CZ301367B6

CZ301367B6 - Derivát pyrimidinu, zpusob a meziprodukty pro jeho prípravu a lécivo pro lécení HIV na jeho bázi

Info

Publication number: CZ301367B6
Application number: CZ20011533A
Authority: CZ
Inventors: Corte@Bart De; Jonge@Marc René De; Heeres@Jan; Yung Ho@Chih; Adriaan Jan Janssen@Paul; W. Kavash@Robert; Maria Henricus Koymans@Lucien; Joseph Kukla@Michael; William Ludovici@Donald; Aken@Koen Jeanne Alfons Van; Jozef Lodewijk Marcel Andries@Koenraad
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 1998-11-10
Filing date: 1999-09-24
Publication date: 2010-02-03
Also published as: KR100658489B1; WO2000027825A1; ATE233740T1; DE122009000003I1; BG105418A; IL169949A; EE05086B1; SI1002795T1; US6878717B2; PL347586A1; NL300373I2; HK1025330A1; HK1048817B; AP1683A; PL204427B1; IL143023A0; AR024227A1; MY121108A; US20080176880A1; NO318801B1

Abstract

Derivát pyrimidinu obecného vzorce I-a, kde -b.sup.1.n.=b.sup.2.n.-C(R.sup.2a.n.)=b.sup.3.n.-b.sup.4.n.= znamená -CH=CH-C(R.sup.2a.n.)=CH-CH=, -N=CH-C(R.sup.2a.n.)=CH-CH=, -CH=N-C(R.sup.2a.n.)=CH-CH=, -N=CH-C(R.sup.2a.n.)=N-CH=, -N=CH-C(R.sup.2a.n.)=CH-N=, -CH=N-C(R.sup.2a.n.)=N-CH=, -N=N-C(R.sup.2a.n.)=CH-CH=, q je 0, 1, 2; nebo také 3 nebo 4; R.sup.1.n. je H; aryl; formyl; C.sub.1-6.n.alkylkarbonyl; poprípade substituovaný C.sub.1-6.n.alkyl; C.sub.1-6.n.alkyloxykarbonyl; aj., R.sup.2a.n. je CN nebo aminokarbonyl; R.sup.2.n. je halogen, C.sub.1-6.n.alkyl, CN nebo aminokarbonyl; L je poprípade substituovaný C.sub.1-10.n.alkyl, C.sub.2-10.n.alkenyl nebo C.sub.2-10.n.alkinyl nebo C.sub.3-7.n.cykloalkyl; L je -X-R.sup.3.n., kde R.sup.3.n. je poprípade substituovaný fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl nebo pyridazinyl; a X je -NR.sup.1.n.-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- nebo -S(=O).sub.2.n.-; Q je H, C.sub.1-6.n.alkyl, halogen, polyhalogenC.sub.1-6.n.alkyl nebo -NR.sup.4.n.R.sup.5.n.; Y je OH, halogen, C.sub.3-7.n.cykloalkyl aj., jeho N-oxid, farmaceuticky prijatelná adicní sul, kvartérní amoniová forma a stereochemicky izomerní forma. Jejich použití pro lécbu subjektu trpících infekcí virem lidské imunodeficience. Farmaceutická kompozice s jeho obsahem, zpusob prípravy a meziprodukty obecného vzorce IV. Použití slouceniny vzorce I, kde -a.sup.1.n.=a.sup.2.n.-a.sup.3.n.=a.sup.4.n.- znamená -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -N=CH-N=CH-, -N=CH-CH=N-, -N=N-CH=CH-, n je 0, 1, 2, 3 nebo 4, v prípade, že a.sup.1.n.=a.sup.2.n.-a.sup.3.n.=a.sup.4.n.- je -CH=CH-CH=CH- muže být n 5, R1, R2, L, R3, Q, Y mají významy uvedené výše, N

Description

Derivát pyrimidinu, způsob a meziprodukty pro jeho přípravu a léčivo pro léčení HIV na jeho bázi

Oblast techniky

Vynález se týká použití pyrimid i nových derivátů, které jsou schopny inhibovat replikaci HIV (Human Immunodeficiency Virus). Vynález se dále týká nové skupiny pyrimidinových derivátů, jejich použití jako léčiva a způsobu přípravy těchto sloučenin a farmaceutických prostředků které ío je obsahují.

Dosavadní stav techniky

EP-0 834 507 popisuje substituované diamino-l,3,5-triazinové deriváty, které máji inhibiční vlastnosti vůči replikaci HIV. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se liší od známých 1,3,5-triazinů ve své struktuře a ve svých zlepšených inhibičních vlastnostech replikace HIV,

Podstata vvnálezu

Předmětem vynálezu je použití derivátu pyrimidinu obecného vzorce I

(i).

kde

-*a^l=a²-a³=a⁴- znamená dvojmocnou skupinu vzorce -CH=CH-CH=CH- (a-1);

-N=CH-CH=CH- (a-2);

-N=CH-N=CH- (a-3);

-N=CH-CH=N- (a-4);

-N=N-CH=CH- (a-5);

n je 0,1,2,3 nebo 4; a v případě, že -a'=a²-a³=a⁴-je (a-1) pak n může být 5;

R¹ je vodík; aryl; formy I; C i^alky Ikarbonyl; C i-₆alky 1; C i_₆alky foxy karbony 1; C_w,alkyl substituovaný formy lem, C|-₆alkyl karbony lem, C^alkyloxy kar bony lem, C i^alky 1-kar bony loxy skupinou; Ci^alkyloxyC _Malky Ikarbonyl substituovaný Ci^alkyloxy karbony lem;

každý R² je nezávisle, halogen, C^alkyl, kyano nebo aminokarbonyl;

- 1 CZ 301367 B6

L je C]_₁₀alkyl, C₂_i_Oalkenyl, C₂ioalkÍnyi_? C₃_₇cykloalkyl, kde každá uvedená alifatická skupina může být substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými z * C-^cykloalkylu, * indolylu nebo isoindolylu; z nichž každý je případně substituován jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty nezávisle vybranými z halogenu, C ,₇₎alkylu, hydroxyskupiny,

C]_₆alkyloxyskupiny, kyanoskupiny, aminokarbonylu, nitroskupiny, aminoskupiny, polyhalogenio methylskupiny, polyhalogenmethyloxyskupiny a Cj_óalkylkarbonylu;

* fenylu, pyridylu, pyrimidinylu, pyrazinylu nebo pyridazinylu; kde každý z uvedených aromatických kruhů může být případně substituován jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze substituentů definovaných v R²; nebo

L je-X-R³kde

R³ fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyi nebo pyridazinyl, kde každý z uvedených aromatických kruhů může být případně substituován jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituen20 ty nezávisle vybranými ze substituentů definovaných v R²; a

X je -NR¹-, -NH-NH-, -N-N-, -0-, -C(=O)-, -CH0H-, -S-, -S(=O)- nebo -S(=O)₂_;

Q je vodík, Ci_₆alkyl, halogen, polyhalogenCi_₆alkyl nebo -NR⁴R⁵; a

R⁴ a R⁵ jsou vždy nezávisle vodík, hydroxy, Ct_12alkyl, CM2alkyloxy, Ci_j2alkylkarbonyl, Ci_[2alkyloxykarbonyl, aryl, amino, mono- nebo di(CM2alkyl)amino, mono- nebo di(Ci_]2alky 1)aminokarbonyl, kde každá ze shora uvedených C|_.12alkylových skupin může být případně substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, Cj^alkyloxy3o skupiny, hydroxyCi^alkyloxyskupiny, karboxylu, Cí^alkyloxykarbonylu, kyanoskupiny, aminoskupiny, imino skupiny, mono- nebo di(C16alkyl)aminoskupiny. Polyhalogenmethyl-skupiny, polyhalogenmethyloxy-skupiny, polyhalogenmethylthioskupiny, skupiny -S(“O)PR⁶, -NHS(O)PR\ -C(=O)R⁶, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH₂, NHC(=O)R^b, -C(=NH)R⁶, arylskupiny a skupiny Het; nebo

R⁴ a R⁵ spolu mohou tvořit pyrrolidinyl, piperidyl, morfolinyl, azido nebo mono- nebo di(C|_i₂alkyl)aminoC] _₄alkyliden;

Y znamená hydroxy, halogen, Cvjcykloalkyl, C_{2 6}alkenyl, případně substituovaný jedním nebo více atomy halogenu,

C₂_₆alkinyl, případně substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, Cj ₍₎alkyl, substituovaný kyanoskupinou nebo

-C(--O)R\ C| ₆alkvloxy, Cj^alkyloxykarbony 1, karboxyl, kyano, nitro, amino, mono- nebo di(C| ₆alkyl)amino, polyhalogenmethyl, polyhalogenmethyloxy, polyhalogenmethylthio, -S(O)_PR\ -NH-S4=O)_pR⁶, -C(=O)R⁶, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH₂, -NHC(=O)R⁶, -C(-NH)R⁶ nebo aryl;

R' znamená methyl, amino, mono- nebo dimethylamino nebo polyhalogenmethyl; p je číslo 1 nebo 2;

o

UUIbřUí uu aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými z halogenu, C ^alkylu, C₃_₇cykloalkylu, Ci-ealkyloxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, po lyha logenCi^alkyl skupiny a polyhalogenCi__&alkyloxyskupiny;

Het je alifatický nebo aromatický heterocyklický zbytek, kde uvedený alifatický heterocyklický zbytek je vybrán z pyrrolidinylu, piperidylu, homopiperidylu, piperazinylu, morfolinylu, tetrahydrofurylu a tetrahydrothienylu a každý z uvedených alifatických heterocyklických zbytků může být případně substituován oxoskupinou; a uvedený aromatický heterocyklický zbytek je vybrán z pyrrolylu, furylu, thienylu, pyridylu, pyrimidinylu, pyrazinylu a pyridazinylu a každý io z uvedených aromatických heterocyklických zbytků může být substituován hydroxyskupinou;

jeho N-oxidu, farmaceuticky přijatelné adiční soli, kvartémí amoniové formy a stereochemicky izomemí formy pro výrobu léčiva pro léčbu subjektů postižených HIV.

Vynález lze využít k léčení teplokrevných živočichů trpících infekcí HIV, pri němž se podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její N-oxidové formy, farmaceuticky přijatelné soli nebo stereochemicky izomemí formy ve směsi s farmaceutickým nosičem.

Předmětem vynálezu je dále také derivát pyrimidinu obecného vzorce I-a

(1-3)

kde
-CH=CH-C(R^2a)=CH-CH=	(b-1);
-N=CH-C(R^2a)=CH-CH=	(b-2);
-CH=N-C(R^2a)=CH-CH=	(b-3);
-N=CH-C(R^2a)=N-CH=	(b-4);
’N=CH-C(R^2a)=CH-N=	(b-5);
-CH=N-C(R^2a)=N-CH=	(b-6);
-N=N-C(R^2a)=CH-CH=	(b-7);

q je 0, 1, 2; nebo kde to je možné, je q 3 nebo 4;

R¹ je vodík; aryl; formyl; C^alkylkarbonyl; C]_6alkyl; Ci ₆alky loxy kar bony 1; C|_ůalkyl substituovaný formylem, C i^alky lkarbony lem, Ci_éalkyloxykarbonylem, C_M,alkylkarbony loxy skupinou; C,6alkyloxyC,₆alkylkarbonyl substituovaný íj^alky loxy karbony lem;

R^2a je kyano nebo aminokarbonyl;

každý R² je nezávisle halogen, Cj^alkyl, kyano nebo aminokarbonyl;

-3CZ 301367 B6

L je C[_i_Oalkyl, C₂__]0alkenyl, C₂_)₀alkinyl, C₃_₇cykloalkyl, kde každá uvedená alifatická skupina může být substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými z * C₃_₇cykloalkylu, * indolylu nebo isoindolylu; z nichž každý je případně substituován jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty nezávisle vybranými z halogenu, C^alkylu, hydroxy skupiny,

C| ₆alky loxy skupiny, kyanoskupiny, aminokarbonylu, nitroskupiny, aminoskupiny, polyhalogen10 methylskupiny, polyhalogenmethyloxyskupiny a C^alkylkarbonylu;

L je-X-R³kde

R³ je fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl nebo pyridazinyl, kde každý z uvedených aromatických kruhů může být případně substituován jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti sub20 stítuenty nezávisle vybranými ze substituentů definovaných v R²; a

X je -NR¹-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- nebo -S(=O)₂-;

0 je vodík, C^alkyl, halogen, polyhalogenC^alkyl nebo -NR⁴R⁵; a

R⁴ a R⁵ jsou vždy nezávisle vodík, hydroxy, C|_i₂alkyl, Ci_i₂alkyloxy, C_M2alkylkarbonyl, C] 1₂alky loxy karbony I, aryl, amino, mono- nebo di(Ci_i₂alkyl)amino, mono- nebo di(C i__[2alkyl)aminokarbonyl, kde každá ze shora uvedených Ci_₎₂alkylových skupin může být případně substi30 tuována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, Ci_6alkyloxyskupiny, hydroxy C_lóalky loxy skupiny, karboxylu,

C]_óalky loxy karbony lu, kyanoskupiny, aminoskupiny, íminoskupiny, mono- nebo di(Ci _(]alkyl)aminoskupiny, polyhalogenmethylskupiny, polyhalogenmethyloxyskupiny, polyhalogenmethyl35 thioskupiny, skupiny -S(=O)_PR\ -NH-S(O)pR⁶, -C(=O)R⁶, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH₂, NHC(=O)R⁶, -C(=NH)R⁶, arylskupiny a skupiny Het; nebo

R⁴ a R⁵ spolu mohou tvořit pyrrolidinyl, piperidyl, morfolinyl, azido nebo mono- nebo di(Ci_i₂alkyl)aminoCi_4alkyltden;

Y znamená hydroxy, halogen, C₃_₇cykloalkyl, C_{2 6}alkenyl, případně substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, C₂_6alkinyl, případně substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, C]__ftalkyl, substituovaný kyanoskupínou nebo -C(=O)R⁶, Cj^alkyloxy, C í^alkyloxykarbonyl, karboxyl, kyano, nitro, amino, mono- nebo di(Ci_6alkyl)amino, polyhalogenmethyl, polyhalogen45 methyloxy, polyhalogenmethylthio, -S(=O)PR⁶, -NH-S(O)PR⁶, -C(=O)R⁶, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH₂, NHC(=O)R⁶, -C(=NH)R⁶ nebo aryl;

R° znamená methyl, amino, mono- nebo dimethylarnino nebo polyhalogenmethyl;

p je číslo 1 nebo 2;

aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými z halogenu, C|.₆alkylu, CY cvkloalkylu. Ci^alkyloxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, polyhalogenC[_₆alkylskupiny a polyhalogenC, ₆alky loxy skupiny: Het je alifatický nebo aromatický heterocyklický zbytek, kde uvedený alifatický heterocyklický zbytek je vybrán

-4z pyrrolidinylu, piperidylu, homopiperidylu, piperazinylu, morfolinylu, tetrahydrofurylu a tetrahydrothienylu a každý z uvedených alifatických heterocyklických zbytků může být případně substituován oxoskupinou; a uvedený aromatický heterocyklický zbytek je vybrán z pyrrolylu, furylu, thienylu, pyridylu, pyrimidinylu, pyrazinylu a pyridazinylu a každý z uvedených aroma5 tických heterocyklických zbytků může být substituován hydroxyskupinou;

jeho N-oxid, farmaceuticky přijatelná adiční sůl, kvartémí amoniová forma a stereochemicky izomemí forma.

