ES2338760T3 - Pirimidinas inhibidoras de la replicacion del vih. - Google Patents
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- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
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Abstract
Un compuesto que presenta la fórmula# **(Ver fórmula)** un N-óxido, una sal de adición, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que#-b1=b2-C(R2a)=b3-b4 - representa un radical bivalente de fórmula# -N=CH-C(R2a)=CH-CH=(b-2);# -CH=N-C(R2a)=CH-CH=(b-3);# -N=CH-C(R2a)=N-CH=(b-4);# -N=CH-C(R2a)=CH-N=(b-5);# -CH=N-C(R2a)=N-CH=(b-6);# -N=N-C(R2a)=CH-CH=(b-7);# q es 0, 1, 2; o cuando posible q es 3 ó 4;# R1 es hidrógeno; arilo; formilo; alquilcarbonilo C1-6; alquilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con formilo, alquilcarbonilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, alquilcarboniloxi C1-6; alquiloxi (C1-6)-alquilcarbonilo C1-6 sustituido con alquiloxicarbonilo C1-6;# R2a es ciano, aminocarbonilo, mono- o di(metil)amino-carbonilo, alquilo C1-6 sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(metil)aminocarbonilo, alquenilo C2-6 sustituido con ciano, o alquinilo C2-6 sustituido con ciano;# cada R2 es independientemente hidroxi, halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ciano o -C(=O)R6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquiloxi C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 o un radical de fórmula# **(Ver fórmula)** en la que#cada A es independientemente N, CH o CR6;#B es NH, O, S o NR6;# p es 1 ó 2; y# R6 es metilo, amino, mono- o dimetilamino o polihalometilo;# L es alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-7, en los que cada uno de dichos grupos alifáticos puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre# * cicloalquilo C3-7,# * indolilo o isoindolilo, sustituido cada uno opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, alquilo C1-6, hidroxi, alquiloxi C1-6, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, polihalometilo, polihalometiloxi y alquilcarbonilo C1-6,# * fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en los que cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre los sustituyentes definidos para R2; o# L es -X-R3 en el que# R3 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en los que cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre los sustituyentes definidos para R2; y# X es -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)2-;# Q representa hidrógeno, alquilo C1-6, halo, polihalo-alquilo C1-6 o -NR4R5; y# R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-12, alquiloxi C1-12, alquilcarbonilo C1-12, alquiloxicarbonilo C1-12, arilo, amino, mono- o di(alquil C1-12)amino, mono- o di(alquil C1-12)aminocarbonilo en los que cada uno de los grupos alquilo C1-12 anteriormente mencionados puede estar opcionalmente y cada uno individualmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre hidroxi, alquiloxi C1-6, hidroxi-alquiloxi C1-6, carboxilo, alquiloxicarbonilo C1-6, ciano, amino, imino, mono- o di(alquil C1-6)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, arilo y Het; o#R4 y R5 tomados conjuntamente pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono- o di(alquil C1-12)amino-alquilideno C1-4;#Y representa hidroxi, halo, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo C1-6 sustituido con ciano o -C(=O)R6, alquiloxi C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S (=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 o arilo;# arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, ciano, nitro, polihalo-alquilo C1-6 y polihalo-alquiloxi C1-6;#Hetes un radical heterocíclico alifático o aromático; dicho radical heterocíclico alifático se selecciona entre pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo en los que cada uno de dichos radicales heterocíclicos alifáticos puede estar opcionalmente sustituido con un grupo oxo; y dicho radical heterocíclico aromático se selecciona entre pirrolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo en los que cada uno de dichos radicales heterocíclicos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi.
Description
Pirimidinas inhibidoras de la replicación del
VIH.
La presente invención se refiere a la
utilización de derivados de pirimidina que presentan propiedades
inhibidoras de la replicación del Virus de la Inmunodeficiencia
Humana (VIH). Se refiere asimismo a un nuevo grupo de derivados de
pirimidina, a su utilización como medicina, a procedimientos para su
preparación y a composiciones farmacéuticas que los comprenden.
El documento EP-0.834.507 da a
conocer derivados de
diamino-1,3,5-triazina sustituidos
que presentan propiedades inhibidoras de la replicación del VIH.
Los presentes compuestos se diferencian de las
1,3,5-triazinas conocidas por la estructura y por
sus propiedades inhibidoras de la replicación del VIH mejoradas.
El documento WO 98/41512 se refiere a
2-anilino pirimidinas útiles como inhibidores de
quinasas proteínicas. El documento EP 945,443 describe derivados de
pirimidina que inhiben el HIV.
La presente invención se refiere a la
utilización de compuestos de fórmula (I)
los N-óxidos, las sales de
adición farmacéuticamente aceptables, las aminas cuaternarias y las
formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en la
que
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}
- representa un radical bivalente de fórmula
- -N=CH-CH=CH-
- (a-2);
- -N=CH-N=CH-
- (a-3);
- -N=CH-CH=N-
- (a-4);
- -N=N-CH=CH-
- (a-5);
\vskip1.000000\baselineskip
- n
- es 0, 1, 2, 3 ó 4;
- R^{1}
- es hidrógeno; arilo; formilo; alquilcarbonilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquiloxicarbonilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con formilo, alquilcarbonilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarboniloxi C_{1-6}; alquiloxi (C_{1-6})-alquilcarbonilo C_{1-6} sustituido con alquiloxicarbonilo C_{1-6};
cada R^{2} es independientemente
hidroxi, halo, alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido con ciano o -C(=O)R^{6}, cicloalquilo
C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}
opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano,
alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno
o más átomos de halógeno o ciano, alquiloxi
C_{1-6}, alquiloxicarbonilo
C_{1-6}, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono- o
di(alquil C_{1-6})amino,
polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio,
-S(=O)_{p}R^{6},
-NH-S(=O)_{p}R^{6}, -C(=O)R^{6},
-NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6},
-C(=NH)R^{6} o un radical de
fórmula
en la
que
cada A es independientemente N, CH o
CR^{6};
- B
- es NH, O, S o NR^{6};
- p
- es 1 ó 2; y
- R^{6}
- es metilo, amino, mono- o dimetilamino o polihalometilo;
- L
- es alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, en los que cada uno de dichos grupos alifáticos puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- \text{*}cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- \text{*}indolilo o isoindolilo, sustituido cada uno opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, alquilo C_{1-6}, hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, polihalometilo, polihalometiloxi y alquilcarbonilo C_{1-6},
- \quad
- \text{*}fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en los que cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre los sustituyentes definidos para R^{2}; o
- L
- es -X-R^{3} en el que
- R^{3}
- es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en los que cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre los sustituyentes definidos para R^{2}; y
- X
- es -NR^{1}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)_{2}-;
- Q
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, halo, polihalo-alquilo C_{1-6} o -NR^{4}R^{5}; y
R^{4} y R^{5} se seleccionan
cada uno independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-12}, alquiloxi C_{1-12},
alquilcarbonilo C_{1-12}, alquiloxicarbonilo
C_{1-12}, arilo, amino, mono- o di(alquil
C_{1-12})amino, mono- o di(alquil
C_{1-12})aminocarbonilo en los que cada uno
de los grupos alquilo C_{1-12} anteriormente
mencionados puede estar opcionalmente y cada uno individualmente
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente entre hidroxi, alquiloxi
C_{1-6}, hidroxi-alquiloxi
C_{1-6}, carboxilo, alquiloxicarbonilo
C_{1-6}, ciano, amino, imino, mono- o
di(alquil C_{1-6})amino,
polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio,
-S(=O)_{p}R^{6},
-NH-S(=O)_{p}R^{6}, -C(=O)R^{6},
-NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6},
-C(=NH)R^{6}, arilo y Het;
o
R^{4} y R^{5} tomados
conjuntamente pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, azido o mono- o di(alquil
C_{1-12})amino-alquilideno
C_{1-4};
- Y
- representa hidroxi, halo, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo C_{1-6} sustituido con ciano o -C(=O)R^{6}, alquiloxi C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)_{p}R^{6}, -NH-S(=O)_{p}R^{6}, -C(=O)R^{6}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, NHC(=O)R^{6}, -C(=NH)R^{6} o arilo;
arilo es fenilo o fenilo sustituido
con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada
uno independientemente entre halo, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
alquiloxi C_{1-6}, ciano, nitro,
polihalo-alquilo C_{1-6} y
polihalo-alquiloxi
C_{1-6};
- Het
- es un radical heterocíclico alifático o aromático; dicho radical heterocíclico alifático se selecciona entre pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo en los que cada uno de dichos radicales heterocíclicos alifáticos puede estar opcionalmente sustituido con un grupo oxo; y dicho radical heterocíclico aromático se selecciona entre pirrolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo en los que cada uno de dichos radicales heterocíclicos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi;
para la preparación de una medicina para el
tratamiento de sujetos que padecen de una infección por VIH (Virus
de la Inmunodeficiencia Humana).
La presente invención se refiere asimismo a
nuevos compuestos que presentan la fórmula
los N-óxidos, las sales de
adición, las aminas cuaternarias y las formas estereoquímicamente
isoméricas de los mismos, en la
que
-b^{1}=b^{2}-C(R^{2a})=b^{3}-b^{4}
- representa un radical bivalente de fórmula
- -N=CH-C(R^{2a})=CH-CH=
- (b-2);
- -CH=N-C(R^{2a})=CH-CH=
- (b-3);
- -N=CH-C(R^{2a})=N-CH=
- (b-4);
- -N=CH-C(R^{2a})=CH-N=
- (b-5);
- -CH=N-C(R^{2a})=N-CH=
- (b-6);
- -N=N-C(R^{2a})=CH-CH=
- (b-7);
\vskip1.000000\baselineskip
- q
- es 0, 1, 2; o, cuando posible, q es 3 ó 4;
- R^{1}
- es hidrógeno; arilo; formilo; alquilcarbonilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquiloxicarbonilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con formilo, alquilcarbonilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarboniloxi C_{1-6}; alquiloxi (C_{1-6})-alquilcarbonilo C_{1-6} sustituido con alquiloxicarbonilo C_{1-6};
- R^{2a}
- es ciano, aminocarbonilo, mono- o di(metil)amino-carbonilo, alquilo C_{1-6} sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(metil)aminocarbonilo, alquenilo C_{2-6} sustituido con ciano, o alquinilo C_{2-6} sustituido con ciano;
cada R^{2} es independientemente
hidroxi, halo, alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido con ciano o -C(=O)R^{6}, cicloalquilo
C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}
opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano,
alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno
o más átomos de halógeno o ciano, alquiloxi
C_{1-6}, alquiloxicarbonilo
C_{1-6}, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono- o
di(alquil C_{1-6})amino,
polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio,
-S(=O)_{p}R^{6},
-NH-S(=O)_{p}R^{6}, -C(=O)R^{6},
-NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6},
-C(=NH)R^{6} o un radical de
fórmula
en la
que
cada A es independientemente N, CH o
CR^{6};
- B
- es NH, O, S o NR^{6};
- p
- es 1 ó 2; y
- R^{6}
- es metilo, amino, mono- o dimetilamino o polihalometilo;
- L
- es alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, en los que cada uno de dichos grupos alifáticos puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- \text{*}cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- \text{*}indolilo o isoindolilo, sustituido cada uno opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, alquilo C_{1-6}, hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, polihalometilo, polihalometiloxi y alquilcarbonilo C_{1-6},
- \quad
- \text{*}fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en los que cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre los sustituyentes definidos para R^{2}; o
- L
- es -X-R^{3} en el que
- R^{3}
- es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en los que cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre los sustituyentes definidos para R^{2}; y
- X
- es -NR^{1}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)_{2}-;
- Q
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, halo, polihalo-alquilo C_{1-6} o -NR^{4}R^{5}; y
R^{4} y R^{5} se seleccionan
cada uno independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-12}, alquiloxi C_{1-12},
alquilcarbonilo C_{1-12}, alquiloxicarbonilo
C_{1-12}, arilo, amino, mono- o di(alquil
C_{1-12})amino, mono- o di(alquil
C_{1-12})aminocarbonilo en los que cada uno
de los grupos alquilo C_{1-12} anteriormente
mencionados puede estar opcionalmente y cada uno individualmente
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente entre hidroxi, alquiloxi
C_{1-6}, hidroxi-alquiloxi
C_{1-6}, carboxilo, alquiloxicarbonilo
C_{1-6}, ciano, amino, imino, mono- o
di(alquil C_{1-6})amino,
polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio,
-S(=O)_{p}R^{6},
-NH-S(=O)_{p}R^{6}, -C(=O)R^{6},
-NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6},
-C(=NH)R^{6}, arilo y Het;
o
R^{4} y R^{5} tomados
conjuntamente pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, azido o mono- o di(alquil
C_{1-12})amino-alquilideno
C_{1-4};
- Y
- representa hidroxi, halo, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo C_{1-6} sustituido con ciano o -C(=O)R^{6}, alquiloxi C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)_{p}R^{6}, -NH-S(=O)_{p} R^{6}, -C(=O)R^{6}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6}, -C(=NH)R^{6} o arilo;
arilo es fenilo o fenilo sustituido
con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada
uno independientemente entre halo, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
alquiloxi C_{1-6}, ciano, nitro,
polihalo-alquilo C_{1-6} y
polihalo-alquiloxi
C_{1-6};
- Het
- es un radical heterocíclico alifático o aromático; dicho radical heterocíclico alifático se selecciona entre pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo en los que cada uno de dichos radicales heterocíclicos alifáticos puede estar opcionalmente sustituido con un grupo oxo; y dicho radical heterocíclico aromático se selecciona entre pirrolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo en los que cada uno de dichos radicales heterocíclicos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi.
