CN101119976B - 抑制hiv的2-(4-氰基苯氨基)嘧啶氧化物衍生物 - Google Patents

抑制hiv的2-(4-氰基苯氨基)嘧啶氧化物衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及作为HIV复制抑制剂的式(I)化合物、所述式(I)化合物的药学上可接受的加成盐或它们的立体化学异构体形式；其中R1为卤素；R2和R3每个独立地为C1-6烷基。本发明还涉及含有所述化合物作为活性成分的药物组合物以及所述化合物和组合物的制备方法。

Description

抑制HIV的2-(4-氰基苯氨基)嘧啶氧化物衍生物
本发明涉及具有抑制HIV(人免疫缺陷病毒)复制特性的嘧啶氧化物衍生物，它们的制备方法以及包含所述化合物的药物组合物。
HIV病毒对当前可购得的HIV药物的耐药性仍然是治疗失败的一个主要原因。这导致了通常具有不同活性谱的两种以上抗HIV药物的联合疗法的引入。HAART疗法(高活性抗逆转录病毒疗法)的引入已经取得了显著的进步，导致了用其治疗的HIV病人发病率和死亡率的大大降低。HAART包含了核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)和蛋白酶抑制剂(PI)的各种组合。当前抗逆转录病毒治疗的指导方针推荐，甚至初次治疗也采用三重联合疗法。然而，这些多重药物疗法不一定有效，并不能完全消除HIV。有报道称，一半接受抗HIV联合疗法的病人对治疗完全没有反应，这主要是因为病毒对所使用的一种或多种药物产生了耐药性。转换选择的组合通常可以提供暂时性的减轻病痛，但因为多重耐药性的发展，任何形式的长期治疗都将以失败而告终。此外，现已发现具有耐药性的病毒被传染给了新近感染人群，导致严重地限制了初次使用这些药物的病人的治疗选择。
因此，对有效抗HIV的新型药物组合有着持续的需求。在这些新型组合中，需要不同化学结构和活性谱的新型HIV抑制剂。因此寻求这样的活性成分成为一个非常渴望达到的目的。
本发明提供特殊的、新颖的、一系列双芳基取代的嘧啶衍生物，发现该衍生物可用于HIV治疗，特别是作为药物组合中的新成分。WO-00/27825描述了具有HIV复制抑制特性的特殊的双芳基取代的嘧啶。本发明化合物在HIV复制抑制特性方面表现出众，在其抑制突变株，特别是对一种或多种已知的NNRTI药物现已产生耐药性的毒株，即所谓耐药或多重耐药HIV株复制的能力方面有显著的提高。
本发明涉及式(I)化合物
Figure G200680005332220070821D000021
所述式(I)化合物的药学上可接受的加成盐或它们的立体化学异构体形式，其中R1为卤素；R2和R3每个独立地为C1-6烷基。
本文使用的术语“C1-4烷基”定义为直链或支链饱和、含有1-4个碳原子的烃基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基等等；“C1-6烷基”包括C1-4烷基及其含有5个或6个碳原子的高级同系物，例如1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、2-甲基-1-丁基、2-甲基-1-戊基等等。在C1-6烷基中重要的是C1-4烷基。
术语卤素包括氟、氯、溴和碘。
本发明化合物含有N-氧化键，该N-氧化键可用NO、N＝O或者N+-O-、或者在本说明书和权利要求书中主要使用的N→O表示。
为了治疗应用，式(I)化合物的盐是其中平衡离子为药学上可接受的那些盐。但是，药学上不可接受的盐也可用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。所有盐，无论在药学上是否可接受，都落入本发明的范围之内。
本文使用的术语“药学上可接受的加成盐”意指包含有治疗活性的式(I)化合物能够形成的无毒酸加成盐形式。后者可以通过用合适的酸处理碱形式很方便地获得，合适的酸可以是，例如无机酸，实例有氢卤酸，例如盐酸、氢溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或者有机酸，实例有乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙烷三甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等酸。反过来，通过用碱处理可以将盐形式转化为游离碱形式。含有酸性质子的式(I)化合物可以通过用合适的有机碱和无机碱处理转化为它们的有治疗活性的无毒金属或者胺加成盐形式。
术语加成盐还包含式(I)化合物能够形成的水合物和溶剂加合物形式。这种形式的实例有例如水合物、醇化物等等。
一些式(I)化合物和它们的加成盐可包含一个或多个手性中心并作为立体化学异构体形式存在。当R2和R3为C4-6烷基时，立体异构体可能存在。本文使用的术语“立体化学异构体形式”定义为式(I)化合物和它们的加成盐可具有的所有可能的立体异构体形式。式(I)化合物的立体化学异构体形式明显地包含在本发明的范围内。
优选的化合物的亚组为上述式(I)化合物，或本文具体说明的任何式(I)化合物的亚组，其中R1为氯或溴，更优选其中R1为溴。
其它优选的化合物的亚组为上述式(I)化合物，或本文具体说明的任何式(I)化合物的亚组，其中R2和R3为C1-4烷基，更优选其中R2和R3为C1-2烷基，还更优选其中R2和R3为甲基。
