BRPI0607811B1 - Derivados de óxido de pirimidina de 2-(4-cianofenilamino) inibidores de hiv, composição farmacêutica compreendendo os mesmos, processo para preparar a referida composição e uso - Google Patents

Derivados de óxido de pirimidina de 2-(4-cianofenilamino) inibidores de hiv, composição farmacêutica compreendendo os mesmos, processo para preparar a referida composição e uso Download PDF

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Abstract

derivados de óxido de pirimidina de 2-(4-cianofenilamino) inibidores de hiv, composição farmacêutica compreendendo os mesmos, processo para preparar a referida composição e uso. os inibidores de replicação de fórmula (i), um sal de adição farmaceuticamente aceitável; ou uma forma estereoquimicamente do mesmo; em que r^ 1^ é halo; e r^ 3^ cada qual independentemente é c~ 1-6~aiquila. composições farmacêuticas contendo estes compostos como ingrediente ativo e processos para preparar estes compostos e composições.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para 'DERIVADOS
DE ÓXIDO DE PIRIMIDINA DE 2-(4-CIANOFENILAMINO) INIBIDORES DE HIV, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS, PROCESSO PARA PREPARAR A REFERIDA COMPOSIÇÃO E USO.
A presente invenção refere-se derivados de óxido de pirimidina tendo propriedades de inibição de replicação de HIV (Vírus de Imunodeficiência Humana), a preparação destes e composições farmacêuticas compreendendo estes compostos.
A resistência do vírus de HIV contra fármacos de HIV atualmente disponíveis continua a ser uma causa principal da falência da terapia. Este tem induzido a introdução de terapia de combinação de dois ou mais agentes antiHIV normalmente tendo um perfil de atividade diferente. O progresso significante foi feito pela introdução de terapia de HAART (Terapia Anti-retroviral Altamente Ativa), que resultou em uma importante redução de morbidez e mortali15 dade em populações de pacientes de HIV tratados com esta. HAART envolve várias combinações de inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo (NRTls), inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo (NNRTIs) e inibidores de protease (Pis). As normas de atuais para terapia anti-retroviral recomendaram tal regime de terapia de combinação tripla mesmo para tratamento inici20 al. Porém, estas terapias de múltiplos fármacos nem sempre são eficazes e nunca elimina HIV completamente. Foi relatado que a metade dos pacientes recebendo a terapia de combinação anti-HIV não responde totalmente ao tratamento, principalmente devido à resistência do vírus a um ou mais fármacos empregados. A mudança para combinação alternativa geralmente fornece alí25 vio temporário, porém qualquer fórmula de tratamento a longo prazo não funcionará ao final, devido ao desenvolvimento de resistência à múltiplos fármacos. Além disso, foi mostrado que o vírus resistente persiste em indivíduos recentemente infectados, resultando em opções de terapia severamente limitadas para estes pacientes limpos de fármacos.
Por esse motivo, existe uma necessidade contínua de novas combinações de fármaco que sejam eficazes contra HIV. Novos tipos de inibidores de HIV, divergindo na estrutura química e perfis de atividade são
necessários nestas novas combinações. A descoberta de tais novos ingredientes ativos, portanto, é uma meta altamente desejável a conseguir.
A presente invenção fornece uma nova série particular de derivados de pirimídina substituída por bisarila que pode encontrar uso em tera5 pia de HIV, em particular como um novo componente de combinações de fármaco. O WO 00/27825 descreve pirimidinas substituídas de bisarila particulares tendo propriedades de inibição de replicação de HIV. Os compostos da presente invenção comportam-se de modo superior em termos de propriedades de inibição de replicação de HIV e mostram capacidade aperfeiçoa10 da para inibir a replicação de cepas de mutantes, em particular cepas que tornaram-se resistentes a um ou mais NNRTIs conhecidos, cujas cepas são referidas como fármaco ou cepas de HIV resistentes à fármaco e múltiplos fármacos.
A presente invenção refere-se a compostos de fórmula
os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis; ou formas esteroquimicamente isoméricas do mesmos, em que
R1 é halo;
R2 e R3 cada qual independentemente é Ci-6alquila.
Como usado aqui, o termo Ci^alquila define radicais de hidro20 carboneto saturados de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono tais como metila, etila, 1 -propila, 2-propila, 1 -butila, 2-butila, 2metil-1 -propila, e os similares; Ci-ealquila inclui radicais de Ci^alquila e os maiores homólogos dos mesmos tendo 5 ou 6 átomos de carbono tais como 1-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1-hexila, 2-hexila, 2-metil-1-butila, 2-metil-125 pentila e outros. De interesse entre Ci.6alquila são os radicais de Ci ^alquila.
O termo halo inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
Os compostos desta invenção contêm uma ligação de N-óxido que pode ser representada por NO, por N=O, ou por N+-O' ou, como empregada principalmente nesta especificação e reivindicações, por N-»O.
Para uso terapêutico, sais dos compostos de fórmula (I) são a5 queles em que o contraíon é farmaceuticamente aceitável. Porém, sais que não são aceitáveis farmaceuticamente podem também ser usados, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, seja farmaceuticamente aceitável ou não, são incluídos no âmbito da presente invenção.
O termo sais de adição aceitáveis farmaceuticamente como usado aqui, pretende-se compreender as formas de sal de adição de ácido não tóxico farmaceuticamente ativo, que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. O último pode convenientemente ser obtido tratando-se a forma de base com tal ácido apropriado como ácido inorgânico, por exem15 pio, ácidos hidroálicos, por exemplo, hidroclórico, hidrobrômicos e os similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico e os similares; ou ácidos orgânicos, por exemplo, acético, propanóico, hidróxi-acético, 2-hidroxipropanóico, 2-oxopropanóico, oxálico, malônico, sucínico, maléico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidróxi-1,2,3-propanotricarboxílico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, 4-metilbenzenossulfônico, cicloexanossulfâmico, 2-hidroxibenzóico, 4-amino-2-hidroxibenzóico e outros ácidos. Contrariamente a forma de sal pode ser convertida tratando-se com álcali na forma de base independente. Os compostos de fórmula (I) contendo prótons acídicos podem ser convertidos em seu metal ativo não tóxico ou formas de sal de adição de amino tratando-se com bases orgânicas e bases inorgânicas apropriadas.
