CN101107234A - 抑制hiv的2-(4-氰基苯氨基)嘧啶衍生物 - Google Patents

抑制hiv的2-(4-氰基苯氨基)嘧啶衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101107234A
CN101107234A CNA2006800031094A CN200680003109A CN101107234A CN 101107234 A CN101107234 A CN 101107234A CN A2006800031094 A CNA2006800031094 A CN A2006800031094A CN 200680003109 A CN200680003109 A CN 200680003109A CN 101107234 A CN101107234 A CN 101107234A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
reaction
hiv
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2006800031094A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101107234B (zh
Inventor
P·A·J·詹森
J·希雷斯
P·J·卢维
R·利曼斯
L·J·R·莫恩斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen R&D Ireland ULC
Original Assignee
Tibotec BVBA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tibotec BVBA filed Critical Tibotec BVBA
Publication of CN101107234A publication Critical patent/CN101107234A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101107234B publication Critical patent/CN101107234B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及作为HIV复制抑制剂的式(I)化合物、所述式(I)化合物的药学上可接受的加成盐或它们的立体化学异构体形式，其中X为NR4、S、SO或SO2；所述化合物的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物；所述化合物在预防或治疗HIV感染中的用途。

Description

抑制HIV的2-(4-氰基苯氨基)嘧啶衍生物
本发明涉及具有抑制HIV(人免疫缺陷病毒)复制特性的嘧啶衍生物，它们的制备方法以及包含所述化合物的药物组合物。本发明还涉及所述嘧啶衍生物在预防或治疗HIV感染中的用途。
HIV对当前可购得的HIV药物的耐药性仍然是治疗失败的一个主要原因。这导致了通常具有不同活性谱的两种或多种抗HIV药物的联合疗法的引入。HAART(高活性抗逆转录病毒疗法)的引入已经取得了显著的进步，这导致了以其治疗的HIV病人发病率和死亡率的显著降低。HAART包含了各种从例如核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)和蛋白酶抑制剂(PI)等不同种类挑选的HIV抑制剂的组合。尽管HAART存在着问题但现已被成功地应用。特别是，有一半接受抗HIV联合疗法的病人对治疗完全没有反应，这主要是因为病毒对所使用的一种或多种药物产生了耐药性。此外，现已发现具有耐药性的病毒被传染给了新近感染人群，导致严重地限制了初次使用这些药物的病人的治疗选择。因此当前抗逆转录病毒治疗的指导方针推荐，甚至初次治疗也采用三重联合疗法。最终，这些多重药物疗法均不能完全消除HIV，长期的治疗通常导致多重耐药性的产生。
因此，对有效抗HIV的活性成分的新型组合有着持续的需求。设计这些新型的药物组合需要依据不同化学结构和活性谱的新型抗HIV有效活性成分。因此寻求这种活性成分成为一个非常渴望达到的目标。
本发明涉及特殊的、新的、双芳基取代的氨基嘧啶。WO-00/27825描述了一类作为HIV抑制剂的双芳基取代的嘧啶。然而，本发明中双芳基取代的氨基嘧啶在结构上不同于现有技术中那些已知的化合物，不仅在其抑制人免疫缺陷病毒(HIV)复制的能力方面表现良好，而且还在其抑制突变株，特别是对一种或多种已知的NNRTI药物现已产生耐药性的毒株，即所谓耐药或多重耐药HIV株复制的能力方面显著提高。
本发明涉及式(I)化合物
Figure A20068000310900061
所述式(I)化合物的药学上可接受的加成盐和它们的立体化学异构体形式，其中X为NH、S、SO或SO2。
本发明还涉及上述式(I)化合物在制备用于治疗或预防HIV感染的药物中的用途。
在本说明书和权利要求书中，亚砜和砜可以分别用SO和SO2表示，或者分别用S＝O和O＝S＝O表示，或者分别用S→O和O←S→O表示。
为了治疗应用，式(I)化合物的盐是其中平衡离子是药学上可接受的那些盐。但是，药学上不可接受的酸和碱的盐也可用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。所有盐，无论在药学上是否可接受，都落入本发明的范围之内。
上文提到的药学上可接受的加成盐意指包含有治疗活性的式(I)化合物能够形成的无毒酸加成盐形式。后者可以通过用合适的酸处理碱形式很方便地获得，合适的酸可以是，例如无机酸，实例有氢卤酸，如盐酸、氢溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或者有机酸，实例有乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙烷三甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等酸。反过来，通过用碱处理可以将盐形式转化为游离碱形式。
特别重要的是式(I)化合物的碱形式。本文使用的术语“碱形式”是指以游离碱形式存在的式(I)化合物。术语加成盐还包含式(I)化合物能够形成的水合物和溶剂加合物形式。这种形式的实例有例如水合物、醇化物等等。
术语“式(I)化合物”或任何相似的术语例如“本发明化合物”等等都意指包含任何式(I)化合物的季铵。术语“季铵”定义为式(I)化合物通过反应能够形成的季铵盐，该反应发生在式(I)化合物的碱性氮和合适的季铵化剂之间，例如，合适的季铵化剂实例有任选取代的烷基卤、芳基卤或芳基烷基卤，例如甲基碘或苄基碘。也可以使用具有好的离去基团的其它反应物，例如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和对甲苯磺酸烷基酯。季铵具有带正电荷的氮。药学上可接受的抗衡离子包括氯离子、溴离子、碘离子、三氟乙酸根和乙酸根。选择抗衡离子可以通过使用离子交换树脂引入。
术语“式(I)化合物”或任何相似的术语例如“本发明化合物”等等都意指包含任何式(I)化合物的N-氧化物形式，即式(I)化合物中一个或几个叔氮原子被氧化成为N-氧化物形式。
