖浆、酏剂、乳剂和溶液的情况；或者固体载体例如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、接合剂、崩解剂等用于粉末、药丸、胶囊和片剂的情况。由于其易于给药，片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型，在此情况下使用固体药物载体是显而易见的。对于肠胃外组合物，载体通常将包括至少大部分无菌水，然而例如为了增加溶解度亦可包含其它组分。注射用溶液，例如，可以制备于包含盐溶液、葡萄糖溶液或盐和葡萄糖溶液的混合物的载体中。注射用悬浮液也是可以制备的，在此情况下，可以使用适当的液体载体、悬浮剂等。还包括在使用前即刻转化成液体形式制剂的固体形式制剂。在适用于经皮给药的组合物中，载体任选包含渗透提高剂和/或适当的湿润剂，任选与少量任何天然的适当的添加剂合并，该添加剂不会对皮肤造成显著的有害作用。所述添加剂可以有助于向皮肤给药和/或有助于制备所需的组合物。这些组合物可以各种方式例如以经皮贴布、点片(spot-on)、软膏的形式给药。本发明化合物也可以用本领域中使用的用于通过这种方式给药的方法和制剂，经由吸入或吹入法给药。因此，本发明化合物通常可以溶液、悬浮液或干燥粉末的形式给药于肺部。任何开发的用于经由口服或鼻吸入或吹入方式递送溶液、悬浮液或干燥粉末系统，都适合于本发明化合物的给药。
为了增加式(I)化合物的溶解度，组合物中可包含适宜的组分例如环糊精。适宜的环糊精是α-、β-、γ-环糊精或其醚及混合的醚，其中环糊精的葡糖酐单位的一个或多个羟基被C1-6烷基，特别是甲基、乙基或异丙基取代，例如无规则甲基化的β-CD；羟基-C1-6烷基、特别是羟基乙基、羟基-丙基或羟基丁基；羧基-C1-6烷基，特别是羧基甲基或羧基-乙基；C1-6烷基羰基，特别是乙酰基。特别是值得注意的配位剂和/或增溶剂是β-CD、无规则甲基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟基乙基-β-CD、2-羟基乙基-β-CD、2-羟基丙基-β-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，而特别是2-羟基丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
术语混合醚是指其中至少两个环糊精的羟基被不同的基团例如羟基丙基和羟基乙基醚化的环糊精衍生物。
平均摩尔取代(M.S.)是用作每摩尔葡糖酐的烷氧基单位的平均摩尔数的度量。平均取代度(D.S.)是指每葡糖酐单位的被取代的羟基的平均数目。M.S.和D.S.值可以用各种分析技术例如核磁共振(NMR)、质谱法(MS)和红外光谱法(IR)来测定。依所用技术而定，对于一种给定的环糊精衍生物可得到略微不同的值。优选地，用质谱法测定，M.S.范围在0.125-10之间，D.S.范围在0.125-3之间。
用于口服或直肠给药的其它适宜的组合物包含由固态分散体构成的颗粒，该固态分散体包含式(I)化合物和一种或多种可药用水溶性聚合物。
下文所用术语“固态分散体”定义固体状态的系统(与液体或气体状态相反)，其包含至少两种组分，对于式(I)化合物和水溶性聚合物的情形，其中一种组分程度不等地均匀分布在其它组分中(在包含通常为本领域一种的另外的可药用配制剂例如成形剂、防腐剂等的情况下)。当所述组分的分散体如此而使得该系统整体化学和物理性均匀或均质的或者包含热力学中定义的一个相，这样的固态分散体可以被称作“固态溶液”。固态溶液是优选的物理系统，因为其中的组分是通常易于为被给药的生物体所生物利用的。这种优点或许可以用当与液体介质例如胃肠液接触时，所述固体溶液能够易于与其形成液体溶液来解释。易于溶解可以至少部分归因于，从固态溶液中溶解出组分所需要的能量低于从晶体或微晶体固相中溶解出组分所需的能量。
术语“固态分散体”还包括整体均匀性比固态溶液低的分散体。这样的分散体不是整体化学和物理性均匀的或包含一个以上的相。例如，术语“固态分散体”还包括具有结构区域或小区域的系统，其中式(I)的非晶形、微晶体或晶体化合物或非晶形、微晶体或晶体水溶性聚合物，或两者，程度不等地分散于包含水溶性聚合物或式(I)化合物的另外的相中，或者包含式(I)化合物和水溶性聚合物的固态溶液。固态结构区域是在固态分散体内由某些物理特性明显标记的、小尺寸和均匀且在整个固态分散体中随机分布的区域。
