DE60316829T2

DE60316829T2 - Substituierte furo[2,3-b]pyridin-derivate

Info

Publication number: DE60316829T2
Application number: DE60316829T
Authority: DE
Inventors: Richard B. Rahway TOUPENCE; John S. Rahway DEBENHAM; Mark T. Rahway GOULET; Christina B. Rahway MADSEN-DUGGAN; Thomas F. Rahway WALSH; Shrenik K. Rahway SHAH
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2002-08-02
Filing date: 2003-08-01
Publication date: 2008-07-10
Anticipated expiration: 2023-08-02
Also published as: EP1558252A2; ES2294330T3; AU2003257145B2; WO2004012671A3; EP1558252B1; ATE375349T1; AU2003257145A1; EP1558252A4; WO2004012671A2; JP4667867B2; CA2494091C; US20050272763A1; US7091216B2; DE60316829D1; CA2494091A1; JP2005538120A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Marihuana (Cannabis sativa L.) und dessen Derivate wurden jahrhundertelang für medizinische und der Erholung dienende Zwecke verwendet. Es wurde ermittelt, dass Δ⁹-Tetrahydrocannabinol (Δ⁹-THC) ein Haupt-Wirkstoff in Marihuana und Haschisch ist. Detaillierte Forschungen haben ergeben, dass die biologische Wirkung von Δ⁹-THC und anderen Elementen der Cannabinoid-Familie durch zwei G-Protein-gekoppelte Rezeptoren vermittelt wird, die CB1 und CB2 bezeichnet werden. Der CB1-Rezeptor findet sich hauptsächlich im Zentral- und im peripheren Nervensystem und zu einem geringeren Maße in mehreren peripheren Organen. Der CB2-Rezeptor findet sich hauptsächlich in Lymphgeweben und -zellen. Drei endogene Liganden für die Cannabinoid-Rezeptoren, die von Arachidonsäure hergeleitet sind, wurden identifiziert (Anandamid, 2-Arachidonoylglycerin und 2-Arachidonylglycerinether). Jeder ist ein Agonist, der ähnliche Wirkungen besitzt wie Δ⁹-THC, einschließlich Sedation, Hypothermie, Darmträgheit, Antinozizeption, Analgesie, Katalepsie, Antiemesis und Appetitanregung.
Die Gene für die entsprechenden Cannabinoid-Rezeptoren wurden jeweils in Mäusen disruptiert. Die CB1^-/--Rezeptor-Knockout-Mäuse schienen normal und fruchtbar zu sein. Sie waren gegen die Wirkungen von Δ⁹-THC resistent und wiesen eine starke Verringerung der verstärkenden Eigenschaften von Morphin und der Schwere des Entzugssyndroms auf. Sie wiesen auch eine verringerte motorische Aktivität und Hypoalgesie auf. Die CB2^-/--Knockout-Mäuse waren ebenfalls gesund und fruchtbar. Sie waren nicht gegen die vom Zentralnervensystem vermittelten Wirkungen von verabreichtem Δ⁹-THC resistent. Es traten einige Auswirkungen auf die Immunzellenaktivierung auf, was die Rolle des CB2-Rezeptors bei Immunsystemfunktionen bekräftigt.
Ein übermäßiger Kontakt mit Δ⁹-THC kann zu Fressattacken, Psychosen, Hypothermie, Gedächtnisverlust und Sedation führen. Spezielle synthetische Liganden für die Cannabinoid-Rezeptoren wurden entwickelt und waren bei der Charakterisierung der Cannabinoid-Rezeptoren behilflich: CP55,940 (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988, 247, 1046-1051); WIN55212-2 (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993, 264, 1352-1363); SR141716A (FEBS Lett. 1994, 350, 240-244; Life Sci. 1995, 56, 1941-1947); und SR144528 (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 288, 582-589). Über die Pharmakologie und das therapeutische Potential von Cannabinoid-Rezeptorliganden wurden Übersichtsartikel publiziert (Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 301-313; Arm. Rep. Med. Chem., A. Doherty, Hrsg.; Academic Press, NY 1999, Band 34, 199-208; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 1529-1538; Trends in Pharma. Sci. 2000, 21, 218-224). Es existiert mindestens ein CB1-Modulator, der in klinischen Untersuchungen zur Behandlung von Essstörungen zu dieser Zeit als ein inverser Agonist oder als ein Antagonist charakterisiert wurde, N-(1-Piperidinyl)-5-(4-chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-4-methylpyrazol-3-carboxamid (SR141716A). Es bleibt dennoch ein Bedarf an wirksamen CB1-Modulatoren mit niedrigem Molekulargewicht, die zur Verwendung als Arzneimittel in der Humanmedizin geeignete pharmakokinetische und pharmakodynamische Eigenschaften besitzen.
Die Behandlung von Asthma mit CB1-Rezeptormodulatoren (wie z. B. mit inversen CB1-Agonisten) wird durch die Erkenntnis gestützt, dass präsynaptische Cannabinoid-CB1-Rezeptoren die Inhibierung der Noradrenalinfreisetzung (in der Meerschweinchenlunge) vermitteln (Europ. J. of Pharmakology, 2001, 431 (2), 237-244).
Die Behandlung von Leberzirrhose mit CB1-Rezeptormodulatoren wird durch die Erkenntnis gestützt, dass ein CB1-Rezeptormodulator den bei Ratten mit durch Tetrachlorkohlenstoff hervorgerufener Leberzirrhose beobachteten niedrigen Blutdruck umkehren und den erhöhten mesenterischen Blutfluss und den Pfortaderdruck verringern wird (Nature Medicine, 2001, 7(7), 827, 832).
Die US-Patente 5624941 , 6028084 und 6509367 , die PCT-Veröffentlichungen WO 98/43636 und WO 98/43635 und die EP-658546 offenbaren substituierte Pyrazole mit einer Wirkung gegen Cannabinoid-Rezeptoren.
Die PCT-Veröffentlichungen WO 98/31227 und WO 98/41519 offenbaren ebenfalls substituierte Pyrazole mit einer Wirkung gegen die Cannabinoid-Rezeptoren.
Die PCT-Veröffentlichungen WO 98/37061 , WO 00/10967 und WO 00/10968 offenbaren Diarylethersulfonamide mit einer Wirkung gegen die Cannabinoid-Rezeptoren.
Die PCT-Veröffentlichungen WO 97/29079 und WO 99/02499 offenbaren Alkoxyisoindolone und Alkoxychinolone mit einer Wirkung gegen die Cannabinoid-Rezeptoren.
US-Patent 5532237 offenbart N-Benzoylindol-Derivate mit einer Wirkung gegen die Cannabinoid-Rezeptoren.
Die US-Patente 4973587 , 5013837 , 5081122 , 5112820 und 5292736 offenbaren Aminoalkylindolderivate mit einer Wirkung gegen die Cannabinoid-Rezeptoren.
Die PCT-Veröffentlichung WO 01/58869 offenbart Pyrazol-, Pyrrol- und Imidazol-Cannabinoid-Rezeptormodulatoren, die sich zur Behandlung von respiratorischen und nicht respiratorischen, mit Leukozytenaktivierung verbundenen Störungen eignen.
Die US 6355631 , US 6479479 und die PCT-Veröffentlichungen WO 01/64632 , 01/64633 und 01/64634 , die an Aventis übertragen wurden, betreffen Azetidinderivate als Cannabinoid-Antagonisten.
Andere Cannabinoid-Rezeptor-modulierende Verbindungen sind in der WO 01/70700 , WO 02/076949 , WO 03/026647 , WO 03/026648 , WO 03/027069 , WO 03/027076 und WO 03/027114 offenbart.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Modulatoren des Cannabinoid-1(CB1)-Rezeptors und eignen sich bei der Behandlung, Prävention und Unterdrückung von durch den Cannabinoid-1(CB1)-Rezeptor vermittelten Erkrankungen. Speziell sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Antagonisten oder inverse Agonisten des CB1-Rezeptors. Als solche eignen sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als zentral wirkende Arzneistoffe bei der Behandlung von Psychosen, Merkfähigkeitsstörungen, kognitiven Störungen, Migräne, Neuropathie, neuroinflammatorischen Störungen, einschließlich Multipler Sklerose und Guillain-Barre-Syndrom und den Entzündungs-Folgeerscheinungen von viraler Enzephalitis, zerebrovaskulären Insulten und Schädeltrauma, Angststörungen, Stress, Epilepsie, Parkinson-Krankheit„ Bewegungsstörungen und Schizophrenie. Die Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung von Substanzmissbrauchsstörungen, insbesondere des Missbrauchs von Opiaten, Alkohol, Marihuana und Nikotin. Die Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung von Essstörungen durch Inhibierung einer übermäßigen Nahrungsaufnahme und der resultierenden Fettleibigkeit und von damit verbundenen Komplikationen, einschließlich linksventrikulärer Hypertrophie. Die Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung von Verstopfung und chronischem Pseudo-Darmverschluss sowie zur Behandlung von Asthma und Leberzirrhose.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Furo[2,3-b]pyridin-Derivate der allgemeinen Formel I:
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, die Antagonisten und/oder inverse Agonisten des Cannabinoid-1(CB1)-Rezeptors und bei der Behandlung, Prävention oder Unterdrückung von durch den Cannabinoid-1(CB1)-Rezeptor vermittelten Erkrankungen sind. Diese neuen Verbindungen sind selektive Antagonisten des Cannabinoid-1(CB1)-Rezeptors. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Psychosen, Merkfähigkeitsstörungen, kognitiven Störungen, Migräne, Neuropathie, neuroinflammatorischen Störungen, einschließlich Multipler Sklerose und Guillain-Barre-Syndrom und den Entzündungs-Folgeerscheinungen von viraler Enzephalitis, zerebrovaskulären Insulten und Schädeltrauma, Angststörungen, Stress, Epilepsie, Parkinson-Krankheit, Bewegungsstörungen und Schizophrenie, Substanzmissbrauchsstörungen, insbesondere des Missbrauchs von Opiaten, Alkohol, Marihuana und Nikotin, einschließlich Raucherentwöhnung, Fettleibigkeit oder Essstörungen in Verbindung mit übermäßiger Nahrungsaufnahme und von damit verbundenen Komplikationen, einschließlich linksventrikulärer Hypertrophie, Verstopfung und chronischem Pseudo-Darmverschluss, Leberzirrhose und Asthma.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Formulierungen, die eine der Verbindungen als einen Wirkstoff enthalten.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch Strukturformel I dargestellt:
wobei:
R¹ ausgewählt ist aus:

(1) C_1-10-Alkyl,
(2) C_2-10-Alkenyl,
(3) C_2-10-Alkinyl,
(4) -CN,
(5) -COR⁴,
(6) -S(O)_mR⁴,
(7) -S(O)₂NH(CO)_nNR^e,
(8) Cycloheteroalkyl,
(9) Aryl und
(10) Heteroaryl,

^a

^b

²

(1) Wasserstoff,
(2) -NR⁵R⁶,
(3) -COR⁴,
(4) C_1-6-Alkyl,
(5) C_2-6-Alkenyl,
(6) C_2-6-Alkinyl,
(7) Aryl,
(8) Aryl-C_1-6-alkyl-,
(9) Aryl-C_2-6-alkenyl,
(10) Heteroaryl,
(11) Heteroaryl-C_1-6-alkyl-,
(12) Heteroaryl-C_2-6-alkenyl,
(13) Cycloheteroalkyl,
(14) Hydroxyl und
(15) OR^g,

^a

^b

³

(1) Wasserstoff,
(2) C_1-6-Alkyl,
(3) C_1-6-Alkyloxy,
(4) Trifluormethyl,
(5) Trifluormethoxy,
(6) Halogen und
(7) C_3-7-Cycloalkyl,

^a

⁴

(1) Wasserstoff,
(2) C_1-10-Alkyl,
(3) C_2-10-Alkenyl,
(4) C_2-10-Alkinyl,
(5) Cycloalkyl,
(6) Cycloalkyl-C_1-10-alkyl,
(7) Cycloheteroalkyl,
(8) Cycloheteroalkyl-C_1-10-alkyl,
(9) Aryl,
(10) Heteroaryl,
(11) Aryl-C_1-10-alkyl,
(12) Heteroaryl-C_1-10-alkyl-,
(13) -OR^e,
(14) -NR^dR^e,
(15) -NH(CO)OR^e und
(16) -NR^dSO₂R^e,

^a

^b

⁵

⁶

(1) Wasserstoff,
(2) C_1-10-Alkyl,
(3) C_2-10-Alkenyl,
(4) C_2-10-Alkinyl,
(5) Aryl,
(6) Heteroaryl,
(7) Cycloalkyl,
(8) Trifluormethyl,
(9) -C(O)-R^c,
(10) -CO₂R^c,
(11) -C(O)C(O)OR^c,
(12) -C(O)C(O)NR^eR^f,
(13) -S(O)_mR^c und
(14) -C(O)N(R^d)S(O)_mR^c,

^a

^b

⁵

⁶

^e

^f

¹

²

(1) Aryl,
(2) Heteroaryl,

^b

^a

(1) -OR^e,
(2) -NR^dS(O)_mR^c,
(3) -NO₂,
(4) Halogen,
(5) -S(O)_mR^c,
(6) -SR^e,
(7) -S(O)₂OR^e,
(8) -S(O)_mNR^eR^f,
(9) -NR^eR^f,
(10) -O(CR^eR^f)_nNR^eR^f,
(11) -C(O)R^c,
(12) -CO₂R^c,
(13) -CO₂(CR^eR^f)_nCONR^eR^f,
(14) -OC(O)R^c,
(15) -CN,
(16) -C(O)NR^eR^f,
(17) -NR^dC(O)R^c,
(18) -NR^dC(O)OR^e,
(19) -NR^dC(O)NR^dR^e,
(20) -CR^d(N-OR^e),
(21) CF₃,
(22) -OCF₃,
(23) C_3-8-Cycloalkyl und
(24) Cycloheteroalkyl;

^b

(1) R^a,
(2) C_1-10-Alkyl,
(3) Aryl,
(4) Aryl-C_1-4-alkyl,
(5) Heteroaryl und
(6) Heteroaryl-C_1-4-alkyl,

^h

^c

(1) Wasserstoff,
(2) C_1-10-Alkyl,
(3) C_2-10-Alkenyl,
(4) C_2-10-Alkinyl,
(5) C_1-8-Perfluoralkyl,
(6) Cycloalkyl,
(7) Cycloalkyl C_1-10-alkyl,
(8) Cycloheteroalkyl,
(9) Cycloheteroalkyl-C_1-10-alkyl,
(10) Aryl,
(11) Heteroaryl,
(12) Aryl-C_1-10-alkyl,
(13) Heteroaryl-C_1-10-alkyl und
(14) -NR^dR^d,

^h

^d

_1-10

^h

^e

^f

_1-10

_2-10

_1-10

^e

^f

^e

^f

^h

^g

(1) C_1-10-Alkyl,
(2) C_1-10-Alkylcarbonyl-,
(3) Aryl,
(4) Arylcarbonyl,
(5) C_1-10-Alkylsulfonyl und
(6) Arylsulfonyl,

^a

^b

^h

(1) Halogen,
(2) C_1-10-Alkyl,
(3) C_3-8-Cycloalkyl,
(4) Cycloheteroalkyl,
(5) Aryl,
(6) Aryl-C_1-4-alkyl,
(7) Heteroaryl,
(8) Heteroaryl-C_1-4-alkyl,
(9) -OR^e,
(10) -NR^dS(O)_mR^e,
(11) -S(O)_mR^c,
(12) -SR^e,
(13) -S(O)₂OR^e,
(14) -NR^eR^e,
(15) -O(CR^dR^d)_nNR^eR^f,
(16) -C(O)R^e,
(17) -CO₂R^e,
(18) -CO₂(CR^dR^d)_nCONR^eR^f,
(19) -OC(O)R^e,
(20) -CN,
(21) -C(O)NR^eR^f,
(22) -NR^dC(O)R^e,
(23) -OC(O)NR^eR^f,
(24) -NR^dC(O)OR^e,
(25) -NR^dC(O)NR^eR^f,
(26) CF₃ und
(27) -OCF₃,

Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Strukturformel I dargestellt, wobei:
R¹ ausgewählt ist aus:

(1) C_1-10-Alkyl,
(2) C_2-10-Alkenyl,
(3) C_2-10-Alkinyl,
(4) -CN,
(5) -COR⁴,
(6) -S(O)_mR⁴,
(7) -S(O)₂NH(CO)_nNR^e,
(8) Aryl und
(9) Heteroaryl,

^a

^b

²

(1) Wasserstoff,
(2) -NR⁵R⁶,
(3) -COR⁴,
(4) C_1-6-Alkyl,
(5) C_2-6-Alkenyl,
(6) C_2-6-Alkinyl,
(7) Aryl,
(8) Heteroaryl,
(9) Cycloheteroalkyl,
(10) Hydroxyl und
(11) OR^g,

^a

^b

³

^a

⁴

(1) Wasserstoff,
(2) C_1-10-Alkyl,
(3) C_2-10-Alkenyl,
(4) C_2-10-Alkinyl,
(5) Cycloalkyl,
(6) Cycloalkyl-C_1-10-alkyl,
(7) Cycloheteroalkyl,
(8) Cycloheteroalkyl-C_1-10-alkyl,
(9) Aryl,
(10) Heteroaryl,
(11) Aryl-C_1-10-alkyl und
(12) Heteroaryl-C_1-10-alkyl-,
(13) -OR^e,
(14) -NR^dR^e,
(15) -NH(CO)OR^e,
(16) -NH(CO)OR^e und
(17) -NR^dSO₂R^e,

^a

^b

⁵

⁶

(1) Wasserstoff,
(2) C_1-10-Alkyl,
(3) C_2-10-Alkenyl,
(4) C_2-10-Alkinyl,
(5) Aryl,
(6) Cycloalkyl,
(7) Trifluormethyl,
(8) -C(O)-R^c,
(9) -CO₂R^c und

_m

^c

^a

^b

¹

²

(1) Aryl,
(2) Heteroaryl,

^b

^a

^b

(1) R^a,
(2) C_1-10-Alkyl,
(3) Aryl,
(4) Aryl-C_1-4-alkyl,
(5) Heteroaryl und
(6) Heteroaryl-C_1-4-alkyl;

^c

(1) Wasserstoff,
(2) C_1-10-Alkyl,
(3) C_2-10-Alkenyl,
(4) C_2-10-Alkinyl,
(5) Trifluormethyl,
(6) Cycloalkyl,
(7) Cycloalkyl-C_1-10-alkyl,
(8) Cycloheteroalkyl,
(9) Cycloheteroalkyl-C_1-10-alkyl,
(10) Aryl,
(11) Heteroaryl,
(12) Aryl-C_1-10-alkyl,
(13) Heteroaryl-C_1-10-alkyl und
(14) -NR^dR^d,

^d

_1-10

^e

^f

_1-10

_2-10

_1-10

^e

^f

^e

^f

^h

^s

^a

^b

^h

(1) Halogen,
(2) C_1-10-Alkyl,
(3) C_3-8-Cycloalkyl,
(4) Cycloheteroalkyl,
(5) Aryl,
(6) Aryl-C_1-4-alkyl,
(7) Heteroaryl,
(8) Heteroaryl-C_1-4-alkyl,
(9) -OR^e,
(10) -NR^dS(O)_mR^e,
(11) -S(O)_mR^c,
(12) -SR^e,
(13) -S(O)₂OR^e,
(14) -NR^eR^e,
(15) -O(CR^dR^d)_nNR^eR^f,
(16) -C(O)R^c,
(17) -CO₂R^e,
(18) -CO₂(CR^dR^d)_nCONR^eR^f,
(19) -OC(O)R^e,
(20) -CN,
(21) -C(O)NR^eR^f,
(22) -NR^dC(O)R^e,
(23) -OC(O)NR^eR^f,
(24) -NR^dC(O)OR^e,
(25) -NR^dC(O)NR^eR^f,
(26) CF₃ und
(27) -OCF₃,

Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R¹ ausgewählt aus:

^e

^a

^b

Bei einer Klasse dieser Ausführungsform ist R¹ ausgewählt aus:

^a

^b

Bei einer weiteren Klasse dieser Ausführungsform ist R¹ ausgewählt aus:

(1) C_1-10-Alkyl,
(2) -CN,
(3) -COR⁴,
(4) -S(O)₂R⁴,
(5) Cycloheteroalkyl,
(6) Aryl und
(7) Heteroaryl,

^a

^b

Bei einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R¹ ausgewählt aus:

(1) C_1-6-Alkyl,
(2) C_1-6-Alkenyl,
(3) C_2-6-Alkinyl,
(4) Cyano,
(5) C_1-6-Alkylcarbonyl,
(6) C_2-6-Alkenylcarbonyl,
(7) C_2-6-Alkinylcarbonyl,
(8) Cycloalkylcarbonyl,
(9) Cycloalkyl-C_1-4-alkylcarbonyl,
(10) Cycloheteroalkylcarbonyl,
(11) Cycloheteroalkyl-C_1-4-alkylcarbonyl,
(12) Arylcarbonyl,
(13) Heteroarylcarbonyl,
(14) Aryl-C_1-4-alkylcarbonyl,
(15) Heteroaryl-C_1-4-alkylcarbonyl-,
(16) C_1-6-Alkyloxycarbonyl,
(17) C_2-6-Alkenyloxycarbonyl,
(18) C_2-6-Alkinyloxycarbonyl,
(19) Trifluormethyloxycarbonyl,
(20) Cycloalkyloxycarbonyl,
(21) Cycloalkyl-C_1-4-alkyloxycarbonyl,
(22) Cycloheteroalkyloxycarbonyl,
(23) Cycloheteroalkyl-C_1-4-alkyloxycarbonyl,
(24) Aryloxycarbonyl,
(25) Heteroaryloxycarbonyl,
(26) Aryl-C_1-4-alkyloxycarbonyl,
(27) Heteroaryl-C_1-4-alkyloxycarbonyl,
(28) -CONR^dR^e,
(29) -CONH(CO)OR^e,
(30) -CONR^dSO₂R^e,
(31) C_1-6-Alkylsulfonyl-,
(32) C_2-6-Alkenylsulfonyl-,
(33) C_2-6-Alkinylsulfonyl-,
(34) Cycloalkylsulfonyl-,
(35) Cycloalkyl-C_1-4-alkylsulfonyl-,
(36) Cycloheteroalkylsulfonyl-,
(37) Cycloheteroalkyl-C_1-4-alkylsulfonyl-,
(38) Arylsulfonyl-,
(39) Heteroarylsulfonyl-,
(40) Aryl-C_1-4-alkylsulfonyl-,
(41) Heteroaryl-C_1-4-alkylsulfonyl-,
(42) C_1-6-Alkyloxysulfonyl-,
(43) C_2-6-Alkenyloxysulfonyl-,
(44) C_2-6-Alkinyloxysulfonyl-,
(45) Trifluormethyloxysulfonyl-,
(46) Cycloalkyloxysulfonyl-,
(47) Cycloalkyl-C_1-4-alkyloxysulfonyl-,
(48) Cycloheteroalkyloxysulfonyl-,
(49) Cycloheteroalkyl-C_1-4-alkyloxysulfonyl-,
(50) Aryloxysulfonyl-,
(51) Heteroaryloxysulfonyl-,
(52) Aryl-C_1-4-alkyloxysulfonyl-,
(53) Heteroaryl-C_1-4-alkyloxysulfonyl-,
(54) -S(O)₂NR^dR^e,
(55) -S(O)₂NH(CO)C_1-6-Alkyl,
(56) -S(O)₂NH(CO)-Aryl,
(57) -S(O)₂NH(CO)OR^e und
(58) -S(O)₂NR^dSO₂R^e,