C_{l fř}alkyl jako skupina nebo část skupiny znamená nasycené uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, pentyl, hexyl, 2-methylpropyl, 2-methylbutyl a podobně; C|_₁₀alkyl jako skupina nebo část skupiny znamená nasycené uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, mající 1 až 10 atomů uhlíku, jak je definováno pro Cj^alkyl a rovněž heptyl, oktyl, decyt a podobně; Ci_₎₂alkyl jako skupina nebo část skupiny znamená nasycené uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, mající 1 až 12 atomů uhlíku, jak je definováno pro C]-i_Oalkyl a rovněž undecyl, dodecyl a podobně; C_MalkylÍden jako skupina nebo část skupiny znamená dvojmocné uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methylen, 1,2-ethandiyl nebo 1,2-ethyliden, 1,3-propan20 diyl nebo 1,3-propyliden, 1,4-butandiyl nebo 1,4-butyliden a podobně; C^ jcykloalky) je obecný výraz pro cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl; C₂_₆alkenyl je uhlovodíková skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 2 až 6 atomů uhlíku, obsahující dvojnou vazbu, jako je ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl a podobně; C₂„]oalkenyl znamená uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 10 atomů uhlíku a obsahující dvojnou vazbu, jako jsou skupiny definované pro C₂_6alkenyl a heptenyl, oktenyl, nonenyl, decenyl a pod.; C₂₆alkinyl znamená uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a obsahující trojnou vazbu, jako je ethinyl, propinyl, butinyl, peninyl, hexinyl a podobně; C₂_i_Oatkinyl představuje přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové skupiny obsahující trojnou vazbu a mající 2 až 10 atomů uhlíku, jako jsou skupiny definované pro C₂-C₆alkinyl a heptinyl, oktinyl, nonynyl, decenyl a podobně.

Jak se používá shora, výraz (™O) tvoří karbony lovou část, když je kyslík připojen k atomu uhlíku, sulfoxidovou skupinu, když je kyslík připojen k atomu síry a sulfonovou skupinu, když jsou připojeny dva atomy kyslíku k atomu síry.

Výraz „halogen“ nebo „halo“ je obecný výraz pro fluor, chlor, brom a jod. Jak se používá shora nebo dále, pólyhalomethyl jako skupina nebo část skupiny je definován jako mono- nebo polyhalosubstituovaný methyl, zejména methyl s jedním nebo více atomy fluoru, například difluormethyl nebo trifluormethyl; polyhaloC|_₆alkyl, jako skupina nebo Část skupiny je definován jako mono- nebo polyhalosubstituovaný Ci ₆alkyl, například skupiny definované v halomethyl, 1,1difluorethyl a podobně. V případě, zeje vázán jeden nebo více atomů halogenu k alkylové skupině, polyhalomethylové nebo polyhaloCi^alkylové skupině, mohou být tyto atomy halogenu stejné nebo různé.

Het znamená všechny možné izomemí formy heterocyklů uvedených u definice pro Het, například pyrrolyl také zahrnuje 2H-pyrrolyl.

Skupina Het může být vázána ke zbytku molekuly vzorce 1 nebo I-a přes atom uhlíku kruhu nebo heteroatom, jako to je vhodné. Tak například, když heterocykl je pyridyl, může být 2—pyridyl, so 3—pyridyl nebo 4—pyridyl.

Při několikanásobném výskytu kterýchkoliv proměnných (například arylu, R², R⁶ atd.) v kterékoliv sloučenině jsou významy těchto proměnných v rámci uvedené definice nezávislé.

5CZ 301367 B6

Vazby vycházející ze substituentů do kruhového systému indikují, že vazba může být připojena v kterémkoliv vhodném místě kruhu.

Je třeba vzít v úvahu, že některé ze sloučenin obecného vzorce I nebo I-a a jejich N-oxidy, adiční soli, kvartémí aminy a stereochemícky izomemí formy mohou obsahovat jedno nebo více center chirality a existují jako stereochemícky izomemí formy.

Výraz „stereochemícky izomemí formy“ sloučenin podle vynálezu, jak se zde používá definuje všechny možné stereoizomemí formy, které sloučeniny obecného vzorce I nebo I-a, a jejich io N-oxidy, adiční soli, kvartémí aminy nebo fyziologicky funkční deriváty mohou tvořit. Není-li uvedeno jinak, zahrnuje chemické označení sloučeniny směs všech možných stereochemícky izomemích forem, které může uvedená sloučenina vykazovat, přičemž uvedené směsi obsahují všechny diastereomery a enantiomery základní molekulární struktury a rovněž každou z individuálních izomemích forem obecného vzorce I nebo í-a a jejich N-oxidy, soli, solváty nebo kvar15 témí aminy, které jsou v podstatě volné, tj. jsou spojeny s méně než 10 %, výhodněji s méně než 5 %, zejména méně než 2 % nejvýhodněji 1 % jiných izomerů. Zejména mohou mít stereogenní centra konfiguraci R- nebo S-; substituenty na dvojmocných cyklických (částečně) nasycených skupinách mohou mít buď cis, nebo trans-konfiguraci. Sloučeniny obsahující dvojné vazby mohou mít na uvedené dvojné vazbě stereochemii E nebo Z. Stereochemícky izomemí formy sloučenin obecného vzorce I nebo I-a spadají rovněž do rozsahu předkládaného vynálezu.

Pro terapeutické použití se používají sloučeniny obecného vzorce I nebo I-a, které jsou farmaceuticky přijatelné. Nicméně, soli kyselin a bází, které nejsou farmaceuticky přijatelné se mohou používat například při přípravě nebo čištění solí, které jsou farmaceuticky přijatelné. Všechny soli, ať farmaceuticky přijatelné či nikoliv, jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu.

Výraz farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a bází, jak se shora používá zahrnuje terapeuticky účinné netoxické formy adičních solí, které jsou schopné sloučeniny obecného vzorce I nebo I-a tvořit. Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou se mohou konvenčně získat jo tak, že se na bázi působí vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahrnují například anorganické kyseliny, jakými jsou kyseliny halogenovodíkové, například kyselina chlorovodíková a bromovodíková; kyselina sírová; kyselina dusičná; kyselina fosforečná a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny, jakými jsou například kyselina octová, kyselina propanová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina oxalová (tj. ethandiová), kyselina malonová, kyselina jantarová (tj, kyselina butandiová), kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklámová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.

Opačně, uvedené solné formy se mohou připravit zpracováním vhodnou bází nebo kyselinou na volnou kyselinu nebo bázi.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo I-a, obsahující kyselý proti ion mohou být převedeny zpracováním s vhodnými organickými nebo anorganickými bázemi také na své netoxické kovové nebo aminové adiční soli. Vhodné bázové formy zahrnují například amonné soli, soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například litné, sodné, draselné, horečnaté, vápenaté soli a podobně, soli s organickými bázemi, například benzathienové, N-methyl-D-glukamínové, hydrabaminové soli, soli s aminokyselinami, jako jsou například arginin, lysin a podobně.

?o Výraz adiční soli jak se používá shora, rovněž zahrnuje solváty, které jsou sloučeniny obecného vzorce I nebo I-a schopny tvořit. Příkladem takových forem jsou například hydráty, alkoholáty a podobně.

-6Vij uv

Některé ze sloučenin obecného vzorce I nebo I-a mohou existovat ve své tautomerní formě. Takové formy, ačkoliv nejsou explicitně indikovány ve shora uvedeném vzorci jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu.

Pokud se shora používá výraz „sloučeniny obecného vzorce I“ nebo „sloučeniny obecného vzorce I-a“, pak to znamená, že jsou rovněž zahrnuty N-oxidy, farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, kvartémí aminy a všechny stereoízomemí formy.

Speciální skupina sloučenin obsahuje ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ je vodík, aryl, io formyl, C[_₆alkylkarbonyl, C^alkyl, Ci^alkyloxykarbony 1, C^alkyl substituovaný formylem,

Ci₆alkylkarbonylem. C| ₆alkyloxy karbony lem.

Další zvláštní skupina sloučenin obsahuje ty sloučeniny obecného vzorce I, kde platí jedno nebo více z následujících omezení:

i) -a'-a²-a³=a⁴ je skupina vzorce a-1;

ii) R¹ je vodík;

iii) n je 1;

iv) R² je kyano, výhodně v para poloze vzhledem ke skupině-NR¹-;

v) Y je kyano, -C(=O)NH₂ nebo halogen, výhodně halogen;

vi) Qje vodík neboNR⁴R⁵, kde R⁴ a R⁵ jsou výhodně vodík;

vii) L je -X-R³, kde X je výhodně NR¹, O nebo S, nejvýhodněji X je NH a R³ je substituovaný feny! s C^alkylem, halogenem a kyano, jako výhodnými substituenty.

Ještě další zvláštní skupina sloučenin obsahuje ty sloučeniny obecného vzorce I-a, kde R¹ je vodík, aryl, formyl, C,_óalkylkarbonyl, Ci^aikyl, Cj-éalkyloxykarbonyl, Ci^alky 1 substituovaný formylem, Ci^alkyIkarbonylem, Ci_6alkyloxykarbonylem.

Další zvláštní skupina sloučenin obsahuje ty sloučeniny obecného vzorce I-a, kde platí jedno nebo více následujících omezení: i) -b’-b²-(R^2a)=b³ b⁴= je skupina obecného vzorce b-1;

ii) qjeO;

iii) R^2a je kyano nebo -C(=O)NH₂, výhodně R^2a je kyano;

iv) Y je kyano, -C(=O)NH₂ nebo halogen, výhodně halogen;

v) Qje vodík nebo NR⁴R⁵, kde R⁴ a R⁵ jsou výhodně vodík;

vi) L je -X-R³, kde X je výhodně NR¹, O nebo S, nejvýhodněji X je NH a R³ je substituovaný fenyl s C|.₆alkylem. halogenem a kyano, jako výhodnými substituenty.

Zajímavá skupina sloučenin jsou ty sloučeniny obecného vzorce I nebo I-a, kde L je -X-R³, kde R³ je 2,4,6-substituovaný fenyl, kde každý substituent se nezávisle zvolí z chloru, bromu, fluoru, kyano nebo C_Malkylu,

-7CZ 301367 B6

Rovněž je zajímavá skupina sloučenin obecného vzorce I nebo I-a, kde Y je chlor nebo brom a Q je vodík nebo amino.

Zvláštní sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I nebo I-a, kde část v 2. poloze pyrimi5 dinového kruhu je 4-kyananilinová skupina.

Výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I nebo I-a, kde část ve 2. poloze pyrimidinového kruhu je 4-kyananilinová skupina, L je -X-R³, kde R³ je 2,4,6-substituovaný fenyl, Y je halogen a Q je vodík nebo ΝΗ₂.

Nejvýhodnější sloučeniny jsou:

4-[[4-amino-5^chlor-6-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[5-chlor-4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[5-bromH—(4-kyan-2,6-dimethylfenoxy)-2-pyrimidinyl]amÍno]benzonitril;

4-[[4-amino-5-chlor-6-[(4-kyan-2,6-dimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4- [ [ 5-brom-6-[(4-ky an-2,6-d imethy 1 feny l )am ino]-2-py ri m id i ny 1 ] am ino] benzon i tr i 1; 4-[[4-amino-5-chlor-(6-kyan-2,6-dímethylfenoxy)-2-pyrimidinyl]aminobenzonitril; a

4-[[4-ammo-5-brom-6-(4-kyan-2,6-dimethyIfenyloxy)-2-pyrirmdmyl]amino]benzonitrÍl;

jejich N-oxidy, farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, kvartémí aminy a všechny stereoizomemí formy.

Předmětem vynálezu je dále také způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I-a. Při tomto způsobu se meziprodukt obecného vzorce II, kde W¹ je vhodná odštěpující se skupina, jako je například halogen, hydroxy, triflát, tosylát, thiomethyl, methyl sulfonyl, tri fluormethyl sulfonyl a podobně, nechá reagovat s aminovým derivátem obecného vzorce III, případně bez rozpouště35 del nebo v rozpouštědlech, kteréjsou inertní vůči reakci, jako je například ethanol, l-methyl-2pyrrolidinon, N,N-dimethylformamid, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, tetralin, sulfolan, acetonitril a podobně, v atmosféře, která je inertní vůči reakci, jako je například kyslíku prostý argon nebo dusík a případně v přítomnosti kyseliny, jako je například IN kyselina chlorovodíková v diethyletheru a podobně. Tato reakce se může provést při teplotě v rozsahu mezi 50 a250°C,

Q Q (H) (Πΐ) M

V této a následujících přípravách se mohou reakční produkty izolovat z reakčního prostředí a je-li to nezbytné, dále se mohou čistit podle metodologií obecně známých ve stavu techniky, jako je například extrakce, krystalizace, destilace, triturace a chromatografie.

Sloučeniny obecného vzorce I-a, kde L je skupina obecného vzorce -NR’-R³, kde uvedená sloučenina je představována obecným vzorcem I-a-1 se podle vynálezu připravují reakcí mezipro-8duktu obecného vzorce IV, kde W² je vhodná odštěpující se skupina, jako je například halogen nebo triflát, s meziproduktem obecného vzorce V bez rozpouštědla nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethanol, l-methyl-2-pyrrolidinon, Ν,Ν-dimethylformamid, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, tetralin, sulfolan, acetonitril a podobně v atmosféře, která je inertní vůči reakci, jako je například kyslíku prostý argon nebo dusík a případně v přítomnosti kyseliny, jako je například IN kyselina chlorovodíková v diethyletheru a podobně. Tato reakce se může provést při teplotě v rozsahu mezi 50 a 250 °C.

Sloučenina obecného vzorce I-a, kde L je skupina obecného vzorce -O-R³, kde uvedená slouče10 nina je představována obecným vzorcem I-a-2, se podle vynálezu připravuje reakcí meziproduktu obecného vzorce IV, kde W² je vhodná odštěpující se skupina, jako je například halogen nebo triflát, s meziproduktem obecného vzorce VI ve vhodném rozpouštědle, jako je například 1,4dioxan, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, tetralin, sulfolan a podobně v atmosféře, která je inertní vůči reakci, jako je například kyslíku prostý argon nebo dusík a v přítomnosti báze, jako je například hydrid sodný, hydrid draselný, hydroxid sodný a podobně. Tato reakce se může provést při teplotě v rozsahu mezi 50 a 250 °C.