Tal como se utiliza en la presente memoria,
alquilo C_{1-6}, como un grupo o parte de un grupo
define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o
ramificada que presentan de 1 a 6 átomos de carbono, tales como
metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo,
pentilo, hexilo, 2-metilpropilo,
2-metilbutilo y otros similares; alquilo
C_{1-10} como un grupo o parte de un grupo define
radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada
que presentan de 1 a 10 átomos de carbono, tales como los grupos
definidos para alquilo C_{1-6} y heptilo, octilo,
nonilo, decilo y otros similares; alquilo C_{1-12}
como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados
saturados de cadena lineal o ramificada que presentan de 1 a 12
átomos de carbono, tales como los grupos definidos para alquilo
C_{1-10} y undecilo, dodecilo y otros similares;
alquilideno C_{1-4} define radicales
hidrocarbonados bivalentes saturados de cadena lineal o ramificada
que presentan de 1 a 4 átomos de carbono, tales como metileno,
1,2-etanodiílo, 1,2-etilideno,
1,3-propanodiílo, 1,3-propilideno,
1,4-butanodiílo o 1,4-butilideno y
otros similares; cicloalquilo C_{3-7} es genérico
para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
cicloheptilo; alquenilo C_{2-6} define radicales
hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que presentan de 2 a 6
átomos de carbono que contienen un doble enlace, tales como
etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo y otros similares;
alquenilo C_{2-10} define radicales
hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que presentan de 2 a
10 átomos de carbono que contienen un doble enlace, tales como los
grupos definidos para alquenilo C_{2-6} y
heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo y otros similares;
alquinilo C_{2-6} define radicales hidrocarbonados
de cadena lineal o ramificada que presentan de 2 a 6 átomos de
carbono que contienen un triple enlace, tales como etinilo,
propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y otros similares;
alquinilo C_{2-10} define radicales
hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que presentan de 2 a
10 átomos de carbono que contienen un triple enlace, tales como los
grupos definidos para alquinilo C_{2-6} y
heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo y otros similares.
Tal como se ha utilizado anteriormente en la
presente memoria, el término (=O) forma un resto carbonilo cuando
está unido a un átomo de carbono, un grupo sulfóxido cuando está
unido una vez a un átomo de azufre y un grupo sulfonilo cuando está
unido dos veces a un átomo de azufre.
El término halo es genérico para flúor, cloro,
bromo y yodo. Tal como se ha utilizado anteriormente y en lo
sucesivo, polihalometilo como un grupo o parte de un grupo se define
como metilo sustituido con mono- o polihalo, en particular metilo
con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, difluorometilo o
trifluorometilo; polihalo-alquilo
C_{1-6} como un grupo o parte de un grupo se
define como alquilo C_{1-6} sustituido con mono- o
polihalo, por ejemplo, los grupos definidos para halometilo,
1,1-difluoro-etilo y otros
similares. En el caso de que más de un átomo de halógeno estén
unidos a un grupo alquilo dentro de la definición de polihalometilo
o polihalo-alquilo C_{1-6}, éstos
pueden ser iguales o diferentes.
Het se entiende que incluye todas las formas
isoméricas posibles de los heterociclos mencionados en la definición
de Het, por ejemplo, pirrolilo incluye asimismo
2H-pirrolilo.
El radical Het puede estar unido al resto de la
molécula de fórmula (I) o (I-a) a través de
cualquier átomo de carbono o heteroátomo del anillo, según sea
apropiado. Así, por ejemplo, cuando el heterociclo es piridinilo,
éste puede ser 2-piridinilo,
3-piridinilo o 4-piridinilo.
Cuando cualquier variable (p.ej., arilo,
R^{2}, R^{6}, etc.) se encuentra más de una vez en cualquier
constituyente, cada definición es independiente.
Las líneas trazadas dentro de los sistemas
anulares desde sustituyentes indican que el enlace puede estar
unido a cualquiera de los átomos del anillo adecuados.
Se apreciará que algunos de los compuestos de
fórmula (I) o (I-a) y sus N-óxidos, sales de
adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente
isoméricas pueden contener uno o más centros de quiralidad y existen
como formas estereoquímicamente isoméricas.
La expresión "formas estereoquímicamente
isoméricas" tal como se ha utilizado anteriormente en la presente
memoria define todas las formas estereoisoméricas posibles que los
compuestos de fórmula (I) o (I-a), y sus
N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias o derivados
fisiológicamente funcionales pueden poseer. A menos que se mencione
o indique otra cosa, la designación química de compuestos designa la
mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles,
conteniendo dichas mezclas todos los diastereoisómeros y
enantiómeros de la estructura molecular básica así como cada una de
las formas isoméricas individuales de fórmula (I) o
(I-a) y sus N-óxidos, sales, solvatos o
aminas cuaternarias sustancialmente libres, es decir, asociadas con
una proporción inferior al 10%, con preferencia inferior al 5%, en
particular inferior al 2% y con la mayor preferencia inferior al 1%
de los otros isómeros. En particular, los centros estereogénicos
pueden presentar la estructura R o S; los sustituyentes sobre
radicales (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden
presentar ya sea una configuración cis o trans. Los
compuestos que comprenden dobles enlaces pueden presentar una
estereoquímica E o Z en dicho doble enlace. Se entiende,
evidentemente, que las formas estereoquímicamente isoméricas de los
compuestos de fórmula (I) o (I-a) están comprendidas
dentro del alcance de la presente invención.
Para una utilización terapéutica, las sales de
los compuestos de fórmula (I) o (I-a) son aquéllas
en las que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin
embargo, las sales de ácidos o bases que no son farmacéuticamente
aceptables pueden encontrar asimismo una utilización, por ejemplo,
en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente
aceptable. Todas las sales, tanto si son farmacéuticamente
aceptables como no, están incluidas dentro del ámbito de la
presente invención.
Se entiende que las sales de adición de ácido o
de base farmacéuticamente aceptables, tales como las anteriormente
mencionadas en la presente memoria, comprenden las formas de sal de
adición de ácido o de base no tóxicas terapéuticamente activas que
los compuestos de fórmula (I) o (I-a) son capaces de
formar. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables
se pueden obtener convenientemente tratando la forma de base con
dicho ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por
ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohálicos, p.ej.,
ácido clorhídrico o bromhídrico, ácidos sulfúrico, nítrico,
fosfórico y otros similares; o ácidos orgánicos tales como, por
ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico,
pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es
decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico,
cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico,
p-tolueno-sulfónico, ciclámico, salicílico,
p-aminosalicílico, pamoico y otros
similares.
similares.
A la inversa, dichas formas de sal se pueden
convertir mediante tratamiento con una base apropiada en la forma
de base libre.
Los compuestos de fórmula (I) o
(I-a) que contienen un protón ácido se pueden
convertir asimismo en sus formas de sales de adición de metales o
aminas no tóxicas mediante tratamiento con bases orgánicas e
inorgánicas apropiadas. Las formas de sal de base apropiadas
comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales
alcalinos y alcalinotérreos, p.ej., las sales de litio, sodio,
potasio, magnesio, calcio y otros similares, sales con bases
orgánicas, p.ej., las sales de benzatina,
N-metil-D-glucamina,
hidrabramina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo,
arginina, lisina y otros similares.
La expresión sal de adición, tal como se ha
utilizado anteriormente en la presente memoria, comprende asimismo
solvatos que los compuestos de fórmula (I) o (I-a)
así como las sales de los mismos, son capaces de formar. Dichos
solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y otros
similares.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) o
(I-a) pueden existir asimismo en su forma
tautomérica. Dichas formas, aunque no explícitamente indicadas en
la fórmula anterior, se entiende que están incluidas dentro del
alcance de la presente invención.
Donde quiera que se utilice en lo sucesivo la
expresión "compuestos de fórmula (I)" o "compuestos de
fórmula (I-a)", se entiende que incluyen
asimismo los N-óxidos, las sales de adición, las aminas cuaternarias
y todas las formas estereoisoméricas.
\newpage
Un grupo especial de compuestos contiene los
compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es hidrógeno, arilo,
formilo, alquilcarbonilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6}, alquiloxicarbonilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
sustituido con formilo, alquilcarbonilo C_{1-6} y
alquiloxicarbonilo C_{1-6}.
Otro grupo especial de compuestos contiene los
compuestos de fórmula (I) en la que se aplica una o más de las
siguientes restricciones:
- i)
- R^{1} es hidrógeno;
- ii)
- n es 1;
- iii)
- R^{2} es ciano, con preferencia en la posición para con respecto al grupo -NR^{1}-;
- iv)
- Y es ciano, -C(=O)NH_{2} o un halógeno, con preferencia un halógeno;
- v)
- Q es hidrógeno o -NR^{4}R^{5} en el que R^{4} y R^{5} son con preferencia hidrógeno;
- vi)
- L es -X-R^{3} en el que X es con preferencia NR^{1}, O o S, con la mayor preferencia X es NH, y R^{3} es fenilo sustituido con alquilo C_{1-6}, halógeno y ciano como sustituyentes preferidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Todavía otro grupo especial de compuestos
contiene los compuestos de fórmula (I-a) en la que
R^{1} es hidrógeno, arilo, formilo, alquilcarbonilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6},
alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6} sustituido con formilo, alquilcarbonilo
C_{1-6}, alquiloxicarbonilo
C_{1-6}.
Otro grupo especial de compuestos contiene
asimismo compuestos de fórmula (I-a) en la que se
aplica una o más de las siguientes restricciones.
- i)
- q es 0;
- ii)
- R^{2a} es ciano o -C(=O)NH_{2}, con preferencia R^{2a} es ciano;
- iii)
- Y es ciano, -C(=O)NH_{2} o un halógeno, con preferencia halógeno;
- iv)
- Q es hidrógeno o -NR^{4}R^{5} en el que R^{4} y R^{5} son con preferencia hidrógeno;
- v)
- L es -X-R^{3} en el que X es con preferencia NR^{1}, O o S, con la mayor preferencia X es NH, y R^{3} es fenilo sustituido con alquiloC_{1-6}, halógeno y ciano como sustituyentes preferidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo interesante de compuestos son los
compuestos de fórmula (I) o (I-a) en la que L es
-X-R^{3} en el que R^{3} es fenilo
trisustituido en 2,4,6, cada sustituyente seleccionado
independientemente entre cloro, bromo, fluor, ciano o alquilo
C_{1-4}.
Son asimismo interesantes los compuestos de
fórmula (I) o (I-a) en la que Y es cloro o bromo y Q
es hidrógeno o amino.
Son compuestos particulares los compuestos de
fórmula (I) o (I-a) en la que el resto en la
posición 2 del anillo de pirimidina es un grupo
4-ciano-anilino.
Son compuestos preferidos los compuestos de
fórmula (I) o (I-a) en la que el resto en la
posición 2 del anillo de pirimidina es un grupo
4-ciano-anilino, L es
-X-R^{3} en el que R^{3} es un fenilo
trisustituido en 2,4,6, Y es un halógeno y Q es hidrógeno o
NH_{2}.
En general, los compuestos de fórmula
(I-a) se pueden preparar haciendo reaccionar un
compuesto intermedio de fórmula (II) en la que W^{1} es un grupo
lábil adecuado tal como, por ejemplo, un halógeno, hidroxi,
triflato, tosilato, tiometilo, metilsulfonilo,
trifluorometilsulfonilo y otros similares, con un derivado de amino
de fórmula (III), opcionalmente en condiciones exentas de disolvente
o en un disolvente inerte para la reacción tal como, por ejemplo,
etanol,
1-metil-2-pirrolidinona,
N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano,
tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo, tetralina, sulfolano,
acetonitrilo y otros similares, bajo una atmósfera inerte para la
reacción tal como, por ejemplo, argón o nitrógeno exento de oxígeno,
y opcionalmente en presencia de un ácido tal como, por ejemplo,
ácido clorhídrico 1 N en éter dietílico u otros similares. Esta
reacción se puede realizar a una temperatura que varía entre 50ºC
y
250ºC.
250ºC.
En ésta y en las siguientes preparaciones, los
productos de reacción se pueden aislar a partir del medio de
reacción y, si es necesario, se purifican adicionalmente de acuerdo
con metodologías generalmente conocidas en la técnica tales como,
por ejemplo, extracción, cristalización, destilación, trituración y
cromatografía.
Los compuestos de fórmula (I-a)
en la que L es un radical de fórmula
-NR^{1}-R^{3}, estando representados dichos
compuestos por la fórmula (I-a-1),
se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de
fórmula (IV) en la que W^{2} es un grupo lábil adecuado tal como,
por ejemplo, un halógeno o un triflato, con un compuesto intermedio
de fórmula (V) en condiciones exentas de disolvente o en un
disolvente apropiado tal como, por ejemplo, etanol,
1-metil-2-pirrolidinona,
N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano,
tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo, tetralina, sulfolano,
acetonitrilo y otros similares, bajo una atmósfera inerte para la
reacción tal como, por ejemplo, argón o nitrógeno exento de oxígeno,
y opcionalmente en presencia de un ácido tal como, por ejemplo,
ácido clorhídrico 1 N en éter dietílico. Esta reacción se puede
realizar a una temperatura que varía entre 50ºC y 250ºC.