现有制备固态分散体的各种技术包括融化-挤压、喷雾-干燥和溶液-蒸发。
溶液-蒸发方法包括以下步骤：
a)任选在高温下把式(I)化合物和水溶性聚合物溶解在适宜的溶剂中；
b)将a)项中获得的溶液任选在真空下加热，直到溶剂被蒸发为止。
也可以把溶液倒在大的表面上以形成薄膜，且将溶剂蒸发。
对于喷雾-干燥技术，亦将两种组分溶解在适宜的溶剂中，然后将所得溶液通过喷雾干燥器喷洒，继之在高温下将溶剂从所得液滴中蒸发。
制备固态分散体的优选的技术是融化-挤压方法，其包括以下步骤：
a)将式(I)化合物与适宜的水溶性聚合物混合，
b)任选将添加剂与如此获得的混合物掺合，
c)将如此获得的掺合物加热并搅拌直到获得均匀的融化物为止，
d)将如此获得的融化物挤压通过一个或多个管嘴，
e)将该融化物冷却直到凝固为止。
术语“融化物”和“融化”应作广义理解。这些术语不但是指从固体状态变为液体状态，而且也指转变为玻璃状态和橡胶状态，并且其中混合物的一种组分程度不等地均匀包埋在其它组分中。在具体情况下，一种组分融化且其它组分溶解在融化物中从而形成溶液，在其冷却时可以形成具有有利溶解特性的固态溶液。
制备了上文所述固态分散体后，可以将获得的产物任选碾磨并过筛。
可以将固态分散体碾磨或研磨成尺寸小于600μm、优选小于400μm而最优选小于125μm的粒子。
然后可以将上述制备的粒子用常规技术配制成药物剂型例如片剂和胶囊。
应当理解，本领域的技术人员能够使上述固态分散体制备技术的参数最优化，例如最适宜的溶剂、操作温度、所用仪器的种类、喷雾-干燥率、在融化-挤压器中通过的速率
当于20℃以2％(w/v)溶解在水溶液时，颗粒中的水溶性聚合物具有粘度1-5000mPa.s，优选1-700mPa.s，而最优选1-100mPa.s。例如，适宜的水溶性聚合物包括烷基纤维素，羟基烷基纤维素，羟基烷基烷基纤维素，羧基烷基纤维素，羧基烷基纤维素的碱金属盐，羧基烷基烷基纤维素，羧基烷基纤维素酯，淀粉，果胶，壳质衍生物，二-、寡-和多糖例如海藻糖，海藻酸或其碱金属和铵盐，角叉菜，半乳甘露聚糖，西黄蓍胶，琼脂，阿拉伯树胶，瓜拉胶及黄原胶，聚丙烯酸及其盐，聚甲基丙烯酸及其盐，甲基丙烯酸酯共聚物，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物，聚乙烯醇与聚乙烯吡咯烷酮的组合，聚环氧乙烷和1，2-环氧丙烷的共聚物。优选的水溶性聚合物是羟基丙基甲基纤维素。
WO 97/18839中所公开，一种或多种环糊精也可以用作制备上述颗粒的水溶性聚合物。所述环糊精包括本领域已知的可药用的未取代的或取代了的环糊精，更特别是α、β或γ环糊精或其可药用衍生物。
可以用于制备上述颗粒的取代了的环糊精包括U.S.专利3,459,731描述的聚醚。其它取代了的环糊精是其中一个或多个环糊精羟基的氢被C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基取代的醚或其混合醚。特别是，这样取代了的环糊精是其中一个或多个环糊精羟基的氢被C1-3烷基、羟基C2-4烷基或羧基C1-2烷基取代或更特别被甲基、乙基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、羧基-甲基或羧基乙基取代的醚。
特别有用的是β-环糊精醚，例如Drugs of the Future，Vol.9，No.8，p.577-578by M.Nogradi(1984)中描述的二甲基-β-环糊精，和聚醚，例如羟基丙基β-环糊精和羟基乙基β-环糊精，其作为实例。这样的烷基醚可以是具有约0.125-3，例如约0.3-2的取代度的甲基醚。这样的羟基丙基环糊精可以例如由β-环糊精与1，2-环氧丙烷之间的反应形成，并且可以具有约0.125-10，例如约0.3-3的MS值。
取代了的环糊精的另一类型是磺基丁基环糊精。
式(I)化合物与水溶性聚合物的比例可有很大变化。例如1/100-100/1的比例是可以使用的。式(I)化合物与环糊精的有意义的比例范围在约1/10-10/1之间。更有意义的比例范围在约1/5-5/1之间。