本文使用的术语“立体化学异构体形式”或“立体异构体形式”定义为式(I)化合物可能存在的所有可能的立体异构体形式，其明显地包含在本发明的范围内。当X为SO时立体异构体可能存在。
优选的化合物为上述式(I)化合物，或本文具体说明的任何式(I)化合物，其中X为NH或S，或者其中X为NH，或者其中X为S。
式(I)化合物可通过使式(II)或式(IV)中间体与式(III)或式(V)中间体反应来制备，概述于下面的反应流程中，其中W代表合适的离去基团，例如卤素，例如氯、溴等等。
Figure A20068000310900081
嘧啶衍生物(II)、(IV)分别与氰基苯胺(III)、苯腈衍生物(V)的反应优选在诸如以下的合适溶剂中进行：醇，例如乙醇、2-丙醇；极性非质子溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮和乙腈；醚，例如四氢呋喃(THF)、1，4-二烷、丙二醇单甲醚。这些反应可以在酸性条件下进行，其中酸性条件可通过加入适量酸和溶剂而获得，合适的酸例如樟脑磺酸，合适的溶剂例如四氢呋喃或醇，例如乙醇、1-丙醇或2-丙醇，或者通过使用酸化溶剂，例如溶于链烷醇如乙醇、1-丙醇或2-丙醇中的盐酸。
式(I-a)化合物，即X为NR4或S的式(I)化合物也能通过使苯腈衍生物(VI)与嘧啶衍生物(VII)反应或者使苯腈衍生物(VIII)与嘧啶衍生物(IX)反应来制备，概述于下面的反应流程中。
Figure A20068000310900091
在所述反应流程中，X1为NR4或S，W代表合适的离去基团，例如卤素，例如氯和溴。所述反应优选在合适溶剂存在下进行，特别是涉及(II)与(III)反应中上文提到的任何一种溶剂。
式(I)化合物的另一种制备方法还可通过使起始原料(X)与游离溴或溴供体例如N-溴琥珀酰亚胺进行溴化反应而制得。这种溴化反应优选在合适的惰性溶剂存在下进行反应，例如醚，特别是THF。在乙酸存在下可使用N-溴琥珀酰亚胺。
Figure A20068000310900092
按照本领域已知的官能团转化反应，还可通过使式(I)化合物之间的相互转化来制备式(I)化合物。通过氧化反应，特别是使用合适的过氧化合物，可以使X为S的式(I)化合物转化为相应的X为SO或SO2的式(I)化合物。合适的过氧化合物包括过氧化氢或其衍生物和过氧酸。通过选择氧化剂和控制反应环境，反应可以往生成亚砜或砜的方向进行。必要时，两者可通过结晶或柱色谱彼此进行分离。获得亚砜的合适的过氧化合物为过氧苯甲酸，例如间氯过氧苯甲酸(MCPBA)。
亚砜或砜部分可在合成早期被引入，即在制备最终产物式(I)过程中所使用的其中一种中间体中。特别是，通过使用过氧酸，例如间氯过氧苯甲酸来控制起始中间体的氧化反应，可以使X为S的式(II)、式(IV)或式(X)中间体转化为相应的X为SO的式(II)、式(IV)或式(X)中间体。然后，将如此获得的X为SO的中间体(II)、(IV)或(X)转化为相应的X为SO的最终产物(I)。在更强的氧化环境下，例如通过使用过量的合适过氧化物，如在下文N-氧化物制备中所述的过氧化物，可获得X为SO2的中间体，该中间体能被转化为相应的X为SO2的最终产物(I)。
可按照本领域已知的用于将三价氮转化成其N-氧化物形式的方法，将式(I)化合物转化为相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常可通过使式(I)的起始原料与合适的有机或无机过氧化物反应来进行。合适的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，如过氧化钠、过氧化钾；合适的有机过氧化物可包括过氧酸，例如过氧苯甲酸或卤素取代的过氧苯甲酸，例如3-氯过氧苯甲酸、过氧链烷酸，如过氧乙酸、烷基过氧化氢，如叔丁基过氧化氢。合适的溶剂例如有水，低级醇如乙醇等，烃如甲苯，酮如2-丁酮，卤代烃如二氯甲烷，以及这样的溶剂的混合物。
X为SO的式(I)化合物及其一些前体中间体可含有不对称原子。所述化合物与所述中间体的纯立体化学异构体形式可应用本领域已知的方法获得。对映体可由消旋混合物制得，首先，用合适的拆分剂例如手性酸，将所述的消旋混合物转化为非对映体的盐或化合物的混合物；然后，通过例如选择性结晶或色谱技术，如液相色谱等方法物理上分离所述非对映体的盐或化合物的混合物；最后，将所述分离的非对映体的盐或化合物转化成相应的对映体。纯立体化学异构体形式也可由合适的中间体与起始原料的纯立体化学异构体形式制得，前提是涉及的反应为立体专一性反应。
用于制备式(I)化合物的一些中间体和起始原料均为已知化合物，可以从商业渠道购得或可按照本领域已知的方法制备。其中一些中间体的合成会在下文更详尽地讲述，其中在反应流程中特指式(I)化合物或其任何亚组，X1为NR4或S，W代表合适的离去基团，特别是氯或溴。这些中间体中的溴可以被溴基团的前体例如羟基或被保护的羟基(例如苄氧基)置换，该前体可以用卤化剂例如POBr3转化为溴基团。这样做可以消除不希望的副反应。
式(II-a)中间体，即X为X1的式(I)中间体的制备概述于下面的反应流程中。其它的式(II)中间体可通过使X1为S的式(II-a)中间体进行氧化反应为相应的亚砜或砜而获得。
Figure A20068000310900111
同样，中间体(IV-a)，即X为X1的式(IV)中间体的制备可以始于嘧啶(XIV)，概述于下面的流程中：
上面反应中氨基可以或不可以被合适的保护基团所保护。后者包括苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基等等。
中间体(IX)可通过嘧啶衍生物(XV)与4-氨基苯甲腈缩合反应而制备，概述于下面流程中。为了消除副反应，根据上文阐明-X1H和/或氨基可被保护，溴可被溴的前体置换，所得中间体(IX’)包括中间体(IX)或中间体(IX)的前体。
Figure A20068000310900122
中间体(X)的制备概述于下面的反应流程中。
Figure A20068000310900123
Figure A20068000310900131
首先，4-氨基苯甲腈与氨基腈反应生成4-氰苯基胍(XVI)。所述反应可在强酸例如盐酸存在的水中以及高温条件例如大约50℃到70℃，例如大约60℃下进行。后者与式(XVII)的丙二酸二C1-6烷基酯反应，每个R独立地为C1-6烷基，优选每个R都为甲基。在合适的溶剂例如醇(如甲醇)中，在强碱例如碱土金属醇盐(如甲醇钠)存在下，在高温例如回流温度下进行所述反应。
如此获得的4，6-二羟基嘧啶(XVIII)被转化为嘧啶衍生物(XIX)，其中每个W都为离去基团，特别是卤素，优选氯或溴。所述转化可在有合适的卤化剂例如POCl3或POBr3存在条件下进行。所述反应可在合适的溶剂、特别是极性非质子溶剂例如DMF、DMA、HMPT、N-甲基吡咯烷酮、DMSO等等，优选乙腈的条件下进行。所述反应可在高温、优选回流温度下进行。可按照本领域已知的醇，在离去基团转化反应中引入其它离去基团。
嘧啶衍生物(XIX)与4-取代苯甲腈(XX)(其中X1如上定义)反应生成所需的中间体(XXI)。(XIX)与(XX)的反应可在诸如以下的合适溶剂中进行：醚例如THF，卤代烃例如CH2Cl2、CHCl3，特别是极性非质子溶剂例如DMF、DMA、HMPT、乙腈、DMSO等，优选N-甲基吡咯烷酮。在反应过程中，加入碱例如碱土金属碳酸盐如碳酸钾可中和被释放的酸。(XIX)与(XX)的反应可在略微升高的温度例如大约30℃到50℃，例如40℃条件下进行。