Los compuestos de fórmula (I-a)
en la que L es un radical de fórmula -O-R^{3},
estando representados dichos compuestos por la fórmula
(I-a-2), se pueden preparar haciendo
reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (IV) en la que
W^{2} es un grupo lábil adecuado tal como, por ejemplo, un
halógeno o un triflato, con un compuesto intermedio de fórmula (VI)
en un disolvente apropiado tal como, por ejemplo,
1,4-dioxano, sulfóxido de dimetilo, tetralina,
sulfolano y otros similares bajo una atmósfera inerte para la
reacción tal como, por ejemplo, argón o nitrógeno exento de
oxígeno, y en presencia de una base tal como, por ejemplo, hidruro
de sodio, hidruro de potasio, hidróxido de sodio u otra similar.
Esta reacción se puede realizar a una temperatura que varía entre
50ºC y 250ºC.
Los compuestos de fórmula (I-a)
se pueden preparar adicionalmente convirtiendo los compuestos de
fórmula (I-a) entre sí de acuerdo con reacciones de
transformación de grupos conocidas en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I-a)
se pueden convertir en las correspondientes formas de
N-óxidos siguiendo procedimientos conocidos en la técnica
para convertir una forma de nitrógeno trivalente en su forma de
N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación se puede
llevar a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de
partida de fórmula (I-a) con un peróxido orgánico o
inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados
comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de
metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, p.ej., peróxido de
sodio y peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados
pueden comprender peroxi-ácidos tales como, por ejemplo, ácido
bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con
halo, p.ej., ácido 3-clorobencenocarboperoxoico,
ácidos peroxoalcanoicos, p.ej. ácido peroxoacético, hidroperóxidos
de alquilo, p.ej. hidro-peróxido de
t-butilo. Los disolventes adecuados son, por
ejemplo, agua, alcoholes inferiores, p.ej. etanol y otros similares,
hidrocarburos, p.ej. tolueno, cetonas, p.ej.
2-butanona, hidrocarburos halogenados, p.ej.
diclorometano, y mezclas de dichos
disolventes.
disolventes.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula
(I-a) en la que Q es un halógeno se pueden convertir
en los correspondientes compuestos en los que Q es -NR^{4}H
utilizando NH_{2}R^{4} como reactivo en un disolvente inerte
para la reacción tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano
y otros similares, opcionalmente en presencia de una base adecuada
tal como, por ejemplo, trietilamina o
N,N-diisopropiletil-amina u otras similares.
En el caso de que R^{4} contenga un resto hidroxi, puede ser
conveniente realizar la reacción anteriormente mencionada con una
forma protegida de NH_{2}R^{4} en la que el resto hidroxi lleva
un grupo protector adecuado P, siendo, por ejemplo, un grupo
trialquilsililo, y eliminando posteriormente el grupo protector de
acuerdo con metodologías conocidas en la técnica.
Algunos de los compuestos de fórmula
(I-a) y algunos de los compuestos intermedios en la
presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico.
Se pueden obtener formas estereoquímicamente isoméricas puras de
dichos compuestos y de dichos compuestos intermedios mediante la
aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo,
se pueden separar diastereoisómeros mediante procedimientos físicos
tales como técnicas de cristalización selectiva o cromatográficas,
p.ej. procedimientos de distribución en contracorriente,
cromatografía líquida y otros similares. Se pueden obtener
enantiómeros a partir de mezclas racémicas convirtiendo en primer
lugar dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados
tales como, por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de sales o
compuestos diastereoisomérico; a continuación se separan físicamente
dichas mezclas de sales o compuestos diastereoisoméricos, por
ejemplo, mediante técnicas de cristalización selectiva o
cromatográficas, p.ej. procedimientos de cromatografía líquida y
otros similares; y finalmente se convierten dichas sales o
compuestos diastereoisoméricos separados en los correspondientes
enantiómeros. Se pueden obtener asimismo formas estereoquímicamente
isoméricas puras a partir de las formas estereoquímicamente
isoméricas puras de los compuestos intermedios y materiales de
partida apropiados, siempre que las reacciones que intervienen
tengan lugar de manera estereoespecífica.
Una manera alternativa de separar las formas
enantioméricas de los compuestos de fórmula (I-a) y
de los compuestos intermedios consiste en una cromatografía
líquida, en particular una cromatografía líquida utilizando una
fase estacionaria quiral.
Algunos de los compuestos intermedios y de los
materiales de partida son compuestos conocidos y pueden estar
comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con
procedimientos conocidos en la técnica.
Los compuestos intermedios de fórmula (II) en la
que L es -X-R^{3}, estando representados dichos
compuestos intermedios por la fórmula (II-1), se
pueden preparar haciendo reaccionar un derivado de pirimidina de
fórmula (VII) en la que cada W^{1} es como se ha definido
anteriormente, con HXR^{3} (VIII) en un disolvente inerte para la
reacción tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano,
2-propanol u otros similares, y en presencia de una
base tal como, por ejemplo, trietilamina o
N,N-diisopropil-etilamina u otra similar. Se
pueden formar preparar diferentes isómeros
regio-específicos y se pueden separar entre sí
utilizando técnicas de separación adecuadas tales como, por
ejemplo, una cromatografía.
Los compuestos intermedios de fórmula (IV) se
pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de
fórmula (VII-a) en la que W^{2} es un grupo lábil
adecuado tal como, por ejemplo, un halógeno, con un compuesto
intermedio de fórmula (IX) en un disolvente adecuado tal como, por
ejemplo,
1-metil-2-pirrolidinona,
1,4-dioxano u otros similares, en presencia de un
ácido tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico 1 N en éter
dietílico. Esta reacción se puede realizar a una temperatura que
varía entre 50ºC y 250ºC.
Alternativamente, los compuestos intermedios de
fórmula (IV) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto
intermedio de fórmula (X) con oxicloruro de fósforo, anhídrido
tríflico o un derivado funcional de los mismos bajo una atmósfera
inerte para la reacción tal como, por ejemplo, argón o nitrógeno
exento de oxígeno. Esta reacción se puede realizar a una
temperatura que varía entre 20ºC y 150ºC.
Los compuestos intermedios de fórmula (X) se
pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de
fórmula (XI) o un derivado funcional del mismo, con un compuesto
intermedio de fórmula (IX). Esta reacción se puede realizar en
condiciones exentas de disolvente o en un disolvente apropiado tal
como, por ejemplo, diglima, tetralina u otro similar bajo una
atmósfera inerte para la reacción tal como, por ejemplo, argón o
nitrógeno exento de oxígeno, y opcionalmente en presencia de una
base tal como, por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de potasio u
otro similar. Esta reacción se puede realizar a una temperatura que
varía entre 100ºC y 250ºC.
Los compuestos intermedios de fórmula (X) se
pueden preparar asimismo haciendo reaccionar un compuesto intermedio
de fórmula (XII), en la que W^{2} es un grupo lábil adecuado e Y
y Q son como se han definido para un compuesto de fórmula
(I-a), con un compuesto intermedio de fórmula (XIII)
en un disolvente apropiado tal como, por ejemplo, etanol u otro
similar, y en presencia de una base tal como, por ejemplo, etóxido
de sodio u otra similar, bajo una atmósfera inerte para la reacción
tal como, por ejemplo, argón o nitrógeno exento de oxígeno. La
reacción se puede realizar a una temperatura que varía entre 20ºC y
125ºC.
Una manera conveniente de preparar un compuesto
intermedio de fórmula (IV) en la que Y es un átomo de bromo o de
cloro, estando representados dichos compuestos intermedios por la
fórmula (IV-1), consiste en la introducción de un
átomo de bromo o de cloro en un compuesto intermedio de fórmula
(XIV), en la que W^{2} es como se ha definido anteriormente,
utilizando N-bromosuccinimida o
N-cloro-succinimida en un disolvente inerte
para la reacción tal como, por ejemplo, cloroformo, tetracloruro de
carbono u otro similar. Esta reacción se puede realizar a una
temperatura que varía entre 20ºC y 125ºC.
De una manera análoga a la conversión de
compuestos de fórmula (I-a) en la que Q es un
halógeno en compuestos de fórmula (I-a) en la que Q
es -NHR^{4}, se pueden convertir asimismo los compuestos
intermedios de fórmula (II), (IV) y (VII).
\newpage
Los compuestos de fórmula (I-a)
tal como se preparan en los procedimientos anteriormente descritos
se pueden sintetizar como una mezcla de formas estereoisoméricas,
en particular en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que se
pueden separar entre sí siguiendo procedimientos de resolución
conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula
(I-a) se pueden convertir en las correspondientes
formas de sales diastereoisoméricas mediante reacción con un ácido
quiral adecuado. Dichas formas de sales diastereoisoméricas se
separan posteriormente, por ejemplo, mediante una cristalización
selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de las mismas
mediante un álcali. Una manera alternativa de separar las formas
enantioméricas de los compuestos de fórmula (I-a)
consiste en una cromatografía líquida utilizando una fase
estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas
puras se pueden derivar asimismo de las correspondientes formas
estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales de partida
apropiados, siempre que la reacción tenga lugar de manera
estereoespecífica. Con preferencia, si se desea un estereoisómero
específico, dicho compuesto se sintetizará mediante procedimientos
de preparación estereoespecíficos. Dichos procedimientos emplearán
ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Se apreciará por las personas expertas en la
materia que en los procedimientos anteriormente descritos los
grupos funcionales de los compuestos intermedios pueden necesitar
ser bloqueados mediante grupos protectores.
Los grupos funcionales que es deseable proteger
incluyen hidroxi, amino y ácido carboxílico. Los grupos protectores
adecuados para hidroxi incluyen grupos trialquilsililo (p.ej.,
t-butildimetilsililo,
t-butildifenil-sililo o trimetilsililo),
bencilo y tetrahidropiranilo. Los grupos protectores adecuados para
amino incluyen t-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Los
grupos protectores adecuados para ácido carboxílico incluyen ésteres
de alquilo C_{1-6} o de bencilo.
La protección y desprotección de grupos
funcionales puede tener lugar antes o después de una etapa de
reacción.
La utilización de grupos protectores se describe
ampliamente en las publicaciones "Protective Groups in Organic
Chemistry", edición de J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), y
"Protective Groups in Organic Synthesis" 2ª edición, T. W.
Green y P. G. M. Wutz, Wiley Interscience (1991).
Los compuestos de fórmula (I) y
(I-a) muestran propiedades antirretrovirales, en
particular contra el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH),
que es el agente etiológico del Síndrome de
Inmuno-Deficiencia Adquirida (SIDA) en seres
humanos. El virus VIH infecta preferentemente células
T-4 humanas y las destruye o cambia su función
normal, particularmente la coordinación del sistema inmunitario.
Como resultado de ello, un paciente infectado presenta un número
continuamente decreciente de células T-4, que además
se comportan anormalmente. Debido a ello, el sistema de defensa
inmunológico es incapaz de combatir infecciones y neoplasmas y el
sujeto infectado por VIH muere usualmente por infecciones
oportunistas tales como neumonía, o por cánceres. Otras afecciones
asociadas con una infección por VIH incluyen
trombo-citopenia, sarcoma de Kaposi e infección del
sistema nervioso central caracterizado por una desmielinación
progresiva, que da como resultado demencia y síntomas tales como
disartria progresiva, ataxia y desorientación. La infección por VIH
ha sido asociada asimismo adicionalmente con la neuropatía
periférica, la linfadenopatía generalizada progresiva (PGL) y el
complejo relacionado con el SIDA (ARC).
Los presentes compuestos presentan asimismo una
actividad contra cepas del VIH-1 que han adquirido
resistencia frente a inhibidores de transcriptasa inversa no
nucleósidos conocidos en la técnica. Éstos presentan asimismo poca
o ninguna afinidad de unión a glicoproteína de ácido
\alpha-1 humana.
Debido a sus propiedades antirretrovirales,
particularmente a sus propiedades anti-VIH,
especialmente a su actividad
anti-VIH-1, los compuestos de
fórmula (I) o (I-a), sus N-óxidos, sales de
adición farmacéuticamente aceptables, aminas cuaternarias y formas
estereoquímicamente isoméricas de los mismos, son útiles en el
tratamiento de individuos infectados por VIH y para la profilaxis
de estas infecciones. En general, los compuestos de la presente
invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre
caliente infectados con virus cuya existencia está mediada por, o
depende de, la enzima transcriptasa inversa. Las afecciones que
pueden ser prevenidas o tratadas con los compuestos de la presente
invención, especialmente las afecciones asociadas con el VIH y
otros retrovirus patógenos, incluyen el SIDA, el complejo
relacionado con el SIDA (ARC), la linfadenopatía generalizada
progresiva (PGL), así como enfermedades crónicas del SNC causadas
por retrovirus, tales como, por ejemplo, la demencia mediada por
VIH y la esclerosis múltiple.
Los compuestos de la presente invención o
cualquier subgrupo de los mismos se pueden utilizar por consiguiente
como medicinas contra las afecciones anteriormente mencionadas.
Dicha utilización como medicina o como procedimiento de tratamiento
comprende la administración sistémica a sujetos infectados por VIH
de una cantidad eficaz para combatir las afecciones asociadas con
el VIH y otros retrovirus patógenos, especialmente el
VIH-1.