可以进一步合宜地将式(I)化合物配制成毫微颗粒形式，所述毫微颗粒具有以足够维持小于1000nm的有效平均粒子尺寸的量吸附到其表面上的表面改性剂。有用的表面改性剂据信包括那些改性剂，其物理地附着在式(I)化合物的表面上而非化学地键合到所述化合物上。
适宜的表面改性剂可优选地选自已知的有机和无机可药用赋形剂。这样的赋形剂包括各种聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离子和阴离子表面活性剂。
配制式(I)化合物的还另一种有意义的方式涉及药物组合物，其是将式(I)化合物掺到亲水聚合物中并把该混合物作为包膜施加到许多小珠上，由此获得易于制备并且适合制备用于口服给药的药物剂型。
所述珠包含位于中心的、圆的或球形的内核，亲水聚合物和式(I)化合物的包膜，和任选封闭包衣层。适合用作内核的材料是多种多样的，条件是所述材料是可药用的并且具有适宜的大小和坚实度。这样材料的实例是聚合物、无机物质、有机物质和糖类及其衍生物。
为了易于给药且剂量均匀，将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利的。本文所用的单位剂型是指适合作为单位剂量的物理分散单位，每一单位含有计算产生所需治疗效果的预先确定的量的活性组分，以及必要的药物载体。这样的单位剂型的实例是片剂(包括划线的或包衣的片剂)、胶囊、丸剂、粉袋、扁片、栓剂、注射用溶液或悬浮液等及其隔离的复联。
治疗HFV-感染的专业人员可从本文提供的试验结果中确定有效的每日量。一般情况下，预计有效每日量为0.01mg/kg-50mg/kg体重，更优选0.1mg/kg-10mg/kg体重。可以适当的将所需的剂量每日以适当的间隔以二、三、四或更多的子剂量给药。可以将所述子剂量配制成单位剂型，例如，每单位剂型含有1-1000mg，特别是5-200mg活性组分的单位剂型。
给药的准确剂量和频率取决于所用的具体的式(I)化合物，被治疗的具体病症，被治疗的病症的严重性，具体患者的年龄、体重和一般身体状况以及个体正在摄取的其它药物，其为本领域专业人员众所周知。而且，显而易见的是，所述有效每日剂量可以根据被治疗的个体的反应和/或根据处方本发明化合物的医生的评估而减低或增加。因此，前文提及的有效每日剂量仅是指南，而非将本发明的范围和用途限制于任何范围。
本发明式(I)化合物可以单独使用或者与其它治疗剂例如抗病毒剂、抗生素、免疫调节剂组合使用来治疗病毒感染。本发明式(I)化合物也可以单独使用或者与其它预防剂组合使用来预防病毒感染。可以将本发明化合物用于在长时间里保护个体抵御病毒感染的疫苗和方法中。本发明化合物可以单独，或者以与逆转录酶抑制剂在疫苗中的常规使用相一致的方式，与本发明的其它化合物一起或与其它抗病毒剂一起，用于这样的疫苗。因此，本发明化合物可以与常规用于疫苗中的可药用辅助剂联合并以预防有效量给药，以在长时间里保护个体抵御HIV感染。
同样，可以将一种或多种另外的抗逆转录病毒化合物与式(I)化合物合并用作药物。因此，本发明还涉及含有(a)式(I)化合物，和(b)一种或多种另外的抗逆转录病毒化合物的产物，所述产物作为联合制剂同时、分别或相续用于抗-HIV治疗。不同的药物可以与可药用载体一起合并成单一制剂。所述其它抗逆转录病毒化合物可以是已知的抗逆转录病毒化合物例如苏拉明、喷他脒、胸腺喷丁、栗精胺、右旋糖酐(糖酐酯)、膦甲酸钠(磷酰基甲酸三钠)；核苷逆转录酶抑制剂，例如齐多夫定(3′-叠氮基-3′-去氧胸苷，AZT)、去羟肌苷(2′，3′-二脱氧胸苷；ddl)、扎西他滨(二脱氧胞苷，ddC)或拉米夫定(2′-3′-二脱氧-3′-硫代胞苷，3TC)、司他夫定(2′，3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷，d4T)、阿巴卡韦等；非核苷逆转录酶抑制剂例如奈韦拉平(11-环丙基-5，11-二脱氢-4-甲基-6H-二吡啶并-[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂
Figure G200580033110720070402D000431