^a

^b

Bei einer Klasse dieser Ausführungsform ist R¹ ausgewählt aus:

(1) C 1.6-Alkyl,
(2) Cyano,
(3) C_1-6-Alkylcarbonyl,
(4) Cycloalkylcarbonyl,
(5) Cycloheteroalkylcarbonyl,
(6) Cycloheteroalkyl-C_1-4-alkylcarbonyl,
(7) Arylcarbonyl,
(8) Heteroarylcarbonyl,
(9) Aryl-C_1-4-alkylcarbonyl,
(10) Heteroaryl-C_1-4-alkylcarbonyl-,
(11) C_1-6-Alkyloxycarbonyl,
(12) Trifluormethyloxycarbonyl,
(23) Cycloalkyloxycarbonyl,
(14) Cycloalkyl-C_1-4-alkyloxycarbonyl,
(15) Cycloheteroalkyloxycarbonyl,
(16) Cycloheteroalkyl-C_1-4-alkyloxycarbonyl,
(17) Aryloxycarbonyl,
(18) Heteroaryloxycarbonyl,
(19) Aryl-C_1-4-alkyloxycarbonyl,
(20) Heteroaryl-C_1-4-alkyloxycarbonyl,
(21) -CONR^dR^e,
(22) C_1-6-Alkylsulfonyl-,
(23) Cycloalkylsulfonyl-,
(24) Cycloalkyl-C_1-4-alkylsulfonyl-,
(25) Cycloheteroalkylsulfonyl-,
(26) Cycloheteroalkyl-C_1-4-alkylsulfonyl-,
(27) Arylsulfonyl-,
(28) Heteroarylsulfonyl-,
(29) Aryl-C_1-4-alkylsulfonyl-,
(30) Heteroaryl-C_1-4-alkylsulfonyl-,
(31) C_1-6-Alkyloxysulfonyl-,
(32) Trifluormethyloxysulfonyl-,
(33) Cycloalkyloxysulfonyl-,
(34) Cycloheteroalkyloxysulfonyl-,
(35) Aryloxysulfonyl-,
(36) Heteroaryloxysulfonyl-,
(37) -S(O)₂NR^dR^e,
(38) -S(O)₂NH(CO)C_1-6-Alkyl,
(39) -S(O)₂NH(CO)-Aryl und
(40) -S(O)₂NR^dSO₂R^e,

^a

^b

Bei einer Unterklasse dieser Klasse ist R¹ ausgewählt aus:

(1) C_1-6-Alkyl,
(2) Cyano,
(3) C_1-6-Alkylcarbonyl,
(4) Cycloalkylcarbonyl,
(5) Cycloheteroalkylcarbonyl,
(6) Phenylcarbonyl,
(7) Heteroarylcarbonyl,
(8) C_1-6-Alkyloxycarbonyl,
(9) Trifluormethyloxycarbonyl,
(10) Cycloalkyloxycarbonyl,
(11) -CON(CH₃)₂,
(12) -CONH(CH₃),
(13) -CONH(CF₃),
(14) -CON(CH₂CH₃)₂,
(15) -CONH(CH₂CH₃),
(16) -CON(CH₃)(CH₂CH₃),
(17) -CONH(C(CH₃)₃),
(18) -CONH(Cyclopropyl),
(19) -CON(Cyclopropyl)₂,
(20) C_1-6-Alkylsulfonyl-,
(21) Cycloalkylsulfonyl-,
(22) Cycloheteroalkylsulfonyl-,
(23) Phenylsulfonyl-,
(24) Heteroarylsulfonyl-,
(25) C_1-6-Alkyloxysulfonyl-,
(26) Trifluormethyloxysulfonyl-,
(27) Cycloalkyloxysulfonyl-,
(28) Cycloheteroalkyloxysulfonyl-,
(29) Phenyloxysulfonyl-,
(30) Heteroaryloxysulfonyl-,
(31) -S(O)₂NR^dR^e,
(32) -S(O)₂NH(CO)C_1-6-Alkyl und
(33) -S(O)₂NH(CO)-Aryl,

^a

^b

Bei noch einer weiteren Unterklasse dieser Klasse ist R¹ ausgewählt aus:

(1) t-Butyl,
(2) Isobutyl,
(3) Isopropyl,
(4) 1-Hydroxy-1-methylethyl,
(5) n-Propyl,
(6) 1-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl,
(7) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus: Halogen, Methoxy, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Methylcarbonyl und Methoxycarbonyl,
(8) Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl, unsubstituiert oder substituiert an einem Kohlenstoffatom mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Propyl, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethyloxy, Methoxycarbonyl, Carboxyl und Hydroxyl,
(9) Cyano,
(10) Methylcarbonyl, unsubstituiert oder substituiert am Kohlenstoff mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Hydroxyl, Methoxy, Ethyloxy, Trifluormethyloxy und Halogen,
(11) Ethylcarbonyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Propyl, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethyloxy, Methoxycarbonyl, Methylcarbonyloxy und Carboxyl,
(12) n-Propylcarbonyl,
(13) t-Butylcarbonyl,
(14) Isopropylcarbonyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Propyl, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethyloxy, Methoxycarbonyl, Methylcarbonyloxy-, Trifluormethylcarbonyloxy-, Propylcarbonyloxy, Butylcarbonyloxy, Cyclopropylcarbonyloxy, Carboxyl und -OC(O)CH₂COC(O)CH₃,
(15) Cyclopropylcarbonyl,
(16) Cyclobutylcarbonyl,
(17) Cyclohexylcarbonyl, unsubstituiert oder substituiert mit Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Propyl, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethyloxy, Methoxycarbonyl, Carboxyl und Hydroxyl,
(18) Cycloheteroalkylcarbonyl, wobei der Cycloheteroalkylrest ein ungesättigter stickstoffhaltiger mono-, bi- oder verbrückt-cyclischer Ring mit 4 bis 10 Ringatomen ist, der gegebenenfalls ein zweites Heteroatom, ausgewählt aus Kohlenstoff, Schwefel und Sauerstoff, enthält, gebunden an das Carbonyl durch ein Ring-Stickstoffatom und gegebenenfalls substituiert an einem Ring- Kohlenstoff- oder -Stickstoffatom mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus: Methyl, Ethyl, Propyl, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethyloxy, Methoxycarbonyl, Carboxyl, Hydroxyl, -C(O)O(C_1-6-Alkyl),
(19) Phenylcarbonyl, wobei das Phenyl substituiert sein kann mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Propyl, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethyloxy, Methoxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Hydroxyl, -NHC(O)CH₃,
(20) Heteroarylcarbonyl, ausgewählt aus Pyridinylcarbonyl, Pyrazinylcarbonyl, Pyrimidinylcarbonyl und Pyridazinylcarbonyl, Oxazolylcarbonyl, wobei der Heteroarylrest an einem Kohlenstoffatom mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Propyl, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethyloxy, Methoxycarbonyl, Carboxyl und Hydroxyl, substituiert sein kann,
(21) Hydroxycarbonyl,
(22) Methoxycarbonyl,
(23) Ethyloxycarbonyl,
(24) n-Propyloxycarbonyl,
(25) Isopropyloxycarbonyl,
(26) t-Butyloxycarbonyl,
(27) Trifluormethyloxycarbonyl,
(28) -CON(CH₃)₂,
(29) -CONH(CH₃),
(30) -CONH(CF₃),
(31) -CON(CH₂CH₃)₂,
(32) -CONH(CH₂CH₃),
(33) -CONH(Cyclopropyl),
(34) -CON(Cyclopropyl)₂,
(35) C_1-6-Alkylsulfonyl-,
(36) Phenylsulfonyl-,
(37) Heteroarylsulfonyl-,
(38) -S(O)₂NR^dR^e,
(39) -S(O)₂NH(CO)C_1-6-Alkyl und
(40) -S(O)₂NH(CO)Aryl.

Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R² ausgewählt aus:

(1) Wasserstoff,
(2) -NR⁵R⁶,
(3) -COR⁴,
(4) C_1-6-Alkyl,
(5) Aryl,
(6) Aryl-C_1-6-alkyl-,
(7) Heteroaryl,
(8) Heteroaryl-C_1-6-alkyl-,
(9) Hydroxyl und
(10) OR^g,

^a

^b

Bei einer Klasse dieser Ausführungsform ist R² ausgewählt aus:

(1) Wasserstoff,
(2) -NR⁵R⁶,
(3) -COR⁴,
(4) C_1-6-Alkyl,
(5) Phenyl,
(6) Phenyl-C_1-3-alkyl-,
(7) Heteroaryl,
(8) Heteroaryl-C_1-3-alkyl-,
(9) Cycloheteroalkyl,
(10) Hydroxyl und
(11) OR^g,

^a

^b

Bei einer weiteren Klasse dieser Ausführungsform ist R² ausgewählt aus:

(1) Wasserstoff,
(2) -NR⁵R⁶,
(3) -COR⁴,
(4) C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei R^a-Substituenten,
(5) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei R^b-Substituenten,
(6) Phenyl-C_1-3-alkyl-,
(7) Heteroaryl,
(8) Heteroaryl-C_1-3-alkyl-,
(9) Cycloheteroalkyl, unsubstituiert oder substituiert am Stickstoff, Schwefel oder Kohlenstoff mit einem, zwei, drei oder vier Substituenten, ausgewählt aus R^b und Oxo,
(10) Hydroxyl und
(11) OR^g,

^a

^b

Bei einer Unterklasse dieser Klasse ist R² ausgewählt aus:

(1) Wasserstoff,
(2) -NR⁵R⁶,
(3) -COR⁴,
(4) C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei R^a-Substituenten,
(5) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei R^b-Substituenten,
(6) Phenyl-C_1-3-alkyl-,
(7) Heteroaryl,
(8) Heteroaryl-C_1-3-alkyl-,
(9) einem stickstoffverknüpften 5- bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein weiteres
Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, enthält, unsubstituiert
oder am Stickstoff, Schwefel oder Kohlenstoff substituiert mit einem, zwei, drei oder vier
Substituenten, ausgewählt aus R^b und Oxo,
(10) Hydroxyl und
(11) OR^g,

^a

^b

Bei einer weiteren Unterklasse dieser Klasse ist R² ausgewählt aus:

(1) -NR⁵R⁶,
(2) -COR⁴,
(3) C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei R^a-Substituenten,
(4) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei R^b-Substituenten,
(5) Benzyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei R^b-Substituenten,
(6) Heteroaryl, ausgewählt aus: Pyridinyl, Benzimidazolyl, Imidazolyl, Oxazolidinyl, Triazolyl und Benzotriazolyl, wobei das Heteroaryl unsubstituiert oder an einem oder zwei Kohlenstoffatomen mit R^b substituiert sein kann,
(7) Heteroarylmethyl, ausgewählt aus: Pyridinylmethyl, Benzimidazolylmethyl, Imidazolylmethyl, Oxazolidinylmethyl, Triazolylmethyl und Benzotriazolylmethyl, wobei das Heteroaryl unsubstituiert oder an einem oder zwei Kohlenstoffatomen mit R^b substituiert sein kann,
(8) Cycloheteroalkyl, ausgewählt aus: Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, Morpholinyl, Dihydroisoindolyl, Pyranyl, Perhydroazepinyl, Tetrahydrofuranyl, Dioxanyl, Oxanyl, 1-Thia-4-azacyclohexan (Thiomorpholinyl), 2,5- Diazabicyclo[2.2.2]octanyl, Benzoxazinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydroindolyl, Dihydroisoindolyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Isothiazolindinyl, 1,3-Dihydro-2-benzofuranyl, Benzodioxolyl, Hexahydrothienopyridinyl, Thienopyridinyl, Azacycloheptyl, Azabicyclo[3.1.0]hexyl, 2- Oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptyl, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl, 2-Azabicyclo[2.2.1]heptyl, 7-Azabicyclo[2.2.1]heptyl, 2,4-Diazobicyclo[2.2.2]octyl, 2-azabicyclo[2.2.2]octyl, 3- Azabicyclo[3.2.2]nonyl, 2H-Pyrrolyl, 4,4-Spiro[2,3-dihydrobenzothiophen-3,3- yl]piperidinyl, 4,4-Spiro[indol-3,3-yl]piperidinyl, entweder unsubstituiert oder am Stickstoff-, Schwefel- oder Kohlenstoffatom substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus R^b und Oxo,
(9) Hydroxyl und
(10) OR^g, wobei R^g ausgewählt ist aus Alkyl und Alkylcarbonyl, entweder unsubstituiert oder substituiert mit einem, zwei oder drei R^a-Substituenten.

Bei noch einer weiteren Unterklasse dieser Klasse ist R² ausgewählt aus:

(1) Wasserstoff,
(2) -NR⁵R⁶,
(3) -COR⁴,
(4) C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei R^a-Substituenten,
(5) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei R^b-Substituenten,
(6) Benzyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei R^b-Substituenten,
(7) Heteroaryl,
(8) Heteroarylmethyl,
(9) Cycloheteroalkyl, ausgewählt aus: Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl, Morpholinyl, 1-Thia-4-azacyclohexyl, Azacycloheptyl, Isothiazolidinyl, Azabicyclo[3.1.0]heptan, entweder unsubstituiert oder am Stickstoff-, Schwefel- oder Kohlenstoffatom substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus R^b und Oxo,
(10) Hydroxyl und
(11) -OR^g, wobei R^g ausgewählt ist aus Alkyl und Alkylcarbonyl, entweder unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei R^a-Substituenten,

^b

Bei einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R³ ausgewählt aus:

(1) Wasserstoff,
(2) Methyl,
(3) Ethyl,
(4) Propyl,
(5) t-Butyl,
(6) Methoxy,
(7) Ethyloxy,
(8) Propyloxy,
(9) t-Butyloxy,
(10) Trifluormethyloxy,
(11) Trifluormethyl,
(12) Halogen und
(13) Cyclopropyl,

^a

Bei einer Klasse dieser Ausführungsform sind die Alkyl- und Cycloalkylreste gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus: Halogen, Trifluormethyl, Methoxy, Ethyloxy, Methoxycarbonyl und Carboxyl.
Bei einer weiteren Klasse ist R³ ausgewählt aus:

(1) Wasserstoff,
(2) Methyl,
(3) Trifluormethyl,
(4) Methoxy,
(5) Trifluormethyloxy,
(6) Chlor und
(7) Fluor.

Bei einer Unterklasse dieser Klasse ist R³ Wasserstoff.
Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R⁴ ausgewählt aus:

(1) Wasserstoff,
(2) C_1-6-Alkyl,
(3) Cycloalkyl,
(4) Cycloalkyl-C_1-3-alkyl,
(5) Cycloheteroalkyl,
(6) Cycloheteroalkyl-C_1-3-alkyl,
(7) Aryl,
(8) Heteroaryl,
(9) Aryl-C_1-3-alkyl und
(10) Heteroaryl-C_1-3-alkyl-,
(11) -OR^e,
(12) -NR^dR^e,
(13) -NH(CO)R^e und
(14) -NR^dSO₂R^e,

^a

^b

Bei einer Klasse dieser Ausführungsform ist R⁴ ausgewählt aus:

(1) Wasserstoff,
(2) C_1-6-Alkyl,
(3) Cycloalkyl,
(4) Cycloheteroalkyl,
(5) Phenyl,
(6) Heteroaryl,
(7) Aryl-C_1-3-alkyl,
(8) Heteroaryl-C_1-3-alkyl-,
(9) -OR^e,
(10) -NR^dR^e,
(11) -NH(CO)OR^e und
(12) -NHSO₂R^e,

^a

^b

Bei einer Unterklasse dieser Klasse ist R⁴ ausgewählt aus:

(1) Methyl,
(2) Ethyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, OR^e und -OC(O)R^c,
(3) Isopropyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, OR^e und -OC(O)R^c,
(4) n-Propyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, OR^e und -OC(O)R^c,
(5) t-Butyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, OR^e und -OC(O)R^c,
(6) Cyclopropyl,
(7) Cyclobutyl,
(8) Cyclopentyl,
(9) Cyclohexyl,
(10) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Methoxycarbonyl, -NHC(O)R^c und Carboxyl,
(11) Phenyl-C_1-3-alkyl, wobei der Alkylrest unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten, ausgewählt aus: Halogen, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Methoxycarbonyl, Carboxyl und -NHC(O)R^c,
(12) Heteroaryl, ausgewählt aus Furanyl, Pyridyl und Imidazolyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Methoxycarbonyl und Carboxyl,
(13) Cycloheteroalkyl, ausgewählt aus Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, Azetidinyl, Azabicyclo[3.1.0]hexyl und Isothiazolidinyl, unsubstituiert oder substituiert mit Methyl oder -CO₂R^c,
(14) Methoxy,
(15) Ethyloxy,
(16) t-Butyloxy,
(17) Isopropyloxy und
(18) -NR^dR^e.

Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R⁵ ausgewählt aus:

(1) Wasserstoff,
(2) C_1-4-Alkyl,
(3) C_2-4-Alkenyl,
(4) Phenyl,
(5) Cycloalkyl,
(6) Trifluormethyl,
(7) Methylcarbonyl-,
(8) Methoxycarbonyl-,
(9) t-Butyloxycarbonyl,
(10) Hydroxycarbonyl-,
(11) -C(O)C(O)OR^c,
(12) -C(O)C(O)NR^eR^f,
(13) -S(O)₂R^c und
(14) -C(O)N(R^d)S(O)_mR^c,

^a

^b

Bei einer Klasse dieser Ausführungsform ist R⁵ ausgewählt aus:

(1) Wasserstoff,
(2) C_1-4-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit Hydroxyl,
(3) C_2-4-Alkenyl,
(4) Phenyl,
(5) Cyclopropyl,
(6) Cyclopentyl,
(7) Cyclohexyl,
(8) Trifluormethyl,
(9) Methylcarbonyl-,
(10) Methoxycarbonyl-,
(11) t-Butyloxycarbonyl,
(12) Hydroxycarbonyl-,
(13) -S(O)₂CH₃,
(14) -S(O)₂CH₂CH₂Cl und
(15) 4-Methylphenylsulfonyl.

Bei einer Unterklasse dieser Klasse ist R⁵ ausgewählt aus:

(1) Wasserstoff,
(2) Methyl,
(3) Ethyl,
(4) Hydroxyethyl,
(5) Propenyl,
(6) Trifluormethyl,
(7) Methylcarbonyl,
(8) t-Butyloxycarbonyl,
(9) -S(O)₂CH₃,
(10) -S(O)₂CH₂CH₂Cl und
(11) Paramethylphenylsulfonyl.

Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R⁶ ausgewählt aus:

(1) Wasserstoff,
(2) C_1-6-Alkyl,
(3) C_2-6-Alkenyl,
(4) Trifluormethyl,
(5) Phenyl,
(6) Cycloalkyl,
(7) -C(O)-R^c,
(8) -CO₂R^c,
(9) -C(O)C(O)OR^c,
(10) -C(O)C(O)NR^cR^f,
(11) -S(O)₂R^c und
(12) -C(O)N(R^d)S(O)_mR^c,

^a

^b

Bei einer Klasse dieser Ausführungsform ist R⁶ ausgewählt aus:

(1) Wasserstoff,
(2) C_1-6-Alkyl,
(3) C_2-6-Alkenyl,
(4) Trifluormethyl,
(5) -C(O)-R^c,
(6) -CO₂R^c,
(7) -C(O)C(O)OR^c,
(8) -C(O)C(O)NR^eR^f,
(9) -S(O)₂R^c und
(10) -C(O)NHS(O)₂R^c,

^c

(1) Wasserstoff,
(2) C_1-6-Alkyl,
(3) Phenyl,
(4) Cyclopropyl,
(5) Cyclopentyl,
(6) Cyclohexyl,
(7) Trifluormethyl, -NR^dR^d, wobei jedes R^d unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Trifluormethyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Arylsulfonyl, C_1-10-Alkylsulfonyl und C_1-6-Alkyl, wobei die Alkyl- und Arylgruppen unsubstituiert oder substituiert sein können mit einem, zwei oder drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R^h,

^h

Bei einer Unterklasse dieser Klasse ist R⁶ ausgewählt aus:

(1) Wasserstoff,
(2) Methyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, Dimethylamino, Methylamino, Aminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl und Methylaminocarbonyl,
(3) Ethyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, Dimethylamino, Methylamino, Aminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl und Methylaminocarbonyl,
(4) t-Butyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, Dimethylamino, Methylamino, Aminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl und Methylaminocarbonyl,
(5) Phenyl,
(6) Trifluormethyl,
(7) Methylcarbonyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem, zwei oder drei R_h-Substituenten,
(8) Etylcarbonyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Halogen- oder Hydroxysubstituenten,
(9) n-Propylcarbonyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Halogen oder Hydroxysubstituenten,
(10) Isopropylcarbonyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Halogen oder Hydroxysubstituenten,
(11) t-Butylcarbonyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Halogen- oder Hydroxysubstituenten,
(12) n-Butylcarbonyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Halogen- oder Hydroxysubstituenten,
(13) Trifluormethylcarbonyl,
(14) Methoxycarbonyl,
(15) Ethyloxycarbonyl,
(16) t-Butyloxycarbonyl,
(17) Trifluormethoxycarbonyl und
(18) -S(O)₂R^c,

^c

(1) C_1-4-Alkyl,
(2) Trifluormethyl,
(3) -NR^dR^d, wobei jedes R^d unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Trifluormethyl, Arylsulfonyl, C_1-10-Alkylsulfonyl und C_1-4-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem, zwei oder drei R^h-Substituenten.

Bei einer Unterklasse dieser Klasse ist R⁶ ausgewählt aus:

(1) Wasserstoff,
(2) Methyl,
(3) Ethyl,
(4) t-Butyl,
(5) Trifluormethyl,
(6) Methylcarbonyl,
(7) Ethylcarbonyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Halogen- oder Hydroxysubstituenten,
(8) n-Propylcarbonyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Halogen- oder Hydroxysubstituenten,
(9) Isopropylcarbonyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Halogen- oder Hydroxysubstituenten,
(10) t-Butylcarbonyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Halogen- oder Hydroxysubstituenten,
(11) n-Butylcarbonyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Halogen- oder Hydroxysubstituenten,
(12) Trifluormethylcarbonyl,
(13) Methoxycarbonyl,
(14) Ethyloxycarbonyl,
(15) t-Butyloxycarbonyl,
(16) Trifluormethoxycarbonyl,
(17) -S(O)₂NH₂ und
(18) -S(O)₂CH₃.

Bei einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bilden R⁵ und R⁶ zusammen =CH-N(R^e)(R^f). Bei einer Klasse dieser Ausführungsform bilden R⁵ und R⁶ zusammen =CH-N(CH₃)₂.
Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist Ar¹ ausgewählt aus:

(1) Phenyl und
(2) Pyridyl,

^b

Bei einer Klasse dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist Ar¹ ausgewählt aus:

(1) Phenyl und
(2) Pyridyl,

Bei einer Unterklasse dieser Klasse der vorliegenden Erfindung ist Ar¹ Phenyl, 2-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Bromphenyl, 2-Iodphenyl, 2-Cyanophenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Methyl-4-chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Iodphenyl, 4-Methylphenyl oder 4-Methoxyphenyl.
Bei einer weiteren Unterklasse dieser Klasse ist Ar¹ 4-Chlorphenyl.
Bei einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist Ar² ausgewählt aus:

(1) Aryl und
(2) Heteroaryl,

^b

Bei einer Klasse dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist Ar² ausgewählt aus:

(1) Phenyl,
(2) 1,3-Benzodioxolyl und
(3) Pyridyl,

^b

Bei einer Unterklasse dieser Klasse der Erfindung ist Ar² ausgewählt aus:

(1) Phenyl und
(2) Pyridyl,

Bei einer weiteren Unterklasse dieser Klasse ist Ar² ausgewählt aus: Phenyl, 1,3-Benzodioxol-5-yl, 2,4-Dichlorphenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Chlor-4-bromphenyl, 2-Chlor-4-cyanophenyl, 2-Chlor-4-methoxyphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 2,4-Diiodphenyl, 1-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 2-Brom-4-chlorphenyl, 2-Iodphenyl, 4-Iodphenyl, 2-Cyanophenyl, 2-Cyano-4-chlorphenyl, 2-Methoxyphenyl und 3-Pyridyl.
Bei noch einer weiteren Unterklasse dieser Klasse ist Ar² 2,4-Dichlorphenyl oder 2-Chlorphenyl. Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist jedes R^a unabhängig ausgewählt aus:

(1) -OR^e,
(2) -NHS(O)_mR^c,
(3) Halogen,
(4) -S(O)₂R^c,
(5) -SR^e,
(6) -S(O)₂OR^e,
(7) -S(O)₂NR^eR^f,
(8) -NR^eR^f,
(9) -O(CH₂)_nNR^eR^f,
(10) -C(O)R^c,
(11) -CO₂R^c,
(12) -CO₂(CH₂)_nCONR^eR^f,
(13) -OC(O)R^c,
(14) -CN,
(15) -C(O)NHR^f,
(16) -NHC(O)R^c,
(17) -NHC(O)OR^e,
(18) -NHC(O)NHR^e,
(19) -CH(N-OR^e),
(20) CF₃,
(21) -OCF₃,
(22) C_3-8-Cycloalkyl und
(23) Cycloheteroalkyl.

Bei einer Klasse dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist jedes R^a unabhängig ausgewählt aus:

(1) -OR^e,
(2) Halogen,
(3) -S(O)₂R^c,
(4) -SR^e,
(5) -S(O)₂OR^e,
(6) -S(O)₂NR^eR^f,
(7) -NR^eR^f,
(8) -C(O)R^c,
(9) -CO₂R^c,
(10) -OC(O)R^c,
(11) -CN,
(12) -CH(N-OR^e),
(13) CF₃,
(14) -OCF₃,
(15) C_3-8-Cycloalkyl und
(16) Cycloheteroalkyl.

Bei einer Unterklasse dieser Klasse ist jedes R^a unabhängig ausgewählt aus:

(1) Hydroxyl,
(2) Methoxy,
(3) Ethyloxy,
(4) Halogen,
(5) -NH₂,
(6) -NHCH₃,
(7) -N(CH₃)₂,
(8) -C(O)R^c,
(9) -CO₂R^c,
(10) O-C(O)R^c,
(11) CF₃ und
(12) -OCF₃.

Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist jedes R^b unabhängig ausgewählt aus:

(1) -OR^e,
(2) -NHS(O)_mR^c,
(3) -NO₂,
(4) Halogen,
(5) -S(O)₂R^c,
(6) -SR^e,
(7) -S(O)₂OR^e,
(8) -S(O)₂NHR^f,
(9) -NR^eR^f,
(10) -O(CH₂)_nNR^eR^f,
(11) -C(O)R^c,
(12) -CO₂R^c,
(13) -CO₂(CR^eR^f)_nCONR^eR^f,
(14) -OC(O)R^c,
(15) -CN,
(16) -C(O)NHR^f,
(17) -NHC(O)R^c,
(18) -NHC(O)OR^e,
(19) -NHC(O)NR^dR^e,
(20) -CH(N-OR^e),
(21) CF₃,
(22) -OCF₃,
(23) C_3-8-Cycloalkyl und
(24) Cycloheteroalkyl,
(25) C_1-10-Alkyl,
(26) Aryl,
(27) Aryl-C_1-4-alkyl,
(28) Heteroaryl und
(29) Heteroaryl-C_1-4-alkyl,

Bei einer Klasse dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist jedes R^b unabhängig ausgewählt aus:

(1) -OR^e,
(2) Halogen,
(3) -S(O)₂R^c,
(4) -SR^e,
(5) -S(O)₂OR^e,
(6) -S(O)₂NHR^f,
(7) -NR^eR^f,
(8) -C(O)R^c,
(9) -CO₂R^c,
(10) -CN,
(11) -CH(N-OR^e),
(12) CF₃,
(13) OCF₃,
(14) C_3-8-Cycloalkyl,
(15) Cycloheteroalkyl,
(16) C_1-4-Alkyl,
(17) Aryl,
(18) Aryl-C_1-4-alkyl,
(19) Heteroaryl und
(20) Heteroaryl-C_1-4-alkyl,

^h

Bei einer Unterklasse dieser Klasse ist jedes R^b unabhängig ausgewählt aus:

(1) -OR^e,
(2) Halogen,
(3) -S(O)₂R^c,
(4) -SH,
(5) -SCH₃,
(6) -NR^eR^f,
(7) -C(O)R^c,
(8) -CO₂R^f,
(9) -CN,
(10) CF₃,
(11) -OCF₃,
(12) C_3-8-Cycloalkyl,
(13) Cycloheteroalkyl,
(14) C_1-4-Alkyl,
(15) Phenyl,
(16) Benzyl,
(17) Heteroaryl und
(18) Heteroarylmethyl,

^h

Bei einer weiteren Unterklasse ist jedes R^h unabhängig ausgewählt aus:

(1) Methoxy,
(2) Halogen,
(3) -SH,
(4) -SCH₃,
(5) -NH₂,
(6) -C(O)CH₃,
(7) -CO₂CH₃,
(8) -CO₂H,
(9) -CN,
(10) -CF₃,
(11) -OCF₃,
(12) C_3-6-Cycloalkyl,
(13) C_1-4-Alkyl,
(14) Phenyl,
(15) Benzyl und
(16) Heteroaryl,

^h

Bei noch einer weiteren Unterklasse dieser Klasse ist jedes R^b unabhängig ausgewählt aus Halogen, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy, Trifluormethyl, Cyano, Methylcarbonylamino und t-Butyloxycarbonyl.
Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist jedes R^c unabhängig ausgewählt aus:

(1) Wasserstoff,
(2) C_1-6-Alkyl,
(3) C_1-7-Perfluormethyl,
(4) Cycloalkyl,
(5) Cycloalkyl-C_1-4-alkyl,
(6) Cycloheteroalkyl,
(7) Cycloheteroalkyl-C_1-4-alkyl,
(8) Phenyl,
(9) Heteroaryl,
(10) Phenyl-C_1-4-alkyl,
(11) Heteroaryl-C_1-4-alkyl und
(12) -NR^dR^d,

^h

Bei einer Klasse dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist jedes R^c unabhängig ausgewählt aus:

(1) Wasserstoff,
(2) C_1-6-Alkyl,
(3) C_1-7-Perfluormethyl,
(4) Cycloalkyl,
(5) Cycloheteroalkyl,
(6) Cycloheteroalkyl-C_1-3-alkyl,
(7) Phenyl,
(8) Phenyl-C_1-3-alkyl,
(9) Heteroaryl,
(10) Heteroaryl-C_1-3-alkyl und
(11) -NR^dR^d,

^h

Bei einer Unterklasse dieser Klasse ist jedes R^c unabhängig ausgewählt aus:

(1) C_1-4 Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei R^h-Substituenten,
(2) C_1-7-Perfluormethyl,
(3) Cyclopropyl,
(4) Cycloheteroalkyl, ausgewählt aus Morpholinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl, substituiert mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Oxo und Rh,
(5) Cycloheteroalkyl-C_1-3-alkyl, wobei der Cycloheteroarylrest ausgewählt ist aus Morpholinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Oxo und R^h,
(6) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei R^h-Substituenten,
(7) Benzyl,
(8) Heteroaryl-C_1-3-alkyl, wobei der Heteroarylrest ausgewählt ist aus Pyridinyl, Furanyl und Imidazolyl und das Heteroaryl substituiert sein kann mit einem oder zwei R^h- Substituenten, und
(9) -NR^dR^d.

Bei einer weiteren Unterklasse ist jedes R^c unabhängig ausgewählt aus:

(1) Methyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem Halogen- oder Hydroxysubstituenten,
(2) Ethyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem Halogen- oder Hydroxysubstituenten,
(3) n-Propyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem Halogen- oder Hydroxysubstituenten,
(4) Isopropyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem Halogen- oder Hydroxysubstituenten,
(5) t-Butyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem Halogen- oder Hydroxysubstituenten,
(6) Trifluormethyl,
(7) -NH₂,
(8) -N(CH₃)₂ und
(9) -NHCH₃.

Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist jedes R^d unabhängig ausgewählt aus: Wasserstoff, C_1-10-Alkyl und C₁.₁₀-Alkylcarbonyl-, Arylsulfonyl, C_1-10-Alkylsulfonyl, wobei die Alkyl- und Arylgruppen unsubstituiert oder substituiert sein können mit einem, zwei oder drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R^h.
Bei einer Klasse dieser Ausführungsform ist jedes R^d unabhängig ausgewählt aus:

(1) Wasserstoff,
(2) C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus Halogen und Hydroxyl, und
(3) Phenylsulfonyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Halogensubstituenten.

Bei einer Unterklasse dieser Klasse ist jedes R^d unabhängig ausgewählt aus:

(1) Wasserstoff,
(2) C_1-4-Alkyl,
(3) Hydroxy-C_1-4-alkyl,
(4) Trifluormethyl und
(5) 4-Chlorsulfonyl.

Bei einer weiteren Unterklasse dieser Klasse ist jedes R^d unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl, 2-Hydroxyethyl und Parachlorsulfonyl.
Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist jedes R^e unabhängig ausgewählt aus: Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkyl-C_1-4-alkyl, Phenyl, Heteroaryl, Phenyl-C_1-4-alkyl und Heteroaryl-C_1-4-alkyl bei jeden Auftreten, entweder unsubstituiert oder an einem Kohlenstoff- oder Stickstoffatom substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus R^h.
Bei einer Klasse dieser Ausführungsform ist jedes R^e unabhängig ausgewählt aus: Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-C_1-2-alkyl, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkyl-C_1-2-alkyl, Phenyl, Heteroaryl, Benzyl und Heteroaryl-C_1-2-alkyl bei jedem Auftreten, entweder unsubstituiert oder an einem Kohlenstoff- oder Stickstoffatom substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus R^h.
Bei einer Unterklasse ist jedes R^e unabhängig ausgewählt aus: Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Pyridyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Benzyl und Pyridylmethyl, Pyrazinylmethyl und Pyridazinylmethyl bei jedem Auftreten, entweder unsubstituiert oder an einem Kohlenstoff- oder Stickstoffatom substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus R^h.
Bei noch einer weiteren Unterklasse ist jedes R^e unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff und C_1-4-Alkyl.
Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist jedes R^f unabhängig ausgewählt aus: Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl C_1-4-alkyl, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkyl-C_1-4-alkyl, Phenyl, Heteroaryl, Phenyl-C_1-4-alkyl und Heteroaryl-C_1-4-alkyl bei jeden Auftreten, entweder unsubstituiert oder an einem Kohlenstoff- oder Stickstoffatom substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus R^h.
Bei einer Klasse dieser Ausführungsform ist jedes R^f unabhängig ausgewählt aus: Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-C_1-2-alkyl, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkyl-C_1-2-alkyl, Phenyl, Heteroaryl, Benzyl und Heteroaryl-C_1-2-alkyl bei jedem Auftreten, entweder unsubstituiert oder an einem Kohlenstoff- oder Stickstoffatom substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Rh.
Bei einer Unterklasse ist jedes R^f unabhängig ausgewählt aus: Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheteroalkyl, Phenyl, Pyridyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Benzyl, Pyridylmethyl, Pyridinylmethyl, Pyrazinylmethyl und Pyridazinylmethyl bei jedem Auftreten, entweder unsubstituiert oder an einem Kohlenstoff oder einem Cycloheteroalkyl-Stickstoffatom substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus R^h.
Bei noch einer weiteren Unterklasse ist jedes R^f unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff und C_1-6-Alkyl.
Bei noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind R^e und R^f an dasselbe Atom gebunden und bilden zusammen mit dam Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring aus 5 bis 7 Gliedern, der 0, 1 oder 2 Heteroatome enthält, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, unsubstituiert oder am Kohlenstoff- oder Stickstoffatom substituiert mit einem oder zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus R^h.
Bei einer Klasse dieser Ausführungsform bilden R^e und R^f zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring, ausgewählt aus: Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, 1-Thia-4-azacyclohexyl, Azacycloheptyl, unsubstituiert oder an einem Kohlenstoff- oder Stickstoffatom substituiert mit einem oder zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus R^h.
Bei einer Unterklasse bilden R^e und R^f zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring, ausgewählt aus: Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, 1-Thia-4-azacyclohexyl und Azacycloheptyl.
Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R^g ausgewählt aus:

(1) C_1-6-Alkyl,
(2) C_1-6-Alkylcarbonyl-,
(3) Phenyl,
(4) Phenylcarbonyl und
(5) C_1-6-Alkylsulfony- und
(6) Phenylsulfonyl,

^a

^b

Bei einer Klasse dieser Ausführungsform ist R^g ausgewählt aus:

(1) C_1-6-Alkyl,
(2) Methylcarbonyl-,
(3) Phenyl,
(4) Phenylcarbonyl,
(5) Methylsulfonyl und
(6) Phenylsulfonyl,

^a

^b

Bei einer Unterklasse dieser Klasse ist R^g ausgewählt aus Alkyl und Alkylcarbonyl, entweder unsubstituiert oder substituiert mit Cyano, Carboxyl oder Amid.
Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist jedes R^h unabhängig ausgewählt aus:

(1) Halogen,
(2) C_1-4-Alkyl,
(3) Hydroxy,
(4) -O-C_1-4-Alkyl,
(5) -S-C_1-4-Alkyl,
(6) -CN,
(7) -CF₃ und
(8) -OCF₃.

Bei einer Klasse ist jedes R^h unabhängig ausgewählt aus:

(1) Halogen,
(2) Methyl,
(3) Methoxy,
(4) Hydroxy,
(5) Methylthio-,
(6) -CN,
(7) -CF₃ und
(8) -OCF₃.

Bei einer Unterklasse ist jedes R^h unabhängig ausgewählt aus:

(1) Halogen,
(2) Methyl,
(3) Hydroxy,
(4) Methoxy,
(5) -CN,
(6) -CF₃ und
(7) -OCF₃.

Bei noch einer weiteren Unterklasse ist jedes R^h unabhängig ausgewählt aus:

(1) Halogen,
(2) Methyl,
(3) Methoxy,
(4) -CN,
(5) -CF₃ und
(6) -OCF₃.

Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist m zwei. Noch eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Strukturformel IA:
Spezielle neue Verbindungen sind u. a.:
[3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl](phenyl)methanon,
N-[2-Benzoyl-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-6]pyridin-3-yl]acetamid, N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]butanamid, N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]pentanamid
1-[3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]ethanon,
N-[2-Acetyl-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid,
N-[2-Acetyl-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N-(methylsulfonyl)methansulfonamid,
Ethyl-3-amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-carboxylat,
Ethyl-3-(acetylamino)-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-carboxylat, Ethyl-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-3-[(trifluoracetyl)amino]furo[2,3-b]pyridin-2-carboxylat,
N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(piperidin-1-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid,
N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(piperidin-1-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2,2,2-trifluoracetamid,
5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(piperidin-1-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-amin,
N-{5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]furo[2,3-b]-pyridin-3-yl}acetamid, 3-(Acetylamino)-5-(4-chlorphenyl)-N-cyclopropyl-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-carboxamid,
N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid, 1-[3-Anüno-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on,
N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid,
N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2,2,2-trifluoracetamid,
N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-methoxyacetamid,
N'-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N,N-dimethylharnstoff,
N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-morpholin-4-carboxamid,
N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N-ethylharnstoff,
2-{[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-6]pyridin-3-yl]-amino}-2-oxoethylacetat,
N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxyacetamid,
[3-Anino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl](pyridin-3-yl)methanon,
N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(pyridin-3-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2,2-dimethylpropanamid,
Methyl-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(pyridin-3-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-ylcarbamat,
N'-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(pyridin-3-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N,N-dimethylharnstoff,
N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(pyridin-3-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2,2,2-trifluoracetamid,
3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl](3,4-difluorphenyl)methanon,
[3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-6]pyridin-2-yl](3,4-difluorphenyl)methanon,
N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]sulfamid,
N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]methansulfonamid,
N-[2-(2-Azabicyclo[2.2.2]oct-2-ylcarbonyl)-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]-pyridin-3-yl]acetamid,
1-[3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]propan-1-on,
1-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-3-(methylamino)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on,
1-{5-(4-Chlorphenyl)-o-(2,4-dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on,
[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)furo[2,3-b]pyridin-2-yl](pyridin-3-yl)methanon,
1-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-3-(ethylamino)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on,
3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-carbonitril,
1-[3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2-methylpropan-1-on,
[3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl](cyclopropyl)methanon,
[3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl](cyclobutyl)methanon,
N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxyacetamid, N-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(cyclobutylcarbonyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]-pyridin-3-yl]-2-hydroxyacetamid,
4-Chlor-N-[5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]butanamid,
1-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-pyrrolidin-2-on,
N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxyacetamid,
5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(3,4-difluorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-oldifluorphenyl)furo[2,3-6]pyridin-3-ol,
1-[3-Amino-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on,
N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid,
N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-methoxyacetamid,
2-{[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-anuno}-2-oxoethylacetat,
N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N,N-dimethylharnstoff,
N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]methansulfonamid,
N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-morpholin-4-carboxamid,
2-Chlor-N-[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid,
(1S)-2-{[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]amino}-1-methyl-2-oxoethylacetat,
Ethyl-[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]carbamat,
Ethyl-{[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]amino}(oxo)acetat,
N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1-(trifluoracetyl)-(S)-prolinamid,
3-Chlor-N-[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl}propan-1-sulfonamid,
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(dimethylanuno)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on,
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(ethylamino)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on, N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N,N-dimethylimidoformamid,
N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid, tert.-Butyl-[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]carbamat,
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]pyrrolidin-2,5-dion,
4-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]morpholin-3,5-dion,
3-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion,
(3S)-1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-3-hydroxypyrrolidin-2,5-dion,
N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N-methylacetamid,
N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxyacetamid,
N¹-[6-(2-Chlotphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]glycinamid,
N¹-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N²-methylglycinamid,
N¹-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N²,N²-dimethylglycinamid,
(2S)-N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxypropanamid,
Ethylallyl[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]carbamat,
Ethyl[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl][2-(dimethylamino)ethyl]carbamat,
1-[3-(Allylamino)-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on,
1-(6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}furo[2,3-b]pyridin-2-yl)-2,2-dimethylpropan-1-on,
N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-L-prolinamid,
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(1,1-dioxidoisothiazolidin-2-yl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on,
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-3-methylimidazolidin-2-on,
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-3-methylimidazolidin-2,4-dion,
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-methylpiperazin-2,3-dion,
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-methylpiperazin-2,5-dion,
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-hydroxyfuro[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on,
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-methylfuro[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on,
6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-carbaldehyd, Methyl-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-carboxylat,
6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)-N,N-diethylfuro[2,3-b]pyridin-3-carboxamid,
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on,
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on,
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(pyridin-2-ylamino)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on,
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(pyrimidin-2-ylanuno)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on,
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(pyrimidin-5-ylanuno)furo[2,3-6]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on,
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(pyridin-3-ylamino)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on,
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(pyridin-4-ylamino)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on,
1-[3-Amino-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2-hydroxy-2-methylpropan-1-on,
N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxyacetamid,
N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid,
N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]cyclopropancarboxamid,
N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-methylpropanamid,
N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-3-methylbutanamid,
N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]butanamid,
N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]propanamid,
N-[6-(2-Chlorehenyl)-5-(4-chlorehenyl)-2-(2-hydroxy-2-methyleroeanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-methoxyacetamid,
N-[6-(2-Chlorehenyl)-5-(4-chlorehenyl)-2-(2-hydroxy-2-methyleroeanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxy-2-methyleroeanamid,
4-Chlor-N-[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]-pyridin-3-yl]butanamid,
1-[6-(2-Chlorehenyl)-5-(4-chlorehenyl)-2-(2-hydroxy-2-methyleroeanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]pyrrolidin-2-on,
N-[6-(2-Chlorehenyl)-5-(4-chlorehenyl)-2-(2-hydroxy-2-methyleroeanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]sulfamid,
2-Chlor-N-[6-(2-chlorehenyl)-5-(4-chlorehenyl)-2-(2-hydroxy-2-methyleroeanoyl)furo[2,3-b]-pyridin-3-yl]acetamid, N¹-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorehenyl)-2-(2-hydroxy-2-methyleroeanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N²-methylglycinamid,
N²-Acetyl-N¹-[6-(2-chlorehenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methyleroeanoyl)furo[2,3-b]-pyridin-3-yl]-N²-methylglycinamid,
2-Azetidin-1-yl-N-[6-(2-chlorehenyl)-5-(4-chlorehenyl)-2-(2-hydroxy-2-methyleroeanoylfuro-[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid,
N-[6-(2-Chlorehenyl)-5-(4-chlorehenyl)-2-(2-hydroxy-2-methyleroeanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-(1H-imidazol-1-yl)acetamid,
1-[6-(2-Chlorehenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methyleroeanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]pyrrolidin-2,5-dion,
Methyl-3-{[6-(2-chlorehenyl)-5-(4-chlorehenyl)-2-(2-hydroxy-2-methyleroeanoyl)furo[2,3-b]-pyridin-3-yl]amino}-3-oxoeroeanoat,
N²-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methyleroeanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N¹,N¹-dimethylglycinamid,
Ethyl-[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorehenyl)-2-(2-hydroxy-2-methyleroeanoyl)furo[2,3-6]pyridin-3-yl]carbamat, N-[6-(2-Chlorehenyl)-5-(4-chlorehenyl)-2-(2-hydroxy-2-methyleroeanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N,N-dimethylethandiamid, N-[6-(2-Chlorehenyl)-5-(4-chlorehenyl)-2-(2-hydroxy-2-methyleroeanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N-methylethandiamid, N-[6-(2-Chlorehenyl)-5-(4-chlorehenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N-(2-hydroxyethyl)ethandiamid,
N-[6-(2-Chlorehenyl)-5-(4-chlorehenyl)-2-(2-hydroxy-2-methyleroeanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N-ethylethandiamid,
N-[6-(2-Chlorehenyl)-5-(4-chlorehenyl)-2-(2-hydroxy-2-methyleroeanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylacetamid,
N-[6-(2-Chlorehenyl)-5-(4-chlorehenyl)-2-(2-hydroxy-2-methyleroeanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N-ethylharnstoff,
N-[6-(2-Chlorehenyl)-5-(4-chlorehenyl)-2-(2-hydroxy-2-methyleroeanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]moreholin-4-carboxamid,
N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-6]pyridin-3-yl]pyrrolidin-1-carboxamid,
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(methylamino)furo[2,3-6]pyridin-2-yl]-2-hydroxy-2-methylpropan-1-on,
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]imidazolidin-2,4-dion,
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-3-methylimidazolidin-2-on,
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-3-methylimidazolidin-2,4-dion,
3-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1,3-oxazolidin-2-on,
N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N,2,2-trimethylmalonamid,
N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-(S)-prolinamid,
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(1,1-dioxidoisothiazolidin-2-yl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2-hydroxy-2-methylpropan-1-on,
N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2,2-dimethylmalonamid,
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-methylfuro[2,3-b]pyridin-2-yl]-2-hydroxy-2-methylpropan-1-on,
1-[3-Amino-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2-methylpropan-1-on,
2-{[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]amino}-2-oxoethylacetat,
N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxyacetamid,
N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxy-N-methylacetamid,
N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid,
4-Chlor-N-[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]butanamid,
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]pyrrolidin-2-on,
N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]-N-methylacetamid,
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]pyrrolidin-2,5-dion,
4-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]morpholin-3,5-dion,
N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]methansulfonamid,
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]imidazolidin-2,4-dion,
N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-6]pyridin-3-yl]harnstoff,
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-6]pyridin-3-yl]piperidin-2,6-dion,
3-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-6]pyridin-3-yl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion,
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(1,1-dioxidoisothiazolidin-2-yl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2-methylpropan-1-on,
N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]-N-methylmethansulfonamid,
[3-Amino-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl](pyridin-3-yl)methanon, N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(pyridin-3-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxyacetamid,
[3-Amino-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl](2-furyl)methanon,
N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-furoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid, N-[6-(2-
Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-furoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid,
2-(tert.-Butylsulfonyl)-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-amin,
N-[2-(tert.-Butylsulfonyl)-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]methansulfonamid,
N-[2-(tert.-Butylsulfonyl)-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-6]pyridin-3-yl]acetimid,
N-[2-(tert.-Butylsulfonyl)-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid,
2-{[2-(tert.-Butylsulfonyl)-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]amino}-2-oxoethylacetat,
N-[2-(tert.-Butylsulfonyl)-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxyacetamid,
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(methylsulfonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]pynolidin-2,5-dion,
N-[2-(tert.-Butylsulfonyl)-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N-methylmethansulfonamid,
N-[2-(tert.-Butylsulfonyl)-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-6]pyridin-3-yl]-N-methylacetamid,
1-[2-(tert.-Butylsulfonyl)-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]imidazolidin-2,4-dion, 6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(phenylsulfonyl)furo[2,3-6]pyridin-3-amin,
2-{[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(phenylsulfonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]amino}-2-oxoethylacetat,
N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(phenylsulfonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxyacetamid,
2-Chlor-N-({[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(phenylsulfonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]amino}carbonyl)acetamid,
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(phenylsulfonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]imidazolidin-2,4-dion,
6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(methylsulfonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-amin, N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(methylsulfonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid,
N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(methylsulfonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]butanamid,
Ethyl-3-amin-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-carboxylat,
Ethyl-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-[(trifluoracetyl)amino]furo[2,3-b]pyridin-2-carboxylat,
6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-N,N-diethyl-3-[(trifluoracetyl)amino]furo[2,3-b]pyridin-2-carboxamid,
3-Amino-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-N,N-diethylfuro[2,3-b]pyridin-2-carboxamid,
3-(Acetylamino)-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-N,N-diethylfuro[2,3-b]pyridin-2-carboxamid,
3-(Acetylamino)-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-N-ethyl-N-methylfuro[2,3-b]pyridin-2-carboxamid,
6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(piperidin-1-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-amin,
N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(piperidin-1-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid,
6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-N,N-diethyl-3-(glycoloylamino)furo[2,3-b]pyridin-2-carboxamid,
6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(glycoloylamino)-N,N-dimethylfuro[2,3-b]pyridin-2-carboxamid,
6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-amin,
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]pyrrolidin-2,5-dion,
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-3-methylimidazolidin-2,4-dion,
6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(2,4-dioxoimidazolidin-1-yl)-N,N-diethylfuro[2,3-b]-pyridin-2-carboxamid,
6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-N,N-diethyl-3-[(methylsulfonyl)amino]furo[2,3-b]pyridin-2-carboxamid,
6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-N,N-diethyl-3-[(propylsulfonyl)amino]furo[2,3-b]pyridin-2-carboxamid,
6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-N,N-diethylfuro[2,3-b]pyridin-2-carboxamid,
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on,
4-[3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-6-yl]-3-chlorbenzonitril,
N-[6-(2-Chlor-4-cyanophenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]-pyridin-3-yl]acetamid,
3-[3-Amino-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-5-yl]benzonitril,
4-[3-Anuno-6-(2-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-5-yl]benzonitril,
N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-cyanophenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-6]pyridin-3-yl]acetamid,
1-[3-Amino-6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on,
1-[3-Amino-6-(2-chlor-4-fluorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on,
N-[6-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-methoxyacetamid,
N-[6-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]-pyridin-3-yl]-2-hydroxyacetamid,
N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2-cyanophenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid,
N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2-cyanophenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid,
N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2-cyanophenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-6]pyridin-3-yl]-2-hydroxyacetamid,
N-[6-(4-Chlor-2-cyanophenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]-pyridin-3-yl]acetamid,
N-[6-(2-Chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid, N-[6-(2-Chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
"Alkyl" sowie andere Gruppen mit der Vorsilbe "Alk", wie z. B. Alkoxy und Alkanoyl, bedeuten Kohlenstoffketten, die linear oder verzweigt oder Kombinationen davon sein können. Beispiele für Alkylgruppen sind u. a. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.- und tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und Nonyl.
"Alkenyl" bedeutet Kohlenstoffketten, die wenigstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten und die linear oder verzweigt oder Kombinationen davon sein können. Beispiele für Alkenyl sind u. a. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl und 2-Methyl-2-butenyl.
"Alkinyl" bedeutet Kohlenstoffketten, die wenigstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthalten und die linear oder verzweigt oder Kombinationen davon sein können. Beispiele für Alkinyl sind u. a. Ethinyl, Propargyl, 3-Methyl-1-pentinyl und 2-Heptinyl.
"Cycloalkyl" bedeutet mono- oder bicyclische gesättigte carbocyclische Ringe, jeweils mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen. Die Bezeichnung umfasst auch monocyclische Ringe, die an eine Arylgruppe kondensiert sind, wobei der Verknüpfungspunkt sich am nichtaromatischen Teil befindet. Beispiele für Cycloalkyl sind u. a. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Tetrahydronaphthyl, Decahydronaphthyl und Indanyl.
"Aryl" bedeutet mono- oder bicyclische aromatische Ringe, die nur Kohlenstoffatome enthalten. Die Bezeichnung umfasst auch eine Arylgruppe, die an ein monocyclisches Cycloalkyl oder eine monocyclische Cycloheteroalkylgruppe kondensiert ist, wobei der Verknüpfungspunkt sich am aromatischen Teil befindet. Beispiele für Aryl sind u. a. Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Dihydrobenzopyranyl, 1,4-Benzodioxanyl und 1,3-Benzodioxol-5-yl. Ein bevorzugter Arylsubstituenten ist Phenyl.
"Heteroaryl" bedeutet einen mono- oder bicyclischen aromatischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, enthält, wobei jeder Ring 5 bis 6 Atome enthält. Beispiele für Heteroaryl sind u. a. Pyrrolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Triazinyl, Thienyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Benzothiazolyl, Furo(2,3-b)pyridyl, Chinolyl, Indolyl, Isochinolyl und Oxazolidinyl. Der Heteroarylring kann an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen substituiert sein. Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist Heteroaryl Pyridinyl, Pyridazinyl, Benzimidazolyl, Imidazolyl und Furanyl. Bei einer Klasse dieser Ausführungsform ist Heteroaryl Pyridinyl, Pyrazinyl und Furanyl. "Cycloheteroalkyl" bedeutet mono- oder bicyclische oder verbrückte gesättigte Ringe, die wenigstens ein Heteroatom enthalten, ausgewählt aus N, S und O, wobei jeder dieser Ringe 3 bis 10 Atome enthält, wobei der Verknüpfungspunkt Kohlenstoff oder Stickstoff sein kann. Die Bezeichnung umfasst auch verbrückte Ringe und umfasst auch einen monocyclischen Heterocyclus, der an eine Aryl- oder Heteroarylgruppe kondensiert ist, wobei der Verknüpfungspunkt sich am nichtaromatischen Teil befindet. Die Bezeichnung umfasst auch teilweise ungesättigte monocyclische Ringe, die nicht aromatisch sind, wie z. B. 2- oder 4-Pyridone, gebunden durch den Stickstoff, oder N-Subst.-(1H,3H)-pyrimidin-2,4-dione (N-substituierte Uracile). Der Cycloheteroalkylring kann an den Ringkohlenstoffen und/oder den Ringstickstoffen substituiert sein. Beispiele für "Cycloheteroalkyl" sind u. a.: Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, Morpholinyl, Dihydroisoindolyl, Pyranyl, Perhydroazepinyl, Tetrahydrofuranyl, Dioxanyl, oxanyl, 1-Thia-4-azacyclohexan (Thiomorpholinyl), 2,5-Diazabicyclo[2.2.2]octanyl, Benzoxazinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydroindolyl, Dihydroisoindolyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Isothiazolidindinyl, 1,3-Dihydro-2-benzofuranyl, Benzodioxolyl, Hexahydrothienopyridinyl, Thienopyridinyl, Azacycloheptyl, Azabicyclo[3.1.0]hexyl, 2-Oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptyl, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl, 2-Azabicyclo[2.2.1]heptyl, 7-Azabicyclo[2.2.1]heptyl, 2,4-Diazabicyclo[2.2.2]octyl, 2-Azabicyclo[2.2.2]octyl, 3-Azabicyclo[3.2.2]nonyl, 2H-Pyrrolyl, 4,4-Spiro[2,3-dihydrobenzothiophen-3,3-yl]piperidinyl und 4,4-Spiro[indol-3,3-yl]piperidinyl. Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist Cycloheteroalkyl: Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, Morpholinyl, 1-Thia-4-azacyclohexan (Thiomorpholinyl), Isothiazolidinyl, Andazabicyclo[3.1.0]hexyl.
"Halogen" umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Wenn irgendeine Variable (z. B. R¹, R^d usw.) mehr als einmal in irgendeinem Bestandteil oder in Formel I vorkommt, ist ihre Definition bei jedem Auftreten unabhängig von ihrer Definition bei jedem weiteren Auftreten. Auch sind Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen nur zulässig, wenn solche Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
Unter der in dieser gesamten Offenbarung verwendeten Standard-Nomenklatur wird der endständige Teil der betreffenden Seitenkette zuerst benannt, gefolgt von der benachbarten Funktionalität in Richtung des Verknüpfungspunktes. Zum Beispiel entspricht ein C_1-5-Alkylcarbonylamino-C_1-6-alkyl-Substituent
Bei der Auswahl der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird ein Durchschnittsfachmann erkennen, dass verschiedene Substituenten, d. h. R¹, R² usw., in Übereinstimmung mit gut bekannten Prinzipien der Zusammensetzung chemischer Strukturen auszuwählen sind.
Die Bezeichnung "substituiert" soll mehrere Substitutionsgrade durch einen genannten Substituenten umfassen. Wenn mehrere Substituentenreste offenbart oder beansprucht sind, kann die substituierte Verbindung unabhängig durch ein oder mehrere der offenbarten oder beanspruchten Substituentenreste einfach oder mehrfach substituiert sein. Mit "unabhängig substituiert" ist gemeint, dass die (zwei oder mehreren) Substituenten gleich oder verschieden sein können.
Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere Asymmetriezentren besitzen und können daher als Racemate und racemische Mischungen, einzelne Enantiomere, Diastereomerenmischungen und einzelne Diastereomere auftreten. Die vorliegende Erfindung soll alle solchen isomeren Formen der Verbindungen der Formel I umfassen.
Einige der hierin beschriebenen Verbindungen können olefinische Doppelbindungen enthalten und sollen, sofern nichts anderes angegeben ist, sowohl E- als auch Z-Strukturisomere umfassen.
Tautomere sind als Verbindungen definiert, die schnelle Protonenverschiebungen von einem Atom der Verbindung zu einem anderen Atom der Verbindung eingehen. Einige der hierin beschriebenen Verbindungen können als Tautomere mit verschiedenen Wasserstoffverknupfungspunkten existieren. Ein solches Beispiel kann ein Keton und dessen Enol-Form sein, die als Keto-Enol-Tautomere bekannt sind. Die einzelnen Tautomere sowie Mischungen davon sind von den Verbindungen der Formel I umfasst.
Die Verbindungen der Formel I können zu diastereomeren Enantiomerenpaaren aufgetrennt werden, zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel MeOH oder Ethylacetat oder eine Mischung davon. Das dabei erhaltene Enantiomerenpaar kann durch herkömmliche Mittel, zum Beispiel durch Verwendung eines optisch aktiven Amins als Auftrennmittel oder auf einer chiralen HPLC-Säule, in einzelne Stereoisomere getrennt werden.
Alternativ kann ein beliebiges Enantiomer einer Verbindung der allgemeinen Formel I durch stereospezifische Synthese unter Verwendung optisch reiner Ausgangsmaterialen oder Reagenzien bekannter Konfiguration erhalten werden.
Darüber hinaus können einige der kristallinen Formen von Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Polymorphe existieren und sollen als solche von der vorliegenden Erfindung umfasst sein. Darüber hinaus können einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung Solvate mit Wasser oder üblichen organischen Lösungsmitteln bilden. Solche Solvate sind vom Umfang dieser Erfindung umfasst.
Im Allgemeinen ist es bevorzugt, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als enantiomerenreine Formulierungen zu verabreichen. Racemische Mischungen können durch irgendeines einer Reihe von herkömmlichen Verfahren in ihre einzelnen Enantiomere aufgetrennt werden. Diese sind u. a. chirale Chromatographie, Derivatisierung mit einem chiralen Hilfsstoff, gefolgt von der Trennung durch Chromatographie oder Kristallisation, und fraktionierte Kristallisation diastereomerer Salze.
Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" bedeutet Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen oder Säuren, einschließlich anorganischer oder organischer Basen und anorganischer oder organischer Säuren, hergestellt worden sind. Von anorganischen Basen hergeleitete Salze sind u. a. Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(II)-, Eisen(III)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(III)-, Mangan(II)-, Kalium-, Natrium- und Zinksalze. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Kalium- und Natriumsalze. Von pharmazeutisch annehmbaren organischen nichttoxischen Basen hergeleitete Salze sind u. a. Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischen Aminen und basischen Ionenaustauschharzen, wie z. B. Arginin, Betain, Koffein, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobronün, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin und Tromethamin. Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbares Salze" umfasst ferner alle annehmbaren Salze, wie z. B. Acetat, Lactobionat, Benzolsulfonat, Laurat, Benzoat, Malat, Hydrogencarbonat, Maleat, Hydrogensulfat, Mandelat, Hydrogentartrat, Mesylat, Borat, Methylbromid, Bromid, Methylnitrat, Calciumedetat, Methylsulfat, Camsylat, Mucat, Carbonat, Napsylat, Chlorid, Nitrat, Clavulanat, N-Methylglucamin, Citrat, Ammoniumsalz, Dihydrochlorid, Oleat, Edetat, Oxalat, Edisylat, Pamoat (Embonat), Estolat, Palmitat, Esylat, Pantothenat, Fumarat, Phosphat/Diphosphat, Gluceptat, Polygalacturonat, Gluconat, Salicylat, Glutamat, Stearat, Glycollylarsanilat, Sulfat, Hexylresorcinat, Subacetat, Hydrabamin, Succinat, Hydrobromid, Tannst, Hydrochlorid, Tartrat, Hydroxynaphthoat, Teoclat, Iodid, Tosylat, Isothionat, Triethiodid, Lactat, Pamoat, Valerat, die als eine Dosisform zur Modifizierung der Löslichkeits- oder Hydrolyseeigenschaften verwendet werden können oder in Formulierungen mit verzögerter Freisetzung oder in Prodrug-Formulierungen verwendet werden können.
Es ist selbstverständlich, dass, so wie hierin verwendet, Hinweise auf die Verbindungen der Formel I auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen sollen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Modulatoren des CB1-Rezeptors. Speziell sind die Verbindungen der Strukturformel I Antagonisten oder inverse Agonisten des CB1-Rezeptors.
Ein "Agonist" ist eine Verbindung (Hormon, Neurotransmitter oder synthetische Verbindung), die an einen Rezeptor bindet und die Wirkungen der endogenen regulatorischen Verbindung nachahmt, wie z. B. Kontraktion, Relaxation, Sekretion, Änderung der Enzymaktivität. Ein "Antagonist" ist eine Verbindung, der eine intrinsische regulatorische Wirkung fehlt, die jedoch eine Wirkung erzielt, indem sie die Bindung des endogenen Agonisten stört oder die Wirkung eines Agonisten inhibiert. Ein "inverser Agonist" ist eine Verbindung, die auf einen Rezeptor wirkt, jedoch die gegenteilige Wirkung wie die des Agonisten des speziellen Rezeptors erzeugt.
Die Verbindungen dieser Erfindung sind Modulatoren des CB1-Rezeptors und als solche als zentral wirkende Arzneistoffe bei der Behandlung von Psychosen, Merkfähigkeitsstörungen, kognitiven Störungen, Migräne, Neuropathie, neuroinflammatorischen Störungen, einschließlich Multipler Sklerose und Guillain-Barre-Syndrom und den Entzündungs-Folgeerscheinungen von viraler Enzephalitis, zerebrovaskulären Insulten und Schädeltrauma, Angststörungen, Stress, Epilepsie, Parkinson-Krankheit„ Bewegungsstörungen und Schizophrenie geeignet. Die Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung von Substanzmissbrauchsstörungen, insbesondere des Missbrauchs von Opiaten, Alkohol, Marihuana und Nikotin. Die Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung von Fettleibigkeit oder Essstörungen in Verbindung n-ut einer übermäßigen Nahrungsaufnahme und von damit verbundenen Komplikationen, einschließlich linksventrikulärer Hypertrophie. Die Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung von Verstopfung und chronischem Pseudo-Darmverschluss. Die Verbindungen eigenen sich auch zur Behandlung von Leberzirrhose. Die Verbindungen eigenen sich auch zur Behandlung von Asthma.
Die Bezeichnungen "Verabreichung von" und "Verabreichen einer" Verbindung sollten so verstanden werden, dass sie die Bereitstellung einer Verbindung der Erfindung oder eines Prodrugs einer Verbindung der Erfindung an die Person, die eine Behandlung benötigt, bedeuten.
Die Verabreichung der Verbindung der Strukturformel I erfolgt durch Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung der Strukturformel I an den Patienten, der eine solche Behandlung oder Prophylaxe benötigt. Die Notwendigkeit einer prophylaktischen Verabreichung gemäß den Verfahren der vorliegenden Erfindung wird durch Anwendung gute bekannter Risikofaktoren ermittelt. Die wirksame Menge einer einzelnen Verbindung wird letztendlich vom Arzt, der für den Fall verantwortlich ist, ermittelt, sie hängt jedoch von Faktoren ab, wie z. B. von der genauen zu behandelnden Krankheit, von der Schwere der Krankheit und von anderen Erkrankungen oder Zuständen, an denen der Patient leidet, von dem gewählten Verabreichungsweg anderer Arzneistoffe und von Behandlungen, die der Patient möglicherweise nebenher benötigt, und von anderen Faktoren in der Einschätzung des Arztes.
Der Nutzen der vorliegenden Verbindungen bei diesen Erkrankungen oder Störungen kann in Tier-Krankheitsmodellen, die in der Literatur beschrieben wurden, gezeigt werden. Es folgen Beispiele für solche Tier-Krankheitsmodelle: a) Unterdrückung der Nahrungsaufnahme und resultierender Gewichtsverlust bei Ratten (Life Sciences 1998, 63, 113-117); b) Reduzierung der Einnahme süßer Nahrung bei Pinseläffchen (Behavioural Pharm. 1998, 9, 179-181); c) Reduzierung der Einnahme von Saccharose und Ethanol bei Mäusen (Psychopharm. 1997, 132, 104-106); d) gesteigerte motorische Aktivität und Platzpräferenz bei Ratten (Psychopharm. 1998, 135, 324-332; Psychopharmacol 2000, 151: 25-30); e) spontane Bewegungsaktivität bei Mäusen (J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 586-594); f) Verringerung der Opiat-Selbstverabreichung bei Mäusen (Sci. 1999, 283, 401-404); g) bronchiale Hyperreaktivität bei Schafen und Meerschweinchen als Modelle für die verschiedenen Stufen von Asthma (siehe zum Beispiel W. M. Abraham et al., "α₄-Integrins mediate antigen-induced Tate bronchial responses and prolonged airway hyperresponsiveness in sheep," J. Clin. Invest. 93, 776 (1993) und A. A. Y. Milne und P. P. Piper, "Role of VLA-4 integrin in leucocyte recruitment and bronchial hyperresponsiveness in the guinea-pig." Eur. J. Pharmacol., 282, 243 (1995)); h) Vermittlung des vasodilatierten Zustandes bei fortgeschrittener, durch Tetrachlorkohlenstoff hervorgerufener Leberzirrhose (Nature Medicine, 2001, 7 (7), 827-832); i) die durch Amitriptylin hervorgerufene Verstopfung bei Javaneraffen ist zur Untersuchung von Abführmitteln von Nutzen (Biol. Pharm. Bulletin (Japan), 2000, 23(5), 657-659); j) Neuropathologie von pädiatrischem chronischem Pseudo-Darmverschluss und Tiermodelle für die Neuropathologie von pädiatrischem chronischem Pseudo-Darmverschluss (Journal of Pathology (England), 2001, 194 (3), 277-288).
Die Größenordnung der prophylaktischen oder therapeutischen Dosis einer Verbindung der Formel I wird natürlich von der Beschaffenheit und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der speziellen Verbindung der Formel I und von ihrem Verabreichungsweg abhängen. Sie wird auch mit dem Alter, dem Gewicht und dem Ansprechverhalten des einzelnen Patienten variieren. Im Allgemeinen liegt der Tagesdosisbereich innerhalb des Bereichs von etwa 0,001 mg bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht eines Säugers, vorzugsweise von 0,01 mg bis etwa 50 mg pro kg und besonders bevorzugt von 0,1 bis 10 mg pro kg in Einzel- oder Teildosen. Andererseits kann es in manchen Fällen notwendig sein, Dosen außerhalb dieser Grenzen zu verwenden.
Zur Verwendung, bei der eine Zusammensetzung zur intravenösen Verabreichung eingesetzt wird, ist ein geeigneter Dosisbereich etwa 0,001 mg bis etwa 100 mg, bei einer Ausführungsform 0,01 mg bis etwa 50 mg und bei einer weiteren Ausführungsform 0,1 mg bis 10 mg einer Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht pro Tag.
In dem Fall, bei dem eine orale Zusammensetzung eingesetzt wird, ist ein geeigneter Dosisbereich z. B. etwa 0,01 mg bis etwa 1000 mg einer Verbindung der Formel I pro Tag, vorzugsweise etwa 0,1 mg bis etwa 10 mg pro kg. Zur oralen Verabreichung werden die Zusammensetzungen vorzugsweise in Form von Tabletten dargereicht, die 0,01 bis 1000 mg, vorzugsweise 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 2,5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100, 250, 500, 750 oder 1000 Milligramm des Wirkstoffs für die symptomatische Einstellung der Dosis auf den Patienten enthalten.
Zur Behandlung von Erkrankungen des Auges können ophthalmische Zubereitungen zur okularen Verabreichung verwendet werden, die 0,001-1 gew.-%ige Lösungen oder Suspensionen der Verbindungen der Formel I in einer annehmbaren ophthalmischen Formulierung enthalten.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Die Bezeichnung "Zusammensetzung", wie in pharmazeutische Zusammensetzung, soll ein Produkt umfassen, das den/die Wirkstoff(e) und den/die inerten Bestandteil(e) (pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe), der/die den Träger bildet/bilden, sowie jedes beliebige Produkt, das direkt oder indirekt aus der Kombination, Komplexierung oder Aggregation von beliebigen zwei oder mehreren der Bestandteile oder aus der Dissoziation von einem oder mehreren der Bestandteile oder aus anderen Arten von Reaktionen oder Wechselwirkungen von einem oder mehreren der Bestandteile entsteht. Demgemäß umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung jede beliebige Zusammensetzung, die durch Vermischen einer Verbindung der Formel I, zusätzlichem Wirkstoff oder zusätzlichen Wirkstoffen und pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen erhalten wird.
Jeder beliebige Verabreichungsweg kann zur Versorgung eines Säugers, insbesondere eines Menschen, mit einer wirksamen Dosis einer Verbindung der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Zum Beispiel können orale, rektale, topische, parenterale, okulare, pulmonale, nasale Wege verwendet werden. Dosisformen sind u. a. Tabletten, Pastillen, Dispersionen, Suspensionen, Lösungen, Kapseln, Cremes, Salben und Aerosole.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten eine Verbindung der Formel I als einen Wirkstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und können auch einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls andere therapeutische Bestandteile enthalten. Mit "pharmazeutisch annehmbar" ist gemeint, dass der Träger, das Verdünnungsmittel oder der Hilfsstoff mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich sein muss und für den Empfänger nicht schädlich ist. Speziell bedeutet die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen oder Säuren, einschließlich anorganischer Basen oder Säuren und organischer Basen oder Säuren, hergestellt worden sind.
Die Zusammensetzungen umfassen zur oralen, rektalen, topischen, parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären und intravenösen), okularen (ophthalmischen), pulmonalen (Aerosol-Inhalation) oder nasalen Verabreichung geeignete Zusammensetzungen, obwohl der am besten geeignete Weg in jedem gegebenen Fall von der Natur und der Schwere der zu behandelnden Zustände und von der Natur des Wirkstoffes abhängen wird. Sie können zweckmäßigerweise in Einheitsdosisform dargereicht und durch ein beliebiges auf dem Gebiet der Pharmazie gut bekanntes Verfahren hergestellt werden.
Zur Verabreichung durch Inhalation werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zweckmäßigerweise in Form eines Aerosolsprays aus unter Druck stehenden Packungen oder Zerstäubern zugeführt. Die Verbindungen können auch als Pulver zugeführt werden, die formuliert sein können, und die Pulverzusammensetzung kann mit Hilfe einer Insufflationspulverinhaliervorrichtung inhaliert werden. Die bevorzugten Abgabesysteme zur Inhalation sind ein Aerosol zur Inhalation einer abgemessenen Dosis (MDI), die als eine Suspension oder Lösung einer Verbindung der Formel I in geeigneten Treibmitteln, wie z. B. Fluorkohlenstoffen oder Kohlenwasserstoffen, formuliert sein kann, und ein Trockenpulverinhalations(DPI)-Aerosol, das als ein Trockenpulver einer Verbindung der Formel I mit oder ohne zusätzliche Hilfsstoffe formuliert sein kann.
Geeignete topische Formulierungen einer Verbindung der Formel I sind u. a. transdermale Vorrichtungen, Aerosole, Cremes, Lösungen, Salben, Gele, Lotionen und Puder. Die topischen pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten, enthalten üblicherweise etwa 0,005 Gew.-% bis 5 Gew.-% der Wirkverbindung in einer Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Vehikel. Transdermale Hautpflaster, die zur Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind u. a. diejenigen, die den Durchschnittsfachleuten gut bekannt sind. Um in Form eines transdermalen Abgabesystems verabreicht zu werden, wird die Dosisverabreichung während des gesamten Dosierungsregimes natürlich kontinuierlich anstatt intermittierend sein.
Bei der praktischen Verwendung können die Verbindungen der Formel I als der Wirkstoff in inniger Vermischung mit einem pharmazeutischen Träger gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Compoundierverfahren kombiniert werden. Der Träger kann eine breite Vielfalt an Formen annehmen, in Abhängigkeit der zur Verabreichung erwünschten Form des Präparats, z. B. oral oder parenteral (einschließlich intravenös). Bei der Herstellung der Zusammensetzungen für eine orale Dosisform kann irgendeines der üblichen pharmazeutischen Medien eingesetzt werden, wie z. B. Wasser, Glycole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsstoffe und Farbmittel, im Falle von oralen flüssigen Präparaten, wie z. B. Suspensionen, Elixiere und Lösungen; oder Träger, wie z. B. Stärken, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Gleitmittel, Bindemittel und Sprengmittel, im Falle von oralen festen Präparaten, wie z. B. Pulvern, Kapseln und Tabletten, wobei die festen oralen Präparate den flüssigen Präparaten vorgezogen werden. Aufgrund ihrer einfachen Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosiseinheitsform dar, wobei in diesem Fall selbstverständlich feste pharmazeutische Träger eingesetzt werden. Falls erwünscht, können Tabletten durch wässrige oder nichtwässrige Standardverfahren überzogen werden.
Zusätzlich zu den oben angegebenen üblichen Dosisformen können die Verbindungen der Formel I auch durch Mittel und/oder Abgabevorrichtungen zur gesteuerten Abgabe verabreicht werden, wie z. B. durch diejenigen, die in den US-Patenten mir den Nummern 3845770 , 3916899 , 3536809 , 3598123 , 3630200 und 4008719 beschrieben sind.
Zur oralen Verabreichung geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfmdung können als getrennte Einheiten, wie z. B. Kapseln (einschließlich Formulierungen mit zeitlich festgelegter und verzögerter Freisetzung), Pillen, Kapseln aus Stärkemasse, Pulver, Granulate oder Tabletten, die jeweils eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffes enthalten, als Pulver oder Granulate oder als eine Lösung oder eine Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit, einer nichtwässrigen Flüssigkeit, einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer Wasser-in-Öl-Flüssigemulsion vorgelegt werden, einschließlich Elixiere, Tinkturen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Emulsionen. Solche Zusammensetzungen können durch beliebige pharmazeutische Verfahren hergestellt werden, alle diese Verfahren umfassen jedoch den Schritt des Inkontaktbringens des Wirkstoffes mit dem Träger, der einen oder mehrere notwendige Inhaltsstoffe beinhaltet. Im Allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und inniges Vermischen des Wirkstoffes mit flüssigen Trägern oder feinteiligen festen Trägern oder mit beiden und, falls notwendig, anschließendes Formen des Produkts in die erwünschte Darreichungsform hergestellt. Zum Beispiel kann eine Tablette durch Pressen oder Formen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Begleitinhaltsstoffen hergestellt werden. Gepresste Tabletten können durch Pressen des Wirkstoffes zu einer freifließenden Form, wie z. B. Pulver oder Körnchen, gegebenenfalls vermischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven oder Dispersionsmittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen einer Mischung der mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel benetzten pulverförmigen Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Es ist erwünscht, dass jede Tablette 0,01 mg bis 1000 mg, speziell 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 2,5, 3, 5, 6, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225, 500, 750 und 1000 Milligramm des Wirkstoffes zur symptomatischen Einstellung der Dosis auf den zu behandelnden Patienten und jede Kapsel aus Stärkemasse oder jede Kapsel etwa 0,01 mg bis 1000 mg, speziell 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 2,5, 3, 5, 6, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225, 500, 750 und 1000 Milligramm des Wirkstoffes zur symptomatischen Einstellung der Dosis auf den zu behandelnden Patienten enthält.
Weitere geeignete Mittel zur Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind u. a. Injektion, intravenöser Bolus oder intravenöse Infusion, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär und topisch, mit oder ohne Okklusion.
Beispielhaft für die Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die irgendeine der oben beschriebenen Verbindungen und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. Ebenfalls beispielhaft für die Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die durch Kombination irgendwelcher der oben beschriebenen Verbindungen und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers hergestellt wird. Eine Veranschaulichung der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welches die Kombination von irgendwelchen der oben beschriebenen Verbindungen und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Die Dosis kann in einer einzelnen Tagesdosis verabreicht werden, oder die Gesamttagesdosis kann in Teildosen zwei, drei oder vier Mal täglich verabreicht werden. Darüber hinaus kann, basierend auf den Eigenschaften der zur Verabreichung ausgewählten einzelnen Verbindung, die Dosis weniger häufig verabreicht werden, z. B. wöchentlich, zweimal pro Woche, monatlich usw. Die Einheitsdosis wird natürlich für die weniger häufige Verabreichung entsprechend größer sein.
Bei der Verabreichung durch intranasale Wege, transdermale Wege, durch rektale oder vaginale Zäpfchen oder durch eine kontinuierliche intravenöse Lösung wird die Dosisverabreichung während des gesamten Dosierungsregimes natürlich kontinuierlich anstatt intermittierend sein.

Es folgen Beispiele für repräsentative pharmazeutische Dosisformen für die Verbindungen der Formel I:

Injizierbare Suspension (I. M.)	mg/ml
Verbindung der Formel I	10
Methylcellulose	5,0
Tween 80	0,5
Benzylalkohol	9,0
Benzalkoniumchlorid	1,0
Wasser zur Injektion auf ein Gesamtvolumen von 1 ml

Tablette	mg/Tablette
Verbindung der Formel I	25
Mikrokristalline Cellulose	415
Povidon	14,0
Vorgelatinierte Stärke	43,5
Magnesiumstearat	2,5
	500

Kapsel	mg/Kapsel
Verbindung der Formel I	25
Lactosepulver	573,5
Magnesiumstearat	1,5
	600

Aerosol	Pro Kanister
Verbindung der Formel I	24 mg
Lecithin, NF Flüssigkonzentrat	1,2 mg
Trichlorfluormethan, NF	4,025 g
Dichlordifluormethan, NF	12,15 g

Die Verbindungen der Formel I können in Kombination mit anderen Arzneistoffen, die bei der Behandlung/Prävention/Unterdrückung oder Linderung der Erkrankungen oder Zustände, für die Verbindungen der Formel I geeignet sind, verwendet werden. Solche anderen Arzneistoffe können durch einen Weg und in einer Menge verabreicht werden, der/die üblicherweise dafür verwendet wird, gleichzeitig oder der Reihe nach mit einer Verbindung der Formel I. Wenn eine Verbindung der Formel I gleichzeitig mit einem oder mehreren anderen Arzneistoffen verwendet wird, ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die solche anderen Arzneistoffe zusätzlich zu der Verbindung der Formel I enthält, bevorzugt. Demgemäß sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung u. a.
diejenigen, die auch ein oder mehrere andere Wirkstoffe zusätzlich zu einer Verbindung der Formel I enthalten. Beispiele für andere Wirkstoffe, die in Kombination mit einer Verbindung der Formel I verabreicht werden können, sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein: Antipsychotika, kognitionssteigernde Mittel, Mittel gegen Migräne, Mittel gegen Asthma, Antiphlogistika, Anxiolytika, Mittel gegen Parkinson-Krankheit, Antiepileptika, Anorektika, Serotoninwiederaufnahmeinhibitoren und andere Mittel gegen Fettleibigkeit sowie Antidiabetika, lipidsenkende Mittel und blutdrucksenkende Mittel, die getrennt oder in den gleichen pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden können.
Bei einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die einen CB1-Rezeptormodulator und einen oder mehrere Wirkstoffe zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthält.
So wird gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfmdung die Verwendung eines CB1-Rezeptormodulators und eines oder mehrerer Wirkstoffe zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer durch einen CB1-Rezeptormodulator vermittelten Erkrankung zur Verfügung gestellt. In einem weiteren oder alternativen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Produkt, das einen CB1-Rezeptormodulator und einen oder mehrere Wirkstoffe enthält, als ein Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder sequentiellen Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von einer durch einen CB1-Rezeptormodulator vermittelten Erkrankung zur Verfügung gestellt. Ein solches Kombinationspräparat kann zum Beispiel in Form einer Zwillingspackung vorliegen.
Man wird erkennen, dass zur Behandlung oder Prävention von Essstörungen, einschließlich Fettleibigkeit, Bulimia nervosa und zwanghafter Essstörungen, eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit anderen Anorektika verwendet werden kann, so dass sie zusammen eine wirksame Linderung ergeben.
Geeignete Anorektika zur Verwendung in Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung sind u. a. Aminorex, Amphechloral, Amphetamin, Benzphetamin, Chlorphentermin, Clobenzorex, Cloforex, Clominorex, Clortermin, Cyclexedrin, Dexfenfluramin, Dextroamphetamin, Diethylpropion, Diphemethoxidin, N-Ethylamphetamin, Fenbutrazat, Fenfluramin, Fenisorex, Fenproporex, Fludorex, Fluminorex, Furfurylmethylamphetamin, Levamfetamin, Levophacetoperan, Mazindol, Mefenorex, Metamfepramon, Methamphetamin, Norpseudoephedrin, Pentorex, Phendimetrazin, Phenmetrazin, Phentermin, Phenylpropanolamin, Picilorex und Sibutramin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Eine besonders geeignete Klasse von Anorektika sind die halogenierten Amphetaminderivate, einschließlich Chlorphentermin, Cloforex, Clortermin, Dexfenfluramin, Fenfluramin, Picilorex und Sibutramin, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Besonders bevorzugte halogenierte Amphetaminderivate zur Verwendung in Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung sind u. a.: Fenfluramin und Dexfenfluramin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Geeignete Mittel gegen Fettleibigkeit zur Verwendung in Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung sind u. a.:

(a) Antidiabetika, wie z. B. (1) PPARγ-Agonisten, wie z. B. Glitazone (z. B. Ciglitazon, Darglitazon, Englitazon, Isaglitazon (MCC-555), Pioglitazon, Rosiglitazon, Troglitazon, BRL49653, CLX-0921, 5-BTZD und GW-0207, LG-100641 und LY-300512, und Verbindungen, die in der WO 97/10813 , 97/27857 , 97/28115 , 97/28137 , 97/27847 , 03/000685 und 03/027112 offenbart sind; (2) Biguanide, wie z. B. Buformin, Metformin und Phenformin; (3) Protein-Tyrosin-Phosphatase-1B(PTP-1B)-Inhibitoren, wie z. B. diejenigen, die in der WO 03/032916 , WO 03/032982 offenbart sind; (4) Sulfonylharnstoffe, wie z. B. Acetohexamid, Chlorpropamid, Diabinse, Glibenclamid, Glipizid, Glyburid, Glimepirid, Gliclazid, Glipentid, Gliquidon, Glisolamid, Tolazamid und Tolbutamid; (5) Meglitinide, wie z. B. Repaglinid und Nateglinid; (6) alpha-Glucosidase-Hydrolase-Inhibitoren, wie z. B. Acarbose, Adiposin, Camiglibose, Emiglitat, Miglitol, Voglibose, Pradimicin-Q, Salbostatin, CKD-711, MDL-25637, MDL-73945 und MOR 14; (7) alpha-Amylase-Inhibitoren, wie z. B. Tendamistat, Trestatin und Al-3688; (8) Insulinsekretagoga, wie z. B. Linoglirid und A-4166; (9) Fettsäureoxidationsinhibitoren, wie z. B. Clomoxir und Etomoxir; (10) A2-Antagonisten, wie z. B. Midaglizol, Isaglidol, Deriglidol, Idazoxan, Earoxan und Fluparoxan; (11) Insulin oder Insulin-Mimetika, wie z. B. Biota, LP-100, Novarapid, Insulin Detemir, Insulin Lispro, Insulin Glargin, Insulin-Zink-Suspension (Lente und Ultralente), Lys-Pro-Insulin, GLP-1 (73-7) (Insulintropin) und GLP-1 (7-36)-NH₂); (12) Non-Thiazolidindione, wie z. B. JT-501 und Farglitazar (GW-2570/GI-262579; (13) duale PPARα/γ-Agonisten, wie z. B. CLX-0940, GW-1536, GW1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767, SB 219994 und Reglitazar (JTT-501) und diejenigen, die in der WO 99/16758 , WO 99/19313 , WO 99/20614 , WO 99/38850 , WO 00/23415 , WO 00/23417 , WO 00/23445 , WO 00/50414 , WO 01/00579 , WO 01/79150 , WO 02/062799 , WO 03/016265 , WO 03/033481 , WO 03/033450 , WO 03/033453 , WO 03/043985 offenbart sind; und (14) andere insulinsensibilisierende Arzneistoffe; (15) VPAC2-Rezeptoragonisten; (16) GLK-Modulatoren, wie z. B. diejenigen, die in der WO 03/015774 offenbart sind; (17) Retinoid-Modulatoren, wie z. B. diejenigen, die in der WO 03/000249 offenbart sind; (18) GLK 3beta/GSK 3-Inhibitoren, wie z. B. 4-[2-(2-Bromphenyl)-4-(4-fluorphenyl-1H-imidazol-5-yl]pyridin und diejenigen Verbindungen, die in der WO 03/037869 , WO 03/03877 , WO 03/037891 , WO 03/024447 offenbart sind; (19) Glykogenphosphorylase(HGLPa)-Inhibitoren, wie z. B. diejenigen, die in der WO 03/037864 offenbart sind; (20) Promotoren des ATP-Verbrauchs, wie z. B. diejenigen, die in der WO 03/007990 offenbart sind; (21) TRB3-Inhibitoren; (22) Vanilloid-Rezeptor-Liganden, wie z. B. diejenigen, die in der WO 03/049702 offenbart sind; (22) Hypoglykämika, wie z. B. diejenigen, die in der WO 03/015781 und WO 03/040114 offenbart sind; (24) Glycogen-Synthase-Kinase-3-Inhibitoren, wie z. B. diejenigen die in der WO 03/035663 offenbart sind, und
(b) Lipidsenkende Mittel, wie z. B. (1) Gallensäuresequestriermittel, wie z. B. Cholestyramin, Colesevelem, Colestipol, Dialkylaminoalkylderivate eines vernetzten Dextrans, Colestid^®, LoCholest^® und Questran^® und dergleichen; (2) HMG-CoA-Redukatse-Inhibitoren, wie z. B. Atorvastatin, Itavastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Rivastatin, Rosuvastatin, Simvastatin und ZD-4522, und Verbindungen die in der WO 03/033481 offenbart sind; (3) HMG-CoA-Synthase-Inhibitoren; (4) Cholesterinabsorptionsinhibitoren, wie z. B. Stanolester, beta-Sitosterol, Sterolglycoside, wie z. B. Tiquesid, und Azetidinone, wie z. B. Ezetimib; (5) Acyl-Coenzym-A-Cholesterinacyltransferase(ACHT)-Inhibitoren, wie z. B. Avasimib, Eflucimib, KY505, SMP 797; (6) CETP-Inhibitoren, wie z. B. JTT 705, Torcetrapib, CP 532632, BAY63-2149, SC 591, SC 795; (7) Squalensynthetaseinhibitoren; (8) Antioxidantien, wie z. B. Probucol; (9) PPARα-Agonisten, wie z. B. Beclofibrat, Benzafibrat, Ciprofibrat, Clofibrat, Etofibrat, Fenofibrat, Gemcaben und Gemfibrozil, GW 7647, BM 170744, LY518674, und andere Fibrinsäurederivate, wie z. B. Atromid^®, Lopid^® und Tricor^®, und diejenigen, die in der WO 03/043997 offenbart sind; (10) FXR-Rezeptor-Modulatoren, wie z. B. GW 4064, SR 103912; (11) LXR-Rezeptor-Modulatoren, wie z. B. GW 3965, T9013137 und XTC0179628; (12) Lipoproteinsyntheseinhibitoren, wie z. B. Niacin; (13) Renin-Angiotensin-System-Inhibitoren; (14) PPAR6-Teilagonisten, wie z. B. diejenigen, die in der WO 03/024395 offenbart sind; (15) Gallensäurereabsorptionsinhibitoren, wie z. B. BARI 1453, SC435, PHA384640, S8921, AZD7706; (16) PPARδ-Agonisten, wie z. B. GW 501516 und GW 590735, wie z. B. diejenigen, die in der WO 97/28149 , WO 01/79197 , WO 02/14291 , WO 02/46154 , WO 02/46176 , WO 02/076957 , WO 03/016291 , WO 03/033493 offenbart sind; (17) Triglyceridsyntheseinhibitoren; (18) Mikrosomal-Triglycerid-Transport(MTTP)-Inhibitoren, wie z. B. Inplitapid, LAB687 und CP346086; (19) Transkriptionsmodulatoren; (20) Squalenepoxidaseinhibitoren; (21) Low-Density-Lipoprotein(LDL)-Rezeptor-Inducer; (22) Blutplättchenaggregationsinhibitoren; (23) 5-LO- oder FLAP-Inhibitoren; und (24) Niacin-Rezeptor-Agonisten; (25) PPAR-Modulatoren, wie z. B. diejenigen, die in der WO 99/07357 , WO 99/11255 , WO 9912534 , WO 99/15520 , WO 99/46232 , WO 00/12491 , WO 00/23442 , WO 01/25181 , WO 01/79150 , WO 02/79162 , WO 02/102780 , WO 02/081428 , WO 03/016265 , WO 03/033453 , WO 03/042194 offenbart sind; (26) niacingebundenes Chrom, wie es in der WO 03/039535 offenbart ist; (27) substituierte Säurederivate, wie sie in der WO 03/040114 offenbart sind; (28) Apolipoprotein-B-Inhibitoren, wie z. B. diejenigen, die in der WO 02/090347 , WO 02/28835 , WO 03/045921 offenbart sind, und
(c) Blutdrucksenkende Mittel, wie z. B. (1) Diuretika, wie z. B. Thiazide, einschließlich Chlorthialidon, Chlorthiazid, Dichlorphenamid, Hydroflumethiazid, Indapamid und Hydrochlorthiazid; Loop-Diuretika, wie z. B. Bumetanid, Ethacrynsäure, Furosemid und Torsemid; kaliumsparende Mittel, wie z. B. Amilorid und Triamteren; und Aldosteron-Antagonisten, wie z. B. Spironolacton, Epirenon; (2) betaadrenerge Blocker, wie z. B. Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Bevantolol, Bisoprolol, Bopindolol, Carteolol, Carvedilol, Celiprolol, Esmolol, Indenolol, Metaprolol, Nadolol, Nebivolol, Penbutolol, Pindolol, Propanolol, Sotalol, Tertatolol, Tilisolol und Timolol; (3) Calciumkanalblocker, wie z. B. Amlodipin, Aranidipin, Azelnidipin, Bamidipin, Benidipin, Bepridil, Cinaldipin, Clevidipin, Diltiazem, Efonidipin, Felodipin, Gallopamil, Isradipin, Lacidipin, Lemildipin, Lercanadipin, Nicardipin, Nifedipin, Nilvadipin, Nimodepin, Nisoldipin, Nitrendipin, Manidipin, Pranidipin und Verapamil; (4) Angiotensinkonversionsenzym(ACE)-Inhibitoren, wie z. B. Benazepril, Captopril, Cilazapril, Delapril, Enalapril, Fosinopril, Imidapril, Losinopril, Moexipril, Quinapril, Quinaprilat, Ramipril, Perindopril, Perindropil, Quanipril, Spirapril, Tenocapril, Trandolapirl und Zofenopril; (5) neutrale Endopeptidase-Inhibitoren, wie z. B. Omapatrilat, Cadoxatril und Ecadotril, Fosidotril, Sampatrilat, AVE7688, ER4030 und dergleichen; (6) Endothelin-Antagonisten, wie z. B. Tezosentan, A308165 und YM62899; (7) Vasodilatoren, wie z. B. Hydralazin, Clonidin, Minoxidil und Nicotinylalkohol; (8) Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, wie z. B. Candesartan, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Pratosartan, Tasostartan, Telmisartan, Valsartan und EXP-3137, FI6828K und RNH6270; (9) α/β-adrenerge Blocker, wie z. B. Nipradiolol, Arotinolol und Amosulalol; (10) alpha-1-Blocker, wie z. B. Terazosin, Urapidil, Prazosin, Bunazosin, Trimazosin, Doxazosin, Naftopidil, Indoramin, WHIP 164 und XEN010; (11) alpha-2-Agonisten, wie z. B. Lofexidin, Tiamenidin, Moxonidin, Rilmenidin, Tizanidin und Guanobenz; und (12) Aldosteron-Inhibitoren; (13) Angiopoietin-2-bindende Mittel, wie z. B. diejenigen, die in der WO 03/030833 offenbart sind, und
(d) Mittel gegen Fettleibigkeit, wie z. B. (1) 5HT(Serotonin)-Transporter-Inhibitoren, wie z. B. Paroxetin, Fluoxetin, Fenfluramin, Fluvoxamin, Sertralin und Imipramin, und diejenigen, die in der WO 03/00663 offenbart sind, (2) NE(Norepinephrin)-Transporter-Inhibitoren, wie z. B. GW 320659, Despiramin, Talsupram und Nomifensin; (3)CB1(Cannabinoid-1-Rezeptor)-Antagonisten/Inversagonisten, wie z. B. Rimonabant (Sanofi Synthelabo), SR-147778 (Sanofi Synthelabo), BAY 65-2520 (Bayer) und SLV 319 (Solvay), und diejenigen, die in den US-Patenten Nr. 4973587 , 5013837 , 5081122 , 5112820, 5292736 , 5532237 , 5624941 , 6028084 und 6509367 und in der WO 96/33159 , WO 97/29079 , WO 98/31227 , WO 98/33765 , WO 98/37061 , WO 98/41519 , WO 98/43635 , WO 98/43636 , WO 99/02499 , WO 00/10967 , WO 00/10968 , WO 01/09120 , WO 01/58869 , WO 01/64632 , WO 01/64633 , WO 01/64634 , WO 01/70700 , WO 01/96330 , WO 02/076949 , WO 03/006007 , WO 03/007887 , WO 03/020217 , WO 03/026647 , WO 03/026648 , WO 03/027069 , WO 03/027076 , WO 03/027114 , WO 03/037332 , WO 03/040107 , WO 03/042174 und EPO Nr. EP-658546 offenbart sind; (4) Ghrelin-Antagonisten, wie z. B. diejenigen, die in der WO 01/87335 und WO 02/08250 offenbart sind; (5) H3(Histamin-H3)-Antagonisten/Inversagonisten, wie z. B. Thioperamid, 3-(1H-Imidazol-4-yl)propyl-N-(4-pentenyl)carbamat, Clobenpropit, Iodophenpropit, Imoproxifan, GT2394 (Gliatech) und A331440, und diejenigen, die in der WO 02/15905 offenbart sind, und O-[3-(1H-Imidazol-4-yl)propanol]carbamate (Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie, 55: 349-355 (2000)), piperidinhaltige Histamin-H3-Rezeptor-Antagonisten (Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56: 927-932 (2001), Benzophenonderivate und verwandte Verbindungen (Sasse, A. et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 334: 45-52 (2001)), substituierte N-Phenylcarbamate (Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55: 83-86 (2000)) und Proxifanderivate (Sasse, A. et al., J. Med. Chem. 43: 3335-3343 (2000)) und Histamin-H3-Rezeptor-Modulatoren, wie z. B. diejenigen, die in der WO 03/024928 , WO 03/024929 , WO 03/044059 offenbart sind; (6) Melanin-Concentrating-Hormon-1-Rezeptor(MCH1R)-Antagonisten, wie z. B. T-226296 (Takeda), SNP-7941 (Synaptic), und diejenigen, die offenbart sind in der WO 01/21169 , WO 01/82925 , WO 01/87834 , WO 02/051809 , WO 02/06245 , WO 02/076929 , WO 02/076947 , WO 02/04433 , WO 02/51809 , WO 02/083134 , WO 02/094799 , WO 03/004027 , WO 03/13574 , WO 03/15769 , WO 03/028641 , WO 03/035624 , WO 04/033476 , WO 03/033480 , WO 03/35055 , WO 03/047568 , WO 03/045918 , und den Japanischen Patentanmeldungen Nr. JP 13226269 und JP 1437059 ; (7) MCH₂R(Melanin-Concentrating-Hormon-2R)-Agonisten/Antagonisten; (8) NPYI(Neuropeptid Y Y1)-Antagonisten, wie z. B. BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906 und GI-264879A, und diejenigen, die offenbart sind in US-Patent Nr. 6001836 und in der WO 96/14307 , WO 01/23387 , WO 99/51600 , WO 01/85690 , WO 01/85098 , WO 01/85173 und WO 01/89528 ; (9) NPY5(Neuropeptid Y Y5)-Antagonisten, wie z. B. 152804, GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X, FR 235208 , FR226928 , FR 240662 , FR 252384 , 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, LY366377, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A, JCF-104 und H409/22, und diejenigen Verbindungen die offenbart sind in den US-Patenten Nr. 6140354 , 6191160 , 6258837 , 6313298 , 6326375 , 6329395 , 6335345 , 6337332 , 6329395 und 6340683 , den Europäischen Patenten Nr. EP-01010691 , EP-01044970 , EP 1306085 , und den PCT-Veröffentlichungen Nr. WO 97/19682 , WO 97/20820 , WO 97/20821 , WO 97/20822 , WO 97/20823 , WO 98/27063 , WO 00/107409 , WO 00/185714 , WO 00/185730 , WO 00/64880 , WO 00/68197 , WO 00/69849 , WO 01/09120 , WO 01/14376 , WO 01/85714 , WO 01/85730 , WO 01/07409 , WO 01/02379 , WO 01/02379 , WO 01/23388 , WO 01/23389 , WO 01/44201 , WO 01/62737 , WO 01/62738 , WO 01/09120 , WO 02/20488 , WO 02/22592 , WO 02/48152 , WO 02/49648 , WO 02/051806 , WO 02/094789 , WO 03/009845 , WO 03/014083 , WO 03/022849 , WO 03/028726 , und bei Norman et al., J. Med. Chem. 43: 4288-4312 (2000); (10) Leptin, wie z. B. rekombinantes menschliches Leptin (PEG-OB, Hoffman La Roche) und rekombinantes menschliches Methionylleptin (Amgen); (11) Leptinderivate, wie z. B. diejenigen, die in den Patenten Nr. 5552524 , 5552523 , 5552522 , 5521283 und in der WO 96/23513 , WO 96/23514 , WO 96/23515 , WO 96/23516 , WO 96/23517 , WO 96/23518 , WO 96/23519 und WO 96/23520 offenbart sind; (12) Opioid-Antagonisten, wie z. B. Nalmefen (Revex^®), 3-Methoxynaltrexon, Naloxon und Naltrexon, und diejenigen, die in der WO 00/21509 offenbart sind; (13) Orexin-Antagonisten, wie z. B. SB-334867-A , und diejenigen, die in der WO 99/09024 , WO 99/58533 , WO 01/96302 , WO 01/68609 , WO 02/44172 , WO 02/51232 , WO 02/51838 , WO 02/089800 , WO 02/090355 , WO 03/023561 , WO 03/032991 , WO 03/037847 , WO 03/041711 offenbart sind; (14) BRS3(Bombesin-Rezeptor-Subtyp 3)-Agonisten; (15) CCK-A(Cholecystokinin-A)-Agonisten, wie z. B. Ar-R 15849, GI 181771, JMV-180, A-71378, A-71623 und SR146131, und diejenigen, die in US 5739106 offenbart sind; (16) CNTF (ziliäre neurotrophe Faktoren), wie z. B. GI-181771 (Glaxo-Smithkline); SR146131 (Sanofi Synthelabo), Butabindid und PD170292, PD 149164 (Pfizer); (17) CNTF-Derivate, wie z. B. Axokin (Regeneron), und diejenigen, die in der WO 94/09134 , WO 98/22128 und WO 99/43813 offenbart sind; (18) GHS (Wachstumshormon-Sekretagogum-Rezeptor)-Agonisten, wie z. B. NN703, Hexarelin, MK-0677, SM-130686, CP-424391, L-692429 und L-163255, und diejenigen, die in US-Patent Nr. 6358951 , den US-Patentanmeldungen Nr. 2002/049196 und 2002/022637 und in der WO 01/56592 und WO 02/32888 offenbart sind; (19) 5HT2c(Serotonin-Rezeptor 2c)-Modulatoren, wie z. B. BVT933, DPCA37215, IK264, PNU 22394, WAY161503, R-1065 und YM 348, und diejenigen, die in US-Patent Nr. 3914250 und in der WO 01/66548 , WO 02/10169 , WO 02/36596 , WO 02/40456 und WO 02/40457 , WO 02/44152 , WO 02/48124 , WO 02/51844 , WO 03/033479 offenbart sind; (20) Mc3r(Melanocortin-3-Rezeptor)-Agonisten; (21) Mc4r(Melanocortin-4-Rezeptor)-Agonisten, wie z. B. CHIR86036 (Chiron); ME-10142, ME-10145 und HS-131 (Melacure), und diejenigen, die offenbart sind in der WO 99/64002 , WO 00/74679 , WO 01/991752 , WO 01/0125192 , WO 01/52880 , WO 01/74844 , WO 01/70708 , WO 01/70337 , WO 01/91752 , WO 02/059095 , WO 02/059107 , WO 02/059108 , WO 02/059117 , WO 02/06276 , WO 02/12166 , WO 02/11715 , WO 02/12178 , WO 02/15909 , WO 02/38544 , WO 02/068387 , WO 02/068388 , WO 02/067869 , WO 02/081430 , WO 03/06604 , WO 03/007949 , WO 03/009847 , WO 03/009850 , WO 03/013509 , WO 03/031410 , WO 03/040117 , WO 03/040118 ; (22) Monoamin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, wie z. B. Sibutramin (Meridia^®/Reductil^®) und Salze davon, und diejenigen Verbindungen, die in den US-Patenten Nr. 4746680 , 4806570 und 5436272 und in der US-Patentanmeldung 2002/0006964 und in der WO 01/27068 und WO 01/62341 offenbart sind; (23) Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, wie z. B. Dexfenfluramin, Fluoxetin und diejenigen in US-Patent Nr. 6365633 und WO 01/27060 und in der WO 01/162341 ; (24) GLP-1(Glucon-like Peptid 1)-Agonisten; (25) Topiramat (Topimax^®); (26) Phytopharm Verbindung 57 (CP 644673); (27) ACC2(Acetyl-CoA-Carboxylase-2)-Inhibitoren; (28) ß3(beta-adrenerger Rezeptor 3)-Agonisten, wie z. B. AD9677/TAK677 (Dainippon/Takeda), CL-316243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, GW 427353, Trecadrin, Zeneca D7114, N-5984 (Nisshin Kyorin), LY-377604 (Lilly) und SR 59119A, und diejenigen, die in US-Patent Nr. 5705515 , US-5451677 und in der WO 94/18161 , WO 95/29159 , WO 97/46556 , WO 98/04526 und WO 98/32753 , WO 01/74782 , WO 02/32897 , WO 03/014113 , WO 03/016276 , WO 03/016307 , WO 03/024948 , WO 03/024953 , WO 03/037881 , WO 03/0946 , WO 03/044016 , WO 03/044017 offenbart sind; (29) DGAT1(Diacylglycerinacyltransferase 1)-Inhibitoren; (30) DGAT2(Diacylglycerinacyltransferase 2)-Inhibitoren; (31) FAS(Fettsäuresynthase)-Inhibitoren, wie z. B. Cerulenin und C75; (32) PDE(Phosphodiesterase)-Inhibitoren, wie z. B. Theophyllin, Pentoxifyllin, Zaprinast, Sildenafil, Amrinon, Milrinon, Cilostamid, Rolipram und Cilomilast, sowie diejenigen, die in der WO 03/037432 und WO 03/037899 beschrieben sind; (33) Schilddrüsenhormon-β-Agonisten, wie z. B. KB-2611 (KaroBio BMS), und diejenigen, die in der WO 02/15845 und in der Japanischen Patentanmeldung Nr. JP 2000256190 beschrieben sind; (34) UCP-1(Entkopplungsprotein 1)-, -2- oder -3-Aktivitoren, wie z. B. Phytansäure, 4-[(E)-2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalin)-1-propenyl]benzoesäure (TTNPB) und Retinsäure, und diejenigen, die in der WO 99/00123 offenbart sind; (35) Acylöstrogene, wie z. B. Oleoylöstron, offenbart in del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9: 202-209 (2001); (36) Glucokortikoid-Antagonisten; (37) 11β-HSD-1(11-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Typ-1)-Inhibitoren, wie z. B. BVT 3498, BVT 2733, 3-(1-Adamantyl)-4-ethyl-5-(ethylthio)-4H-1,2,4-triazol, 3-(1-Adamantyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol, 3-Adamantanyl-4,5,6,7,8,9,10,11,12,3adecahydro-1,2,4-triazolo[4,3-a][11]annulen und diejenigen Verbindungen, die in der WO 01/90091 , WO 01/90090 , WO 01/90092 und WO 02/072084 offenbart sind; (38) SCD-1(Stearoyl-CoA-Desaturase-1)-Inhibitoren; (39) Dipeptidylpeptidase-IV(DP-IV)-Inhibitoren, wie z. B. Isoleucinthiazolidid, Valinpyrrolidid, NVP-DPP728, LAF237, P93/01, TSL 225, TMC-2A/2B/2C, FE 999011, P9310/K364, VIP 0177, SDZ 274-444, und die Verbindungen, die in der WO 02/083128 , WO 02/062764 , WO 03/000180 , WO 03/000181 , WO 03/000250 , WO 03/002530 , WO 03/002531 , WO 03/002553 , WO 03/002593 , WO 004498 , WO 03/004496 , WO 03/017936 , WO 03/024942 , WO 03/024965 , WO 03/033524 , WO 03/035057 , WO 03/03567 , WO 03/037327 und in der EP 1258476 offenbart sind; (40) Lipase-Inhibitoren, wie z. B. Tetrahydrolipstatin (Orlistat/Xenical^®), Triton WR1339, RHC80267, Lipstatin, Teasaponin und Diethylumbelliferylphosphat, FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, Valilacton, Esteracin, Ebelacton A, Ebelacton B und RHC 80267, und diejenigen, die in der WO 01/77094 und in den US-Patenten Nr. 4598089 , 4452813 , 5512565 , 5391571 , 5602151 , 4405644 , 4189438 und 4242453 offenbart sind; (41) Fettsäuretransporter-Inhibitoren; (42) Dicarboxylattransporter-Inhibitoren; (43) Glucosetransporter-Inhibitoren; und (44) Phosphattransporter-Inhibitoren; (45) anorektische bicyclische Verbindungen, wie z. B. 1426 (Aventis) und 1954 (Aventis), und die in der WO 00/18749 , WO 01/32638 , WO 01/62746 , WO 01/62747 und WO 03/015767 offenbarten Verbindungen; (46) Peptid-VY- und -PYY-Agonisten, wie z. B. diejenigen, die in der WO 03/026591 offenbart sind; (47) Lipidmetabolismusmodulatoren, wie z. B. Maslinsäure, Erythrodiol, Ursolsäure, Uvaol, Betulinsäure, Betulin, und Verbindungen, die in der WO 03/011267 offenbart sind; (48) Transkriptionsfaktormodulatoren, wie z. B. diejenigen, die in der WO 03/026576 offenbart sind; (49) Mc5r(Melanocortin-5-Rezeptor)-Modulatoren, wie z. B. diejenigen, die in der WO 97/19952 , WO 00/15826 , WO 00/15790 , US 20030092041 offenbart sind; (50) Appetitzügler, wie z. B. diejenigen, die in der WO 03/040107 offenbart sind; (51) 5HT-6-Rezeptor-Modulatoren, wie z. B. diejenigen, die in der WO 03/030901 , WO 03/035061 , WO 03/039547 offenbart sind; (52) 5HT1a-Modulatoren, wie z. B. diejenigen, die in der WO 03/031439 offenbart sind.

Spezielle NPY5-Antagonisten zur Verwendung in Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:

(1) 3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)-spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
(2) 3-Oxo-N-(7-trifluormethylpyrido[3,2-b]pyridin-2-yl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
(3) N-[5-(3-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
(4) trans-3'-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid,
(5) trans-3'-Oxo-N-[1-(3-chinolyl)-4-imidazolyl]spiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid,
(6) trans-3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
(7) trans-N-[5-(3-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
(8) trans-N-[5-(2-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
(9) trans-N-[1-(3,5-Difluorphenyl)-4-imidazolyl]-3-oxospiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
(10) trans-3-Oxo-N-(1-phenyl-4-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
(11) trans-N-[1-(2-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro{6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
(12) trans-3-Oxo-N-(1-phenyl-3-pyrazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
(13) trans-3-Oxo-N-(2-phenyl-1,2,3-triazol-4-yl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,

"Fettleibigkeit" ist ein Zustand, bei dem ein Übermaß an Körperfett vorhanden ist. Die operative Definition von Fettleibigkeit basiert auf dem Body-Mass-Index, der als das Körpergewicht pro Höhe in Meter zum Quadrat (kg/m²) berechnet wird. "Fettleibigkeit" bezeichnet einen Zustand, bei dem ein ansonsten gesundes Subjekt einen Body Mass Index (BMI) von 30 kg/m² oder mehr hat, oder einen Zustand, bei dem ein Subjekt mit wenigstens einer Komorbidität einen BMI von 27 kg/m² oder mehr hat. Ein "fettleibiges Subjekt" ist ein ansonsten gesundes Subjekt mit einem Body Mass Index (BMI) von 30 kg/m² oder mehr oder ein Subjekt mit wenigstens einer Komorbidität mit einem BMI von 27 kg/m² oder mehr. Ein "für Fettleibigkeit anfälliges Subjekt" ist ein ansonsten gesundes Subjekt mit einem BMI von 25 kg/m² bis weniger als 30 kg/m² oder ein Subjekt mit wenigstens einer Komorbidität mit einem BMI von 25 kg/m² bis weniger als 27 kg/m².
Die mit Fettleibigkeit verbundenen erhöhten Risiken treten bei Asiaten bei einem niedrigeren Body Mass Index (BMI) auf. In asiatischen Ländern, einschließlich Japan, bezeichnet "Fettleibigkeit" einen Zustand, bei dem ein Subjekt mit wenigstens einer durch Fettleibigkeit hervorgerufenen oder mit Fettleibigkeit verbundenen Komorbidität, bei der eine Gewichtsabnahme erforderlich ist oder die durch Gewichtsabnahme verbessert werden würde, einen BMI von 25 kg/m² oder mehr hat. In asiatischen Ländern, einschließlich Japan, bezeichnet ein "fettleibiges Subjekt" ein Subjekt mit wenigstens einer durch Fettleibigkeit hervorgerufenen oder mit Fettleibigkeit verbundenen Komorbidität, bei der eine Gewichtsabnahme erforderlich ist oder die durch Gewichtsabnahme verbessert werden würde, mit einem BMI von 25 kg/m² oder mehr. In asiatischen Ländern ist ein "für Fettleibigkeit anfälliges Subjekt" ein Subjekt mit einem BMI von mehr als 23 kg/m² bis weniger als 25 kg/m².
So wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck "Fettleibigkeit" alle obigen Definitionen von Fettleibigkeit.
Durch Fettleibigkeit hervorgerufene oder mit Fettleibigkeit verbundene Komorbiditäten sind u. a. Diabetes, nichtinsulinabhängiger Diabetes mellitus Typ 2, gestörte Glucosetoleranz, gestörte Nüchtern-Glucose, Insulinresistenzsyndrom, Dyslipidämie, Bluthochdruck, Hyperuricacidämie, Gicht, Koronararterienerkrankung, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Schlafapnoesyndrom, Pickwick-Snydrom, Fettleber, Zerebralinfarkt, Zerebraltbrombose, transitorische ischämische Attacke, orthopädische Störungen, Arthritis deformans, Lumbago, Emmeniopathie und Unfruchtbarkeit. Insbesondere sind die Komorbiditäten u. a.: Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Dyslipidämie, Glucoseunverträglichkeit, kardiovaskuläre Erkrankung, Schlafapnoe, Diabetes mellitus und andere mit Fettleibigkeit verbundene Zustände.
"Behandlung" (von Fettleibigkeit und mit Fettleibigkeit verbundenen Störungen) bezeichnet die Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Verringerung oder Beibehaltung des Körpergewichts eines fettleibigen Subjekts. Ein Ergebnis der Behandlung kann die Verringerung des Körpergewichts eines fettleibigen Subjekts relativ zum Körpergewicht dieses Subjekts unmittelbar vor der Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sein. Ein weiteres Ergebnis der Behandlung kann das Verhindern einer erneuten Körpergewichtszunahme von Körpergewicht, das als Folge von Diät, Leibesübungen oder Pharmakotherapie zuvor abgebaut wurde. Ein weiteres Ergebnis der Behandlung kann die Verringerung des Auftretens von und/oder der Schwere von mit Fettleibigkeit verbundenen Erkrankungen sein. Die Behandlung kann geeigneterweise zu einer Verringerung der Nahrungsmittel- oder Kalorieneinnahme durch das Subjekt führen, einschließlich einer Verringerung der Nahrungsmittelaufnahme insgesamt oder einer Verringerung der Einnahme von speziellen Komponenten der Ernährung, wie z. B. Kohlenhydrate oder Fette, und/oder der Inhibierung der Nährstoffaufnahme und/oder der Inhibierung der Verringerung des Energieumsatzes und zur Gewichtsabnahme bei Patienten, die diese benötigen. Die Behandlung kann auch zu einer Veränderung des Energieumsatzes führen, wie z. B. zu einem erhöhten Energieumsatz, anstatt einer Inhibierung der Verringerung des Energieumsatzes oder zusätzlich dazu, und/oder zur Minimierung der metabolischen Resistenz, die normalerweise durch Gewichtsabnahme resultiert.
"Prävention" (von Fettleibigkeit und mit Fettleibigkeit verbundenen Störungen) bezeichnet die Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Verringerung oder Beibehaltung des Körpergewichts eines für Fettleibigkeit anfälligen Subjekts. Ein Ergebnis der Prävention kann die Verringerung des Körpergewichts eines für Fettleibigkeit anfälligen Subjekts relativ zum Körpergewicht dieses Subjekts unmittelbar vor der Verabreichung der Verbindungen der vorliegenderi Erfindung sein. Ein weiteres Ergebnis der Prävention kann das Verhindern einer erneuten Körpergewichtszunahme von Körpergewicht, das als Folge von Diät, Leibesübungen oder Pharmakotherapie zuvor abgebaut wurde. Ein weiteres Ergebnis der Prävention kann die Verhinderung des Auftretens von Fettleibigkeit sein, wenn die Behandlung vor dem Eintritt der Fettleibigkeit bei einem für Fettleibigkeit anfälligen Subjekt verabreicht wird. Ein weiteres Ergebnis der Prävention kann die Verringerung des Auftretens von und/oder der Schwere von mit Fettleibigkeit verbundenen Erkrankungen sein, wenn die Behandlung vor dem Eintritt der Fettleibigkeit bei einem für Fettleibigkeit anfälligen Subjekt verabreicht wird. Wenn die Behandlung bei bereits fettleibigen Subjekten begonnen wird, kann darüber hinaus eine solche Behandlung das Auftreten, das Fortschreiten oder die Schwere von mit Fettleibigkeit verbundenen Störungen, wie z. B. Arteriosklerose, Typ-II-Diabetes, polyzystische Ovarien, kardiovaskuläre Erkrankungen, Osteoarthritis, dermatologische Störungen, Bluthochdruck, Insulinresistenz, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie und Cholelithiasis, verhindern.
Die hier genannten mit Fettleibigkeit verbundenen Störungen sind mit Fettleibigkeit assoziiert, werden dadurch verursacht oder resultierenden daraus. Beispiele für mit Fettleibigkeit verbundene Störungen sind u. a. Fressattacken und Bulimie, Bluthochdruck, Diabetes, erhöhte Plasmainsulinspiegel und Insulinresistenz, Dyslipidämien, Hyperlipidämie, Endometrium-, Brust-, Prostata- und Kolonkarzinom, Osteoarthritis, obstruktive Schlafapnoe, Cholelithiasis, Gallensteine, Herzerkrankung, Herzrhythmusstbrungen und Arryhtmien, Myokardinfarkt, Stauungsinsuffizienz des Herzens, koronare Herzkrankheit, plötzlicher Tod, Schlaganfall, polyzystische Ovarien, Kraniopharyngenom, das Prader-Willi-Syndrom, Fröhlich-Syndrom, GH-defiziente Subjekte, Kleinwüchsigkeit in der Normalform, Turner-Syndrom und andere pathologische Zustände, die eine verringerte metabolische Aktivität oder eine Abnahme des Ruheenergieverbrauchs als ein Prozentsatz der gesamten fettfreien Masse aufweisen, z. B. Kinder mit akuter lymphoblastischer Leukämie. Weitere Beispiele für mit Fettleibigkeit verbundene Störungen sind metabolisches Syndrom, auch Syndrom X genannt, Insulinresistenzsyndrom, sexuelle und Fortpflanzungs-Dysfunktion, wie z. B. Unfruchtbarkeit, Hypogonadismus bei Männern und Hirsutismus bei Frauen, Störungen der gastrointestinalen Motilität, wie z. B. mit Fettleibigkeit verbundener gastroösophagealer Reflux, Atemwegserkrankungen, wie z. B. Fettleibigkeit-Hyperventilation-Syndrom (Pickwick-Syndrom), kardiovaskuläre Störungen, Entzündung, wie z. B. systemische Entzündung des Gefäßsystems, Arteriosklerose, Hypercholesterinämie, Hyperuricaemie, Schmerzen im unteren Rücken, Gallenblasenerkrankung, Gicht und Nierenkrebs. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich auch zur Verringerung des Risikos von Sekundärfolgen der Fettleibigkeit, wie z. B. zur Verringerung des Risikos von linksventrikulärer Hypertrophie.
Der Ausdruck "Diabetes", wie er hierin verwendet wird, umfasst sowohl insulinabhängigen Diabetes mellitus (d. h. IDDM, auch als Typ-I-Diabetes bezeichnet) als auch nichtinsulinabhängigen Diabetes mellitus (d. h. NIDDM, auch als Typ-II-Diabetes bezeichnet). Typ-I-Diabetes, oder insulinabhängiger Diabetes, ist die Folge eines absoluten Insulinmangels, dem Hormon, das die Glucoseverwertung regelt. Typ-II-Diabetes, oder insulinunabhängiger Diabetes (d. h. nichtinsulinabhängiger Diabetes mellitus) tritt oft ungeachtet von normalen oder gar erhöhten Insulinspiegeln auf und scheint die Folge der Unfähigkeit von Geweben, auf Insulin in geeigneter Weise zu reagieren, zu sein. Die meisten Typ-II-Diabetiker sind auch fettleibig. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich zur Behandlung sowohl von Typ-I- als auch Typ-II-Diabetes. Die Verbindungen eignen sich insbesondere zur Behandlung von Typ-II-Diabetes. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich auch zur Behandlung und/oder Prävention von Schwangerschaft-Diabetes mellitus.
Man wird erkennen, dass zur Behandlung oder Prävention von Migräne eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit anderen Antimigränemitteln, wie z. B. Ergotaminen oder 5-HT₁-Agonisten, insbesondere Sumatriptan, Naratriptan, Zolmatriptan oder Rizatriptan, verwendet werden kann.
Man wird erkennen, dass zur Behandlung von Depression oder Angst eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit weiteren Antidepressiva oder Anxiolytika verwendet werden kann.
Geeignete Klassen von Antidepressiva sind u. a. Norepinephrin-Wiederaufnahmeinhibitoren, selektive Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren (SSRIs), Monoaminoxidaseinhibitoren (MAOIs), reversible Inhibitoren von Monoaminoxidase (RIMAs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmeinhibitoren (SNRIs), Corticotropin-Freisetzungsfaktor(CRF)-Antagonisten, α-Adrenorezeptor-Antagonisten, Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonisten und atypische Antidepressiva.
Geeignete Norepinephrin-Wiederaufnahmeinhibitoren sind u. a. tert.-Amin-Tricyclen und sek.-Amin-Tricyclen. Geeignete Beispiele für tert.-Amin-Tricyclen sind u. a.: Amitriptylin, Clomipramin, Doxepin, Imipramin und Trimipramin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Geeignete Beispiele für sek.-Amin-Tricyclen sind u. a.: Amoxapin, Desipramin, Maprotilin, Nortriptylin und Protriptylin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Geeignete selektive Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren sind u. a.: Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Imipramin und Sertralin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Geeignete Monoaminoxidaseinhibitoren sind u. a.: Isocarboxazid, Phenelzin, Tranylcypromin und Selegilin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Geeignete reversible Inhibitoren von Monoaminoxidase sind u. a.: Moclobemid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Geeignete Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmeinhibitoren zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind u. a.: Venlafaxin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Geeignete CRF-Antagonisten sind u. a. diejenigen Verbindungen, die in den Internationalen Patentschriften mit den Nummern WO 94/13643 , WO 94/13644 , WO 94/13661 , WO 94/13676 und WO 94/13677 beschrieben sind.
Geeignete Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonisten können peptidischer oder nichtpeptidischer Natur sein, die Verwendung eines nichtpeptidischen Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonisten ist jedoch bevorzugt. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist der Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonist ein ZNS-penetrierender Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonist. Ferner ist aus Gründen der Zweckmäßigkeit die Verwendung eines oral wirksamen Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonisten bevorzugt. Um die Dosierung zu erleichtern, ist es auch bevorzugt, dass der Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonist ein langwirkender Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonist ist. Eine besonders bevorzugte Klasse von Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonisten zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind diejenigen Verbindungen, die oral wirksam und langwirkend sind.
Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonisten zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind zum Beispiel vollständig beschrieben in den US-Patenten mit den Nr. 5162339 , 5232929 , 5242930 , 5373003 , 5387595 , 5459270 , 5494926 , 5496833 , 5637699 ; in den Europäischen Patentveröffentlichungen mit den Nr. EP 0360390 , 0394989 , 0428434 , 0429366 , 0430771 , 0436334 , 0443132 , 0482539 , 0498069 , 0499313 , 0512901 , 0512902 , 0514273 , 0514274 , 0514275 , 0514276 , 0515681 , 0517589 , 0520555 , 0522808 , 0528495 , 0532456 , 0533280 , 0536817 , 0545478 , 0558156 , 0577394 , 0585913 , 0590152 , 0599538 , 0610793 , 0634402 , 0686629 , 0693489 , 0694535 , 0699655 , 0699674 , 0707006 , 0708101 , 0709375 , 0709376 , 0714891 , 0723959 , 0733632 und 0776893 ; in den Internationalen PCT-Patentveröffentlichungen mit den Nr. WO 90/05525 , 90/05729 , 91/09844 , 91/18899 , 92/01688 , 92/06079 , 92/12151 , 92/15585 , 92/17449 , 92/20661 , 92/20676 , 92/21677 , 92/22569 , 93/00330 , 93/00331 , 93/01159 , 93/01165 , 93/01169 , 93/01170 , 93/06099 , 93/09116 , 93/10073 , 93/14084 , 93/14113 , 93/18023 , 93/19064 , 93/21155 , 93/21181 , 93/23380 , 93/24465 , 94/00440 , 94/01402 , 94/02461 , 94/02595 , 94/03429 , 94/03445 , 94/04494 , 94/04496 , 94/05625 , 94/07843 , 94/08997 , 94/10165 , 94/10167 , 94/10168 , 94/10170 , 94/11368 , 94/13639 , 94/13663 , 94/14767 , 94/15903 , 94/19320 , 94/19323 , 94/20500 , 94/26735 , 94/26740 , 94/29309 , 95/02595 , 95/04040 , 95/04042 , 95/06645 , 95/07886 , 95/07908 , 95/08549 , 95/11880 , 95/14017 , 95/15311 , 95/16679 , 95/17382 , 95/18124 , 95/18129 , 95/19344 , 95/20575 , 95/21819 , 95/22525 , 95/23798 , 95/26338 , 95/28418 , 95/30674 , 95/30687 , 95/33744 , 96/05181 , 96/05193 , 96/05203 , 96/06094 , 96/07649 , 96/10562 , 96/16939 , 96/18643 , 96/20197 , 96/21661 , 96/29304 , 96/29317 , 96/29326 , 96/29328 , 96/31214 , 96/32385 , 96/37489 , 97/01553 , 97/01554 , 97/03066 , 97/08144 , 97/14671 , 97/17362 , 97/18206 , 97/19084 , 97/19942 , 97/21702 , 97/49710 , 98/24438 - 98/2441 , 98/2442 - 98/2445 , 02/16343 und 02/16344 und 97/21702 ; und in den Britischen Patentveröffentlichungen mit den Nr. 2266529 , 2268931 , 2269170 , 2269590 , 2271774 , 2292144 , 2293168 , 2293169 und 2302689 .
Spezielle Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind u. a.:

(1) (±)-(2R3R,2S3S)-N-{[2-Cyclopropoxy-5-(trifluormethoxy)phenyl]methyl}-2-phenylpiperidin-3-amin,
(2) 2-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3(S)-(4-fluorphenyl)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morpholin,
(3) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)-3-(S)-phenylmorpholin,
(4) 2-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)benzyloxy)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)-3-(S)-phenylmorpholin,
(5) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorphenyl)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morpholin,
(6) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-4-(5-(N,N-dimethylamino)methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyl-3 -(S)-phenylmorpholin,
(7) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-4-(5-(N,N-dimethylamino)methyt-1,2,3-triazol-4-yl)methyl-3-(S)-(4-fluorphenyl)morpholin,
(8) (3S,5R,6S)-3-[2-Cyclopropoxy-5-(trifluormethoxy)phenyl]-6-phenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]decan,
(9) (3R,5R,6S)-3-[2-Cyclopropoxy-5-(trifluormethoxy)phenyl]-6-phenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]decan,
(10) 2-(R)-(1-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-3-(S)-(4-fluorphenyl)-4-(1,2,4-triazol-3-yl)methylmorpholin,
(11) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorphenyl)-4-(3-(4-monophosphoryl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol)methyl)morpholin,
(12) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorphenyl)-4-(3-(1-monophosphoryl-5-oxo-1H-1,2,4-triazolo)methyl)morpholin,
(13) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorphenyl)-4-(3-(2-monophosphoryl-5-oxo-1H-1,2,4-triazolo)methyl)morpholin,
(14) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorphenyl)-4-(3-(5-oxyphosphoryl-1H-1,2,4-triazolo)methyl)morpholin,
(15) 2-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-3 -(S)-(4-fluorphenyl)-4-(3-(1-monophosphoryl-5-oxo-4H-1,2,4-triazolo)methyl)morpholin,
(16) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-4-(4-N,N-dimethylaminobut-2-inyl)-3-(S)-(4-fluorphenyl)morpholin,