特别重要的是R1为溴、R2和R3为甲基的式(I)化合物。
一般而言，式(I)化合物可按照本领域已知的方法通过N-氧化相应的式(II)化合物将叔氮转化为它的N-氧化物形式来制备。
Figure G200680005332220070821D000041
制备式(I)化合物的N-氧化反应可通过使式(II)起始原料与合适的有机或无机过氧化物反应来进行。合适的无机过氧化物包括，例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；合适的有机过氧化物可包括过氧酸，例如过氧苯甲酸或卤素取代的过氧苯甲酸，例如3-氯过氧苯甲酸，过氧链烷酸，例如过氧乙酸、烷基过氧化氢，例如叔丁基过氧化氢。优选为3-氯过氧苯甲酸(m-CPBA)。N-氧化反应通常在诸如以下的合适溶剂中进行：水；低级醇，例如乙醇等；烃，例如甲苯；酮，例如丙酮或2-丁酮；卤代烃，例如二氯甲烷或氯仿；以及这样的溶剂的任何混合物。优选卤代烃，特别是二氯甲烷。可使用本领域中通常已知的方法例如萃取、结晶、研磨、色谱法来纯化最终产物。
起始的式(II)化合物为已知化合物，可按照WO00/27825中描述的方法来制备。它们可通过使式(III)或式(V)中间体与式(IV)或式(VI)中间体反应来制备，概述于下面的反应流程中，其中R1、R2和R3如式(I)化合物或其任何亚组中具体说明，W代表合适的离去基团，例如卤素，例如氯，等等。
Figure G200680005332220070821D000051
嘧啶衍生物(III)、(V)分别与氰基苯胺(IV)、苯腈衍生物(VI)的反应优选在诸如以下的合适溶剂中进行：醇，例如甲醇、乙醇、2-丙醇；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮；1，4-二噁烷、丙二醇单甲醚；乙腈。这些反应可以在酸性条件下进行，其中酸性条件可通过将合适的酸加入到合适的溶剂中而获得，合适的酸例如樟脑磺酸，合适的溶剂例如四氢呋喃或醇，例如乙醇、1-丙醇或2-丙醇，或者通过使用酸化溶剂而获得，例如溶于链烷醇如乙醇、1-丙醇或2-丙醇中的盐酸。
式(II)化合物也能通过使苯腈衍生物(VII)与嘧啶衍生物(VIII)反应或者使苯腈衍生物(IX)与嘧啶衍生物(X)反应来制备，概述于下面的反应流程中。
Figure G200680005332220070821D000061
在所述反应流程中，R1、R2和R3如式(I)化合物或其任何亚组中具体说明，W代表合适的离去基团，例如卤素，例如氯等等。所述反应优选在合适溶剂中进行，特别是涉及(III)与(IV)反应中上文提到的任何一种溶剂。
式(II)化合物的另一种制备方法还可通过使起始原料(XI)与游离卤素，例如游离氯或溴或卤素供体例如N-溴琥珀酰亚胺或N-氯琥珀酰亚胺进行卤化反应而制得。这种卤化反应优选在合适的惰性溶剂中进行反应，例如醚，特别是THF。在乙酸存在下可使用N-溴琥珀酰亚胺或N-氯琥珀酰亚胺。
Figure G200680005332220070821D000062
按照本领域已知的官能团转化反应，还可通过使式(I)化合物之间的相互转化来制备式(I)化合物。例如，通过卤素交换反应可将氯类似物转化成相应的溴类似物，或反之亦然。
还可使用已知的或本文所述的制备式(II)化合物的任何方法来制备式(I)化合物，但可能将起始原料嘧啶替换为相应的嘧啶氧化物。后者可按照描述的(II)至(I)的转化，通过相似的N-氧化反应来制备。
一些式(I)化合物及其一些前体中间体可含有不对称原子。所述化合物与所述中间体的纯立体化学异构体形式可应用本领域已知的方法获得。
在先前反应流程中使用的一些中间体的合成在下文中描述，其中在下面的反应流程中，R1、R2和R3如式(I)化合物或其任何亚组中具体说明，W代表合适的离去基团，特别是氯或溴。R1为卤素，但在下面的反应流程中，它还可代表卤素基团的前体，例如羟基或被保护的羟基(例如苄氧基)，该前体可以使用卤化剂例如POCl3或POBr3转化为卤素基团。这样做可优选消除不希望的副反应。
中间体式(III)可通过使苯酚衍生物(XII)与嘧啶衍生物(XIII)反应来制备，概述于下面的反应流程中。
同样，中间体(V)的制备可以始于嘧啶(XV)，概述于下面的流程中：
Figure G200680005332220070821D000072
上面反应中氨基可以或不可以被合适的保护基团所保护。
中间体(X)可通过嘧啶衍生物(XVI)与4-氨基苯甲腈缩合反应而制备，概述于下面的流程中。为了消除副反应，根据上文阐明-OH和/或氨基可被保护，R1可为卤素的前体。
Figure G200680005332220070821D000081
中间体(XI)的制备概述于下面的反应流程中。首先，4-氨基苯甲腈与氨基腈反应生成4-氰苯基胍(XVII)。所述反应可在强酸例如盐酸存在的水中以及高温条件例如大约50℃到70℃，例如大约60℃下进行。后者与式(XVIII)丙二酸二C1-6烷基酯反应，其中每个R独立地为C1-6烷基，优选每个R都为甲基。在合适的溶剂例如醇(如甲醇)中，在强碱例如碱金属醇盐(如甲醇钠)存在下，在高温例如回流温度下进行所述反应。如此获得的4，6-二羟基嘧啶(XIX)被转化为嘧啶衍生物(XX)，其中每个W都为离去基团，特别是卤素，优选氯或溴。所述转化可在有合适的卤化剂如POCl3或POBr3存在条件下进行。所述反应可在合适的溶剂，特别是极性非质子溶剂例如DMF、DMA、HMPT、N-甲基吡咯烷酮、DMSO等等，优选乙腈中进行。可按照本领域已知的醇，在离去基团转化反应中引入其它离去基团。然后，嘧啶衍生物(XX)与4-取代苯甲腈(XXI)反应生成所需的中间体(XXI)。(XX)与(XXI)的反应可在诸如以下的合适溶剂中进行：醚例如THF，卤代烃例如CH2Cl2、CHCl3，特别是极性非质子溶剂例如DMF、DMA、HMPT、乙腈、DMSO等，优选N-甲基吡咯烷酮。在反应过程中，加入碱如碱金属碳酸盐如碳酸钾可中和被释放的酸。