-6-酮)、依法韦仑、地位韦啶、TMC-120、TMC-125等；膦酸酯逆转录酶抑制剂，例如替诺福韦等；TIBO(四氢咪唑并-[4，5，1-jk][1，4]-苯并二氮杂-2(1H)-酮和硫酮)类型化合物，例如(S)-8-氯-4，5，6，7-四氢-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并-[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂
Figure G200580033110720070402D000441
-2(1H)-硫酮；α-APA(α-苯氨基苯基乙酰胺)类型的化合物，例如α-[(2-硝基苯基)氨基]-2，6-二氯苯-乙酰胺等；反式-活化蛋白抑制剂，例如TAT-抑制剂，例如RO-5-3335，或REV抑制剂等；蛋白酶抑制剂例如茚地那韦、利托那韦、沙奎那韦、洛匹那韦(ABT-378)、奈非那韦、氨普奈韦、TMC-126、BMS-232632、VX-175等；融合抑制剂，例如T-20、T-1249等；CXCR4受体拮抗剂，例如AMD-3100等；病毒整合酶抑制剂；核苷酸类逆转录酶抑制剂，例如替诺福韦等；核苷酸类还原酶抑制剂，例如羟基脲等。
通过将本发明化合物与以病毒生命循环中的不同事件为靶子的其它抗病毒剂一起给药，可以增强这些化合物的治疗效力。由于组合中的每个组分作用于HIV复制的不同位置，所以上述治疗组合在抑制HIV的复制中可以发挥协同效力。与在作为单一治疗给药时相比，这样组合的使用可以减少期望的治疗或预防效果所必需的现有常规抗逆转录病毒剂的剂量。这些组合可以减小或消除常规单一抗逆转录病毒治疗的副作用而不会干扰药剂的抗病毒活性。这些组合减小了对单一药剂治疗的抗性潜能，同时使任何有关毒性最小化。这些组合也可以提供常规药剂的功效而不增加有关毒性。
本发明化合物也可以与免疫调节剂，例如左旋咪唑、溴匹立明、抗人类α干扰素抗体、干扰素α、白介素2、甲硫氨酸脑啡肽、二乙基二硫代氨基甲酸酯、肿瘤坏死因子、纳曲酮等；抗生素，例如依西酸喷他脒等；胆碱能药剂，例如他克林、利凡斯的明、多萘哌齐、加兰他敏等；NMDA通道阻断剂，例如美金刚合并给药，以预防或抵御与HIV感染有关的感染和疾病或疾病的病症，例如艾滋病和ARC，例如痴呆。式(I)化合物也可以与另一式(I)化合物合并。
虽然本发明集中在使用本发明化合物预防或治疗HIV感染，但本发明化合物也可以用作依赖类似的逆转录酶作为其生命循环的必需事件的其它病毒的抑制剂。
以下实施例用来例证说明本发明。
实施例
下文，“DMSO”定义为二甲基亚砜，“TFA”定义为三氟乙酸，“DMF”定义为N，N-二甲基甲酰胺，且THF”定义为四氢呋喃。
A.制备中间体化合物
实施例A1：制备中间体2
Figure G200580033110720070402D000451
中间体1                        中间体2
把N-溴琥珀酰亚胺(0.0393mol)于室温分批加到中间体1(0.0327mol)在CH3CN(100ml)中的溶液内，中间体1的制备方法描述在WO-03/016306中。将该混合物在室温搅拌4小时。过滤出沉淀物，用CH3CN洗涤并干燥，获得10.08g所需最终产物。将滤液蒸发，并提供柱色谱法进行纯化(洗脱剂：CH2Cl2 100；35-70μm)。收集纯净级分，把溶解蒸发，并从CH3CN中结晶出残余物。产量：2.4g中间体2。收集该两个级分。总产量：12.48g中间体2(86％，融点：＞250℃)。
实施例A2：制备中间体3
Figure G200580033110720070402D000452
中间体3
把N-氯琥珀酰亚胺(0.000327mol)于室温分批加到中间体1(0.000273mol)在CH3CN(5ml)中的溶液内。将该混合物在室温搅拌4小时。过滤出沉淀物，用CH3CN洗涤并干燥。产量：0.065g中间体3(59％，融点：＞250℃)。
实施例A3：制备中间体4
Figure G200580033110720070402D000461
中间体4
使用与实施例A1同样的方法，由中间体1的2-氟-6-氯类似物(0.000128mol)和N-溴琥珀酰亚胺(0.000154mol)在CH3CN(5ml)中的混合物开始；产量：0.037g中间体4(62％，融点：236℃)
实施例A4：制备中间体5
Figure G200580033110720070402D000462
中间体5
