DE69905683T2

DE69905683T2 - Pyrimidineihibitoren der HIV-Replikation

Info

Publication number: DE69905683T2
Application number: DE69905683T
Authority: DE
Inventors: Bart De Corte; Marc Rene De Jonge; Jan Heeres; Chih Yung Ho; Paul Adriaan Jan Janssen; Robert W. Kavash; Lucien Maria Henricus Koymans; Michael Joseph Kukla; Donald William Ludovici; Koen Jeanne Alfons Van Aken
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1998-11-10
Filing date: 1999-11-01
Publication date: 2004-03-18
Anticipated expiration: 2019-11-02
Also published as: HRP20080359A2; TWI238161B; AP1683A; KR20010075235A; EP1002795B1; IL169949A; NL300373I2; BRPI9915552B8; NO2009003I1; CA2350801C; ZA200103769B; EP1270560A1; HRP20010161B1; AU762523B2; ES2338760T3; HRP20010161B9; WO2000027825A1; SI1002795T1; NO2009003I2; EE200100252A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Pyrimidinderivaten mit die Replikation von Human Immunodeficiency Virus (HIV) inhibierenden Eigenschaften. Sie betrifft weiterhin eine neue Gruppe von Pyrimidinderivaten, deren Verwendung als Medizin, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.
In EP-0,834,507 werden substituierte Diamino-1,3,5-triazinderivate mit die HIV-Replikation hemmenden Eigenschaften offenbart. Die vorliegenden Verbindungen unterscheiden sich von den bekannten 1,3,5-Triazinen in der Struktur und durch ihre besseren hemmenden Eigenschaften, was die HIV-Replikation betrifft.
Sowohl in EP-0,945,442 als auch in EP-0,945,443 werden substituierte Pyrimidinderivate mit die HIV-Replikation hemmenden Eigenschaften offenbart. Die vorliegenden Verbindungen unterscheiden sich von den in diesen Anmeldungen offenbarten Verbindungen durch strukturelle Modifikation der Substitutionen am Pyrimidinring.
In WO-98/41512 werden substituierte 2-Anilinopyrimidine offenbart und deren selektive Inhibierung von Proteinkinasen beschrieben.
In EP-0,135,472 werden N-(2-Nitrophenyl)-2-aminopyrimidinderivate offenbart und deren Verwendung als Mikrobizide beschrieben.
In WO-95/10506 werden 1N-Alkyl-N-aryl-pyrimidinamine und Derivate davon offenbart und deren Verwendung als Inhibitoren des Corticotropin Releasing Factor beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel (I)
deren N-Oxiden, deren pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalzen, deren quaternären Aminen und deren stereochemisch isomeren Formen, wobei
n für 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 steht;
R¹ für Wasserstoff, Aryl, Formyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, durch Formyl, C_1-6--Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl oder C_1-6-Alkylcarbonyloxy substituiertes C_1-6-Alkyl oder durch C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyloxy-C_1-6-alkylcarbonyl steht;
R² jeweils unabhängig für Hydroxyl, Halogen, gegebenenfalls durch Cyano oder -C(=O)R⁶ substituiertes C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano substituiertes C_2-6-Alkenyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano substituiertes C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino; Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)_pR⁶, -NH-S(=O)_pR⁶, -C(=O)R⁶, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH₂, -NHC(=O)R⁶, -C(=NH)R⁶ oder einen Rest der Formel
steht, wobei A jeweils unabhängig für N, CH oder CR⁶ steht;
B für NH, O, S oder NR⁶ steht;
p für 1 oder 2 steht; und
R⁶ für Methyl, Amino, Mono- oder Dimethylamino oder Polyhalogenmethyl steht;
L für C_1-10-Alkyl, C_2-10-Alkenyl, C_2-10-Alkinyl oder C_3-7-Cycloalkyl steht, wobei die aliphatischen Gruppen jeweils durch einen oder zwei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus

– C_3-7-Cycloalkyl,
– Indolyl oder Isoindolyl, jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei, drei oder vier Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C_1-6-Alkyl, Hydroxyl, C_1-6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy und C_1-6-Alkylcarbonyl substituiert,
– Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl, wobei die aromatischen Ringe jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus den in R² definierten Substituenten, substituiert sein können, substituiert sein können; oder

³

²

¹

₂

_1-6

⁴

⁵

⁴

⁵

_1-12

_1-6

_p

⁶

_p

⁶

₂

⁶

⁴

⁵

_1-12

_1-4

_3-7

_2-6

⁶

_1-6

_p

⁶

_p

⁶

₂

⁶

₁

₆

_3-7

_1-6

Die Erfindung betrifft weiterhin neue Verbindungen der Formel
deren N-Oxide, Additionssalze, quaternäre Amine und stereochemisch isomere Formen, wobei
q für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht;
R¹ für Wasserstoff, Aryl, Formyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, durch Formyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl oder C_1-6-Alkylcarbonyloxy substituiertes C_1-6-Alkyl oder durch C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyloxy-C_1-6-alkylcarbonyl steht;
R^2a für Cyano, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(methyl)aminocarbonyl, durch Cyano, Aminocarbonyl oder Mono- oder Di(methyl)aminocarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl, durch Cyano substituiertes C_2-6-Alkenyl oder durch Cyano substituiertes C_2-6-Alkinyl steht;
R² jeweils unabhängig für Hydroxyl, Halogen, gegebenenfalls durch Cyano oder -C(=O)R⁶ substituiertes C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano. substituiertes C_2-6-Alkenyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano substituiertes C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)_pR⁶, -NH-S(=O)_pR⁶, -C(=O)R⁶, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH₂, -NHC(=O)R⁶, -C(=NH)R⁶ oder einen Rest der Formel
steht, wobei A jeweils unabhängig für N, CH oder CR⁶ steht;
B für NH, O, S oder NR⁶ steht;
p für 1 oder 2 steht; und
R⁶ für Methyl, Amino, Mono- oder Dimethylamino oder Polyhalogenmethyl steht;
L für C_1-10-Alkyl, C_2-10-Alkenyl, C_2-10-Alkinyl oder C_3-7-Cycloalkyl steht, wobei die aliphatischen Gruppen jeweils durch einen oder zwei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus

³

²

¹

₂

_1-6

⁴

⁵

⁴

⁵

_1-12

_1-6

_p

⁶

_p

⁶

₂

⁶

⁴

⁵

_1-12

_1-4

_3-7

_2-6

⁶

_1-6

_p

⁶

_p

⁶

₂

⁶

_1-6

_3-7

_1-6

C_1-6-Alkyl, wie oben verwendet, als Gruppe oder Teil einer Gruppe definiert geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, 2-Methylpropyl, 2-Methylbutyl und dergleichen; C_1-10-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe definiert geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen wie die für C_1-6-Alkyl definierten Gruppen und Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl und dergleichen; C_1-12-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe definiert geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen wie die für C_1-10-Alkyl definierten Gruppen und Undecyl, Dodecyl und dergleichen; C_1-4-Alkyliden definiert geradkettige oder verzweigte, gesättigte zweiwertige Kohlenwasserstoff reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methylen, 1,2-Ethandiyl bzw. 1,2-Ethyliden, 1,3-Propandiyl oder 1,3-Propyliden, 1,4-Butandiyl bzw. 1,4-Butyliden und dergleichen; C_3-7-Cycloalkyl steht generisch für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl; C_2-6-Alkenyl definiert geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine Doppelbindung enthalten, wie z. B. Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl und dergleichen; C_2-10-Alkenyl definiert geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, die eine Doppelbindung enthalten, wie z. B. die für C_2-6-Alkenyl definierten Gruppen und Heptenyl, Octenyl, Nonenyl, Decenyl und dergleichen; C_2- ₆-Alkinyl definiert geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine Dreifachbindung enthalten, wie z. B. Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl und dergleichen; C_2-10-Alkinyl definiert geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, die eine Dreifachbindung enthalten, wie z. B. die für C_2-6-Alkinyl definierten Gruppen und Heptinyl, Octinyl, Noninyl, Decinyl und dergleichen.
Der Ausdruck (=O), wie oben definiert, bildet, wenn er an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, eine Carbonylgruppe, wenn er an ein Schwefelatom gebunden ist, eine Sulfoxidgruppe, und wenn zwei dieser Reste an ein Schwefelatom gebunden sind, eine Sulfonylgruppe.
Der Ausdruck „Halogen" steht generisch für Fluor, Chlor, Brom und Iod. Wie oben und im folgenden verwendet ist Polyhalogenmethyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe definiert als mono- oder polyhalogensubstituiertes Methyl, insbesondere Methyl mit einem oder mehreren Fluoratomen, beispielsweise Difluormethyl oder Trifluormethyl; Polyhalogen-C_1-6-alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe ist definiert als mono- oder polyhalogensubstituiertes C1_6-Alkyl, beispielsweise die unter Halogenmethyl definierten Gruppen, 1,1-Difluorethyl und dergleichen. Ist an eine Alkylgruppe, die unter die Definition von Polyhalogenmethyl oder Polyhalogen-C_1-6-alkyl fällt, mehr als ein Halogenatom gebunden, so können die Halogenatome gleich oder verschieden sein.
Het soll alle möglichen isomeren Formen der in der Definition von Het erwähnten Heterocyclen umfassen, Pyrrolyl beispielsweise schließt auch 2H-Pyrrolyl ein.
Der Het-Rest kann über jedes geeignete Ringkohlenstoffatom oder -heteroatom an den Rest des Moleküls der Formel (I) bzw. (I-a) gebunden sein. Handelt es sich bei dem Heterocyclus beispielsweise um Pyridinyl, so kann dies 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl oder 4-Pyridinyl sein.
Kommt eine Variable (z. B. Aryl, R², R⁶ usw.) in einer Komponente mehr als einmal vor, so sind die Definitionen jeweils unabhängig voneinander.
Von Substituenten ausgehende Linien, die in Ringsystemen enden, bedeuten, daß die Bindung zu einem beliebigen geeigneten Ringatom führen kann.
Es leuchtet ein, daß einige der Verbindungen der Formel (I) bzw. (I-a) und deren N-Oxide, Additionssalze, quaternäre Amine und stereochemisch isomere Formen ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten können und als stereochemisch isomere Formen vorliegen.
Mit dem oben verwendeten Ausdruck „stereochemisch isomere Formen" werden alle möglichen stereoisomeren Formen definiert, die die Verbindungen der Formel (I) bzw. (I-a) und deren N-Oxide, Additionssalze, quaternäre Amine oder physiologisch funktionelle Derivate aufweisen können. Wenn nicht anders erwähnt bzw. angegeben wird mit dem chemischen Verbindungsnamen die Mischung aller möglichen stereochemisch isomeren Formen bezeichnet, wobei die Mischungen alle Diastereomere und Enantiomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur sowie die einzelnen isomeren Formen der Formel (I) bzw. (I-a) und deren N-Oxide, Salze, Solvate oder quaternäre Amine im wesentlichen frei von anderen Isomeren, d. h. mit weniger als 10%, vorzugsweise weniger als 5%, insbesondere weniger als 2% und besonders bevorzugt weniger als 1% der anderen Isomere, enthalten. Insbesondere können stereogene Zentren die R- oder S-Konfiguration aufweisen; Substituenten an bivalenten cyclischen (teilweise) gesättigten Resten können entweder die cis- oder trans-Konfiguration aufweisen. Verbindungen, die Doppelbindungen enthalten, können an der Doppelbindung eine E- oder Z-Stereochemie aufweisen. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) und (I-a) fallen natürlich mit in den Umfang dieser Erfindung.
Salze der Verbindungen der Formel (I) bzw. (I-a) zur therapeutischen Verwendung sind Salze mit pharmazeutisch unbedenklichem Gegenion. Es können jedoch auch Salze von Säuren und Basen zur Anwendung kommen, die nicht pharmazeutisch unbedenklich sind, beispielsweise bei der Herstellung oder Aufreinigung einer pharmazeutisch unbedenklichen Verbindung. Alle Salze, gleich ob pharmazeutisch unbedenklich oder nicht, fallen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung.
Zu den obenerwähnten pharmazeutisch unbedenklichen Säure- und Basenadditionssalzen gehören die therapeutisch wirksamen, nicht toxischen Säure- und Basenadditionssalzformen, die von den Verbindungen der Formel (I) bzw. (I-a) gebildet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze lassen sich einfach erhalten, indem man die Basenform mit einer geeigneten Säure behandelt. Zu den geeigneten Säuren gehören beispielsweise anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnliche Säuren; oder organische Säuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure (d. h. Ethandisäure), Malonsäure, Bernsteinsäure (d. h. Butandisäure), Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und ähnliche Säuren.
Umgekehrt können Salzformen durch Behandlung mit einer geeigneten Base in die freie Basenform überführt werden.
Die ein azides Proton enthaltenden Verbindungen der Formel (I) bzw. (I-a) können weiterhin durch Behandlung mit geeigneten organischen und anorganischen Basen in ihre nicht toxischen Metall- oder Aminadditionssalzformen umgewandelt werden. Als Basensalzformen eignen sich beispielsweise die Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalkalisalze, z. B. die Lithiumsalze, Natriumsalze, Kaliumsalze, Magnesiumsalze, Calciumsalze und dergleichen, Salze mit organischen Basen, z. B. die Benzathinsalze, N-Methyl-D-glucaminsalze, Hydrabaminsalze und Salze mit Aminosäuren wie beispielsweise Arginin, Lysin und dergleichen.
Der oben verwendete Ausdruck „Additionssalz" umfaßt weiterhin die Solvate, die von den Verbindungen der Formel (I) bzw. (I-a) und deren Salzen gebildet werden können. Bei diesen Solvaten handelt es sich beispielsweise um Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
Einige Verbindungen der Formel (I) bzw. (I-a) können auch in ihrer tautomeren Form vorliegen. Solche Formen fallen, auch wenn sie nicht explizit in der obigen Formel angegeben sind, ebenfalls in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung.
Wenn immer der Ausdruck „Verbindungen der Formel (I)" bzw. „Verbindungen der Formel (I-a)" im folgenden verwendet wird, schließt er auch die N-Oxide, die Additionssalze, die quaternären Amine und alle stereoisomeren Formen ein.
Eine besondere Gruppe von Verbindungen umfaßt die Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ für Wasserstoff, Aryl, Formyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch Formyl, C_1-6-Alkylcarbonyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl steht.
Eine weitere besondere Gruppe von Verbindungen umfaßt die Verbindungen der Formel (I), auf die eine oder mehrere der folgenden Beschränkungen zutreffen:

i) R¹ steht für Wasserstoff;
iii) n steht für 1;
iii) R² steht für Cyano, vorzugsweise in der para-Stellung, bezogen auf die -NR¹-Gruppe;
iv) Y steht für Cyano -C(=O)NH₂ oder ein Halogen, vorzugsweise ein Halogen;
v) Q steht für Wasserstoff oder -NR⁴R⁵, wobei R⁴ und R⁵ vorzugsweise für Wasserstoff stehen;
vi) L steht für -X-R³, wobei X vorzugsweise für NR¹, O oder S und besonders bevorzugt für NH steht, und R³ für durch C₁_₆-Alkyl, Halogen oder Cyano als bevorzugte Substituenten substituiertes Phenyl steht.

Noch eine weitere besondere Gruppe von Verbindungen umfaßt die Verbindungen der Formel (I-a), in denen R¹ für Wasserstoff, Aryl, Formyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch Formyl, C_1-6-Alkylcarbonyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl steht.
Eine weitere spezielle Gruppe von Verbindungen umfaßt weiterhin die Verbindungen der Formel (I-a), auf die eine oder mehrere der folgenden Beschränkungen zutreffen.

i) q steht für 0;
ii) R^2a steht für Cyano oder -C(=O)NH₂, vorzugsweise für Cyano;
iii) Y steht für Cyano -C(=O)NH₂ oder ein Halogen, vorzugsweise ein Halogen;
iv) Q steht für Wasserstoff oder -NR⁴R⁵, wobei R⁴ und R⁵ vorzugsweise für Wasserstoff stehen;
vi) L steht für -X-R³, wobei x vorzugsweise für NR¹, O oder S und besonders bevorzugt für NH steht, und R³ für durch C_1-6-Alkyl, Halogen oder Cyano als bevorzugte Substituenten substituiertes Phenyl steht.

Eine interessante Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) bzw. (I-a), in denen L für -X-R³ steht, wobei R³ für 2,4,6-trisubstituiertes Phenyl steht, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Chlor, Brom, Fluor, Cyano oder C_1-4-Alkyl .
Weiterhin von Interesse sind die Verbindungen der Formel (I) bzw. (I-a), in denen Y für Chlor oder Brom steht und Q für Wasserstoff oder Amino steht.
Spezielle Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) bzw. (I-a), in denen es sich bei der Gruppe in 2-Stellung des Pyrimidinrings um eine 4-Cyanoanilinogruppe handelt.
Bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) bzw. (I-a), in denen es sich bei der Gruppe in 2-Stellung des Pyrimidinrings um eine 4-Cyanoanilinogruppe handelt, L für -X-R³ steht, wobei R³ für 2,4,6-trisubstituiertes Phenyl steht, Y für Halogen steht und Q für Wasserstoff oder NH₂ steht.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind:
4-[[4-Amino-5-chlor-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[5-Chlor-4-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[5-Brom-4-(4-cyano-2,6-dimethylphenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-5-chlor-6-[(4-cyano-2,6-dimethylphenyl)-amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[5-Brom-6-[(4-cyano-2,6-dimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-5-chlor-6-(4-cyano-2,6-dimethylphenyloxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril oder
4-[[4-Amino-5-brom-6-(4-cyano-2,6-dimethylphenyloxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, deren N-Oxide, deren Additionssalze, deren quaternäre Amine und deren stereochemisch isomere Formen.
Im allgemeinen lassen sich Verbindungen der Formel (I-a) darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (II), in dem W¹ für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogen, Hydroxy, Triflat, Tosylat, Thiomethyl, Methylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl und dergleichen steht, mit einem Aminoderivat der Formel (III), gegebenenfalls unter lösungsmittelfreien Bedingungen oder in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise Ethanol, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, N,N-Dimethylformamid, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Tetralin, Sulfolan, Acetonitril und dergleichen, unter einer reaktionsinerten Atmosphäre wie beispielsweise sauerstoffreiem Argon oder Stickstoff und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie beispielsweise 1 N Salzsäure in Diethylether oder dergleichen umsetzt. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur im Bereich zwischen 50°C und 250°C erfolgen.
Hier und bei den folgenden Darstellungen können die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsmedium isoliert und, falls erforderlich, weiter nach im allgemeinen Stand der Technik bekannten Methoden wie beispielsweise Extrahieren, Kristallisieren, Destillieren, Verreiben und Chromatographie aufgereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel (I-a), in denen L für einen Rest der Formel -NR¹-R³- steht, die durch die Formel (I-a-1) wiedergegeben werden, lassen sich darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (IV), in dem W² für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogen oder ein Triflat steht, mit einem Zwischenprodukt der Formel (V) unter lösungsmittelfreien Bedingungen oder in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Ethanol, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, N,N-Dimethylformamid, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Tetralin, Sulfolan, Acetonitril und dergleichen unter einer reaktionsinerten Atmosphäre wie beispielsweise sauerstoffreiem Argon oder Stickstoff und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie beispielsweise 1 N Salzsäure in Diethylether umsetzt. Diese Umsetzung kann bei einer Temperatur im Bereich zwischen 50°C und 250°C durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (I-a), in denen L für einen Rest der Formel -O-R³- steht, die durch die Formel (I-a-2) wiedergegeben werden, können durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (IV), in dem W² für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogen oder ein Triflat steht, mit einem Zwischenprodukt der Formel (VI) in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise 1,4-Dioxan, Dimethylsulfoxid, Tetralin, Sulfolan und dergleichen unter einer reaktionsinerten Atmosphäre wie beispielsweise sauerstoffreiem Argon oder Stickstoff und in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumhydroxid und dergleichen dargestellt werden. Diese Umsetzung kann bei einer Temperatur im Bereich zwischen 50°C und 250°C durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (I-a) können weiterhin dargestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (I-a) nach im Stand der Technik bekannten Reaktionen zur Gruppentransformation ineinander umwandelt.
Die Verbindungen der Formel (I-a) können gemäß im Stand der Technik bekannten Vorschriften zur Überführung eines dreiwertigen Stickstoffs in seine N-Oxidform in die entsprechende N-Oxidform umgewandelt werden. Diese N-Oxidationsreaktion läßt sich im allgemeinen durchführen, indem man das Ausgangsmaterial der Formel (I-a) mit einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid umsetzt. Als anorganische Peroxide eignen sich beispielsweise Wasserstoffperoxid, Alkali- oder Erdalkaliperoxide, z. B. Natriumperoxid, Kaliumperoxid; als organische Peroxide eignen sich beispielsweise Peroxysäuren wie beispielsweise Benzolcarboperoxosäure oder halogensubstituierte Benzolcarboperoxosäure, z. B. 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure, Peroxoalkansäuren, z. B. Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, z. B. t.-Butylhydroperoxid. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser, niedere Alkohole, z. B. Ethanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, Ketone, z. B. 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan, und Mischungen dieser Lösungsmittel.
Verbindungen der Formel (I-a), in denen Q für Halogen steht, lassen sich beispielsweise unter Anwendung von NH₂R⁴ als Reagens in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise 1,4-Dioxan und dergleichen, gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin oder dergleichen in die entsprechenden Verbindungen umwandeln, in denen Q für -NR⁴H steht. Enthält R⁴ eine Hydroxylgruppe, so kann es zweckmäßig sein, die obige Reaktion mit einer geschützten Form von NH₂R⁴ durchzuführen, wobei die Hydroxylgruppe eine geeignete Schutzgruppe P trägt, bei der es sich beispielsweise um eine Trialkylsilylgruppe handelt, und die Schutzgruppe anschließend nach im Stand der Technik bekannten Methoden zu entfernen.
Einige der Verbindungen der Formel (I-a) und einige der Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten. Reine stereochemisch isomere Formen dieser Verbindungen und dieser Zwischenprodukte lassen sich durch Anwendung von im Stand der Technik bekannten Vorschriften erhalten. So lassen sich beispielsweise Diastereoisomere durch physikalische Methoden wie selektive Kristallisation oder chromatographische Verfahren, z. B. Gegenstromverteilung, Flüssigchromatographie und ähnliche Methoden, trennen. Enantiomere können aus racemischen Mischungen erhalten werden, indem man zunächst die racemische Mischung mit für die Racematspaltung geeigneten Mitteln wie beispielsweise chiralen Säuren in Mischungen von diastereomeren Salzen bzw. Verbindungen umwandelt und dann diese Mischungen von diastereomeren Salzen bzw. Verbindungen physikalisch auftrennt, beispielsweise durch selektive Kristallisation oder chromatographische Verfahren, z. B. Flüssigchromatographie und ähnliche Methoden; und schließlich die getrennten diastereomeren Salze bzw. Verbindungen in die entsprechenden Enantiomere umwandelt. Reine stereochemisch isomere Formen lassen sich weiterhin aus den reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien erhalten, vorausgesetzt, die vorgenommenen Umsetzungen verlaufen stereospezifisch.
Bei einem alternativen Verfahren zur Auftrennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I-a) und der Zwischenprodukte bedient man sich der Flüssigchromatographie, insbesondere der Flüssigchromatographie mit chiraler stationärer Phase.
Bei einigen der Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien handelt es sich um bekannte Verbindungen, die im Handel erhältlich sind bzw. nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften dargestellt werden können.
Zwischenprodukte der Formel (II), in denen L für -X-R³ steht, die durch Formel (II-1) wiedergegeben werden, lassen sich darstellen, indem man ein Pyrimidinderivat der Formel (VII), in dem W¹ jeweils wie oben definiert ist, mit HXR³ (VIII) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise 1,4-Dioxan, 2-Propanol oder dergleichen, und in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin oder dergleichen umsetzt. Es kann zur Bildung verschiedener regiospezifischer Isomere kommen, die voneinander unter Anwendung von geeigneten Trennverfahren wie beispielsweise Chromatographie getrennt werden können.
Zwischenprodukte der Formel (IV) lassen sich darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (VII-a), in dem W² für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogen steht, mit einem Zwischenprodukt der Formel (IX) in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise 1-Methyl-2-pyrrolidinon, 1,4-Dioxan oder dergleichen in Gegenwart einer Säure wie beispielsweise 1 N Salzsäure in Diethylether umsetzt. Diese Umsetzung kann bei einer Temperatur im Bereich zwischen 50°C und 250°C durchgeführt werden.
Alternativ dazu kann man Zwischenprodukte der Formel (IV) durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (X) mit Phosphoroxychlorid, Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder einem funktionellen Derivat davon unter einer reaktionsinerten Atmosphäre wie beispielsweise sauerstoffreiem Argon oder Stickstoff darstellen. Diese Umsetzung läßt sich bei einer Temperatur im Bereich zwischen 20°C und 150°C durchführen.
Zwischenprodukte der Formel (X) können dargestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XI) oder ein funktionelles Derivat davon mit einem Zwischenprodukt der Formel (IX) umsetzt. Diese Umsetzung kann unter lösungsmittelfreien Bedingungen oder in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Diglyme, Tetralin oder dergleichen unter einer reaktionsinerten Atmosphäre wie beispielsweise sauerstoffreiem Argon oder Stickstoff und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder dergleichen erfolgen. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur im Bereich zwischen 100°C und 250°C durchgeführt werden.
Zwischenprodukte der Formel (X) lassen sich weiterhin darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XII), in dem W² für eine geeignete Abgangsgruppe steht und Y und Q wie für eine Verbindung der Formel (I-a) definiert sind, mit einem Zwischenprodukt der Formel (XIII) in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Ethanol oder dergleichen und in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumethanolat oder dergleichen unter einer reaktionsinerten Atmosphäre wie beispielsweise sauerstoffreiem Argon oder Stickstoff umsetzt. Diese Umsetzung kann bei einer Temperatur im Bereich zwischen 20°C und 125°C durchgeführt werden.
Bei einem einfachen Weg zur Darstellung eines Zwischenprodukts der Formel (IV), in dem Y für ein Brom- oder Chloratom steht, wobei diese Zwischenprodukte durch die Formel (IV-1) wiedergegeben werden, führt man in ein Zwischenprodukt der Formel (XIV), in dem W² wie oben definiert ist, unter Anwendung von N-Bromsuccinimid oder N-Chlorsuccinimid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid oder dergleichen ein Brom- bzw. Chloratom ein. Diese Reaktion läßt sich bei einer Temperatur im Bereich zwischen 20°C und 125°C durchführen.
Analog zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (I-a), in denen Q für Halogen steht, in Verbindungen der Formel (I-a), in denen Q für -NHR⁴ steht, lassen sich auch die Zwischenprodukte der Formel (II), (IV) und (VII) umwandeln.
Die in den oben beschriebenen Verfahren dargestellten Verbindungen der Formel (I-a) können als eine Mischung stereoisomerer Formen, insbesondere in Form von racemischen Mischungen von Enantiomeren, die nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften zur Racematspaltung voneinander getrennt werden können, synthetisiert werden. Die racemischen Verbindungen der Formel (I-a) können durch Umsetzung mit einer geeigneten chiralen Säure in die entsprechenden diastereomeren Salzformen umgewandelt werden. Die diastereomeren Salzformen werden anschließend getrennt, beispielsweise durch selektive oder fraktionelle Kristallisation, und die Enantiomere werden daraus mit Alkali freigesetzt. Bei einem alternativen Verfahren zur Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I-a) bedient man sich der Flüssigchromatographie unter Anwendung einer chiralen stationären Phase. Die reinen stereochemisch isomeren Formen können auch aus den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Ausgangsmaterialien erhalten werden, vorausgesetzt, die Reaktion verläuft stereospezifisch. Wird ein bestimmtes Stereoisomer gewünscht, so synthetisiert man die Verbindung vorzugsweise durch stereospezifische Herstellungsverfahren. Für diese Verfahren werden vorteilhaft enantiomerenreine Ausgangsmaterialien verwendet.
Es wird dem Fachman einleuchten, daß die funktionellen Gruppen von Zwischenprodukten in den oben beschriebenen Verfahren möglicherweise durch Schutzgruppen blockiert werden müssen.
Funktionelle Gruppen, die wünschenswerterweise geschützt werden, schließen Hydroxy, Amino und Carbonsäure ein. Als Schutzgruppen für Hydroxy eignen sich beispielsweise Trialkylsilylgruppen (z. B. tert.-Butyldimethylsilyl, tert.-Butyldiphenylsilyl oder Trimethylsilyl), Benzyl und Tetrahydropyranyl. Als Schutzgruppen für Amino eignen sich beispielsweise tert.-Butyloxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl. Als Schutzgruppen für Carbonsäure eignen sich beispielsweise C_1-6-Alkyl- oder Benzylester.
Das Schützen und Entschützen der funktionellen Gruppen kann vor oder nach einem Reaktionsschritt erfolgen.
Die Anwendung von Schutzgruppen ist erschöpfend in „Protective Groups in Organic Chemistry", herausgegeben von J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), und in „Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, T. W. Green und P. G. M. Wutz, Wiley Interscience (1991), beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (I) und (I-a) zeigen antiretrovirale Eigenschaften, insbesondere gegen das Human Immunodeficiency Virus (HIV), bei dem es sich um den Erreger der erworbenen Immunschwäche (Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS) bei Menschen handelt. Das HIV-Virus infiziert bevorzugt menschliche T-4-Zellen und zerstört diese Zellen oder beeinträchtigt ihre normale Funktion, insbesondere die Koordination des Immunsystems. Als Folge davon nimmt die Anzahl der T-4-Zellen eines infizierten Patienten immer weiter ab, und zusätzlich verhalten sich die noch verbliebenen Zellen anormal. Das immunologische Abwehrsystem ist somit nicht mehr dazu in der Lage, Infektionen und krebsartige Erkrankungen zu bekämpfen, und ein mit HIV infizierter Patient stirbt normalerweise an opportunistischen Infektionen wie Lungenentzündung oder an Krebs. Andere mit HIV-Infektionen assoziierte Leiden sind beispielsweise Thrombozytopänie, Kaposi-Sarcom und eine durch fortschreitenden Myelinverlust gekennzeichnete Infektion des zentralen Nervensystems, die zu Demens und Symptomen wie progressiver Dysarthrie, Ataxie und Orientierungslosigkeit führt. HIV-Infektionen sind weiter mit peripherer Neuropathie, progressiver generalisierter Lymphadenopathie (PGL) und dem AIDS-related-Complex (ARC) assoziiert.
Die vorliegenden Verbindungen zeigen auch gegen HIV-1-Stämme, die gegen im Stand der Technik bekannte nicht-nukleosid-Inhibitoren der Reversen Transkriptase resistent geworden sind, Wirkung. Darüber hinaus haben sie eine wenn überhaupt nur geringe Bindungsaffinität zum humanem α-1-Säureglykoprotein.
Aufgrund ihrer antiviralen Eigenschaften, insbesondere ihrer Anti-HIV-Eigenschaften, vor allem ihrer Anti-HIV-1-Wirkung, eignen sich die Verbindungen der Formel (I) bzw. (I-a), deren N-Oxide, pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze, quaternäre Amine und stereochemisch isomere Formen zur Behandlung von mit HIV infizierten Patienten und zur Prophylaxe dieser Infektionen. Im allgemeinen können sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von warmblütigen Tieren eignen, die durch Viren infiziert sind, deren Existenz durch das Enzym Reverse Transkriptase vermittelt wird bzw. davon abhängig ist. Zu den Leiden, die mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verhindert bzw. behandelt werden können, insbesondere zu den mit HIV und anderen pathogenen Retroviren assoziierten Leiden, gehören AIDS, AIDS-related-Complex (ARC), progressive generalisierte Lymphadenopathie (PGL), sowie durch Retroviren verursachte chronische ZNS-Erkrankungen wie beispielsweise HIV-vermittelte Demens und Multiple Sklerose.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder eine Untergruppe davon können daher als Medikamente gegen die oben aufgeführten Leiden verwendet werden. Diese Verwendung als Medikament bzw. Behandlungsmethode umfaßt die systemische Verabreichung einer zur Bekämpfung der mit HIV und anderen pathogenen Retroviren, insbesondere HIV-1, assoziierten Leiden wirksame Menge an HIV-infizierte Patienten.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder eine Untergruppe davon können für Verabreichungszwecke in verschiedenen galenischen Formen formuliert werden. Als geeignete Zusammensetzungen können alle Zusammensetzungen angeführt werden, die gewöhnlich zur systemischen Verabreichung von Arzneimitteln Anwendung finden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vereinigt man eine wirksame Menge der jeweiligen Verbindung, gegebenenfalls in Additionssalzform, als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise zur oralen, rektalen oder perkutanen Verabreichung oder zur parenteralen Injektion eignen. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform können beispielsweise alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixiren, Emulsionen und Lösungen; oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, z. B. zur Förderung der Löslichkeit, vorhanden sein können. Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glukoselösung oder einer Mischung aus Kochsalz- und Glukoselösung besteht. Ferner lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Hierunter fallen auch Zubereitungen in fester Form, die dafür gedacht sind, unmittelbar vor der Anwendung in Zubereitungen in flüssiger Form umgewandelt zu werden. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben. Die Zusatzstoffe können die Verabreichung auf die Haut erleichtern und/oder bei der Zubereitung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedene Weise verabreicht werden, z. B. als Transdermalpflaster, als Spot-On oder als Salbe.
Zur Unterstützung des Auflösungsvermögens der Verbindungen der Formel (I-a) können geeignete Inhaltsstoffe, z. B. Cyclodextrine, mit in die Zusammensetzungen aufgenommen werden. Als Cyclodextrine eignen sich α-, β- und γ-Cyclodextrine oder Ether und gemischte Ether davon, bei denen eine oder mehrere der Hydroxylgruppen der Anhydroglykoseeinheiten des Cyclodextrins durch C_1-6-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder Isopropyl, substituiert sind, z. B. statistisch methyliertes β-CD; Hydroxy-C_1-6-alkyl, insbesondere Hydroxyethyl, Hydroxypropyl oder Hydroxybutyl; Carboxy-C_1-6-alkyl, insbesondere Carboxymethyl oder Carboxyethyl; C_1-6-Alkylcarbonyl, insbesondere Acetyl. Besonders erwähnenswert als Komplexbildner bzw. Lösungsvermittler sind β-CD, statistisch methyliertes β-CD, 2,6-Dimethyl-β-CD, 2-Hydroxyethyl-β-CD, 2-Hydroxyethyl-γ-CD, 2-Hydroxypropyl-γ-CD und (2-Carboxymethoxy)propyl-β-CD, sowie insbesondere 2-Hydroxypropyl-β-CD (2-HP-β-CD).
Der Ausdruck „gemischter Ether" bezieht sich auf Cyclodextrinderivate, bei denen mindestens zwei Cyclodextrin-Hydroxylgruppen mit unterschiedlichen Gruppen wie z. B. Hydroxypropyl und Hydroxyethyl verethert sind.
Die durchschnittliche molare Substitution (M. S.) wird als Maß für die durchschnittliche Anzahl der Mole an Alkoxyeinheiten pro Mol Anhydroglukose verwendet. Der durchschnittliche Substitutionsgrad (Degree of Substituion, D. S.) bezieht sich auf die durchschnittliche Anzahl substituierter Hydroxylgruppen pro Anhydroglukoseeinheit. Der MS- und der DS-Wert können mit verschiedenen Analysetechniken wie kernmagnetischer Resonanz (NMR), Massenspektrometrie (MS) und Infrarotspektroskopie (IR) bestimmt werden. Je nach der verwendeten Technik können für ein gegebenes Cyclodextrinderivat leicht unterschiedliche Werte erhalten werden. Gemäß Massenspektroskopie liegt der bevorzugte MS-Wert im Bereich von 0,125 bis 10 und der bevorzugte DS-Wert im Bereich von 0,125 bis 3.
Weitere geeignete Zusammensetzungen für die orale oder rektale Verabreichung enthalten Teilchen, die durch Schmelzextrusion einer Mischung aus einer Verbindung der Formel (I-a) und einem geeigneten wasserlöslichen Polymer und anschließendes Vermahlen dieser durch Schmelzextrusion hergestellten Mischung erhalten werden. Diese Teilchen können dann mittels herkömmlicher Verfahren zu pharmazeutischen Darreichungsformen wie Tabletten und Kapseln formuliert werden.
Diese Teilchen bestehen aus einer festen Dispersion aus einer Verbindung der Formel (I-a) und einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen, wasserlöslichen Polymeren. Das für die Herstellung von festen Dispersionen bevorzugte Verfahren ist die Schmelzextrusion mit den folgenden Schritten:

a) Vermischen einer Verbindung der Formel (I-a) mit einem geeigneten wasserlöslichen Polymer,
b) gegebenenfalls Vermischen von Zusatzstoffen mit der so erhaltenen Mischung,
c) Erhitzen der so erhaltenen Mischung, bis man eine homogene Schmelze erhält,
d) Durchdrücken der so erhaltenen Schmelze durch eine oder mehrere Düsen; sowie
e) Abkühlen der Schmelze bis zu Erstarren.

Das feste Dispersionsprodukt wird zu Teilchen mit einer Korngröße von weniger als 1500 μm, vorzugsweise weniger als 400 μm, besonders bevorzugt weniger als 250 μm und ganz besonders bevorzugt weniger als 125 μm, vermahlen.
Bei den wasserlöslichen Polymeren in den Teilchen handelt es sich um Polymere, die, wenn sie in einer 2%igen (w/v) wäßrigen Lösung bei 20°C gelöst werden, eine scheinbare Viskosität von 1 bis 5000 mPa·s, besonders bevorzugt von 1 bis 700 mPa·s und ganz besonders bevorzugt von 1 bis 100 mPa·s aufweisen. Als wasserlösliche Polymere eignen sich beispielsweise Alkylcellulosen, Hydroxyalkylcellulosen, Hydroxyalkylalkylcellulosen, Carboxyalkylcellulosen, Alkalisalze von Carboxyalkylcellulosen, Carboxyalkylalkylcellulosen, Carboxyalkylcelluloseester, Stärken, Pectine, Chitinderivate, Polysaccharide, Polyacrylsäuren und deren Salze, Polymethacrylsäuren und deren Salze und Ester, Methacrylat-Copolymere, Polyvinylalkohol, Polyalkylenoxide und Copolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid. Bevorzugte wasserlösliche Polymere sind Eudragit E® (Röhm GmbH, Deutschland) und Hydroxypropylmethylcellulosen.
Als wasserlösliches Polymer kann man zur Herstellung der genannten Teilchen, wie aus WO 97/18839 bekannt, auch eine oder mehrere Cyclodextrine verwenden. Zu diesen Cyclodextrinen gehören die pharmazeutisch unbedenklichen fachbekannten unsubstituierten und substituierten Cyclodextrine, insbesondere die α-, β- oder γ-Cyclodextrine, bzw. deren pharmazeutisch unbedenklichen Derivate.
Als substituierte Cyclodextrine können beispielsweise die im US-Patent Nr. 3,459,731 beschriebenen Polyether verwendet werden. Weitere substituierte Cyclodextrine sind Ether, in denen der Wasserstoff einer oder mehrerer Cyclodextrin-Hydroxylgruppen durch C₁_₆-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Carboxy-C_1-6-alkyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl-C_1-6-alkyl ersetzt ist, oder deren gemischte Ether. Insbesondere handelt es sich bei diesen substituierten Cyclodextrinen um Ether, in denen der Wasserstoff einer oder mehrerer Cyclodextrin-Hydroxylgruppen durch C_1-3-Alkyl, Hydroxy-C_2-4-alkyl oder Carboxy-C_1-2-alkyl, insbesondere durch Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl, Carboxymethyl oder Carboxyethyl, ersetzt ist.
Besonders nützlich sind die β-Cyclodextrinether, z. B. Dimethyl-β-Cyclodextrin, wie in Drugs of the Future, Band 9, Nr. 8, S. 577–578 von M. Nogradi (1984) beschrieben ist, sowie Polyether, wie beispielsweise Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin und Hydroxyethyl-β-Cyclodextrin. Bei einem solchen Alkylether kann es sich um einen Methylether mit einem Substitutionsgrad von ungefähr 0,125 bis 3, z. B. ungefähr 0,3 bis 2, handeln. Solch ein Hydroxypropylcyclodextrin kann z. B. in der Reaktion zwischen β-Cyclodextrin und Propylenoxid gebildet werden und einen MS-Wert von ungefähr 0,125 bis 10, z. B. ungefähr 0,3 bis 3, aufweisen.
Ein neuerer Typ der substituierten Cyclodextrine ist der Typ der Sulfobutylcyclodextrine.
Das Verhältnis zwischen Verbindungen der Formel (I-a) und Cyclodextrin kann in weiten Bereichen schwanken. So können beispielsweise Verhältnisse von 1/100 bis 100/1 verwendet werden. Interessante Verhältnisse von Verbindungen der Formel (I-a) zu Cyclodextrin liegen im Bereich von ungefähr 1/10 bis 10/1. Besonders interessante Verhältnisse liegen im Bereich von ungefähr 1/5 bis 5/1.
Es kann weiterhin günstig sein, die Verbindungen der Formel (I-a) in Form von Nanopartikeln zu formulieren, an deren Oberfläche so viel oberflächenmodifizierendes Mittel adsorbiert ist, daß eine tatsächliche durchschnittliche Korngröße von unter 1000 nm erhalten bleibt. Es wird angenommen, daß zu den geeigneten oberflächenmodifizierenden Mitteln diejenigen zählen, die physisch an der Oberfläche der Verbindungen der Formel (I-a) anhaften, jedoch keine chemische Bindung mit dieser Verbindung eingehen.
Geeignete oberflächenmodifizierende Mittel können vorzugsweise aus der Gruppe der organischen und anorganischen pharmazeutischen Hilfsstoffe ausgewählt werden. Zu diesen Hilfsstoffen gehören verschiedene Polymere, Oligomere mit niedrigem Molekulargewicht, Naturprodukte und Tenside. Zu den bevorzugten oberflächenmodifizierenden Mitteln zählen nichtionogene und anionische Tenside.
Eine weitere interessante Möglichkeit, die Verbindungen der Formel (I-a) zu formulieren, stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung dar, bei der man die Verbindungen der Formel (I-a) in hydrophile Polymere einarbeitet und diese Mischung als filmartige Beschichtung auf viele kleine Kügelchen aufträgt, wodurch man eine Zusammensetzung erhält, die einfach herzustellen ist und die sich zur Herstellung von pharmazeutischen Dosierungsformen für die orale Verabreichung eignen.
Diese Kügelchen umfassen einen abgerundeten bzw. kugelförmigen Kern als Zentrum, einen Beschichtungsfilm aus einem hydrophilen Polymer und einer Verbindung der Formel (I-a) sowie eine abdichtende Polymerschicht.
Als Kerne für die Kügelchen sind verschiedenste Substanzen geeignet, solange diese Substanzen pharmazeutisch unbedenklich sind und geeignete Dimensionen und Festigkeit aufweisen. Zu solchen Substanzen zählen z. B. Polymere, anorganische Substanzen, organische Substanzen sowie Saccharide und deren Derivate.
Aufgrund der einfachen Verabreichung und der einheitlichen Dosierung ist es besonders günstig, die genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Der hier verwendete Ausdruck „Einzeldosisform" bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die sich als Einzeldosis eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Wirkstoffmenge enthält, die so berechnet ist, daß sie gemeinsam mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung ausübt. Solche Einzeldosisformen sind beispielsweise Tabletten (einschließlich Tabletten mit Bruchkerbe oder Filmtabletten), Kapseln, Pillen, Pulverbriefchen, Oblaten, Zäpfchen, Injektionslösungen oder -suspensionen und dergleichen, sowie deren abgeteilten Mehrfachen.
Aufgrund der hier angeführten Testergebnisse sollte es dem Fachmann der Behandlung von HIV-Infektionen möglich sein, die therapeutisch wirksame Tagesmenge zu bestimmen. Im allgemeinen wird als wirksame Tagesmenge eine Menge von 0,01 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht, besonders bevorzugt von 0,1 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht, angesehen. Es kann angebracht sein, die erforderliche Dosis als zwei, drei, vier oder mehr Teildosen in bestimmten Abständen über den Tag verteilt zu verabreichen. Die Teildosen können als Einzeldosisformen formuliert werden, die beispielsweise von 1 bis 1000 mg und insbesondere von 5 bis 200 mg Wirkstoff pro Einzeldosisform enthalten.
Die genaue Dosierung und die Verabreichungshäufigkeit hängt von der jeweils verwendeten Verbindung der Formel (I) bzw. (I-a), der jeweils behandelten Erkrankung, dem Schweregrad der behandelten Erkrankung, dem Alter, Gewicht, und dem allgemeinen physischen Zustand des Patienten sowie anderen Medikamenten, die der Patient möglicherweise einnimmt, ab, und ist dem Fachmann gut bekannt. Weiterhin leuchtet ein, daß die wirksame Tagesmenge je nachdem wie der behandelte Patient auf die Behandlung anspricht, und/oder je nach der Einschätzung des die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verschreibenden Arztes herabgesetzt oder erhöht werden kann. Die obenerwähnten Bereiche für die wirksamen Tagesmengen sind daher lediglich Richtlinen und sollen den Schutzbereich bzw. die Anwendung der Erfindung in keiner Weise einschränken.
Weiterhin kann man eine Kombination einer antiretroviralen Verbindung und einer Verbindung der Formel (I) bzw. (I-a) als Medizin verwenden. Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch ein Produkt, das (a) eine Verbindung der Formel (I) bzw. (I-a) und (b) eine weitere antiretrovirale Verbindung als Kombinationspräparat für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung bei einer anti-HIV-Behandlung enthält. Die verschiedenen Arzneimittel können in einem Einzelpräparat zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägern kombiniert sein. Bei den anderen antiretroviralen Verbindungen kann es sich um bekannte antiretrovirale Verbindungen wie nukleosidische Inhibitoren der Reversen Transkriptase, z. B. Zidovudin (3'-Azido-3'-desoxythymidin, AZT), Didanosin (Didesoxyinosin; ddI), Zalcitabin (Didesoxycytidin, ddC) oder Lamivudin (3'-Thia-2'-3'didesoxycytidin, 3TC) und dergleichen; nichtnukleosidische Inhibitoren der Reversen Transkriptase wie Suramin, Pentamidin, Thymopentin, Castanospermin, Efavirenz, Dextran (Dextransulfat), Foscarnet-Natrium (Trinatriumphosphonoformiat), Nevirapin (11-Cyclopropyl-5,11-dihydro-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b: 2',3'-e][1,4]diazepin-6-on), Tacrin (Tetrahydroaminoacridin) und dergleichen; Verbindungen vom TIBO-(Tetrahydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on und -thion-)Typ, z. B. (S)-8-Chlor-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2-(1H)-thion; Verbindungen vom α-APA- (α-Anilinophenylacetamid-)Typ, z. B. α-[(2-Nitrophenyl)amino]-2,6-dichlorbenzolacetamid und dergleichen; TAT-Inhibitoren, z. B. RO-5-3335 und dergleichen; Proteaseinhibitoren, z. B. Indinavir, Ritanovir, Saquinovir, ABT-378 und dergleichen; oder immunmodulierende Mittel, z. B. Levamisol und dergleichen, handeln. Es ist weiterhin möglich, die Verbindung der Formel (I) bzw. (I-a) mit einer weiteren Verbindung der Formel (I) bzw. (I-a) zu kombinieren.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Experimenteller Teil
A. Darstellung der Zwischenverbindungen
Beispiel A1
Die Umsetzung wurde unter einer Argonatmosphäre durchgeführt. Eine Lösung von 2,4,6-Trimethylbenzolamin (0,00461 mol) in 1,4-Dioxan (5 ml) wurde zu einer Lösung von 5-Brom-2,4-dichloryrimidin (0,00439 mol) in 1,4-Dioxan (5 ml) gegeben. N,N-Bis(1-methylethyl)ethanamin (0,00548 mol) wurde zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 20 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: 1 : 5, 1 : 2 und 1 : 1 CH₂Cl₂: Hexan) gereinigt. Zwei reine Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, wodurch man 0,35 g (24%) 5-Brom-4-chlor-N-(2,4,6-trimethylphenyl)-2-pyrimidinamin (Zwischenpr. 1) und 0,93 g (65%) 5-Brom-2-chlor-N-(2,4,6-trimethylphenyl)-4-pyrimidinamin (Zwischenpr. 2) erhielt.
Beispiel A2

a) 4-Hydroxy-5-chlor-2-methylthiopyrimidin (0,0156 mol) und 4-Aminobenzonitril (0,078 mol) wurden als Schmelze vereinigt und 6 Stunden lang bei 180–200°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und nacheinander mit kochendem CH₂Cl₂ und CH₃CN verrieben, wodurch man eine 95% reine Verbindung erhielt, die getrocknet wurde, was 1,27 g (33%) 4-[(5-Chlor-4-hydroxy-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril (Zwischenpr. 3; Schmp > 300°C) ergab.
b). Zwischenprodukt (3) (0,0028 mol) wurde mit POCl₃ (10 ml) versetzt. Der Kolben wurde mit einem Kühler ausgestattet und 35 Minuten lang auf 80°C erhitzt. Das Material wurde auf Eis gequencht und gelassen, und der so erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser (50 ml) gewaschen. Die Probe wurde getrocknet. Ein Teil davon wurde weiter durch Säulenchromatographie gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 4-((4,5-Dichlor-2-Pyrimidinyl)amino]benzonitril (Zwischenpr. 4) erhielt.
c) Die Mischung von Zwischenprodukt (4) (0,0132 mol) in Tetrahydrofuran (75 ml) und CH₂Cl₂ (10 ml) wurde 15 min gerührt. HCl in Diethylether (0,0145 mol) wurde langsam zugesetzt, und die Mischung wurde 5 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man 3,98 g 4-[(4,5-Dichlor-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril-monohydrochlorid (Zwischenpr. 5) erhielt.

Beispiel A3

a) 2,4,5,6-Tetrachlorpyrimidin (0,0134 mol), 1,4-Dioxan (30 ml), 2,4,6-Trimethylanilin (0,0134 mol) und N,N-Bis(1-methylethyl)ethanamin (0,0136 mol) wurden unter Argon in einen Kolben gegeben und 16 Stunden lang bei 55°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ gelöst und dann durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH₂Cl₂/Hexan 1/4 und 1/2) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und deren Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 0,15 g 4,5,6-Trichlor-N-(2,4,6-trimethylphenyl)-2-pyrimidinamin (Zwischenpr. 6) und 3,15 g 2,5,6-Trichlor-N-(2,4,6-trimethylphenyl)-4- pyrimidinamin (Zwischenpr. 7) erhielt.
b) Eine Mischung von Zwischenprodukt 7 (0,00474 mol) in NH₃ (2,0 M in 2-Propanol; 20 ml) wurde in einem Druckgefäß 40 Stunden lang auf 75–80° erhitzt. Die Temperatur wurde auf 110–115°C erhöht. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, was 1,85 g Rückstand ergab. Die Probe wurde 18 Stunden lang mit NH₃ (0,5 M in 1,4-Dioxan; 20 ml) auf 125°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 1,7 g einer Mischung von zwei Isomeren, d. h. 2,5-Dichlor-N4-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,6-pyrimidindiamin (Zwischenpr. 8) und 5,6-Dichlor-N4-(2,4,6-trimethylphenyl)-2,4-pyrimidindiamin (Zwischenpr. 9) erhielt.

Beispiel A4

a) Eine Mischung von 4-[(1,4-Dihydro-4-oxo-2-,12 mol) in Ppyrimidinyl)amino]benzonitril (POCl₃ (90 ml) wurde unter Argon 20 Minuten lang unter Rühren auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde langsam in 750 ml Eis/Wasser gegossen, und der Feststoff wurde abfiltriert. Der Feststoff wurde in 500 ml Wasser suspendiert, und der pH-Wert der Suspension wurde durch Zugabe einer 20%igen NaOH-Lösung auf einen neutralen Wert eingestellt. Der Feststoff wurde abermals abfiltriert, in 200 ml 2-Propanon suspendiert und mit 1000 ml CH₂Cl₂ versetzt: Die Mischung wurde erhitzt, bis der gesamte Feststoff in Lösung gegangen war. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die wäßrige Phase abgetrennt und die organische Phase getrocknet. Während des Entfernens des Trockenmittels durch Filtrieren bildete sich im Filtrat ein weißer Feststoff. Durch weiteres Kühlen des Filtrats im Gefrierschrank und anschließendes Filtrieren erhielt man 21,38 g (77,2) 4-[(4-Chlor-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril (Zwischenpr. 10).
b) Zwischenprodukt (10) (0,005 mol), 1-Brom-2,5-pyrro- lidindion (0,006 mol) und Trichlormethan (10 ml) wurde in einem versiegelten Röhrchen zusammengegeben und über Nacht auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Kieselgel (2 g) wurde zugegeben, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/Hexan 9/1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 1,31 g (84,5%) 4-[(5-Brom-4-chlor-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril (Zwischenpr. 11) erhielt.

Beispiel A5
In einen Kolben wurden unter Argon 4-Amino-2,5,6-trichlorpyrimidin (0,08564 mol), 4-Amino-benzonitril (0,1071 mol), 1-Methyl-2-pyrrolidinon (17 ml) und HCl in Diethylether (1 M; 85,6 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter einem Stickstoffstrom in ein Ölbad mit einer Temperatur von 130°C gegeben, bis der Ether verschwunden war. Weitere 10 ml 1-Methyl-2-Pyrrolidinon wurden zugegeben. Die Mischung wurde unter Argon 16 Stunden lang auf 145°C erhitzt. 1,4-Dioxan wurde zugegeben. Die Mischung wurde auf Rückfluß erhitzt, abgekühlt und dann filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ gelöst, mit 1 N NaOH gewaschen und dann filtriert. Der Feststoff wurde in 2-Propanon gelöst, nach Zugabe von Kieselgel eingedampft und unter Verwendung von 1–3% 2-Propanon in Hexan als Laufmittel chromatographiert. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 1,63 g (6,8%) 4-[(4-Amino-5,6-dichlor-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril (Zwischenpr. 12) erhielt.
B. Darstellung der Endprodukte
Beispiel B1

a) In einen Kolben unter Argon, der Zwischenprodukt (1) (0,00107 mol) enthielt, wurde Ether gegeben. Diese homogene Lösung wurde mit HCl/Diethylether (1 M; 0,00109 mol) versetzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und 1,4-Dioxan (35 ml) und 4-Aminobenzonitril (0,00322 mol) wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 4 Tage lang auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ gelöst, mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,79 g eines bernsteinfarbenen Öls erhielt.

Das Öl wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man die Rückstände 1 und 2 erhielt.
Rückstand 1 wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: 0 und 2% CH₃OH : CH₂Cl₂) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 0,0079 g (2,0%) 4-[[5-Chlor-2-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril (Verbindung 1) erhielt.
Rückstand 2 wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: 0 und 2% CH₃OH : CH₂Cl₂) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 0,0044 g (1,0%) 4-[[5-Brom-2-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril (Verbindung 2) erhielt.

b) In einen Kolben mit Zwischenprodukt 2 (0,00285 mol) wurde Ether gegeben. Diese homogene Lösung wurde mit HCl in Diethylether (1 M; 0,00855 mol) versetzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und 1,4-Dioxan (20 ml) wurde zugesetzt. Schließlich wurden 4-Aminobenzonitril (0,00291 mol) und 1,4-Dioxan (15 ml) zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde unter Rühren sieben Tage lang auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ gelöst und mit 1 M NaOH gewaschen und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ (10 ml) gelöst und der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,15 g (13%) 4-[[5-Brom-4-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (Verb. 3) erhielt.

Beispiel B2

a) Eine 3 : 1-Mischung von Zwischenprodukt (8) und Zwischenprodukt (9) [wie in Beispiel A3b dargestellt] und 4-Aminobenzonitrill (0,01422 mol) wurde in einem Druckgefäß 5 Stunden lang auf 180°C erhitzt. Die Probe wurde zwischen CH₂Cl₂ und verdünnter NaHCO₃ verteilt, über K₂CO₃ getrocknet, filtriert und eingedampft. CH₃CN wurde eingerührt und der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde weiter durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 0,17 g 4-[[4-Amino-5-chlor-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitriltrifluoracetat (1 : 1) (Verb. 4) erhielt.

Beispiel B3
Eine Suspension von Zwischenprodukt (4) (0,003 mol) in 1,4-Dioxan (5 ml), die unter Argon in einem verschließbaren Röhrchen gerührt wurde, wurde mit HCl in Diethylether (1 M; 0,0045 mol) versetzt. Die Mischung wurde zum Abdampfen des Diethylethers erwärmt und mit 2,4,6-Trimethylbenzolamin (0,009 mol) versetzt. Das Röhrchen wurde verschlossen und die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden lang auf 150°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Nacheinander wurden Kieselgel (2,2 g) und CH₃OH (50 ml) zugesetzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Laufmittelgradient: CH₂Cl₂ : CH₃OH : NH₄OH 99,5 : 0,45 : 0,05 bis 99 : 0,9 : 0,1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde getrocknet, wodurch man 0,80 g (73,4%) 4-[[5-Chlor-4-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (Verb. 5) erhielt.
Beispiel B4
Eine Mischung von Zwischenprodukt (5) (0,0025 mol) und 2,6-Dibrom-4-methylbenzolamin (0,0075 mol) in 1,3-Dioxan (5,0 ml) in einem verschlossenen Röhrchen unter Argon wurde unter Rühren 16 Stunden lang auf 160°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Kieselgel (2,0 g) einrotiert. Das Material wurde durch Flash-Chromatographie (Laufmittel 1 : 1 Hexan : CH₂Cl₂; unverdünntes CH₂Cl₂; 0,5%, 1% (10% NH₄OH in CH₃OH.) in CH₂Cl₂) gereinigt, wodurch man ein Produkt mit einer Reinheit von 90% erhielt. Umkristallisieren lieferte 0,15 g (12,2%) 4-[[5-Chlor-4-[(2,6-dibrom-4-methylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (Verb. 10; Reinheit 95%).
Beispiel B5
Eine Suspension von 2,4,6-Trimethylphenol (0,0075 mol) in 1,4-Dioxan (5 ml) wurde in einem verschließbaren Röhrchen unter Argon mit NaH (0,0075 mol; 60%ige Suspension in Öl) versetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt und mit Zwischenprodukt (4) (0,0025 mol) versetzt. Das Röhrchen wurde verschlossen, und die Reaktionsmischung wurde 15 Stunden lang auf 150°C erhitzt. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Nach Zugabe von Kieselgel (2,0 g) wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittelgradient: CH₂Cl₂: Hexan 9 : 1 bis 100 : 0, dann CH₂Cl₂: CH₃OH : NH₄OH 100 : 0 : 0 bis 97 : 2,7 : 0,3) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde getrocknet, wodurch man 0,73 g (80,2%) 4-[[5-Chlor-4-(2,4,6-trimethylphenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (Verb. 6) erhielt.
Beispiel B6

a) NaH, 60%ige Suspension in Öl (0,003 mol), und 1-Methyl-2-pyrrolidinon (3 ml) wurden zu einer Suspension von 4-Hydroxy-3,54-Hydroxy-3,5-Dimethylbenzonitril (0,003 mol) in 1,4-Dioxan (3 ml) in einem verschließbaren Röhrchen unter Argon gegeben. Nach Ende der H₂-Entwicklung wurde Zwischenprodukt (11) (0,001 mol) zugesetzt. Das Röhrchen wurde verschlossen und die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang bei 160°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in ein Becherglas überführt und mit Methanol (20 ml) verdünnt. Wasser (200 ml) wurde zugesetzt. Die wäßrige Mischung wurde mit CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10 (3 × 300 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und auf Kieselgel (1 g) adsorbiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH von 100/0/0 bis 98/1,8/0,2) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit heißem CH₃CN verrieben, abfiltriert und dann getrocknet, wodurch man 0,20 g (47,6%) 4-[[5-Brom-4-(4-cyano-2,6-dimethylphenoxy)2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (Verb. 17) erhielt.
b) n-Butyllithium (0,010 mol) wurde zu einer bei 0°C gerührten Lösung von N-(1-Methylethyl)-2-propanamin (0,010 mol) in Tetrahydrofuran (250 ml) gegeben. Nach 30minütigem Rühren in der Kälte wurde mit Verbindung (17) (0,005 mol) versetzt. Die so erhaltene Mischung wurde 15 min in der Kälte gerührt und dann mit 2-Bromethansäureethylester (0,015 mol) versetzt, und die Temperatur wurde auf Raumtemperatur ansteigen gelassen, und die Mischung wurde 16 Stunden lang gerührt, wonach die Umstzung zu 50% abgelaufen war. Es wurde mit 0,5 ml H₂O gequencht und die Probe wurde auf Kieselgel einrotiert und durch Flash-Chromatographie (Biotage Flash 40 M, Laufmittel 0, 0,5, 1% (10% NH₄OH in CH₃OH) in CH₂Cl₂) aufgereinigt, wodurch man einen weißen Feststoff erhielt, bei dem es sich um eine 1 : 1-Mischung von Ausgangsmaterial A und dem Produkt handelte. Die Endreinigung erfolgte durch präparative HPLC-Aufreinigung, wobei in Röhrchen eluiert wurde, die 1 mmol NaHCO₃ enthielten. Das lyophilisierte Material wurde in Wasser/CH₂Cl₂ (1 : 1 (insgesamt 50 ml)) aufgenommen und getrennt. Die wäßrige Phase wurde noch zweimal mit 25 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem weißen Feststoff einrotiert, der 18 Stunden lang im Vakuum bei 65°C getrocknet wurde. Ausbeute: 0,33 g
(13%, weißer Feststoff); Schmp 185–190°C (Verb. 59).
c) Die Umsetzung erfolgte unter einem Ar-Strom. NaH 60% (0,00600 mol) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) eingerührt. Verbindung (17) (0,00476 mol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 15 min gerührt. 2,2-Dimethylpropionsäurechlormethylester (0,00600 mol) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann 4,5 Stunden lang unter Rühren auf Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt. Tetrahydrofuran (20 ml) wurde zugesetzt. NaH 60% (0,00600 mol) und 2,2-Dimethylpropionsäurechlormethylester (0,00600 mol) wurden zugegeben, und die so erhaltene Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ gelöst und mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 100/0 und 99,5/0,5) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Gilson gereinigt. Diese Fraktion wurde aus 2-Propanol kristallisiert, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,60 g
(23,6% weißer Feststoff) (Verb. 60).
d) Eine Suspension von Verbindung (17) (0,0020 mol) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde in einer Portion mit 0,24 g NaH versetzt. Die aufbrausende Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt, wodurch man eine leuchtend '-gelbe Suspension erhielt. Eine Lösung von 2,2-Oxybisacetylchlorid (0,020 mol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde hergestellt und in einem Eisbad gekühlt. Die so erhaltene A/B-Suspension wurde dann im Verlauf von 10 Minuten mittels Kanüle zur kalten Lösung von 2,2'-Oxybisacetylchlorid getropft. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 3 Tage lang gerührt. Weitere 0,24 g NaH wurden zugesetzt, und nach 2 Tagen wurde der Ansatz in einem Eisbad gekühlt und im Verlauf von 30 Minuten tropfenweise mit einer Mischung von Methanol (0,150 mol) und N,N-Diethylethanamin (0,150 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und nach 16 Stunden in Ether gegossen und mit gesättigter NaHCO₃ extrahiert. Die wäßrige Fraktion wurde 2 × mit Ether extrahiert, und die vereinigten Etherextrakte wurden 3 × mit Wasser rückextrahiert und über MgSO₄ getrocknet. Durch Einengen erhielt man 2,91 g eines öligen Rückstands, der einer präparativen Umkehrphasen-HPLC unterzogen wurde. Lyophilisieren der entsprechenden Fraktionen liefert 0,16 g der
Probe als beigefarbenes Pulver (14,5% gereinigte Ausbeute) (Verb. 61).

Beispiel B7
In ein Druckgefäß wurde unter Argon Zwischenprodukt 12 (0,00286 mol), 4-Cyano-2,6-dimethylanilin (0,00571 mol), 1 M HCl in Diethylether (0,00140 mol) und 1,4-Dioxan (8 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde in einem Ölbad unter einem Stickstoffstrom erhitzt, bis alle Lösungsmittel abgedampft waren. 1-Methyl-2-pyrrolidinon (3 ml) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang auf 220–240°C erhitzt. Es wurde weitere 6 Stunden lang auf 210–220°C erhitzt. Der Rückstand wurde in 1,4-Dioxan gelöst, eingedampft, zwischen CH₂Cl₂ und 1 N NaOH verteilt und filtriert, und die organischen Phasen wurden mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Die gewünschte Verbindung wurde isoliert und durch präparative Umkehrphasenchromatographie gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 0,0165 g (1,1% nach Lyophilisieren) 4-[[4-Amino-5-chlor-6-[(4-cyano-2,6-dimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril-trifluoracetat (1 : 1) (Verb. 19) erhielt.
Beispiel B8
Eine Mischung von Zwischenprodukt (11) (0,0011 mol), 2,6-Dimethyl-4-(2-propyl)benzolamin (0,0011 mol), N,N,N'N'-Tetramethyl-l,8-naphthalindiamin (0,0022 mol) und 1 M HCl in Ether (2,3 ml) (0,0023 mol) in 1,4-Dioxan (25 ml) wurde unter Rühren 16 Stunden lang auf 95°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abrotiert und der Rückstand wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC gereinigt. Die vereinigten, das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden lyophilisiert, wodurch man 0,23 g
(48%) erhielt; Schmp. 198–201°C (Verb. 40)
Beispiel B9
N,N-Di(methylethyl)ethanamin (0,0024 mol) wurde zu 4-Amino-2,5-dimethyl-3,4-benzonitril (0,00219 mol) und 4-[((5-Brom-4,6-dichlor)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (0,00218 mol) gegeben. Das Reaktionsgefäß wurde verschlossen und unter Rühren 1,5 Tage lang auf 155–160°C erhitzt. Die Probe wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Probe wurde einer Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂) unterzogen. Die Endreinigung erfolgte durch präparative HPLC, wodurch man 0,05 g 4-[[5-brom-4-chlor-6-[(4-cyano-2,6-dimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (5,0%) erhielt; Schmp. 259–260°C (Verb. 42).
Beispiel B10
2,4,62,4,6-Trimethylbenzolamin (0,0022 mol) und N,N-Di(methylethyl)ethanamin (0,0024 mol) wurden zu einer Lösung von und 4-[[(5-Brom-4,6-dichlor)-2-pyrimidinyl] amino]benzonitril (0,00218 mol) in 1,4-Dioxan (10 ml) gegeben. Das Röhrchen wurde geschlossen und die Suspension wurde unter Rühren 90 Stunden lang in einem Ölbad auf 120–130°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Weiteres N,N-Di(methylethyl)ethanamin (15 ml) wurde zugesetzt, und die Probe wurde weitere 65 Stunden lang auf 120–130°C erhitzt. Der Ansatz wurde 6 Tage lang auf 150°C erhitzt. Die Probe wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Probe wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und mit kalter 1 M NaOH extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingeengt. Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂). Die Probe wurde weiter durch präparative HPLC gereinigt, wodurch man 0,53 g 4-[[5-Brom-4-chlor-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (54,9%) erhielt; Schmp. 220–221°C (Verb. 41).
Beispiel B11
Eine Mischung von 4-Aminobenzonitril (0,0043 mol) und
(0,0021 mol) in 1,4-Dioxan (30 ml) wurde 16 Stunden lang bei 100°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abrotiert. Der feste Rückstand wurde verrieben, und der Rückstand wurde 16 Stunden lang bei 40°C im Vakuum getrocknet, wodurch man 0,452 g
(55%) erhielt; Schmp. > 300°C (Verb. 43).
Beispiel B12
In ein Druckgefäß wurden
(0,00567 mol), 4-Aminobenzonitril (0,01163 mol) und 1-Methyl-2-pyrrolidinon (20 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang auf 140°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Acetonitril und Wasser versetzt. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, und der Feststoff wurde mit Acetonitril umkristallisiert, wodurch man 1,27 g 4-[[5-Brom-4-(4-cyano-2,6-dimethylphenoxy)-6-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (52) erhielt; Schmp. 260–262°C (Verb. 44).
Beispiel B13
Zwischenprodukt (11) (0,001 mol) und 2,6-Dimethyl-4-aminobenzonitril (0,00473 mol) wurden vereinigt und unter Rühren 16 Stunden lang auf 150°C erhitzt. Die Probe wurde in CH₃OH gelöst und auf Kieselgel (1 g) eingedampft und mit 1 : 1 Hexan : CH₂Cl₂, 4 : 1 CH₂Cl₂ : Hexan und unverdünntem CH₂Cl₂ (2 1) eluiert . Die gewünschten Fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand wurde 16 Stunden lang bei 45°C im Vakuum getrocknet. Der so erhaltene wurde in eine 4-ml-Ampulle in CH₂Cl₂ gegeben und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,120 g 4-[[5-Brom-6-[(4-cyano-2,6-dimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (28,6%) erhielt; Schmp. 277–280°C (Verb. 45).
Beispiel B14
4-[[5-Brom-4-(4-cyano-2,6-dimethylphenoxy)-6-chlor-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (0,00250 mol) und NH₃/1,4-Dioxan 0,5 M (0,015 mol) wurden 4 Tage lang in einem Druckgefäß auf 150°C erhitzt. Die Probe wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Mischung wurde langsam mit Wasser versetzt, bis sich ein Niederschlag bildete. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt und dann filtriert. Der Feststoff wurde aus CH₃CN umkristallisiert, wodurch man 0,58 g (Fraktion 1) erhielt. Das Filtrat wurde eingedampft (Fraktion 2). Beide Fraktionen wurden vereinigt und durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit CH₂Cl₂ eluiert wurde. Der erhaltene Rückstand der gewünschten Fraktion wurde aus CH₃CN umkristallisiert, wodurch man 0,44 g 4-[[4-Amino-5-brom-6-(4-cyano-2,6-dimethylphenyloxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (40,50 erhielt. Die Probe wurde 16 Stunden lang bei 80°C und 0,2 mm Hg getrocknet (Verb. 46).
Beispiel B15
4-[[5-Brom-4-(4-cyano-2,6-dimethylphenoxy)-6-chlor-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (0,000660 mol), Tetrahydrofuran (1 ml) und 1-Pyrrolidinethanamin (0,00198 mol) wurden in ein Druckgefäß gegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden lang auf 75°C erhitzt. Es wurde mit CH₂Cl₂ versetzt, die Mischung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Aufreinigung durch Flash- Säulenchromatographie unter Verwendung von 1 : 9 Methanol : Methylenchlorid als Laufmittel ergab einen Feststoff, der wieder in CH₃CN gelöst wurde. Es wurde mit HCl/Diethylether 1,0 M (0,48 ml) versetzt, und die Mischung wurde in Eis gekühlt. Durch Filtrieren erhielt man 0,19 g 4-[[5-Brom-4-(4-cyano-2,6-dimethylphenoxy)-6-((1-pyrrolidinyl)ethylamino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril-Hydrochlorid (1 : 1) (50,6%); Schmp. 208–210°C (Verb. 47).
Beispiel B16
In ein Druckgefäß wurden 4-[[5-Brom-4-(4-cyano-2,6-dimethylphenoxy)-6-chlor-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (0,00064 mol), Tetrahydrofuran (3 ml), O-Methylhydroxylamin (0,06 g), Tetrahydrofuran und 1 N NaOH (0,00067 mol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur, dann 1 Tag bei 75°C, 1 Tag bei 90°C und 2 Tage bei 110°C gerührt. O-Methylhydroxylamin (0,60 g) wurde mit Tetrahydrofuran (4 ml) und 50%iger NaOH (0,00719 mol) versetzt. Die Flüssigkeit wurde in den Reaktionskolben dekantiert, und die Reaktionsmischung wurde 3 Tage lang auf 110°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ gelöst, mit einer gesättigten NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH₃CN kristallisiert, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,15 g 4-[(5-Brom-4-(4-cyano-2,6-dimethylphenoxy)-6-(methoxyamino)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (51%) erhielt; Schmp. 185–186°C. Die Probe wurde getrocknet (0,2 mm Hg, 80°C, 16 Stunden) (Verb. 48).
Beispiel B17

a) n-Butyllithium (2,0 l, 0,005 mol) wurde bei 0°C zu einer gerührten Lösung von 1-(Methylethyl)-2-propanamin (0,70 ml, 0,005 mol) und Tetrahydrofuran (300 ml) gegeben. Nach 30minütigem Rühren in der Kälte wurde mit Verbindung (17) (0,005 mol) versetzt. Die so erhaltene Mischung wurde 30 min in der Kälte gerührt und dann mit Bromessigsäure-1,1-dimethylethylester (1,5 ml, 10 mmol) versetzt, und die Temperatur wurde auf Raumtemperatur ansteigen gelassen und der Ansatz wurde drei gerührt. In einem anderen Kolben wurde n-Butyllithium (2,0 ml, 5 mmol) bei 0°C zu einer gerührten Lösung von 1-(methylethyl)-2-propanamin (0,70 ml, 5 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben und 30 min reagieren gelassen und dann zum Raumtemperaturansatz gegeben. Dieser Schritt wurde wiederholt. Es wurde mit 0,5 ml H₂O gequencht und die Probe wurde auf Kieselgel einrotiert und durch Flash-Chromatographie (unter Verwendung von 0, 10, 20% Essigsäureethylester in Hexan als Laufmittel) gereinigt, wodurch man einen weißen Feststoff von
erhielt. Schmp. 195–197°C (Verb. 56).
b) Eine Suspension von Verbindung (17) in 40 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 0,24 g NaH versetzt. Die aufbrausende Mischung wurde 90 gerührt. Eine Lösung von 1,4-Dichlor-l,4-butandion in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurde hergestellt und in einem Eisbad gekühlt. Die hergestellte Mischung von Verbindung (17) wurde in die kalte Lösung von 1(Methylethyl)-1-propanamin gegeben und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wobei 42 Stunden lang gerührt wurde. Weitere 0,24 g NaH wurden zugesetzt und der Ansatz wurde 3 Tage lang gerührt und dann mit Ether verdünnt und auf Eis gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Das 2phasige Filtrat wurde getrennt, und die saure wäßrige Fraktion wurde noch zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherfraktionen wurden mit kleinen Volumina destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Durch präparative Umkehrphasen-HPLC mit sofortigem Kühlen für das Lyophilisieren der entsprechenden Fraktionen erhielt man 0,07 g
(7,8%); Schmp. 232–233°C (Verb. 57).
c) NaH 60% und Tetrahydrofuran wurden unter Argon in einen Kolben gegeben. Der Ansatz wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt und mit Verbindung (17) versetzt. Nach einer Stunde Rühren wurde Chlorameisensäureethylester zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde weitere 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde teilweise in Dimethylsulfoxid gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde durch Umkehrphasenchromatographie gereinigt und lyophilisiert, wodurch man 0,47 g (18%)
(Verb. 58) erhielt.
d) Eine Mischung von 4-[[5-Amino-4-(4-cyano-2,6-dimethylphenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (0,00147 mol) in Essigsäureanhydrid (10 ml) und 2-Propanon (10 ml) wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann auf 55°C erhitzt und mit weiterem Essigsäureanhydrid (3 ml) versetzt. Nach 18 Stunden wurde die Mischung nicht länger erhitzt und 6 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Probe wurde zu einem Feststoff einrotiert. Aufreinigung durch Säulenchromatographie (unter Verwendung von 0, 0,5, 1, 1,5, 2% (10% NH₄OH in CH₃OH) in Methylenchlorid als Laufmittel) lieferte
Schmp. 290–295°C. Der Feststoff wurde 16 Stunden lang bei 60°C im Vakuum getrocknet (Verb. 49).

Beispiel B18
Eine Mischung von 4-[[4-(4-Cyano-2,6-dimethylphenoxy)-5-nitro-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (0,0005 mol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde über Nacht mit Pd/C 10% (0,100 g) als Katalysator hydriert. Nach Ende der H₂-Aufnahme (3 Äquiv.; 0,0015 mol) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat einrotiert und 16 Stunden lang bei 40°C im Vakuum getrocknet, wodurch man 0,15 g 4-[[5-Amino-4-(4-cyano-2,6-dimethylphenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (84%) erhielt; Schmp. > 300°C (Verb. 50).
Beispiel B19
4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-5-nitro-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (0,001 mol), Pd/C 10% (0,025 g), Ethanol (20 ml) und Hydrazin (0,030 mol) wurden zusammen aufgeschlämmt und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abrotiert. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) und Methanol (1 ml) aufgenommen. Eine zweite Portion Hydrazin (0,5 g) wurde zugesetzt, und der Ansatz wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine dritte Portion Hydrazin (0,5 ml) wurde zugegeben, und der Ansatz wurde weitere 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Probe wurde auf Kieselgel (1 g) einrotiert und durch Flash-Chromatographie (Laufmittel: 0,5, 1, 2% 10% (NH₄OH in CH₃OH) in CH₂Cl₂) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden durch präparative HPLC gereinigt, wodurch man 0,24 g 4-[[5-Amino-4-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (70%) erhielt; Schmp. 224–225°C (Verb. 51).
Beispiel B20
Verbindung (3) (0,001 mol), Trimethylsilancarbonitril (0,0012 mol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0,020 g), CuI (0,010 g) und CF₃COOH/H₂O (3 ml) wurden zusammen in einem verschlossenen Röhrchen 10 Stunden lang auf 110°C erhitzt. Zweite Portionen der Katalysatoren Pd(PPh3)₂Cl₂ (0,020 g) und CuI (0,010 g) sowie CF₃COOH/H₂O (3 ml) wurden zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 10 Stunden lang bei 110°C gerührt. Das Material wurde einrotiert. Der Rückstand wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden eingeengt und durch präparative Umkehrphasen-HPLC gereinigt und unter einem N₂-Strom und dann 16 Stunden lang bei 40°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 0,011 g 4-[[5-Ethinyl-4-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, Schmp. 165–175°C (Verb. 52).
Beispiel B21
Verbindung (3) (0,000906 mol), Tributylphenylstannan (0,000906 mol), Pd(PPh₃)₄ (0,002718 mol) und 1,4-Dioxan (3 ml) wurden zusammen unter N₂ in einem verschlossenen Röhrchen 16 Stunden lang auf 110°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und einrotiert. Die Probe wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC gereinigt und dann unter einem Ar-Strom getrocknet. Durch Trocknen im Vakuum erhielt man 0,0845 g von oder 4-[[5-Phenyl-4-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; Schmp 209–214°C (Verb. 53) .
Beispiel B22
Verbindung (3) (0,001 mol), Tetraethenylstannan (0,22 mol), 1,4-Dioxan (2 ml) und Pd(PPh₃)₄ (0,112 g) wurden unter Argon in einem verschlossenen Röhrchen zusammengegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 16 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Weiteres Tetraethenylstannan und Pd(PPh₃)₄ wurden zugegeben. Der Ansatz wurde unter Argon gerührt und erhitzt. Der Ansatz wurde einrotiert und durch präparative HPLC gereinigt. Das Material wurde dann mit einem N₂-Strom getrocknet und 4 Stunden lang bei 60°C im Vakuum getrocknet, wodurch man 0,422 g 4-[[5-Ethenyl-4-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril erhielt; Schmp 237–242°C (Verb. 54).
Beispiel B23
Verbindung (3) (0,001225 mol), CuCN (0,001470 mol) und N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurden unter Argon in einem verschlossenen Röhrchen zusammengegeben und dann unter Rühren 16 Stunden lang auf 160°C erhitzt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Laufmittel: CH₂Cl₂/Hexan 1/1, dann reines CH₂Cl₂) gereinigt . Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde bei Raumtemperatur mit CH₂Cl₂ verrieben. Der Feststoff wurde getrocknet (Vakuum, 40°C, 24 Stunden, wodurch man 0,0864 g
(24%) erhielt; Schmp. 254–259°C (Verb. 55).
In den Tabellen 1, 2, 3 und 4 sind Verbindungen der Formel (I-a) aufgeführt, die analog einem der obigen Beispiele dargestellt wurden.
Tabelle 1
Tabelle 2
Tabelle 3
Tabelle 4
C. Pharmakologisches Beispiel
Beispiel C.1
Für die in-vitro-Bewertung von Anti-HIV-Mitteln wurde ein schnelles, empfindliches und automatisiertes Testverfahren angewendet. Eine HIV-1-transformierte T4-Zellinie, MT-4, von der bereits gezeigt wurde (Koyanagi et al., Int. J. Cancer, 36, 445–451, 1985), daß sie hochempfindlich und permissiv gegenüber einer Infektion mit HIV ist, diente als Target-Zellinie. Als Endpunkt wurde die Inhibierung des HIV-induzierten cytopathischen Effekts genommen. Die Lebensfähigkeit von sowohl HIV- als auch scheininfizierten Zellen wurde spektrophotometrisch über die in-situ-Reduktion von 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) bewertet. Die 50% cytotoxische Konzentration (CC₅₀ in μM) wurde als die Konzentration der Verbindung definiert, bei der die Extinktion der scheininfizierten Kontrollprobe um 50% vermindert war. Der durch die Verbindung in HIV-infizierten Zellen erzielte prozentuale Schutz wurde über die folgende Formel berechnet:
wobei (OD_T)_HIV für die optische Dichte steht, die bei einer gegebenen Konzentration der Testverbindung in HIV-infizierten Zellen gemessen wurde; (OD_C)_HIV für die optische Dichte steht, die für die Kontrolle mit unbehandelten HIV-infizierten Zellen gemessen wurde; (OD_C)_SCHEIN für die optische Dichte steht, die für die Kontrolle mit unbehandelten, scheininfizierten Zellen gemessen wurde; und alle Werte für die optische Dichte bei 540 nm bestimmt wurden. Die Dosis, bei der gemäß der obigen Formel ein 50%iger Schutz erzielt wurde, wurde als die 50% Inhibitionskonzentration (IC₅₀ in μM) definiert. Das Verhältnis von CC₅₀ zu IC₅₀ wurde als Selektivitätsindex (SI) definiert. Es wurde gezeigt, daß die Verbindungen der Formel (I-A) HIV-1 wirksam hemmen. Einzelne IC₅₀-, CC₅₀- und SI-Werte sind unten in Tabelle 5 aufgeführt. Tabelle 5

Claims

Verbindungen der Formel
deren N-Oxide, Additionssalze, quaternäre Amine und stereochemisch isomere Formen, wobei q für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; R¹ für Wasserstoff, Aryl, Formyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, durch Formyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl oder C_1-6-Alkylcarbonyloxy substituiertes C_1-6-Alkyl oder durch C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyloxy-C_1-6-alkylcarbonyl steht; R^2a für Cyano, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(methyl)aminocarbonyl, durch Cyano, Aminocarbonyl oder Mono- oder Di(methyl)aminocarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl, durch Cyano substituiertes C_2-6-Alkenyl oder durch Cyano substituiertes C_2-6-Alkinyl steht; R² jeweils unabhängig für Hydroxyl, Halogen, gegebenenfalls durch Cyano oder -C(=O)R⁶ substituiertes C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano substituiertes C_2-6-Alkenyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano substituiertes C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)_pR⁶, -NH-S(=O)_pR⁶, -C(=O)R⁶, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH₂, -NHC(=O)R⁶, -C(=NH)R⁶ oder einen Rest der Formel
steht, wobei A jeweils unabhängig für N, CH oder CR⁶ steht; B für NH, O, S oder NR⁶ steht; p für 1 oder 2 steht; und R⁶ für Methyl, Amino, Mono- oder Dimethylamino oder Polyhalogenmethyl steht; L für C_1-10-Alkyl, C_2-10-Alkenyl, C_2-10-Alkinyl oder C_3-7-Cycloalkyl steht, wobei die aliphatischen Gruppen jeweils durch einen oder zwei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus – C_3-7-Cycloalkyl, – Indolyl oder Isoindolyl, jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei, drei oder vier Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C_1-6-Alkyl, Hydroxyl, C_1-6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy und C_1-6-Alkylcarbonyl substituiert, – Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl, wobei die aromatischen Ringe jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus den in R² definierten Substituenten, substituiert sein können, substituiert sein können; oder L für -X-R³ steht, wobei R³ für Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl steht, wobei die aromatischen Ringe jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus den in R² definierten Substituenten, substituiert sein können; und X für -NR¹-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- oder -S(=O)₂- steht; Q für Wasserstoff, C₁_₆-Alkyl, Halogen, Polyhalogen-C_1-6-alkyl oder -NR⁴R⁵ steht; und R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Hydroxyl, C_1-12-Alkyl, C_1-12-Alkyloxy, C_1-12-Alkylcarbonyl, C_1-12-Alkyloxycarbonyl, Aryl, Amino, Mono- oder Di(C_1-12-alkyl)amino und Mono- oder Di(C_1-12-alkyl)amino und Mono- oder Di (C_1-12-alkyl)aminocarbonyl ausgewählt sind, wobei die oben erwähnten C_1-12-Alkylgruppen jeweils gegebenenfalls und jeweils individuell durch einen oder zwei Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxyl, C_1-12-Alkyloxy, Hydroxy-C₁ ₆-alkyloxy, Carboxyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, Cyano, Amino, Imino, Mono- oder Di(C_1-5-alkyl)amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR⁶, -NH-S(=O)_PR⁶, -C(=O)R⁶, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH₂, -NHC(=O)R⁶, -C(=NH)R⁶, Aryl und Het, substituiert sein können; oder R⁴ und R⁵ zusammen Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Azido oder Mono- oder Di(C_1-12-alkyl)amino-C_1-4-alkyliden bilden können; Y für Hydroxyl, Halogen, C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes C_2-6-Alkenyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes C_2-6-Alkinyl, durch Cyano oder -C(=O)R⁶ substituiertes C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)_pR⁶, -NH-S(=O)_pR⁶, -C(=O)R⁶, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH₂, -NHC(=O)R⁶, -C(=NH)R⁶ oder Aryl steht; Aryl für Phenyl oder durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C_1-6-alkyl und Polyhalogen-C_1-6-alkyloxy, substituiertes Phenyl steht; Het für einen aliphatischen oder aromatischen heterocyclischen Rest steht, wobei der aliphatische heterocyclische Rest aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Tetrahydrofuranyl und Tetrahydrothienyl ausgewählt ist, wobei der aliphatische heterocyclische Rest jeweils gegebenenfalls durch eine Oxogruppe substituiert sein kann; und wobei der aromatische hydrocyclische Rest aus Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl ausgewählt ist, wobei der aromatische heterocyclische Rest jeweils gegebenenfalls durch Hydroxyl substituiert sein kann.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R¹ für Wasserstoff, Aryl, Formyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch Formyl, C_1-6- Alkylcarbonyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl steht .
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei L für -X-R³ steht, wobei R³ für 2,4,6-trisubstituiertes Phenyl steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Y für Cyano, -C(=O)NH₂ oder ein Halogen steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei Q für Wasserstoff oder NR⁴R⁵ steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei es sich bei den Verbindungen um 4-[[4-Amino-5-chlor-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, 4-[[5-Chlor-4-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, 4-[(5-Brom-4-(4-cyano-2,6-dimethylphenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, 4-[[4-Amino-5-chlor-6-[(4-cyano-2,6-dimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, 4-[[5-Brom-6-[(4-cyano-2,6-dimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, 4-[[4-Amino-5-chlor-6-(4-cyano-2,6-dimethylphenyloxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril oder 4-[[4-Amino-5-brom-6-(4-cyano-2,6-dimethylphenyloxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, deren N-Oxide, deren Additionssalze, deren quaternäre Amine und deren stereochemisch isomere Formen handelt.
Verbindungen nach Anspruch 6, wobei es sich bei den Verbindungen um 4-[[4-Amino-5-brom-6-(4-cyano-2,6-dimethylphenyloxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, dessen N-Oxide und dessen Säureadditionssalze handelt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als Medizin.
Verwendung einer Verbindung der Formel
eines N-Oxids, eines pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalzes, eines quaternären Amins oder einer stereochemisch isomeren Form davon, wobei n für 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 steht; R¹, R², L, Q und Y wie in Anspruch 1 definiert sind;. zur Herstellung einer Medizin zur Behandlung einer HIV(Human Immunodeficiency Virus-)Infektion.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung einer Medizin zur Behandlung einer Human Immunodeficiency Virus-Infektion.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung einer Medizin zur Behandlung einer HIV-1-Infektion, die resistent gegen nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren mit Ausnahme der in Ansprüchen 1 bis 7 definierten ist.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R¹ für Wasserstoff, Aryl, Formyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch Formyl, C_1-6-Alkylcarbonyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1_6-Alkyl steht, zur Herstellung einer Medizin zur Behandlung einer HIV(Human Immunodeficiency Virus-)Infektion.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger mischt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Zwischenprodukt der Formel (II) unter lösungsmittelfreien Bedingungen oder in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter einer reaktionsinerten Atmosphäre mit einem Aminoderivat der Formel (III) umsetzt
wobei W¹ für eine geeignete Abgangsgruppe steht und L, Y, Q, R¹, R², R^2a und q wie in Anspruch 1 definiert sind; b) ein Zwischenprodukt der Formel (IV) unter lösungsmittelfreien Bedingungen oder in einem geeigneten Lösungsmittel unter einer reaktionsinerten Atmosphäre mit einem Zwischenprodukt der Formel (V) umsetzt
wobei W² für eine geeignete Abgangsgruppe steht und Y, Q, R¹, R², R^2a, R³ und q wie in Anspruch 1 definiert sind; c) ein Zwischenprodukt der Formel (IV) in einem geeigneten Lösungsmittel unter einer reaktionsinerten Atmosphäre in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem Zwischenprodukt der Formel (VI) umsetzt
wobei W² für eine geeignete Abgangsgruppe steht und Y, Q, R1, R², R^2a, R³ und q wie in Anspruch 1 definiert sind; oder gewünschtenfalls Verbindungen der Formel (I-a) nach im Stand der Technik bekannten Umwandlungsreaktionen ineinander umwandelt und weiterhin gewünschtenfalls die Verbindungen der Formel (I-a) durch Behandlung mit einer Säure in ein. Säureadditionssalz umwandelt oder umgekehrt die Säureadditionssalzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Base umwandelt und gewünschtenfalls stereochemisch isomere Formen davon herstellt.
Kombination einer in einem der Ansprüche 1 oder 9 definierten Verbindung mit einer anderen antiretroviralen Verbindung.
Kombination nach Anspruch 16 zur Verwendung als Medizin.
Produkt, enthaltend (a) eine in Anspruch 1 oder 9 definierte Verbindung und (b) eine andere antiretrovirale Verbindung als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung bei einer Anti-HIV-Behandlung.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und, als Wirkstoffe, (a) eine in Anspruch 1 oder 9 definierte Verbindung und (b) eine andere antiretrovirale Verbindung.