式(X)中间体或其酸加成盐可通过上述中间体(XXI)与氨基引入剂的反应来制备。所述反应优选在诸如以下的合适溶剂中进行：醇例如甲醇或乙醇，醚例如THF，或乙二醇醚或丙二醇醚例如乙二醇单甲醚、丙二醇单甲醚(PGMME)，极性非质子溶剂例如DMF、DMA、HMPT、乙腈、DMSO等等，特别是N-甲基吡咯烷酮。合适的氨基引入剂包括液态或气态形式的氨，溶解在水中的氨或溶解在有机溶剂例如醇(如甲醇或乙醇)中的氨，或溶解在极性非质子溶剂例如DMF、DMA、HMPT、乙腈、DMSO中的氨，等等。或者，氨基引入剂可以为苄胺，因而反应生成苄氨基。后者可通过合适的脱苄基反应转化为氨基，例如苄氨基化合物发生催化氢化反应，例如氢在贵金属催化剂例如Pd存在下。
优选的氨基引入剂为氨。优选在高温和高压条件下，将其加入到起始原料和溶剂的混合物中，高温例如为100℃至反应混合物的沸点，特别是在120℃至160℃之间，例如大约140℃至150℃，高压例如为大约2巴和10巴之间，特别是在大约3巴和8巴之间，例如大约4-5巴的压力。反应混合物可在所述温度下保持若干小时，例如大约5和24小时之间或8-10小时之间。在某些情况下，W基团的反应性要低些，反应混合物可在此温度下保持一天或几天，例如1天和10天之间，特别是2天和8天之间。
将反应混合物倒入热水例如大约100℃中可终止反应。通过结晶可获得所需产物，例如加入更大量的水使混合物冷却。倘若有效，为了促进结晶过程，混合物中加入少量按照先前的反应流程获得的最终产物作为晶种。
通过如上所述的合适氧化反应，X为SO或SO2的式(X)中间体可由相应的X为S的中间体(X)来制备。
中间体(XX-a)，即-X1H为-SH的式(XX)中间体可由相应的4-羟基苯甲腈(XXV)按照下面的反应流程所述制备。
Figure A20068000310900151
中间体(XXIV)首先与二甲基硫代氨甲酰氯反应生成中间体(XXIII)，通过热转化加热中间体(XXIII)将其转化为中间体(XXII)。中间体(XXII)与碱，特别是NaOH或KOH反应生成巯基衍生物(XX-a)。
式(I)化合物表现出抗逆转录病毒的特性(抑制逆转录酶的特性)，特别是抗人免疫缺陷病毒(HIV)，该病毒是人类获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原体。HIV病毒优先感染并破坏人类T-4细胞，或者改变它们的正常功能，特别是免疫系统的协调作用。结果是感染者的T-4细胞数不断下降，而且行为异常。因此，免疫防御系统无法抵御感染和赘生物，而HIV感染者通常因为机会性感染例如肺炎或癌症而死亡。其它与HIV感染相关的疾病包括血小板减少症、卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)和以进行性脱髓鞘为特征的中枢神经系统感染，导致痴呆和例如进行性构音障碍、共济失调和定向力障碍等症状。此外HIV感染还与外周神经病变、进行性全身性淋巴结病(PGL)和AIDS相关综合征(ARC)有关。
本发明化合物也对(多重)耐药性HIV株，特别是(多重)耐药性HIV-1株显示出活性，更特别是，本发明化合物对本领域已知的一种或多种非核苷逆转录酶抑制剂已获得耐药性的HIV株，特别是HIV-1株显示出活性。本领域已知的非核苷逆转录酶抑制剂为那些不同于本发明化合物的非核苷逆转录酶抑制剂，为本领域技术人员所知，特别是市售非核苷逆转录酶抑制剂。本发明化合物也具有对人类α-1酸性糖蛋白的很低的结合亲和力或没有结合亲和力；人类α-1酸性糖蛋白不会或仅仅微弱地影响本发明化合物的抗HIV活性。
由于式(I)化合物具有抗逆转录病毒的特性，特别是抗HIV特性，尤其是抗HIV-1活性，因此它们可用于治疗感染了HIV的个体及用于可预防HIV感染。一般而言，本发明化合物可用于治疗感染病毒的温血动物，所述病毒的存在受逆转录酶的介导或依赖于逆转录酶。可用本发明化合物预防或治疗的病症，特别是与HIV和其它病原性逆转录病毒有关的病症包括AIDS、AIDS相关综合征(ARC)、进行性全身性淋巴结病(PGL)以及由逆转录病毒引起的慢性中枢神经系统疾病，例如HIV介导的痴呆症和多发性硬化。
因此，本发明化合物或其任何亚组可用作抗上述病症的药物。作为药物的所述用途或治疗方法包括给予HIV感染者有效对抗与HIV及其它病原性逆转录病毒，特别是HIV-1有关病症的药物用量。特别是，式(I)化合物可用于制备治疗或预防HIV感染的药物。
就式(I)化合物的实用性而言，提供一种治疗或预防患有病毒性感染、特别是HIV感染的温血动物(包括人)的方法。所述方法包括给予、优选口服给予温血动物(包括人)有效剂量的式(I)化合物或其N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐、季铵或可能的立体异构体形式。
本发明也提供治疗病毒性感染的组合物，包含治疗有效量的式(I)化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明化合物或其任何亚组可配制成给药用的不同药物形式。本文合适的组合物可涉及常用于全身给药的所有组合物。为制备本发明的药物组合物，可将有效剂量的作为活性成分的具体化合物，任选以加成盐形式，与药学上可接受的载体充分混合，该载体可按照所需给药的制剂形式采用多种不同的形式。这些药物组合物为适合用于特别是经口、直肠、经皮或经胃肠外注射的单位剂型。例如，制成口服剂型组合物时，可使用任何常用的药用介质，例如在用于口服液体制剂如混悬剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液剂的情况下，可使用例如水、二元醇类、油类、醇类等；或在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，可使用固态载体如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于片剂和胶囊剂易于给药，因此代表最有利的口服单位剂型，在此情况下，明显地使用固态药用载体。对于胃肠外组合物而言，载体通常包括无菌水，至少占绝大部分，但也可包括其它成分，例如有助于溶解的成分。例如，可以制备注射液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合溶液。也可制备注射用混悬液，在这种情况下，可使用合适的液态载体、悬浮剂等。也包括临用前才重配成液体形式制剂的固体形式制剂。在适合经皮给药的组合物中，载体任选包括渗透增强剂和/或合适的湿润剂，任选与少量比例的任何特性的合适的添加剂组合，所述添加剂对皮肤不会引起明显的有害作用。所述添加剂可促进对皮肤的给药和/或可有助于制备所需组合物。这些组合物可按照多种方法给药，例如作为透皮贴剂、滴剂(spot on)、软膏剂。本发明化合物也可利用本领域用于吸入或吹入给药的方法和制剂，通过吸入或吹入给药。因此，通常本发明化合物可以以溶液剂、混悬剂或干粉的形式给药至肺部。任何开发用于经口或鼻吸入或吹入递送的溶液剂、混悬剂或干粉系统均适用于本发明化合物的给药。