Los compuestos de la presente invención o
cualquier subgrupo de los mismos se pueden formular en diversas
formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como
composiciones apropiadas se pueden citar todas las composiciones
usualmente empleadas para administrar fármacos por vía sistémica.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente
invención, una cantidad eficaz del compuesto particular,
opcionalmente en forma de una sal de adición, como ingrediente
activo, se combina en una mezcla íntima con un excipiente
farmacéuticamente aceptable, el cual excipiente puede tomar una
amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación
deseada para su administración. Dichas composiciones farmacéuticas
se encuentran deseablemente en una forma de dosificación unitaria
adecuada, particularmente, para una administración por vía oral,
rectal, percutánea o mediante una inyección parenteral. Por
ejemplo, en la preparación de composiciones en una forma de
dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios
farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles,
aceites, alcoholes y otros similares en el caso de preparaciones
líquidas orales, tales como suspensiones, jarabes, elixires,
emulsiones o soluciones; o excipientes sólidos tales como almidones,
azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, ligantes, agentes de
desintegración, y otros similares en el caso de polvos, píldoras,
cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las
tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de
dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean
evidentemente excipientes farmacéuticos sólidos. Para composiciones
parenterales, el excipiente comprenderá usualmente agua estéril, por
lo menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros
ingredientes, por ejemplo, para facilitar la solubilidad. Se pueden
preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el
excipiente comprende una solución salina, una solución de glucosa o
una mezcla de una solución salina y una solución de glucosa. Se
pueden preparar asimismo suspensiones inyectables, en cuyo caso se
pueden emplear excipientes líquidos apropiados, agentes de
suspensión y otros similares. Se incluyen asimismo preparaciones en
forma sólida que se destinan a ser convertidas, poco antes de su
utilización, en preparaciones de forma líquida. En las composiciones
adecuadas para una administración percutánea, el excipiente
comprende opcionalmente un agente activador de penetración y/o un
agente humectante adecuado, combinados opcionalmente con aditivos
adecuados de cualquier naturaleza en proporciones secundarias, los
cuales aditivos no introducen un efecto perjudicial importante sobre
la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la
piel y/o pueden ser útiles para la preparación de las composiciones
deseadas. Dichas composiciones se pueden administrar de diversas
maneras, p.ej., en forma de un parche transdérmico, en forma de un
toque o en forma de una pomada.
Para ayudar a la solubilidad de los compuestos
de fórmula (I-a), se pueden incluir en las
composiciones ingredientes adecuados, p.ej. ciclodextrinas. Las
ciclodextrinas adecuadas son \alpha-, \beta-,
\gamma-ciclodextrinas o éteres y éteres mixtos de
las mismas en las que uno o más de los grupos hidroxi de las
unidades de anhidroglucosa de la ciclodextrina están sustituidos
con alquilo C_{1-6}, particularmente metilo, etilo
o isopropilo, p.ej., \beta-CD aleatoriamente
metilado; hidroxi-alquilo C_{1-6},
particularmente hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxibutilo;
carboxi-alquilo C_{1-6},
particularmente carboximetilo o carboxi-etilo;
alquilcarbonilo C_{1-6}, particularmente acetilo.
Son especialmente dignos de mención como complejantes y/o
solubilizantes \beta-CD,
\beta-CD aleatoriamente metilado,
2,6-dimetil-\beta-CD,
2-hidroxietil-\beta-CD,
2-hidroxietil-\gamma-CD,
2-hidroxipropil-\gamma-CD
y
(2-carboximetoxi)propil-\beta-CD,
y en particular
2-hidroxipropil-\beta-CD
(2-HP-\beta-CD).
La expresión éter mixto designa derivados de
ciclodextrina en los que por lo menos dos grupos hidroxi de
ciclodextrina están eterificados con grupos diferentes tales como,
por ejemplo, hidroxi-propilo e hidroxietilo.
La sustitución molar media (M.S.) se utiliza
como medida del número medio de moles de unidades alcoxi por cada
mol de anhidroglucosa. El grado de sustitución media (D.S.) se
refiere al número medio de hidroxilos sustituidos por cada unidad
de anhidroglucosa. Los valores de M.S. y D.S. se pueden determinar
mediante diversas técnicas analíticas, tales como resonancia
magnética nuclear (NMR), espectrometría de masas (MS) y
espectrometría infrarroja (IR). Dependiendo de la técnica que se
utilice, se pueden obtener valores ligeramente diferentes para un
derivado de ciclodextrina dado. Con preferencia, tal como se mide
por espectrometría de masas, la M.S. varía de 0,125 a 10 y el D.S.
varía de 0,125 a 3.
Otras composiciones adecuadas para una
administración por vía oral o rectal comprenden partículas que se
pueden obtener extruyendo en fusión una mezcla que comprende un
compuesto de fórmula (I-a) y un polímero soluble en
agua apropiado y triturando posteriormente dicha mezcla extruida en
fusión. Dichas partículas se pueden formular a continuación
mediante técnicas convencionales en formas de dosificación
farmacéuticas tales como tabletas y cápsulas.
Dichas partículas consisten en una dispersión
sólida que comprende un compuesto de fórmula (I-a) y
uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables.
La técnica preferida para la preparación de dispersiones sólidas es
el procedimiento de extrusión en fusión que comprende las siguientes
etapas:
- a)
- mezclar un compuesto de fórmula (I-a) y un polímero soluble en agua apropiado,
- b)
- opcionalmente mezclar aditivos con la mezcla así obtenida,
- c)
- calentar la mezcla así obtenida hasta que se obtiene una masa fundida homogénea,
- d)
- forzar la masa fundida así obtenida a través de una o más boquillas; y
- e)
- enfriar la masa fundida hasta que se solidifica.
El producto de dispersión sólida se muele o se
tritura para formar partículas que presentan un tamaño de partículas
inferior a 1.500 \mum, con preferencia inferior a 400 \mum, con
mayor preferencia inferior a 250 \mum y con la mayor preferencia
inferior a 125 \mum.
Los polímeros solubles en agua en las partículas
son polímeros que presentan una viscosidad aparente, cuando se
disuelven a una temperatura de 20ºC en una solución acuosa al 2% (en
p/v) de 1 a 5.000 mPa\cdots, con mayor preferencia de 1 a 700
mPa\cdots, y con la mayor preferencia de 1 a 100 mPa\cdots. Por
ejemplo, los polímeros solubles en agua adecuados incluyen
alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas,
hidroxialquil-alquilcelulosas,
carboxialquilcelulosas, sales con metales alcalinos de
carboxialquil-celulosas,
carboxialquilalquilcelulosas, ésteres de carboxialquilcelulosa,
almidones, pectinas, derivados de quitina, polisacáridos,
poli(ácidos acrílicos) y las sales de los mismos, poli(ácidos
metacrílicos) y las sales y ésteres de los mismos, copolímeros de
metacrilato, poli(alcohol vinílico), poli(óxidos de
alquileno) y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno.
Los polímeros solubles en agua preferidos son Eudragit E® (Röhm
GmbH, Alemania) e hidroxipropil-metilcelulosas.
Asimismo, se pueden utilizar una o más
ciclodextrinas como polímeros solubles en agua en la preparación de
las partículas anteriormente mencionadas, tal como se da a conocer
en el documento WO 97/18.839. Dichas ciclodextrinas incluyen las
ciclodextrinas no sustituidas y sustituidas farmacéuticamente
aceptables conocidas en la técnica, más particularmente \alpha-,
\beta- o \gamma-ciclodextrinas o los derivados
de las mismas farmacéuticamente aceptables.
Las ciclodextrinas sustituidas que se pueden
utilizar incluyen los poliéteres descritos en la patente de los
EE.UU. Nº 3.459.731. Ciclodextrinas sustituidas adicionales son
éteres en los que el hidrógeno de uno o más grupos hidroxi de
ciclodextrina está reemplazado por alquilo
C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, carboxi-alquilo
C_{1-6} o alquiloxicarbonil
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6} o éteres mixtos de los mismos. En
particular, dichas ciclodextrinas sustituidas son éteres en los que
el hidrógeno de uno o más grupos hidroxi de ciclodextrina está
reemplazado por alquilo C_{1-3},
hidroxi-alquilo C_{2-4} o
carboxi-alquilo C_{1-2} o más en
particular por metilo, etilo, hidroxietilo, hidroxipropilo,
hidroxibutilo, carboxi-metilo o carboxietilo.
De utilidad particular son los éteres de
\beta-ciclodextrina, p.ej.
dimetil-\beta-ciclodextrina tal
como se describe en Drugs of the Future, Vol. 9, Nº 8, págs.
577-578 de M. Nogradi (1984) y poliéteres, siendo
ejemplos p.ej.,
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
e hidroxietil-\beta-ciclodextrina.
Dicho éter alquílico puede ser un éter metílico con un grado de
sustitución de aproximadamente 0,125 a 3, p.ej. de aproximadamente
0,3 a 2. Dicha hidroxipropil-ciclodextrina se puede
formar, por ejemplo, a partir de la reacción entre
\beta-ciclodextrina y óxido de propileno y puede
presentar un valor de MS de aproximadamente 0,125 a 10, p.ej. de
aproximadamente 0,3 a 3.
Un tipo más nuevo de ciclodextrinas sustituidas
está constituido por sulfobutilciclodextrinas.
La relación del compuesto de fórmula
(I-a) a ciclodextrina puede variar ampliamente. Por
ejemplo, se pueden aplicar relaciones de 1/100 a 100/1. Relaciones
interesantes del compuesto de fórmula (I-a) a
ciclodextrina varían de aproximadamente 1/10 a 10/1. Relaciones más
interesantes varían de aproximadamente 1/5 a 5/1.
Puede ser conveniente además formular los
compuestos de fórmula (I-a) en forma de
nanopartículas que presentan un modificador superficial adsorbido
sobre la superficie de las mismas en una cantidad suficiente para
mantener un tamaño de partículas medio eficaz inferior a 1.000 nm.
Se cree que los modificadores superficiales útiles incluyen los que
se adhieren físicamente a la superficie del compuesto de fórmula
(I-a), pero que no se unen químicamente a dicho
compuesto.
Los modificadores superficiales adecuados se
pueden seleccionar con preferencia entre excipientes farmacéuticos
orgánicos e inorgánicos conocidos. Dichos excipientes incluyen
diversos polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos
naturales y agentes tensioactivos. Los modificadores superficiales
preferidos incluyen agentes tensioactivos no iónicos y
aniónicos.
Todavía otra manera interesante de formular los
compuestos de fórmula (I-a) consiste en una
composición farmacéutica en la que los compuestos de fórmula
(I-a) se incorporan en polímeros hidrófilos y
aplicando esta mezcla en forma de una película de revestimiento
sobre muchos pequeños glóbulos, proporcionando así una composición
que se puede preparar convenientemente y que es adecuada para la
preparación de formas de dosificación farmacéuticas para una
administración por vía oral.
Dichos glóbulos comprenden un núcleo central,
redondeado o esférico, una película de revestimiento de un polímero
hidrófilo y un compuesto de fórmula (I-a) y una capa
de polímero de revestimiento de sellado.
Los materiales adecuados para su utilización
como núcleos en los glóbulos son múltiples, siempre que dichos
materiales sean farmacéuticamente aceptables y presenten dimensiones
y una consistencia apropiadas. Ejemplos de dichos materiales son
polímeros, sustancias inorgánicas, sustancias orgánicas y sacáridos
y derivados de los mismos.
Resulta especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en una forma
de dosificación unitaria para facilidad de administración y
uniformidad de dosificación. La expresión forma de dosificación
unitaria, tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a
unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones
unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de
ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico
deseado en asociación con el excipiente farmacéutico requerido.
Ejemplos de dichas formas de dosificación unitarias son tabletas
(incluyendo tabletas fraccionables o revestidas), cápsulas,
píldoras, bolsitas de polvo, sellos, supositorios, soluciones o
suspensiones inyectables y otras similares, y múltiplos agrupados
de los mismos.
Las personas expertas en el tratamiento de una
infección por VIH podrían determinar la cantidad diaria eficaz a
partir de los resultados de ensayos que se presentan en esta
memoria. En general, se considera que una cantidad diaria eficaz
sería de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, con mayor
preferencia de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser
apropiado administrar la dosis requerida en forma de dos, tres,
cuatro o más sub-dosis a intervalos apropiados a lo
largo del día. Dichas sub-dosis se pueden formular
como formas de dosificación unitarias que contienen, por ejemplo,
de 1 a 1.000 mg, y en particular de 5 a 200 mg de ingrediente activo
por cada forma de dosificación unitaria.
La dosificación exacta y la frecuencia de
administración dependen del compuesto particular de fórmula (I) o
(I-a) que se utilice, la afección particular que se
esté tratando, la gravedad de la afección que se esté tratando, la
edad, el peso y el estado físico general del paciente particular,
así como de otra medicación que el individuo pueda estar tomando,
como es bien conocido por las personas expertas en la materia.
Además, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz se puede
reducir o aumentar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado
y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los
compuestos de la presente invención. Los intervalos de cantidades
diarias eficaces anteriormente mencionadas en la presente memoria
son, por consiguiente, únicamente pautas y no se pretende limitar
el alcance o la utilización de la invención en ningún grado.