O termo sal de adição também compreende as formas de adição de solvente e hidretos que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Exemplos de tais formas são, por exemplo, hidretos, alcoolatos e ou30 tros.
Alguns dos compostos de fórmula (I) e seus sais de adição podem conter um ou mais centros de quiralidade e existem como formas este
reoquimicamente isoméricas. Estereoiosômeros podem existir onde R2 e R3 são C4-6 alquila. O termo formas estereoquimicamente isoméricas como usado aqui, define todas as possíveis formas isoméricas que os compostos de fórmula (I), e sais de adição dos mesmos podem possuir. As formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (I) pretendem ser abrangidos dentro do escopo desta invenção.
Os subgrupos preferidos de compostos, são aqueles compostos de fórmula (I) como especificados acima, ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I) especificado aqui, em que R1 é cloro ou bromo, mais preferivelmente em que R1 é bromo.
Outros subgrupos preferidos de compostos são aqueles compostos de fórmula (I) como especificados acima, ou todo subgrupo de compostos de fórmula (I) especificado aqui, em que R2 e R3 são Ci.4alquila, mais preferivelmente em que R2 e R3 são Ci-4alquila, ainda mais preferivelmente em que R2 e R3 são metila.
De particular interesse são os compostos de fórmula (I) em que R1 é bromo e R2 e R3 são metila.
Em geral, os compostos de fórmula (I) podem ser preferidos Noxidando-se os compostos correspondentes de fórmula (II) empregando-se procedimentos conhecidos na técnica para converter-se um nitrogênio terciário em sua forma de /V-óxido.
(II)
(O
A reação de ΛΖ-oxidação para preparar os compostos de fórmula (I) pode ser realizada reagindo-se o material de partida de fórmula (II) com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. O peróxido inorgânico apropriado compreende, por exemplo, peróxido de hidrogênio, peróxidos de me-
tal de álcali ou de metal de alcalino terroso, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos apropriados podem compreender ácidos de peróxi tais como, por exemplo, ácido benzenocarboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóico substituído de halo, por exemplo, ácido 35 clorobenzenocarboperoxóico, ácidos peroxoalcanóicos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquilidroperóxidos, por exemplo, hidro-peróxido de tercbutila. O preferido é ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico (m-CPBA). A reação de N-oxidação geralmente é conduzida em um solvente adequado tal como, por exemplo, água; um álcool inferior, por exemplo, etanol e os simila10 res; um hidrocarboneto, por exemplo, tolueno; acetona, por exemplo, acetona ou 2-butanona; um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, diclorometano ou clorofórmio; e quaisquer misturas de tais solventes. Os preferidos são hidrocarbonetos halogenados, em particular diclorometano. Os produtos finais podem ser purificados empregando-se métodos geralmente conheci15 dos na técnica tais como extração, cristalização, trituração e cromatografia.
Os compostos de partida de fórmula (II) são compostos conhecidos, que podem ser preparados de acordo com os procedimentos descritos em WO 00/27825. Eles podem ser preparados reagindo-se um intermediário de fórmula (III) ou (V) com um intermediário de fórmula (IV) ou (VI), como 20 delineado no seguinte esquema de reação, em que R1, R2 e R3 são como especificados para os compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes e W representa um grupo de partida adequado, tal como, por exemplo, halogênio, por exemplo, cloro e os similares.
(ui)
CN (IV)
(ii)
A reação do derivado de pirimidina (III) respectivamente (V) com a cianoanilina (IV) respectivamente o derivado de cianofenila (VI), é preferivelmente conduzido em um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, tais como por exemplo metanol, etanol, 2-propanol; /V/V-dimetilfor5 mamida; /V/V-dimetilacetamida, 1 -metil-2-pirolidinona; 1,4-dioxano, monometiléter de glicol de propileno; acetonitrilo. As reações podem ser feitas sob condições acídicas que podem ser obtidas adicionando-se um ácido adequado, por exemplo, ácido sulfônico de cânfora, para um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, etanol, 1- ou 2-propanol, ou 10 empregar-se solventes acidíficados, por exemplo, ácido hidroclórico dissolvido em um alcanol tal como etanol, 1- ou 2- propanol.
Os compostos de fórmula (II) podem também ser preferidos reagindo-se um derivado de cianofenila (VII) com um derivado de pirimidina (VIII), ou reagindo-se um derivado de cianofenila (IX) com um derivado de pirimidina (X), como delineado no esquema seguinte.
Nestes esquemas de reação R1, R2 e R3 são como especificados para os compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo dos mesmos e W
representa um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, halogênio, por exemplo, cloro e outros. Estas reações preferivelmente são conduzidas em um solvente adequado, em particular quaisquer dos solventes acima mencionados em relação à reação de (lll) com (IV).
Ainda outro modo de preparar os compostos de fórmula (II) é halogenando-se um material de partida (XI) com um halogênio livre, por exemplo, bromo ou cloro livre, ou com um doador de halogênio tal com succinimida de N-bromo ou de N-cloro. Esta reação de halogenação preferivelmente é conduzida em um solvente de reação inerte adequado tal como um éter, em particular em THF. Succinimida de N-bromo ou de N-cloro pode ser empregada na presença de ácido acético.