(IV) (V0 (I*a-2)

Sloučeniny obecného vzorce I-a se dále také podle vynálezu připravují vzájemnou konverzí sloučenin obecného vzorce I-a transformačními reakcemi známými ze stavu techniky.

Sloučeniny obecného vzorce I-a se podle vynálezu v případě potřeby převádějí na odpovídající N-oxídové formy postupy známými ze stavu techniky pro přeměnu trojmocného dusíku na jeho N-oxidovou formu. Uvedená N-oxidace se obecně provádí reakcí výchozího materiálu obecného vzorce I-a s vhodným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxi25 dy zahrnují například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například peroxid sodný, peroxid draselný; vhodné organické peroxidy mohou zahrnovat peroxykyseliny, jako je například benzenkarboperoxokyselina nebo halogenem substituovaná benzenkarboperoxokyselina, například 3-chIorbenzenkarboperoxokyselina, peroxoalkanové kyseliny, například kyselina peroxooctová, alkylhydroperoxídy, například terc.butylhydroperoxid. Vhodná rozpouštědla jsou například voda, nižší alkoholy, například ethanol a podobně, uhlovodíky, například toluen, ketony, například 2-butanon, halogenované uhlovodíky, například dichlormethan a směsi takových rozpouštědel.

Například, sloučeniny obecného vzorce l-a, kde Q je halogen, se v případě potřeby převádějí na 35 odpovídající sloučeniny, kde Q je -NR⁴H za použití NH2R⁴ jako reakční složky v pro reakci inertním rozpouštědle, jako je například 1,4-dioxan a podobně, případně v přítomnosti vhodné báze, jako je například triethylamin nebo Ν,Ν-diizopropylethy lamin nebo podobně. V případě, že R⁴ obsahuje hydroxylovou část, může být vhodné provést shora uvedenou reakci s chráněnou formou NH2R⁴, přičemž hydroxylová část nese vhodnou chránící skupinu P, kterou je například

-9CZ 301367 Bó trialkylsilylová skupina a následně se provede odstranění chránící skupiny podle metodologií známých ve stavu techniky.

Některé sloučeniny obecného vzorce I-a a některé meziprodukty podle vynálezu mohou obsaho5 vat asymetrický atom uhlíku. Čisté stereochemícky izomemí formy uvedených sloučenin a uvedených meziproduktů se mohou získat za použití postupů známých ve stavu techniky. Například diastereoizomery se mohou oddělit fyzikálními způsoby, jako je selektivní krystalizace nebo chromatografické techniky, například protiproudů separace, kapalinová chromatografie a podobně. Enantiomery se mohou získat z racemických směsí nejprve převedením uvedených racemicio kých směsí vhodným štěpícím činidlem, například chirálními kyselinami na směsi diastereomerních solí nebo sloučenin; potom fyzikálním oddělením uvedených směsí diastereomemích solí nebo sloučenin, například selektivní krystalizaci nebo chromatografickýmí technikami, například kapalinovou chromatografií a podobnými metodami; a konečně přeměnou oddělených diastereomemích solí nebo sloučenin na odpovídající enantiomery. Čisté stereochemícky izomemí formy se mohou také získat z čistých stereochemícky izomemích forem výhodných meziproduktů a výchozích materiálů, s tím, že reakce probíhají stereospecificky.

Alternativní způsob oddělování enantiomemích forem sloučenin obecného vzorce I~a a meziproduktů zahrnuje kapalinovou chromatografií, zejména kapalinovou chromatografií za použití chirální stacionární fáze.

Některé meziprodukty uvedené shora jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit podle postupů známých ve stavu techniky.

Meziprodukty obecného vzorce II, kde L je -X-R³, kde uvedené meziprodukty jsou představovány obecným vzorcem II-1 se mohou připravit reakcí pyrimid i nového derivátu obecného vzorce VII, kde každé W¹ je definováno shora, s HXR³ (VIII) v inertním rozpouštědle pro reakci, jako je například 1,4-dioxan, 2-propanol nebo podobně a v přítomnosti báze, jako je například triethylamin nebo Ν,Ν-diizopropylethylamin nebo podobně. Mohou být připraveny různé regio-speci30 fické formy, které mohou být navzájem odděleny za použití vhodných technik, jako je například chromatografie.

Meziprodukty obecného vzorce IV se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce VlI-a, kde W² je vhodná odštěpující se skupina, jako je například halogen, s meziproduktem obecného vzorce IX ve vhodném rozpouštědle, jako je například l-methyl-2-pyrrolidinon, 1,4dioxan nebo podobně, v přítomnosti kyseliny, jako je například 1 N kyselina chlorovodíková v diethyletheru. Tato reakce se může provést při teplotě mezi 50 a 250 °C.

-10JUUUÍ DU

Alternativně se může připravit meziprodukt obecného vzorce IV reakcí obecného vzorce X $ oxychloridem fosforečným, triflátanhydridem nebo jejich funkčními deriváty, v inertní atmosféře, jako je například kyslíku prostý argon nebo dusík. Reakce se může provést při teplotě v rozsahu 20 a 150 °C.

to

Meziprodukty obecného vzorce X se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce XI nebo jeho funkčního derivátu, s meziproduktem obecného vzorce IX. Tato reakce se může provést bez rozpouštědla nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je například diglym, tetralin nebo podobně v atmosféře, která je inertní vůči reakci, jako je například kyslíku prostý argon nebo dusík a případně v přítomnosti báze, jako je například hydrid sodný, hydrid draselný nebo podobně. Tato reakce se obvykle provádí při teplotě mezi 100 a 250 °C.

Meziprodukty obecného vzorce X se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce XII, kde W² je vhodná odštěpující se skupina a Y a Q mají význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I-a, s meziproduktem obecného vzorce XIII ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethoxid sodný nebo podobně, v atmosféře, která je inertní vůči reakci, jako je například kyslíku prostý argon nebo dusík. Reakce se provádí při teplotě v rozsahu mezi 20 a 125 °C.

(ΧΠ) (ΧΙΠ)

Konvenční způsob přípravy meziproduktu obecného vzorce IV, kde Y je atom bromu nebo 20 chloru, kde uvedený meziprodukt je představován obecným vzorcem IV-1 zahrnuje zavedení atomu bromu nebo chloru do meziproduktu obecného vzorce XIV, kde W² má význam definovaný shora, za použití N-bromsukcinimidu nebo N-chlorsukcinimidu v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako je například chloroform, chlorid uhličitý nebo podobně. Reakce se provádí při teplotě mezi 20 a 125 °C.

(Cl nebo Br)

Meziprodukty obecného vzorce Π, IV a VII se mohou také konvertovat způsobem, který je analogický konverzi sloučenin obecného vzorce I-a, kde Q je halogen, na sloučeniny obecného vzorce I-a, kde Q je -NHR⁴.

Sloučeniny obecného vzorce I-a, připravené výše popsanými postupy, lze syntetizovat jako směs stereo i zomemích forem, zejména ve formě racemických směsí enantiomeru, které od sebe lze separovat dalšími, v daném oboru známými, rezolučními procesy. Racemické sloučeniny obecného vzorce I-a mohou být reakcí s vhodnou chirální kyselinou převedeny na odpovídající diaio stereomerické solné formy. Uvedené diastereomerické solné formy se potom separují, například selektivní nebo trakční krystalizaci a enantiomery se následně uvolní pomocí zásady. Alternativní způsob separace enantiomerických forem sloučenin obecného vzorce I-a zahrnuje kapalinovou chromatografíi, využívající chirální stacionární fázi. Uvedené čisté stereochemicky izomemí formy mohou být rovněž odvozeny z odpovídajících čistých stereochemických izomemích forem příslušných výchozích materiálů, za předpokladu, že reakce probíhá stereospecificky. V případě, že je žádoucí stereoizomer, je výhodné uvedenou sloučeninu syntetizovat stereospecifickými způsoby přípravy. Tyto způsoby budou výhodně využívat enantiomericky čisté výchozí materiály.

Je třeba vzít v úvahu, že v postupech popsaných shora mohou být v případě potřeby funkční skupiny sloučenin podle vynálezu chráněny chránícími skupinami.

Funkční skupiny, které je žádoucí chránit, zahrnují hydroxy skupinu, amino a karboxyl ovou skupinu. Vhodné skupiny pro chránění hydroxyskupiny zahrnují trialkylsilylovou skupinu (napří25 klad tercibutyldimethylsilylovou skupinu, terc-butyldifenylsilyllovou skupinu nebo trimethylsilylovou skupinu), benzylovou skupinu a tetrahydropyranylovou skupinu. Vhodné chránící skupiny pro aminovou skupinu zahrnují terc-butoxykarbonylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu. Vhodné chránící skupiny pro karboxyl ovou skupinu zahrnují Cj ₆al kýlovou skupinu nebo benzylestery,

Chránění funkčních skupin a odstranění chránících skupin se může provést před nebo po reakčním stupni.

Použití chránících skupin je kompletně popsáno v „Protective Groups in Organic Chemistry“, vyd. J W F McOmie, Plenům Press (1973) a „Protective Groups in Organic Synthesis“, 2. vydání, T W Greene & P G M Wutz, Wiley Interscience (1991).

Sloučeniny obecného vzorce I a 1-a vykazují ant i retro virové vlastnosti, zejména proti viru HIV (Human Immunodeficiency Virus), který je etiologickým činidlem AIDS (Acquired Immune

Deficiency Syndrome) u lidí. HIV vir přednostně infikuje lidské T-4 buňky a ničí je nebo mění jejich normální funkci, zejména koordinaci imunitního systému. To vždy vede ke snížení počtu T-4 buněk u infikovaného pacienta, přičemž tyto buňky se navíc chovají abnormálně. Takže imunologický obranný systém je neschopen bojovat s infekcemi a novotvary a subjekt, infikovaný HIV, zpravidla umírá na běžné choroby, které využijí ztráty imunity pacienta, například na zápal plic nebo na rakovinu. Další příznaky souvisejícími s HIV infekcí, zahrnují trombocytopenii, Kaposiho sarkom a infekci centrální nervové soustavy, která je charakteristická progresivní

-12demyelinizací, která způsobuje demenci a příznaky progresivní dysartrie, ataxie a dezorientace. HIV infekce dále souvisí s periferní neuropatií, progresivní celkovou lymfadenopatií (PGL) a komplexem odvozeným z AIDS (ARC).

Sloučeniny podle vynálezu rovněž vykazují aktivitu proti řetězcům H1V-1, které mají rezistenci proti, v daném oboru známým nenukleosidovým reverzním transkripčním inhibitorům. Rovněž mají pouze malou nebo nemají vůbec žádnou afinitu k lidskému α-l kyselinovému glykoproteinu.

Díky jejich antiretrovirovým vlastnostem, zejména jejich anti-HIV vlastnostem, zejména díky jejich anti-HIV-1 aktivitě, jsou sloučeniny obecného vzorce I a I-a, jejich N-oxidy, farmaceuticky přijatelné soli, kvartémí aminy a stereochemicky izomemí formy použitelné při léčení jedinců infikovaných HIV a rovněž mohou být u těchto jedinců použity jako prevence. Sloučeniny podle vynálezu mohou být obecně použity při léčení teplokrevných zvířat infikovaných viry, jejichž existence je mediovaná, nebo závisí na enzymové revezní transkriptáze. Stavy, kterým lze předcházet nebo které lze léčit pomocí sloučenin podle vynálezu, zejména stavy související s HIV a dalšími patogenními retroviry, zahrnují AIDS, komplex odvozený z AIDS (ARC), progresivní celkovou lymfadenopatií (PGL) a rovněž chronické poruchy CNS způsobené retroviry, například demenci, mediovanou HIV, a multiplexní sklerózu.

Sloučeniny podle vynálezu nebo jakákoliv jejich podskupina, mohou být tedy použity jako léčivo proti výše zmíněným stavům. Uvedené použití jako léčivo nebo způsob léčení zahrnuje systematické podávání sloučeniny podle vynálezu v množství účinném pro boj se stavy souvisejícími s HIV a dalšími patogenními retroviry, zejména HIV-1, subjektům infikovaným HIV.

Sloučeniny podle vynálezu lze pro účely podání formulovat do různých farmaceutických forem. Jako vhodné kompozice lze citovat všechny kompozice, které se zpravidla používají pro systematické podávání účinných látek. Při přípravě farmaceutických kompozic podle vynálezu se účinné množství příslušné sloučeniny, případně ve formě adiční soli, představující účinnou složku smísí v dokonale promísené směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může mít celou řadu forem, přičemž konkrétní forma se zvolí v závislosti na zamýšlené formě přípravku. Tyto farmaceutické kompozice se podávají v jednotkových dávkových formách, vhodných zejména pro orální, rektální, perkutánní podání nebo pro podání pomocí parenterální injekce. Například při přípravě kompozic v orální dávkové formě lze použít jakékoliv obvykle používané farmaceutické médium. V případě orálních kapalných přípravků, například suspenzí, sirupů, elixírů, emulzí a roztoků lze použít například vodu, glykoly, oleje, alkoholy apod.; nebo v případě prášků, pilulek, kapslí a tablet lze použít pevné nosiče, například škroby, cukry, kaolín, maziva, pojivá, dezintegrační činidla. Vzhledem k jejich snadnému podání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální dávkové jednotkové formy, u kterých jsou evidentně použity pevné farmaceutické nosiče. V případě parenterálních kompozic bude nosič zpravidla obsahovat sterilní vodu, která bude představovat minimálně většinu objemu nosiče, a případně další složky, například prostředky usnadňující rozpustnost. Mohou být například připraveny injektovatelné formy, ve kterých nosič obsahuje solný roztok, glukózový roztok nebo směs solného roztoku a glukózového roztoku. Rovněž lze připravit injektovatelné suspenze, ve kterých se mohou použít vhodné kapalné nosiče, suspendační činidla a další složky. Dalšími použitelnými formami jsou pevné formy přípravků, které mají být krátce před použitím převedeny na kapalnou formu přípravku. V kompozicích, vhodných pro perkutánní podání, může nosič případně obsahovat činidlo pro zlepšení pronikání a/nebo vhodné smáčecí činidlo, případně v kombinaci s malým množstvím dalších vhodných aditiv jakékoliv povahy za předpokladu, že tato aditiva nebudou způsobovat podstatnější podráždění pokožky. Uvedená aditiva mohou usnadňovat aplikaci na kůží a/nebo mohou být užitečná při přípravě žádaných prostředků. Tyto prostředky mohou být podávány různými cestami, například jako transdermální náplasti, nanášením nebo jako masti.