为有助于式(I)化合物的溶解，组合物中可以包括例如环糊精等合适成分。合适的环糊精为α-、β-、γ-环糊精或其醚及混合醚，其中环糊精的葡萄糖酐单元上一个或多个羟基被以下基团取代：C1-6烷基、特别是甲基、乙基或异丙基，例如无规甲基化β-CD；羟基C1-6烷基，特别是羟乙基、羟丙基或羟丁基；羧基C1-6烷基，特别是羧甲基或羧乙基；C1-6烷基羰基，特别是乙酰基。特别值得注意的是，作为络合剂和/或增溶剂的有β-CD、无规甲基化β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟丙基-β-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，特别是2-羟丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
术语混合醚是指环糊精衍生物，其中至少有两个环糊精羟基被例如羟丙基和羟乙基等不同基团醚化。
用平均摩尔取代(M.S.)作为每摩尔葡萄糖酐的烷氧基单元的平均摩尔数的量度。平均取代度(D.S.)是指每葡萄糖酐单元上被取代的羟基的平均数。可以通过例如核磁共振(NMR)、质谱分析法(MS)和红外光谱法(IR)等各种分析技术来确定M.S.和D.S.值。对于一种给定环糊精衍生物可因所使用的技术不同而获得微小差异的不同数值。优选地，在用质谱分析法测定时，M.S.的范围为0.125-10，D.S.的范围为0.125-3。
其它经口或直肠给药的合适组合物包含颗粒剂，所述颗粒剂由包含式(I)化合物及一种或多种合适的药学上可接受的水溶性聚合物的固态分散体所组成。
下文使用的术语“固态分散体”定义为包含至少两种组分(例如式(I)化合物和水溶性聚合物)的固态(相对于液态或气态而言)系统，其中一种组分或多或少均匀地分散遍及在其它的一种或多种组分(如包括通常本领域熟知的其它药学上可接受的配方剂，例如增塑剂、防腐剂等)中。当所述组分的分散体使得此系统在化学及物理上为一致或均匀分布或组成热力学定义的一个相时，此固态分散体被称为“固溶体”，固溶体是优选的物理系统，因为其中的组分通常容易被已给药的生物体所利用。所述固溶体遇到液体介质例如胃肠液时，就可以容易地形成液体溶液，这一现象大概可以说明这个优点。容易溶解至少可部分归因于这样一个事实：固溶体组分溶解所需要的能量小于结晶或微结晶固相组分溶解所需要的能量。
术语“固态分散体”也包括比固溶体均匀分布程度差的分散体。这种分散体在化学上或物理上不是均匀分布或者不止包含一个相。例如，术语“固态分散体”也指具有结构域或小区域的系统，其中非晶形、微晶或结晶式(I)化合物，或者非晶形、微晶或结晶水溶性聚合物，或者它们两者，或多或少均匀地分散在包含水溶性聚合物或式(I)化合物的另一相中，或者分散在包含式(I)化合物和水溶性聚合物的固溶体中。所述结构域是固态分散体中的区域，这些区域因一些物理特征、小尺寸且均匀和随机地分布在固态分散体中而明显不同。
制备固态分散体有多种技术，包括熔化-挤压、喷雾-干燥和溶解-蒸发。制备固态分散体后，所得产物可任选碾磨和过筛。固态分散体产物可以被碾磨或磨碎为粒度小于600μm、优选小于400μm、最优选小于125μm的颗粒。
然后，可以将如上所述制备的颗粒用传统技术配制为药物剂型，例如片剂和胶囊剂。
颗粒中的水溶性聚合物是表观粘度为1-5000mPa.s、更优选为1-700mPa.s、最优选为1-100mPa.s的聚合物(当聚合物在20℃溶解于2％(w/v)水溶液时)。例如，合适的水溶性聚合物包括烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羧基烷基纤维素、羧基烷基纤维素的碱金属盐、羧基烷基烷基纤维素、羧基烷基纤维素酯、淀粉、果胶、壳多糖衍生物、二糖、寡糖和多糖例如海藻糖、海藻酸或碱金属及其铵盐、角叉菜胶、半乳甘露聚糖、西黄蓍胶、琼脂、阿拉伯胶、瓜尔胶和黄原胶、聚丙烯酸及其盐、聚甲基丙烯酸及其盐、甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮的组合、聚环氧烷和环氧乙烷/环氧丙烷共聚物。优选的水溶性聚合物为羟丙基甲基纤维素。
另外，正如在WO97/18839中所公开的，可以用一种或多种环糊精作为水溶性聚合物，用于制备上文提及的颗粒。所述环糊精包括本领域已知的药学上可接受的未取代和取代的环糊精，更特别是α、β或γ环糊精或其药学上可接受的衍生物。
能用于制备上述颗粒的取代环糊精包括美国专利3,459,731中所描述的聚醚。进一步取代的环糊精是一个或多个环糊精羟基上的氢被以下基团置换的醚或其混合醚：C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基。特别是，这样的取代环糊精是一个或多个环糊精羟基上的氢被C1-3烷基、羟基C2-4烷基或羧基C1-2烷基置换的醚，或者更特别是被甲基、乙基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羧甲基或羧乙基置换的醚。
有特殊效用的是β-环糊精醚(例如二甲基-β-环糊精)和聚醚(例如羟丙基β-环糊精和羟乙基β-环糊精)。这样的烷基醚可以是取代度大约为0.125-3，例如大约为0.3-2的甲基醚。这样的羟丙基环糊精可以例如从β-环糊精和环氧丙烷之间的反应而生成，并且其MS值可以为约0.125-10，例如约0.3-3。
另一类可用的取代环糊精是磺丁基环糊精。
式(I)化合物与水溶性聚合物的比率可以相差很大。例如，有可能应用的比率为1/100到100/1。式(I)化合物与环糊精的重要比率范围大约从1/10到10/1。更重要的比率范围是大约从1/5到5/1。
式(I)化合物可以更方便地配制成纳米粒形式，在其表面吸附有足够量的表面改性剂以保持有效平均粒度在1000纳米以下。相信有用的表面改性剂包括那些可物理性吸附在式(I)化合物表面，但不会与所述化合物发生化学结合的表面改性剂。
合适的表面改性剂可以选自己知的有机药用赋形剂和无机药用赋形剂。这样的赋形剂包括各种聚合物、低分子量寡聚物、天然产物和表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离子表面活性剂和阴离子表面活性剂。
另一种配制式(I)化合物的重要方法包括将式(I)化合物掺混在亲水性聚合物中，并将此混合物作为包衣薄膜包裹在小珠上，该小珠可进一步加工成口服给药用组合物。这些小珠包含中间圆形或球形的核心、亲水性聚合物和式(I)化合物的包衣薄膜及任选的密封包衣层。在这些小珠中适于作为核心的材料有很多种，前提是所述材料为药学上可接受的并且具有合适的尺寸和硬度。这种材料的实例有聚合物、无机物、有机物和糖及其衍生物。
上述药物组合物特别适于配制为容易给药且剂量均一的单位剂型。本文所用的单位剂型是指适合为单位剂量的物理性分离单位，各单位含有经计算可产生所需治疗效果的预定量的与所需药用载体混合的活性成分。这样的单位剂型的实例有片剂(包括划痕片剂或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、袋装散剂、糯米纸囊剂、栓剂、注射液或混悬液等，及其分开的多重组合(segregated multiples)。