Asimismo, la combinación de un compuesto
antirretroviral y un compuesto de fórmula (I) o
(I-a) se puede utilizar como una medicina. Por
tanto, la presente invención se refiere asimismo a un producto que
contiene (a) un compuesto de fórmula (I) o (I-a), y
(b) otro compuesto antirretroviral, en forma de una preparación
combinada para una utilización simultánea, independiente o
secuencial en un tratamiento anti-VIH. Los
diferentes fármacos se pueden combinar en una preparación única
junto con excipientes farmacéuticamente aceptables. Dichos otros
compuestos antirretrovirales pueden ser compuestos
anti-rretrovirales conocidos, tales como inhibidores
de transcriptasa inversa nucleósidos, p.ej., zidovudina
(3'-azido-3'-desoxitimidina,
AZT), didanosina (didesoxi-inosina; ddl),
zalcitabina (didesoxicitidina, ddC) o lamivudina
(3'-tia-2'-3'-didesoxicitidina,
3TC) y otros similares; inhibidores de transcriptasa inversa no
nucleósidos tales como suramina, pentamidina, timopentina,
castanospermina, efavirenz, dextrano (sulfato de dextrano),
foscarnet-sodio (fosfono-formiato de
trisodio), nevirapina
(11-ciclopropil-5,11-dihidro-4-metil-6H-dipi-rido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona),
tacrina (tetrahidroaminoacridina) y otros similares; compuestos del
tipo de TIBO
(tetrahidro-imidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzo-diazepin-2(1H)-ona
y -tiona), p.ej.,
(S)-8-cloro-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-tiona;
compuestos del tipo de \alpha-APA
(\alpha-anilino-fenil-acetamida),
p.ej.
\alpha-[(2-nitro-fenil)amino]-2,6-diclorobenceno-acetamida
y otros similares; inhibidores de TAT, p.ej.,
RO-5-3335 y otros similares;
inhibidores de proteasas, p.ej., indinavir, ritanovir, saquinovir,
ABT-378 y otros similares; o agentes
inmunomoduladores, p.ej. levamisol y otros similares. El compuesto
de fórmula (I) o (I-a) se puede combinar asimismo
con otro compuesto de fórmula (I) o (I-a).
Con los siguientes ejemplos se pretende ilustrar
la presente invención.
Ejemplo
A1
Reacción bajo una atmósfera de argón. Una
solución de 2,4,6-trimetilbencenamina (0,00461 mol)
en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió a una solución de
5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina
(0,00439 mol) en 1,4-dioxano (5 ml). Se añadió
N,N-bis(1-metiletil)etanamina
(0,00548 mol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo
durante 20 horas. El disolvente se evaporó. El residuo se disolvió
en acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio,
se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 1:5, 1:2 y
1:1 de CH_{2}Cl_{2}:hexano). Se recogieron dos grupos de
fracciones puras y sus disolventes se evaporaron, para proporcionar
0,35 g (24%) de
5-bromo-4-cloro-N-(2,4,6-trimetilfenil)-2-pirimidinamina
(compuesto intermedio 1) y 0,93 g (65%) de
5-bromo-2-cloro-N-(2,4,6-trimetilfenil)-4-pirimidin-amina
(compuesto intermedio 2).
Ejemplo
A2
a) Se combinaron
4-hidroxi-5-cloro-2-metiltio-pirimidina
(0,0156 mol) y 4-aminobenzonitrilo (0,078 mol) en
forma de una masa fundida y se agitaron a una temperatura de 180 a
200ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se trituró
secuencialmente con CH_{2}Cl_{2} y CH_{3}CN hirviendo para
obtener un compuesto con una pureza del 95%, que se secó, para
proporcionar 1,27 g (33%) de
4-[(5-cloro-4-hidroxi-2-pirimidinil)amino]benzonitrilo
(compuesto intermedio 3; pf. >300ºC).
b) Se añadió POCl_{3} (10 ml) al compuesto
intermedio (3) (0,0028 mol). El matraz se equipó con un condensador
y se calentó a una temperatura de 80ºC durante 35 minutos. El
material se enfrió sobre hielo y se dejó en reposo y el precipitado
resultante se recogió y se lavó con agua (50 ml). La muestra se
secó. Una fracción de la misma se purificó adicionalmente por
cromatografía en columna. Las fracciones puras se recogieron y el
disolvente se evaporó, para proporcionar
4-[(4,5-dicloro-2-pirimidinil)-amino]benzonitrilo
(compuesto intermedio 4).
c) La mezcla del compuesto intermedio (4)
(0,0132 mol) en tetrahidrofurano (75 ml) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml)
se agitó durante 15 min. Se añadió lentamente HCl en éter dietílico
(0,0145 mol), y la mezcla se agitó durante 5 minutos. El disolvente
se eliminó a presión reducida, para proporcionar 3,98 g de
monohidrocloruro de
4-[(4,5-dicloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrilo
(compuesto intermedio 5).
Ejemplo
A3
a) Se añadieron
2,4,5,6-tetracloropirimidina (0,0134 mol),
1,4-dioxano (30 ml),
2,4,6-trimetil-anilina (0,0134
mol), y
N,N-bis(1-metiletil)etanamina
(0,0136 mol) a un matraz bajo una atmósfera de argón y se agitaron
a una temperatura de 55ºC durante 16 horas. El disolvente se
evaporó, y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, y a
continuación se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/hexano 1/4, y 1/2). Las
fracciones deseadas se recogieron y sus disolventes se evaporaron,
para proporcionar 0,15 g de
4,5,6-tricloro-N-(2,4,6-trimetilfenil)-2-pirimidinamina
(compuesto intermedio 6) y 3,15 g de
2,5,6-tricloro-N-(2,4,6-trimetilfenil)-4-pirimidinamina
(compuesto intermedio 7).
b) Una mezcla del compuesto intermedio 7
(0,00474 mol) en NH_{3}, (2,0 M en 2-propanol; 20
ml) se calentó en un recipiente a presión a una temperatura de 75 a
80ºC durante 40 horas. La temperatura se aumentó a un valor de 110
a 115ºC. El disolvente se evaporó para producir 1,85 g de residuo.
La muestra se calentó con NH_{3}, (0,5 M en
1,4-dioxano; 20 ml) a una temperatura de 125ºC
durante 18 horas. El disolvente se evaporó, para proporcionar 1,7 g
de una mezcla de dos isómeros, es decir
2,5-dicloro-N4-(2,4,6-trimetilfenil)-4,6-pirimidi-ndiamina
(compuesto intermedio 8) y
5,6-dicloro-N4-(2,4,6-trimetilfenil)-2,4-pirimidindiamina
(compuesto intermedio 9).
Ejemplo
A4
a) Una mezcla de
4-[(1,4-dihidro-4-oxo-2-pirimidinil)amino]benzonitrilo,
(0,12 mol) en POCl_{3} (90 ml) se agitó y se calentó a reflujo
bajo una atmósfera de argón durante 20 minutos. La mezcla de
reacción se vertió lentamente sobre 750 ml de hielo/agua, y el
sólido se separó por filtración. El sólido se suspendió en 500 ml
de agua, y el pH de la suspensión se ajustó a neutralidad añadiendo
una solución de NaOH al 20%. El sólido se separó de nuevo por
filtración, se suspendió en 200 ml de 2-propanona, y
se añadieron 1.000 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se calentó
hasta que todo el sólido se hubo disuelto. Después de enfriarse a
temperatura ambiente, la capa acuosa se separó, y la capa orgánica
se secó. Durante la eliminación del agente de secado por filtración,
se formó un sólido de color blanco en el filtrado. Un enfriamiento
adicional del filtrado en el congelador, seguido de una filtración,
proporcionó 21,38 g (77,2%) de
4-[(4-cloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrilo
(compuesto intermedio 10).
b) El compuesto intermedio (10) (0,005 mol),
1-bromo-2,5-pirrolidindiona
(0,006 mol) y triclorometano (10 ml) se combinaron en un tubo
cerrado herméticamente y se calentaron a una temperatura de 100ºC
durante una noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a
temperatura ambiente. Se añadió gel de sílice (2 g), y el disolvente
se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en
columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/hexano
9/1). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó,
para proporcionar 1,31 g (84,5%) de
4-[(5-bromo-4-cloro-2-pirimidinil)amino]-benzonitrilo
(compuesto intermedio 11).
Ejemplo
A5
A un matraz bajo una atmósfera de argón se
añadieron
4-amino-2,5,6-tricloropirimidina
(0,08564 mol), 4-amino-benzonitrilo
(0,1071 mol),
1-metil-2-pirrolidinona
(17 ml) y HCl en éter dietílico (1 M; 85,6 ml). La mezcla se dispuso
en un baño de aceite a una temperatura de 130ºC bajo una corriente
de nitrógeno hasta que se hubo eliminado el éter. Se añadieron 10
ml adicionales de
1-metil-2-pirrolidinona.
La mezcla se calentó a una temperatura de 145ºC durante 16 horas
bajo una atmósfera de argón. Se añadió 1,4-dioxano.
La mezcla se calentó a reflujo, se enfrió y a continuación se
filtró. El filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaOH 1 N, y a continuación se filtró.
El sólido se disolvió en 2-propanona, se evaporó
sobre gel de sílice y se cromatografió utilizando
2-propanona del 1 al 3% en hexano como eluyente. Las
fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó, para
proporcionar 1,63 g (6,8%) de
4-[(4-amino-5,6-dicloro-2-pirimidinil)amino]-benzonitrilo
(compuesto intermedio 12).
Ejemplo
B1
a) A un matraz bajo una atmósfera de argón que
contenía el compuesto intermedio (1) (0,00107 mol) se añadió éter.
A esta solución homogénea se le añadió HCl/éter dietílico (1 M;
0,00109 mol). El disolvente se evaporó y se añadieron
1,4-dioxano (35 ml) y
4-aminobenzonitrilo (0,00322 mol). La mezcla de
reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 4 días. El
disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2},
se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó,
se filtró y el disolvente se evaporó para proporcionar 0,79 g de un
aceite de color ámbar. El aceite se purificó por HPLC de fase
inversa. Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se
evaporó, para proporcionar los residuos 1 y 2.
El residuo 1 se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: 0 y 2% de
CH_{3}OH:CH_{2}Cl_{2}). Las fracciones puras se recogieron y
el disolvente se evaporó, para proporcionar 0,0079 g (2,0%) de
4-[[5-cloro-2-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-4-pirimidinil]amino]benzonitrilo
(compuesto 1).
El residuo 2 se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: 0 y 2% de
CH_{3}OH:CH_{2}Cl_{2}). Las fracciones puras se recogieron y
el disolvente se evaporó, para proporcionar 0,0044 g (1,0%) de
4-[[5-bromo-2-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-4-pirimidinil]-amino]benzonitrilo
(compuesto 2).
b) A un matraz que contenía el compuesto
intermedio 2 (0,00285 mol) se añadió éter. A esta solución homogénea
se le añadió HCl en éter dietílico (1 M; 0,00855 mol). El
disolvente se evaporó y se añadió 1,4-dioxano (20
ml). Finalmente, se añadieron
4-amino-benzonitrilo (0,00291 mol) y
1,4-dioxano (15 ml) y la mezcla de reacción se
agitó y se calentó a reflujo durante siete días. El disolvente se
evaporó, el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con
NaOH 1 M y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y el precipitado se separó por filtración
y se secó, para proporcionar 0,15 g (13%) de
4-[[5-bromo-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo
(compuesto 3).
Ejemplo
B2
a) Una mezcla 3:1 del compuesto intermedio (8) y
el compuesto intermedio (9) [tal como se prepararon en el ejemplo
A3b] y 4-aminobenzonitrilo (0,01422 mol) se calentó
en un recipiente a presión a una temperatura de 180ºC durante 5
horas. La muestra se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3}
diluido, se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se evaporó. Se
agitó CH_{3}CN en la misma, y el precipitado resultante se eliminó
por filtración. El filtrado se purificó adicionalmente por HPLC de
fase inversa. Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se
evaporó, para proporcionar 0,17 g de trifluoroacetato de
4-[[4-amino-5-cloro-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo
(1:1) (compuesto 4).
Ejemplo
B3
Se añadió HCl en éter dietílico (1 M; 0,0045
mol) a una suspensión del compuesto intermedio (4) (0,003 mol) en
1,4-dioxano (5 ml), y se agitó bajo una atmósfera de
argón en un tubo que se podía cerrar herméticamente. La mezcla se
calentó para evaporar el éter dietílico, y se añadió
2,4,6-trimetilbencenamina (0,009 mol). El tubo se
cerró herméticamente, y la mezcla de reacción se calentó a una
temperatura de 150ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se
dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadieron secuencialmente,
gel de sílice (2,2 g) y CH_{3}OH (50 ml). Después de evaporarse
el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía instantánea
(gradiente del eluyente: CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH
99,5:0,45:0,05 hasta 99:0,9:0,1). Las fracciones puras se
recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se secó, para
proporcionar 0,80 g (73,4%) de
4-[[5-cloro-4-[(2,4,6-trimetil-fenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo
(compuesto 5).
Ejemplo
B4
Una mezcla del compuesto intermedio (5) (0,0025
mol) y
2,6-dibromo-4-metilbencenamina
(0,0075 mol) en 1,3-dioxano (5,0 ml) en un tubo
cerrado herméticamente bajo una atmósfera de argón se calentó y se
agitó a una temperatura de 160ºC durante 16 horas. La mezcla de
reacción se concentró por evaporación rotativa sobre gel de sílice
(2,0 g). El material se purificó por cromatografía instantánea
(eluyente 1:1 de hexanos:CH_{2}Cl_{2}; CH_{2}Cl_{2} puro;
0,5% y 1% de (NH_{4}OH al 10% en CH_{3}OH) en CH_{2}Cl_{2})
para una pureza del 90%. Una recristalización proporcionó 0,15 g
(12,2%) de
4-[[5-cloro-4-[(2,6-dibromo-4-metilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo
(compuesto 10; pureza del 95%).