Pro usnadnění rozpustnosti sloučenin obecného vzorce I-a se do prostředků mohou přidávat vhodné složky, například cyklodextriny. Vhodné cyklodextriny jsou například α-, β~, γ-cyklo-13CZ 301367 B6 dextriny nebo jejich ethery a směsné ethery, kde je jedna nebo více hydroxyskupin anhydroglukózových jednotek cykiodextrinu substituována C| ^alkylem, zejména methylem, ethylem nebo izopropylem, například náhodně methylované B-CD; hydroxyCj ^alkylem, zejména hydroxyethylem, hydroxypropylem nebo hydroxybutylem; kar boxy C₍^alkylem, zejména karboxy5 methylem nebo karboxy ethylem; C^alkylkarbonylem, zejména acetylem. Zvláště pozoruhodné jako komplexanty a/nebo solubilizéry jsou β-CD, náhodně methylované B-CD, 2,6-dimethyl-BCD, 2-hydroxyethyl-B-CD, 2-hydroxyethyl-y-CD. 2-hydroxypropyl-y-CD a (2-karboxymethoxy)propyl-B-CD a zejména 2-hydroxypropyl-B-CD (2-HP-B-CD).

io Výraz „směsné ethery“ znamená cyklodextrinové deriváty, kde jsou alespoň dvě cyklodextrinové hydroxylové skupiny etherifikovány s různými skupinami, jako je například hydroxypropyl a hydroxyethyl.

Průměrná molámí substituce (M.S.) se používá jako míra průměrného počtu molů alkoxylových jednotek na molekulu anhydroglukózy. Průměrný stupeň substituce (D.S.) se týká průměrného počtu substituovaných hydroxylů na jednotku anhydroglukózy. Hodnoty M.S. a D.S. mohou být určeny různými analytickými technikami, jako je nukleární magnetická rezonance (NMR), hmotnostní spektrometrie (MS) a infračervená spektroskopie (IR). V závislosti na použité technice můžou být získány hodnoty, které se projeden cyklodextrinový derivát navzájem liší. Výhodně, jak bylo naměřeno hmotnostní spektroskopií, jsou M.S, v rozsahu 0,125 až 10 a D.S. v rozsahu 0,125 až 3.

Ostatní vhodné prostředky pro orální nebo rektální podání zahrnují částice, které se získají protlačováním roztavené směsi obsahující sloučeninu obecného vzorce I-a a vhodný, ve vodě roz25 pustný polymer a následným mletím uvedené roztavené směsi. Uvedené částice se mohou formulovat konvenčními technikami do farmaceutických dávkových forem jako jsou tablety nebo kapsle.

Uvedené částice obsahují pevnou disperzi obsahující sloučeninu obecného vzorce I-a a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných ve vodě rozpustných polymerů. Výhodné techniky pro přípravu pevných disperzí je postup protlačování taveniny, který zahrnuje následující kroky:

a) smíchání sloučeniny obecného vzorce I-a a vhodného ve vodě rozpustného polymeru,

b) případně přimíšení aditiv s takto získanou směsí,

c) zahřívání takto získané směsi, dokud se nezíská homogenní tavenina,

d) protlačení takto získané směsi pres jednu nebo více trysek; a

e) ochlazení taveniny dokud neztuhne.

Produkt ve formě pevné disperze se mele nebo rozmělňuje na velikost částic menších než 1500 pm výhodně menších než 400 pm, výhodněji menších než 250 pm a nejvýhodněji menších než 125 pm.

Ve vodě rozpustné póly mety v částicích jsou polymery, které mají zřejmou viskozitu, když se rozpustí při 20 °C ve vodném roztoku ve 2% koncentraci (hmotnost/objem) I až 5000 mPa.s., výhodněji I až 700 mPa.s., a nejvýhodněji 1 až 100 mPa.s, Například vhodné, ve vodě rozpustné polymery zahrnují alky (celulózy, hydroxyalkylcelulózy, hydroxyal ky laiky (celulózy, karboxyalkylcelulózy, alkalické soli karboxyalkylcelulózy, karboxyalkylalkylcelulózy, estery karboxyalkylcelulózy, škroby, pektiny, deriváty chitinu, póly sacharidy, polyakrylové kyseliny a jejich soli, polymethakrylové kyseliny a jejich soli a estery, methakrytátové kopolymery, polyvinylalkohol, polyalkylenoxidy a kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu. Výhodné ve vodě roz55 pustné polymery jsou Eudragit E® (Rohm GmbH, Německo) a hydroxypropylmethylcelulózy.

- 14L/L JU1JU/ DO

Při přípravě shora uvedených částic se může použít jako ve vodě rozpustný polymer také jeden nebo více cyklodextrinů, jak je popsáno ve WO 97/18839. Uvedené cyklodextriny zahrnují farmaceuticky přijatelné nesubstituované nebo substituované cyklodextriny, známé ve stavu techni5 ky, zejména α, B nebo γ cyklodextriny nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.

Substituované cyklodextriny, které se mohou použít zahrnují polyethery popsané v patentu US 3 459 731. Další substituované cyklodextriny jsou ethery, kde je vodík jedné nebo více hydroxylových skupin nahrazen C_{t 6}alkýlem, hydroxyC^alkylem, karboxyCj^alkylem nebo io C_{( 6}alkoxykarbonylCi^alkylem nebo jejich směsné ethery. Zejména takové substituované cyklodextriny jsou ethery, kde atom vodíku jedné nebo více cyklodextrinových hydroxylových skupin je nahrazeno C,^alkylem, hydroxyC₂^alkyIem nebo karboxyC^alkylem nebo výhodněji methylem, ethylem, hydroxyethylem, hydroxypropylem, hydroxybutylem, karboxymethylem nebo karboxy ethy lem.

Zvláštní využití mají B-cyklodextrinové ethery, například dimethyl-B-cyklodextrin jak je popsáno v Drugs of the Future, Vol. 9, č. 8, str. 577-578, M. Nogradi (1984) a polyethery, například hydroxypropyl B-cyklodextrin a hydroxyethyl B-cyklodextrin. Takový alkylether může být methylether se stupněm substituce okolo 0,125 až 3, například okolo 0,3 do 2. Takový hydroxy20 propylcyklodextrin může vzniknout například reakcí mezi B-cyklodextrinem a propylenoxidem a může mít M.S. hodnotu okolo 0,125 do 10, například okolo 0,3 do 3.

Novějším typem substituovaných cyklodextrinů jsou sulfobutylcyklodextriny.

Poměr sloučeniny obecného vzorce I-a vůči cyklodextrinů se může lišit. Například se mohou použít poměry 1/100 až 100/1. Zajímavé poměry aktivní složky vůči cyklodextrinů jsou v rozsahu od okolo 1/10 do 10/1. Zajímavější poměry aktivní složky vůči cyklodextrinů jsou v rozsahu od okolo 1/5 do 5/1.

Může být výhodné formulovat sloučeniny obecného vzorce I-a do formy nonačástic, které mají na svém povrchu adsorbovaný modifikátor povrchu, v množství, které je dostatečné k udržování účinné velikosti částice, méně než 1000 nm. Užitečné modifikátory povrchu zahrnují ty, které fyzikálně přilnou k povrchu sloučeniny obecného vzorce I-a, nevážou se však chemicky k uvedené sloučenině.

Vhodné modifikátory povrchu se výhodně vyberou ze známých organických a anorganických farmaceutických excipientů. Takové excipienty zahrnují různé polymery, oligomery o nízké molekulární hmotnosti, přírodní produkty a povrchově aktivní látky. Výhodné modifikátory povrchu zahrnují neiontové a aniontové povrchově aktivní látky.

Ještě další zajímavý způsob formulace sloučenin obecného vzorce I-a zahrnuje farmaceutický prostředek, kde jsou sloučeniny obecného vzorce I-a začleněny do hydrofilního polymeru a aplikací této směsi jako povlakový film na malé kuličky se získá prostředek, který se může výhodně vyrábět a který je vhodný pro přípravu dávkových forem pro orální podávání.

Uvedené kuličky obsahují centrální nebo kulaté jádro, povlakový film hydrofilního polymeru a sloučeninu obecného vzorce I-a a těsnící polymemí povlakovou vrstvu.

Materiály, které se používají jako jádro v kuličkách jsou rozmanité, s podmínkou, že tyto mate50 riály jsou farmaceuticky přijatelné a mají vhodné rozměry a pevnost. Příklady takových materiálů zahrnují polymery, anorganické látky, organické látky a sacharidy a jejich deriváty.

Je zvlášť výhodné, formulovat shora uvedené prostředky do jednotkové dávkové formy, aby se usnadnilo podávání a jednotnost dávky. Jednotková dávková forma jak se zde používá, označuje fyzikálně diskrétní jednotky vhodné pro jednotkové dávkování, kdy každá jednotka obsahuje pře-15CZ 301367 B6 dem stanovené množství účinné látky vypočtené pro poskytnutí požadovaného terapeutického účinku ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady takových forem dávkových jednotek jsou tablety (včetně dělených a potahovaných tablet), kapsle, pílule, práškové balíčky, oplatky, čípky, injekční roztoky nebo suspenze a podobně ajejich oddělené násobky.

Odborníci, zabývající se léčením infekce HIV, jsou na základě výsledků testů, které obsahuje tato přihláška vynálezu, schopni určit účinné denní dávky sloučeniny podle vynálezu. Obecné se za účinné denní množství považuje 0,01 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Je vhodné denní dávku rozdělit na dvě, tři, čtyři nebo více dílčích dávek, které io budou podány ve vhodných časových intervalech v průběhu celého dne. Uvedené dílčí dávky mohou být formulovány například tak, aby obsahovaly 1 až 1000 mg a výhodně 5 až 200 mg účinné složky na jednotkovou dávkovou formu.

Konkrétní dávka a četnost podání závisí na volbě příslušné sloučeniny obecného vzorce I nebo

I-a, konkrétním onemocnění, které má být léčeno, vážnosti onemocnění, věku, hmotnosti a obecném fyzickém stavu konkrétního pacienta a stejně tak na další aplikované medikaci, která je odborníku v daném oboru známa. Navíc je evidentní, že uvedené účinné denní množství lze zvýšit nebo snížit v závislosti na odezvě ošetřovaného subjektu a/nebo v závislosti na zhodnocení ošetřujícího lékaře, předepisujícího sloučeniny podle vynálezu. Účinné denní množství, které se pohybuje ve výše zmíněných rozmezích, je tedy pouze obecným vodítkem a nikterak neomezuje rozsah použití vynálezu.

Předmětem vynálezu je i kombinace antiretrovirové sloučeniny a sloučeniny obecného vzorce I nebo I-a. Vynález se tedy rovněž týká produktu obsahujícího (a) sloučeninu obecného vzorce I nebo I-a a (b) další antiretrovirovou sloučeninu, který představuje kombinovaný přípravek pro současné, samostatné nebo postupné použití při léčení, směrovaném proti HIV. Tyto odlišné účinné látky mohou být sloučeny v jediném přípravku spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči. Uvedenými dalšími antiretrovirovými sloučeninami mohou být známé antiretrovirové sloučeniny, například inhibitory nukleosidové reverzní transkriptázy, např. zidovudin (3 '-azido-3 '30 deoxythymidin, AZT), didanosin (dideoxyinosin, ddl), zalcitabin (dideoxycytidin, ddC) nebo lamivudin (3^r—thia—2'-3 '-dideoxycytidin, 3TC) a podobně.; inhibitory nenukleosidové reverzní transkriptázy, například suramin, pentamidin, thymopentín, castanospermín, dextran (dextransulfát) foscamet-nátrium (fosfonoformiát trisodný), nevirapine (ll-cyklopropyl-5,ll-dihydro4-methy1-6//-dipyrido-[3,2-b:2',3'-e][l,4]díazepin-6-on, tacrine (tetrahydroaminoakridin) a podobně; sloučeniny typu TIBO (tetrahydrimidazo[4,5,l-jk][I,4]benzodiazepin-2(lH)-on a thion), například (S)-8-chloM,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6~(3-methyl-2-butenyl)imidazo[4,5,l-jk][l,4]-benzodiazepin-2-(lH)-thion; sloučeniny typu α-APA (a-anilinofenylacetamid), například a-[(2-nitrofenyl)amino]-2,6-dichlorbenzacetamid a podobně; TAT inhibitory, například RO-5-3335 a podobně; proteázové inhibitory, například indinavir, ritanovir, saquinovir a podobně; nebo imunomodulační činidla, například levamisol, thymopentín a podobně. Sloučeniny obecného vzorce I a I-a mohou být také kombinovány s jinými sloučeninami obecného vzorce I nebo I-a.

Následující příklady jsou uvedeny k ilustraci předkládaného vynálezu. Je třeba upozornit, že následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu. Zkratkou t.t. je označována teplota tání.

- 16JUIJU/ DU

Příklady provedení vynálezu A. Příprava meziproduktových sloučenin

Příklad AI

Reakce se provádí pod atmosférou argonu. Roztok 2,4,6-trimethylbenzenaminu (0,00461 mol) v 1,4-dioxanu (5 ml) se přidá k roztoku 5-brom-2,4-dichlorpyrimidinu (0,00439 mol) v 1,4io dioxanu (5 mt). Potom se přidá N,N-bis(l-methylethyl)ethanamin (0,00548 mol). Reakční směs se míchá a zahřívá se při zpětném toku 20 hodin. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, suší se síranem sodným, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent 1:5,1:2 a 1:1 CH₂CI₂.hexanu). Dvě čisté trakční skupiny se seberou ajejich rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,35 g (24 %) 5-brom-4-chlor-N-(2,4,6trimethylfenyÍ)-2-pyrimidinaminu (meziprodukt 1) a 0,93 g (65 %) 5-brom-2-chlor-N-(2,4,6trÍmethylfenyl)-4-pyridÍnaminu (meziprodukt 2).

Příklad A2

a) 4-Hydroxy-5-chIor-2-methylthiopyrimidin (0,0156 mol) a 4-aminobenzonÍtril (0,078 mol) se spojí jako tavenina a míchají se při 180 až 200 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs se ochladí a trituruje se postupně s vroucím CH₂C1₂ a CH₃CN a získá se sloučenina 95% Čistoty, která se suší a získá se 1,27 g (33 %) 4-[(5-chlor-4-hydroxy-2-pyrimidinyl]benzonitritu (meziprodukt 3; teplota tání >300 °C).

b) POC1₃ (10 ml) se přidá k meziproduktu 3 (0,0028 mol). Nádoba se opatří chladičem a zahřívá se na 80 °C po dobu 35 minut. Materiál se ochladí na ledu a vzniklá sraženina se sebere a promyje se vodou (50 ml). Vzorek se suší. Frakce se dále čistí sloupcovou chromatografií. Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 4-[(4,5-dÍchlor-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril (meziprodukt 4).

c) Směs meziproduktu 4 (0,0132 mol) v tetrahydrofuranu (75 ml) a CH₂C1₂ (10 ml) se míchá

15 minut. Pomalu se přidá HCI v diethyletheru (0,0145 mol) a směs se míchá 5 minut. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se 3,98 g monohydroch loridu 4-[(4,5-dichIor-2pyrimidínyl)amino]benzonitrilu (meziprodukt 5).

Příklad A3

a) 2,4,5,6-Tetrahydropyrimidin (0,0134 mol), 1,4-dioxan (30 ml), 2,4,6-trimethylaniIin (0,0134 mol) a N,N-bis(l-methylethyl)ethanamin (0,0136 mol) se vloží do nádoby pod argonem a míchají se při teplotě 55 °C po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí vCH₂Cl₂, potom se Čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent CFhCh/hexan 1:4 a 1:2). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,15 g 4,5,6-trichlor-N-(2,4,6-trímethylfenyl)-2-pyrimidinaminu (meziprodukt 6) a 3,15 g 2,5,6-trichlor-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-4-pyrimidinaminu (meziprodukt 7).

b) Směs meziproduktu 7 (0,00474 mol) v NH₃ (2,0M v 2-propanolu; 20 ml) se zahřívá v tlakové nádobě na 75 až 80 °C po dobu 40 hodin. Teplota se zvýší na 110 až 115 °C. Rozpouštědlo se odpaří a získá se 1,85 g zbytku. Vzorek se zahřívá s NH₃ (0,5M v 1,4-dioxanu; 20 ml) při 125 °C po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a získá se 1,7 g směsi dvou izomerů, tj. 2,5-dichlorN4-(2,4,6-trimethylfenyl)-4,6-pyrimidindiamÍnu (meziprodukt 8) a 5,6-dichlor-N4-(2,4,655 trimethylfenyI)-2,4-pyrimidÍndiaminu (meziprodukt 9).

- 17CZ 301367 B6

Příklad A4

Směs 4-[(l,4-dihydro-4-oxo-2-pyrimidÍnyl)amino]benzonitrilu (0,12 mol) v POC1₃ (90 ml) se míchá při zpětném toku pod argonem po dobu 20 minut. Reakční směs se vlije pomalu do 750 ml směsi ledu a vody a pevná látka se oddělí filtrací. Pevná látka se suspenduje v 500 ml vody a pH suspenze se upraví přidáním 20% NaOH na neutrální hodnotu. Pevná látka se opět oddělí filtrací, suspenduje se v 200 ml 2-propanonu a přidá se 1000 ml CH2CI2. Směs se zahřívá dokud se veškerá pevná látka nerozpustí. Po ochlazení na teplotu místnosti se vodná vrstva oddělí a orga10 nická vrstva se suší. Během odstraňování sušícího činidla filtrací se tvoří ve filtrátu bílá sraženina. Dalším ochlazením v mrazáku a následující filtrací se získá 21,38 g (77,2 %) 4-[(4-chlor-2pyritnidinyl)amino]benzonitrilu (meziprodukt 10). b) Meziprodukt 10 (0,005 mol), l-brom-2,5pyrrolidindion (0,006 mol) a trichlormethan (10 ml) se spojí v utěsněné zkumavce a zahřívá se přes noc na 100 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se silikagel (2 g) a roz15 pouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií přes silikagel (eluent: CfLCh/hexany 9/1). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 1,31 g (84,5 %) 4-[(5-brom4-chlor-2~pyrimidinyl)amino]benzonitrilu (meziprodukt 11).

Příklad A5

Do nádoby se pod argonem přidá 4-amino-2,5,6-trichIorpyrimidin (0,0854 mol), 4-aminobenzonitril (0,1071 mol), l-methyI-2-pyrrolidinon (17 ml) a HCI v díethyletheru (1M; 85,6 ml). Směs se vloží do olejové lázně teploty 130 °C pod proudem dusíku, dokud odchází ether. Potom se při25 dá dalších 10 ml l-methyl-2-pyiTolídinonu. Směs se zahřívá na 145 °C pod argonem po dobu 16 hodin. Přidá se 1,4-dioxan. Směs se zahřívá při zpětném toku, ochladí se a filtruje. Filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v CH₂CI₂, promyje se 1 N NaOH a potom se filtruje. Pevná látka se rozpustí v 2-propanonu, odpaří se na silikagelu a chromatografuje se za použití 1 až 3% 2-propanonu v hexanu jako eluentu. Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 1,63 g (6,8 %) 4-[(4-amino-5,6-dichlor-2-pyrimidinyl)amino]-benzonitrilu (meziprodukt 12).

B. Příprava finálních sloučenin

Příklad Bl

a) Do nádoby obsahující meziprodukt 1 (0,00107 mol) pod argonem se přidá ether. K tomuto homogennímu roztoku se přidá HCI v díethyletheru (1M; 0,00109 mol). Rozpouštědlo se odpaří a přidá se 1,4-dioxan (35 ml) a 4-aminobenzonitril (0,00322 mol). Reakční směs se míchá při zpětném toku 4 dny. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v CH₂Cl₂, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,79 g jantarového oleje. Olej se čistí HPLC s reverzními fázemi. Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se zbytek 1 a 2.

Zbytek 1 se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: 0 a 2% CH₃OH:CH₂CI₂). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,0079 g (2 %) 4-[[5-chlor-2-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (sloučenina 1).

Zbytek 2 se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: 0 a 2% CH₃OH:CH₂C1₂). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,0044 g (1,0 %) 4-[[5-brom-2-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (sloučenina 2).

b) Do nádoby obsahující meziprodukt 2 (0,00285 mol) se přidá ether. K tomuto homogennímu roztoku se přidá HCI v díethyletheru (1M; 0,00855 mol). Rozpouštědlo se odpaří a přidá se 1,4— dioxan (20 ml). Nakonec se přidá 4-aminobenzonitril (0,00291 mol) a 1,4-dioxan (15 ml)

-18VZj MU a reakční směs se míchá při zpětném toku po dobu 7 dnů. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v CH2CI2, promyje se ÍM NaOH a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v CH2CI2 (10 ml) a sraženina se odfiltruje a suší a získá se 0,15 g (13 %) 4-[[5-brom-4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (sloučenina 3).

Příklad B2

a) Směs 3:1 meziproduktu 8 a meziproduktu 9 [připraven v příkladu A3b] a 4-aminobenzo10 nitrilu (0,01422 mol) se zahřívá v tlakové nádobě na 180 °C po dobu 5 hodin. Vzorek se rozdělí mezi CH2CI2 a zředěný NaHCO₃, suší se nad K₂CO₃, filtruje se a odpaří. Potom se přimíchá CH₃CN a vzniklá sraženina se odstraní filtrací. Filtrát se čistí HPLC s reverzními fázemi. Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,17 g 4-[[4-amino-5-chlor-ó-[(2.4,6~trimethylfenyI)amino]-2-pyrimidinyl]-amino]benzonitrilu trifluoracetátu (1:1) (sloučenina 4).

Příklad B3

HC1 v diethyletheru (IM; 0,0045 mol) se přidá k suspenzi meziproduktu 4 (0,003 mol) v 1,420 dioxanu (5 ml) a směs se míchá pod argonem v utěsněné zkumavce. Směs se zahřeje k odpaření diethyletheru a přidá se 2,4,6-trimethylbenzenamin (0,009 mol). Zkumavka se utěsní a reakční směs se zahřívá na 150 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti. Postupně se přidá silikagel (2,2 g) a CH₃OH (50 ml). Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient: CÍLCkCHíOHiNjOH 99,5:0,45:0,05 do

99:0,9:0,1) Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se suší a získá se 0,80 g (73,4 %) 4-[[5-chlor-A-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrÍlu (sloučenina 5).

Příklad B4

Směs meziproduktu 5 (0,0025 mol) a 2,6-dibrom-4-methylbenzenaminu (0,0075 mol) v 1,3-dioxanu (5,0 ml) se zahřívá v zatavené zkumavce a míchá při teplotě 160 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se koncentruje rotačním odpařováním na silikagel (2,0 g). Tento materiál se čistí mžikovou chromatografií (eluent 1:1 hexany:CH₂Cl2; čistý CH₂C1₂; 0,5%, 1% (10% NH4OH vCH₃OH) vCH₂Cl₂ na 90% čistotu. Rekrystalizaci se získá 0,15 g (12,2 %) 4-[[5-chlor-4[(2,6-dibrom-4-methylfenyl)amino]-2-pyrimÍdinyl ]amino]benzonitrilu (sloučenina 10; 95% čistota).

Příklad B5

NaH (0,0075 mol; 60% suspenze v oleji) se přidá k suspenzi 2,4,6-trimethylfenolu (0,0075 mol) v 1,4-dioxanu (5 ml) pod argonem ve zkumavce, která se může utěsnit. Směs se míchá 15 minut a přidá se meziprodukt 4 (0,0025 mol). Zkumavka se utěsní a reakční směs se zahřívá na 150 °C po dobu 15 hodin. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti. Potom se přidá silikagel (2,0 g) a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silíkagelu (eluční gradient: CH₂Cl₂:hexany 9:1 do 100:0; potom CH₂C1₂:CH₃OH:NH₄OH 100:0:0 do 97:2,7:0,3). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se suší a získá se 0,73 g (80,2 %) 4-[[550 chlor-4-(2,4,6“trimethylfenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (sloučenina 6).

- 19CZ 301367 B6

Příklad B6

a) NaH, 60% suspenze v oleji (0,003 mol) a l-methyl-2-pyrrolidinon (3 ml) se přidají k suspenzi 4-hydroxy-3,5-dimethylbenzonitrilu (0,003 mol) v 1,4-dioxanu pod argonem v trubce, která se může utěsnit. Jakmile se začne vyvíjet vodík, přidá se meziprodukt 11 (0,001 mol). Zkumavka se utěsní a reakční směs se zahřívá na teplotu 160 °C po dobu 16 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, přenese do kádinky a zředí se methanolem (20 ml). Po kapkách se přidá voda (200 ml). Vodná směs se extrahuje směsí CH2CI2/CH3OH/ 90/10 (3 x 300 ml). Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a adsorbuje se na sílikagelu (1 g). Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí mžikovou chromatografií na sílikagelu (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH od 100/0/0 do 98/1,8/0,2). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje s horkým CH3CN, filtruje se a potom se suší a získá se 0,20 g (47,6 %) 4-[[5-brornM-(4-kyan2,6-dimethylfenoxy)-2-pyrimÍdÍnyl]amÍno]benzonÍtrilu (sloučenina 17),

b) n-Butyllithium (0,010 mol) se přidá k roztoku N-(l-methylethyl)-2-propanaminu (0,010 mol) v tetrahydrofuranu (250 ml) a směs se míchá při 0 °C. Po míchání za studená po dobu 30 minut se přidá sloučenina 17 (0,005 mol). Vzniklá směs se míchá za studená 15 minut a potom se přidá ethyl 2-bromethanoát (0,015 mol) a teplota se nechá zvýšit na teplotu místnosti a reakční směs se míchá 16 hodin, kdy proběhne reakce z 50 %. Směs se ochladí s 0,5 ml vody, vzorek se koncentruje rotačním odpařováním na silikagel a čištěním mžikovou chromatografií (Biotage Flash 40M, eluováním s 0, 0,5, 1% (10% NH₄OH v CH₃OH) v CH₂C1₂) se získá bílá pevná látka, která obsahuje výchozí materiál A a produkt v poměru 1:1. Preparativní HPLC, eluováním do zkumavek obsahující 1 mmol NaHCCh se dosáhne finálního čištění. Lyofilizovaný materiál se přenese do směsi voda/CH₂Cl₂ (1:1 (celkem 50 ml) a oddělí se. Vodná fáze se extra25 huje ještě dvakrát 25 ml CH₂CI₂. Organické vrstvy se spojí a suší se nad síranem sodným, filtrují a rotačním odpařením se získá bílá pevná látka, která se suší ve vakuu při 65 °C po dobu 18 hodin. Výtěžek 0,33 g

(13 %, bílá pevná látka); t.t. 185 až 190 °C (sloučenina 59)

c) Reakce se provádí pod proudem argonu. 60% NaH (0,00600 mol) se míchá v tetrahydrofuranu (20 ml). Přidá se sloučenina 17 (0,00476 mol) a směs se míchá 15 minut. Přidá se chlormethyl-2,2-dimethylpropanoát (0,00600 mol) a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místností a potom se míchá při zpětném toku 4,5 hodiny a ochladí se. Přidá se tetrahydrofuran (20 ml). Přidá se 60% NaH (0,00600 mol) a ehIormethyl-2,2-dimethylpropanoát (0,00600 mol) a vzniklá reakční směs se míchá 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v CH₂C1₂, promyje se vodou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 100/0 a 99,5/0,5). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí podle Gilsona. Tato frakce se krystalizuje z 2-propanolu, filtruje se a suší.

Výtěžek 0,60 g

-20CL· JV1JW/ DU

(23,6 %, bílá pevná látka) (sloučenina 60).

d) Na suspenzi sloučeniny 17 (0,0020 mol) v tetrahydrofuranu (40 ml) se působí 0,24 g NaH 5 v jedné dávce. Šumivá směs se míchá 2 hodiny a získá se světle žlutá suspenze. Připraví se roztok 2,2'-oxobisacetylchloridu (0,020 mol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a směs se ochladí v ledové lázni. Kanylou se přenese po kapkách během 10 minut vzniklá suspenze A/B do studeného roztoku 2,2'-oxybisacetylchloridu. Směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 3 dny. Přidá se dalších 0,24 g NaH a po dvou dnech se reakční směs ochladí v ledové lázni a po kapkách se přidá io během 30 minut směs methanolu (0,150 mol) a Ν,Ν-diethylethanaminu (0,150 mol). Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a po 16 hodinách se vlije do etheru a extrahuje se nasyceným

NaHCO₃. Vodná frakce se extrahuje 2x s etherem a spojené organické extrakty se zpětně propláchnou 3x vodou a suší se nad MgSO₄. Koncentrací se získá 2,91 g olejovitého zbytku, který se zpracuje HPLC s reverzními fázemi. Lyofilizace vhodných frakcí poskytuje 0,16 g

ve formě bezového prášku (výtěžek 14,5 %) (sloučenina 61).

Příklad B7

Do tlakové nádoby se pod argonem vloží meziprodukt 12 (0,00286 mol), 4-kyan-2,6-dimethylanilin (0,00571 mol), 1M HCl v diethyletheru (0,00140 mol) a 1,4 dioxan (8 ml). Reakční směs se zahřívá v olejové lázni pod proudem dusíku, dokud se rozpouštědlo neodpaří. Přidá se 1methyl-2-pyrrolidinon (3 ml) a reakční směs se zahřívá na 220 až 240 °C po dobu 3 hodin.

Zahřívání pokračuje při 210 až 220 °C po dobu 6 hodin. Zbytek se rozpustí v 1,4-dioxanu, odpaří se, rozdělí se mezi CH₂C1₂ a 1 N NaOH, filtruje se a organická vrstva se suší uhličitanem draselným a odpaří se. Žádaná sloučenina se izoluje a čistí se preparativní chromatografií s reverzními fázemi. Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,0165 g (1,1 % po lyofilizaci) 4~[[4-amino-5-chlor-6-[(4-kyan-2,6-dimethylfenyl)amino]-2-pyrimÍdinyl]-amino]benzonitril trifluoracetátu (1:1) (sloučenina 19).

Příklad B8

Směs meziproduktu 11 (0,0011 mol), 2,6-dimethyl-4-(2-propyl)benzenaminu (0,0011 mol), N,N,N',N'-tetramethyl-l,8-naftalendiaminu (0,0022 mol) a IM HCl v etheru (2,3 ml) (0,0023 mol) v 1,4-dioxanu (25 ml) se míchá a zahřívá na 95 °C po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo

-21 se odstraní rotačním odpařováním a zbytek se čistí preparativní HPLC s reverzními fázemi. Spojené frakce obsahující žádaný produkt se lyofilizují a získá se 0,23 g (48 %)

teploty tání 198 až 201 °C (sloučenina 40)

Příklad B9

N,N-di(methylethyl)ethanamin (0,0024 mol) se přidá k 4-amino-2,5-dÍmethyl-3,4-benzonitrilu io (0,00219 mol) a 4-[[(5-brom^4,6-dichlor)-2-pyrimÍdÍnyl]amino]-benzonitrilu (0,00218 mol).

Reakční nádobka se utěsní a zahřívá se za míchání na 155 až 160 °C po dobu 1,5 dne. Vzorek se ochladí na teplotu místnosti. Vzorek se zpracuje mžikovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH₂CL). Čištění se dokončí preparativní HPLC a získá se 0,05 g 4-[[5-brom-4-chlor-6-[(4kyan-2,6-4imethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (5,0 %); teplota tání 259 až

260 °C (sloučenina 42).

Příklad BIO

Postupně se přidá 2,4,6-trimethylbenzenamin (0,0022 mol) a N,N-di(methylethyl)-ethanamin (0,0024 mol) k roztoku 4-[[(5-brom-4,6-dichlor)-2-pyrÍmÍdÍnyl]-amÍno]benzonitriIu (0,00218 mol) v 1,4-dioxanu (10 ml). Zkumavka se utěsní a suspenze se zahřívá na 120 až 130 °C v olejové lázni za míchání po dobu 90 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se další N,N-di(methylethyl)ethanamin (15 ml) a vzorek se opět zahřívá na 120 až 130 °C po dobu 64 hodin. Reakční směs se zahřívá na 150 °C po dobu 6 dnů. Vzorek se ochladí na teplotu místnosti a zředí se ethylacetátem a extrahuje se studeným 1M NaOH. Vodná fáze se zpětně propláchne ethylacetátem. Spojené organické fáze se suší a koncentrují. Poté následuje mžiková chromatografíe na silikagelu (eluent; CH2CI2). Vzorek se dále čistí preparativní HPLC a získá se 0,53 g 4-{[5-brom-4-chlor-6-[(2,4,6-trimethylfenyl)-amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitri3o lu (54,9 %); teplota tání 220 až 221 °C (sloučenina 41).

Příklad Β 11

Směs T aminobenzonitrilu (0,0043 mol) a

(0,0021 mol) v 1,4-dioxanu (30 ml) se míchá při 100 °C po dobu 16 hodin.

Rozpouštědlo se odstraní rotačním odpařením. Pevný zbytek se trituruje a zbytek se suší ve 40 vakuu při 40 °C a získá se 0,452 g

(55 %) t.t. > 300 °C (sloučenina 43).

Příklad B12

Do tlakové nádoby se vloží

(0,00567 mol), 4-aminobenzonitril (0,01163 mol) a l-methyl-2-pyrrolidinon (20 ml). Reakční to směs se zahřívá na 140 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se acetonitril a voda. Vzniklá sraženina se filtruje a pevná látka se rekrystalizuje s acetonitrilem a získá se 1,27 g 4-[[5-brom-4-(4-kyan-2,6-dimethylfenoxy)-6-methyI-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (52); t.t. 260 až 262 °C (sloučenina 44).

Příklad B13

Meziprodukt 11 (0,001 mol) a 2,6-d i methyl—4-aminobenzonitril (0,00473 mol) se spojí a zahřívají se za míchání na 150°C po dobu 16 hodin. Vzorek se rozpustí vCH₃OH a odpaří se na silikagelu (1 g) a eluuje se směsí 1:1 hexany:CH₂Cl₂, 4:1 CH₂Cl₂:hexany a čistým CH₂C1₂ (2 1). Žádané frakce se odpaří a zbytek se suší ve vakuu 16 hodin při teplotě 45 °C. Zbytek se přenese do 4 ml nádobky v CH2CI2 a rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,120 g 4-[[5-brom-6_[(4-kyan2,6-dimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (28,6 %); t.t. 277 až 280 °C (sloučenina 45).

Příklad B14

4-[[5-Brom-4-(4-kyan-2,6-<limethylfenoxy)-6-chlor-2-pyrímidinyl]amino]benzonitril (0,00250 mol) a NH₃/l,4-dioxan 0,5M (0,015 mol) se zahřívá v tlakové nádobě na 150 °C po dobu 4 dnů. Vzorek se nechá stát při okolních podmínkách 2 dny. Ke směsi se pomalu přidává voda, dokud se tvoří sraženina. Směs se míchá 2 hodiny a filtruje se. Pevná fáze se rekrystalizuje z CH3CN a získá se 0,58 g (frakce 1). Filtrát se odpaří (frakce 2). Obě frakce se spojí a čistí se sloupcovou chromatografíi eluováním CH₂C1₂. Vzniklý zbytek žádané frakce se rekrystalizuje z CH3CN a získá se 0,44 g 4-[[4-amino-5-brom-6-(4-kyan-2,6-dimethylfenyloxy)-2-pyrimidinyl]amino]-benzonitrilu (40,5 %). Vzorek se suší při 80 °C po dobu 16 hodin při 0,2 mm Hg (sloučenina 46).

-23Příklad B15

4-[[5-brom-Y-(4-kyan-2,6-dimethylfcnoxy)-6-<hlor-2-pyrimidinyl]aminoJbenzonitril 5 (0,000660), tetrahydrofuran (1 ml) a 1-pyrrolidinethanamin (0,00198 mol) se vloží do tlakové nádoby. Směs se zahřívá na 75 °C po dobu 16 hodin. Přidá se CH2CI2 a směs se promyje vodou, suší se, filtruje a filtrát se odpaří. Čištěním mžikovou sloupcovou chromatografií eluováním 1:9 methanolem:methylenchloridu se získá pevná látka, která se znovu rozpustí vCH₃CN. Přidá se 1,0M (0,48 ml) HCl/diethylether a směs se ochladí v ledu. Filtrací se získá 0,19 g 4-[[5-brom-410 (4-kyan-2,6-dimethy lfenoxy)-6-[(l-pyrrolidinyl)ethy lami no ]-2-pyrimid inyl ]amino]-benzonitril hydrochloridu (1:1) (50,6 %); tt. 208 až 210 °C (sloučenina 47).

Příklad B16

Do tlakové nádoby se vloží 4-[[5 -brom-4-(4-kyan-2,6-dimethylfenoxy)-6-chlor-2-pyrimÍdinyl]amino]benzonitril (0,00064 mol), tetrahydrofuran (3 ml), O-methylhydroxylamin (0,06 g), tetrahydrofuran a IN NaOH (0,00067 mol). Reakční směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti a potom 1 den pri 75 °C, 1 den pri teplotě 90 °C a 2 dny při teplotě 110°C. K O-methyl20 hydroxylaminu (0,60 g) se přidá tetrahydrofuran (4 ml) a 50% NaOH (0,00719 mol). Kapalná fáze se dekantuje do reakční nádoby a reakční směs se zahřívá na 110 °C po dobu 3 dnů. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v CH2CI2, promyje se nasyceným roztokem NaHCO₃, suší se (Na₂SO₄), filtruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří.

Zbytek se rekrystalizuje zCH₃CN, filtruje se a suší a získá se 0,15 g 4-[[5-brom-4-(4-kyan2,6-dÍmethylfenoxy)-6-(methoxyamÍno)-2-pyrimidÍnyl]amino]benzonitrilu (51 %); t.t. 185 až 186 °C. Vzorek se suší (0,2 mm Hg, 80 ^CC, 16 hodin) (sloučenina 48).

Příklad B17

a) n-Butyllíthium (2,01 ml, 0,005 mol) se přidá kO °C míchanému roztoku l-(methylethyl)2-propanaminu (0,70 ml, 0,005 mol) a tetrahydrofuranu (300 ml). Směs se míchá za studená 30 minut a přidá se sloučenina 17 (0,005 mol). Vzniklá směs se míchá za studená 30 minut a přidá se 1,1-dimethylethylbromacetát (1,5 ml, 10 mmol) a směs se nechá zvýšit na teplotu místnosti a reakční směs se míchá. V oddělené nádobě se přidá n-butyllithium (2,0 ml, 5 mmol) k míchanému roztoku l-(methylethyl)-2-propanaminu (0,70 ml, 5 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) teploty 0 °C a směs se nechá reagovat 30 minut a potom se teplota reakce převede na teplotu místnosti. Tento postup se opakuje. Reakce se zastaví 0,5 ml vody, vzorek se koncentruje rotačním odpařením na silikagel a čistí se mžikovou chromatografií (eluování 0, 10, 20% ethylacetátem v hexanech) a získá se bílá pevná látka

t.t. 195 až 197 ^QC (sloučenina 56),

b) Suspenze sloučeniny 17 ve 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se zpracuje 0,24 g NaH. Šumivá směs se míchá. Připraví se roztok I,4-dichlor-l,4-butandionu v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu

-24CL· JUIJUI DU a ochladí se v ledové lázni. Směs připravená ze sloučeniny 17 se přenese do studeného roztoku Hmethylethyl)-l-propanaminu a zahřívá se na teplotu místnosti za míchání 42 hodin. Přidá se dalších 0,24 g NaOH, reakční směs se míchá 3 dny a zředí se etherem a vlije se do ledu. Sraženina se odstraní filtrací. Dvoufázový filtrát se oddělí a kyselá vodná frakce se extrahuje ještě dvakrát s etherem. Spojené etherové frakce se promyjí malým množstvím destilované vody a suší se. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu. Preparatívní HPLC s obrácenými fázemi za bezprostředního ochlazování a lyofilizaci vhodných frakcí se získá 0,07 g sloučeniny

ío (7,8 %); t.t. 232 až 233 ^ŮC (sloučenina 57).

c) Do tlakové nádoby se pod argonem vloží 60% NaH a tetrahydrofuran. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 10 minut a přidá se sloučenina 17. Směs se míchá 1 hodinu a přidá se ethyl chlorformiát. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti dalších 16 hodin a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se částečně rozpustí v d i methyl sulfoxidu a filtruje se. Filtrát se čistí chromatografií s reverzními fázemi a lyofilizaci se získá 0,47 g (18 %)

(sloučenina 58)

d) Směs 4~[[5~amino-4-(4-kyan-2,6-dimethy|fenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (0,00147 mol) v anhydridu kyseliny ethanové (10 ml) a 2-propanonu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Směs se potom zahřívá na 55 °C a přidá se další anhydrid kyseliny ethanové (3 ml). Po 18 hodinách se přestane směs zahřívat a míchá se 6 dnů při teplotě místnosti. Vzorek se koncentruje rotačním odpařením a získá se pevná látka. Čištěním sloupcovou chromatografií (eluování s 0, 0,5, 1, 1,5, 2% (10% NH₄OH v CH₃OH) v methylenchloridu) se získá

t.t. 290 až 295 °C. Pevná látka se suší ve vakuu 16 hodin při teplotě 60 °C (sloučenina 49).

-25JIH 00/ L50

Příklad Bl8

Směs 4-[[4-(4-kyan-2,6-dimethylfenoxy)-5-nitro-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (0,0005 mol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se hydrogenuje pres noc s 10% Pd/C (0,100 g) jako katalyzátoru. Po adsorpci vodíku (3 ekv.; 0,0015 mot) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se koncentruje rotačním odpařením a suší se ve vakuu po dobu 16 hodin při teplotě 40 °C a získá se 0,15 g 4~[[5-amÍno-4-(4-kyan-2,6-dimethylťenoxy)“2-pyrimidinyljaminoJbenzonitrilu (84 %); t.t. >300 °C (sloučenina 50).

io

Příklad B19

4-[[4-[(2,4,6-Trimethylfenyl)amino]-5-nitro-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (0,001 mol), 10% Pd/C (0,025 g), ethanolu (20 ml) a hydrazinu (0,030 mol) se smísí do formy kaše a míchá se t5 pří teplotě místnosti 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří rotačním odpařováním. Zbytek se přenese do tetrahydrofuranu (20 ml) a methanolu (1 ml). Přidá se druhá část hydrazinu (0,5 g) a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Přidá se třetí Část hydrazinu (0,5 ml) a reakční směs se míchá dalších 16 hodin při teplotě místnosti. Vzorek se koncentruje rotačním odpařováním na silikagel (1 g) a Čistí se mžikovou chromatografií (eluent: 0,5, 1,2 a 10% (NH₄OH vCHjOH)

2« v CH₂C1₂). Žádané frakce se čistí preparativní HPLC a získá se 0,24 g 4-[[5-amino-4-[(2,4,6tnmethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (70%); teplota tání 224 až 225 °C (sloučenina 51),

Příklad B20

Sloučenina 3 (0,001 mol), trimethylsilankarbonitril (0,0012 mol), Pd(PPh₃)₂Cl2 (0,020 g), Cul (0,010 g) a CF₃COOH/H₂0 (3 ml) se spojí v utěsněné zkumavce a směs se zahřívá na 110 °C po dobu 10 hodin. Přidá se druhá část katalyzátoru Pd(PPh₃)₂CI₂ (0,020 g) a Cul (0,010 g) a CF₃COOH/H₂O (3 ml) a reakční směs se míchá 10 hodin pri teplotě 110 °C. Materiál se koncentruje rotačním odpařováním. Zbytek se čistí preparativní HPLC s reverzními fázemi. Žádané frakce se seberou a koncentrují a čistí se preparativní HPLC s reverzními fázemi a suší se v proudu dusíku a potom ve vakuu pri 40 °C po dobu 16 hodin. Výtěžek: 0,011 g 4-[[5-ethinyM[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu; t.t. 165 až 175 °C (sloučenina

52).

Příklad B21

Sloučenina 3 (0,000906 mol), tributylfenylstannan (0,000906 mol), Pd(PPh₃)₄ (0,002718 mol) a 1,4-dioxan (3 ml) se spojí pod dusíkem v utěsněné zkumavce a směs se zahřívá na 110 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí a koncentruje se rotačním odpařením. Vzorek se Čistí preparativní HPLC s reverzními fázemi a potom se suší pod proudem Ar. Sušením ve vakuu se získá 0,0845 g 4-[[5-fenyM-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu;

t.t. 209 až 214 °C (sloučenina 53).