技术人员在治疗HIV感染时，可根据本文所给出的试验结果决定有效的日剂量。一般而言，有效的日剂量为0.01mg/kg至50mg/kg体重，更优选为0.1mg/kg至10mg/kg体重。在一天内，按照合适的间隔，将所需剂量作为2、3、4个或更多个分次剂量给药可能是适宜的。所述分次剂量可配制为单位剂型，例如每单位剂型含有1-1000mg、特别是5-200mg活性成分。
精确的给药剂量和给药频率取决于所使用的具体式(I)化合物、所治疗的具体病症、所治疗病症的严重性、具体患者的年龄、体重及一般身体状况，及患者可能服用的其它药物，这些都是本领域技术人员熟知的。此外，显而易见，根据所治疗患者的反应和/或根据开出本发明化合物处方的医师的判断，可降低或提高所述有效日剂量。因此，上述有效日剂量范围仅为指导性的，并无意以任何程度限制本发明的范围或应用。
本发明式(I)化合物可以单独使用或与其它治疗剂，如用于治疗病毒性感染的抗病毒药、抗生素、免疫调节剂或疫苗联合使用。它们也可以单独使用或与其它用于预防病毒性感染的预防药物联合使用。本发明化合物可用于疫苗中及用于长期保护个体对抗病毒性感染的方法中。本发明化合物可单独或与本发明其它化合物一起或与其它抗病毒药一起，按照疫苗中常规使用逆转录酶抑制剂一致的方式用于疫苗中。因此本发化合物可以与疫苗中常规使用的药学上可接受的佐剂组合，长期内给予预防上有效量以保护个体对抗HIV感染。
此外，一种或多种其它抗逆转录病毒化合物和式(I)化合物的组合可用作药物。因此，本发明也涉及一种包含(a)式(I)化合物和(b)一种或多种其它抗逆转录病毒化合物的产品，作为同时、独立或序贯用于抗HIV治疗的联合制剂。不同的药物与药学上可接受的载体一起可组合成单一制剂。所述其它抗逆转录病毒化合物可为任何已知的抗逆转录病毒化合物，例如苏拉明(suramine)、喷他脒、胸腺喷丁、粟精胺、葡聚糖(硫酸葡聚糖)、膦甲酸钠(膦甲酸三钠)；核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)，例如齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)、拉米夫定(3TC)、司他夫定(d4T)、恩曲他滨(FTC)、阿巴卡韦(ABC)、D-D4FC (ReversetTM)、阿洛夫定(MIV-310)、amdoxovir(DAPD)、elvucitabine(ACH-126，443)等等；非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)，例如地拉韦啶(DLV)、依法韦仑(EFV)、奈韦拉平(NVP)、卡普韦林(CPV)、红厚壳属植物提取物、TMC120、etravirine(TMC125)、TMC278、BMS-561390、DPC-083等等；核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTI)，例如替诺福韦(TDF)和双索罗基(disoproxil)富马酸替诺福韦等等；TIBO(四氢咪唑并-[4，5，1-jk][1，4]-苯并二氮杂-2(1H)-酮和硫酮)类化合物，例如(S)-8-氯-4，5，6，7-四氢-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并-[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-2(1H)-硫酮；α-APA(α-苯胺基苯乙酰胺)类化合物，例如α-[(2-硝基苯基)氨基]-2，6-二氯苯-乙酰胺等等；反式激活蛋白抑制剂，例如TAT-抑制剂，例如RO-5-3335；REV抑制剂；蛋白酶抑制剂，例如利托那韦(RTV)、沙奎那韦(SQV)、洛匹那韦(ABT-378或LPV)、茚地那韦(IDV)、氨普那韦(VX-478)、TMC-126、BMS-232632、VX-175、DMP-323、DMP-450(Mozenavir)、奈非那韦(AG-1343)、阿扎那韦(atazanavir，BMS 232，632)、帕利那韦、TMC-114、RO033-4649、福沙那韦(GW433908或VX-175)、P-1946、BMS 186，318、SC-55389a、L-756，423、替拉那韦(PNU-140690)、BILA1096 BS、U-140690等等；进入抑制剂，包括融合抑制剂(例如T-20、T-1249)、吸附抑制剂和共同受体抑制剂；后者包括CCR5拮抗剂和CXR4拮抗剂(例如AMD-3100)；进入抑制剂的实例有恩夫韦肽(enfuvirtide，ENF)、GSK-873，140、PRO-542、SCH-417，690、TNX-355、maraviroc(UK-427，857)；成熟抑制剂，例如PA-457 (PanacosPharmaceuticals公司)；病毒整合酶抑制剂；核糖核苷酸还原酶抑制剂(细胞抑制剂)，例如羟脲等等。
通过将本发明化合物和其它作用于病毒生活周期中不同事件的抗病毒药物联合给药，可以增强所述化合物的治疗效果。因为所述联合疗法药物的每种组分都作用于HIV复制的不同位点，所以上述联合疗法在抑制HIV复制上产生协同作用。同所述药物作为单一疗法给药相比，使用这样的联合药物可以减少为了达到预期的治疗或预防效果所需的常规抗逆转录病毒药的给药剂量。这些联合药物可降低或消除传统的单一抗逆转录病毒疗法的副作用，同时不会干扰所述药物的抗病毒活性。这些联合药物可降低对单一药物疗法产生耐药性的可能性，同时将任何相关的毒性减至最低。这些联合药物也可提高常规药物的功效，而不增加相关的毒性。
本发明化合物也可以与以下药物联合给药：免疫调节剂，例如左旋咪唑、溴匹立明、抗人α干扰素抗体、干扰素α、白介素2、甲硫氨酸脑啡肽、二乙基二硫代氨基甲酸酯、肿瘤坏死因子、纳曲酮等；抗生素，例如依西酸喷他脒等；胆碱能药物，例如他克林、利伐斯的明、多奈哌齐、加兰他敏等；NMDA通道阻断剂，例如美金刚，以预防或对抗与HIV感染有关的感染和疾病或所述疾病的症状，例如AIDS和ARC，例如痴呆。也可以将一种式(I)化合物和另一种式(I)化合物组合。
虽然本发明着重于本发明化合物在预防或治疗HIV感染中的用途，但本发明化合物也可用作其它病毒的抑制剂，这视病毒生命周期必要事件中所涉及的类似逆转录酶而定。
下面的实施例旨在说明本发明，而不是对本发明范围的限制。
实施例
实施例1：4-氨基-3，5-二甲基苯甲腈的制备
Figure A20068000310900241
将75g中间体A、180ml DMF和40.2g CuCN混合，于150℃加热4小时。接着全部冷却至90℃，加入500ml 1，2-二氨基丙烷，混合物搅拌30分钟后冷却至20℃。过滤去除形成的沉淀物，滤出的产物溶解于3.0L二氯甲烷中。向该溶液中加入200g硅胶，全部搅拌30分钟。过滤去除硅胶，于50℃蒸发溶剂，得到43g 4-氨基-3，5-二甲基苯甲腈(中间体B)。
质量：Lc面积％：＞95％。
实施例2
Figure A20068000310900242
将77.98g中间体C(已知产物)、43g中间体B、300ml NMP和43.7g二异丙基乙胺混合，于155℃搅拌48小时。将混合物冷却至90℃，加入90ml水。缓慢冷却至25℃形成最终产物结晶。接着过滤分离出最终产物，于50℃干燥。如此分离的产物采用硅胶柱色谱法纯化，得到2.8g中间体D。
质量：Lc面积％：＞98％。
实施例3