把CaCO3(1.64g)在水(30ml)中的悬浮液加到中间体1(0.0273mol)在EtOH(180ml)中的悬浮液中。滴加在氯化碘(ICl)(1N)在CH2Cl2(22.5ml)中溶液。将该混合物在室温搅拌24小时，然后冷却至0℃并过滤。把滤液在真空下干燥，然后溶解在EtOH(180ml)中，过滤，用EtOH和CH3CN洗涤并干燥。产量：8.5g。将部分滤液蒸发。从热的CH3CN中结晶出残余物。过滤出沉淀物并干燥。产量：1.54g中间体5(总产率78％)。
实施例A5：制备中间体6、7和8
Figure G200580033110720070402D000471
中间体6
Figure G200580033110720070402D000472
中间体7                中间体8
将2，4-二氯-5-硝基-嘧啶(0.0516mol)和4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯胺(0.0516mol)的混合物于140℃在油浴中搅拌45分钟，然后倒入水和K2CO3 10％的混合物中。过滤出沉淀物，并将滤液用CH2Cl2萃取。将该有机层用硫酸镁干燥，过滤并把溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱剂：CH2Cl2 100；35-70μm)。收集纯净级分并将溶剂蒸发，产量6.0g中间体6(35％，融点：＞250℃)。
制备中间体7
将中间体6(0.0182mol)和4-氰基苯胺(0.0182mol)的混合物在融化状态加热5分钟，然后倒入水和K2CO3 10％的混合物中。加入CH2Cl2和少量的MeOH，过滤出沉淀物并干燥。产量：7.4g中间体7(95％，融点：＞250℃)。
制备中间体8
将中间体7(0.0180mol)和氯化锡(II)二水合物(0.125mol)在乙醇(100ml)中的混合物于70℃搅拌过夜，然后倒入水和K2CO3 10％的混合物中。在硅藻土上过滤出沉淀物。除去滤液，并将沉淀物用CH2Cl2和THF洗涤。将溶剂蒸发。产量：6.0g中间体8(87％，融点：＞250℃)。
实施例A6
制备中间体6、7和8的2-氟-6-氯-苯基类似物
将2，4-二氯-5-硝基-嘧啶(0.0153mol)和4-(2-氰基乙烯基)-2-氟-6-氯-苯胺(0.0153mol)的混合物在融化状态加热5分钟，然后倒入水和K2CO310％的混合物中，并用CH2Cl2萃取。把有机层用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱剂：CH2Cl2 100；35-70μm)。收集纯净级分并将溶剂蒸发。产量：1.9g 2-氯-4-[4-(2-氰基乙烯基)-2-氟-6-氯-苯基氨基]-5-硝基-嘧啶，中间体9(35％，融点：217℃)。
将中间体9(0.000424mol)和4-氰基苯胺(0.000424mol)在融化状态加热5分钟，然后倒入水和K2CO3 10％的混合物中。加入CH2Cl2和少量的MeOH，过滤出沉淀物并干燥。产量：1.34g 4-[4-[4-(2-氰基乙烯基)-2-氟-6-氯-苯基氨基]-5-硝基-嘧啶]氨基]苄腈，中间体10(73％，融点：＞250℃)。
将中间体10(0.00306mol)和氯化锡(II)二水合物(0.0214mol)在乙醇(20ml)中的混合物于70℃搅拌过夜，然后倒入水和K2CO3 10％的混合物中。在硅藻土上过滤沉淀物。除去滤液，并将沉淀物用CH2Cl2和THF洗涤。将溶剂蒸发。产量：1.1g 4-[4-[4-(2-氰基乙烯基)-2-氟-6-氯-苯基氨基]-5-氨基嘧啶]氨基]苄腈，中间体11，(89％，融点：＞250℃)。
实施例A7：制备中间体12
Figure G200580033110720070402D000491
中间体2                         中间体12
将中间体2(0.0247mol)、二氯二(三苯基膦)-钯(II)(0.00494mol)和三乙胺(0.107mol)在乙醇(100ml)中的混合物于100℃在15巴一氧化碳压力下搅拌72小时。把该混合物倒入水中。过滤出沉淀物，获得6g中间体12。将滤液用CH2Cl2萃取。把有机层用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物酮硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5；15-40μm)。收集纯净级分并将溶剂蒸发，获得1.9g中间体12。把两部分中间体12合并，获得总产量7.9g(73％，融点：＞250℃)。