Figure G200680005332220070821D000091
式(I)化合物表现出抗逆转录病毒的特性(抑制逆转录酶的特性)，特别是抗HIV活性，HIV病毒是人类获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原体。HIV病毒优先感染并破坏人类T-4细胞，或者改变它们的正常功能，特别是免疫系统的协调作用。结果是感染者的T-4细胞数不断下降，而且行为异常。因此，免疫防御系统无法抵御感染和赘生物，而HIV感染者通常因为机会性感染例如肺炎或癌症而死亡。其它与HIV感染有关的疾病包括血小板减少症、卡波西肉瘤(Kaposi′ssarcoma)和以进行性脱髓鞘为特征的中枢神经系统感染，导致痴呆和例如进行性构音障碍、共济失调和定向力障碍等症状。此外HIV感染还与外周神经病变、进行性全身性淋巴结病(PGL)和AIDS相关综合征(ARC)有关。
本发明化合物也显示出抗突变HIV株，也包括单、双重、三重或多重突变株活性。本发明化合物对(多重)耐药HIV株，特别是(多重)耐药HIV-1株显示出活性，更特别是，本发明化合物对一种或多种本领域已知的非核苷逆转录酶抑制剂已获得耐药性的HIV株，特别是HIV-1株显示出活性。本领域已知的非核苷逆转录酶抑制剂为那些不同于本发明化合物的非核苷逆转录酶抑制剂，为本领域技术人员所知，特别是市售非核苷逆转录酶抑制剂。本发明化合物也具有对人类α-1酸性糖蛋白的很低的结合亲和力或没有结合亲和力；人类α-1酸性糖蛋白不会或仅仅微弱地影响本发明化合物的抗HIV活性。
由于式(I)化合物、所述式(I)化合物的药学上可接受的加成盐和它们的立体化学异构体形式具有抗逆转录病毒的特性，特别是抗HIV特性，尤其是抗HIV-1活性，因此它们可用于治疗感染了HIV的个体及可用于预防这些感染。一般而言，本发明化合物可用于治疗感染了病毒的温血动物，所述病毒的存在受逆转录酶的介导或依赖于逆转录酶。可用本发明化合物预防或治疗的病症，特别是与HIV和其它病原性逆转录病毒有关的病症包括AIDS、AIDS相关综合征(ARC)、进行性全身性淋巴结病(PGL)以及由逆转录病毒引起的慢性中枢神经系统疾病，例如HIV介导的痴呆症和多发性硬化。
因此，本发明化合物或其任何亚组可用作抗上述病症的药物。作为药物的所述用途或治疗方法包括给予HIV感染者有效对抗与HIV及其它病原性逆转录病毒，特别是HIV-1有关病症的药物剂量。特别是，式(I)化合物可用于制备治疗或预防HIV感染的药物。
在本发明的更多方面中，提供一种治疗患有病毒性感染、特别是HIV感染的温血动物(包括人)或预防温血动物(包括人)以免患上病毒性感染、特别是HIV感染的方法。所述方法包括给予，优选口服给予温血动物(包括人)有效剂量的式(I)化合物、所述式(I)化合物的药学上可接受的加成盐或它们可能的立体异构体形式。
另一方面，式(I)化合物或其任何亚组可用于预防、治疗或对抗与哺乳动物感染突变HIV病毒有关的感染或疾病的方法中，包括给予所述哺乳动物有效剂量的式(I)化合物或其任何亚组。
另一方面，式(I)化合物或其任何亚组可用于预防、治疗或对抗与哺乳动物感染多重耐药HIV病毒有关的感染或疾病的方法中，包括给予所述哺乳动物有效剂量的式(I)化合物或其任何亚组。
又一方面，式(I)化合物或其任何亚组可用于抑制HIV病毒、特别是具有突变的HIV逆转录酶的HIV病毒、更特别是具有多重耐药性的突变HIV逆转录酶的HIV病毒复制的方法中，包括给予有需要的哺乳动物有效剂量的式(I)化合物或其任何亚组。
优选地，在本发明方法中所述哺乳动物为人类。
本发明也提供治疗病毒性感染的组合物，包含治疗有效剂量的式(I)化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明化合物或其任何亚组可配制成给药用的各种药物形式。本文合适的组合物可涉及常用于全身给药的所有组合物。为制备本发明的药物组合物，可将有效剂量的作为活性成分的具体化合物，任选以加成盐形式，与药学上可接受的载体充分混合，该载体可按照所需给药的制剂形式采用多种不同的形式。这些药物组合物为适合用于特别是经口、直肠、经皮或经胃肠外注射的单位剂型。例如，制备口服剂型组合物时，可使用任何常用的药用介质，例如在口服液体制剂如混悬剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液剂的情况下，可使用例如水、二元醇类、油类、醇类等；或在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，可使用固态载体如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于片剂和胶囊剂易于给药，因此代表最有利的口服单位剂型，在此情况下，显然使用固态药用载体。