Figure A20068000310900251
将2.16g中间体D和200ml丙二醇单甲醚(PGMME)混合，再通入1巴氨气。混合物加热至145℃，通入更多氨气直至压力达到4.5巴。全部于145℃搅拌20小时，同时保持在4.5巴氨气氛下。接着混合物于120℃和7巴氨气氛下继续搅拌6天。此后混合物冷却至20℃，蒸发去除溶剂，得到3.2g中间体E。
质量：Lc面积％：95.3％。
实施例4：化合物1的制备
将3.2g中间体E与150ml THF、50ml水和1.6g K2CO3于25℃混合。冷却至0℃后，在10分钟内向混合物中加入1.03g Br2，同时保持温度为0℃。然后，用Na2S2O4水溶液使过多的Br2分解。取出水层，蒸发有机层。采用柱色谱法纯化残余物，得到1.3g化合物1。
质量：Lcwt％：98.8％。
实施例5
Figure A20068000310900261
将21.91g中间体F、200ml DMA和14.9g NaH 60％的混合物在70℃搅拌1小时。冷却至25℃后，将混合物倒入2L水中。加入盐酸使如此获得的含水混合物pH达到2。过滤分离最终产物G，得到36.92g化合物G。
质量：GC面积％：100％。
实施例6
Figure A20068000310900262
将36.92g中间体G加热至220-240℃达1小时。冷却至室温后，向混合物中加入50ml THF、50ml MeOH和16.9g KOH。于50℃搅拌1小时后，用2L水使反应混合物分解。加入盐酸使如此获得的含水混合物pH达到2。滤出最终产物，得到13.25g化合物H。
质量：Gc：100％P。
实施例7
Figure A20068000310900271
将17.23g中间体C、11.61g中间体H、52ml NMP和9.9gK2CO3的混合物进行混合，于40℃搅拌45分钟。加入44ml水后，缓慢冷却至25℃形成所需最终产物结晶。过滤分离最终产物，于50℃干燥。湿产物在65ml丙酮中重新打浆，过滤分离产物，于50℃干燥，得到19.43g中间体I。
质量：Lc面积％：77％产物。
实施例8
Figure A20068000310900272
将如上文实施例所制备的3g中间体I与30ml NMP的混合物加热至145℃。通入氨气直至达到压力为4.5巴。于145℃及维持4.5巴氨气氛的压力下搅拌4小时后，蒸发去除溶剂，得到1.8g中间体J。
质量：Lc面积％：81％。
实施例9
Figure A20068000310900281
将1.46g中间体J混合物与150ml CH2Cl2、50ml水和0.68gK2CO3于25℃混合。冷却至0℃后，在10分钟内于0℃加入0.93g Br2。将如此获得的混合物在0℃搅拌1小时。用Na2S2O4水溶液使过多的Br2分解。取出水层，蒸发有机层。采用柱色谱法纯化残余物，得到1g化合物2。
质量：Lc面积％：98％。
实施例10
Figure A20068000310900282
将9g中间体I、500ml CH2Cl2和7.28g间氯过氧苯甲酸(MCPBA)的混合物于回流温度下搅拌16小时。接着于室温下用NaOH洗涤混合物，蒸发掉溶剂，得到11.45g中间体K。
质量：Lc面积％：62.3％中间体K和24.9％相应的SO2产物。
实施例11
Figure A20068000310900291
将11g中间体K(如上文实施例所制得)和300ml THF的混合物加热至40℃，通入氨气直至压力为4.5巴。在40℃和4.5巴氨气氛下搅拌2小时后，加入50ml NMP，全部在40℃和4.5巴氨气氛下继续搅拌4小时。反应完成后，蒸发掉溶剂。从残余物中用2.5L CH2Cl2萃取产物，用2L水洗涤。分离后，蒸发掉有机层溶剂，得到6g产物L。
质量：Lc面积％：34％P。
实施例12
Figure A20068000310900292
将3.5g中间体L(如上文实施例所制得)、150ml THF、10ml水和1.1g K2CO3于25℃混合。冷却至0℃后，在10分钟内于0℃加入4.04gBr2。混合物在0℃搅拌1小时，再用Na2S2O4水溶液使过多的Br2分解。蒸发掉分离的有机层，采用柱色谱法纯化残余物，得到0.58g化合物3。
质量：Lc面积％：98％。
实施例13制剂
胶囊剂
将化合物1溶解于有机溶剂例如乙醇、甲醇或二氯甲烷中，优选溶解于乙醇和二氯甲烷的混合物中。可使聚合物如聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)，通常为5mPa.s，溶于有机溶剂如乙醇、甲醇、二氯甲烷中。聚合物优选溶于乙醇中。将聚合物和化合物溶液混合，接着喷雾干燥。化合物/聚合物的比例可选自1/1～1/6。中间范围可在1/1.5至1/3之间。合适的比例可为1/6。随后可将喷雾干燥的粉末即固态分散体充填于胶囊剂中，供给药用。装入一粒胶囊中的药物含量可在50-100mg之间的范围内，这取决于所使用的胶囊规格。
薄膜包衣片剂
片芯的制备
将1000g化合物1、2850g乳糖和1000g淀粉的混合物充分混合，然后使用含25g十二烷基硫酸钠和50g聚乙烯吡咯烷酮的约1000ml水溶液湿化。将湿粉状混合物过筛，干燥，再次过筛。然后可加入500g微晶纤维素和75g氢化植物油。全部充分混合，压制成片剂，得到10000粒片剂，每片含有100mg活性成分。
包衣
向含10g甲基纤维素的75ml变性乙醇溶液中加入含5g乙基纤维素的150ml二氯甲烷溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。使10g聚乙二醇熔化，再溶于75ml二氯甲烷中。将后一溶液加至前一溶液中，然后加入2.5g十八烷酸镁、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓缩色素悬浮液，使全部均化。采用包衣机，用如此获得的混合物对片芯包衣。
实施例14：抗病毒谱：
由于耐药性HIV株的出现不断增加，因此测试本发明化合物抑制临床上分离的含有数种突变的HIV株的功效。这些突变与对逆转录酶抑制剂的抗性有关，导致病毒对目前商业购得的药物例如AZT和地拉韦啶出现程度不等的表型交叉抗性。
在野生型HIV及在逆转录酶基因带有突变的HIV突变株存在下，评价本发明化合物的抗病毒活性。采用细胞分析法评价化合物活性，其残留活性用pEC50值表示。下表中IIIB和A-G栏列出了对IIIB、A-G不同毒株的pEC50值。
毒株IIIB为野生型HIV-LAI株
毒株A在HIV逆转录酶中包含突变Y181C，
毒株B在HIV逆转录酶中包含突变V106A，
毒株C在HIV逆转录酶中包含突变L100I，
毒株D在HIV逆转录酶中包含突变Y188L，
毒株E在HIV逆转录酶中包含突变L100I和K103N，
毒株F在HIV逆转录酶中包含突变K103N和Y181C。
化合物编号     IIIB     A     B     C     D     E     F
    1     9.2     8.4     9.4     9.1     9.1     8.4     8.4
    2     8.5     7.8     8.5     7.7     8.4     8.1     7.7
    3     8.3     7.1     8.1     5.8     7.4     5.2     6.6