实施例B1：制备化合物1
Figure G200580033110720070402D000492
中间体8                  化合物1
把2，5-二甲氧基四氢呋喃(0.00157mol)于室温加到的中间体8(0.00524mol)在乙酸(5ml)中的溶液内。将该混合物在90℃搅拌50分钟。冷却后，把混合物倒入水中，加入K2CO3 10％，并将混合物用CH2Cl2萃取。把有机层用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱剂：CH2Cl2 100；35-70μm)。收集纯净级分并将溶剂蒸发，产量0.145g(64％，融点：163℃)化合物1.
实施例B2：化合物2
Figure G200580033110720070402D000501
在室温下，把中间体2(0.449mmol)加到四(三苯基膦)-钯(O)(0.0449mmol)在1，2-二甲氧基乙烷中的溶液内。于室温加入吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环酯(0.135mmol)在甲醇(3ml)中的溶液。将该混合物在95℃搅拌20h，然后倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱剂；CH2Cl2/MeOH 98/2；10μm)。收集纯净级分并将溶剂蒸发，获得0.130g(65％，融点：238℃)化合物2。
实施例B3：化合物3和22
Figure G200580033110720070402D000502
化合物3                     化合物22
把10％披钯碳(0.069mmol)在氩气下加到化合物3(0.347mmol)在THF(50ml)和甲醇(30ml)中的溶液内。化合物3是按照实施例B2的方法由呋喃-2-基硼酸1，3-丙二醇环酯开始制备的。把该混合物在氢气压力下(3巴)输入氢化装置中，并于室温搅拌1.5h。将该混合物用硅藻土过滤，用THF洗涤，并将溶剂蒸发。把残余物溶解在乙酸乙酯中，并用水和饱和盐水溶液洗涤。然后将其用硫酸镁干燥，过滤，蒸发，并将残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱剂；CH2Cl2/AcOEt 90/10；35-70μm)。收集纯净级分并将溶剂蒸发。产量：0.149g(98％，融点：211-212℃)化合物22。
实施例B4
Figure G200580033110720070402D000511
中间体11    化合物4
把2，5-二甲氧基四氢呋喃(0.000739mol)于室温加到中间体11(0.000246mol)在乙酸(3ml)的溶液内。将该混合物在90℃搅拌50分钟。冷却后，把该混合物倒入水中，加入K2CO3 10％，并将该混合物用CH2Cl2萃取。把有机层用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱剂；CH2Cl2/MeOH 99/1；35-70μm)。收集纯净级分并将溶剂蒸发。产量：0.050g(45％，融点：211℃)化合物4。
实施例B5
Figure G200580033110720070402D000521
将中间体12(0.00057mol)、2-吡啶基偕胺肟(0.00171mol)、氢化钠60％(0.00285mol)在DMF(15ml)中的混合物在0℃搅拌15分钟。然后把该混合物输入微波(MW)仪器中，并以300W照射15分钟(T＝142℃)。把该混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和NaCl溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱剂；CH2Cl2/MeOH 99/1；10μm，然后洗脱剂；MeOH/NH4HCO30，5％/THF：45/35/20；Hyperprep HS-Cl 88μm)。收集纯净级分并将溶剂蒸发。产量：0.021g.(7％，融点：＞250℃)化合物5。
实施例B6
将中间体5(0.002mol)、PdCl2(dppf)(0.0004mol)、二(频哪醇)-二硼(0.0024mol)和AcOK(0.006mol)在DMF(10ml)中的混合物在85℃于N2气流下搅拌18小时。加入4-氨基-3-溴吡啶(0.004mol)、PdCl2(dppf)(0.0004mol)和K2CO32N(0.01mol)在DMF(10ml)中的混合物。将该混合物在85℃搅拌3天。加入H2O。将该混合物用CH2Cl2/THF萃取两次。将有机层用饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残余物在kromasil上进行柱色谱法纯化(洗脱剂；CH2Cl2/CH3OH/NH4OH98/2/0.2-90/10/0.1；5μm)。收集纯净级分并将溶剂蒸发。产量：0.075g(8％)(融点：188℃)化合物6(结构：参见下表)。
表1列出了按照上面实施例(Ex.No.)中的一个实施例制备的化合物。
Figure G200580033110720070402D000531
Figure G200580033110720070402D000532
Figure G200580033110720070402D000541
Figure G200580033110720070402D000551
表2列出了按照上面实施例(Ex.No.)中的一个实施例制备的化合物。
Figure G200580033110720070402D000552
制剂实施例
胶囊
把式(I)化合物溶解在有机溶剂例如乙醇、甲醇或二氯甲烷-优选乙醇和二氯甲烷的混合物-中。把聚合物例如与乙酸乙烯酯的聚乙烯吡咯烷酮共聚物(PVP-VA)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)，典型地5mPa.s，溶解在有机溶解例如乙醇、甲醇、二氯甲烷中。适宜地，把聚合物溶解在乙醇中。将聚合物和化合物溶液混合并随后喷雾干燥。化合物/聚合物的比例选自1/1-1/6。中间范围可以为1/1.5及1/3。适宜的比例可以为1/6。随后把喷雾干燥的粉末、固体分散体装填入给药胶囊中。根据所用胶囊的大小，一个胶囊中的载药量范围在50与100毫克之间。
薄膜包衣片剂
制备片剂内核
把100g(I)化合物、570g乳糖和200g淀粉均匀混合，然后用5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯吡咯烷酮在约200ml水中的溶液润湿。把湿润的粉末过筛，干燥并再次过筛。然后加入100g微晶纤维素和15g氢化植物油。将该整体充分混合并压制成片剂，获得10.000个片剂，每个片剂包含10mg活性组分。
包衣
向10g甲基纤维素在75ml变性乙醇中的溶液内，加入5g乙基纤维素在150ml二氯甲烷中的溶液。然后，加入75ml二氯甲烷和2.5ml1，2，3-丙三醇。将10g聚乙二醇融化并溶解在75ml二氯甲烷中。把后者溶液加到前者中，然后加入2.5g十八烷酸镁、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓颜色悬浮液并使整体均质化。然后在包衣设备中将片剂内核用如此获得的混合物包衣。
抗病毒谱：
由于抗药的HIV毒株的日益增加的出现，所以本发明化合物进行其抗临床分离的历经数次突变的HIV毒株的效力试验。这些突变与对逆转录酶抑制剂的抗药性相关联，并且导致病毒对目前市售药物例如AZT和地位韦啶显示出不同程度的显型交叉抗药性。
本发明化合物的抗病毒活性已经在野生型HIV和在逆转录酶基因上显示突变的HIV突变型存在下进行了评估。本发明化合物的活性是用细胞分析评估并且将残余活性表示为pEC50值。表中的IIIB和A-G栏列出了抗各种毒株IIIB、A-G的pEC50值。
病毒株IIIB是野生型HIV-LAI毒株，
病毒株A在HIV逆转录酶中含有突变Y181C，
病毒株B在HIV逆转录酶中含有突变K103N，
病毒株C在HIV逆转录酶中含有突变L100I，
病毒株D在HIV逆转录酶中含有突变Y188L，