Os compostos de fórmula (I) podem também ser preparados convertendo-se compostos de fórmula (I) mutuamente de acordo com as reações de transformação de grupo conhecidas na técnica. Por exemplo, os análogos de cloro podem ser convertidos nos análogos de bromo correspondentes, ou vice-versa, por uma reação de permuta de halogênio.
Os compostos de fórmula (I) podem também ser preparados empregando-se qualquer dos procedimentos conhecidos ou descritos aqui para preparar os compostos de fórmula (II), porém repondo em que possível, os materiais de partida de pirimidina pelos óxidos de pirimidina correspondentes. O último pode ser preferido por uma reação de N-oxidação similar como descrito para a conversão de (II) em (I).
Alguns dos compostos de fórmula (I) e alguns dos intermediários precursores dos mesmos podem conter um átomo assimétrico. As formas estereoquimicamente isoméricas puras dos referidos compostos e referidos
intermediários podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos conhecidos na técnica.
A síntese de alguns intermediários usados nos esquemas de reação anteriores é descrita a seguir onde nos seguintes esquemas de rea5 ção R1, R2 e R3 são como especificados para os compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo dos mesmos e W representa um grupo de saída adequado, em particular cloro ou bromo. O radical R1 é halo porém, nos seguintes esquemas de reação ele pode também representar um precursor de um grupo de halo tal como hidróxi ou um hidróxi protegido (por exemplo, benzilóxi) 10 que pode ser convertido em um grupo de halo por um agente de hafogenação tal como POC13 ou POBr3. Estes podem ser preferidos para prevenir reações colaterais indesejadas.
Intermediários de fórmula (III) podem ser preferidos reagindo-se um derivado de fenol (XII) com um derivado de pirimidina (XIII) como deline15 ado no esquema de reação seguinte.
De uma maneira similar, intermediários (V) podem ser preparados partindo de uma pirimidina (XV) como delineado no seguinte esquema:
(xiv)
Na reação acima o grupo de amino pode ou não ser protegido por um grupo protetor adequado.
Os intermediários (X) podem ser preferidos condensando-se uma piridimidina (XVI) com 4-aminobenzonitrilo como delineado no seguinte esquema. Se for desejado prevenir reações colaterais, o -OH e/ou grupo de amino pode ser protegido e R1 pode ser um precursor de halo como apresentado acima.
NHa (xvi)
CN
CN
Os intermediários de fórmula (XI) podem ser representados como delineado no esquema de reação representado abaixo. Primeiro 4-aminobenzonitrilo é aquecido com cianamida para produzir guanidina de 4cianofenila (XVII). Esta reação pode ser conduzida em água na presença de um ácido vigoroso, por exemplo, ácido hidroclórico, em temperatura aumentada, por exemplo, a cerca de 50°C a 70°C, por exemplo, a cerca de 60°C. O último é reagido com um éster malônico de diCi-ealquila de fórmula (XVIII), em que cada R independentemente é Ci-ealquila, preferivelmente cada R é metila. Esta reação pode ser conduzida em um solvente adequado, por exemplo, um álcool tal como metanol, na presença de uma base forte tal como alcóxido de metal de álcali, por exemplo, metóxido de sódio, em temperatura aumentada tal como em temperatura de refluxo. O 4,6-diidroxipiridimidina desse modo obtido (XIX) é convertido em um derivado de pirimidina (XX) em que cada W é um grupo de saída e em particular é halo, preferivelmente cloro ou bromo. Esta conversão pode ser feita empregando-se um agente de halogenação adequado tal como POCI3 ou POBr3 em um solvente adequado, em particular um solvente aprótico polar, por exemplo, em DMF, DMA, HMPT, N-metilpirolidona, DMSO e outros, preferivelmente em acetonitrilo. Outros grupos de saída podem ser introduzidos seguindo álcool conhecido na técnica, álcool para reações de conversão de grupo de saída. O derivado de piridimidina (XX) é em seguida reagido com um benzonitrilo 4-
substituído (XXI) para produzir os intermediários desejados (XXI). A reação de (XX) com (XXI) pode ser conduzida em um solvente adequado tal como um éter, por exemplo, THF, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, CH2CI2, CHCI3 e em particular um solvente aprótico polar, por exemplo, em 5 DMF, DMA, HMPT, acetonitrilo, DMSO e os similares, e preferivelmente em N-metil-pirrolidona. Uma base pode ser adicionada para elevar o ácido que é liberado durante o curso da reação, por exemplo, um carbonato de metal de álcali, tal como carbonato de potássio.
w (XXII)
(XI)
Os compostos de fórmula (I) mostram propriedades anti-retro10 virais (propriedades de inibição de transcriptase reversa), em particular eles são ativos contra HIV, que é o agente etiológico de Síndrome da Deficiência Imune Adquirida (AIDS) em humanos. O HIV preferencialmente infecta células T-4 humanas e as destrói ou altera sua função normal, particularmente a coordenação do sistema imune. Como um resultado, um paciente infectado 15 tem um número sempre decrescente de células T-4, que, além disso, comportam-se anormalmente. Portanto, o sistema de defesa imunológico é inca-
paz de combater infecções e neoplasmas e o paciente infectado com HIV geralmente morre por infecções oportunistas tal como pneumonia ou por cânceres. Outras condições associadas com infecção por HIV incluem trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infecção do sistema nervoso central ca5 racterizada por desmielinação, resultando em demência e sintomas tais como, disartria progressiva, ataxia e desorientação. A Infecção por HIV também tem sido associada com neuropatia periférica, linfadenopatia generalizada progressiva (PGL) e complexo relacionado com AIDS (ARC).