Ejemplo
B5
Se añadió NaH (0,0075 mol; suspensión al 60% en
aceite) a una suspensión de 2,4,6-trimetilfenol
(0,0075 mol) en 1,4-dioxano (5 ml) en un tubo que
se podía cerrar herméticamente bajo una atmósfera de argón. La
mezcla se agitó durante 15 minutos, y se añadió el compuesto
intermedio (4) (0,0025 mol). El tubo se cerró herméticamente, y la
mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 150ºC durante 15
horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura
ambiente. Después de que se añadió gel de sílice (2,0 g), el
disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía
instantánea en columna sobre gel de sílice (gradiente del eluyente:
CH_{2}Cl_{2}:hexano de 9:1 hasta 100:0; a continuación
CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH de 100:0:0 hasta
97:2,7:0,3). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se
evaporó. El residuo se secó, para proporcionar 0,73 g (80,2%) de
4-[[5-cloro-4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo
(compuesto 6).
Ejemplo
B6
a) Se añadieron NaH, una suspensión al 60% en
aceite (0,003 mol) y
1-metil-2-pirrolidinona
(3 ml) a una suspensión de
4-hidroxi-3,5-hidroxi-3,5-dimetilbenzo-nitrilo
(0,003 mol) en 1,4-dioxano (3 ml) en un tubo que se
podía cerrar herméticamente bajo una atmósfera de argón. Después de
que se hubo desprendido el H_{2}, se añadió el compuesto
intermedio (11) (0,001 mol). El tubo se cerró herméticamente y la
mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 160ºC durante 16
horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se transfirió a
un vaso con pico y se diluyó con metanol (20 ml). Se añadió agua
(200 ml) gota a gota. La mezcla acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90/10 (3 x 300 ml). La capa orgánica se
separó, se secó y se filtró y se adsorbió sobre gel de sílice (1
g). El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por
cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH de 100/0/0 a 98/1,8/0,2).
Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó. El
residuo se trituró con CH_{3}CN caliente, se separó por
filtración, y a continuación se secó, para proporcionar 0,20 g
(47,6%) de
4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenoxi)-2-pirimidinil]amino]benzo-nitrilo
(compuesto 17).
\newpage
b) Se añadió
n-butil-litio (0,010 mol) a una
solución de
N-(1-metiletil)-2-propanamina
(0,010 mol) en tetrahidrofurano (250 ml), sometido a agitación a
una temperatura de 0ºC. Después de una agitación en frío durante 30
min, se añadió el compuesto (17) (0,005 mol). La mezcla resultante
se agitó en frío durante 15 minutos, en cuyo momento se añadió
2-bromoetanoato de etilo (0,015 mol) y se dejó que
la temperatura se elevara a temperatura ambiente y la mezcla de
reacción se agitó durante 16 horas, lo cual llevó a la reacción al
50% de su terminación. Sofocada con 0,5 ml de H_{2}O, la muestra
se concentró mediante evaporación rotativa sobre gel de sílice, y
se purificó por cromatografía instantánea (Biotage Flash 40M,
eluyendo con 0, 0,5 y 1% de (NH_{4}OH al 10% en CH_{3}OH) en
CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido de color blanco que
consistía en material de partida A:producto 1:1. Una purificación
por HPLC preparativa eluyendo detro de tubos que contenían
NaHCO_{3} 1 mmol efectuó la purificación final. El material
liofilizado se recogió en agua/CH_{2}Cl_{2} (1:1 (50 ml en
total)) y se separó. La fase acuosa se extrajo 2 veces más con 25
ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas se combinaron y se
secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron con
rotación para formar un sólido de color blanco secado a vacío a una
temperatura de 65ºC durante 18 horas. Producción: 0,33 g de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(13%, sólido de color blanco); pf.
185-190ºC (compuesto
59).
c) Reacción bajo una corriente de Ar. Se agitó
NaH al 60% (0,00600 mol) en tetrahidrofurano (20 ml). Se añadió el
compuesto (17) (0,00476 mol) y la mezcla se agitó durante 15 min. Se
añadió 2,2-dimetilpropanoato de clorometilo
(0,00600 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a
temperatura ambiente, a continuación se agitó y se calentó a
reflujo durante 4,5 horas, y seguidamente se enfrió. Se añadió
tetrahidrofurano (20 ml). Se añadieron NaH al 60% (0,00600 mol) y
2,2-dimetilpropanoato de clorometilo (0,00600 mol) y
la mezcla de reacción resultante se agitó durante 24 horas. El
disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2},
se lavó con agua, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 100/0 y 99,5/0,5). Las fracciones
deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se
purificó sobre el Gilson. Esta fracción se cristalizó en
2-propanol, se separó por filtración y se secó.
Producción: 0,60 g de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(23,6%, sólido de color blanco)
(compuesto
60).
d) Una suspensión del compuesto (17) (0,0020
mol) en tetrahidrofurano (40 ml) se trató con 0,24 g de NaH en una
única porción. La mezcla efervescente se agitó durante 2 horas para
proporcionar una suspensión brillante de color amarillo. Se preparó
una solución de cloruro de 2,2'-oxibisacetilo (0,020
mol) en tetrahidrofurano (10 ml) y se enfrió en un baño de hielo.
Por medio de una cánula, la suspensión de A/B resultante se
transfirió a la solución fría de cloruro de
2,2'-oxibisacetilo gota a gota durante 10 minutos.
La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3
días. Se añadieron otros 0,24 g de NaH y después de 2 días la mezcla
de reacción se enfrió en un baño de hielo y se trató con una mezcla
de metanol (0,150 mol) y N,N-dietiletanamina (0,150 mol)
gota a gota durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a
temperatura ambiente y después de 16 horas se vertió en éter y se
extrajo con NaHCO_{3} saturado. La fracción acuosa se extrajo 2
veces con éter y los extractos en éter combinados se retrolavaron 3
veces con agua y se secaron sobre MgSO_{4}. Una concentración
proporcionó 2,91 g de un residuo aceitoso que se sometió a una HPLC
preparativa de fase inversa. Una liofilización de las fracciones
apropiadas proporcionó 0,16 g de la muestra
\vskip1.000000\baselineskip
en forma de un polvo de color
pajizo (rendimiento purificado del 14,5%) (compuesto
61).
Ejemplo
B7
A un recipiente a presión bajo una atmósfera de
argón se añadieron el compuesto intermedio 12 (0,00286 mol),
4-ciano-2,6-dimetilanilina
(0,00571 mol), HCl 1 M en éter dietílico (0,00140 mol) y
1,4-dioxano (8 ml). La mezcla de reacción se
calentó en un baño de aceite bajo una corriente de nitrógeno hasta
que todos los disolventes se hubieron evaporado. Se añadió
1-metil-2-pirrolidinona
(3 ml), y la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 220
a 240ºC durante 3 horas. El calentamiento se continuó a una
temperatura de 210 a 220ºC durante 6 horas. El residuo se disolvió
en 1,4-dioxano, se evaporó, se repartió entre
CH_{2}Cl_{2} y NaOH 1 N, se filtró, las capas orgánicas se
secaron con carbonato de potasio y se evaporaron. El compuesto
deseado se aisló y se purificó por cromatografía preparativa de
fase inversa. Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se
evaporó, para proporcionar 0,0165 g (1,1% después de liofilización)
de trifluoroacetato de
4-[[4-amino-5-cloro-6-[(4-ciano-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo
(1:1) (compuesto 19).
Ejemplo
B8
Una mezcla del compuesto intermedio (11) (0,0011
mol),
2,6-dimetil-4-(2-propil)bencenamina
(0,0011 mol),
N,N,N',N'-tetrametil-1,8-naftalendiamina
(0,0022 mol) y HCl 1 M en éter (2,3 ml) (0,0023 mol) en
1,4-dioxano (25 ml) se agitó y se calentó a una
temperatura de 95ºC durante 16 horas. El disolvente se eliminó por
evaporación rotativa y el residuo se purificó por HPLC preparativa
de fase inversa. Las fracciones combinadas que contenían el material
deseado se liofilizaron para proporcionar 0,23 g de
\vskip1.000000\baselineskip
(48%); pf.
198-201ºC (compuesto
40).
Ejemplo
B9
Se añadió
N,N-di(metiletil)etanamina (0,0024 mol) a
4-amino-2,5-dimetil-3,4-benzonitrilo
(0,00219 mol) y
4-[[(5-bromo-4,6-dicloro)-2-pirimidinil]amino]-benzo-nitrilo
(0,00218 mol). El vial de reacción se cerró herméticamente y se
calentó a una temperatura de 155 a 160ºC con agitación durante 1,5
días. La muestra se enfrió a temperatura ambiente. La muestra se
trató por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}). Se completó una purificación por medio
de una HPLC preparativa para proporcionar 0,05 g de
4-[[5-bromo-4-cloro-6-[(4-ciano-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo
(5,0%); pf. 259-260ºC (compuesto 42).
Ejemplo
B10
Se añadieron secuencialmente
2,4,6-trimetil-bencenamina (0,0022
mol) y N,N-di(metiletil)-etanamina
(0,0024 mol) a una solución de
4-[[(5-bromo-4,6-dicloro)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo
(0,00218 mol) en 1,4-dioxano (10 ml). El tubo se
cerró herméticamente y la suspensión se calentó a una temperatura de
120 a 130ºC en un baño de aceite mientras que se agitaba durante 90
horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió más
cantidad de
N,N-di(metiletil)-etanamina (15 ml), y
la muestra se calentó de nuevo a una temperatura de 120 a 130ºC
durante 64 horas. La mezcla de reacción se calentó a 150ºC durante 6
días. La muestra se enfrió a temperatura ambiente. La muestra se
diluyó con acetato de etilo y se extrajo con NaOH 1 M frío. La fase
acuosa se retrolavó con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se secaron y se concentraron. Una cromatografía
instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}). La muestra se purificó adicionalmente por HPLC
preparativa para proporcionar 0,53 g de
4-[[5-bromo-4-cloro-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo
(54,9%); pf. 220-221ºC (compuesto 41).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B11
Una mezcla de
4-aminobencenonitrilo (0,0043 mol) y
(0,0021 mol) en
1,4-dioxano (30 ml) se agitó a una temperatura de
100ºC durante 16 horas. El disolvente se eliminó por evaporación
rotativa. El residuo sólido se trituró y el residuo se secó a vacío
a una temperatura de 40ºC durante 16 horas, para proporcionar 0,452
g
de
(55%); pf. >300ºC (compuesto
43).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B12
A un recipiente a presión se añadieron
(0,00567 mol),
4-aminobenzonitrilo (0,01163 mol) y
1-metil-2-pirrolidinona
(20 ml). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de
140ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se añadieron acetonitrilo y agua. El
precipitado resultante se filtró, y el sólido se recristalizó con
acetonitrilo para proporcionar 1,27 g de
4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenoxi)-6-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo
(52); pf. 260-262ºC (compuesto
44).
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron el compuesto intermedio (11)
(0,001 mol) y
2,6-dimetil-4-aminobenzonitrilo
(0,00473 mol) y se calentaron a una temperatura de 150ºC mientras
que se agitaba durante 16 horas. La muestra se disolvió en
CH_{3}OH y se evaporó sobre gel de sílice (1 g) y se eluyó con
hexanos:CH_{2}Cl_{2} 1:1, CH_{2}Cl_{2}:hexanos 4:1, y
CH_{2}Cl_{2} puro (2 l). Las fracciones deseadas se evaporaron y
el residuo se secó a vacío durante 16 horas a una temperatura de
45ºC. El material así obtenido se transfirió a un vial con una
capacidad de 4 ml en CH_{2}Cl_{2} y el disolvente se evaporó,
para proporcionar 0,120 g de
4-[[5-bromo-6-[(4-ciano-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo
(28,6%); pf. 277-280ºC (compuesto 45).
\newpage
Ejemplo
B14
Se calentaron
4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenoxi)-6-cloro-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo
(0,00250
mol) y NH_{3}/1,4-dioxano 0,5 M (0,015 mol) en un recipiente a presión a una temperatura de 150ºC durante 4 días. La muestra se dejó en reposo en condiciones ambientales durante 2 días. Se añadió agua lentamente a la mezcla hasta que se formó un precipitado. La mezcla se agitó durante 2 horas y se filtró. El sólido se recristalizó en CH_{3}CN para obtener 0,58 g (fracción 1). El filtrado se evaporó (fracción 2). Las dos fracciones se combinaron y se purificaron por cromatografía en columna, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}. El residuo resultante de la fracción deseada se recristalizó en CH_{3}CN para proporcionar 0,44 g de 4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-ciano-2,6-dimetilfeniloxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (40,5%). La muestra se secó a una temperatura de 80ºC durante 16 horas a una presión de 0,2 mm Hg (compuesto 46).
mol) y NH_{3}/1,4-dioxano 0,5 M (0,015 mol) en un recipiente a presión a una temperatura de 150ºC durante 4 días. La muestra se dejó en reposo en condiciones ambientales durante 2 días. Se añadió agua lentamente a la mezcla hasta que se formó un precipitado. La mezcla se agitó durante 2 horas y se filtró. El sólido se recristalizó en CH_{3}CN para obtener 0,58 g (fracción 1). El filtrado se evaporó (fracción 2). Las dos fracciones se combinaron y se purificaron por cromatografía en columna, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}. El residuo resultante de la fracción deseada se recristalizó en CH_{3}CN para proporcionar 0,44 g de 4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-ciano-2,6-dimetilfeniloxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (40,5%). La muestra se secó a una temperatura de 80ºC durante 16 horas a una presión de 0,2 mm Hg (compuesto 46).