病毒株E在HIV逆转录酶中含有突变L100I和K103N，
病毒株F在HIV逆转录酶中含有突变K103N和Y181C，并且
病毒株G在HIV逆转录酶中含有突变L100I、K103N、Y181C、V179I、Y181C、E138G、V179I、L2214F、V278V/I和A327A/V。
  化合物号码   IIIB   A   B   C   D   E   F   G
  1   9   8   9.1   9   8.2   8.4   8.1   5.8
  2   9.2   8.3   9.2   8.7   8.4   7.9   7.5   5.1
  3   9.2   8.5   9.1   9.2   8.6   8.5   8.4   6.2
  4   9   8.3   9   9.1   7.9   8.5   8.5   5.6
  6   8.0   6.9   -   -   -   6.3   6.3   5.3
  7   8.9   8.1   8.6   8.7   8.1   8.1   8   5.6
  8   7.8   7.2   8   8.1   7.1   7.3   7.3   4.6
  9   9.2   8.5   9.1   9.2   8.5   8.8   8.6   5.9
  10   8.5   7.7   8.5   8.4   7.7   7.7   7.7   4.6
  11   8.1   6.7   7.5   6.5   6.1   -   6.5   4.6
  12   8.9   7.9   8.6   8.1   7.7   7.6   7.8   4.6
  13   7.8   7.1   7.7   7.8   7   7   7   4.6
  14   8.3   7.1   7.8   7.3   6.7   7   6.9   5.3
  15   7.6   6.9   -   6.7   6.2   4.6   6.6   4.6
  16   8.3   7.8   -   8.4   7.8   7.7   8.0   5.5
  17   7.0   6.3   -   6.0   5.7   5.0   5.9   4.6
  18   8.0   7.7   -   -   -   7.7   7.3   6.1
  19   8.4   8.1   -   -   -   8.3   7.8   6.2
  20   8.7   7.9   -   -   -   7.1   7.0   4.9
  21   7.5   6.9   -   -   -   6.2   6.3   5.6

Claims (5)

1.下式化合物
Figure FSB00000461835500011
或其可药用加成盐，其中
R1是氢；
R2a是氰基；
R3是被氰基取代的C1-6烷基或被氰基取代的C2-6烯基；
R4是卤素或C1-4烷基；
Q是氢；
X1是-NR1-、-O-、-C(＝O)-、-CH2-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-；
R5是杂环，其选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、二唑基、吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基；所述杂环的碳原子任选被一个选自C1-6烷基、氨基、氨基羰基、芳基、Het的取代基取代；
Het是吡啶基、噻吩基或呋喃基；
芳基是苯基，
p为1或2。
2.权利要求1的化合物，其中R3是被氰基取代的C1-4烷基或被氰基取代的C2-4烯基。
3.权利要求2的化合物，其中R3是(E)-2-氰基乙烯基。
4.药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体和作为活性组分的治疗有效量的权利要求1-3中的任何一项权利要求的化合物。
5.权利要求1-3中的任何一项权利要求的化合物在制备抑制HIV的药物中的用途。
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