Os presentes compostos também mostram atividade contra ce10 pas de HIV mutadas, incluindo também cepas mutadas simples, duplas, triplas ou múltiplas. Os compostos desta invenção são ativos contra cepas de HIV resistentes à múltiplos fármacos, em particular cepas de HIV-1 resistentes à múltiplos fármacos, mais em particular os presentes compostos mostram atividade contra cepas de HIV, especialmente cepas de HIV-1 que têm 15 resistência adquirida a um ou mais inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo conhecidos na técnica. Os inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo conhecidos na técnica são aqueles inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo excetos os presentes compostos e conhecidos para as pessoas versados na técnica, em particular inibidores de 20 transcriptase reversa de não-nucleosídeo comerciais. Os presentes compostos podem ter pouca ou nenhuma afinidade de ligação à glicoproteína de ácido a-1 humana; a glicoproteína de ácido a-1 humana não pode, ou apenas fracamente afetar a atividade antí-HIV dos presentes compostos.
Devido às suas propriedades anti-retrovirais, em particular suas 25 propriedades anti-HIV, especialmente sua atividade anti-HlV-1, os compostos de fórmula (I), os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e as formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, são úteis no tratamento de indivíduos infectados por HIV e para a profilaxia destas infecções. Em geral, os compostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento de 30 animais de sangue quente infectados com viroses, cuja existência é mediada por, ou depende de, a transcriptase reversa de enzima. As condições que podem ser prevenidas ou tratadas com os compostos da presente invenção,
especialmente as condições associadas com HIV e outras retroviroses patogênicas, incluem AIDS, complexo relacionado com AIDS (ARC), linfadenopatia generalizada progressiva (PGL), bem como doenças do Sistema Nervoso Central crônicas causadas por retroviroses, tais como, por exemplo, demência mediada por HIV e esclerose múltipla.
Os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo dos mesmos podem, portanto, ser usados como medicamentos contra as condições acima mencionadas. O referido uso como um medicamento ou método de tratamento compreende a administração à pacientes infectados por HIV de uma quantidade eficaz para combater as condições associadas com HIV, e outras retroviroses patogênicas, especialmente HIV-1. Em particular, os compostos de fórmula (I) podem ser usados na produção de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de infecções por HIV.
Em um outro aspecto desta invenção, é fornecido um método de tratamento de animais de sangue quente, incluindo humanos, sofrendo de, ou um método de prevenção de animais de sangue quente, incluindo humanos, sofrerem de infecções virais, especialmente infecções de HIV. O referido método compreende a administração oral, de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), um sal de adição farmaceuticamente aceitável ou uma possível forma estereoisomérica do mesmo, para animais de sangue quente, incluindo humanos.
Em outro aspecto, os compostos de fórmula (!) ou qualquer subgrupo dos mesmos são úteis em um método para prevenção, tratamento ou combate à infecção ou doença associada com a infecção de um mamífero com um vírus HIV mutante, compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (!) ou qualquer subgrupo do mesmo.
Em outro aspecto, os compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo dos mesmos são úteis em um método para prevenção, tratamento ou combate de infecção ou doença associada com infecção de um mamífero com um vírus de HIV resistente à múltiplos fármacos, compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade eficaz de um composto de fór-
mula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo.
Todavia em outro aspecto, os compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo dos mesmos, são úteis em um método para inibir a replicação de um vírus de HIV, em particular um vírus de HIV tendo uma transcriptase 5 reversa de HIV mutante, mais em particular uma transcriptase reversa de HIV mutante resistente à múltiplos fármacos, compreendendo administrar a um mamífero em necessidade deste uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou qualquer subgrupo deste.
Preferivelmente, um mamífero mencionado nos métodos desta 10 invenção é um ser humano^
A presente invenção também fornece composições para tratar infecções virais, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), e um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo destes podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para os propósitos de administração. Como composições apropriadas, podem ser citadas todas as composições geralmente empregadas para administração sistêmica de fármacos. Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, 20 uma quantidade eficaz de um composto particular, opcionalmente em forma de sal de adição, como o ingrediente ativo, é combinada em mistura íntima com um portador farmaceuticamente aceitável, cujo portador pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas são desejáveis 25 em forma de dosagem unitária adequada, particularmente, para administração oral, retal, percutânea, ou por injeção parenteral. Por exemplo, na preparação das composições em forma de dosagem oral, quaisquer dos meios farmacêuticos usuais podem ser usados tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e os similares no caso de preparações líquidas orais tais 30 como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou portadores sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e os similares no caso de pós, pílulas, cáp-
sulas, e comprimidos. Por causa de sua facilidade em administração, comprimidos e cápsulas representam as formas unitárias de dosagem oral mais vantajosas, em cujo caso os portadores farmacêuticos sólidos são obviamente usados. Para composições parenterais, o portador geralmente com5 preenderá água estéril, pelo menos em grande parte, embora outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade, possam ser incluídos. Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas em que o portador compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de salina e solução de glicose. As suspensões injetáveis podem também ser prepara10 das, em cujo caso, portadores de líquido apropriados, agentes de suspensão e outros podem ser usados. São também incluídas preparações de forma de sólidos, que são destinadas a ser convertidas, imediatamente antes do uso, para preparações de forma líquida. Nas composições adequadas para administração percutânea, o portador opcionalmente compreende um agente de 15 realce de penetração e/ou um agente umectante adequado, opcionalmente combinados com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções menores, cujos aditivos não introduzem um efeito deletério significante sobre a pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para preparar as composições desejadas. Estas composições 20 podem ser administradas de vários modos, por exemplo, como um emplastro transdérmico, como um manchamento, como um ungüento. Os compostos da presente invenção podem também ser administrados por meio de inalação ou insuflação por meio de métodos e formulações empregadas na técnica para administração desta maneira. Desse modo, em geral os compostos 25 da presente invenção podem ser administrados aos pulmões na forma de uma solução, uma suspensão ou um pó seco. Qualquer sistema desenvolvido para a liberação de soluções, suspensões, ou pós secos por via oral ou inalação nasal ou insuflação são adequados para a administração dos presentes compostos.