Ejemplo
B15
Se añadieron
4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenoxi)-6-cloro-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo
(0,000660
mol), tetrahidrofurano (1 ml) y 1-pirrolidin-etanamina (0,00198 mol) a un recipiente a presión. La mezcla se calentó a una temperatura de 75ºC durante 16 horas. Se añadió CH_{2}Cl_{2}, y la mezcla se lavó con agua, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó. Una purificación utilizando una cromatografía instantánea en columna eluyendo con metanol:cloruro de metileno 1:9 proporcionó un sólido que se volvió a disolver en CH_{3}CN. Se añadió HCl/éter dietílico 1,0 M (0,48 ml), y la mezcla se enfrió en hielo. Una filtración proporcionó 0,19 g de hidrocloruro de 4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenoxi)-6-[(1-pirrolidinil)etilamino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo (1:1) (50,6%); pf. 208-210ºC (compuesto 47).
mol), tetrahidrofurano (1 ml) y 1-pirrolidin-etanamina (0,00198 mol) a un recipiente a presión. La mezcla se calentó a una temperatura de 75ºC durante 16 horas. Se añadió CH_{2}Cl_{2}, y la mezcla se lavó con agua, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó. Una purificación utilizando una cromatografía instantánea en columna eluyendo con metanol:cloruro de metileno 1:9 proporcionó un sólido que se volvió a disolver en CH_{3}CN. Se añadió HCl/éter dietílico 1,0 M (0,48 ml), y la mezcla se enfrió en hielo. Una filtración proporcionó 0,19 g de hidrocloruro de 4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenoxi)-6-[(1-pirrolidinil)etilamino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo (1:1) (50,6%); pf. 208-210ºC (compuesto 47).
Ejemplo
B16
A un recipiente a presión se añadieron
4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenoxi)-6-cloro-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo
(0,00064 mol), tetrahidrofurano (3 ml), O-metilhidroxilamina
(0,06 g), tetrahidrofurano y NaOH 1 N (0,00067 mol). La mezcla de
reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente, a
continuación durante 1 día a una temperatura de 75ºC, durante 1 día
a 90ºC y durante 2 días a 110ºC. A O-metilhidroxilamina (0,60
g) se le añadió tetrahidrofurano (4 ml) y NaOH al 50% (0,00719
mol). El líquido se decantó dentro del matraz de reacción y la
mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 110ºC durante 3
días. El disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} y
agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y el disolvente se
evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Las
fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El
residuo se cristalizó en CH_{3}CN, se separó por filtración y se
secó, para proporcionar 0,15 g de
4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenoxi)-6-(metoxiamino)-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo
(51%); pf. 185-186ºC. La muestra se secó (0,2 mm
Hg, 80ºC, 16 horas) (compuesto 48).
Ejemplo
B17
a) Se añadió
n-butil-litio (2,0 l, 0,005 mol) a
una solución sometida a agitación a una temperatura de 0ºC de
1-(metiletil)-2-propanamina (0,70
ml, 0,005 mol) y tetrahidrofurano (300 ml). Después de una agitación
en frío durante 30 min, se añadió el compuesto (17) (0,005 mol). La
mezcla resultante se agitó en frío durante 30 min en cuyo momento
se añadió bromoacetato de 1,1-dimetiletilo (1,5 ml,
10 mmol) y se dejó que la temperatura se elevara a temperatura
ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante tres. En un matraz
independiente, se añadió
n-butil-litio (2,0 ml, 5 mmol) a una
solución sometida a agitación a una temperatura de 0ºC de
1-(metiletil)-2-propanamina (0,70
ml, 5 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y se dejó que reaccionara
durante 30 min en cuyo momento se transfirió a la mezcla de
reacción a temperatura ambiente. Este procedimiento se repitió.
Sofocada con 0,5 ml de H_{2}O, la muestra se concentró por
evaporación rotativa sobre gel de sílice, y se purificó por
cromatografía instantánea (eluyendo con acetato de etilo al 0, 10 y
20% en hexanos) para proporcionar un sólido de color blanco de
pf. 195-197ºC
(compuesto
56).
b) Una suspensión del compuesto (17) en 40 ml de
N,N-dimetilformamida se trató con 0,24 g de NaH. La mezcla
efervescente se agitó durante 90. Se preparó una solución de
1,4-dicloro-1,4-butanodiona
en 10 ml de N,N-dimetilformamida y se enfrió en un baño de
hielo. La mezcla preparada a partir del compuesto (17) se transfirió
a la solución fría de
1-(metiletil)-1-propanamina y se
calentó a temperatura ambiente con agitación durante 42 horas. Se
añadieron otros 0,24 g de NaH, la mezcla de reacción se agitó
durante 3 días, y se diluyó con éter y se vertió sobre hielo. El
precipitado se eliminó por filtración. El filtrado de 2 fases se
separó y la fracción acuosa ácida se extrajo dos veces más con
éter. Las fracciones de éter combinadas se lavaron con pequeños
volúmenes de agua destilada y se secaron. El disolvente se evaporó
y el residuo se sometió a una cromatografía en columna sobre gel de
sílice. Una HPLC preparati-
va de fase inversa con un enfriamiento inmediato para liofilización de las fracciones apropiadas proporcionó 0,07 g de
va de fase inversa con un enfriamiento inmediato para liofilización de las fracciones apropiadas proporcionó 0,07 g de
(7,8%); pf.
232-233ºC (compuesto
57).
c) A un matraz bajo una atmósfera de argón se
añadió NaH al 60% y tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 10 min y se añadió el compuesto
(17). Después de agitarse durante 1 h, se añadió carbonocloridato
de etilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante otras 16 h y el disolvente se evaporó. El residuo se
disolvió parcialmente en sulfóxido de dimetilo y se filtró. El
filtrado se purificó por cromatografía de fase inversa y se
liofilizó para proporcionar 0,47 g (18%) de
(compuesto
58).
d) Una mezcla de
4-[[5-amino-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenoxi)-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo
(0,00147 mol) en anhídrido de ácido etanoico (10 ml) y
2-propanona (10 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas. La mezcla se calentó a continuación a una
temperatura de 55ºC, y se añadió más cantidad de anhídrido de ácido
etanoico (3 ml). La mezcla se retiró de la fuente de calor después
de 18 horas y se agitó durante 6 días a temperatura ambiente. La
muestra se concentró por evaporación rotativa para formar un sólido.
Una purificación por cromatografía en columna (eluyendo con 0, 0,5,
1, 1,5 y 2% de (NH_{4}OH al 10% en CH_{3}OH) en cloruro de
metileno) proporcionó
pf. 290-295ºC. El
sólido se secó a vacío durante 16 horas a una temperatura de 60ºC
(compuesto
49).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B18
Una mezcla de
4-[[4-(4-ciano-2,6-dimetilfenoxi)-5-nitro-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo
(0,0005 mol) en tetrahidrofurano (20 ml) se hidrogenó durante una
noche con Pd/C al 10% (0,100 g) como catalizador. Después de la
absorción de H_{2} (3 equivalentes; 0,0015 mol), el catalizador se
separó por filtración y el filtrado se concentró por evaporación
rotativa y se secó a vacío durante 16 horas a una temperatura de
40ºC, para proporcionar 0,15 g de
4-[[5-amino-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenoxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo
(84%); pf. >300ºC (compuesto 50).
Ejemplo
B19
Se combinaron
4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-5-nitro-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo
(0,001 mol), Pd/C al 10% (0,025 g) etanol (20 ml) e hidrazina
(0,030 mol) para formar una suspensión y se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas. El disolvente se eliminó por evaporación
rotativa. El residuo se recogió en tetrahidrofurano (20 ml) y
metanol (1 ml). Se añadió una segunda porción de hidrazina (0,5 g) y
la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura
ambiente. Se añadió una tercera porción de hidrazina (0,5 ml) y la
mezcla de reacción se agitó durante 16 horas adicionales a
temperatura ambiente. La muestra se concentró por evaporación
rotativa sobre gel de sílice (1 g) y se purificó por cromatografía
instantánea (eluyente: 0,5, 1,2% y 10% de (NH_{4}OH en CH_{3}OH)
en CH_{2}Cl_{2}). Las fracciones deseadas se purificaron por
HPLC preparativa para proporcionar 0,24 g de
4-[[5-amino-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo
(70%); pf. 224-225ºC (compuesto 51).
Ejemplo
B20
Se combinaron el compuesto (3) (0,001 mol),
trimetil-silanocarbonitrilo (0,0012 mol),
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (0,020 g), CuI (0,010 g)
y CF_{3}COOH/H_{2}O (3 ml) en un tubo cerrado herméticamente y
se calentaron a una temperatura de 110ºC durante 10 horas. Se
añadieron segundas porciones de los catalizadores
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (0,020 g) y CuI (0,010
g), y CF_{3}COOH/H_{2}O (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó
durante 10 horas a una temperatura de 110ºC. El material se
concentró por evaporación rotativa. El residuo se purificó por HPLC
preparativa de fase inversa. Las fracciones deseadas se concentraron
y se purificaron por HPLC preparativa de fase inversa y se secaron
con una corriente de N_{2}, y a continuación a vacío a una
temperatura de 40ºC durante 16 horas. Producción: 0,011 g de
4-[[5-etinil-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo;
pf. 165-175ºC (compuesto 52).
Ejemplo
B21
Se combinaron el compuesto (3) (0,000906 mol),
tributilfenil-estannano (0,000906 mol),
Pd(PPh_{3})_{4} (0,002718 mol), y
1,4-dioxano (3 ml) bajo una atmósfera de N_{2} en
un tubo cerrado herméticamente y se calentaron a una temperatura de
110ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se
concentró por evaporación rotativa. La muestra se purificó por HPLC
preparativa de fase inversa, y a continuación se secó bajo una
corriente de Ar. Un secado a vacío proporcionó 0,0845 g de
4-[[5-fenil-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo;
pf. 209-214ºC (compuesto 53).
Ejemplo
B22
Se combinaron el compuesto (3) (0,001 mol),
tetraetenil-estannano (0,22 ml),
1,4-dioxano (2 ml) y
Pd(PPh_{3})_{4} (0,112 g) en un tubo cerrado herméticamente bajo una atmósfera de Ar. La mezcla se agitó y se calentó a una temperatura de 100ºC durante 16 horas. Se añadió más cantidad de tetraetenil-estannano y Pd(PPh_{3})_{4}. La mezcla de reacción se dispuso bajo una atmósfera de Ar, se agitó y se calentó. La mezcla de reacción se concentró por evaporación rotativa y se purificó por HPLC preparativa. El material se secó con una corriente de N_{2}, y se secó a vacío durante 4 horas a una temperatura de 60ºC para obtener 0,422 g de 4-[[5-etenil-4-[(2,4,6-trimetilfenil)-amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; pf. 237-242ºC (compuesto 54).
Pd(PPh_{3})_{4} (0,112 g) en un tubo cerrado herméticamente bajo una atmósfera de Ar. La mezcla se agitó y se calentó a una temperatura de 100ºC durante 16 horas. Se añadió más cantidad de tetraetenil-estannano y Pd(PPh_{3})_{4}. La mezcla de reacción se dispuso bajo una atmósfera de Ar, se agitó y se calentó. La mezcla de reacción se concentró por evaporación rotativa y se purificó por HPLC preparativa. El material se secó con una corriente de N_{2}, y se secó a vacío durante 4 horas a una temperatura de 60ºC para obtener 0,422 g de 4-[[5-etenil-4-[(2,4,6-trimetilfenil)-amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; pf. 237-242ºC (compuesto 54).
Ejemplo
B23
Se combinaron el compuesto (3) (0,001225 mol),
CuCN (0,001470 mol) y N,N-dimetilformamida (2 ml) en un tubo
cerrado herméticamente bajo una atmósfera de argón, y a continuación
se agitaron y se calentaron a una temperatura de 160ºC durante 16
horas. El residuo se purificó por cromatografía en columna
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/hexano 1/1, y a continuación
CH_{2}Cl_{2} puro). Las fracciones deseadas se recogieron y el
disolvente se evaporó. El residuo se trituró en CH_{2}Cl_{2} a
temperatura ambiente. El sólido se secó (vacío, 40ºC, 24 horas)
para proporcionar 0,0864 g de
(24%); pf.
254-259ºC (compuesto
55).
Las tablas 1, 2, 3 y 4 relacionan compuestos de
fórmula (I-a) que se prepararon de una manera
análoga a uno de los ejemplos anteriores (Ilustrativos).
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\newpage
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.1
Se utilizó un procedimiento de ensayo rápido,
sensible y automatizado para la evaluación in vitro de
agentes anti-VIH. Una línea de células T4
transformadas con VIH-1, MT-4, que
se mostró previamente (Koyanagi et al., Int. J.
Cancer, 36, 445-451, 1985), que era muy
susceptible a, y permisiva para una infección por VIH, sirvió como
línea celular diana. La inhibición del efecto citopático inducido
por VIH se utilizó como el punto final. La viabilidad de las
células tanto infectadas con el VIH como falsamente infectadas se
determinó espectrométricamente por medio de la reducción in
situ de bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio
(MTT). La concentración citotóxica del 50% (CC_{50} en \muM) se
definió como la concentración del compuesto que reducía la
absorbancia de la muestra testigo falsamente infectada en un 50%. El
porcentaje de protección conseguida por el compuesto en células
infectadas por VIH se calculó mediante la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que (OD_{T})_{VIH}
es la densidad óptica medida con una concentración dada del
compuesto de ensayo en células infectadas por VIH;
(OD_{C})_{VIH} es la densidad óptica medida para las
células testigo infectadas por VIH no tratadas;
(OD_{C})_{MOCK} es la densidad óptica medida para las
células testigo falsamente infectadas no tratadas; todos los
valores de densidad óptica se determinaron a una longitud de onda de
540 nm. La dosis que consiguió una protección del 50% de acuerdo
con la fórmula anterior se definió como la concentración
inhibitoria del 50% (IC_{50} en \muM). La relación de CC_{50}
a IC_{50} se definió como el índice de selectividad (SI). Se
mostró que los compuestos de fórmula (I) inhiben eficazmente el
VIH-1. En la siguiente Tabla 5 se relacionan
valores de IC_{50}, CC_{50} y SI
particulares.
\newpage
(Ilustrativo)
Claims (16)
1. Un compuesto que presenta la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
un N-óxido, una sal de
adición, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente
isomérica del mismo, en la
que
-b^{1}=b^{2}-C(R^{2a})=b^{3}-b^{4}
- representa un radical bivalente de fórmula
- -N=CH-C(R^{2a})=CH-CH=
- (b-2);
- -CH=N-C(R^{2a})=CH-CH=
- (b-3);
- -N=CH-C(R^{2a})=N-CH=
- (b-4);
- -N=CH-C(R^{2a})=CH-N=
- (b-5);
- -CH=N-C(R^{2a})=N-CH=
- (b-6);
- -N=N-C(R^{2a})=CH-CH=
- (b-7);
\vskip1.000000\baselineskip
- q
- es 0, 1, 2; o cuando posible q es 3 ó 4;
- R^{1}
- es hidrógeno; arilo; formilo; alquilcarbonilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquiloxicarbonilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con formilo, alquilcarbonilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarboniloxi C_{1-6}; alquiloxi (C_{1-6})-alquilcarbonilo C_{1-6} sustituido con alquiloxicarbonilo C_{1-6};
- R^{2a}
- es ciano, aminocarbonilo, mono- o di(metil)amino-carbonilo, alquilo C_{1-6} sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(metil)aminocarbonilo, alquenilo C_{2-6} sustituido con ciano, o alquinilo C_{2-6} sustituido con ciano;
cada R^{2} es independientemente
hidroxi, halo, alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido con ciano o -C(=O)R^{6}, cicloalquilo
C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}
opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano,
alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno
o más átomos de halógeno o ciano, alquiloxi
C_{1-6}, alquiloxicarbonilo
C_{1-6}, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono- o
di(alquil C_{1-6})amino,
polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio,
-S(=O)_{p}R^{6},
-NH-S(=O)_{p}R^{6}, -C(=O)R^{6},
-NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6},
-C(=NH)R^{6} o un radical de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
cada A es independientemente N, CH o
CR^{6};
- B
- es NH, O, S o NR^{6};
- p
- es 1 ó 2; y
- R^{6}
- es metilo, amino, mono- o dimetilamino o polihalometilo;
- L
- es alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, en los que cada uno de dichos grupos alifáticos puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- \text{*}cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- \text{*}indolilo o isoindolilo, sustituido cada uno opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, alquilo C_{1-6}, hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, polihalometilo, polihalometiloxi y alquilcarbonilo C_{1-6},
- \quad
- \text{*}fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en los que cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre los sustituyentes definidos para R^{2}; o
- L
- es -X-R^{3} en el que
- R^{3}
- es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en los que cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre los sustituyentes definidos para R^{2}; y
- X
- es -NR^{1}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)_{2}-;
- Q
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, halo, polihalo-alquilo C_{1-6} o -NR^{4}R^{5}; y
R^{4} y R^{5} se seleccionan
cada uno independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-12}, alquiloxi C_{1-12},
alquilcarbonilo C_{1-12}, alquiloxicarbonilo
C_{1-12}, arilo, amino, mono- o di(alquil
C_{1-12})amino, mono- o di(alquil
C_{1-12})aminocarbonilo en los que cada uno
de los grupos alquilo C_{1-12} anteriormente
mencionados puede estar opcionalmente y cada uno individualmente
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente entre hidroxi, alquiloxi
C_{1-6}, hidroxi-alquiloxi
C_{1-6}, carboxilo, alquiloxicarbonilo
C_{1-6}, ciano, amino, imino, mono- o
di(alquil C_{1-6})amino,
polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio,
-S(=O)_{p}R^{6},
-NH-S(=O)_{p}R^{6}, -C(=O)R^{6},
-NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6},
-C(=NH)R^{6}, arilo y Het;
o
R^{4} y R^{5} tomados
conjuntamente pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, azido o mono- o di(alquil
C_{1-12})amino-alquilideno
C_{1-4};
- Y
- representa hidroxi, halo, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo C_{1-6} sustituido con ciano o -C(=O)R^{6}, alquiloxi C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)_{p}R^{6}, -NH-S (=O)_{p}R^{6}, -C(=O)R^{6}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6}, -C(=NH)R^{6} o arilo;
arilo es fenilo o fenilo sustituido
con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada
uno independientemente entre halo, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
alquiloxi C_{1-6}, ciano, nitro,
polihalo-alquilo C_{1-6} y
polihalo-alquiloxi
C_{1-6};
- Het
- es un radical heterocíclico alifático o aromático; dicho radical heterocíclico alifático se selecciona entre pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo en los que cada uno de dichos radicales heterocíclicos alifáticos puede estar opcionalmente sustituido con un grupo oxo; y dicho radical heterocíclico aromático se selecciona entre pirrolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo en los que cada uno de dichos radicales heterocíclicos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es hidrógeno, arilo, formilo, alquilcarbonilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6},
alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6} sustituido con formilo, alquilcarbonilo
C_{1-6} o alquiloxicarbonilo
C_{1-6}.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
en el que L es -X-R^{3} en el que R^{3} es
fenilo trisustituido en 2,4,6.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que Y es ciano, -C(=O)NH_{2}
o un halógeno.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que Q es hidrógeno o
NR^{4}R^{5}.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, para su utilización como medicina.
\newpage
7. La utilización de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
un N-óxido, una sal de
adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una
forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la
que
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}
- representa un radical bivalente de fórmula
- -N=CH-CH=CH-
- (a-2);
- -N=CH-N=CH-
- (a-3);
- -N=CH-CH=N-
- (a-4);
- -N=N-CH=CH-
- (a-5);
\vskip1.000000\baselineskip
- n
- es 0, 1, 2, 3 ó 4;
- R^{1}
- es hidrógeno; arilo; formilo; alquilcarbonilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquiloxicarbonilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con formilo, alquilcarbonilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarboniloxi C_{1-6}; alquiloxi (C_{1-6})-alquilcarbonilo C_{1-6} sustituido con alquiloxicarbonilo C_{1-6};
cada R^{2} es independientemente
hidroxi, halo, alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido con ciano o -C(=O)R^{6}, cicloalquilo
C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}
opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano,
alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno
o más átomos de halógeno o ciano, alquiloxi
C_{1-6}, alquiloxicarbonilo
C_{1-6}, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono- o
di(alquil C_{1-6})amino,
polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio,
-S(=O)_{p}R^{6},
-NH-S(=O)_{p}R^{6}, -C(=O)R^{6},
-NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6},
-C(=NH)R^{6} o un radical de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
cada A es independientemente N, CH o
CR^{6};
- B
- es NH, O, S o NR^{6};
- p
- es 1 ó 2; y
- R^{6}
- es metilo, amino, mono- o dimetilamino o polihalometilo;
- L
- es alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, en los que cada uno de dichos grupos alifáticos puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- \text{*}cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- \text{*}indolilo o isoindolilo, sustituido cada uno opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, alquilo C_{1-6}, hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, polihalometilo, polihalometiloxi y alquilcarbonilo C_{1-6},
- \quad
- \text{*}fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en los que cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre los sustituyentes definidos para R^{2}; o
- L
- es -X-R^{3} en el que
- R^{3}
- es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en los que cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre los sustituyentes definidos para R^{2}; y
- X
- es -NR^{1}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)_{2}-;
- Q
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, halo, polihalo-alquilo C_{1-6} o -NR^{4}R^{5}; y
R^{4} y R^{5} se seleccionan
cada uno independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-12}, alquiloxi C_{1-12},
alquilcarbonilo C_{1-12}, alquiloxicarbonilo
C_{1-12}, arilo, amino, mono- o di(alquil
C_{1-12})amino, mono- o di(alquil
C_{1-12})aminocarbonilo en los que cada uno
de los grupos alquilo C_{1-12} anteriormente
mencionados puede estar opcionalmente y cada uno individualmente
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente entre hidroxi, alquiloxi
C_{1-6}, hidroxi-alquiloxi
C_{1-6}, carboxilo, alquiloxicarbonilo
C_{1-6}, ciano, amino, imino, mono- o
di(alquil C_{1-6})amino,
polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio,
-S(=O)_{p}R^{6},
-NH-S(=O)_{p}R^{6}, -C(=O)R^{6},
-NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6},
-C(=NH)R^{6}, arilo y Het;
o
R^{4} y R^{5} tomados
conjuntamente pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, azido o mono- o di(alquil
C_{1-12})amino-alquilideno
C_{1-4};
- Y
- representa hidroxi, halo, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo C_{1-6} sustituido con ciano o -C(=O)R^{6}, alquiloxi C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)_{p}R^{6}, -NH-S(=O)_{p} R^{6}, -C(=O)R^{6}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, NHC(=O)R^{6}, -C(=NH)R^{6} o arilo;
arilo es fenilo o fenilo sustituido
con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada
uno independientemente entre halo, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
alquiloxi C_{1-6}, ciano, nitro,
polihalo-alquilo C_{1-6} y
polihalo-alquiloxi
C_{1-6};
- Het
- es un radical heterocíclico alifático o aromático; dicho radical heterocíclico alifático se selecciona entre pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo en los que cada uno de dichos radicales heterocíclicos alifáticos puede estar opcionalmente sustituido con un grupo oxo; y dicho radical heterocíclico aromático se selecciona entre pirrolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo en los que cada uno de dichos radicales heterocíclicos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi;
para la preparación de una medicina para el
tratamiento de sujetos que padecen de una infección por VIH (Virus
de la Inmunodeficiencia Humana).
\vskip1.000000\baselineskip
8. La utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de
una medicina para el tratamiento de sujetos que padecen de una
infección por Virus de la Inmunodeficiencia Humana.
9. La utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{1} es
hidrógeno, arilo, formilo, alquilcarbonilo
C_{1-6,} alquilo C_{1-6},
alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6} sustituido con formilo, alquilcarbonilo
C_{1-6} o alquiloxicarbonilo
C_{1-6} para la preparación de una medicina para
el tratamiento de sujetos que padecen una infección por VIH (Virus
de la Inmunodeficiencia Humana).
10. Una composición farmacéutica que comprende
un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad
terapéuticamente activa de un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5.
11. Un procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica según la reivindicación 10,
caracterizado porque una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 se
mezcla íntimamente con un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
\newpage
12. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por
- a)
- hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II) con un derivado de amino de fórmula (III) en condiciones exentas de disolvente o en un disolvente inerte para la reacción bajo una atmósfera inerte para la reacción
- en la que W^{1} es un grupo lábil adecuado y L, Y, Q, R^{1}, R^{2}, R^{2a}, q y -b^{1}=b^{2}-C(R^{2a})=b^{3}-b^{4}= son como se han definido en la reivindicación 1;
- b)
- hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (IV) con un compuesto intermedio de fórmula (V) en condiciones exentas de disolvente o en un disolvente apropiado bajo una atmósfera inerte para la reacción
- en la que W^{2} es un grupo lábil adecuado e Y, Q, R^{1}, R^{2}, R^{2a}, R^{3}, q y -b^{1}=b^{2}-C(R^{2a})=b^{3}-b^{4}= son como se han definido en la reivindicación 1;
- c)
- hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (IV) con un compuesto intermedio de fórmula (VI) en un disolvente apropiado bajo una atmósfera inerte para la reacción en presencia de una base adecuada
- en la que W^{2} es un grupo lábil adecuado e Y, Q, R^{1}, R^{2}, R^{2a}, R^{3}, q y -b^{1}=b^{2}-C(R^{2a})=b^{3}-b^{4}= son como se han definido en la reivindicación 1;
o, si se desea, convertir los compuestos de
fórmula (I-a) entre sí siguiendo reacciones de
transformación conocidas en la técnica; y, además, si se desea,
convertir los compuestos de fórmula (I-a), en una
sal de adición de ácido mediante tratamiento con un ácido, o a la
inversa, convertir la forma de sal de adición de ácido en la base
libre mediante tratamiento con un álcali; y, si se desea, preparar
formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos.
13. La combinación de un compuesto tal como se
define en la reivindicación 1 ó 7 y otro compuesto
antirretroviral.
14. Una combinación según la reivindicación 13,
para su utilización como medicina.
15. Un producto que contiene (a) un compuesto
tal como se define en la reivindicación 1 ó 7, y (b) otro compuesto
antirretroviral, en forma de una preparación combinada para una
utilización simultánea, independiente o secuencial en un
tratamiento anti-VIH.
16. Una composición farmacéutica que comprende
un excipiente farmacéuticamente aceptable y como ingredientes
activos (a) un compuesto tal como se define en la reivindicación 1 ó
7, y (b) otro compuesto antirretroviral.
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