Příklad B22

Sloučenina 3 (0,001 mol), tetraethenylstannan (0,22 ml), 1,4 dioxan (2 ml) a Pd(PPh₃)₄ (0,112 g) se spojí v utěsněné zkumavce pod argonem. Směs se míchá a zahřívá na 100 °C po dobu 16 hodin. Přidá se další tetraethenylstannan a Pd(PPh₃)₄. Reakční směs se umístí pod Ar, míchá se a zahřívá. Reakční směs se koncentruje rotačním odpařením a čisti se preparativní HPLC. Materiál se suší proudem dusíku a sušením ve vakuu po dobu 4 hodin při teplotě 60 °C se získá

-260,422g4-[[5-ethenyl-4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu; t.t. 237 až 242 °C (sloučenina 54).

₅ Příklad B23

Sloučenina 3 (0,001225 mol), CuCN (0,001470 mol) a Ν,Ν-dimethyl formám id (2 ml) se spojí v utěsněné zkumavce pod argonem a potom se směs míchá a zahřívá na teplotu 160 °C po dobu 16 hodin. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluent: CfhCf/hexan 1/1 a potom čistý io CH₂C1₂). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje sCH₂C1₂ při teplotě místnosti. Pevná látka se suší ve vakuu při 40 °C po dobu 24 hodin a získá se 0,0864 g (24 %); t.t. 254 až 259 °C (sloučenina 55).

Tabulky 1, 2, 3 a 4 uvádějí sloučeniny obecného vzorce I-a, které se připraví analogicky k jedno15 mu ze shora uvedených příkladů.

Tabulka 1

Tabulka 2

Sl. č.	Pr. č.	Y	Fyzikální data
1	Bia	Cl	-
2	Bia	Br	11. 227-228°C
22	Bil	no₂	t. t.224-226^ůC

Q

Sl. č.	Př. č.	R^#	R^b	R^c	X	Y	Q	1.1. / sůl
3	Blb	ch₃	ch₃	ch₃	NH	Br	H	tt. 227-228°C
4	B2	ch₃	ch₃	ch₃	NH	Cl	nh₂	1.1. 241-242°C; trifluoracetát (1:1)
5	B3	ch₃	ch₃	ch₃	NH	Cl	H	t.t..224-226°C
6	B5	ch₃	ch₃	ch₃	O	Cl	H	t.t. 218-219°C
7	B5	ch₃	ch₃	ch₃	s	Cl	H	tt 264-266°C
8	B5	ch₃	Br	ch₃	0	Cl	H	Lt. 237-238°C
9	B3	ch₃	Br	ch₃	NH	Cl	H	t-t 217-219°C

-27CZ 301367 B6

SI. č.	Pr. č.	R*	R^b	R^e	X	Y	Q	t.t / sůl
10	B4	Br	ch₃	Br	NH	Cl	H	t t, 262-263°C
Π	B4	Br	Br	F	NH	Cl	H	t.1. 200-202°C
12	B4	CHj	C(CH₃)₃	ch₃	NH	Cl	H	tt 214-215°C
13	B4	ch₃	CN	ch₃	NH	Cl	H	t.t, 281-283°C
14	B4	Cl	Cl	ch₃	NH	Cl	H	1.1. 243-245°C
15	B5	Cl	Br	ch₃	0	Cl	H	t. t,244-247°C
16	B5	ch₃	Cl	ch₃	0	Cl	H	1.1. 232~235°C
17	B6	ch₃	CN	ch₃	0	Br	H	tt 288-289°C
18	B5	ch₃	CN	ch₃	0	Cl	H	1.1. 283-284^QC
19	B7	ch₃	CN	ch₃	NH	Cl	nh₂	1.1. 266-268°C; trifluoracetát (1:1)
20	B3	Cl	Cl	ch₃	NH	Br	H	1.1. 253-254°C
21	B3	ch₃	Br	ch₃	NH	Br	H	t1. 243-245°C
23	B23	ch₃	CN	ch₃	NH	CN	H	t.t. 275-290’C; trifluoracetát (1:1)
24	B23	ch₃	Br	ch₃	NH	CN	Ή	tt. 291-299°C
25	B14	CHa	CN	ch₃	0	Br	nh-ch₃	1.1. 248-250°C
26	B14	ch₃	CN	ch₃	0	Br	nh₂	1.1. 255~256°C
27	B14	Cífy	ch₃	ch₃	0	Br	nh₂	-
28	B14	ch₃	ch₃	ch₃	0	Br	nh-ch₃	t.t. 213-214°C
29	B14	ch₃	CN	ch₃	0	Br	NH-C2H5	t. t..263-264°C
30	B14	ch₃	CN	ch₃	0	Cl	nh₂	11. 272-274°C
31	B14	ch₃	ch₃	ch₃	0	Cl	nh₂	t.t. 199-202°C
32	Bil	ch₃	ch₃	ch₃	NH	no₂	H	t.t. >300°C
33	B5	ch₃	ch₃	ch₃	0	Br	H	tt. 207-215°C
34	B5	ch₃	ch₃	ch₃	0	Cl	Cl	t1. 225-226°C
35	B5	ch₃	CN	ch₃	0	Cl	Cl	t- t..273-27Ó°C
36	B6	ch₃	CN	ch₃	0	Cl	Br	1.1. 281-282°C
37	B5	ch₃	ch₃	ch₃	0	Cl	Br	1.1. 2I4-215°C
40	B8	ch₃	CH(CH₃)₂	ch₃	NH	Br	H	11. 198°C; trifluoracetát (12)
41	BIO	ch₃	ch₃	ch₃	NH	Br	Cl	tt. 220°C
42	B9	ch₃	CN	ch₃	NH	Br	Cl	1.1. 259°C
43	Bil	ch₃	CN	ch₃	0	no₂	H	tt. >300⁶C
44	B12	ch₃	CN	ch₃	0	Bt	ch₃	t.t. 260°C
45	B13	ch₃	CN	ch₃	NH	Br	H	t.t. 277^ŮC

Sl. č.	Př. č.	R^a	R^b	R^c	X	Y	Q	mp. / salt
46	B14	ch₃	CN	ch₃	o	Br	nh₂	t. t..255°C
47	B15	ch₃	CN	ch₃	0	Br		t.t. 208°C;HCt (1:1)
48	B16	ch₃	CN	ch₃	o	Br	-nh-o-ch₃	t.t. 185-186°C
49	B17d	ch₃	CN	ch₃	o	r-NH-COCH₃	H	1.t. 290-295°C
50	B18	ch₃	CN	ch₃	0	-nh₂	H	t.t. >300°C
51	B18	ch₃	C%	ch₃	NH	-nh₂	H	t.t..224-225°C; trifluoracetát (1:1)
52	B20	ch₃	ch₃	ch₃	NH	CN	H	1.1. 165-175°C
53	B21	ch₃	ch₃	ch₃	NH	phenyl	H	1.1. 2O9-214°C
54	B22	ch₃	ch₃	ch₃	NH	-ch=ch₂	H	1.1.. 237-242^pC; trifluoracetát (1:1)
55	B23	ch₃	ch₃	ch₃	NH	-CH-CH₂	H	t.t 254-259°C

Tabulka 3

Sl. č.	Př, č.	Z
38	B17C	-C(=O)-CH₃	t.t. 194-196 °C
56	B17a	-CH₂-COOC(CH₃)₃	t.t. 195-197°C
57	B17b	-CH=0	1.1. 232-233°C
58	B17c	-COOC₂H₅	1.1. 2O9-21O°C
59	B6b	-ch₂-cooc₂h₅	t.t. 185-19O°C
60	B6c	-CH₂-COOC(CH₃)₂	tt. 168-169°C
61	B6d	-CO-CH₂-OCH₂-CO-OCH₃	U 184-185°C

Tabulka 4

Sl. č.	Př. č.	R®	R^b	X	Y	Q
39	B5	Cl	Cl	s	Br	H	t.t. 198-200 °C

-29CZ JUlJd/ Bó

C. Farmakologický příklad

Příklad C.l

Pro in vitro vyhodnocení anti-HIV činidel se použil rychlý, citlivý a automatizovaný testovací postup. HIV-1 transformovaná T4-buněčná linie, MTM, u níž se již drive zjistilo (Koyanagi a kol., Int. J. Cancer, 36, 445 až 451, 1985), zeje vysoce citlivá a permisivní, pokud jde o infekci HIV, slouží jako cílená buněčná linie. Inhibice cytopatického účinku, indukovaného HIV, se to použila jako koncový bod. Životaschopnost, jak HlV-infikovaných tak simulované infikovaných buněk, se stanovila spektrofotometrů ky pres in šitu redukci 344,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5difenyltetrazoliumbromidu (MTT). Padesátiprocentní cytotoxická koncentrace (CC₅₀ v μΜ) byla definována jako koncentrace sloučeniny, která z padesáti procent redukovala absorbanci simulované infikovaného kontrolního vzorku. Procenticky vyjádřená ochrana, dosažená pomocí testovali né sloučeniny u buněk, infikovaných HIV, se vypočetla pomocí následujícího vzorce:

(OD_t)hiv “ (O^c)hiv (ODcWk-TOhtv vyjádřeno v % přičemž (OD_t)hiv znamená optickou hustotu, měřenou pro danou koncentraci testované slouče20 niny v HlV-infikovaných buňkách; (OD_c)hiv znamená optickou hustotu, měřenou pro kontrolní neošetřené HIV infikované buňky; (OD_c)_M0ck znamená optickou hustotu, měřenou pro kontrolní neošetřené simulované infikované buňky; všechny hodnoty optické hustoty se stanovovaly při

540 nm. Dávka poskytuje padesátiprocentní ochranu, pokud se podle výše uvedeného vzorce vypočte padesátiprocentní inhibiční koncentrace (IC₅₀ v μΜ). Poměr CC₅₀ k IC₅₀ se definuje jako index selektivity (SI). Ukázalo se, že sloučeniny obecného vzorce (I) účinně inhibují HIV-1. Příslušné IC₅₀, CC₅₀ a SI hodnoty jsou shrnuty v níže uvedené tabulce 5 dále.

Tabulka 5

Sl. č.	IC50 (μΜ)	CC₅₀ (μΜ)	sr	GO >Ó	IČso(pM)	CC₅₀(_MM)	SI
2	0,030	82,6	2730	10	0,005	0.4	92
3	0,006	4,4	738	11	0,002	0,4	183
1	0,004	10,9	, 2787	12	0,020	48,5	2393
4	0,002	10,0	5555	13	0,0005	0,4	860
5	0,002	0,4	178	14	0,002	0,4	191
6	0,009	>100	>11049	15	0,010	>100	>9661
7	0,084	> 100	>1182	16	0,010	>100	>10416
8	0,012	>100	>8298	17	0,002	>10	>6451
9	0,003	1,2	376	18	0,001	> 10	>7142
46 61	0,002 0,002	>200 > 100	>71428 >52631	60	0,002	74,52	39223

Claims

PATENTOVĚ NÁROKY ₅ (l-a).

kde

-b'=b²-C (R^2a) =b³-b⁴= znamená dvojmocnou skupinu obecného vzorce 10 -CH=CH-C (R²‘) =CH-CH= (b-t);

-N=CH-C(R²)=CH-CH= (b-2);

-CH=N-C (R^2a) =CH-CH= (b-3);

-N=CH-C (R^2a) =N-CH= (b-4);

-N=CH-C (R^2a) =CH-N= (b-5);
2.4.6- trisubstituovaný fenyl.

2. Derivát pyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce I-a, kde R* je vodík, aryl, formyl, C i^alky Ikarbonyl, C i^alky 1, C,₆alkyloxy karbony 1, C i^alky 1 substituovaný formy lem, C, ₆alky lkarbony lem, C i_₆alkyloxy kar bony lem.

5
3. Derivát pyrimidinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I-a, kde L je -X-R³, kde R³ je
4-[[5-brom-6-[(4-kyan-2,6-dimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amÍno]benzonitril;

45 4-[[4-amino-5-chlor-6-(4-kyan-2,6-dimethylfenoxy)-2-pyrimidinyl]amÍnobenzonitril; a 4-[[4-amino-5-brom-6-(4-kyan-2,6-dimethylfenyloxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

jeho N-oxid, adiční sůl nebo kvartémí amoniová forma.

4-[[4-amino-5-chlor-6-[(4-kyan-2,6-dimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[5-brom-4-(4-kyan-2,6-dimethylfenoxy)-2-pyrímidinyl]amino]benzonitril;

4-[[5-chlor-4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4. Derivát pyrimidinu podle nároku 3 obecného vzorce I-a, kde substituenty jsou jednotlivě zvoleny z chloru, bromu, fluoru, kyanoskupiny nebo C_Malkylskupiny.
5 X je -NR¹-, -NH-NH-, -Ν=Ν-, -Ό-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(O)- nebo

-S(=O)₂-;

Q je vodík, Ci^alky 1, halogen, polyhalogenCi^alkyl nebo -NR⁴R⁵;

io a

R⁴ a R⁵ jsou vždy nezávisle vodík, hydroxy, Ci_|2alkyl, Ct_12alkyloxy, Ci_i2alkylkarbonyl, C(_]2alkyloxykarbonyl, aryl, amino, mono- nebo di(Ci_12alkyl)amino, mono- nebo di(Ci_12alkyl)aminokarbonyl, kde každá ze shora uvedených Ci_i2alkylových skupin může být případně substi15 tuována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, Ci^alkyloxyskupiny, hydroxyCi_6alkyloxyskupiny, karboxylu, C)4)alkyloxykarbonylu, kyanoskupiny, aminoskupiny, iminoskupiny, mono- nebo di(Ci_$alkyl)aminoskupiny, polyhalogenmethylskupiny, polyhalogenmethyloxyskupiny, polyhalogenmethylthioskupiny, skupiny -S(=O)PR⁶, -NHS(O)pR⁶, -C(=O)R^Ď, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, NHC(=O)R⁶, -C(=NH)R⁶, arylskupiny

5. Derivát pyrimidinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 obecného vzorce I-a, kde Y je kyano, -C(=O)NH₂ nebo halogen.

5 aromatických kruhů může být případně substituován jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze substituentů definovaných v R²; a

X je -NR¹- -NH-NH-, -Ν=Ν-, -Ό-, -<(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)~ nebo -S(=O)₂~;

io

Q je vodík, Ci^alky 1, halogen, polyhalogenC, ^alkyl nebo -NR⁴R⁵;

a i? R⁴ a R⁵ jsou vždy nezávisle vodík, hydroxy, C^^alkyl, !2alkyloxy, C|_12alkylkarbonyl, Ci-i2aiky loxykarbony I, aryl, amino, mono- nebo di(C|_i2alkyl)amino, mono- nebo di(Ci_i2alkyl)aminokarbonyl, kde každá ze shora uvedených C[_i2alkylových skupin může být případně substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, Ci^alkyloxyskupiny, hydroxyC|_óalkyloxyskupiny, karboxylu, Ci^alkyloxykarbonylu, kyanoskupiny, amino20 skupiny, iminoskupiny, mono- nebo di(C] óalkyl)aminoskupinv, polyhalogenmethylskupiny, polyhalogenmethyloxyskupiny, polyhalogenmethylthioskupiny, skupiny -S(=O)PR⁶, -NHS(O)PR⁶, -C(=O)R⁶, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH₂, NHC(=O)R⁶, -C(=NH)R⁶, aiylskupiny a skupiny Het; nebo
6. Derivát pyrimidinu podle nároku 5 obecného vzorce I-a, kde Y je halogen.
7. Derivát pyrimidinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 obecného vzorce I-a, kde Q je vodík nebo NR⁴R^!.
8. Derivát pyrimidinu podle nároku 7 obecného vzorce I-a, kde Q je NR⁴R³, přičemž R⁴ a R⁵ je 20 vodík.
9. Derivát pyrimidinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 obecného vzorce í-a, kde R¹ je vodík.

25
10. Derivát pyrimidinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 obecného vzorce I-a, kde R^2a je kyano.
11. Derivát pyrimidinu podle kteréhokoliv z nároků Íaž9 obecného vzorce I-a, kde b'=b²-C (R^2a) =b³-b⁴= je zbytek vzorce b-1.
12. Derivát pyrimidinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 obecného vzorce í-a, kde q je 0.
13. Derivát pyrimidinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 vzorce I-a, kterým je

35 4-[[4-amino-5-chlor-6-[(2,4,6-trimethylfenyl)amÍno]-2-pyrimidÍnyl]aminoJbenzonitril;
14. Derivát pyrimidinu podle nároku 1 vzorce I-a, kterým je 4-[[4-amino-5-brom-ó-(4-kyan2.6- dimethylfenyloxy)-2-pyrimÍdÍnyl]amino]benzonitril, jeho N-oxid, adiční sůl nebo kvartémí amoniová forma.

-33CZ JUIJO/ KO
15 kde R¹, R², R^2a q a -b’-b²-C (R^Za) =b³-b⁴= mají význam definovaný v nároku 1, v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v rozpouštědle, které je inertní vůči reakcí a pod atmosférou, která je inertní vůči reakci;

nebo se

b) pro získání derivátu pyrimidinu obecného vzorce I-a-1 kde Y, Q, R¹, R², R^2a, R³, q a-b-b²-C (R^2a) =b³-b⁴= mají význam definovaný v nároku 1, nechá meziprodukt obecného vzorce IV

-36kde W² je vhodná odštěpující se skupina a Y, Q, R^l, R², R^2a, q a -b'=b²-C (R^2a) =b³-b⁴= mají význam definovaný v nároku 1, reagovat s meziproduktem obecného vzorce V

R*

I ₃H—N—R³ (V), kde R¹ a R³ mají význam definovaný v nároku 1; v nepřítomnosti rozpouštědla nebo ve vhodném 5 rozpouštědle a pod atmosférou, kteráje inertní vůči reakci;

nebo se

c) pro získání derivátu pyrimidinu obecného vzorce I-a-2 kde Y, 0, R^l, R², R^2a, R³, q a -b‘=b²-C (R^2a) =b³-b⁴= mají význam definovaný v nároku 1, nechá meziprodukt obecného vzorce IV kde W² je vhodná odštěpující se skupina a Y, Q, R^l, R², R^2a, q a -b'=b²-C (R^2a) =b³-b⁴= mají 15 význam definovaný v nároku 1, reagovat s meziproduktem obecného vzorce VI

H-O-R³ (VI), kde R³ má význam definovaný v nároku 1; ve vhodném rozpouštědle pod atmosférou, kteráje 20 inertní vůči reakci a za přítomnosti vhodné báze nebo se popřípadě derivát pyrimidinu obecného vzorce I-a převede na jiný derivát pyrimidinu obecného vzorce I-a a dále se popřípadě derivát pyrimidinu obecného vzorce I-a převede působením kyseliny na svou adični sůl s kyselinou, nebo se naopak adični sůl s kyselinou půso25 bením alkálie převede na příslušnou volnou bázi, nebo se připraví stereochemicky izomemí formy těchto derivátů.

15. Derivát pyrimidinu podle nároku 1 vzorce I-a, kterým je 4-[[4-amino-5-brom-6-(4-kyan2,6-dimethy|fenyloxy)-2-'pyrimidinyl]amino]benzonitriL
16. Derivát pyrimidinu podle kteréhokoliv z nároků ) až 15 obecného vzorce l a pro použití 5 jako léčivo.
17. Použití derivátu pyrimidinu obecného vzorce 1 (O.

kde

-a^t=a²-a³=a⁴- znamená dvojmocnou skupinu vzorce

-CH=CH-CH=CH- (a-1); -N=CH-CH=CH- (a-2); -N=CH-N=CH- (a-3); ~N=CH-CH=N- (a-4); -N=N-CH=CH- (a-5);

n je 0, 1,2,3 nebo 4; a v případě, že -a^l=a²-a'=a⁴- je (a-1) pak n může být 5;
18. Použití derivátu pyrimidinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 pro výrobu léčiva pro léčbu subjektů, kteří trpí infekcí virem lidské imunodeficience.
19. Použití derivátu pyrimidinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 obecného vzorce I-a, kde R¹je vodík, aryl, formyl, Ci^alkyIkarbonyl, C^alkyl, Cj^alkyloxykarbonyl, Ci^alkyl substituova-35CL JU1JO/ DO ný formy lem, C,^alkyl karbony lem, C i^alky loxy karbony lem pro výrobu léčiva na léčení subjektů, kteří trpí infekcí virem lidské imunodeficience.
20. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky 5 přijatelný nosič a derivát pyrimidinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15.

20 a skupiny Het; nebo

R⁴ a R⁵ spolu mohou tvořit pyrrolidinyl, piperidyl, morfolinyl, azido nebo mono- nebo di(Ci_i2alkyl)aminoCi_4alkyliden;

20 -CH=N-C(R^2,)=N-CH= (b-6);

-N=N-C (R^2s) =CH-CH= (b-7);

q je 0, 1, 2; nebo kde toje možné, je q 3 nebo 4;

R¹ je vodík; aryl; formyl; C|₆alky Ikarbony 1; Ci^alkyl; Ci_6alkyloxykarbonyl; C_vňalkyl substituovaný formylem, Cj^alkylkarbonylem, C i^alky loxy karbony lem, C i^alky Ikarbony loxyskupinou; Ci^alkyloxyC i^alky Ikarbony I substituovaný C i^alky loxy karbony lem;

30 R²³ je kyano nebo aminokarbonyl;

každý R² je nezávisle, halogen, Ci₆alkyk kyano nebo aminokarbonyl;

L je C|.i_Oalkyl, C₂-ioalkenyl, C₂-i0alkinyl, C₃-₇cykloalkyl, kde každá uvedená alifatická skupi35 na může být substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými z * C₃_₇cykloalkylu, * indolylu nebo isoindolylu; z nichž každý je případně substituován jedním, dvěma, třemi 40 nebo čtyřmi substituenty nezávisle vybranými z halogenu, C|.₆alkylu, hydroxyskupiny, Ci^alkyloxyskupiny, kyanoskupiny, am i nokarbony lu, nitroskupiny, aminoskupiny, polyhalogenmethylskupiny, polyhalogenmethyloxyskupiny a C_{t ó}alky Ikarbony lu;

* fenylu, pyridylu, pyrimidinylu, pyrazinylu nebo pyridazinylu; kde každý z uvedených 45 aromatických kruhů může být případně substituován jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze substituentů definovaných v R²; nebo

-31 CZ 301367 B6

L je-X-R^J, kde

R³ je fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl nebo pyridazinyl, kde každý z uvedených
21. Způsob přípravy derivátu pyrimidinu obecného vzorce I-a podle nároku 1, vyznačující se tí m, že se io a) meziprodukt obecného vzorce II kde W¹ je vhodná odštěpující se skupina a L, Y a Q mají význam definovaný v nároku l, nechá reagovat s aminovým derivátem obecného vzorce III
22. Kombinace, vyznačující se tím, že sestává z derivátu pyrimidinu definovaného v nároku 1 nebo 17 a další antiretrovirové sloučeniny.
23. Kombinace podle nároku 22, pro použití jako léčivo.
24. Produkt, vyznačující se tím, že obsahuje

35 a) derivát pyrimidinu definovaný v nároku l nebo 17 a b) další antiretrovirovou sloučeninu, jako kombinovaný prostředek pro současné, oddělené nebo následné použití při léčbě HIV.

-37CA MIM! DO
25. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako aktivní složku a) derivát pyrimidinu definovaný v nároku 1 nebo 17 a b) další antiretrovirovou sloučeninu.

25 Y znamená hydroxy, halogen, C₃_₇cykloalkyl, C₂-óalkenyl, případně substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, C_{2 6}alkinyl, případně substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, Ci_6alkyl, substituovaný kyanoskupinou nebo -C(=O)R⁶, Cj^alkyioxy, Cj 6alkyloxvkarbonyl, karboxyl, kyano, nitro, amino, mono- nebo di(C1„6alkyl)amino, polyhalogenmethyl, polyhalogenmethyloxy, polyhalogenmethylthio, ~S(=O)PR⁶, -NH-S(O)PR\ -C(=O)R⁶, -NHC(=O)H,

30 -C(=O)NHNH₂, NHC(=O)R⁶, -C(=NH)R⁶ nebo aryl;

R⁶ znamená methyl, amino, mono- nebo dimethylamino nebo polyhalogenmethyl;

p je číslo 1 nebo 2;

aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými z halogenu, C^alkylu, C₃ vcykloalkylu, Ci^alkyloxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, polyhalogenCj ₆alkylskupiny a polyhalogenCi^alkyloxyskupiny;

40 Het je alifatický nebo aromatický heterocyklický zbytek, kde uvedený alifatický heterocykl ický zbytek je vybrán z pyrrolidinylu, piperidylu, homopiperidylu, piperazinylu, morfolinylu, tetrahydrofurylu a tetrahydrothienylu a každý z uvedených alifatických heterocyklických zbytků může být případně substituován oxoskupinou; a uvedený aromatický heterocykl ický zbytek je vybrán z pyrrolylu, furylu, thienylu, pyridylu, pyrimidinylu, pyrazinylu a pyridazinylu a každý

45 z uvedených aromatických heterocyklických zbytků může být substituován hydroxyskupinou;

jeho N-oxid, farmaceuticky přijatelné adiční soli, kvartémí amoniové formy a stereochemicky izomemí formy, pro výrobu léčiva pro léčbu subjektů postižených HIV.

50

25 R¹ je vodík; aryl; formyl; C]_₆alkylkarbony|; Ci^alkyl; Ci^alkyloxykarbonyl; C]_₆alkyl substituovaný formylem, C|^alkyl karbony lem, C|_6alkyloxykarbonylem, C|₆alkylkarbonyloxyskupinou; C, ^alkyloxyC|_₆alkylkarbonyl substituovaný C]_6alkyloxykarbonylem;

každý R² je nezávisle, halogen, Ci^alky 1, kyano nebo aminokarbonyl;

L je Ci inalkyl, C₂-ioalkenyl, C₂ .,_oalkiny 1, C₃_₇cykloalkyl, kde každá uvedená alifatická skupina může být substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými z * C₃_₇cykloalkylu, * indolylu nebo isoindolylu; z nichž každý je případně substituován jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty nezávisle vybranými z halogenu, C, _ť,alkylu, hydroxyskupiny, C[_(,alkyloxyskupiny, kyanoskupiny, aminokarbonylu, nitroskupiny, aminoskupiny, polyhalogenmethylskupiny, polyhalogenmethyloxyskupiny a Ct_₆alkylkarbony]u;

* fenylu, pyridylu, pyrimidinylu, pyrazinylu nebo pyridazinylu; kde každý z uvedených aromatických kruhů může být případně substituován jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze substituentů definovaných v R²; nebo

45 L je XR‘ kde

-34^UliJUř uv

R? je fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyi nebo pyridazinyl, kde každý z uvedených aromatických kruhů může být případně substituován jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze substituentů definovaných v R²; a

25 R⁴ a R⁵ spolu mohou tvořit pyrrolidinyl, piperidyt, morfolinyl, azido nebo mono- nebo di(Ci |₂alkyl)aminoC| ₄alkyliden;

Y znamená hydroxy, halogen, C^cykloalkyl, C₂.₆alkenyl, případně substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, C\₆alkinyl, případně substituovaný jedním nebo více atomy halogenu,

30 C i^alkyl, substituovaný kyanoskupinou nebo -C(=O)R⁶, C_t„_óalkyloxy, C, ₆alkyloxykarbony 1, karboxyl, kyano, nitro, amino, mono- nebo di(C, ₆alkyl)amino, polyhalogenmethyl, polyhalogenmethyloxy, polyhalogenmethylthio, -S(=O)_PR⁶, -NH-S-<O)PR⁶, -C(O)R⁶, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R⁶, -<(=NH)R⁶ nebo aryl;

35 R⁶ znamená methyl, amino, mono- nebo dimethylamíno nebo polyhalogenmethyl; p je číslo 1 nebo 2;

aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezá40 visle vybranými z halogenu, C|_<,alkylu, Cj.ycykloalkylu, C]_₆alkyloxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, polyhalogenC |.₆alkylskupiny a polyhalogenC,<,alkyloxyskupiny;

Het je alifatický nebo aromatický heterocyklický zbytek, kde uvedený alifatický heterocyklický zbytek je vybrán z pyrrolidinylu, piperidylu, homopiperidylu, piperazinylu, morfolinylu, tetra45 hydrofurylu a tetrahydrothienylu a každý z uvedených alifatických heterocyklických zbytků může být případně substituován oxoskupinou; a uvedený aromatický heterocyklický zbytek je vybrán z pyrrolylu, furylu, thienylu, pyridylu, pyrimidinylu, pyrazinylu a pyridazinylu a každý z uvedených aromatických heterocyklických zbytků může být substituován hydroxyskupinou;

50 jeho N-oxid, farmaceuticky přijatelná adiční sůl, kvartémí amoniová forma a stereochemicky izomemí forma.

-32CL JVIJO, DO
26, Derivát pyrimidinu obecného vzorce IV (XV), kde Y, Q, R , R, R , q a -b ~b -C (R ) =b -b = mají význam definovaný v nároku 1 a W je vhodná odštěpující se skupina.

io 27. Derivát pyrimidinu podle nároku 26 obecného vzorce IV—1 kde Q, R¹, R², R^2a, q a -b^l=b²-C (R^2a) =b'-b⁴= mají význam definovaný v nároku 1 a W² je vhodná odštěpující se skupina.

is 28. Derivát pyrimidinu podle nároku 27, kterým je 4-[[(5-brom-4,6-dichlor)~2-pyrimidinyl]aminojbenzonitril.