Claims (7)

1.一种式(I)化合物：
Figure A2006800031090002C1
所述式(I)化合物的药学上可接受的加成盐或它们的立体化学异构体形式，其中X为NH、S、SO或SO2。
2.权利要求1的化合物，其中X为NH。
3.权利要求1的化合物，其中X为S。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，它用作药物。
5.一种药物组合物，它包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-3中任一项的化合物。
6.一种用于制备权利要求5的组合物的方法，该方法包括将活性成分和载体均匀混合。
7.一种用于制备权利要求1-3中任一项限定的式(I)化合物的方法，其中：
(a)使式(II)或式(IV)中间体与式(III)或式(V)中间体反应，概述于下面的反应流程中，其中X如权利要求1-3中任一项中定义，W代表合适的离去基团；
Figure A2006800031090003C1
(b)使苯腈衍生物(VI)与嘧啶衍生物(VII)反应，或者使苯腈衍生物(VIII)与嘧啶衍生物(IX)反应，以制备式(I-a)化合物，式(I-a)化合物是X为NR4或S的式(I)化合物，概述于下面的反应流程中，其中X1为NR4或S，W代表合适的离去基团；
Figure A2006800031090004C1
(c)起始原料(X)与游离溴或溴的供体例如N-溴琥珀酰亚胺发生溴化反应，概述于下面的反应流程中，其中X如权利要求1-3中任一项中定义；
Figure A2006800031090004C2
(d)通过氧化反应，例如与合适的过氧化合物反应，使X为S的式(I)化合物转化为相应的X为SO或SO2的式(I)化合物；
(e)式(I)化合物通过用合适的酸处理转化为其药学上可接受的酸加成盐形式，反之亦然，式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐形式通过用合适的碱处理盐转化为游离碱形式。
CN2006800031094A 2005-01-27 2006-01-27 抑制hiv的2-(4-氰基苯氨基)嘧啶衍生物 Expired - Fee Related CN101107234B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05100521.3 2005-01-27
EP05100521 2005-01-27
PCT/EP2006/050490 WO2006079656A1 (en) 2005-01-27 2006-01-27 Hiv inhibiting 2-( 4-cyanophenylamino) pyrimidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101107234A true CN101107234A (zh) 2008-01-16
CN101107234B CN101107234B (zh) 2013-06-19