对于胃肠外组合物而言，载体通常包括无菌水，至少占绝大部分，但也可包括其它成分，例如有助于溶解的成分。例如，可以制备注射液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合溶液。也可制备注射用混悬液，在这种情况下，可使用合适的液态载体、悬浮剂等。也包括临用前才重配成液体形式制剂的固体形式制剂。在适合经皮给药的组合物中，载体任选包括渗透增强剂和/或合适的湿润剂，任选与少量比例的任何特性的合适的添加剂组合，所述添加剂对皮肤不会引起明显的有害作用。所述添加剂可促进对皮肤的给药和/或可有助于制备所需组合物。这些组合物可按照多种方法给药，例如作为透皮贴剂、滴剂(spot on)、软膏剂。本发明化合物也可利用本领域用于吸入或吹入给药的方法和制剂，通过吸入或吹入给药。因此，一般而言，本发明化合物可以以溶液剂、混悬剂或干粉的形式给药至肺部。任何开发用于经口或鼻吸入或吹入递送的溶液剂、混悬剂或干粉系统均适用于本发明化合物的给药。
为有助于式(I)化合物的溶解，组合物中可以包括例如环糊精等合适成分。合适的环糊精为α-、β-、γ-环糊精或其醚及混合醚，其中环糊精的葡萄糖酐单元上一个或多个羟基被以下基团取代：C1-6烷基、特别是甲基、乙基或异丙基，例如无规甲基化β-CD；羟基C1-6烷基，特别是羟乙基、羟丙基或羟丁基；羧基C1-6烷基，特别是羧甲基或羧乙基；C1-6烷基羰基，特别是乙酰基。特别值得注意的是，作为络合剂和/或增溶剂的有β-CD、无规甲基化β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟丙基-β-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，特别是2-羟丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。另一类取代环糊精为磺丁基环糊精。
术语混合醚是指环糊精衍生物，其中至少有两个环糊精羟基被例如羟丙基和羟乙基等不同基团醚化。
用平均摩尔取代(M.S.)作为每摩尔葡萄糖酐的烷氧基单元的平均摩尔数的量度。平均取代度(D.S.)是指每葡萄糖酐单元上被取代的羟基的平均数。可以通过例如核磁共振(NMR)、质谱分析法(MS)和红外光谱法(IR)等各种分析技术来确定M.S.和D.S.值。对于一种给定的环糊精衍生物可因所使用的技术不同而获得微小差异的不同数值。优选地，在用质谱分析法测定时，M.S.的范围为0.125-10，D.S.的范围为0.125-3。
其它经口或直肠给药的合适组合物包含颗粒剂，所述颗粒剂由包含式(I)化合物及一种或多种合适的药学上可接受的水溶性聚合物的固态分散体所组成。
下文使用的术语“固态分散体”定义为包含至少两种组分(例如式(I)化合物和水溶性聚合物)的固态(相对于液态或气态而言)系统，其中一种组分或多或少均匀地分散遍及在其它的一种或多种组分(如包括通常本领域已知的其它药学上可接受的配方剂，例如增塑剂、防腐剂等)中。当所述组分的分散体使得此系统在化学及物理上为一致或均匀分布或组成热力学定义的一个相时，此固态分散体被称为“固溶体”，固溶体是优选的物理系统，因为其中的组分通常容易被已给药的生物体所吸收利用。
术语“固态分散体”也包括比固溶体均匀分布程度稍差的分散体。这种分散体在化学上或物理上不是均匀分布或者不止包含一个相。例如，具有结构域或小区域的系统，其中非晶形、微晶或结晶式(I)化合物，或者非晶形、微晶或结晶水溶性聚合物，或者它们两者，或多或少均匀地分散在包含水溶性聚合物或式(I)化合物的另一相中，或者分散在包含式(I)化合物和水溶性聚合物的固溶体中。所述结构域是固态分散体中的区域，这些区域因一些物理特征、小尺寸且均匀和随机地分布在固态分散体中而明显不同。
制备固态分散体有多种技术，包括熔化-挤压、喷雾-干燥和溶解-蒸发。制备固态分散体后，所得产物可任选碾磨和过筛。固态分散体产物可以被碾磨或磨碎为粒度小于600μm、优选小于400μm、最优选小于125μm的颗粒。然后，可以将如上所述制备的颗粒用传统技术配制为药物剂型，例如片剂和胶囊剂。
颗粒中的水溶性聚合物是表观粘度为1-5000mPa.s、更优选为1-700mPa.s、最优选为1-100mPa.s的聚合物(当聚合物在20℃溶解于2％(w/v)水溶液时)。例如，合适的水溶性聚合物包括烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羧基烷基纤维素、羧基烷基纤维素的碱金属盐、羧基烷基烷基纤维素、羧基烷基纤维素酯、淀粉、果胶、壳多糖衍生物、二糖、寡糖和多糖例如海藻糖、海藻酸或碱金属及其铵盐、角叉菜胶、半乳甘露聚糖、西黄蓍胶、琼脂、阿拉伯胶、瓜尔胶和黄原胶、聚丙烯酸及其盐、聚甲基丙烯酸及其盐、甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮的组合、聚环氧烷和环氧乙烷/环氧丙烷共聚物。优选的水溶性聚合物为羟丙基甲基纤维素。
另外，正如在WO 97/18839中所公开的，可以用一种或多种环糊精作为水溶性聚合物，用于制备上文提及的颗粒。所述环糊精包括本领域已知的药学上可接受的未取代和取代的环糊精，更特别是α、β或γ环糊精或其药学上可接受的衍生物。
能用于制备上述颗粒的取代环糊精包括美国专利3,459,731中所描述的聚醚。为有助于式(I)化合物的溶解，进一步取代的环糊精是那些在上文描述的作为药物的环糊精。
式(I)化合物与水溶性聚合物的比率可以相差很大。例如，有可能应用的比率为1/100到100/1。式(I)化合物与环糊精的重要比率范围大约从1/10到10/1。更重要的比率范围是大约从1/5到5/1。
式(I)化合物可以更方便地配制成纳米粒形式，在其表面吸附有足够量的表面改性剂以保持有效平均粒度在1000纳米以下。相信有用的表面改性剂包括那些可物理上吸附在式(I)化合物表面，但不会与所述化合物发生化学结合的表面改性剂，可以选自己知的有机药用赋形剂和无机药用赋形剂。这样的赋形剂包括各种聚合物、低分子量寡聚物、天然产物和表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离子表面活性剂和阴离子表面活性剂。
另一种配制式(I)化合物的重要方法包括药物组合物，将式(I)化合物掺混在亲水性聚合物中，并将此混合物作为包衣薄膜包裹在许多小珠表面，由此得到组合物，可方便加工该组合物，并适于配制成口服给药用药物剂型。这些小珠包含中间圆形或球形的核心、亲水性聚合物和式(I)化合物的包衣薄膜及任选的密封包衣层。在这些小珠中适合作为核心的材料有很多种，前提是所述材料为药学上可接受的并且具有合适的尺寸和硬度。这种材料的实例有聚合物、无机物、有机物和糖及其衍生物。
上述药物组合物特别适于配制为容易给药且剂量均一的单位剂型。本文所用的单位剂型是指适于作为单位剂量的物理上分离单位，各单位含有经计算可产生所需治疗效果的预定量的活性成分与有关的所需药用载体。这样的单位剂型的实例有片剂(包括划痕片剂或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、袋装散剂、糯米纸囊剂、栓剂、注射液或混悬液等，及其分开的多重组合(segregated multiples)。
技术人员在治疗HIV感染时，可根据本文所给出的试验结果决定有效的日剂量。一般而言，有效的日剂量为0.01mg/kg至50mg/kg体重，更优选为0.1mg/kg至10mg/kg体重。在一天内，按照合适的间隔，将所需剂量作为2、3、4个或更多个分次剂量给药可能是适宜的。所述分次剂量可配制为单位剂型，例如每单位剂型含有1-1000mg、特别是5-200mg活性成分。
精确的给药剂量和给药频率取决于所使用的具体式(I)化合物、所治疗的具体病症、所治疗病症的严重性、具体患者的年龄、体重及一般身体状况，及患者可能服用的其它药物，这些都是本领域技术人员熟知的。此外，显而易见，根据所治疗患者的反应和/或根据开出本发明化合物处方的医师的判断，可降低或提高所述有效日剂量。因此，上述有效日剂量范围仅为指导性的，并无意以任何程度限制本发明的范围或应用。
本发明式(I)化合物可以单独使用或与其它治疗剂，如用于治疗病毒性感染的抗病毒药、抗生素、免疫调节剂或疫苗联合使用。它们也可以单独使用或与其它用于预防病毒性感染的预防药物联合使用。本发明化合物可用于疫苗中及用于长期保护个体对抗病毒性感染的方法中。本发明化合物可单独或与本发明其它化合物一起或与其它抗病毒药一起，按照疫苗中常规使用逆转录酶抑制剂一致的方式用于疫苗中。因此，本发明化合物可以与疫苗中常规使用的药学上可接受的佐剂组合，给予预防上有效剂量以长期保护个体对抗HIV感染。
此外，一种或多种其它抗逆转录病毒化合物和式(I)化合物的组合可用作药物。因此，本发明也涉及一种包含(a)式(I)化合物和(b)一种或多种其它抗逆转录病毒化合物的产品，作为同时、独立或序贯用于抗HIV治疗的联合制剂。不同的药物与药学上可接受的载体一起可组合成单一制剂。所述其它抗逆转录病毒化合物可为任何已知的抗逆转录病毒化合物，例如苏拉明(suramine)、喷他脒、胸腺喷丁、粟精胺、葡聚糖(硫酸葡聚糖)、膦甲酸钠(膦甲酸三钠)；核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)，例如齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)、拉米夫定(3TC)、司他夫定(d4T)、恩曲他滨(FTC)、阿巴卡韦(ABC)、D-D4FC(ReversetTM)、阿洛夫定(MIV-310)、amdoxovir(DAPD)、elvucitabine(ACH-126，443)等等；非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)，例如地拉韦啶(DLV)、依法韦仑(EFV)、奈韦拉平(NVP)、卡普韦林(CPV)、红厚壳属植物提取物、TMC120、etravirine(TMC125)、TMC278、BMS-561390、DPC-083等等；核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTI)，例如替诺福韦(TDF)和双索罗基(disoproxil)富马酸替诺福韦等等；TIBO(四氢咪唑并-[4，5，1-jk][1，4]-苯并二氮杂
Figure G200680005332220070821D000161
-2(1H)-酮和硫酮)类化合物，例如(S)-8-氯-4，5，6，7-四氢-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并-[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-2(1H)-硫酮；α-APA(α-苯胺基苯乙酰胺)类化合物，例如α-[(2-硝基苯基)氨基]-2，6-二氯苯-乙酰胺等等；反式激活蛋白抑制剂，例如TAT-抑制剂，例如RO-5-3335；REV抑制剂；蛋白酶抑制剂，例如利托那韦(RTV)、沙奎那韦(SQV)、洛匹那韦(ABT-378或LPV)、茚地那韦(IDV)、氨普那韦(VX-478)、TMC-126、BMS-232632、VX-175、DMP-323、DMP-450(Mozenavir)、奈非那韦(AG-1343)、阿扎那韦(atazanavir，BMS 232，632)、帕利那韦、TMC-114、RO033-4649、福沙那韦(GW433908或VX-175)、P-1946、BMS 186，318、SC-55389a、L-756，423、替拉那韦(PNU-140690)、BILA1096 BS、U-140690等等；进入抑制剂，包括融合抑制剂(例如T-20、T-1249)、吸附抑制剂和共同受体抑制剂；后者包括CCR5拮抗剂和CXR4拮抗剂(例如AMD-3100)；进入抑制剂的实例有恩夫韦肽(enfuvirtide，ENF)、GSK-873，140、PRO-542、SCH-417，690、TNX-355、maraviroc(UK-427，857)；成熟抑制剂，例如PA-457(PanacosPharmaceuticals公司)；病毒整合酶抑制剂；核糖核苷酸还原酶抑制剂(细胞抑制剂)，例如羟基脲等等。
通过将本发明化合物和其它作用于病毒生活周期中不同事件的抗病毒药物联合给药，可以增强所述化合物的治疗效果。因为所述组合的每种组分都分别作用于HIV复制的不同位点，所以上述联合疗法在抑制HIV复制上产生协同作用。同所述药物作为单一疗法给药相比，使用这样的组合可以减少为了达到预期的治疗或预防效果所需的常规抗逆转录病毒药的给药剂量。这些组合可降低或消除传统的单一抗逆转录病毒疗法的副作用，同时不会干扰所述药物的抗病毒活性。这些组合可降低对单一药物疗法产生耐药性的可能性，同时将任何相关的毒性减至最低。这些组合也可提高常规药物的功效，而不增加相关的毒性。
本发明化合物也可以与以下药物联合给药：免疫调节剂，例如左旋咪唑、溴匹立明、抗人α干扰素抗体、干扰素α、白介素2、甲硫氨酸脑啡肽、二乙基二硫代氨基甲酸酯、肿瘤坏死因子、纳曲酮等；抗生素，例如依西酸喷他脒等；胆碱能药物，例如他克林、利伐斯的明、多奈哌齐、加兰他敏等；NMDA通道阻断剂，例如美金刚，以预防或对抗与HIV感染有关的感染和疾病或所述疾病的症状，例如AIDS和ARC，例如痴呆。也可以将一种式(I)化合物和另一种式(I)化合物组合。
虽然本发明着重于本发明化合物在预防或治疗HIV感染中的用途，但本发明化合物也可用作其它病毒的抑制剂，这视病毒复制过程所涉及的相似逆转录酶而定。
下面的实施例旨在说明本发明，而不是对本发明范围的限制。
实施例
实施例1：4-[[6-氨基-5-溴-2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氧基]-3，5- 二甲基苯甲腈的合成
Figure G200680005332220070821D000181
       中间体1                                               化合物1
将4-[[6-氨基-5-溴-2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氧基]-3，5-二甲基苯甲腈(中间体1；5.00g，11.5mmol)和m-CPBA(3当量，34.5mmol，8.50g 70wt％)的混合物在100ml二氯甲烷中回流。10分钟后形成澄清溶液，5分钟后形成沉淀物。混合物继续回流15分钟，冷却至室温，过滤白色固体，用二氯甲烷漂洗。固体在乙酸中搅拌1小时，过滤，干燥，得到1.7g(33％)化合物1。
物理数据：mp.271℃(AcOH)，
1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.90(s，2.25H，AcOH)，2.12(s，6H)，7.39(d，2H)，7.40(d，2H)，7.76(s，2H)，7.95(br s，2H)，10.2(br s，1H)。产物含有0.75当量乙酸。
LCMS分析(1ml/min线性梯度t0 95％ 10mM甲酸/乙腈水溶液至t15 5％ 10mM甲酸/乙腈水溶液，UV-DAD)：纯度95％，t＝9.49min，质谱m/z 449，451[M-H]-。
实施例2：制剂
胶囊剂
将如实施例1中所述的化合物1溶于有机溶剂例如乙醇、甲醇或二氯甲烷中，优选溶于乙醇和二氯甲烷的混合物中。可使聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)，典型地为5mPa.s，溶于有机溶剂例如乙醇、甲醇、二氯甲烷中。聚合物适合溶于乙醇中。将聚合物和化合物溶液混合，接着喷雾干燥。化合物/聚合物的比例可选自1/1～1/6。中间范围可在1/1.5至1/3之间。合适的比例可为1/6。随后可将喷雾干燥的粉末即固态分散体充填于胶囊剂中，供给药用。装入一粒胶囊中的药物含量范围可在50-100mg之间，这取决于所使用的胶囊规格。
薄膜包衣片剂
片芯的制备
将100g化合物1、570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合，然后使用含5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯吡咯烷酮的约200ml水溶液湿化。将湿粉状混合物过筛，干燥，再次过筛。然后可加入100g微晶纤维素和15g氢化植物油。全部充分混合，压制成片剂，得到10000粒片剂，每片含有10mg活性成分。
包衣
向含10g甲基纤维素的75ml变性乙醇溶液中加入含5g乙基纤维素的150ml二氯甲烷溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。使10g聚乙二醇熔化，再溶于75ml二氯甲烷中。将后一溶液加至前一溶液中，然后加入2.5g十八烷酸镁、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓缩色素悬浮液，使全部均化。采用包衣机，用如此获得的混合物对片芯包衣。
实施例3：抗病毒谱：
由于耐药HIV株的出现不断增加，因此测试本发明化合物抑制临床上分离的含有数种突变的HIV株的功效。这些突变与对逆转录酶抑制剂的抗性有关，导致病毒对目前商业购得的药物例如AZT和地拉韦啶出现程度不等的表型交叉抗性。
在野生型HIV及在逆转录酶基因带有突变的HIV突变株存在下，评价本发明化合物的抗病毒活性。采用细胞分析法评价化合物活性，其残留活性用pEC50值表示。下表中IIIB和A-G栏列出了对IIIB、A-G不同毒株的pEC50值。
毒株IIIB为野生型HIV-LAI株；
毒株A在HIV逆转录酶中包含突变Y181C，
毒株B在HIV逆转录酶中包含突变K103N，
毒株C在HIV逆转录酶中包含突变L100I，
毒株D在HIV逆转录酶中包含突变Y188L和S162K，
毒株E在HIV逆转录酶中包含突变L100I和K103N，
毒株F在HIV逆转录酶中包含突变K101E和K103N。
  化合物编号   IIIB   A   B   C   D   E   F
  1   9.24   9.20   8.85   9.20   9.22   8.97   8.98
  A   8.55   8.00   8.75   8.54   8.61   8.09   8.34
化合物A为参考化合物，也就是实施例1中涉及的作为‘中间体1’的化合物，在WO-00/27825中已有记载。

Claims (3)

1.一种式(I)化合物：
Figure FSB00000173790900011
或所述式(I)化合物的药学上可接受的加成盐，其中R1为溴；R2和R3每个独立地为C1-6烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R2和R3为甲基。
3.一种药物组合物，它包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效剂量的权利要求1或2的化合物。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0720436A2 (pt) 2006-12-13 2014-01-07 Hoffmann La Roche Inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo
WO2010150279A2 (en) * 2009-06-22 2010-12-29 Emcure Pharmaceuticals Limited Process for synthesis of diarylpyrimidine non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor
US8153790B2 (en) 2009-07-27 2012-04-10 Krizmanic Irena Process for the preparation and purification of etravirine and intermediates thereof
CN102648197A (zh) * 2009-08-12 2012-08-22 铂雅制药公司 促进细胞凋亡和抑制转移的方法
CA2803848A1 (en) * 2010-06-28 2012-01-05 Hetero Research Foundation A process for etravirine intermediate and polymorphs of etravirine
CA2803004A1 (en) 2010-06-29 2012-01-12 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Oral formulations of kinase inhibitors
WO2012012139A1 (en) 2010-06-30 2012-01-26 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Synthesis and use of kinase inhibitors
EP2702044B1 (en) 2011-04-25 2017-03-22 Hetero Research Foundation Process for rilpivirine
ES2655525T3 (es) * 2011-04-26 2018-02-20 Mylan Laboratories Ltd. Proceso novedoso para la preparación de Etravirina
CA3158698A1 (en) 2020-02-19 2021-08-26 Alexander Vitalievich Kurkin Pyrimidine-based bicycles as antiviral agents for the treatment and prevention of hiv infection

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000027825A1 (en) * 1998-11-10 2000-05-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv replication inhibiting pyrimidines
WO2004002410A2 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Bristol-Myers Squibb Company 2,4-disubstituted-pyridine n-oxides useful as hiv reverse transcriptase inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL148801A0 (en) * 1999-09-24 2002-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral compositions
AR039540A1 (es) * 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
JP5046943B2 (ja) 2004-09-30 2012-10-10 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖ阻害性５−置換ピリミジン
KR20070057899A (ko) 2004-09-30 2007-06-07 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드 Ｈｉｖ를 억제하는 5-헤테로사이클릴피리미딘
RU2403245C2 (ru) 2005-01-27 2010-11-10 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Ингибирующие вич производные 2-(4-цианофениламино)пиримидина
BRPI0609291B1 (pt) 2005-03-04 2022-02-08 Janssen Sciences Ireland Uc 2-(4-ciano-fenil)-o-hidroxilamina-pirimidinas que inibem hiv, composição farmacêutica que as compreende e processo para a preparação de ambas
KR20080114741A (ko) 2006-03-30 2008-12-31 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드 Ｈｉｖ를 억제하는 5-아미도 치환 피리미딘
MX2008012577A (es) 2006-03-30 2008-10-10 Tibotec Pharm Ltd Pirimidinas sustituidas con 5-(hidroximetileno y aminometileno) que inhiben el virus de inmunodeficiencia humana.
CN101573343B (zh) 2006-12-29 2016-02-24 爱尔兰詹森科学公司 抑制人免疫缺陷病毒的6-取代的嘧啶

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000027825A1 (en) * 1998-11-10 2000-05-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv replication inhibiting pyrimidines
WO2004002410A2 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Bristol-Myers Squibb Company 2,4-disubstituted-pyridine n-oxides useful as hiv reverse transcriptase inhibitors

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