Para auxiliar a solubilidade dos compostos de fórmula (I), ingredientes adequados, por exemplo, ciclodextrinas, podem ser incluídos nas composições. As ciclodextrinas apropriadas são α-, β-, γ-ciclodextrinas ou
éteres mistos dos mesmos, onde um ou mais grupos de hidróxi das unidades de anidroglicose das ciclodextrinas são substituídos com Ci-6alquila, particularmente metila, etila ou isopropila, por exemplo, β-CD aleatoriamente metilado; hidróxi-Ci-ealquila, particularmente hidroxietila, hidróxi-propila ou 5 hidroxibutila; carbóxi-Ci-6alquila, particularmente carboximetila ou carbóxietila; Ci.6 alquilcarbonila, particularmente acetila. Especialmente notáveis como complexantes e/ou solubilizantes são β-CD, β-CD aleatoriamente metilado, 2,6-dimetil^-CD, 2-hidroxietil^-CD, 2-hidroxietíl^-CD, 2-hidroxipropilβ-CD e (2-carboximetóxi)propil^-CD, e em particular 2-hidroxipropil^-CD (210 ΗΡ-β-CD). Outro tipo de ciclodextrinas substituídas é as sulfobutilciclodextrinas.
O termo éter misto denota derivados de ciclodextrinas em que pelo menos dois grupos de hidróxi de ciclodextrina são eterificados com diferentes grupos tais como, por exemplo, hidróxi-propila e hidroxietila.
A substituição molar média (M.S.) é empregada como uma medida do número médio de móis de unidades de alcóxi por mol de anidroglicose. O grau de substituição médio (D.S.) refere-se a um número médio de hidroxilas substituídas por unidade de anidroglicose. Os valores M.S. e D.S. podem ser determinados por várias técnicas analítica tais como ressonância 20 magnética nuclear (RMN), espectrometria de massa (MS) e espectroscopia de infravermelho (IR). Dependendo da técnica empregada, valores ligeiramente diferentes podem ser obtidos por um determinado um derivado de ciclodextrina. Preferivelmente, como avaliado por espectrometria de massa, a M.S. varia de 0,125 a 10 e o D. S. varia de 0,125 a 3.
Outras composições adequadas para administração retal ou oral compreendem partículas consistindo em uma dispersão sólida compreendendo um composto de fórmula (I) e um ou mais polímeros solúveis em água aceitáveis farmaceuticamente e apropriados.
O termo dispersão sólida usado a seguir define um sistema em 30 um estado sólido (como oposto a um estato líquido ou gasoso) compreendendo pelo menos dois componentes, no caso o composto de fórmula (I) e o polímero solúvel em água, onde um componente é disperso mais ou menos uniformemente em todo o outro componente ou componentes (no caso agentes de formulação aceitáveis farmaceuticamente adicionais, geralmente conhecidos na técnica, são incluídos, tais como plastificantes, preservativos e os similares). Quando a referida dispersão dos compostos é tal que o sis5 tema é quimicamente e fisicamente uniforme ou homogêneo totalmente ou consiste em uma fase como definido em termodinâmicas, uma tal dispersão sólida será denominada “uma solução sólida. As soluções sólidas são sistemas físicos preferidos porque os compostos inclusos são geral mente facilmente biodisponíveis para os organismos aos quais eles são administra10 dos.
O termo dispersão sólida também compreende dispersões, que são menos totalmente homogêneas do que soluções sólidas. Tais dispersões não são quimicamente e fisicamente uniformes totalmente ou compreendem mais do que uma fase, por exemplo, sistemas tendo domínios ou 15 regiões pequenas onde composto amorfo, cristalino ou microcristalino de fórmula (I), ou polímeros amorfos, microcristalinos ou cristalinos solúveis em água, ou ambos, são dispersos mais ou menos uniformemente em outra fase compreendendo polímero solúvel em água, ou composto de fórmula (I), ou uma solução sólida compreendendo composto de fórmula (I) e polímero 20 solúvel em água. Os referidos domínios são regiões dentro da dispersão sólida, distintivamente marcados por algum aspecto físico, tamanho pequeno, e uniformemente e aleatoriamente distribuídas em toda a dispersão sólida.
Existem várias técnicas para preparar dispersões sólidas incluindo extrusão por fusão, secagem por spray e evaporação de solução. Após 25 preparar as dispersões sólidas, os produtos obtidos podem ser opcionalmente moídos e peneirados. O produto de dispersão sólida pode ser moído ou triturados em partículas tendo um tamanho de partícula menor do que 600 pm, preferivelmente menor do que 400 pm e mais preferivelmente menor do que 125 pm. As partículas preparadas como anteriormente descrito 30 podem então ser formuladas por técnicas convencionais em formas de dosagens farmacêuticas tais como comprimidos e cápsulas.
Os polímeros solúveis em água nas partículas são polímeros que têm uma viscosidade aparente, quando dissolvidos a 20°C em uma solução aquosa a 2% (peso/volume), de 1 a 5000 mPa.s mais preferivelmente de 1 a 700 mPa.s, e o mais preferido de 1 a 100 mPa.s. Por exemplo, os polímeros solúveis em água adequados incluem alquilceluloses, hidroxialquilceluloses, alquilceluloses de hidroxialquila, carboxialquilceluloses, sais de metal de álcali de carboxialquilceluloses, carboxialquilalquilceluloses, ésteres de carboxialquilcelulose, amidos, pectinas, derivados de quitina, di-, oligo- e polisacarídeos tais como trealoses, ácido algínico ou metal de álcali e sais de amônio dos mesmos, carrageninas, galactomanans, tragacanto, ágar-ágar, goma-arábica, goma guar e goma xantan, ácidos poliacrílicos e os sais dos mesmos, ácidos polimetacrílicos e os sais dos mesmos, copolímeros de metacrilato, polivinilálcool, polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona com acetato de vinila, combinações de polivinilálcool e polivinilpirolidona, óxidos de polialquilenos e copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno. Os preferidos polímeros solúveis em água são hidroxipropil metilceluloses.
Também uma ou mais ciclodextrinas podem ser empregadas como polímero solúvel em água na preparação das partículas acima mencionadas como está descrito no WO 97/18839. As referidas ciclodextrinas incluem as ciclodextrinas substituídas e não substituídas farmaceuticamente aceitáveis e conhecidas na técnica, mais particularmente α, β ou γ ciclodextrinas ou os derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
As ciclodextrinas substituídas que podem ser empregadas para preparar as partículas acima descritas incluem poliéteres descritos na Patente dos Estados Unidos 3,459,731. Outras ciclodextrinas substituídas são aquelas descritas acima como agentes para auxiliar a solubilidade dos compostos de fórmula (I).
A relação do composto de fórmula (I) sobre o polímero solúvel em água pode variar amplamente. Por exemplo, relações de 1/100 a 100/1 podem ser aplicadas. Relações interessantes do composto de fórmula (I) sobre a ciclodextrina variam de cerca de 1/10 a 10/1. Mais interessantemente as relações variam de cerca de 1/5 a 5/1.
Pode também ser conveniente formular os compostos de fórmula (I) na forma de nanopartículas que têm um modificador de superfície adsorvido sobre a superfície destas, em uma quantidade suficiente para manter um tamanho de partícula médio eficaz menor do que 1000 nm. Os modificadores de superfícies úteis são acreditados incluírem aqueles que aderem fisicamente à superfície do composto de fórmula (I), porém não ligam-se quimicamente ao referido composto e podem ser selecionados de excipientes farmacêuticos orgânicos e inorgânicos conhecidos. Tais excipientes incluem vários polímeros, oligômeros de baixo peso molecular, produtos naturais e tensoativos. Os preferidos modificadores de superfície incluem tensoativos não iônicos e aniônico.
Todavia outro modo interessante de formular os compostos de fórmula (I), envolve uma composição farmacêutica pela qual os compostos de fórmula (I) são incorporados nos polímeros hidrofílicos e aplicando-se esta mistura como uma película de revestimento sobre contas muito pequenas, desse modo produzindo um composição que pode convenientemente ser fabricada e que é adequada para preparar formas de dosagens farmacêuticas para administração oral. Tais gotas compreendem um núcleo central, rendondo ou esférico, uma película de revestimento de um polímero hidrofílico e um composto de fórmula (I) e opcionalmente uma camada de revestimento por selamento. Os materiais adequados para uso como núcleos nas contas são complexos, contanto que os referidos materiais sejam farmaceuticamente aceitáveis e tenham firmeza e dimensões apropriadas. Exemplos de tais materiais são polímeros, substâncias inorgânicas, substâncias orgânicas, e sacarídeos e derivados dos mesmos.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas anteriormente mencionadas em forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem unitária como aqui empregada refere-se à unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o portador farmacêutico requerido.
Exemplos de tais formas de dosagem unitária são os comprimidos (incluindo comprimidos marcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, wafers, supositórios, soluções injetáveis ou suspensões e similares, e múltiplos segregados dos mesmos.
Aqueles de perícia de tratamento de infecção por HIV podem determinar a quantidade diária eficaz dos resultados de testes apresentados aqui. Em geral contempla-se que uma quantidade diária eficaz seja de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, mais preferivelmente de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado administrar a dose reque10 rida como duas, três, quatro, ou mais subdoses em intervalos apropriados durante todo o dia. As referidas subdoses podem ser formuladas como formas de dosagem unitária, por exemplo, contendo de 1 a 1000 mg, e em particular de 5 a 200 mg do ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.
A dosagem exata e freqüência de administração depende do composto particular de fórmula empregada (I), a condição particular que está sendo tratada, a gravidade da condição que está sendo tratada, a idade, o peso e condição física geral do paciente particular bem como outra medicação que o indivíduo pode estar tomando, como é bem conhecido por aqueles versados na técnica. Além disso, é evidente que a referida quantidade diária 20 eficaz pode ser reduzida ou aumentada dependendo da resposta do paciente tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que está prescrevendo os compostos da presente invenção. A faixas de quantidade diária eficazes aqui acima mencionadas são, portanto, apenas orientações e não se destinam a limitar o escopo ou uso da invenção de modo algum.
Os presentes compostos de fórmula (I) podem ser usados sozinhos ou em combinação com outros agentes terapêuticos, tais como antivirais, antibióticos, imunomoduladores ou vacinas para o tratamento de infecções virais. Eles podem ser usados sozinhos ou em combinação com outros agentes profiláticos para prevenção de infecções virais. Os presentes com30 postos podem ser usados em vacinas e métodos para proteções de indivíduos contra infecções virais durante um período de tempo prolongado. Os compostos podem ser usados em tais vacinas sozinhos ou juntamente com
outros compostos desta invenção ou juntamente com outros agentes antivirais de uma maneira consistente com a utilização convencional de inibidores de transcriptase reversa em vacinas. Desse modo, os presentes compostos podem ser combinados com adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, con5 vencionalmente usados em vacinas e administrados em quantidades profilaticamente eficazes para proteger indivíduos durante um período de tempo prolongado contra infecções por HIV.
Além disso, a combinação de um ou mais compostos anti-retrovirais adicionais e um composto de fórmula (I) pode ser empregada como 10 um medicamento. Desse modo, a presente invenção também refere-se a um produto contendo (a) um composto de fórmula (I), e (b) um ou mais compostos anti-retrovirais adicionais, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial em tratamento anti-HIV. Os diferentes fármacos podem ser combinados em uma preparação única juntamente com 15 portadores farmaceuticamente aceitáveis. Referidos outros compostos antiretrovirais podem ser quaisquer compostos anti-retrovirais conhecidos tais como suramina, pentamidina, timopentina, castanospermina, dextrana (sulfato de dextrana), sódio de foscarnet (fosfôno formiato de trisódio); os inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo (NRTIs), por exemplo, zidovudi20 na (AZT), didanosina (ddl), zalcitabina (ddC), lamivudina (3TC), estavudina (d4T), emtricitabina (FTC), abacavir (ABC), D-D4FC (Reverset®), alovudina (MIV-310), amdoxovira (DAPD), elvucitabina (ACH- 126,443), e os similaress; os inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo (NNRTIs) tais como delarvidina (DLV), efavirenz (EFV), nevirapina (NVP), capravirina 25 (CPV), calanolida A, TMC120, etravirina (TMC125), TMC278, BMS-561390, DPC-083 e os similares; os inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo (NtRTls), por exemplo, tenofovira (TDF) e fumarato de dissoproxila de tenofovira, e os similares; compostos do TIBO do tipo (tetraidroimidazo[4,5,1-jk][l,4]-benzodiazepina-2(1/7)-ona e tiona) por exemplo, (S)-8-cloro30 4,5,6,7-tetraidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo-[4,5,1 -j k][ 1,4]benzodiazepina-2(1H)-tiona; compostos do α-APA tipo (fenil acetamida de a-anilino), por exemplo, a-[(2-nitrofenil)amino]-2,6-diclorobenzeno-acetamída e os simi50 lares; os inibidores de proteínas de trans-ativação, tais como inibidores TAT, por exemplo, RO-5-3335; os inibidores de REV; os inibidores de protease, por exemplo, ritonavir (RTV), saquinavir (SQV), lopinavir (ABT-378 ou LPV), indinavir (IDV), amprenavir (VX-478), TMC- 126, BMS-232632, VX- 175, 5 DMP-323, DMP-450 (Mozenavira), nelfinavir (AG-1343), atazanavir (BMS
232,632), palinavir, TMC-114, RO033-4649, fosamprenavir (GW433908 ou VX-175), P-1946, BMS 186,318, SC-55389a, L-756,423, tipranavir (PNU140690), BILA 1096 BS, U- 140690, e os similares; os inibidores de entrada que compreendem inibidores de fusão (por exemplo,T-20, T- 1249), os inibi10 dores de ligação e inibidores de co-receptores; o último compreende os antagonistas de CCR5 e antagonistas de CXR4 (por exemplo, AMD-3100); exemplos de inibidores de entrada são enfuvirtida (ENF), GSK-873,140, PRO542, SCH-417,690, TNX-355, maraviroc (UK-427,857); um inibidor de maturação é, por exemplo, PA-457(Panacos Farmacêuticos); inibidores de inte15 grase viral; inibidores de redutase de ribonucleotídeo (inibidores celulares), por exemplo, hidroxiuréia e os similares.
Administrando-se os compostos da presente invenção com outros agentes antivirais, que alvejam eventos diferentes no ciclo de vída viral, o efeito terapêutico desses compostos pode ser potenciado. Terapias de 20 combinação como descrito acima, exercem um efeito sinérgico na inibição de replicação de HIV, visto que cada componente da combinação age sobre um diferente sítio de replicação de HIV. O uso de tais combinações pode reduzir a dosagem de um determinado agente anti-retroviral convencional que seria requerido para um efeito profilático ou terapêutico desejado quan25 do comparado a quando aquele agente é administrado como uma monoterapia. Estas combinações podem reduzir ou eliminar os efeitos colaterais de terapia anti-retroviral simples convencional, ao mesmo tempo que não interferindo com a atividade antiviral dos agentes. Estas combinações reduzem o potencial de resistência às terapias de único agente, ao mesmo tempo que 30 minimizando qualquer toxicidade associada.
Estas combinações podem também aumentar a eficácia do agente convencional sem aumentar a toxicidade associada.
Os compostos da presente invenção podem também ser administrados em combinação com agentes de imunomodulação, por exemplo, levamisol, bropirimina, anticorpo alfa interferon anti-humano, interferon alfa, interleucina 2, encefalina de metionina, carbamato de dietilditio, fator de ne5 crose de tumor, naltrexona e os similares; antibióticos, por exemplo, pentamidina, isetiorato e os similares; agentes colinérgicos, por exemplo, tacrina, revastigmina, donepezil, galantamina e os similares; bloqueadores de canal de NMDA, por exemplo, memantina para prevenir ou combater infecção e doenças ou sintomas de doenças associadas com infecções por HIV, tais 10 como AIDS e ARC, por exemplo, demência. O composto de fórmula (I) pode ser combinado com outro composto de fórmula (I).
Embora a presente invenção focalize o uso dos presentes dos compostos para prevenir ou tratar infecções por HIV, os presentes compostos podem também ser usados como agentes inibidores para outras viroses, 15 que dependem de transeriptases reversas similares para sua reprodução.
Os seguintes exemplos são entendidos ilustrar a presente invenção e não limitam seus escopos a eles.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Síntese de 4-[[6-amino-5-bromo-2-[(4-cianofenil)amino]-4-pirimi20 dinil]óxi[-3,5-dimetilbenzonitrilo.
mCPBA ch2ci2 40°C
33%
Intermediário 1
Uma mistura de 4-[[6-amino-5-bromo-2-[(4-cianofenil)amino]-4pirimidinil]oxi[-3,5-dimetilbenzonitrilo (Intermediário 1; 5,00 g, 11,5 mmols) e m-CPBA (equivalente a 3, 34,5 mmols, 8,50 g 70% em peso) foi refluxada em diclorometano (100 ml). Após 10 minutos uma solução clara formou-se e 25 5 minutos depois um precipitado formou-se. A mistura foi refluxada durante
mais 15 minutos, resfriada para temperatura ambiente e o sólido branco foi filtrado e enxagüado com diclorometano. O sólido foi em ácido acético durante 1 hora, filtrado e secado para fornecer 1,7 g (33%) do Composto 1. Dados físicos: ponto de fusão 271 °C (AcOH), ’H RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,90 (s, 2,25 H, AcOH), 2,12 (s, 6H), 7,39 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,95 (br s, 2H), 10,2 (br s, IH). O produto contém 0,75 equivalentes de ácido acético.
Análise de LCMS (1 ml/minuto de gradiente linear t0 95% de 10 mM de HCOOH aquoso /acetonitrilo a tis 5% de 10 mM de HCOOH aquoso/acetonitrilo, UV-DAD): 95% puro, t = 9,49 minutos, espectro de massa m/z 449, 451 [M-H].
Exemplo 2 - Formulações
Cápsulas
O composto 1 como descrito no exemplo 1, é dissolvido em solvente orgânico tal como etanol, metanol, ou cloreto de metileno, preferivelmente, uma mistura de etanol e cloreto de metileno. Os polímero tais como polímero de polivinilpirrolidona com acetato de vinila (PVP-VA) ou hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), tipicamente 5 mPa.s, são dissolvidos em solventes orgânicos tais como etanol, e cloreto de metileno de metanol. Adequadamente o polímero é dissolvido em etanol. O polímero e soluções de composto são misturados e subseqüentemente secados por spray. A relação de composto/polímero é selecionada em cerca de 1/1 a 1/6. As faixas do intermediário podem ser 1/1,5 e 1/3. Uma relação adequada pode ser 1/6. O pó secado por spray, uma dispersão sólida, é subseqüentemente carregada em cápsulas para administração. A carga de fármaco em uma cápsula varia entre 50 e 100 mg dependendo do tamanho da cápsula empregada. Comprimidos Revestidos Por Películas
Preparação de Núcleo de Comprimidos
Uma mistura de 100 g de composto 1, 570 g de lactose e 200 g de amido de são bem misturados e depois umedecidos com uma solução de 5 g de sulfato de dodecila de sódio e 10 g de polivinilpirrolidona em aproximadamente 200 ml de água. A mistura de pó úmida é peneirada, secada e
novamente peneirada. Em seguida são adicionados 100 g de celulose microcristalina e 15 g de óleo vegetal hidrogenado. O total é bem misturado e prensado em comprimidos, fornecendo 10.000 comprimidos, cada um compreendendo 10 mg do ingrediente ativo.
Revestimento
A uma solução de 10 g de metilcelulose em 75 ml de etanol desnaturado é adicionada uma solução de 5 g de etilcelulose em 150 ml de diclorometano. Em seguida são adicionados 75 ml de diclorometano e 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. 10 g de polietileno glicol é fundido e dissolvido em 75 10 ml de diclorometano. A última solução é adicionada a primeira e em seguida são adicionados 2,5 g de octadecanoato de magnésio, 5 g de polivinilpirrolidona e 30 ml de suspensão de cor concentrada e o total foi homogeneizado. Os núcleos do comprimido são revestidos com a mistura dessa forma obtida, em um mecanismo de revestimento.
Exemplo 3: Espectro antiviral:
Por causa da crescente emergência de cepas de HIV resistentes ao fármaco, os presentes compostos foram testados quanto à sua potência contra cepas de HIV clinicamente isoladas abrigando mutações diversas. Estas mutações estão associadas com a resistência aos inibidores de trans20 criptase reversa e resultam em viroses que mostram vários graus de resistência cruzada fenotípica aos fármacos atualmente comercialmente disponíveis tais como, por exemplo, AZT e delavirdina.
A atividade antiviral do composto da presente invenção é avaliada na presença de HIV tipo silvestre e mutantes de HIV transportando muta25 ções no gene de transcriptase reversa. A atividade dos compostos é avaliada empregando-se um ensaio celular e a atividade residual é expressa em valores de pEC5o. As colunas IIIB e A-G na tabela lista os valores de pEC50 contra várias cepas IIIB, A-G.
Cepa IIIB é cepa de HIV-LAI do tipo silvestre;
Cepa A contém mutação Y181C em transcriptase reversa de HIV,
Cepa B contém mutação K103N em transcriptase reversa de HIV, Cepa C contém mutação LI001 em transcriptase reversa de HIV,
Cepa D contém mutação Y188L e S162K em transcriptase reversa de HIV,
Cepa E contém mutações L1001 e K103N em transcriptase reversa de HIV,
Cepa F contém mutações K101E e K103N em transcriptase reversa de HIV.
Número de compostos IIIB A B C D E F
1 9,24 9,20 8,85 9,20 9,22 8,97 8,98
A 8,55 8,00 8,75 8,54 8,61 8,09 8,34
O composto A é um composto de referência, e é o composto referido como 'Intermediário 1' no exemplo 1, e foi descrito no WO 00/27825.
REIVINDICAÇÕES

Claims (8)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
um sal de adição farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
R1 é halo;
R2 e R3 cada qual independentemente é C1-6 alquila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é cloro ou bromo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é bromo.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são metila.
5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em com qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para uso como medicamento.
7. Processo para preparar uma composição como definida na reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que compreende misturar intimamente o ingrediente ativo e o veículo.
8. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição para o tratamento ou a prevenção de infecções por HIV.
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