Family

ID=34938584

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006800031094A Expired - Fee Related CN101107234B (zh) 2005-01-27 2006-01-27 抑制hiv的2-(4-氰基苯氨基)嘧啶衍生物

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20090124644A1 (zh)
EP (2) EP1853568B1 (zh)
JP (2) JP5190272B2 (zh)
CN (1) CN101107234B (zh)
AT (1) ATE523498T1 (zh)
AU (1) AU2006208778B2 (zh)
BR (1) BRPI0607214B8 (zh)
CA (1) CA2599228C (zh)
ES (1) ES2373820T3 (zh)
MX (1) MX2007009015A (zh)
RU (1) RU2403245C2 (zh)
WO (1) WO2006079656A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102718720A (zh) * 2012-07-04 2012-10-10 宁波九胜创新医药科技有限公司 4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法
CN102731414A (zh) * 2012-07-04 2012-10-17 宁波九胜创新医药科技有限公司 4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1853567B1 (en) * 2005-02-18 2014-12-31 Janssen R&D Ireland Hiv inhibiting 2-(4-cyanophenylamino) pyrimidine oxide derivatives
AU2006306984A1 (en) * 2005-10-27 2007-05-03 Teijin Pharma Limited Benzo[b]thiophen derivative and process for production thereof
US9006243B2 (en) * 2006-12-29 2015-04-14 Janssen R&D Ireland HIV inhibiting 6-substituted pyrimidines
AU2007341228B2 (en) * 2006-12-29 2013-04-18 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5,6-substituted pyrimidines
WO2010150279A2 (en) * 2009-06-22 2010-12-29 Emcure Pharmaceuticals Limited Process for synthesis of diarylpyrimidine non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor
WO2011017079A1 (en) 2009-07-27 2011-02-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation and purification of etravirine and intermediates thereof
WO2014072419A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Universiteit Antwerpen Novel anti-hiv compounds
RU2729792C1 (ru) * 2019-07-29 2020-08-12 Акционерное общество "Научно-производственное объединение "ДОМ ФАРМАЦИИ" Способы повышения растворимости лекарственного средства на основе пиримидинового производного бензофенона

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
IL123654A (en) 1995-11-23 2001-08-08 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of solid mixtures of cyclodextrins and pharmaceutical preparations containing such solid mixtures
SK287270B6 (sk) * 1998-11-10 2010-05-07 Janssen Pharmaceutica N. V. Derivát pyrimidínu
US20050239054A1 (en) * 2002-04-26 2005-10-27 Arimilli Murty N Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102718720A (zh) * 2012-07-04 2012-10-10 宁波九胜创新医药科技有限公司 4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法
CN102731414A (zh) * 2012-07-04 2012-10-17 宁波九胜创新医药科技有限公司 4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法
CN102731414B (zh) * 2012-07-04 2014-11-26 宁波九胜创新医药科技有限公司 4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1853568A1 (en) 2007-11-14
JP2008528554A (ja) 2008-07-31
ES2373820T3 (es) 2012-02-09
CA2599228A1 (en) 2006-08-03
EP1853568B1 (en) 2011-09-07
RU2007132179A (ru) 2009-03-10
CN101107234B (zh) 2013-06-19
CA2599228C (en) 2014-05-13
RU2403245C2 (ru) 2010-11-10
JP2013082722A (ja) 2013-05-09
BRPI0607214A2 (pt) 2009-08-18
AU2006208778B2 (en) 2012-08-09
US20090124644A1 (en) 2009-05-14
BRPI0607214B8 (pt) 2021-05-25
WO2006079656A1 (en) 2006-08-03
BRPI0607214B1 (pt) 2019-09-10
MX2007009015A (es) 2007-09-18
ATE523498T1 (de) 2011-09-15
JP5190272B2 (ja) 2013-04-24
AU2006208778A1 (en) 2006-08-03
EP2388249A1 (en) 2011-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101107234B (zh) 抑制hiv的2-(4-氰基苯氨基)嘧啶衍生物
CN101119976B (zh) 抑制hiv的2-(4-氰基苯氨基)嘧啶氧化物衍生物
CN101031550B (zh) 抑制hiv的5-碳环-或杂环取代的嘧啶类
CN101048410B (zh) 抑制hiv的双环嘧啶衍生物
CN1751031B (zh) 抑制hiv复制的嘧啶
CN101031558B (zh) 抑制人类免疫缺陷病毒的5-杂环基嘧啶
CN100475815C (zh) 抑制hiv复制的嘌呤衍生物
CN101133038B (zh) 抑制hiv的2-(4-氰基苯基)-6-羟氨基嘧啶
CN101027288B (zh) 抑制hiv的5-取代嘧啶
CN101103029B (zh) 作为抗感染剂的1,5,6-取代的-2-氧代-3-氰基-1,6a-二氮杂-四氢-荧蒽

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: IRELAND JANSSEN R + D COMPANY

Free format text: FORMER OWNER: JANSSEN R + D IRELAND

Effective date: 20150716

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: JANSSEN R + D IRELAND

Free format text: FORMER NAME: TIBOTEC PHARM LTD.

Owner name: TIBOTEC PHARM LTD.

Free format text: FORMER NAME: TIBOTEC NV

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: The Irish Village

Patentee after: JANSSEN R&D IRELAND

Address before: The Irish Village

Patentee before: TIBOTEC PHARMACEUTICALS

Address after: The Irish Village

Patentee after: TIBOTEC PHARMACEUTICALS

Address before: The Irish Village

Patentee before: TIBOTEC PHARMACEUTICALS Ltd.

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20150716

Address after: The Irish Village

Patentee after: JANSSEN R&D IRELAND

Address before: The Irish Village

Patentee before: JANSSEN R&D IRELAND

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20130619

Termination date: 20220127

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee