DE60117839T2 - Pyridinon und pyridinethion-derivate mit hiv-hemmenden eigenschaften - Google Patents

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Dominique Mabire
Hung Chi N'GUYEN
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Claude Monneret
Emile Bisagni
Gerard Sanz
Laurence Decrane
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Pyridin- und Pyridinthion-Derivate mit die Human-Immunodefizienz-Virus (HIV)-Replikation inhibierenden Eigenschaften. Sie betrifft weiter Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sie umfassen. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung eines Patienten nützlich ist, der an einer HIV-Infektion leidet.
  • Verbindungen, die strukturell mit den vorliegenden Verbindungen verwandt sind, sind im Stand der Technik offenbart.
  • Naturforsch. 8, Anorg. Chem., Org. Chem., 1983, 38B (3), 398-403 offenbart Iod-, Stickstoff- und Schwefelylide von 2-Pyridonen.
  • Pol. J. Chem., 1979, 53 (11), 2349-2354 offenbart N-(Tetrahalogen-4-pyridyl)aminobenzoesäure-Derivate und deren Verwendung als Herbizide.
  • J. Med. Chem., 1983, 26 (9), 1329-1333 offenbart die Synthese von Aza-Analoga von Lucanthon, die als Antitumor- und bakterizide Mittel nützlich sind.
  • Die WO 86/01815 offenbart die Synthese von Monoazo-Farbstoffen und deren Verwendung als Farbstoffe.
  • Can. J. Chem., 1980, 58 (5), 501-526 offenbart die Chemie von Aurodox und verwandten Antibiotika.
  • Die WO 97/05113 offenbart 4-Arylthiopyridin-2(1H)-one und deren Verwendung zur Behandlung von mit HIV in Beziehung stehenden Krankheiten.
  • Die WO 99/55676 offenbart 3-(Amino- oder Aminoalkyl)pyridinon- oder Pyridinthion-Derivate und deren Verwendung zur Behandlung von mit HIV in Beziehung stehenden Krankheiten.
  • Jedoch sind ihre Aktivitäten immer noch mäßig, und ihre Verwendung in der menschlichen Therapie könnte auch zum Auftreten von resistenten Stämmen führen. Die aktivsten Thiopyridinone, die in der WO 97/05113 offenbart sind, weisen eine 50 % Hemmkonzentration der Virus-Multiplikation (IC50) bei Nevirapinresistenten Stämmen von etwa 260 nM auf, während das freie Amino- oder Aminoalkylpyridinon und die Pyridinon-Derivate, die in der WO 99/55676 offenbart sind, eine 50 % Hemmkonzentration der Virus-Multiplikation bei Nevirapinresistenten Stämmen von mehr als 10000 nM aufweisen.
  • Die Erfinder haben eine neue Familie von Pyridinon- und Pyridinthion-Derivaten gefunden, die bessere HIV-Inhibierungseigenschaften zeigen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00020001
    die N-Oxide, die pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze, die quartären Amine und stereochemisch isomeren Formen derselben, worin
    Y für O oder S steht;
    Q für Halogen steht;
    X ein zweiwertiger Rest der Formel -(CH2)p- (a-1) oder -(CH2)q-Z-(CH2)r (a-2) ist;
    worin
    p eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 ist;
    q eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 5 ist;
    r eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 5 ist;
    Z für O, S, NR7, C(=O), S(=O), S(=O)2, CHOR13, CH=CH, CH(NR7R8) oder CF2 steht;
    und worin jedes Wasserstoffatom durch C1-4-Alkyl oder Hydroxy-C1-4-alkyl ersetzt sein kann;
    R1 für C3-6-Cycloalkyl, C1-6-Alkenyl, Aryl steht;
    R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff; Formyl; Cyano; Azido; Hydroxy; Oxiranyl; Amino; Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino; Formylamino; Mercapto-C1-6-alkyl; Hydrazino; R5aR6aN-C(=O)-; R9-N=C(R10)-: C2-6-Alkenyl, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Formyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, Di(C1-4-alkyl)carbamoyl, [Di(C1-4-alkyl)amino(C1-6-alkyl)](C1-4-alkyl)carbamoyl, [Di(C1-4-(alkyl)amino(C1-6-alkyl)](aryl-C1-4-alkyl)carbamoyl, Di(C1-4-alkyloxy)(C1-4-alkyl)carbamoyl, (Cyano-C1-6-alkyl)(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, N-Hydroxyimino, Aryl, Het2, Het2carboxamido, Het2(C1-6-alkyl)carbamoyl ausgewählt sind; C2-6-Alkinyl, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Formyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, N-Hydroxyimino, Aryl oder Het2 ausgewählt sind; C1-6-Alkyloxy; Hydroxy-C1-6-alkyloxy; Amino-C1-6-alkyloxy, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl; Arylcarbonyl; Het2carbonyl; C1-6-Alkyloxycarbonyl; C1-6-Alkylcarbonyloxy; Aryl; Aryloxy; Aryl-C1-6-alkyloxy; Arylthio; Aryl-C1-6-alkylthio; Mono- oder Di(aryl)amino; Het2; Het2oxy; Het2thio; Het2-C1-6-alkyloxy; Het2-C1-6-alkylthio; Het2SO2; Het2SO; Mono- oder Di(Het2)amino; C3-6-Cycloalkyl; C3-6-Cycloalkyloxy; C3-6-Cycloalkylthio; C-1-6-Alkylthio; Hydroxy-C1-6-alkylthio; Amino-C1-6-alkylthio; Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino-C1-6-alkylthio; C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylcarbamoyl-C1-4-alkylthio, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylthio C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, Aminocarbonyloxy, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminocarbonyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkylthio, Aryl, Het2, Aryloxy, Arylthio, Aryl-C1-6-alkyloxy, Aryl-C1-6-alkylthio, Het2-C1-6-alkyloxy, Het2-C1-6-alkylthio, C1-6-Alkyl-S(=O)2-oxy, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkylthio, [Di(C1-6-Alkyl)amino(C1-6-alkyl)](C1-6-alkyl)amino, Di(cyano-C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkyloxycarbonylamino, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonylamino, Mono- oder Di(aryl)amino, Mono- oder Di(aryl-C1-4-alkyl)amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyloxy-C1-4-alkyl)amino, Mono- oder Di(C1-4-alkylthio-C1-4-alkyl)amino, Mono- oder Di(Het2-C1-4-alkyl)amino, (Het2-C1-4-alkyl)(C1-4-alkyl)amino, (Cyano-C1-6-alkyl)(C1-6-alkyl)amino, C3-6-Cycloalkylthio, R11-(C=O)-NH-, R12-NH-(C=O)-NH-, R14-S(=O)2-NH-, C1-6-Alkyl-P(O-R15)2=O, C1-6-Alkyl-P(O-C1-6-Alkyl-O)=O oder einem Rest der Formel
    Figure 00040001
    wobei A1 für CH oder N steht und A2 für CH2, NR13, S oder O steht, mit der Maßgabe, dass, wenn A1 für CH steht, dann A2 von CH2 verschieden ist, der Rest (c-1), (c-2) und (c-3) gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-6-Alkyl, C-1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-4-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aryl, Het1, Het1-(C=O)-, Hydroxy, Cyano, C1-4-Alkylcyano, CONR16R17, wobei R16 und R17 unabhängig H oder Alkyl sind, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminoalkyl, 4-Hydroxy-4-phenyl oder 4-Cyano-4-phenyl;
    R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff; Halogen; Formyl; Cyano; Azido; Hydroxy; Oxiranyl; Amino; Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino; Formylamino; Mercapto(C1-6)-alkyl; Hydrazino; R5aR6aN-C(=O)-; R9-N=C(R10)-; C2-6-Alkenyl, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Formyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, Di(C1-4-alkyl)carbamoyl, [Di(C1-4-alkyl)amino(C1-6-alkyl)](C1-4-alkyl)carbamoyl, [Di(C1-4-alkyl)amino(C1-6-alkyl)](aryl-C1-4-alkyl)carbamoyl, Di(C1-4-alkyloxy)(C1-4-alkyl)carbamoyl, (Cyano-C1-6-alkyl)(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, N-Hydroxyimino, Aryl, Het2, Het2carboxamido, Het2(C1-6-alkyl)carbamoyl; C2-6-Alkinyl, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Formyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, N-Hydroxyimino, Aryl oder Het2; C1-6-Alkyloxy; Hydroxy-C1-6-alkyloxy; Amino-C1-6-alkyloxy; Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino-C1-6-alkyloxy; C1-6-Alkylcarbonyl; Arylcarbonyl; Het2carbonyl; C1-6-Alkyloxycarbonyl; C1-6-Alkylcarbonyloxy; Aryl; Aryloxy; Aryl-C1-6-alkyloxy; Arylthio; Aryl-C1-6-alkylthio; Mono- oder Di(aryl)amino; Het2; Het2oxy; Het2thio; Het2-C1-6-alkyloxy; Het2-C1-6-alkylthio; Het2SO2; Het2SO; Mono- oder Di(Het2)amino; C3-6-Cycloalkyl; C3-6-Cycloalkyloxy, C3-6-Cycloalkylthio; C1-6-Alkylthio; Hydroxy-C1-6-alkylthio; Amino-C1-6-alkylthio; Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino-C1-6-alkylthio; C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkycarbamoyl-C1-4-alkylthio, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylthio-C1-6-alkylcarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, Aminocarbonyloxy, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminocarbonyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkylthio, Aryl, Het2, Aryloxy, Arylthio, Aryl-C1-6-alkyloxy, Aryl-C1-6-alkylthio, Het2-C1-6-alkyloxy, Het2-C1-6-alkylthio, C1-6-Alkyl-S(=O)2-oxy, Amino, Mono- or Di(C1-6-alkyl)amino, Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkylthio, [Di(C1-6-alkyl)amino(C1-6-alky)](C1-6-alkyl)amino, Di(cyano-C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkyloxycarbonylamino, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonylamino, Mono- oder Di(aryl)amino, Mono- oder Di(aryl-C1-4-alkyl)amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyloxy-C1-4-alkyl)amino, Mono- oder Di(C1-4-alkylthio-C1-4-alkyl)amino, Mono- oder Di(Het2-C1-4-alkyl)amino, (Het2-C1-4-alkyl)(C1-4-alkyl)amino, (Cyano-C1-6-alkyl)(C1-6-alkyl)amino, C3-6-Cycloalkylthio, R11-(C=O)-NH-, R12-NH-(C=O)-NH-, R14-S(=O)2-NH-, C1-6-Alkyl-P(O-R15)2=O, C1-6-Alkyl-P(O-C1-6-alkyl-O)=O oder einem Rest der Formel
    Figure 00050001
    wobei A1 für CH oder N steht und A2 für CH2, NR13, S oder O steht, mit der Maßgabe, dass, wenn A1 für CH steht, dann A2 von CH2 verschieden ist, der Rest (c-1), (c-2) und (c-3) gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-4-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aryl, Het1, Het1-(C=O)-, Hydroxy, Cyano, C1-4-Alkylcyano, CONR16R17, worin R16 und R17 unabhängig H oder Alkyl sind, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminoalkyl, 4-Hydroxy-4-phenyl oder 4-Cyano-4-phenyl;
    oder R2 und R3 zusammengenommen werden können, um einen zweiwertigen Rest der Formel -(CH2)t-CH2-A3-CH2- (d-1)zu bilden, wobei t eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 ist und A3 für CH2, O, S, NR7a oder N[C(=O)R8a] steht und wobei jeder Wasserstoff in der Formel (d-1) durch Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-4-Alkylcarbonyl, Halogen-C1-4-alkylcarbonyl oder Arylcarbonyl ersetzt sein kann;
    R4 Wasserstoff ist;
    R5a und R6a jeweils unabhängig Wasserstoff; C1-4-Alkyl sind, das gegebenenfalls mit Cyano, C1-4-Alkyloxy, C1-4-Alkylthio, Amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino oder einem Rest der Formel
    Figure 00060001
    substituiert ist, wobei A5 und A6 jeweils unabhängig CH2, NR13 oder O sind;
    R7, R7a und R7b jeweils unabhängig Wasserstoff, Formyl oder C1-4-Alkyl sind,
    R8, R8a und R8b jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-4-Alkyl sind;
    R9 Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkyloxy, Carboxyl-C1-4-alkyloxy, C1-4-Alkyloxycarbonyl-C1-4-alkyloxy, C2-4-Alkenyloxy, C2-4-Alkinyloxy oder Aryl-C1-4-alkyloxy ist;
    R10 Wasserstoff, Carboxyl oder C1-4-Alkyl ist;
    R11 Wasserstoff; C1-4-Alkyl, das gegebenenfalls mit Cyano, C1-4-Alkyloxy, C1-4-alkyl-S(=O)2-, Aryl oder Het3 substituiert ist; C1-4-Alkyloxy; C2-4-Alkenyl; Aryl-C2-4-alkenyl; Het3-C2-4-alkenyl; C2-4-Alkinyl; Het3-C2-4-alkinyl, Aryl-C2-4-alkinyl; C3-6-Cycloalkyl; Aryl; Naphthyl oder Het3 ist;
    R12 C1-4-Alkyl, Aryl-C1-4-alkyl, Aryl, Arylcarbonyl, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl oder C1-4-Alkyloxycarbonyl-C1-4-alkyl ist;
    R13 Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkylcarbonyl ist;
    R14 C1-4-Alkyl, das gegebenenfalls mit Aryl oder Het4 substituiert ist; Polyhalogen-C1-4-alkyl oder C2-4-Alkenyl ist, das gegebenenfalls mit Aryl oder Het4 substituiert ist;
    R15 C1 -4-Alkyl ist;
    Het1 and Het2 jeweils unabhängig ein Heterocyclus sind, der ausgewählt ist aus Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyrimidinyl, Imidazolidinyl, Oxazolidinyl, Thiazolidinyl, Piperidinyl, Hexahydropyrimidinyl, Piperazinyl, Hexahydropyridazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Benzopyrrolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Indazolyl, Benzodioxanyl, Chinolinyl, 2-Oxo-1,2-dihydrochinolinyl, Imidazopyridinyl, Dihydropyrrolyl oder Dihydroisoxazolyl, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus O, S, Halogen, Formyl, Amino, Hydroxy, Cyano, C1-4-Alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, Carboxy-C1-4-alkyl, Carbamoyl-C1-4-alkyl, Carbamoyl-C1-4-alkoxy, C1-4-Alkyloxy, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, Cyano-C1-4-alkyl, Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, -OCONH2, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, Aryl, Het2-C1-4-alkyl, Polyhalogen-C1-4-alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder Aryl-C2-6-alkenyl;
    Het3 ein monocyclischer oder bicyclischer Heterocyclus ist, der ausgewählt ist Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Benzopyrrolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Chinolinyl, 2-Oxo-1,2-dihydrochinolinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Imidazolidinyl, Oxazolidinyl, Thiazolidinyl, Piperidinyl, Hexahydropyrimidinyl, Piperazinyl, Hexahydropyridazinyl oder einem Rest der Formel
    Figure 00070001
    wobei A7 oder A8 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus CH2 oder O;
    wobei jeder der monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclen gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sein kann, die jeweils unabhängig aus Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-4-Alkylcarbonyl oder Polyhalogen-C1-4-alkyl ausgewählt sind;
    Het4 ein monocyclischer Heterocyclus ist, der ausgewählt ist aus Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig aus Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-4-Alkylcarbonyl oder Polyhalogen-C1-4-alkyl ausgewählt sind;
    Het5 Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrrolyl, Thienyl, Furanyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Tetrazolyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Pyrrolidinyl ist;
    Aryl Phenyl ist, das gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen; Hydroxy; Carboxyl; Cyano; Formyl; Acetyl; Nitro; Amino; Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino; C1-4-Alkylcarbonylamino; Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminocarbonylamino; C1-4-Alkyl-S(=O)2-NH-; Het5(=S)-S-C1-4-alkyl; C1-6-Alkyloxy; Sulfamoyl; (C1-4-Alkyl)sulfamoyl; Arylsulfamoyl; Het2sulfamoyl; O-P=OR15; C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Formyl, Amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyloxy, C2-6-Alkenyloxy, C1-6-Alkylcarbonyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonylthio, N-Hydroxyimino, Phenyl or Het5 substituiert ist; C2-6-Alkenyl, das gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Formyl, Amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, N-Hydroxyimino, Phenyl oder Het5 substituiert ist; C2-6-Alkinyl, das gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Formyl, Amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, N-Hydroxyimino, Phenyl oder Het5 substituiert ist; Phenyl; Phenyloxy, Phenyl(C1-4-alkyl)thio-C1-4-alkyl; (C3-6)Cyclohexylthio-C1-4-alkyl oder Isoxazolinyl, das gegebenenfalls mit C1-4-Alkyloxycarbonyl oder Morpholinyl-C1-4-alkyl substituiert ist,
    mit der Maßgabe, dass 3-Iod-6-methyl-4-phenoxy-2(1H)-pyridinon nicht eingeschlossen ist.
  • Wie hierin verwendet, definiert C1-4-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe gerade oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoff-Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl und dergleichen; definiert C1-6-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe gerade oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoff-Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Gruppen, die für C1-4-Alkyl definiert sind, und Pentyl, Hexyl, 2-Methylpropyl, 2-Methylbutyl und dergleichen; definiert C2-4-Alkenyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe gerade oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoff-Reste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die eine Doppelbindung enthalten, wie Ethenyl, Propenyl, Butenyl und dergleichen; definiert C2-6-Alkenyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe gerade oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoff-Reste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mindestens eine Doppelbindung enthalten, wie die Gruppen, die für C2-4-Alkenyl definiert sind, und Pentenyl, Hexenyl, 2,4-Hexadienyl, 1,3-Butadienyl, 3-Methylbutenyl und dergleichen; definiert C2-4-Alkinyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe gerade oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoff-Reste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die eine Dreifachbindung enthalten, wie Ethinyl, Propinyl, Butinyl und dergleichen; definiert C2-6-Alkinyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe gerade oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoff-Reste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine Dreifachbindung enthalten, wie die definierten Gruppen, wie Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, 3-Methylbutinyl und dergleichen; C3-6-Cycloalkyl ist generisch für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Wie vorstehend verwendet, bildet der Ausdruck (=O) eine Carbonyl-Einheit, wenn er an ein Kohlenstoffatom geknüpft ist, eine Sulfoxid-Einheit, wenn er an ein Schwefelatom geknüpft ist, eine Sulfonyl-Einheit, wenn zwei der Ausdrücke an ein Schwefelatom geknüpft sind, ein Phosphonat, wenn er an ein Phosphoratom geknüpft ist.
  • Der Ausdruck Halogen ist generisch für Fluor, Chlor, Brom und Iod. Wie im Vorstehenden und nachstehend verwendet, ist Polyhalogenmethyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe als Mono- oder Polyhalogen-substituiertes Methyl definiert, insbesondere Methyl mit einem oder mehreren Fluoratomen, z.B. Difluormethyl oder Trifluormethyl; ist Polyhalogen-C1-6-alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe als Mono- oder Polyhalogen-substituiertes C1-6-Alkyl definiert, zum Beispiel die Gruppen, die bei Halogenmethyl definiert sind, 1,1-Difluorethyl und dergleichen. Im Fall, dass mehr als ein Halogenatom an eine Alkylgruppe innerhalb der Definition von Polyhalogenmethyl oder Polyhalogen-C1-6-alkyl geknüpft ist, können diese gleich oder verschieden sein.
  • Der R1- oder Het1-, Het2-, Het3-, Het4- oder Het5-Rest, wie oben für die Verbindungen der Formel (I) beschrieben, kann durch irgendeinen Ring-Kohlenstoff oder irgendein Ring-Heteroatom an den Rest des Moleküls der Formel (I) geknüpft sein, wie geeignet. Wenn zum Beispiel Het1 Pyridyl ist, kann es 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl sein.
  • Linien, die in Ringsysteme gezogen sind, zeigen an, dass die Bindung an irgendeinem geeigneten Ringatom angebracht sein kann.
  • Wenn irgendeine Variable (z.B. Aryl) mehr als einmal in irgendeinem Bestandteil auftritt, ist jede Definition unabhängig.
  • Man erkennt, dass einige der Verbindungen der Formel (I) und deren N-Oxide, Additionssalze, quartären Amine und stereochemisch isomeren Formen ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten können und als stereochemisch isomere Formen vorliegen.
  • Der Ausdruck "stereochemisch isomere Formen", wie vorstehend verwendet, definiert alle möglichen stereoisomeren Formen, welche die Verbindungen der Formel (I) und deren N-Oxide, Additionssalze, quartären Amine oder physiologisch funktionellen Derivate besitzen können. Falls nicht anders erwähnt oder angegeben, bedeutet die chemische Bezeichnung der Verbindungen die Mischung aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei die Mischungen alle Diastereomere und Enantiomere der Grund-Molekülstruktur sowie jede der einzelnen isomeren Formen der Formel (I) und ihrer N-Oxide, Salze, Solvate, quartären Amine im Wesentlichen frei, d.h. mit weniger als 10 %, bevorzugt weniger als 5 %, insbesondere weniger als 2 % und am bevorzugtesten weniger als 1 % der anderen Isomere assoziiert, enthalten. Insbesondere können stereogene Zentren die R- oder S-Konfiguration aufweisen; Substituenten an zweiwertigen cyclischen (partiell) gesättigten Resten können entweder die cis- oder trans-Konfiguration aufweisen. Verbindungen, die Doppelbindungen umfassen, können eine E- oder Z-Stereochemie an der Doppelbindung aufweisen. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen offensichtlich im Bereich dieser Erfindung enthalten sein.
  • Für die therapeutische Verwendung sind Salze der Verbindungen der Formel (I) jene, in denen das Gegenion pharmazeutisch annehmbar ist. Jedoch können Salze von Säure und Basen, die pharmazeutisch nicht annehmbar sind, ebenfalls zum Beispiel bei der Herstellung oder Reinigung einer pharmazeutisch annehmbaren Verbindung Verwendung finden. Alle Salze, ob pharmazeutisch annehmbar oder nicht, sind im Bereich der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Die pharmazeutische annehmbaren Säure- und Basen-Additionssalze, wie vorstehend erwähnt, sollen die therapeutisch aktiven nicht-toxischen Säure- und Basen-Additionssalze umfassen, welche die Verbindungen der Formel (I) bilden können. Die pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze können zweckmäßig durch Behandeln der Basenform mit einer derartigen geeigneten Säure erhalten werden. Geeignete Säuren umfassen zum Beispiel anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor- und ähnliche Säuren; oder organische Säuren, wie zum Beispiel Essig-, Propan-, Hydroxyessig-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, (d.h. Ethandi-), Malon-, Bernstein- (d.h. Butandisäure), Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Cyclamin-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, Pamoa- und ähnliche Säuren.
  • Umgekehrt können diese Salzformen durch Behandlung mit einer geeigneten Base in die freie Basenform überführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), die ein saures Proton enthalten, können auch durch Behandlung mit geeigneten organischen und anorganischen Basen in ihre nicht-toxischen Metall- oder Amin-Additionssalzformen überführt werden. Geeignete Basensalzformen umfassen zum Beispiel die Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalkalimetallsalze, zum Beispiel das Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciumsalz und dergleichen, Salze mit organischen Basen, zum Beispiel primären, sekundären und tertiären aliphatischen und aromatischen Aminen, wie Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Isopropylamin, die vier Butylamin-Isomere, Dimethylamin, Diethylamin, Diethanolamin, Dipropylamin, Diisopropylamin, Di-n-butylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Chinuclidin, Pyridin, Chinolin und Isochinolin; das Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin-, Hydrabamin-Salz und Salze mit Aminosäuren, wie z.B. Arginin, Lysin und dergleichen.
  • Umgekehrt können die Salzformen durch Behandlung mit Säure in die freie Säureform überführt werden.
  • Der Ausdruck Additionssalze, wie vorstehend verwendet, umfasst auch die Solvate, welche die Verbindungen der Formel (I) sowie deren Salze bilden können. Derartige Solvate sind z.B. Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
  • Der Ausdruck "quartäres Amin", wie vorstehend verwendet, definiert die quartären Ammoniumsalze, welche die Verbindungen der Formel (I) durch Reaktion zwischen einem basischen Stickstoff einer Verbindung der Formel (I) und einem geeigneten quatärnisierenden Mittel, wie z.B. einem gegebenenfalls substituierten Alkylhalogenid, Arylhalogenid oder Arylalkylhalogenid, z.B. Methyliodid oder Benzyliodid, bilden können. Andere Reaktanten mit guten Abgangsgruppen können ebenfalls verwendet werden, wie Alkyltrifluormethansulfonate, Alkylmethansulfonate und Alkyl-p-toluolsulfonate. Ein quartäres Amin weist einen positiv geladenen Stickstoff auf.
  • Pharmazeutisch annehmbare Gegenionen umfassen Chlor, Brom, Iod, Trifluoracetat und Acetat. Das Gegenion der Wahl kann unter Verwendung von Ionenaustauscherharzen eingeführt werden.
  • Einige der Verbindungen der Formel (I) können auch in ihrer tautomeren Form vorliegen. Derartige Formen sollen, obwohl sie nicht explizit in der obigen Formel angezeigt sind, im Bereich der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein.
  • Wann immer nachstehend verwendet, soll der Ausdruck "Verbindungen der Formel (I)" oder "Verbindungen der Formel (I-a)" auch die N-Oxide, die Additionssalze, die quartären Amine und alle stereoisomeren Formen einschließen.
  • Eine spezielle Gruppe von Verbindungen enthält jene Verbindungen der Formel (I), in der
    Q für Halogen steht;
    X ein zweiwertiger Rest der Formel -(CH2)p- (a-1) oder -(CH2)q-Z-(CH2)r (a-2)ist, worin p eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 ist;
    q eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 5 ist;
    r eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 5 ist;
    Z für O, S, NR7, C(=O), S(=O), S(=O)2, CHOR13, CH=CH, CH(NR7R8) oder CF2 steht
    und worin jedes Wasserstoffatom durch C1-4-Alkyl oder Hydroxy-C1-4-alkyl ersetzt sein kann;
    R1 C3-6-Cycloalkyl, Aryl ist;
    R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff; Halogen; Formyl; Cyano; Azido; Hydroxy; Oxiranyl; Amino; Mono- or Di(C1-4-alkyl)amino; Formylamino; R5aR6aN-C(=O)-; R9-N=C(R10)-; C2-6-Alkenyl, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Formyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, N-Hydroxyimino, Aryl or Het2 ausgewählt sind; C2-6-Alkinyl, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Formyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy; N-Hydroxyimino, Aryl or Het2 ausgewählt sind; C1-6-Alkyloxy; Hydroxy-C1-6-alkyloxy; Amino-C1-6-alkyloxy; Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino-C1-6-alkyloxy; C1-6-Alkylcarbonyl; Arylcarbonyl; Het2carbonyl; C1-6-Alkyloxycarbonyl; C1-6-Alkylcarbonyloxy; Aryl; Aryloxy; Aryl-C1-6-alkyloxy; Arylthio; Aryl-C1-6-alkylthio; Mono- oder Di(aryl)amino; Het2; Het2oxy, Het2thio; Het2-C1-6-alkyloxy; Het2-C1-6-alkylthio; Mono- oder Di(Het2)amino; C3-6-Cycloalkyl; C3-6-Cycloalkyloxy; C3-6-Cycloalkylthio; C1-6-Alkylthio; Hydroxy-C1-6-alkylthio; Amino-C1-6-alkylthio; Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino-C1-6-alkylthio; C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, Aminocarbonyloxy, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminocarbonyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkylthio, Aryl, Het2, Aryloxy, Arylthio, Aryl-C1-6-alkyloxy, Aryl-C1-6-alkylthio, Het2-C1-6-alkyloxy, Het2-C1-6-alkylthio, C1-6-Alkyl-S(=O)2-oxy, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkyloxycarbonylamino, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonylamino, Mono- oder Di(aryl)amino, Mono- oder Di(aryl-C1-4-alkyl)amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyloxy-C1-4-alkyl)amino, Mono- oder Di(C1-4-alkylthio-C1-4-alkyl)amino, Mono- oder Di(Het2-C1-4-alkyl)amino, R11-(C=O)-NH-, R12-NH-(C=O)-NH-, R14-S(=O)2-NH-, C1-6-Alkyl-P(O-R15)2=O, C1-6-Alkyl-P(O-C1-6-alkyl-O)=O oder einem Rest der Formel
    Figure 00140001
    wobei A1 für CH oder N steht und A2 für CH2, NR13, S oder O steht, mit der Maßgabe, dass, wenn A1 für CH steht, dann A2 von CH2 verschieden ist, der Rest (c-1) und (c-2) gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-6- Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-4-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, Carbonyl, Hydroxy, Cyano, CONR16R17, wobei R16 und R17 unabhängig H oder Alkyl sind, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminoalkyl, 4-Hydroxy-4-phenyl oder 4-Cyano-4-phenyl;
    R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff; Halogen; Formyl; Cyano; Azido; Hydroxy; Oxiranyl; Amino; Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino; Formylamino; R5aR6aN-C(=O)-; R9-N=C(R10)-; C2-6-Alkenyl, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Formyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, N-Hydroxyimino, Aryl or Het2 ausgewählt sind; C2-6-Alkinyl, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Formyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, N-Hydroxyimino, Aryl or Het2 ausgewählt sind; C1-6-Alkyloxy; Hydroxy-C1-6-alkyloxy; Amino-C1-6-alkyloxy; Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino-C1-6-alkyloxy; C1-6-Alkylcarbonyl; Arylcarbonyl; Het2carbonyl; C1-6-Alkyloxycarbonyl; C1-6-Alkylcarbonyloxy; Aryl; Aryloxy; Aryl-C1-6-alkyloxy; Arylthio; Aryl-C1-6-alkylthio; Mono- oder Di(aryl)amino; Het2; Het2oxy; Het2thio; Het2-C1-6-alkyloxy; Het2-C1-6-alkylthio; Mono- oder Di(Het2)amino; C3-6-Cycloalkyl; C3-6-Cycloalkyloxy, C3-6-Cycloalkylthio; C1-6-Alkylthio; Hydroxy-C1-6-alkylthio; Amino-C1-6-alkylthio; Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino-C1-6-alkylthio; C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, Aminocarbonyloxy, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminocarbonyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkylthio, Aryl, Het2, Aryloxy, Arylthio, Aryl-C1-6-alkyloxy, Aryl-C1-6-alkylthio, Het2C1-6-alkyloxy, Het2C1-6-alkylthio, C1-6-Alkyl-S(=O)2-oxy, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkyloxycarbonylamino, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonylamino, Mono- oder Di(aryl)amino, Mono- oder Di(aryl-C1-4- alkyl)amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyloxy-C1-4-alkyl)amino, Mono- oder Di(C1-4-alkylthio-C1-4-alkyl)amino, Mono- oder Di(Het2C1-4-alkyl)amino, R11-(C=O)-NH-, R12-NH-(C=O)-NH-, R14-S(=O)2-NH-, C1-6-Alkyl-P(O-R15)2=O, C1-6-Alkyl-P(O-C1-6-alkyl-O)=O oder einem Rest der Formel
    Figure 00160001
    wobei A1 für CH oder N steht und A2 für CH2, NR13, S oder O steht, mit der Maßgabe, dass, wenn A1 für CH steht, dann A2 von CH2 verschieden ist, der Rest (c-1) und (c-2) gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-4-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, Carbonyl, Hydroxy, Cyano, CONR16R17, wobei R16 und R17 unabhängig H oder Alkyl sind, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminoalkyl, 4-Hydroxy-4-phenyl oder 4-Cyano-4-phenyl;
    oder R2 und R3 zusammengenommen werden können, um einen zweiwertigen Rest der Formel -(CH2)t-CH2-A3-CH2- (d-1) oder -CH=CH-CH=CH- (d-2)zu bilden, wobei t eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 ist und A3 für CH2, O, S, NR7a oder N[C(=O)R8a] steht und wobei jeder Wasserstoff in der Formel (d-1) oder (d-2) durch Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-4-Alkylcarbonyl, Halogen-C1-4-alkylcarbonyl oder Arylcarbonyl ersetzt sein kann;
    R4 Wasserstoff ist;
    R5a und R6a jeweils unabhängig Wasserstoff; C1-4-Alkyl sind, das gegebenenfalls mit Cyano, C1-4-Alkyloxy, C1-4-Alkylthio, Amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino oder einem Rest der Formel
    Figure 00160002
    substituiert ist, wobei A5 und A6 jeweils unabhängig CH2, NR13 oder O sind;
    R7, R7a und R7b jeweils unabhängig Wasserstoff, Formyl oder C1-4-Alkyl sind,
    R8, R8a und R8b jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-4-Alkyl sind;
    R9 Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkyloxy, Carboxyl-C1-4-alkyloxy, C1-4-Alkyloxycarbonyl-C1-4-alkyloxy, C2-4-Alkenyloxy, C2-4-Alkinyloxy oder Aryl-C1-4-alkyloxy ist;
    R10 Wasserstoff, Carboxyl oder C1-4-Alkyl ist;
    R11 Wasserstoff; C1-4-Alkyl, das gegebenenfalls mit Cyano, C1-4-Alkyloxy, C1-4-alkyl-S(=O)2-, Aryl oder Het3 substituiert ist; C1-4-Alkyloxy; C2-4-Alkenyl; Aryl-C2-4-alkenyl; Het3-C2-4-alkenyl; C2-4-Alkinyl; Het3-C2-4-alkinyl, Aryl-C2-4-alkinyl; C3-6-Cycloalkyl; Aryl; Naphthyl oder Het3 ist;
    R12 C1-4-Alkyl, Aryl-C1-4-alkyl, Aryl, Arylcarbonyl, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl oder C1-4-Alkyloxycarbonyl-C1-4-alkyl ist;
    R13 Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkylcarbonyl ist;
    R14 C1-4-Alkyl, das gegebenenfalls mit Aryl oder Het4 substituiert ist; Polyhalogen-C1-4-alkyl oder C2-4-Alkenyl ist, das gegebenenfalls mit Aryl oder Het4 substituiert ist;
    R15 C1-4-Alkyl ist;
    Het1 und Het2 jeweils unabhängig ein Heterocyclus sind, der ausgewählt ist aus Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Imidazolidinyl, Oxazolidinyl, Thiazolidinyl, Piperidinyl, Hexahydropyrimidinyl, Piperazinyl, Hexahydropyridazinyl, Benzopyrrolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Chinolinyl oder 2-Oxo-1,2-dihydrochinolinyl, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig aus Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-4-Alkylcarbonyl oder Polyhalogen-C1-4-alkyl ausgewählt sind;
    Het3 ein monocyclischer oder bicyclischer Heterocyclus ist, der ausgewählt ist aus Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Benzopyrrolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Chinolinyl, 2-Oxo-1,2-dihydrochinolinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Imidazolidinyl, Oxazolidinyl, Thiazolidinyl, Piperidinyl, Hexahydropyrimidinyl, Piperazinyl, Hexahydropyridazinyl oder einem Rest der Formel
    Figure 00180001
    wobei A7 oder A8 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus CH2 oder O;
    wobei jeder der monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclen gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sein kann, die jeweils unabhängig aus Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-4-Alkylcarbonyl oder Polyhalogen-C1-4-alkyl ausgewählt sind;
    Het4 ein monocyclischer Heterocyclus ist, der ausgewählt ist aus Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig aus Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-4-Alkylcarbonyl oder Polyhalogen-C1-4-alkyl ausgewählt sind;
    Het5 Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrrolyl, Thienyl, Furanyl, Imidazolyl, Thiazolyl oder Oxazolyl ist;
    Aryl Phenyl ist, das gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen; Hydroxy; Carboxyl; Cyano; Formyl; Nitro; Amino; Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino; C1-4-Alkylcarbonylamino; Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminocarbonylamino; C1-4-Alkyl-S(=O)2-NH-; C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Formyl, Amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyloxy, N-Hydroxyimino, Phenyl oder Het5 substituiert ist; C2-6-Alkenyl, das gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Formyl, Amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, N-Hydroxyimino, Phenyl oder Het5 substituiert ist; C2-6-Alkinyl, das gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Formyl, Amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, N-Hydroxyimino, Phenyl oder Het5 substituiert ist; Phenyl oder Phenyloxy.
  • Eine spezielle Gruppe von Verbindungen enthält jene Verbindungen der Formel (I), in der
    Q Halogen ist,
    X für (a-2) steht, wobei q und r 0 sind und Z für O, S oder SO steht;
    R1 Phenyl ist, das gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen; Hydroxy; Carboxyl; Cyano; Formyl; Nitro; Amino; Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino; C1-4-Alkylcarbonylamino; Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminocarbonylamino; C1-4-Alkyl-S(=O)2-NH-; C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Formyl, Amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyloxy, N-Hydroxyimino, Phenyl oder Het5 substituiert ist; C2-6-Alkenyl, das gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Formyl, Amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, N-Hydroxyimino, Phenyl oder Het5 substituiert ist; C2-6-Alkinyl, das gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Formyl, Amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, N-Hydroxyimino, Phenyl oder Het5 substituiert ist; Phenyl oder Phenyloxy;
    R2 ausgewählt ist aus Formyl; C1-6-Alkyloxycarbonylalkyl; Het2; Het2C1-6-alkyl; C1-6-Alkylthio; C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxy oder Halogen;
    R3 aus Formyl; C1-6-Alkyl ausgewählt ist, das gegebenenfalls mit einem oder zwei C1-6-Alkyloxy substituiert ist;
    R4 Wasserstoff ist.
  • Spezielle Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel (I), in der Q für Iod steht.
  • Bevorzugte Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel (I), in der Q für Iod steht, X-R1 für 3,5-Dimethylphenylthio oder 3,5-Dimethylphenyloxy steht und R2 Hydroxymethyl oder N-Morpholinomethyl oder 3-Phenylpropyl oder Furan-2-ylmethylthiomethyl ist. Ebenfalls bevorzugte Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel (I), in der Q für Iod steht, X-R1 für 3-(2-Cyanovinyl)-5-iodphenyloxy oder 5-Brom-3-(2-cyanovinyl) steht und R2 Ethyl ist.
  • Die bevorzugtesten Verbindungen sind die Verbindungen Nr. 242, 255, 43, 264, 124, 249, 298, 326, 133, 241, 253, 306, 328, 46, 105, 254, 256, 284, 296, 319, 83, 88, 108, 109, 115, 286, 299, 45, 85, 86, 244, 297, 250, 257, 307, 81, 92, 140, 143, 217, 221, 232, 245, 309, 321, 322, 31, 218, 222, 314, 8, 99, 121, 219, 233, 551, 470, 375, 483, 547, 606, 618, 662, 694, 700, 709 und 713 von Tabelle 1.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung warmblütiger Tiere, die an einer HIV-Infektion leiden. Dieses Verfahren umfasst die Verabreichung der therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder irgendeiner Untergruppe derselben, einer N-Oxid-Form, eines pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzes oder einer stereochemisch isomeren Form derselben in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können gemäß im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Allgemein können Verbindungen der Formel (I), in der X ein Sauerstoff ist und R1 3,5-Dimethyl ist, wobei die Verbindung durch die Formel (I-a) dargestellt wird, durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (II) mit einem Derivat der Formel (III) hergestellt werden.
  • Figure 00200001
  • In dieser und den folgenden Herstellungen können die Reaktionsprodukte gemäß allgemein in der Technik bekannten Verfahren, wie z.B. Extraktion, Kristallisation, Destillation, Digerieren und Chromatographie, aus dem Reaktionsmedium isoliert und, falls erforderlich, weiter gereinigt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), in der X Schwefel ist, wobei die Verbindung durch die Formel (I-b) dargestellt wird, können durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (IV) mit einem Derivat der Formel (V) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, 2-Methoxyethylether oder Toluol und dergleichen, hergestellt werden. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 20 und 130°C durchgeführt werden.
  • Figure 00210001
  • Die Verbindungen der Formel (I) können weiter durch Umwandlung von Verbindungen der Formel (I) ineinander gemäß in der Technik bekannten Gruppen-Umwandlungsreaktionen hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können gemäß in der Technik bekannten Verfahren zur Umwandlung eines dreiwertigen Stickstoffs in seine N-Oxid-Form in die entsprechenden N-Oxid-Formen überführt werden. Diese N-Oxidationsreaktionen können allgemein durch Umsetzen des Ausgangsmaterials der Formel (I) mit einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid durchgeführt werden. Geeignete anorganische Peroxide umfassen z.B. Wasserstoffperoxid, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallperoxide, z.B. Natriumperoxid, Kaliumperoxid; geeignete organische Peroxide können Peroxysäuren umfassen, wie z.B. Benzolcarboperoxosäure oder Halogen-substituierte Benzolcarboperoxosäure, z.B. 3-Chlorbenzocarboperoxosäure, Peroxoalkansäuren, z.B. Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, z.B. t-Butylhydroperoxid. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Wasser, Niederalkohole, z.B. Ethanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol, Ketone, z.B. 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Dichlormethan, und Mischungen derartiger Lösungsmittel.
  • Einige der Verbindungen der Formel (I) und einige der Zwischenprodukte in der vorliegenden Erfindung können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten. Stereochemisch reine isomere Formen der Verbindungen und der Zwischenprodukte können durch Anwendung in der Technik bekannter Verfahren erhalten werden. Zum Beispiel können Diastereoisomere durch physikalische Methoden, wie selektive Kristallisation oder Chromatographietechniken, zum Beispiel Gegenstromverteilung, Flüssigkeitschromatographie und ähnliche Verfahren, aufgetrennt werden. Enantiomere können aus racemischen Mischungen erhalten werden, indem man zuerst die racemischen Mischungen mit geeigneten isomeren Auftrennungsmitteln, wie zum Beispiel chiralen Säuren, in Mischungen von diastereomeren Salzen oder Verbindungen überführt; dann physikalisch die Mischungen von diastereomeren Salzen oder Verbindungen beispielsweise durch selektive Kristallisation oder Chromatographietechniken, z.B. Flüssigkeitschromatographie und ähnliche Verfahren, auftrennt, und schließlich die getrennten diastereomeren Salze oder Verbindungen in die entsprechenden Enantiomere überführt. Stereochemisch reine isomere Formen können auch aus stereochemisch reinen isomeren Formen der geeigneten Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien erhalten werden, vorausgesetzt, dass die beteiligten Reaktionen stereospezifisch verlaufen.
  • Eine alternative Weise zur Auftrennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) und der Zwischenprodukte beinhaltet Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer chiralen stationären Phase.
  • Einige der Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen und können im Handel erhältlich sein oder können gemäß in der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), die wie in den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden, können als Mischung von stereoisomeren Formen, insbesondere in Form von racemischen Mischungen von Enantiomeren, synthetisiert werden, welche gemäß in der Technik bekannten Auftrennungsverfahren voneinander getrennt werden können. Die racemischen Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung mit einer geeigneten chiralen Säure in das entsprechende diastereomere Salz überführt werden. Die diastereomeren Salzformen werden anschließend zum Beispiel durch selektive oder fraktionierte Kristallisation aufgetrennt, und die Enantiomere werden daraus durch Alkali freigesetzt. Eine alternative Weise der Auftrennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) beinhaltet Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer chiralen stationären Phase. Die stereochemisch reinen isomeren Formen können auch von den entsprechenden stereochemisch reinen isomeren Formen der geeigneten Ausgangsmaterialien abgeleitet werden, vorausgesetzt, dass die Reaktion stereospezifisch stattfindet. Bevorzugt wird, wenn ein spezielles Stereoisomer gewünscht wird, die Verbindung durch stereospezifische Herstellungsverfahren synthetisiert. Diese Verfahren verwenden vorteilhaft enantiomer reine Ausgangsmaterialien.
  • Der Fachmann erkennt, dass in den oben beschriebenen Verfahren die funktionellen Gruppen von Zwischenprodukt-Verbindungen gegebenenfalls durch Schutzgruppen blockiert werden müssen.
  • Funktionelle Gruppen, die wünschenswerterweise geschützt werden, schließen Hydroxy, Amino und Carbonsäure ein. Geeignete Schutzgruppen für Hydroxy umfassen Trialkylsilylgruppen (z.b. tert-Butyldimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl oder Trimethylsilyl), Benzyl und Tetrahydropyranyl. Geeignete Schutzgruppen für Amino umfassen tert-Butyloxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl. Geeignete Schutzgruppen für Carbonsäure umfassen C1-6-Alkyl- oder Benzylester.
  • Das Schützen und Entschützen von funktionellen Gruppen kann vor oder nach einem Reaktionsschritt stattfinden.
  • Die Verwendung von Schutzgruppen ist vollständig in "Protective Groups in Organic Chemistry", herausgegeben von J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), und "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, T.W. Greene und P.G.M. Wutz, Wiley Interscience (1991), beschrieben.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen antiretrovirale Eigenschaften, insbesondere gegen das Human-Immunodefizienz-Virus (HIV), welches das ätiologische Mittel des erworbenen Immunschwäche-Syndroms (AIDS) bei Menschen ist. Das HIV-Virus infiziert bevorzugt menschliche T-4-Zellen und zerstört sie oder ändert ihre normale Funktion, insbesondere die Koordination des Immunsystems. Als Ergebnis weist ein infizierter Patient eine ständig abnehmende Zahl von T-4-Zellen auf, die sich darüber hinaus abnormal verhalten. Demgemäß ist das immunologische Abwehrsystem nicht in der Lage, Infektionen und Neoplasmen zu bekämpfen, und das HIV-infizierte Subjekt stirbt gewöhnlich durch opportunistische Infektionen wie Lungenentzündung oder durch Krebse. Andere Zustände, die mit einer HIV-Infektion verbunden sind, umfassen Thrombozytopenie, Kaposi-Sarkom und Infektion des zentralen Nervensystems, die durch fortschreitende Demyelinisierung gekennzeichnet ist, was Demenz und Symptome wie fortschreitende Dysarthrie, Ataxie und Desorientierung zur Folge hat. Eine HIV-Infektion wird weiter mit peripherer Neuropathie, fortschreitender generalisierter Lymphadenopathie (PGL) und dem AIDS-related-Complex (ARC) in Verbindung gebracht.
  • Die vorliegenden Verbindungen zeigen auch eine Aktivität gegen HIV-1-Stämme, die gegen in der Technik bekannte Nicht-Nucleosid-reverse Transkriptase-Inhibitoren Resistenz erworben haben. Sie weisen auch wenig oder keine Bindungsaffinität zu menschlichem α-1-Säure-Glycoprotein auf.
  • Aufgrund ihrer antiretroviralen Eigenschaften, insbesondere ihrer Anti-HIV-Eigenschaften, insbesondere ihrer Anti-HIV-1-Aktivität, sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von mit HIV infizierten Individuen und bei der Prophylaxe dieser Individuen nützlich. Allgemein können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von warmblütigen Lebewesen nützlich sein, die mit Viren infiziert sind, deren Existenz durch das Enzym Reverse Transkriptase vermittelt wird oder von diesem abhängt. Zustände, die mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verhütet oder behandelt werden können, insbesondere Zustände, die mit HIV und anderen pathogenen Retroviren verbunden sind, umfassen AIDS, AIDS-related-Complex (ARC), fortschreitende generalisierte Lymphadenopathie (PGL) sowie chronische ZNS-Krankheiten, die durch Retroviren verursacht werden, wie zum Beispiel HIV-vermittelt Demenz und Multiple Sklerose.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder jede Untergruppe derselben können deshalb als Arzneimittel gegen die oben erwähnten Zustände verwendet werden. Diese Verwendung als Arzneimittel oder ein Behandlungsverfahren umfasst die systemische Verabreichung einer wirksamen Menge an HIV-infizierte Subjekte, um die Zustände zu bekämpfen, die mit HIV und anderen pathogenen Retroviren, insbesondere HIV-1, verbunden sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder jede Untergruppe derselben können für Verabreichungszwecke in verschiedene pharmazeutische Formen formuliert werden. Als geeignete Zusammensetzungen kann man alle Zusammensetzungen anführen, die üblicherweise für die systemische Verabreichung von Arzneistoffen verwendet werden. Um die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung herzustellen, wird eine wirksame Menge der speziellen Verbindung, gegebenenfalls in Additionssalz-Form, als aktiver Bestandteil in inniger Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger vereinigt, wobei der Träger eine große Vielfalt von Formen annehmen kann, abhängig von der Form des Präparats, die für die Verabreichung gewünscht wird. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Dosierungseinheitsform vor, die besonders zur oralen, rektalen, perkutanen Verabreichung oder zur parenteralen Injektion geeignet ist. Zum Beispiel kann bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosierungsform jedes der üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser, Glycole, Öle, Alkohole und dergleichen im Fall von oralen Flüssigkeiten, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen im Fall von Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Wegen ihrer Leichtigkeit der Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die gewünschten vorteilhaften oralen Dosierungseinheits formen dar, in welchem Fall offensichtlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Für die parenteralen Zusammensetzungen umfasst der Träger gewöhnlich steriles Wasser, zumindest zum großen Teil, obwohl andere Bestandteile, zum Beispiel um die Löslichkeit zu unterstützen, eingeschlossen werden können. Injizierbare Lösungen zum Beispiel können hergestellt werden, in denen der Träger Kochsalzlösung, Glucoselösung oder eine Mischung von Kochsalz- und Glucoselösung umfasst. Injizierbare Suspensionen können ebenfalls hergestellt werden, in welchem Fall geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Ebenfalls eingeschlossen sind Präparate in fester Form, die dazu bestimmt sind, kurz vor der Verwendung in Präparate in flüssiger Form überführt zu werden. In den Zusammensetzungen, die für eine perkutane Verabreichung geeignet sind, umfasst der Träger gegebenenfalls einen Penetrationsverstärker und/oder ein geeignetes Benetzungsmittel, gegebenenfalls mit geeigneten Zusätzen jeglicher Natur in kleineren Anteilen vereinigt, wobei die Zusätze keine signifikante schädliche Auswirkung auf die Haut einführen. Diese Zusätze können die Verabreichung an die Haut erleichtern und/oder können für die Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen hilfreich sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedene Weisen, zum Beispiel als transdermale Pflaster, als spot-on, als Salbe verabreicht werden.
  • Um die Löslichkeit der Verbindungen der Formel (I) zu unterstützen, können geeignete Bestandteile, z.B. Cyclodextrine, in die Zusammensetzungen eingeschlossen werden. Geeignete Cyclodextrine sind α-, β-, γ-Cyclodextrine oder Ether und gemischte Ether derselben, worin eine oder mehrere der Hydroxygruppen der Anhydroglucose-Einheiten des Cyclodextrins substituiert sind mit C1-6-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder Isopropyl, z.B. statistisch methyliertes β-CD; Hydroxy-C1-6-alkyl, insbesondere Hydroxyethyl, Hydroxypropyl oder Hydroxybutyl; Carboxy-C1-6-alkyl, insbesondere Carboxymethyl oder Carboxyethyl; C1-6-Alkylcarbonyl, insbesondere Acetyl. Besonders bemerkenswert als Komplexierungsmittel und/oder Löslichmacher sind β-CD, statistisch methyliertes β-CD, 2,6-Dimethyl-β-CD, 2-Hydroxyethyl-β-CD, 2-Hydroxyethyl-β- CD, 2-Hydroxypropyl-β-CD und (2-Carboxymethoxy)propyl-β-CD und insbesondere 2-Hydroxypropyl-β-CD (2-HP-β-CD).
  • Der Ausdruck gemischte Ether bezeichnet Cyclodextrin-Derivate, in denen mindestens zwei Cyclodextrin-Hydroxygruppen mit verschiedenen Gruppen verethert sind, wie zum Beispiel Hydroxypropyl und Hydroxyethyl.
  • Die durchschnittliche molare Substitution (M.S.) wird als Maß der durchschnittlichen Zahl an Mol Alkoxy-Einheiten pro Mol Anhydroglucose verwendet. Der durchschnittliche Substitutionsgrad (S.G.) bezeichnet die durchschnittliche Zahl an substituierten Hydroxylen pro Anhydroglucose-Einheit. Der M.S.- und S.G.-Wert können durch verschiedene analytische Techniken, wie kernmagnetische Resonanz (NMR), Massenspektrometrie (MS) und Infrarotspektroskopie (IR), bestimmt werden. Abhängig von der verwendeten Technik können für ein gegebenes Cyclodextrin-Derivat leicht verschiedene Werte erhalten werden. Vorzugsweise liegt, wie durch Massenspektrometrie gemessen, die M.S. im Bereich von 0,125 bis 10 und der S.G. im Bereich von 0,125 bis 3.
  • Andere geeignete Zusammensetzungen für die orale oder rektale Verabreichung umfassen Teilchen, die durch Schmelzextrudieren einer Mischung, welche eine Verbindung der Formel (I) und ein geeignetes wasserlösliches Polymer umfasst, und anschließendes Mahlen der schmelzextrudierten Mischung erhalten werden. Die Teilchen können dann durch herkömmliche Techniken in pharmazeutische Dosierungsformen wie Tabletten und Kapseln formuliert werden.
  • Die Teilchen bestehen aus einer festen Dispersion, die eine Verbindung der Formel (I) und ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare wasserlösliche Polymere umfasst. Die bevorzugte Technik zur Herstellung von festen Dispersionen ist der Schmelzextrusionsprozess, der die folgenden Schritte umfasst:
    • a) Mischen einer Verbindung der Formel (I) und eines geeigneten wasserlöslichen Polymers,
    • b) gegebenenfalls Mischen von Zusätzen mit der so erhaltenen Mischung,
    • c) Erwärmen der so erhaltenen Mischung, bis man eine homogene Schmelze erhält,
    • d) Pressen der so erhaltenen Schmelze durch eine oder mehrere Düsen; und
    • e) Abkühlen der Schmelze, bis sie sich verfestigt.
  • Das feste Dispersionsprodukt wird zu Teilchen mit einer Teilchengröße von weniger als 1500 μm, bevorzugt weniger als 400 μm, bevorzugter weniger als 250 μm und am bevorzugtesten weniger als 125 μm gemahlen oder zerrieben.
  • Die wasserlöslichen Polymere in den Teilchen sind Polymere, die eine scheinbare Viskosität, wenn sie in 20°C in einer wässrigen Lösung zu 2 % (Gew./Vol.) gelöst sind, von 1 bis 5000 mPa.s, bevorzugter von 1 bis 700 mPa.s und am bevorzugtesten von 1 bis 100 mPa.s aufweisen. Zum Beispiel umfassen geeigneten wasserlösliche Polymere Alkylcellulosen, Hydroxyalkylcellulosen, Hydroxyalkylalkylcellulosen, Carboxyalkylcellulosen, Alkalimetallsalze von Carboxyalkylcellulosen, Carboxyalkylalkylcellulosen, Carboxyalkylcelluloseester, Stärken, Pektine, Chitin-Derivate, Polysaccharide, Polyacrylsäuren und deren Salze, Polymethacrylsäuren und deren Salze und Ester, Methacrylat-Copolymere, Polyvinylalkohol, Polyalkylenoxide und Copolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid. Bevorzugte wasserslösliche Polymere sind Eudragit E® (Röhm GmbH, Deutschland) und Hydroxypropylmethylcellulosen.
  • Auch ein oder mehrere Cyclodextrine können als wasserlösliches Polymer bei der Herstellung der oben erwähnten Teilchen verwendet werden, wie es in der WO 97/18839 offenbart ist. Die Cyclodextrine umfassen die pharmazeutisch annehmbaren unsubstituierten und substituierten, in der Technik bekannten Cyclodextrine, spezieller α-, β-, γ-Cyclodextrine oder deren pharmazeutisch annehmbaren Derivate.
  • Substituierte Cyclodextrine, die verwendet werden können, umfassen die im U.S. Patent 3,459,731 beschriebenen Polyether. Weitere substituierte Cyclodextrine sind Ether, in denen das Wasserstoff von einer oder mehreren Cyclodextrin- Hydroxygruppen durch C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Carboxy-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl ersetzt ist, oder gemischte Ether derselben. Insbesondere sind derartige substituierte Cyclodextrine Ether, in denen der Wasserstoff von einer oder mehreren Cyclodextrin-Hydroxygruppen durch C1-3-Alkyl, Hydroxy-C2-4-alkyl oder Carboxy-C1-2-alkyl oder spezieller durch Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl, Carboxymethyl oder Carboxyethyl ersetzt ist.
  • Von spezieller Nützlichkeit sind die β-Cyclodextrinether, z.B. Dimethyl-β-cyclodextrin, wie von M. Nogradi (Drugs of the Future, (1984) Bd. 9, Nr. 8, S. 577-578) beschrieben, und Polyether, wobei z.B. Hydroxypropyl-β-cyclodextrin und Hydroxyethyl-β-cyclodextrin Beispiele sind. Ein derartiger Alkylether kann ein Methylether mit einem Substitutionsgrad von etwa 0,125 bis 3, z.B. 0,3 bis 2 sein. Ein derartiges Hydroxypropylcyclodextrin kann zum Beispiel durch Reaktion zwischen β-Cyclodextrin und Propylenoxid gebildet werden und kann einen M.S.-Wert von etwa 0,125 bis 10, z.B. etwa 0,3 bis 3 aufweisen.
  • Eine neuere Art von substituierten Cyclodextrinen sind Sulfobutylcyclodextrine.
  • Das Verhältnis der Verbindung der Formel (I) zu Cyclodextrin kann in großem Maß variieren. Zum Beispiel können Verhältnisse von 1/100 bis 100/1 verwendet werden. Interessierende Verhältnisse der Verbindung der Formel (I) zu Cyclodextrin liegen im Bereich von etwa 1/10 bis 10/1. Interessantere Verhältnisse liegen im Bereich von etwa 1/5 bis 5/1.
  • Es kann weiter zweckmäßig sein, die Verbindungen der Formel (I) in Form von Nanopartikeln zu formulieren, die an ihrer Oberfläche in ausreichender Menge ein Oberflächenmodifikationsmittel adsorbiert aufweisen, um eine wirksame durchschnittliche Teilchengröße von weniger als 1000 nm aufrechtzuerhalten. Man glaubt, dass nützliche Oberflächenmodifikationsmittel jene einschließen, die physikalisch an der Oberfläche der Verbindung der Formel (I) haften, sich aber nicht chemisch an die Verbindung binden.
  • Geeignete Oberflächenmodifikationsmittel können bevorzugt aus bekannten organischen und anorganischen pharmazeutischen Hilfsstoffen ausgewählt sein. Derartige Hilfsstoffe umfassen verschiedene Polymere, Oligomere mit niedrigem Molekulargewicht, Naturprodukte und Tenside. Bevorzugte Oberflächenmodifikationsmittel schließen nichtionische und anionische Tenside ein.
  • Noch eine weitere interessante Weise der Formulierung der Verbindungen der Formel (I) beinhaltet eine pharmazeutische Zusammensetzung, bei der die Verbindungen der Formel (I) hydrophilen Polymeren einverleibt werden, und das Auftragen dieser Mischung als Beschichtungsfilm über viele kleine Perlen, was so eine Zusammensetzung liefert, die bequem hergestellt werden kann und die zur Herstellung von pharmazeutischen Dosierungsformen für die orale Verabreichung geeignet ist.
  • Die Perlen umfassen einen zentralen gerundeten oder kugelförmigen Kern, einen Beschichtungsfilm aus einem hydrophilen Polymer und einer Verbindung der Formel (I) und eine versiegelnde Polymerüberzugsschicht.
  • Materialien, die zur Verwendung als Kerne in den Perlen geeignet sind, sind vielfältig, vorausgesetzt, dass die Materialien pharmazeutisch annehmbar sind und geeignete Abmessungen und eine geeignete Festigkeit aufweisen. Beispiele für derartige Materialien sind Polymere, anorganische Substanzen, organische Substanzen und Saccharide und deren Derivate.
  • Es ist besonders vorteilhaft, die oben erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Dosierungseinheitsform für die Leichtigkeit der Verabreichung und Gleichförmigkeit der Dosierung zu formulieren. Dosierungseinheitsform, wie hierin verwendet, bezeichnet physikalisch getrennte Einheiten, die als Dosiseinheiten geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an aktivem Bestandteil enthält, die so berechnet ist, dass sie in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzeugt. Beispiele für derartige Dosierungseinheitsformen sind Tabletten (einschließlich gerillter oder beschichteter Tabletten), Kapseln, Pillen, Pulver päckchen, Oblaten, injizierbare Lösungen oder Suspensionen und dergleichen und getrennte Mehrfache derselben.
  • Der Fachmann bei der Behandlung einer HIV-Infektion könnte die wirksame tägliche Menge aus den hier dargelegten Testergebnissen bestimmen. Im Allgemeinen wird in Betracht gezogen, dass eine wirksame tägliche Menge 0,01 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht, bevorzugter 0,1 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht betragen würde. Es kann geeignet sein, die erforderliche Dosis in zwei, drei oder vier oder mehr Unterdosen in geeigneten Zeitabständen während des Tages zu verabreichen. Diese Unterdosen können als Dosierungseinheitsformen formuliert werden, die zum Beispiel 1 bis 1000 mg und insbesondere 5 bis 200 mg aktiven Bestandteil pro Dosierungseinheitsform enthalten.
  • Die genaue Dosis und Häufigkeit der Verabreichung hängt von der speziellen verwendeten Verbindung der Formel (I), dem speziellen behandelten Zustand, der Schwere des behandelten Zustands, dem Alter, dem Gewicht und dem allgemeinen physischen Zustand des speziellen Patienten sowie von anderer Medikation, welche das Individuum einnehmen könnte, ab, wie es dem Fachmann wohlbekannt ist. Weiter ist es offensichtlich, dass die wirksame tägliche Menge gemäß der Antwort des behandelten Subjekts und/oder abhängig von der Bewertung des Arztes, der die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verschreibt, erniedrigt oder erhöht werden kann. Die oben erwähnten wirksamen täglichen Mengenbereiche sind deshalb nur Richtlinien und sollen nicht den Bereich oder die Verwendung der Erfindung auf irgendeine Weise beschränken.
  • Auch die Kombination einer antiretroviralen Verbindung und einer Verbindung der vorliegenden Erfindung kann als Medikament verwendet werden. So betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Produkt, das (a) eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und (b) eine weitere antiretrovirale Verbindung als kombiniertes Präparat für eine gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung in einer Anti-HIV-Behandlung enthält. Die verschiedenen Arzneistoffe können in einem einzigen Präparat zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern kombiniert werden. Bei den weiteren antiretroviralen Verbindungen kann es sich um bekannte antiretrovirale Verbindungen, wie Nucleosid-Inhibitoren der Reversen Transkriptase, z.B. Zidovudin (3'-Azido-3'-desoxythymidin; AZT), Didanosin (Didesoxyinosin; ddI), Zalcitabin (Didesoxycytidin; ddC) oder Lamivudin (3'-Thia-2',3'-didesoxycytidin; 3TC) und dergleichen; Nicht-Nucleosid-Hemmer der Reversen Transkriptase, wie Suramin, Pentamidin, Thymopentin, Castanospermin, Efavirenz, Reskriptor (BHAP-Derivat), Dextran (Dextransulfat), Foscarnet-Natrium (Trinatriumphosphonoformiat), Nevirapin (11-Cyclopropyl-5,11-dihydro-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on), Tacrin (Tetrahydroaminoacridin) und dergleichen; Verbindungen vom TIBO (Tetrahydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepin-2(1H)-on und -thion)-Typ, z.B. (S)-8-Chlor-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)imidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-thion, Verbindungen des α-APA (α-Anilinophenylacetamid)-Typs, z.B. α-[(2-Nitrophenyl)amino]-2,6-dichlorbenzolacetamid und dergleichen; TAT-Inhibitoren, z.B. RO-5-3335 und dergleichen; Protease-Inhibitoren, z.B. Indinavir, Ritanovir, Saquinovir, ABT-378 und dergleichen; Fusionsinhibitoren; Integrase-Inhibitoren; oder immunmodulierende Mittel, z.B. Levamisol und dergleichen, handeln. Die Verbindung der Formel (I) kann auch mit einer weiteren Verbindung der Formel (I) kombiniert werden.
  • Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern. Die Zahlen unter den Formeln entsprechen den Nummern in der Tabelle (I).
  • Beispiel 1: Ethyl-2-azido-4-(3,5-dimethylphenoxy)-1,6-dihydro-5-iod-6-oxo-3-pyridincarboxylat (Verbindung 106)
    Figure 00320001
  • Man erhielt 2-Chlor-4-hydroxy-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-carbonsäureethylester (Zwischenprodukt 1), wie von J.A. Elvidge und N.A. Zaidi (J. Chem. Soc., (1968), 17, 2188) beschrieben, und Dichlor-3,5-dimethyliodbenzol (Zwischenprodukt 2), wie von H.J. Lucas, E.R. Kennedy, Org. Synth. (1955) Bd. III, 482-483 beschrieben.
  • 1.1: Ethyl-2-chlor-4-(3,5-dimethylphenoxy)-1,6-dihydro-5-iod-6-oxo-3-pyridincarboxylat (Zwischenprodukt 3)
  • Zwischenprodukt 2 (0,73 g, 2,2 mMol) wurde in 10 ml Wasser suspendiert, das Natriumcarbonat (0,24 g, 2,2 mMol) enthielt, und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von Zwischenprodukt 1 (0,44 g, 2 mMol) in 10 ml Wasser gegeben, das ebenfalls Natriumcarbonat (0,22 g; 2 mMol) enthielt. Nach einstündigem Rühren bei 20°C wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und in Diglyme (5 ml) suspendiert. Nach 10-minütigem Erwärmen bei 100°C wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Reinigung durch Flash-Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/Ethanol 98:2) ergab die Titelverbindung (0,6 g, 67 %) als gelbe Mikrokristalle, F.p. 180-182°C.
  • 1.2.: Ethyl-2-azido-4-(3,5-dimethylphenoxy)-1,6-dihydro-5-iod-6-oxo-3-pyridincarboxylat (Verbindung 106)
  • Natriumazid (0,20 g, 3,12 mMol) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 3 (0,50 g, 1,56 mMol) in DMSO (5 ml) gegeben, und die Mischung wurde 5 Stunden bei 50°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser (30 ml) und Ethylacetat (40 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Flash-Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/Ethanol 95:5) ergab das gewünschte Produkt (0,49 g, 70 %) als weißen Festkörper, F.p. = 216-218°C.
  • Beispiel 2: 4-[3,5-Dimethylphenyl)sulfinyl]-5-ethyl-3-iod-6-methyl-2(1H)-pyridinon (Verbindung 108)
    Figure 00340001
  • 4-[3,5-Dimethylphenyl)thio]-5-ethyl-6-methyl-2(1H)-pyridinon (Zwischenprodukt 4) wurde erhalten, wie von Dollé et al. (J. Med. Chem., (1995), 38, 4679-4686) beschrieben.
  • 2.1.: 4-[3,5-Dimethylphenyl)thio]-5-ethyl-3-iod-6-methyl-2(1H)-pyridinon (Zwischenprodukt 5)
  • Das Zwischenprodukt 4 (273 mg; 1 mMol) wurde in Essigsäure (4 ml) und Ethylacetat (4 ml) gelöst. Bei Raumtemperatur und im Dunkeln wurde N-Iodsuccinimid (225 mg; 1 mMol) in einer Portion dazugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung in Wasser (15 ml) gegossen, und der pH der Lösung wurde mit 28 %-igem Ammoniak auf 7 eingestellt. Die durch Extraktion mit Ethylacetat (3 × 30 ml) erhaltenen vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, was einen Gummi ergab. Er wurde dann durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselgel-Säule mit CH2Cl2-Ethanol (98:2) als Eluent gereinigt, was eine Hauptfraktion ergab, welche die Titelverbindung enthielt, die aus Ethanol umkristallisiert wurde, was das reine Zwischenprodukt 5 als gelbe Mikrokristalle lieferte (122 mg; 51 %), F.p. = 252°C.
  • 2.2.: 4-[3,5-Dimethylphenyl)sulfinyl]-5-ethyl-3-iod-6-methyl-2(1H)-pyridinon (Verbindung 108)
  • m-Chlorperbenzoesäure und Wasser (70 %-ig, 123 mg; 0,5 mMol) in Chloroform (15 ml) wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Zu dieser Lösung wurde bei 0°C das Zwischenprodukt 5 (200 mg; 0,5 mMol) gegeben, und die Mischung wurde eine Stunde unter Rühren gehalten. Eine gesättigte Natriumcarbonat-Lösung (5 ml) wurde dazugegeben, und die durch Extraktion mit Ethylacetat (3 × 30 ml) erhaltenen vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde dann chromatographiert (SiO2, CH2Cl2/Ethanol 98:2), was die Titelverbindung ergab (113 mg; 50 %).
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3), δ: 0,66 (t, 3H, CH3-CH2, J = 6,9 Hz); 2,20-2,90 (m, 11H, CH3-6,3',5', CH2CH3); 7,08 (s, 1H, H-4'); 7,25 (s, 2H, H-2',6'); 12,9 (s, 1H, NH).
  • Beispiel 3: 4-(3,5-Dimethylphenoxy)-1,6-dihydro-5-iod-2-methyl-6-oxo-3-pyridincarboxaldehyd (Verbindung 269)
    Figure 00350001
  • Ethyl-4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridincarboxylat (Zwischenprodukt 6) wurde von E. Knoevenagel und A. Fries (Ber., (1898), 31, 768) beschrieben.
  • 3.1.: Ethyl-4-hydroxy-5-hydroxymethyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridincarboxylat (Zwischenprodukt 7)
  • Die Mischung von Zwischenprodukt 6 (1,8 g; 9,1 mMol), Na2CO3 (970 mg; 9,1 mMol) und Wasser (30 ml) wurde in einem Ölbad bei 90°C erwärmt. Drei Portionen von 37 %-iger Formaldehyd-Lösung in Wasser (1,46 ml; jeweils 18,2 mMol) wurden alle 45 min dazugegeben. Die erhaltene homogene Mischung wurde weitere 30 min bei derselben Temperatur gehalten, und das Ölbad wurde entfernt. Als die Innentemperatur 60°C erreichte, wurden Ethylacetat (40 ml) und Essigsäure (1,8 ml) dazugegeben, und nach Extraktion mit heißem Ethylacetat (4 × 40 ml) wurde die organische Schicht unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde dann durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselgel-Säule mit CH2Cl2/Ethanol (95:5) als Eluent gereinigt, was das erwartete Zwischenprodukt 7 ergab (830 mg; 40 %), F.p. = 262-265°C.
  • 3.2.: Ethyl-5-formyl-4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridin-3-carboxylat (Zwischenprodukt 8)
  • Zu einer gerührten Lösung von Zwischenprodukt 7 (500 mg; 2,2 mMol) in CH2Cl2 (80 ml) wurde am Rückfluss MnO2 (4 g; 46 mMol) gegeben, und der Rückfluss wurde 50 Stunden aufrechterhalten. Die heiße Mischung wurde filtriert, der Festkörper wurde nacheinander mit heißem Methanol (3 × 50 ml) und heißem Ethylacetat (3 × 50 ml) gewaschen. Die Lösungsmittel wurden verdampft, und der erhaltene feste Rückstand wurde dann durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselgel-Säule mit CH2Cl2/Ethanol (98:2) als Eluent gereinigt, was das Zwischenprodukt 8 ergab (420 mg; 85 %); F.p. = 248-250°C.
  • 3.3.: 4-Hydroxy-2-methyl-6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridincarboxaldehyd (Zwischenprodukt 9)
  • Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 8 (350 mg; 1,5 mMol) in 1,4-Dioxan (15 ml) wurde Wasser (7,6 ml) und 1 N HCl (2,4 ml) gegeben, und die Mischung wurde 24 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die heiße Lösung wurde mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, was das Titel-Zwischenprodukt 9 als gelbe Mikrokristalle lieferte (110 mg; 47 %); F.p. > 260°C. Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet.
  • 3.4.: 4-(3,5-Dimethylphenoxy)-1,6-dihydro-5-iod-2-methyl-6-oxo-3-pyridincarboxaldehyd (Verbindung 269)
  • Zwischenprodukt 2 (1,31 g, 4,32 mMol) wurde in 25 ml Wasser suspendiert, das Natriumcarbonat (0,46 g, 4,32 mMol) enthielt, und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von Zwischenprodukt 9 (0,55 g, 3,6 mMol) in 25 ml Wasser gegeben, das ebenfalls Natriumcarbonat (0,38 g; 3,6 mMol) enthielt. Nach einstündigem Rühren bei 20°C wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und in Dimethylformamid (15 ml) suspendiert. Nach einstündigem Erwärmen unter Rückfluss wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Reinigung durch Flash-Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/EtOH 95:5) ergab die Titelverbindung (1,01 g, 73 %) als gelbe Mikrokristalle, F.p. > 260°C.
  • Beispiel 4: 4-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-(hydroxymethyl)-3-iod-6-methyl-2(1H)-pyridinon (Verbindung 257)
    Figure 00370001
  • Zu einer gerührten Lösung von Verbindung 269 (500 mg; 1,3 mMol) in Methanol (50 ml) wurde über eine Zeitspanne von 10 Minuten NaBH4 (350 mg; 9,2 mMol) in kleinen Portionen gegeben. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden Wasser (20 ml) und eine 10 %-ige Kaliumcarbonat-Lösung (30 ml) dazugegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 60 ml) extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, was farblose Mikrokristalle ergab, die der Titelverbindung entsprachen (490 mg; 97 %), F.p. = 248-250°C.
  • Beispiel 5: 5-(Chlormethyl)-4-(3,5-dimethylphenoxy)-3-iod-6-methyl-2(1H)-pyridinon (Verbindung 125)
    Figure 00370002
  • Die heterogene Lösung von Verbindung 257 (450 mg; 1,2 mMol) in CH2Cl2 (30 ml) wurde durch Zugabe von SOCl2 (2,6 ml) bei Raumtemperatur zu einer homogenen Mischung. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden alle flüchtigen Substanzen unter verringertem Druck entfernt, was in quantitativer Ausbeute (470 mg) einen gelben Festkörper ergab, welcher der erwarteten Verbindung 125 entspricht; F.p. = 256-258°C. Diese Verbindung wurde ohne jegliche weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet.
  • Beispiel 6: 4-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-(ethoxymethyl)-3-iod-6-methyl-2(1H)-pyridinon (Verbindung 255)
    Figure 00380001
  • Eine Lösung von Verbindung 125 (60 mg; 0,15 mMol) in absolutem Ethanol (5 ml) und Kaliumcarbonat (60 mg; 0,44 mMol) wurde 16 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Eindampfen unter verringertem Druck wurde Wasser (5 ml) dazugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der farblose feste Rückstand wurde dann durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselgel-Säule mit CH2Cl2/Ethanol (98:2) als Eluent gereinigt, was die Titelverbindung 255 ergab (59 mg; 95 %); F.p. = 234-236°C.
  • Beispiel 7: 4-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-ethyl-3-iod-6-methyl-2(1H)-pyridinon (Verbindung 258)
    Figure 00380002
  • Diese Verbindung wurde ausgehend von 5-Ethyl-6-methyl-4-hydroxypyridin-2(1H)-on (Zwischenprodukt 10) hergestellt, das erhalten wurde, wie es von Dollé et al. (J. Med. Chem., (1995), 38, 4679-4686) beschrieben wird.
  • Zwischenprodukt 2 (3,75 g; 12,4 mMol) wurde in Wasser (50 ml) suspendiert, das Natriumcarbonat (1,31 g; 12,4 mMol) enthielt, und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Mischung wurde ein Lösungs-Zwischenprodukt 10 (1,9 g; 12,4 mMol) in Wasser (50 ml) gegeben, das ebefalls Natriumcarbonat (1,31 g; 12,4 mMol) enthielt. Nach einstündigem Rühren bei 20°C wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen, unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet und in Dimethylformamid (20 ml) suspendiert. Die Mischung wurde 1 Stunde refluxiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Reinigung durch Flash-Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/EtOH 98:2) ergab die Titelverbindung (4,3 g; 90 %) als farblose Mikrokristalle; F.p. = 240°C.
  • Beispiel 8: 4-(3,5-Dimethylphenoxy)-3-ethenyl-5-ethyl-6-methyl-2(1H)-pyridinon (Verbindung 234)
    Figure 00390001
  • Verbindung 258 (300 mg, 0,1783 mMol) und Palladiumtetrakistriphenylphosphin (45 mg, 5 Mol-%) wurden in Toluol (6 ml) gelöst. Tributyl(vinyl)zinn (358 mg, 0,94 mMol) wurde bei Raumtemperatur dazugegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden refluxiert. Wasser (8 ml) wurde dazugegeben, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/Ethanol 98:2) gereinigt, was die Titelverbindung 234 als farblose Mikrokristalle ergab (87 mg, 39 %); F.p. = 200°C.
  • Beispiel 9: 4-(3,5-Dimethylphenoxy)-3,5-diethyl-6-methyl-2(1H)-pyridinon (Verbindung 231)
    Figure 00400001
  • Verbindung 234 (90 mg, 0,318 mMol) wurde in absolutem Ethanol (10 ml) gelöst. Der Katalysator 10 % Palladium auf Kohlenstoff (44 mg) wurde dazugegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/Ethanol 98:2) gereinigt, was die gewünschte Verbindung als farblose Mikrokristalle ergab (60 mg, 66 %); F.p. = 180°C.
  • Beispiel 10: 4-(3,5-Dimethylphenyl)thio]-5-(ethoxymethyl)-3-iod-6-methyl-2(1H)-pyridinon (Verbindung 86)
    Figure 00400002
  • 10.1. Ethyl-4-hydroxy-2-methyl-6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridincarboxylat (Zwischenprodukt 12)
  • Diese Verbindung wurde ausgehend vom Di-(2,4,6-trichlorphenyl)malonat (Zwischenprodukt 11) hergestellt, das erhalten wurde, wie es von Kappe, Th., (Mh. Chem. (1967), 98, 874) beschrieben wird.
  • Eine Lösung von Ethyl-3-aminocrotonat (12,6 g, 97,5 mMol) und Zwischenprodukt 11 in Diglyme (400 ml) wurde 3 Stunden bei 100°C erwärmt, während dessen sich das Produkt abtrennte. Nach Abkühlen wurde Diethylether (1,5 l) dazugegeben, und das gewünschte Zwischenprodukt 12 wurde abfiltriert (14,2 g, 75 %); F.p. 243-245°C.
  • 10.2.: Ethyl-4-chlor-2-methyl-6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridincarboxylat (Zwischenprodukt 13)
  • Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 12 (2 g; 10 mMol) und Benzyltriethylammoniumchlorid (9,1 g; 40 mMol) in Acetonitril (40 ml) wurde in einer Portion Phosphoroxychlorid (2,2 ml; 24 mMol) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde unter Stickstoffatmosphäre 5 min bei Raumtemperatur gerührt und 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde kühles Wasser (40 ml) dazugegeben, und die Mischung wurde 0,5 Stunden gerührt. Extraktion mit CH2Cl2, gefolgt von Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von CH2Cl2/Ethanol (99:1) als Eluent, ergab i) Ethyl-2,4-dichlor-6-methylpyridin-5-ylcarboxylat (1,7 g; 72 %) (das in das Zwischenprodukt 13 überführt werden kann) und ii) Zwischenprodukt 13 (506 mg; 24 %); F.p. = 161-163°C.
  • 10.3.: Ethyl-4-[(3,5-dimethylphenyl)thio]-1,6-dihydro-2-methyl-6-oxo-3-pyridincarboxylat (Zwischenprodukt 14)
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt 13 (1,2 g; 5,6 mMol) in Ethanol (15 ml), Triethylamin (1,5 ml) und 3,5-Dimethylthiophenol (1,45 ml; 11 mMol) wurde 16 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Eindampfen unter verringertem Druck wurde Diethylether (50 ml) dazugegeben, und der Niederschlag wurde abfiltriert. Das Zwischenprodukt 14 (1,42 g; 80 %) wurde als farbloser Festkörper erhalten, F.p. = 233-235°C.
  • 10.4.: 4-[(3,5-Dimethylphenyl)thio]-5-(hydroxymethyl)-6-methyl-2(1H)-pyridinon (Zwischenprodukt 15)
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurde das Zwischenprodukt 14 (500 mg; 1,6 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) suspendiert, und LiAlH4 (120 mg; 3,2 mMol) wurde bei 0°C dazugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und in Ethylacetat (50 ml) bei 0°C gegossen, und eine 10 %-ige H2SO4-Lösung (100 ml) wurde dazugetropft. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert, und die organische Schicht wurde unter verringertem Druck entfernt, was das Zwischenprodukt 15 ergab (310 mg; 71 %); F.p. = 268-270°C.
  • 10.5.: 4-[(3,5-Dimethylphenyl)thio]-5-(chlormethyl)-6-methyl-2(1H)-pyridinon (Zwischenprodukt 16)
  • Eine Suspension von Zwischenprodukt 15 (275 mg; 1 mMol) in Dichlormethan (10 ml) wurde durch Zugabe von SOCl2 (2,3 ml) bei Raumtemperatur homogen. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden alle flüchtigen Substanzen unter verringertem Druck entfernt, was in quantitativer Ausbeute (294 mg) einen gelben Festkörper ergab, der dem erwarteten Zwischenprodukt 16 entspricht.
  • Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet.
  • 10.6.: 4-[(3,5-Dimethylphenyl)thiol-5-(ethoxymethyl)-6-methyl-2(1H)-pyridinon (Zwischenprodukt 17)
  • Eine Lösung von Zwischenprodukt 16 (250 mg; 0,85 mMol) in absolutem Ethanol (10 ml) und Triethylamin (0,24 ml) wurde 18 Stunden bei 50°C erwärmt. Nach Eindampfen unter verringertem Druck wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselgel-Säule mit CH2Cl2/Ethanol (99:1) als Eluent gereinigt, was das Titel-Zwischenprodukt 17 ergab (243 mg; 94 %); F.p. = 203-205°C.
  • 10.7.: 4-[3,5-Dimethylphenyl)thio]-5-(ethoxymethyl)-3-iod-6-methyl-2(1H)-pyridinon (Verbindung 86)
  • Das Zwischenprodukt 17 (100 mg; 0,33 mMol) wurde in Essigsäure (2 ml) und Ethylacetat (2 ml) gelöst. Bei Raumtemperatur und im Dunkeln wurde N-Iodsuccinimid (75 mg; 0,33 mMol) in einer Portion dazugegeben. Nach 2,5 h unter Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung in Wasser (5 ml) gegossen, und der pH der Lösung wurde mit 28 %-igem Ammoniak auf etwa 7 eingestellt. Die durch Extraktion mit CH2Cl2 (3 × 10 ml) erhaltenen vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (15 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, was einen festen Rückstand ergab. Er wurde dann auf einer Kieselgel-Säule mit CH2Cl2/Ethanol (99:1) als Eluent chromatographiert, was die Titelverbindung 86 als farblose Mikrokristalle ergab (96 mg; 68 %); F.p. = 220-222°C.
  • Beispiel 11: 3-Brom-4-[3,5-dimethylphenyl)thio]-5-(ethoxymethyl)-6-methyl-2(1H)-pyridinon (Verbindung 85)
    Figure 00430001
  • Das Zwischenprodukt 17 (50 mg; 0,16 mMol) wurde in Essigsäure (3 ml) und Ethylacetat (3 ml) gelöst. Bei Raumtemperatur und im Dunkeln wurde N-Bromsuccinimid (29 mg; 0,16 mMol) in einer Portion dazugegeben. Nach 30 min unter Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung in Wasser (10 ml) gegossen, und der pH wurde mit 28 %-igem Ammoniak auf etwa 7 eingestellt. Die durch Extraktion mit Ethylacetat (3 × 15 ml) erhaltenen vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, was einen festen Rückstand ergab. Er wurde dann durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselgel-Säule mit CH2Cl2/Ethanol (99:1) als Eluent gereinigt, was die Titelverbindung 85 als farblose Mikrokristalle ergab (48 mg; 76 %); F.p. = 183-184°C.
  • Beispiel 12: Ethyl-4-[3,5-dimethylphenyl)thio]-1,6-dihydro-5-iod-2-methyl-6-oxo-3-pyridincarboxylat (Verbindung 71)
    Figure 00440001
  • 12.1.: Ethyl-4-[3,5-dimethylphenyl)thio]-1,6-dihydro-2-methyl-6-oxo-3-pyridincarboxylat (Zwischenprodukt 18)
  • 3,5-Dimethylthiophenol (0,69 ml; 5,1 mMol) wurde zu einer Mischung von Zwischenprodukt 13 (1 g; 4,6 mMol) in Triethylamin (1 ml) und Ethanol (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde gerührt und refluxiert, dann auf Raumtemperatur gebracht und in Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Der Rückstand wurde aus Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was Zwischenprodukt 18 lieferte (1,2 g; 80 %); F.p. = 230°C.
  • 12.2.: Ethyl-4-[3,5-dimethylphenyl)thio]-1,6-dihydro-5-iod-2-methyl-6-oxo-3-pyridincarboxlat (Verbindung 71)
  • N-Iodsuccinimid (0,085 g; 0,4 mMol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von Zwischenprodukt 18 (0,1 g; 0,3 mMol) in Ethylacetat (0,3 ml) und Essigsäure (0,3 ml) unter Stickstoff gegeben. Die Mischung wurde 48 Stunden im Dunkeln gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kromasil® (CH2Cl2; 100) gereinigt. Zwei Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft, was 0,052 g einer Verbindung ergab, die aus Diisopropylether kristallisiert wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was Verbindung 71 lieferte (32 mg; 23 %); F.p. = 210°C.
  • Beispiel 13: 4-[3,5-Dimethylphenyl)thio]-5-(hydroxymethyl)-3-iod-6-methyl-2(1H)-pyridinon (Verbindung 61)
    Figure 00450001
  • Diisobutylaluminiumhydrid (20 Gew.-%-ige Lösung in Toluol) (0,75 ml; 0,9 mMol) wurde bei –70°C zu einer Mischung von Verbindung 71 (0,1 g; 0,2 mMol) in Toluol (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Rückstand wurde aus Diisopropylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was Verbindung 61 lieferte (56 mg; 70 %); F.p. = 240°C.
  • Beispiel 14: 5-(Chlormethyl)-4-[3,5-dimethylphenyl)thio]-3-iod-6-methyl-2(1H)-pyridinon (Verbindung 60)
    Figure 00450002
  • SOCl2 (0,9 ml; 12,3 mMol) wurde bei 0°C zu einer Lösung von Verbindung 61 (0,8 g; 1,9 mMol) in CH2Cl2 (90 ml) getropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgenommen und eingedampft (3-mal), was 0,7 g (98 %) lieferte; F.p. = 218°C. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Reaktionsschritt verwendet.
  • Beispiel 15: 4-[3,5-Dimethylphenyl)thio]-5-[(ethylthio)methyl]-3-iod-6-methyl-2(1H)-pyridinon (Verbindung 45)
    Figure 00460001
  • Eine Mischung von Verbindung 60 (0,1 g; 0,2 mMol) und Ethanthiol (0,036 ml; 0,5 mMol) in Triethylamin (0,1 ml) und Ethanol (2 ml) wurde 4 Stunden gerührt und refluxiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand (0,06 g) wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH; 95/5/0,1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand (0,02 g) wurde aus Diisopropylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 0,018 g (17 %) lieferte; F.p. = 210°C.
  • Beispiel 16: 4-[(3,5-Dimethylphenyl)thio]-3-iod-6-methyl-5-morpholinomethyl-1H-pyridin-2-on (Verbindung 43)
    Figure 00460002
  • Eine Mischung von Verbindung 60 (0,05 g; 0,1 mMol), Morpholin (0,02 ml; 0,0002 Mol) und K2CO3 (0,082 g; 0,6 mMol) in Acetonitril (2 ml; 0,6 mMol) wurde in einem verschlossenen Rohr 2 Stunden bei 50°C gerührt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Diisopropylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Der Rückstand (0,057 g) wurde aus Isopropanol kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 0,041 g (73 %) lieferte; F.p. = 230°C.
  • Beispiel 17: 6-(Diethoxymethyl)-4-(3,5-dimethylphenoxy)-5-ethyl-3-iod-3(1H)-pyridinon (Verbindung 134)
    Figure 00470001
  • 17.1.: 6-(Diethoxymethyl)-5-ethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (Zwischenprodukt 19)
  • Eine Lösung von Natriumhydrid (60 %-ige Dispersion in Mineralöl) in Tetrahydrofuran (500 ml) wurde unter Stickstoff bei 0°C gekühlt. 3-Oxo-hexansäureethylester (25 g; 158 mMol) wurde dazugetropft, und die Mischung wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt. 1,6 M Butyllithium (99 ml; 158 mMol) wurde dazugetropft, und die Mischung wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt. Diethoxyessigsäureethylester (27,8 g; 0,178 Mol) wurde dazugetropft, und die Mischung wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt. 12 N Salzsäure (50 ml) wurde dazugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit Diethylether extrahiert, was 20 g (53 %) Zwischenprodukt 19 lieferte. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Reaktionsschritt verwendet.
  • 17.2.: 6-(Diethoxymethyl)-5-ethyl-4-hydroxy-2(1H)-pyridinon (Zwischenprodukt 20)
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt 19 (20 g; 82 mMol) in CH3OH/NH3 (150 ml) wurde 4 Stunden bei 60°C gerührt, bis zur Trockne eingedampft und in Diisopropylether aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, was 1,5 g Zwischenprodukt 20 (7,5 %) lieferte. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Reaktionsschritt verwendet.
  • 17.3.: [6-(Diethoxymethyl)-5-ethyl-4-hydroxy-2-oxo-3-pyridinyl]-(3,5-dimethylphenyl)iodoniumhydroxid, inneres Salz (Zwischenprodukt 21)
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt 20 (3,4 g; 14 mMol) und Na2CO3 (3 g; 28 mMol) in Wasser (50 ml) wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt, was den Rückstand 1 ergab. Eine Mischung von Zwischenprodukt 2 (4,66 g; 15,4 mMol) und Na2CO3 (3 g; 28 mMol) in Wasser (50 ml) wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt, was den Rückstand 2 ergab. Rückstand 1 und Rückstand 2 wurden vereinigt und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 8 g Zwischenprodukt 21; F.p. = 125°C.
  • 17.4.: 6-(Diethoxymethyl)-4-(3,5-dimethylphenoxy)-5-ethyl-3-iod-2(1H)-pyridinon (Verbindung 134)
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt 21 (6 g; 12,7 mMol) in DMF (20 ml) wurde 1 Stunden bei 120°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne verdampft, was 5 g Verbindung 184 (83 %) lieferte. Der Rückstand wurde unmittelbar ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Beispiel 18: 4-(3,5-Dimethylphenoxy)-3-ethyl-1,6-dihydro-5-iod-6-oxo-2-pyridincarboxaldehyd (Verbindung 159)
    Figure 00480001
  • Eine Mischung von Verbindung 134 (5 g; 10 mMol) in 3 N HCl (30 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) wurde 30 min bei 100°C gerührt und dann mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand (5 g) wurde aus Diisopropylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 3,5 g Titelverbindung 159 lieferte (83 %); F.p. = 158°C.
  • Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Beispiel 19: 4-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-ethyl-6-(hydroxymethyl)-3-iod-2(1H)-pyridinon (Verbindung 133)
    Figure 00490001
  • NaBH4 (0,047 g; 1,3 mMol) wurde zu einer Mischung von Verbindung 159 (0,5 g; 0,013 Mol) in Methanol (3 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde dazugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, in Diisopropylether aufgenommen und getrocknet, was 0,26 g (52 %) lieferte; F.p. = 70°C.
  • Beispiel 20: [3-(5-Ethyl-3-iod-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yloxo)-5-iodphenyl]acetonitril (Verbindung Nr. 426)
    Figure 00490002
  • Eine Mischung von Verbindung 81 (0,1 g; 0,001 Mol) und Kaliumcyanid (0,024 g; 0,0003 Mol) in Ethanol (2 ml) wurde über Nacht in einem verschlossenen Rohr bei 80°C gerührt. H2O wurde dazugegeben. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 15-40 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand (0,03 g) wurde aus DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 0,21 g (21 %) lieferte; F.p. = 220°C.
  • Beispiel 21: 4-(3,5-Dimethylphenoxy)-3-iod-6-methyl-5-[2-methylthiazol-4-ylmethylsulfanylmethyl)-1H-pyridin-2-on (Verbindung Nr. 483) 21.1.: 4-(3,5-Dimethylphenoxy)-3-iod-5-mercaptomethyl-6-methyl-1H-pyridin-2-on (Verbindung Nr. 451)
    Figure 00500001
  • Eine Mischung von Verbindung 125 (1,5 g; 0,0037 Mol) und Thioharnstoff (0,31 g; 0,00408 Mol) in DMSO (30 ml) wurde 1 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 3 N NaOH wurde dazugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt, mit 3 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat (EtOAc) extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, auf Magnesiumsulfat (MgSO4) getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in DIPE aufgenommen und abfiltriert. Der Niederschlag (1,2 g) wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Eluent: EtOAc 100 %; 35-70 μm) gereinigt und getrocknet, was 0,3 g (20 %) lieferte.
  • 21.2.: 4-(3,5-Dimethylphenoxy)-3-iod-6-methyl-5-(2-methylthiazol-4-ylmethylsulfanylmethyl)-1H-pyridin-2-on (Verbindung Nr. 483)
    Figure 00500002
  • Eine Mischung von Verbindung 451 (0,07 g; 0,0001 Mol) und 4-Chlormethyl-2-methylthiazol (0,16 g; 0,0008 Mol) in Ethanol (3 ml) und Triethylamin (0,2 ml) wurde 1 Stunde bei 80°C gerührt. H2O wurde dazugegeben. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand (0,04 g) wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15-40 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft und getrocknet, was 0,018 g lieferte.
  • Beispiel 22: 4-(3,5-Dimethylphenoxy)-3-iod-6-methyl-5-(3-phenylpropyl)-1H-pyridin-2-on (Verbindung 547)
  • 22.1.: 2-(1-Aminoethyliden)-5-phenylpentansäureethylester (Zwischenprodukt 23)
  • Ammoniumnitrat (3,1 g; 0,039 Mol) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 22 (2-Acetyl-5-phenylpentansäureethylester) (8,8 g; 0,0354 Mol) in Tetrahydrofuran (90 ml) gegeben. Ammoniak wurde durchgeleitet. Die Mischung wurde 6 Stunden gerührt und refluxiert, dann 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in H2O gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, auf Magnesiumsulfat (MgSO4) getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft und man trocknete, was 8,3 g lieferte.
  • 22.2.: Ethyl-4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-5-(3-phenylpropyl)-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureethylester (Zwischenprodukt 24)
    Figure 00510001
  • Natriumethanolat in Ethanol (27,5 ml; 0,0738 Mol) wurde gerührt und refluxiert. Malonsäurediethylester (11,8 ml; 0,0738 Mol) wurde dazugetropft. Eine Lösung von Zwischenprodukt 23 (8,3 g; 0,0335 Mol) in Ethanol (30 ml) wurde dazugetropft. Die Mischung wurde 15 Stunden gerührt und refluxiert. Dreiviertel des EtOH wurden verdampft. Die Mischung wurde auf Eis gegossen, mit 3 N HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand (19,5 g) wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Eluent: CH2Cl2/NH4OH 96/4/0,1; 15-35 μm) gereinigt. Zwei Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft, und man trocknete, was 0,43 g lieferte (4 %).
  • 22.3.: 4-Hydroxy-6-methyl-5-(3-phenylpropyl)-1H-pyridin-2-on (Zwischenprodukt 25)
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt 24 (0,1 g; 0,003 Mol) und Natriumhydroxid (0,038 g; 0,0009 Mol) in H2O (1,5 ml) wurde 15 Stunden gerührt und refluxiert, dann mit 3 N HCl auf 5°C abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit H2O, dann mit Isopropanol gewaschen und getrocknet, was 0,07 g (91 %) lieferte.
  • 22.4.: 4-(3,5-Dimethylphenoxy)-3-iod-6-methyl-5-(3-phenylpropyl)-1H-pyridin-2-on (Verbindung 547)
    Figure 00520001
  • Eine Mischung von Dichlor-3,5-dimethyliodbenzol (0,096 g; 0,0003 Mol) und Natriumcarbonat (0,12 g; 0,0005 Mol) in Dimethylformamid (1 ml; 0,5 mMol) wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von Zwischenprodukt 25 (0,07 g; 0,0002 Mol) und Natriumcarbonat (0,6 g; 0,0005 Mol) in H2O (0,5 ml) wurde dazugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit H2O, dann mit DIPE gewaschen und getrocknet. Der Rückstand (0,12 g) wurde in DMF aufgenommen und 30 Minuten bei 100°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne verdampft. Der Rückstand (0,1 g) wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0 bis 95/5/0,1; 35-70 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand (0,07 g) wurde in iPrOH aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 0,06 g (44 %) lieferte; F.p. = 220°C.
  • Beispiel 23: 6-Methyl-5-ethyl-3-iod-4-[(3-brom-5-acrylnitril)phenoxy]pyridin-2(1H)-on (Verbindung 470)
    Figure 00530001
  • 23.1.: 3-Brom-5-iodbenzaldehyddichlorid (Zwischenprodukt 26)
  • 3-Brom-5-iodbenzaldehyddichlorid (Zwischenprodukt 26) wurde erhalten, wie es von H.J. Lucas und E.R. Kennedy, Org. Synth. (1955), III, 482-483 beschrieben wird.
  • 23.2.: 6-Methyl-5-ethyl-3-iod-4-[(3-brom-5-formyl)phenoxy]pyridin-2(1H)-on (Verbindung 469)
  • Zwischenprodukt 26 (311 mg, 1 mMol) wurde in 10 ml Wasser suspendiert, das Natriumcarbonat (106 mg, 1 mMol) enthielt, und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von 5-Ethyl-6-methyl-4-hydroxypyridin-2(1H)-on (153 mg, 1 mMol) in 10 ml Wasser gegeben, das ebenfalls Na2CO3 (106 mg, 1 mMol) enthielt. Nach einstündigem Rühren bei 20°C wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und in Dimethylformamid (5 ml) suspendiert. Nach 10-minütigem Erwärmen bei 120°C wurde das Lösungsmittel entfernt. Reinigung durch Flash-Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/EtOH 98:2) ergab die Titelverbindung (205 mg, 44 %) als gelbe Mikrokristalle; F.p. > 260°C.
  • 23.3.: 6-Methyl-5-ethyl-3-iod-4-[(3-brom-5-acrylnitril)phenoxy]pyridin-2(1H)on (Verbindung 470)
  • Zu einer magnetisch gerührten Lösung von Diethyl(cyanomethyl)phosphonat (113 μl, 0,68 mMol) in wasserfreiem THF (3 ml) bei 0°C wurde NaH (28 mg; 0,68 mMol) (60 %-ig in Mineralöl) gegeben. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde Verbindung 469 (80 mg; 0,17 mMol) dazugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und in Wasser (5 ml) gegossen. Die resultierende Lösung wurde mit AcOEt extrahiert, über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wurde dann aus Et2O kristallisiert, was die reine Titelverbindung ergab (65 mg; 77 %); F.p. > 260°C.
  • Tabelle 1 führt Zwischenprodukte und Verbindungen der Formel (I) an, die analog zu den obigen Beispielen hergestellt wurden.
  • "N°" in Tabelle 1 bedeutet "Nr."; "mp." in Tabelle 1 bedeutet "F.p."; "Chemistry" und "Chem" in Tabelle 1 bedeutet Chemie.
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • Figure 00710001
  • Figure 00720001
  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
  • Figure 00750001
  • Figure 00760001
  • Figure 00770001
  • Figure 00780001
  • Figure 00790001
  • Figure 00800001
  • Figure 00810001
  • Figure 00820001
  • Figure 00830001
  • Figure 00840001
  • Figure 00850001
  • Figure 00860001
  • Figure 00870001
  • Figure 00880001
  • Figure 00890001
  • Figure 00900001
  • Figure 00910001
  • Figure 00920001
  • Figure 00930001
  • Figure 00940001
  • Figure 00950001
  • Figure 00960001
  • Figure 00970001
  • Figure 00980001
  • Figure 00990001
  • Figure 01000001
  • Figure 01010001
  • Figure 01020001
  • Figure 01030001
  • Figure 01040001
  • Figure 01050001
  • Figure 01060001
  • Figure 01070001
  • Figure 01080001
  • Figure 01090001
  • Figure 01100001
  • Figure 01110001
  • Figure 01120001
  • Figure 01130001
  • Figure 01140001
  • Figure 01150001
  • Figure 01160001
  • Figure 01170001
  • Figure 01180001
  • Figure 01190001
  • Figure 01200001
  • Figure 01210001
  • Figure 01220001
  • Figure 01230001
  • Figure 01240001
  • Figure 01250001
  • Figure 01260001
  • Figure 01270001
  • Figure 01280001
  • Figure 01290001
  • Figure 01300001
  • Figure 01310001
  • Figure 01320001
  • Figure 01330001
  • Figure 01340001
  • Figure 01350001
  • Figure 01360001
  • Figure 01370001
  • Figure 01380001
  • Figure 01390001
  • Figure 01400001
  • Figure 01410001
  • Figure 01420001
  • Figure 01430001
  • Figure 01440001
  • Ein rasches, empfindliches und automatisiertes Assayverfahren wurde für die in-vitro-Bewertung von Anti-HIV-Mitteln verwendet. Eine mit HIV-1 transformierte T4-Zelllinie, MT-4, von der früher gezeigt wurde (Koyanagi et al., Int. J. Cancer, (1985), 36, 445-451), dass sie für eine HIV-Infektion hoch empfänglich und permissiv ist, diente als Ziel-Zelllinie. Die Inhibierung der HIV-induzierten zytopathischen Wirkung wurde als Endpunkt verwendet. Die Lebensfähigkeit von sowohl HIV- als auch Mock-infizierten Zellen wurde spektrophotometrisch über die in-situ-Reduktion von 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) beurteilt. Die 50 % zytotoxische Konzentration (CC50 in μM) wurde als die Konzentration an Verbindung definiert, welche die Extinktion der Mock-infizierten Kontrollprobe um 50 % verringerte. Die Prozent Schutz, die durch die Verbindung in HIV-infizierten Zellen erzielt wurden, wurden durch die folgende Formel berechnet:
    Figure 01450001
    ausgedrückt in %,
    wobei (ODT)HIV die optische Dichte ist, die bei einer gegebenen Konzentration der Testverbindung in HIV-infizierte Zellen gemessen wird; (ODC)HIV die optische Dichte ist, die für die unbehandelten HIV-infizierten Kontrollzellen gemessen wird; (ODC)MOCK die optische Dichte ist, die für die unbehandelten Mock-infizierten Kontrollzellen gemessen wird; alle optischen Dichtewerte wurden bei 540 nm bestimmt. Die Dosis, die gemäß der obigen Formel einen Schutz von 50 % erzielte, wurde als die 50 % Hemmkonzentration (IC50 in μM) definiert. Das Verhältnis von CC50 zu IC50 wurde als der Selektivitätsindex (SI) definiert. Es wurde gezeigt, dass die Verbindungen der Formel (I) HIV-1 wirksam inhibieren. Spezielle IC50-, CC50- und SI-Werte sind in der nachstehenden Tabelle 2 angeführt.
  • Tabelle 2
    Figure 01460001
  • Figure 01470001
  • Figure 01480001

Claims (13)

  1. Verbindungen der Formel (I)
    Figure 01490001
    die N-Oxide, die pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze, die quartären Amine und stereochemisch isomeren Formen derselben, worin Y für O oder S steht; Q für Halogen steht; X ein zweiwertiger Rest der Formel -(CH2)p- (a-1) oder -(CH2)q-Z-(CH2)r (a-2) ist; worin p eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 ist; q eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 5 ist; r eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 5 ist; Z für O, S, NR7, C(=O), S(=O), S(=O)2, CHOR13, CH=CH, CH(NR7R8) oder CF2 steht; und worin jedes Wasserstoffatom durch C1-4-Alkyl oder Hydroxy-C1-4-alkyl ersetzt sein kann; R1 für C3-6-Cycloalkyl, C1-6-Alkenyl, Aryl steht; R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff; Formyl; Cyano; Azido; Hydroxy; Oxiranyl; Amino; Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino; Formylamino; Mercapto-C1-6-alkyl; Hydrazino; R5aR6aN-C(=O)-; R9-N=C(R10)-: C2-6-Alkenyl, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Formyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, Di(C1-4-alkyl)carbamoyl, [Di(C1-4-alkyl)amino(C1-6-alkyl)](C1-4-alkyl)carbamoyl, [Di(C1-4-(alkyl)amino(C1-6-alkyl)](aryl-C1-4-alkyl)carbamoyl, Di(C1-4-alkyloxy)(C1-4-alkyl)carbamoyl, (Cyano- C1-6-alkyl)(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, N-Hydroxyimino, Aryl, Het2, Het2carboxamido, Het2(C1-6-alkyl)carbamoyl ausgewählt sind; C2-6-Alkinyl, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Formyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, N-Hydroxyimino, Aryl oder Het2 ausgewählt sind; C1-6-Alkyloxy; Hydroxy-C1-6-alkyloxy; Amino-C1-6-alkyloxy, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl; Arylcarbonyl; Het2carbonyl; C1-6-Alkyloxycarbonyl; C1-6-Alkylcarbonyloxy; Aryl; Aryloxy; Aryl-C1-6-alkyloxy; Arylthio; Aryl-C1-6-alkylthio; Mono- oder Di(aryl)amino; Het2; Het2oxy; Het2thio; Het2-C1-6-alkyloxy; Het2-C1-6-alkylthio; Het2SO2; Het2SO; Mono- oder Di(Het2)amino; C3-6-Cycloalkyl; C3-6-Cycloalkyloxy; C3-6-Cycloalkylthio; C-1-6-Alkylthio; Hydroxy-C1-6-alkylthio; Amino-C1-6-alkylthio; Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino-C1-6-alkylthio; C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylcarbamoyl-C1-4-alkylthio, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylthio C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, Aminocarbonyloxy, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminocarbonyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkylthio, Aryl, Het2, Aryloxy, Arylthio, Aryl-C1-6-alkyloxy, Aryl-C1-6-alkylthio, Het2-C1-6-alkyloxy, Het2-C1-6-alkylthio, C1-6-Alkyl-S(=O)2-oxy, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkylthio, [Di(C1-6-Alkyl)amino(C1-6-alkyl)](C1-6-alkyl)amino, Di(cyano-C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkyloxycarbonylamino, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonylamino, Mono- oder Di(aryl)amino, Mono- oder Di(aryl-C1-4-alkyl)amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyloxy-C1-4-alkyl)amino, Mono- oder Di(C1-4-alkylthio-C1-4-alkyl)amino, Mono- oder Di(Het2-C1-4-alkyl)amino, (Het2-C1-4-alkyl)(C1-4-alkyl)amino, (Cyano-C1-6-alkyl)(C1-6-alkyl)amino, C3-6-Cycloalkylthio, R11-(C=O)-NH-, R12-NH-(C=O)-NH-, R14-S(=O)2-NH-, C1-6-Alkyl-P(O-R15)2=O, C1-6-Alkyl-P(O-C1-6-Alkyl-O)=O oder einem Rest der Formel
    Figure 01510001
    wobei A1 für CH oder N steht und A2 für CH2, NR13, S oder O steht, mit der Maßgabe, dass, wenn A1 für CH steht, dann A2 von CH2 verschieden ist, der Rest (c-1), (c-2) und (c-3) gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-6-Alkyl, C-1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-4-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aryl, Het1, Het1-(C=O)-, Hydroxy, Cyano, C1-4-Alkylcyano, CONR16R17, wobei R16 und R17 unabhängig H oder Alkyl sind, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminoalkyl, 4-Hydroxy-4-phenyl oder 4-Cyano-4-phenyl; R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff; Halogen; Formyl; Cyano; Azido; Hydroxy; Oxiranyl; Amino; Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino; Formylamino; Mercapto(C1-6)-alkyl; Hydrazino; R5aR6aN-C(=O)-; R9-N=C(R10)-; C2-6-Alkenyl, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Formyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, Di(C1-4-alkyl)carbamoyl, [Di(C1-4-alkyl)amino(C1-6-alkyl)](C1-4-alkyl)carbamoyl, [Di(C1-4-alkyl)amino(C1-6-alkyl)](aryl-C1-4-alkyl)carbamoyl, Di(C1-4-alkyloxy)(C1-4-alkyl)carbamoyl, (Cyano-C1-6-alkyl)(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, N-Hydroxyimino, Aryl, Het2, Het2carboxamido, Het2(C1-6-alkyl)carbamoyl; C2-6-Alkinyl, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Formyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, N-Hydroxyimino, Aryl oder Het2; C1-6-Alkyloxy; Hydroxy-C1-6-alkyloxy; Amino-C1-6-alkyloxy; Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino-C1-6-alkyloxy; C1-6-Alkylcarbonyl; Arylcarbonyl; Het2carbonyl; C1-6-Alkyloxycarbonyl; C1-6-Alkylcarbonyloxy; Aryl; Aryloxy; Aryl-C1-6-alkyloxy; Arylthio; Aryl-C1-6-alkylthio; Mono- oder Di(aryl)amino; Het2; Het2oxy; Het2thio; Het2-C1-6-alkyloxy; Het2-C1-6-alkylthio; Het2SO2; Het2SO; Mono- oder Di(Het2)amino; C3-6-Cycloalkyl; C3-6-Cycloalkyloxy, C3-6-Cycloalkylthio; C1-6-Alkylthio; Hydroxy-C1-6-alkylthio; Amino-C1-6-alkylthio; Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino-C1-6-alkylthio; C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkycarbamoyl-C1-4-alkylthio, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylthio-C1-6-alkylcarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, Aminocarbonyloxy, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminocarbonyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkylthio, Aryl, Het2, Aryloxy, Arylthio, Aryl-C1-6-alkyloxy, Aryl-C1-6-alkylthio, Het2-C1-6-alkyloxy, Het2-C1-6-alkylthio, C1-6-Alkyl-S(=O)2-oxy, Amino, Mono- or Di(C1-6-alkyl)amino, Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkylthio, [Di(C1-6-alkyl)amino(C1-6-alky)](C1-6-alkyl)amino, Di(cyano-C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkyloxycarbonylamino, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonylamino, Mono- oder Di(aryl)amino, Mono- oder Di(aryl-C1-4-alkyl)amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyloxy-C1-4-alkyl)amino, Mono- oder Di(C1-4-alkylthio-C1-4-alkyl)amino, Mono- oder Di(Het2-C1-4-alkyl)amino, (Het2-C1-4-alkyl)(C1-4-alkyl)amino, (Cyano-C1-6-alkyl)(C1-6-alkyl)amino, C3-6-Cycloalkylthio, R11-(C=O)-NH-, R12-NH-(C=O)-NH-, R14-S(=O)2-NH-, C1-6-Alkyl-P(O-R15)2=O, C1-6-Alkyl-P(O-C1-6-alkyl-O)=O oder einem Rest der Formel
    Figure 01520001
    wobei A1 für CH oder N steht und A2 für CH2, NR13, S oder O steht, mit der Maßgabe, dass, wenn A1 für CH steht, dann A2 von CH2 verschieden ist, der Rest (c-1), (c-2) und (c-3) gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-4-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aryl, Het1, Het1-(C=O)-, Hydroxy, Cyano, C1-4-Alkylcyano, CONR16R17, worin R16 und R17 unabhängig H oder Alkyl sind, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminoalkyl, 4-Hydroxy-4-phenyl oder 4-Cyano-4-phenyl; oder R2 und R3 zusammengenommen werden können, um einen zweiwertigen Rest der Formel -(CH2)t-CH2-A3-CH2- (d-1)zu bilden, wobei t eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 ist und A3 für CH2, O, S, NR7a oder N[C(=O)R8a] steht und wobei jeder Wasserstoff in der Formel (d-1) durch Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-4-Alkylcarbonyl, Halogen-C1-4-alkylcarbonyl oder Arylcarbonyl ersetzt sein kann; R4 Wasserstoff ist; R5a und R6a jeweils unabhängig Wasserstoff; C1-4-Alkyl sind, das gegebenenfalls mit Cyano, C1-4-Alkyloxy, C1-4-Alkylthio, Amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino oder einem Rest der Formel
    Figure 01530001
    substituiert ist, wobei A5 und A6 jeweils unabhängig CH2, NR13 oder O sind; R7, R7a und R7b jeweils unabhängig Wasserstoff, Formyl oder C1-4-Alkyl sind, R8, R8a und R8b jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-4-Alkyl sind; R9 Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkyloxy, Carboxyl-C1-4-alkyloxy, C1-4-Alkyloxycarbonyl-C1-4-alkyloxy, C2-4-Alkenyloxy, C2-4-Alkinyloxy oder Aryl-C1-4-alkyloxy ist; R10 Wasserstoff, Carboxyl oder C1-4-Alkyl ist; R11 Wasserstoff; C1-4-Alkyl, das gegebenenfalls mit Cyano, C1-4-Alkyloxy, C1-4-alkyl-S(=O)2-, Aryl oder Het3 substituiert ist; C1-4-Alkyloxy; C2-4-Alkenyl; Aryl-C2-4-alkenyl; Het3-C2-4-alkenyl; C2-4-Alkinyl; Het3-C2-4-alkinyl, Aryl-C2-4-alkinyl; C3-6-Cycloalkyl; Aryl; Naphthyl oder Het3 ist; R12 C1-4-Alkyl, Aryl-C1-4-alkyl, Aryl, Arylcarbonyl, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl oder C1-4-Alkyloxycarbonyl-C1-4-alkyl ist; R13 Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkylcarbonyl ist; R14 C1-4-Alkyl, das gegebenenfalls mit Aryl oder Het4 substituiert ist; Polyhalogen-C1-4-alkyl oder C2-4-Alkenyl ist, das gegebenenfalls mit Aryl oder Het4 substituiert ist; R15 C1-4-Alkyl ist; Het1 and Het2 jeweils unabhängig ein Heterocyclus sind, der ausgewählt ist aus Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyrimidinyl, Imidazolidinyl, Oxazolidinyl, Thiazoli dinyl, Piperidinyl, Hexahydropyrimidinyl, Piperazinyl, Hexahydropyridazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Benzopyrrolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Indazolyl, Benzodioxanyl, Chinolinyl, 2-Oxo-1,2-dihydrochinolinyl, Imidazopyridinyl, Dihydropyrrolyl oder Dihydroisoxazolyl, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus O, S, Halogen, Formyl, Amino, Hydroxy, Cyano, C1-4-Alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, Carboxy-C1-4-alkyl, Carbamoyl-C1-4-alkyl, Carbamoyl-C1-4-alkoxy, C1-4-Alkyloxy, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, Cyano-C1-4-alkyl, Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, -OCONH2, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, Aryl, Het2-C1-4-alkyl, Polyhalogen-C1-4-alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder Aryl-C2-6-alkenyl; Het3 ein monocyclischer oder bicyclischer Heterocyclus ist, der ausgewählt ist Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Benzopyrrolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Chinolinyl, 2-Oxo-1,2-dihydrochinolinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Imidazolidinyl, Oxazolidinyl, Thiazolidinyl, Piperidinyl, Hexahydropyrimidinyl, Piperazinyl, Hexahydropyridazinyl oder einem Rest der Formel
    Figure 01540001
    wobei A7 oder A8 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus CH2 oder O; wobei jeder der monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclen gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sein kann, die jeweils unabhängig aus Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-4-Alkylcarbonyl oder Polyhalogen-C1-4-alkyl ausgewählt sind; Het4 ein monocyclischer Heterocyclus ist, der ausgewählt ist aus Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig aus Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-4-Alkylcarbonyl oder Polyhalogen-C1-4-alkyl ausgewählt sind; Het5 Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrrolyl, Thienyl, Furanyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Tetrazolyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Pyrrolidinyl ist; Aryl Phenyl ist, das gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen; Hydroxy; Carboxyl; Cyano; Formyl; Acetyl; Nitro; Amino; Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino; C1-4-Alkylcarbonylamino; Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminocarbonylamino; C1-4-Alkyl-S(=O)2-NH-; Het5(=S)-S-C1-4-alkyl; C1-6-Alkyloxy; Sulfamoyl; (C1-4-Alkyl)sulfamoyl; Arylsulfamoyl; Het2sulfamoyl; O-P=OR15; C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Formyl, Amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyloxy, C2-6-Alkenyloxy, C1-6-Alkylcarbonyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonylthio, N-Hydroxyimino, Phenyl or Het5 substituiert ist; C2-6-Alkenyl, das gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Formyl, Amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, N-Hydroxyimino, Phenyl oder Het5 substituiert ist; C2-6-Alkinyl, das gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Formyl, Amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, N-Hydroxyimino, Phenyl oder Het5 substituiert ist; Phenyl; Phenyloxy, Phenyl(C1-4-alkyl)thio-C1-4-alkyl; (C3-6)Cyclohexylthio-C1-4-alkyl oder Isoxazolinyl, das gegebenenfalls mit C1-4-Alkyloxycarbonyl oder Morpholinyl-C1-4-alkyl substituiert ist, mit der Maßgabe, dass 3-Iod-6-methyl-4-phenoxy-2(1H)-pyridinon nicht eingeschlossen ist.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Q für Halogen steht; X ein zweiwertiger Rest der Formel -(CH2)p- (a-1) oder -(CH2)q-Z-(CH2)r- (a-2)ist, worin p eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 ist; q eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 5 ist; r eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 5 ist; Z für O, S, NR7, C(=O), S(=O), S(=O)2, CHOR13, CH=CH, CH(NR7R8) oder CF2 steht und worin jedes Wasserstoffatom durch C1-4-Alkyl oder Hydroxy-C1-4-alkyl ersetzt sein kann; R1 C3-6-Cycloalkyl, Aryl ist; R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff; Halogen; Formyl; Cyano; Azido; Hydroxy; Oxiranyl; Amino; Mono- or Di(C1-4-alkyl)amino; Formylamino; R5aR6aN-C(=O)-; R9-N=C(R10)-; C2-6-Alkenyl, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Formyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, N-Hydroxyimino, Aryl or Het2 ausgewählt sind; C2-6-Alkinyl, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Formyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy; N-Hydroxyimino, Aryl or Het2 ausgewählt sind; C1-6-Alkyloxy; Hydroxy-C1-6-alkyloxy; Amino-C1-6-alkyloxy; Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino-C1-6-alkyloxy; C1-6-Alkylcarbonyl; Arylcarbonyl; Het2carbonyl; C1-6-Alkyloxycarbonyl; C1-6-Alkylcarbonyloxy; Aryl; Aryloxy; Aryl-C1-6-alkyloxy; Arylthio; Aryl-C1-6-alkylthio; Mono- oder Di(aryl)amino; Het2; Het2oxy, Het2thio; Het2-C1-6-alkyloxy; Het2-C1-6-alkylthio; Mono- oder Di(Het2)amino; C3-6-Cycloalkyl; C3-6-Cycloalkyloxy; C3-6-Cycloalkylthio; C1-6-Alkylthio; Hydroxy-C1-6-alkylthio; Amino-C1-6-alkylthio; Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino-C1-6-alkylthio; C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, Aminocarbonyloxy, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminocarbonyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkylthio, Aryl, Het2, Aryloxy, Arylthio, Aryl-C1-6-alkyloxy, Aryl-C1-6-alkylthio, Het2-C1-6-alkyloxy, Het2-C1-6-alkylthio, C1-6-Alkyl-S(=O)2-oxy, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkyloxycarbonylamino, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonylamino, Mono- oder Di(aryl)amino, Mono- oder Di(aryl-C1-4-alkyl)amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyloxy-C1-4-alkyl)amino, Mono- oder Di(C1-4-alkylthio-C1-4-alkyl)amino, Mono- oder Di(Het2-C1-4-alkyl)amino, R11-(C=O)-NH-, R12-NH-(C=O)-NH-, R14-S(=O)2-NH-, C1-6-Alkyl-P(O-R15)2=O, C1-6-Alkyl-P(O-C1-6-alkyl-O)=O oder einem Rest der Formel
    Figure 01570001
    wobei A1 für CH2 oder N steht und A2 für CH2, NR13, S oder O steht, mit der Maßgabe, dass, wenn A1 für CH steht, dann A2 von CH2 verschieden ist, der Rest (c-1) und (c-2) gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-4-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, Carbonyl, Hydroxy, Cyano, CONR16R17, wobei R16 und R17 unabhängig H oder Alkyl sind, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminoalkyl, 4-Hydroxy-4-phenyl oder 4-Cyano-4-phenyl; R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff; Halogen; Formyl; Cyano; Azido; Hydroxy; Oxiranyl; Amino; Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino; Formylamino; R5aR6aN-C(=O)-; R9-N=C(R10)-; C2-6-Alkenyl, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Formyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, N-Hydroxyimino, Aryl oder Het2 ausgewählt sind; C2-6-Alkinyl, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Formyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, N-Hydroxyimino, Aryl or Het2 ausgewählt sind; C1-6-Alkyloxy; Hydroxy-C1-6-alkyloxy; Amino-C1-6-alkyloxy; Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino-C1-6-alkyloxy; C1-6-Alkylcarbonyl; Arylcarbonyl; Het2carbonyl; C1-6-Alkyloxycarbonyi; C1-6-Alkylcarbonyloxy; Aryl; Aryloxy; Aryl-C1-6-alkyloxy; Arylthio; Aryl-C1-6-alkylthio; Mono- oder Di(aryl)amino; Het2; Het2oxy; Het2thio; Het2-C1-6-alkyloxy; Het2-C1-6-alkylthio; Mono- oder Di (Het2)amino; C3-6-Cycloalkyl; C3-6-Cycloalkyloxy, C3-6-Cycloalkylthio; C1-6-Alkylthio; Hydroxy-C1-6-alkylthio; Amino-C1-6-alkylthio; Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino-C1-6-alkylthio; C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, Aminocarbonyloxy, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminocarbonyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkylthio, Aryl, Het2, Aryloxy, Arylthio, Aryl-C1-6-alkyloxy, Aryl-C1-6-alkylthio, Het2C1-6-alkyloxy, Het2C1-6-alkylthio, C1-6-Alkyl-S(=O)2-oxy, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkyloxycarbonylamino, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonylamino, Mono- oder Di(aryl)amino, Mono- oder Di(aryl-C1-4-alkyl)amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyloxy-C1-4-alkyl)amino, Mono- oder Di(C1-4-alkylthio-C1-4-alkyl)amino, Mono- oder Di(Het2C1-4-alkyl)amino, R11-(C=O)-NH-, R12-NH-(C=O)-NH-, R14-S(=O)2-NH-, C1-6-Alkyl-P(O-R15)2=O, C1-6-Alkyl-P(O-C1-6-alkyl-O)=O oder einem Rest der Formel
    Figure 01580001
    wobei A1 für CH oder N steht und A2 für CH2, NR13, S oder O steht, mit der Maßgabe, dass, wenn A1 für CH steht, dann A2 von CH2 verschieden ist, der Rest (c-1) und (c-2) gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-4-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, Carbonyl, Hydroxy, Cyano, CONR16R17, wobei R16 und R17 unabhängig H or Alkyl sind, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminoalkyl, 4-Hydroxy-4-phenyl oder 4-Cyano-4-phenyl; oder R2 und R3 zusammengenommen werden können, um einen zweiwertigen Rest der Formel -(CH2)t-CH2-A3-CH2- (d-1) oder -CH=CH-CH=CH- (d-2) zu bilden, wobei t eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 ist und A3 für CH2, O, S, NR7a oder N[C(=O)R8a] steht und wobei jeder Wasserstoff in der Formel (d-1) oder (d-2) durch Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-4-Alkylcarbonyl, Halogen-C1-4-alkylcarbonyl oder Arylcarbonyl ersetzt sein kann; R4 Wasserstoff ist; R5a und R6a jeweils unabhängig Wasserstoff; C1-4-Alkyl sind, das gegebenenfalls mit Cyano, C1-4-Alkyloxy, C1-4-Alkylthio, Amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino oder einem Rest der Formel
    Figure 01590001
    substituiert ist, wobei A5 und A6 jeweils unabhängig CH2, NR13 oder O sind; R7, R7a und R7b jeweils unabhängig Wasserstoff, Formyl oder C1-4-Alkyl sind, R8, R8a und R8b jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-4-Alkyl sind; R9 Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkyloxy, Carboxyl-C1-4-alkyloxy, C1-4-Alkyloxycarbonyl-C1-4-alkyloxy, C2-4-Alkenyloxy, C2-4-Alkinyloxy oder Aryl-C1-4-alkyloxy ist; R10 Wasserstoff, Carboxyl oder C1-4-Alkyl ist; R11 Wasserstoff; C1-4-Alkyl, das gegebenenfalls mit Cyano, C1-4-Alkyloxy, C1-4-alkyl-S(=O)2-, Aryl oder Het3 substituiert ist; C1-4-Alkyloxy; C2-4-Alkenyl; Aryl-C2-4-alkenyl; Het3-C2-4-alkenyl; C2-4-Alkinyl; Het3-C2-4-alkinyl, Aryl-C2-4-alkinyl; C3-6-Cycloalkyl; Aryl; Naphthyl oder Het3 ist; R12 C1-4-Alkyl, Aryl-C1-4-alkyl, Aryl, Arylcarbonyl, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl oder C1-4-Alkyloxycarbonyl-C1-4-alkyl ist; R13 Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkylcarbonyl ist; R14 C1-4-Alkyl, das gegebenenfalls mit Aryl oder Het4 substituiert ist; Polyhalogen-C1-4-alkyl oder C2-4-Alkenyl ist, das gegebenenfalls mit Aryl oder Het4 substituiert ist; R15 C1-4-Alkyl ist; Het1 und Het2 jeweils unabhängig ein Heterocyclus sind, der ausgewählt ist aus Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Imidazolidinyl, Oxazolidinyl, Thiazolidinyl, Piperidinyl, Hexahydropyrimidinyl, Piperazinyl, Hexahydropyridazinyl, Benzopyrrolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Chinolinyl oder 2-Oxo-1,2-dihydrochinolinyl, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig aus Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-4-Alkylcarbonyl oder Polyhalogen-C1-4-alkyl ausgewählt sind; Het3 ein monocyclischer oder bicyclischer Heterocyclus ist, der ausgewählt ist aus Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Benzopyrrolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Chinolinyl, 2-Oxo-1,2-dihydrochinolinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Imidazolidinyl, Oxazolidinyl, Thiazolidinyl, Piperidinyl, Hexahydropyrimidinyl, Piperazinyl, Hexahydropyridazinyl oder einem Rest der Formel
    Figure 01600001
    wobei A7 oder A8 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus CH2 oder O; wobei jeder der monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclen gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sein kann, die jeweils unabhängig aus Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-4-Alkylcarbonyl oder Polyhalogen-C1-4-alkyl ausgewählt sind; Het4 ein monocyclischer Heterocyclus ist, der ausgewählt ist aus Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig aus Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-4-Alkylcarbonyl oder Polyhalogen-C1-4-alkyl ausgewählt sind; Het5 Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrrolyl, Thienyl, Furanyl, Imidazolyl, Thiazolyl oder Oxazolyl ist; Aryl Phenyl ist, das gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen; Hydroxy; Carboxyl; Cyano; Formyl; Nitro; Amino; Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino; C1-4-Alkylcarbonylamino; Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino carbonylamino; C1-4-Alkyl-S(=O)2-NH-; C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Formyl, Amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyloxy, N-Hydroxyimino, Phenyl oder Het5 substituiert ist; C2-6-Alkenyl, das gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Formyl, Amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, N-Hydroxyimino, Phenyl oder Het5 substituiert ist; C2-6-Alkinyl, das gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Formyl, Amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, N-Hydroxyimino, Phenyl oder Het5 substituiert ist; Phenyl oder Phenyloxy.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Q Halogen ist, X für (a-2) steht, wobei q und r 0 sind und Z für O, S oder SO steht; R1 Phenyl ist, das gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen; Hydroxy; Carboxyl; Cyano; Formyl; Nitro; Amino; Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino; C1-4-Alkylcarbonylamino; Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminocarbonylamino; C1-4-Alkyl-S(=O)2-NH-; C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Formyl, Amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyloxy, N-Hydroxyimino, Phenyl oder Het5 substituiert ist; C2-6-Alkenyl, das gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Formyl, Amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, N-Hydroxyimino, Phenyl oder Het5 substituiert ist; C2-6-Alkinyl, das gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Formyl, Amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, N-Hydroxyimino, Phenyl oder Het5 substituiert ist; Phenyl oder Phenyloxy; R2 ausgewählt ist aus Formyl; C1-6-Alkyloxycarbonylalkyl; Het2; Het2C1-6-alkyl; C1-6-Alkylthio; C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxy oder Halogen; R3 aus Formyl; C1-6-Alkyl ausgewählt ist, das gegebenenfalls mit einem oder zwei C1-6-Alkyloxy substituiert ist; R4 Wasserstoff ist.
  4. Verbindungen nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, in denen Q für Iod steht.
  5. Verbindungen nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, in denen Q für Iod steht, X-R1 für 3,5-Dimethylphenylthio oder 3,5-Dimethylphenyloxy steht und R2 für Hydroxymethyl oder N-Morpholinomethyl oder 3-Phenylpropyl oder Furan-2-ylmethylthiomethyl steht.
  6. Verbindungen nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, in denen Q für Iod steht, X-R1 für 3-(2-Cyanovinyl)-5-iodphenyloxy oder 5-Brom-3-(2-cyanovinyl) steht und R2 Ethyl ist.
  7. Verbindungen nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Verbindungen in der folgenden Tabelle aufgeführt sind:
    Figure 01630001
    Figure 01640001
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    Figure 01880001
  8. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Subjekten, die an einer Human-Immunodefizienz-Virus-Infektion leiden.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine therapeutisch aktive Menge einer Verbindung, wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 definiert.
  10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, innig mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gemischt wird.
  11. Kombination einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, und anderer antiretroviraler Verbindungen.
  12. Produkt, das (a) eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, und (b) eine weitere antiretrovirale Verbindung enthält, als Kombinationspräparat für eine gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung bei der Anti-HIV-Behandlung.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und als aktive Bestandteile (a) eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, und (b) eine weitere antiretrovirale Verbindung umfasst.
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