Geeignete atypische Antidepressiva sind u. a.: Bupropion, Lithium, Nefazodon, Trazodon und Viloxazin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Geeignete Klasse von Anxiolytika sind u. a. Benzodiazepine und 5-HT_1A-Agonisten oder Antagonisten, insbesondere 5-HT_1A-Teilagonisten und Corticotropin-Releasing-Factor(CRF)-Antagonisten.
Geeignete Benzodiazepine sind u. a.: Alprazolam, Chlordiazepoxid, Clonazepam, Chlorazepat, Diazepam, Halazepam, Lorazepam, Oxazepam und Prazepam, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Geeignete 5-HT_1A-Rezeptor-Agonisten oder -Antagonisten sind u. a. insbesondere die 5-HT_1A-Rezeptor-Teilagonisten Busphon, Flesinoxan, Gepiron und Ipsapiron und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Geeignete Corticotropin-Releasing-Factor(CRF)-Antagonisten sind u. a. diejenigen, die hier zuvor erörtert wurden.
So wie hierin verwendet, bedeutet die Bezeichnung "Substanzmissbrauchsstörungen" Substanzabhängigkeit oder -missbrauch mit oder ohne physiologischer Abhängigkeit. Die mit diesen Störungen verbundenen Substanzen sind Alkohol, Amphetamine (oder amphetaminartige Substanzen), Koffein, Cannabis, Kokain, Halluzinogene, Inhalantien, Marihuana, Nikotin, Opioide, Phencyclidin (oder phencyclidinartige Verbindungen), Sedativ-Hypnotika oder Benzodiazepine und andere (oder unbekannte) Substanzen und Kombinationen von allen obigen Verbindungen.
Speziell umfasst die Bezeichnung "Substanzmissbrauchsstörungen" Drogenentzugsstörungen, wie z. B. Alkoholentzug mit oder ohne Wahrnehmungsstörungen; Alkoholentzugsdelirium; Amphetaminentzug; Kokainentzug; Nikotinentzug; Opioidentzug; sedativer, hypnotischer oder anxiolytischer Entzug mit oder ohne Wahrnehmungsstörungen; sedatives, hypnotisches oder anxiolytisches Entzugsdelirium; und Entzugssymptome in Zusammenhang mit anderen Substanzen. Man wird erkennen, dass, wenn von der Behandlung von Nikotinentzug gesprochen wird, auch die Behandlung von mit der Raucherentwöhnung zusammenhängenden Symptomen umfasst ist.
Andere "Substanzmissbrauchsstörungen sind u. a. substanzinduzierte Angststörungen mit Beginn während des Entzugs; substanzinduzierte Gemütsstörungen mit Beginn während des Entzugs und substanzinduzierte Schlafstörungen mit Beginn während des Entzugs.
Man wird erkennen, dass eine Kombination eines herkömmlichen antipsychotischen Arzneistoffes mit einem CB1-Rezeptormodulator eine gesteigerte Wirkung bei der Behandlung von Manie ergeben kann. Man würde erwarten, dass eine solche Kombination für einen raschen Wirkungsbeginn bei der Behandlung einer manischen Episode sorgt, so dass die Verschreibung auf einer "bedarfsorientierten Basis" möglich wird. Darüber hinaus kann eine solche Kombination eine niedrigere Dosis des eingesetzten antipsychotischen Mittels ermöglichen, ohne dabei die Wirksamkeit des antipsychotischen Mittels zu beeinträchtigen, wodurch das Risiko von nachteiligen Nebenwirkungen minimiert wird. Noch ein weiterer Vorteil einer solchen Kombination ist, dass aufgrund der Wirkung des CB1-Rezeptormodulators nachteilige Nebenwirkungen, die von dem antipsychotischen Mittel hervorgerufen werden, wie z. B. akute Dystonien, Dyskinesien, Akathesien und Tremor, verringert oder verhindert werden.
Man wird erkennen, dass der CB1-Rezeptormodulator und das antipsychotische Mittel als ein Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder sequentiellen Verabreichung zur Behandlung oder Prävention von Manie vorliegen können. Solche Kombinationspräparate können zum Beispiel in Form einer Zwillingspackung vorliegen.
Man wird erkennen, dass, wenn eine Kombination der vorliegenden Erfindung verwendet wird, der CB1-Rezeptormodulator und das antipsychotische Mittel im selben pharmazeutisch annehmbaren Träger vorliegenden können und daher gleichzeitig verabreicht werden können. Sie können in getrennten pharmazeutischen Trägern vorliegen, wie z. B. als zweckmäßige orale Dosisformen, die gleichzeitig eingenommen werden können. Der Ausdruck "Kombination" bezeichnet auch den Fall, bei dem die Verbindungen in getrennten Dosisformen zur Verfügung gestellt und der Reihe nach verabreicht werden. Daher kann zum Beispiel das antipsychotische Mittel als eine Tablette verabreicht werden, und anschließend, innerhalb eines angemessenen Zeitraums, kann der CB1-Rezeptormodulator entweder als eine orale Dosisform, wie z. B. als eine Tablette oder eine sich schnell auflösende orale Dosisform, verabreicht werden. Mit "schnell auflösende orale Formulierung" ist eine orale Abgabeform gemeint, die, wenn sie auf die Zunge eines Patienten gelegt wird, sich innerhalb etwa 10 Sekunden auflöst.
Daher können zur Behandlung oder Prävention von Hypomanie CB1-Rezeptormodulatoren mit einem antipsychotischen Mittel kombiniert werden.
Man wird erkennen, dass eine Kombination eines herkömmlichen antipsychotischen Arzneistoffes mit einem CB1-Rezeptormodulator eine gesteigerte Wirkung bei der Behandlung von Schizophreniestörungen besitzt. Man würde erwarten, dass eine solche Kombination für einen raschen Wirkungsbeginn bei der Behandlung von Symptomen von Schizophrenie sorgt, so dass die Verschreibung auf einer "bedarfsorientierten Basis" möglich wird. Darüber hinaus kann eine solche Kombination eine niedrigere Dosis des eingesetzten ZNS-Mittels ermöglichen, ohne dabei die Wirksamkeit des antipsychotischen Mittels zu beeinträchtigen, wodurch das Risiko von nachteiligen Nebenwirkungen minimiert wird. Noch ein weiterer Vorteil einer solchen Kombination ist, dass aufgrund der Wirkung des CB1-Rezeptormodulators nachteilige Nebenwirkungen, die von dem antipsychotischen Mittel hervorgerufen werden, wie z. B. akute Dystonien, Dyskinesien, Akathesien und Tremor, verringert oder verhindert werden.
So wie hierin verwendet, umfasst die Bezeichnung "Schizophreniestörungen" paranoide, desorganisierte, katatonische, undifferenzierte und Residualschizophrenie; schizophreniforme Störung; schizoaffektive Störung; wahnhafte Störung; kurze psychotische Störung; geteilte psychotische Störung; substanzinduzierte psychotische Störung und nicht spezifizierte psychotische Störung.
Andere häufig mit Schizophreniestörungen verbundene Zustände sind u. a. Selbstverletzungsverhalten (z. B. Lesch-Nyhan-Syndrom) und Suizidgesten.
Geeignete antipsychotische Mittel zur Verwendung in Kombination mit einem CB1-Rezeptormodulator sind u. a. die Phenothiazin-, Thioxanthen-, heterocyclischen Dibenzazepin-, Butyrophenon-, Diphenylbutylpiperidin- und Indolklassen von Antipsychotika. Geeignete Beispiele für Phenothiazine sind u. a. Chlorpromazin, Mesoridazin, Thioridazin, Acetophenazin, Fluphenazin, Perphenazin und Trifluoperazin. Geeignete Beispiele für Thioxanthene sind u. a. Chlorprothixen und Thiothixen. Geeignete Beispiele für Dibenzazepine sind u. a. Clozapin und Olanzapin. Ein Beispiel für ein Butyrophenon ist Haloperidol. Ein Beispiel für ein Diphenylbutylpiperidin ist Pimozid. Ein Beispiel für ein Indolon ist Molindolon. Andere Antipsychotika sind u. a. Loxapin, Sulpirid und Risperidon. Man wird erkennen, dass die Antipsychotika, wenn sie in Kombination mit einem CB1-Rezeptormodulator verwendet werden, in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorliegen können, wie z. B. als Chlorpromazin-Hydrochlorid, Mesoridazinbesylat, Thioridazin-Hydrochlorid, Acetophenazinmaleat, Fluphenazin-Hydrochlorid, Flurphenazinenathat, Fluphenazindecanoat, Trifluoperazin-Hydrochlorid, Thiothixen-Hydrochlorid, Haloperidoldecanoat, Loxapinsuccinat und Molindon-Hydrochlorid. Perphenazin, Chlorprothixen, Clozapin, Olanzapin, Haloperidol, Pimozid und Risperidon werden üblicherweise in einer Nicht-Salz-Form verwendet.
Andere Klassen von Antipsychotika zur Verwendung in Kombination mit einem CB1-Rezeptormodulator sind u. a. Dopaminrezeptorantagonisten, insbesondere D1-, D3- und D4-Dopaminrezeptorantagonisten und muskarinische ml-Rezeptoragonisten. Ein Beispiel für einen D3-Dopaminrezeptorantagonisten ist die Verbindung PNU-99194A. Ein Beispiel für einen D4-Dopaminrezeptorantagonisten ist PNU-101387. Ein Beispiel für einen muskarinischen ml-Rezeptoragonisten ist Xanomelin.
Eine weitere Klasse von Antipsychotika zur Verwendung in Kombination mit einem CB1-Rezeptormodulator sind die 5-HT_2A-Rezeptorantagonisten, Beispiele dafür sind u. a. MDL100907 und Fananserin. Ebenfalls geeignet in Kombination mit einem CB1-Rezeptormodulator sind die Serotonin-Dopamin-Antagonisten (SDAs), von denen angenommen wird, dass sie die 5-HT_2A- und die Dopaminrezeptorantagonist-Wirkung vereinen, wobei Beispiele dafür u. a. Olanzapin und Zeperasidon sind.
Ferner können NK-1-Rezeptorantagonisten geeigneterweise mit den CB1-Rezeptormodulatoren der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. Bevorzugte NK-1-Rezeptorantagonisten zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind ausgewählt aus den Klassen von Verbindungen, die in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0577394 und in den Internationalen Patentschriften Nr. 95/08549 , 95/18124 , 95/23798 , 96/05181 und 98/49710 (Anmeldung Nr. PCT/GB97/01630 ) beschrieben sind. Die Herstellung solcher Verbindungen ist in den oben genannten Publikationen vollständig beschrieben.
Besonders bevorzugte NK-1-Rezeptorantagonisten zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind u. a.:
(3S,5R,6S)-3-[2-Cyclopropoxy-5-(trifluormethoxy)phenyl]-6-phenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]decan,
(3R,5R,6S)-3-[2-Cyclopropoxy-5-(trifluormethoxy)phenyl]-6-phenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]decan,
(±)-(2R3R,2S3S)-N-{[2-Cyclopropoxy-5-(trifluormethoxy)phenyl]methyl}-2-phenylpiperidin-3-amin,
2-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)benzyloxy)-2(S)-(4-fluorphenyl)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morpholin,
2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)-3-(S)-phenylmorpholin,
2-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)benzyloxy)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)-3-(S)-phenylmorpholin,
2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorphenyl)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morpholin,
2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-4-(5-(N,N-dimethylamino)methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyl-3-(S)-phenylmorpholin,
2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-4-(5-(N,N-dimethylamino)methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyl-3-(S)-(4-fluorphenyl)morpholin,
2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorphenyl)-4-(3-(4-monophosphoryl-5-oxo-1H-1,2,4-triazolo)methyl)morpholin,
2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorphenyl)-4-(3-(1-monophosphoryl-5-oxo-1H-1, 2,4-triazolo)methyl)morpholin,
2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorphenyl)-4-(3-(2-monophosphoryl-5-oxo-1H-1,2,4-triazolo)methyl)morpholin,
2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorphenyl)-4-(3-(5-oxyphosphoryl-1H-1,2,4-triazolo)methyl)morpholin,
2-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorphenyl)-4-(3-(1-monophosphoryl-5-oxo-4H-1,2,4-triazolo)methyl)morpholin,
2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-4-(4-N,N-dimethylaminobut-2-inyl)-3-(S)-(4-fluorphenyl)morpholin,
2-(R)-(1-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-3-(S)-(4-fluorphenyl)4(1,2,4-triazol-3-yl)methylmorpholin,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Man wird erkennen, dass eine Kombination aus einem herkömmlichen Arzneistoff gegen Asthma mit einem CB1-Rezeptormodulator eine gesteigerte Wirkung bei der Behandlung von Asthma ergeben kann.
Daher wird gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung die Verwendung eines CB1-Rezeptormodulators und eines Mittels gegen Asthma zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Asthma zur Verfügung gestellt.
Geeignete Mittel gegen Asthma zur Verwendung in Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung sind u. a.: (a) VLA-4-Antagonisten, wie z. B. Natalizumab und die Verbindungen, die in US 5510332 , WO 97/03094 , WO 97/02289 , WO 96/40781 , WO 96/22966 , WO 96/20216 , WO 96/01644 , WO 96/06108 , WO 95/15973 und WO 96/31206 beschrieben sind; (b) Steroide und Kortikosteroide, wie z. B. Beclomethason, Methylprednisolon, Betamethason, Prednison, Dexamethason und Hydrokortison; (c) Antihistaminika (H1-Histamin-Antagonisten), wie z. B. Brompheniramin, Chlorpheniramin, Dexchlorpheniramin, Triprolidin, Clemastin, Diphenhydramin, Diphenylpyralin, Tripelennamin, Hydroxyzin, Methdilazin, Promethazin, Trimeprazin, Azatadin, Cyproheptadin, Antazolin, Pheniramin, Pyrilamin, Astemizol, Terfenadin, Loratadin, Desloratadin, Cetirizin, Fexofenadin und Descarboethoxyloratadin; (d) nichtsteroidale Antiasthmatika, einschließlich β2-Agonisten (wie z. B. Terbutalin, Metaproterenol, Fenoterol, Isoetharin, Albuterol, Bitolterol, Salmeterol, Epinephrin und Pirbuterol), Theophyllin, Cromolyn-Natrium, Atropin, Ipratropiumbromid, Leukotrienantagonisten (wie z. B. Zafirlukast, Montelukast, Pranlukast, Iralukast, Pobilukast und SKB-106203) und Leukotrien-Biosyntheseinhibitoren (wie z. B. Zileuton, BAY-1005); (e) anticholinerge Mittel, einschließlich muskarinische Antagonisten (wie z. B. Ipratropiumbromid und Atropin) und (f) Antagonisten der Chemokinrezeptoren, insbesondere CCR-3, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Man wird erkennen, dass eine Kombination eines herkömmlichen Arzneimittels gegen Verstopfung mit einem CB1-Rezeptormodulator eine gesteigerte Wirkung bei der Behandlung von Verstopfung ergeben kann.
Daher wird gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung die Verwendung eines CB1-Rezeptormodulators und eines Mittels gegen Verstopfung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Verstopfung zur Verfügung gestellt.
Man wird erkennen, dass eine Kombination eines herkömmlichen Arzneimittels gegen Verstopfung mit einem CB1-Rezeptormodulator eine gesteigerte Wirkung bei der Behandlung von chronischem Pseudo-Darmverschluss ergeben kann.
Daher wird gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung die Verwendung eines CB1-Rezeptormodulators und eines Mittels gegen Verstopfung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von chronischem Pseudo-Darmverschluss zur Verfügung gestellt.
Geeignete Mittel gegen Verstopfung zur Verwendung in Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, osmotische Mittel, Abführmittel und reinigende Abführmittel (oder Benetzungsmittel), Quellmittel und Anregungsmittel und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Eine besonders geeignete Klasse von osmotischen Mitteln sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Sorbit, Lactulose, Polyethylenglycol, Magnesium, Phosphat und Sulfat und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Eine besonders geeignete Klasse von Abführmitteln und reinigenden Abführmitteln sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Magnesium und Docusat-Natrium und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Eine besonders geeignete Klasse von Quellmitteln sind u. a. Psyllium, Methylcellulose und Calciumpolycarbophil und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Eine besonders geeignete Klasse von Anregungsmitteln sind u. a. Anthrochinone und Phenolphthalein und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Man wird erkennen, dass eine Kombination eines herkömmlichen Arzneimittels gegen Zirrhose mit einem CB1-Rezeptormodulator eine gesteigerte Wirkung bei der Behandlung von Leberzirrhose ergeben kann.
Daher wird gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung die Verwendung eines CB1-Rezeptormodulators und eines Mittels gegen Zirrhose zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Leberzirrhose zur Verfügung gestellt.
Geeignete Mittel gegen Zirrhose zur Verwendung in Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung sind u. a. Kortikosteroide, Penicillamin, Colchicin, Interferon-γ, 2-Oxoglutarat-Analoga, Prostaglandin-Analoga und andere antiinflammatorische Arzneimittel und Antimetaboliten, wie z. B. Azathioprin, Methotrexat, Leflunamid, Indomethacin, Naproxen und 6-Mercaptopurin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Das Verfahren zur Behandlung dieser Erfindung umfasst ein Verfahren zur Modulierung des CB1-Rezeptors und zur Behandlung von durch CB1-Rezeptoren vermittelten Erkrankungen durch Verabreichung einer nichttoxischen, therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung dieser Erfindung, die selektiv den CB1-Rezeptor bevorzugt gegenüber anderen CB- oder G-Protein-gekoppelten Rezeptoren antagonisiert, an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge der Verbindung der Strukturformel I, welche die von einem Forscher, Tiermediziner, Mediziner oder anderen Kliniker erwünschte biologische oder medizinische Wirkung eines Gewebes, Systems, Tieres oder Menschen hervorruft, wobei dies die Linderung der Symptome der behandelten Störung umfasst. Die neuen Behandlungsverfahren dieser Erfindung betreffen Störungen, die den Fachleuten bekannt sind. Die Bezeichnung "Säuger" umfasst Menschen.
Das Gewichtsverhältnis der Verbindung der Formel I zum zweiten Wirkstoff kann variiert werden und wird von der wirksamen Dosis eines jeden Bestandteils abhängen. Im Allgemeinen wird von jedem eine wirksame Dosis verwendet werden. Wenn zum Beispiel eine Verbindung der Formel I mit einem β-3-Agonisten kombiniert wird, wird das Gewichtsverhältnis der Verbindung der Formel I zum β-3-Agonisten im Allgemeinen von etwa 1000:1 bis etwa 1:1000, vorzugsweise von etwa 200:1 bis etwa 1:200, reichen. Kombinationen aus einer Verbindung der Formel I und anderen Wirkstoffen werden im Allgemeinen ebenfalls im zuvor genannten Bereich liegen, in jedem Fall sollte jedoch eine wirksame Dosis eines jeden Wirkstoffes verwendet werden.
Abkürzungen, die in den folgenden Schemata und Beispielen verwendet werden:

Ac:: Acyl
Salzlösung:: gesättigte Natriumchloridlösung
DMAP:: 4-Dimethylaminopyridin
DMF:: Dimethylformamid
DMSO:: Dimethylsulfoxid
EDC:: 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid
Et:: Ethyl
g oder gm:: Gramm
h oder hr:: Stunden
HOAc:: Essigsäure
HOBt:: 1-Hydroxybenzotriazol
HPLC:: Hochdruckflüssigchromatographie
HPLC/MS:: Hochdruckflussigchromatographie/Massenspektroskopie
im Vakuum:: Rotationsverdampfung
LC-MSoder LCMS:: Flüssigchromatographie-Massenspektrum
Me:: Methyl
mg:: Milligramm
MHz:: Megahertz
min:: Minuten
ml:: Milliliter
MPLC:: Mitteldruck-Flüssigchromatographie
MS oder ms:: Massenspektrum
N/A:: Nicht anwendbar
Ph:: Phenyl
rb: Rundboden
rt oder RT:: Raumtemperatur
R_t:: Retentionszeit
TFA:: Trifluoressigsäure
THF:: Tetrahydrofuran
DC:: Dünnschichtchromatographie
μl, μL, μL oder μl:: Mikroliter
UV:: Ultraviolett

Die folgenden Reaktionsschemata veranschaulichen Verfahren, die zur Synthese der neuen, in dieser Erfindung beschriebenen Furo[2,3-b]pyridine der Strukturformel I eingesetzt werden können. Alle Substituenten sind wie oben definiert, sofern nichts anderes angegeben ist. Mehrere Strategien, die auf in der Literatur für die organische Synthese bekannten synthetischen Umwandlungen beruhen, können zur Herstellung der Titelverbindungen der allgemeinen Formel I eingesetzt werden. Ein bevorzugtes Syntheseverfahren, das retrosynthetisch in Reaktionsschema 1 gezeigt ist, verläuft über ein geeignet substituiertes 2-Pyridon der allgemeinen Formel 2, wobei der als X bezeichnete Substituent eine wie nachstehend beschriebene funktionelle Gruppe ist. Das 2-Pyridon der allgemeinen Formel 2 ist wiederum von einem 1,2-Diarylethanon der allgemeinen Formel 1 hergeleitet. Die Reaktionsschemata 2-11 veranschaulichen im Detail die bevorzugten Verfahren für die Synthese der Titelverbindungen der allgemeinen Formel I in Vorwärtsrichtung. Schema 1
1,2-Diarylethanone der allgemeinen Formel 1 können im Handel erhältlich sein oder durch eines von mehreren im Fachgebiet der organischen Synthese bekannten Verfahren synthetisiert werden. Schema 2 veranschaulicht zwei Verfahren für die Synthese der 1,2-Diarylethanone der allgemeinen Formel 1. Im ersten Beispiel (Gleichung 1) wird ein substituiertes Arylmethylbromid der allgemeinen Formel 3 mit Magnesiummetall in einem Lösungsmittel, wie z. B. THF, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels in ein Grignard-Reagenz umgewandelt. Das resultierende Grignard-Reagenz wird anschließend zu einem substituierten Arylnitril der allgemeinen Formel 4 zugegeben. Die saure Hydrolyse der Reaktionsmischung, gefolgt von Extraktion des organischen Produkts, ergibt, wie gezeigt, ein 1,2-Diarylethanon der allgemeinen Formel 1. Eine alternative Synthese von 1,2-Diarylethanonen 1, die bevorzugt ist, wenn irgendwelche der Arylgruppen At¹ oder Ar² gegebenenfalls mit funktionellen Gruppen substituiert sind, welche mit Grignardreagenzien reaktiv sind, ist unten in Reaktionsschema 2 gezeigt (Gleichung 2). Hier wird eine substituierte Arylessigsäure der allgemeinen Formel 5 bei einer niedrigen Temperatur (–78°C bis –50°C) mit zwei Äquivalenten einer starken Base, wie z. B. Lithiumbis(trimethylsilylamid) in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. THF, umgesetzt. Dies deprotoniert die Arylessigsäure 5 zweifach und erzeugt ein Dianion, welches eine Dieckmann-Reaktion eingeht, wenn der substituierte Arylcarboxylatester der allgemeinen Formel 6 zugegeben wird. Bei dieser Modifizierung der Dieckmann-Reaktion wird die intermediäre β-Ketosäure glatt decarboxyliert und ein 1,2-Diarylethanon der allgemeinen Formel 1 erzeugt. Schema 2
Reaktionsschema 3 veranschaulicht zwei Verfahren für die Umwandlung des 1,2-Diarylethanons der allgemeinen Formel 1 in die 2-Pyridone der allgemeinen Formel 2, wobei der Substituent in Position 3 (X in Formel 2, Schema 1) eine Cyanogruppe ist. Diese Umwandlung erfolgt durch Anwendung von einem der beiden in Reaktionsschema 3 veranschaulichten Verfahren, und das bevorzugte Verfahren hängt von der Auswahl der Substituenten R³ im resultierenden 2-Pyridon (2) ab. Wenn es erwünscht ist, dass der R³-Substituent ein Wasserstoffatom ist, dann wird das 1,2-Diarylethanon der allgemeinen Formel 1 zunächst durch Umsetzung mit einem N,N-Dimethylformamiddimethylacetal wie in Gleichung 1 gezeigt in ein vinyloges Amid der allgemeinen Formel 7 umgewandelt. Die Kondensationsreaktion wird unter Verwendung des DMF-Acetals als das Reaktionslösungsmittel bei einer erhöhten Temperatur, typischerweise zwischen Raumtemperatur und 150°C, durchgeführt, und das vinyloge Amid 7 wird als eine Mischung aus E- und Z-Diastereoisomeren erzeugt. Im zweiten Schritt dieser Sequenz wird das vinyloge Amid 7 mit Cyanoacetamid kondensiert, um das 2-Pyridon der allgemeinen Formel 2 (X = CN) zu ergeben. Die Reaktion wird typischerweise in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. DMF, in Gegenwart einer starken Base, wie z. B. einem Alkalimetallhydrid oder Alkoxid, durchgeführt.
Gleichung 2 am Ende von Reaktionsschema 3 veranschaulicht ein alternatives Verfahren zur Herstellung von 2-Pyridonen der allgemeinen Formel 2, welches in dem Fall, bei dem als R3-Substituenten eine Gruppe anders als ein Wasserstoffatom gewählt wurde, eine bessere Gesamtausbeute ergeben kann. Bei dieser Sequenz wird das 1,2-Diarylethanon 1 zunächst mit einem ortho-Ester der allgemeinen Formel 8 kondensiert, um vinyloge Ester der allgemeinen Formel 9 als eine Mischung aus E- und Z-Diastereomeren zu ergeben. Die vinylogen Ester der allgemeinen Formel 9 können dann mit Cyanoacetamid wie oben beschrieben kondensiert werden, um 2-Pyridone der allgemeinen Formel 2 zu ergeben. Schema 3
Zwei Verfahren für die letzte Stufe der Synthese der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in den Reaktionsschemata 4 und 5 veranschaulicht. In Reaktionsschema 4 wird ein 2-Pyridon der allgemeinen Formel 2 einer Alkylierungsreaktion mit einem elektrophilen Reagenz der allgemeinen Formel 10 unterworfen. In der allgemeinen Formel 10 ist der R¹-Substituent wie oben definiert, und die Gruppe Y ist eine Abgangsgruppe, wie z. B. ein Halogen, Mesylat, Triflat oder dergleichen. Die Alkylierung des 2-Pyridons (2) erfolgt in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. DMF, unter Verwendung von einer aus einer Reihe von Base, wie z. B. einem Alkalimetallcarbonat oder -hydroxid. Die Deprotonierung des 2-Pyridons der allgemeinen Formel 2 ergibt ein ambidentes Anion, das bei der Alkylierung eine Mischung aus dem O-alkylierten Produkt der allgemeinen Formel 11 und dem N-alkylierten Produkt der allgemeinen Formel 12 ergibt. Das erwünschte Produkt ist das O-alkylierte Isomer der allgemeinen Formel 11, das mit Hilfe von Standardverfahren, wie z. B. Kieselgelchromatographie, aus der Reaktionsmischung gereinigt werden kann. Wenn der R¹-Substituent eine elektronenziehende Gruppe ist, kann der pKa-Wert des Methylens neben dem R¹-Substituenten ausreichend niedrig sein, um nach der Alkylierungsreaktion deprotoniert zu werden. In einem solchen Fall cyclisiert das O-alkylierte Produkt der allgemeinen Formel 11 durch einen intramolekularen nukleophilen Angriff der deprotonierten Methylengruppe auf das benachbarte Nitril, und die Titelverbindung der allgemeinen Formel I, bei dem R² eine Aminogruppe (13) ist, wird erzeugt. In Fällen, wo die Cyclisierung des O-alkylierten Produkts der allgemeinen Formel 11 nicht spontan erfolgt, wird es zuerst aus der Reaktionsmischung gereinigt und anschließend einer Behandlung mit einer starken Base, wie z. B. Lithiumbis(trimethylsilylamid), in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. THF, unterworfen, um die Titelverbindungen der allgemeinen Formel I zu ergeben. Schema 4
Reaktionsschema 5 veranschaulicht ein alternatives Verfahren zur Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel 2 in die Titelverbindungen der allgemeinen Formel I. In dieser Sequenz wird das 2-Pyridon der allgemeinen Formel 2 zunächst chloriert, um ein 2-Chlorpyridin-Derivat der allgemeinen Formel 14 zu ergeben. Die Chlorierungsreaktion kann unter Verwendung mehrerer Chlorierungsreagenzien erreicht werden. Zum Beispiel erzeugt die Behandlung von 2 mit Oxalylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, das 2-Chlorpyridin 14. Diese Chlorierung wird typischerweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels für Zeiträume von 1-24 Stunden durchgeführt. Alternativ ergibt das Erhitzen des 2-Pyridons 2 mit Phosphoroxychlorid in Abwesenheit eines Lösungsmittels auf eine Temperatur zwischen Raumtemperatur und 105°C ebenfalls das 2-Chlorpyridin der allgemeinen Formel 14. Das resultierende 2-Chlorpyridin (14) wird anschließend einer nukleophilen aromatischen Substitutionsreaktion unter Verwendung eines Alkohols der allgemeinen Formel 15, der den R¹-Substituenten trägt, unterworfen und das 2-substituierte Pyridin der allgemeinen Formel 11 erzeugt. Diese Reaktion wird in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, DMF oder einem Halogenkohlenstofflösungsmittel, und in Gegenwart einer Base, wie z. B. eines Alkalimetallcarbonats oder -alkoxids, durchgeführt. Obwohl dieses Verfahren zur Umwandlung des 2-Pyridons der allgemeinen Formel 2 in Verbindungen der allgemeinen Formel 11 ein zweistufiges Verfahren ist, hat es den Vorteil, dass es das unerwünschte N-alkylierte Produkt der allgemeinen Formel 12, welches bei dem einstufigen Verfahren, das in Reaktionsschema 4 veranschaulicht ist, erzeugt wird, nicht erzeugt. Schema 5
Aus der obigen Erläuterung wird ersichtlich, dass, wenn der Substituent in der 3-Position der Verbindungen der allgemeinen Formel 2 eine Cyanogruppe ist, wie in den Reaktionsschemata 4 und 5 veranschaulicht, der resultierende Substituent R² in der Titelverbindung der allgemeinen Formel I eine primäre Amingruppe (R² = NH₂) wird. Die primäre Amingruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel 13, welche durch Anwendung dieser Verfahren erhalten wird, kann durch Anwendung von im Fachgebiet der organischen Synthese bekannten Verfahren in eine Reihe von alternativen funktionellen Gruppen, die vom Umfang der Definition des oben definierten Substituenten R² umfasst sind, umgewandelt werden. Zum Beispiel kann die Aminogruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel 13 durch Reaktion mit geeigneten Acylierungs- (z. B. R^cCOCl) bzw. Sulfonylierungsreagenzien (z. B. R^cSO₂Cl) wie in Reaktionsschema 6 skizziert in Amide, Carbamate oder Harnstoffe (16) und Sulfonamide oder Sulfonylharnstoffe (17) umgewandelt werden. Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel 13 mit einem Überschuss an Acylierungs- oder Sulfonylierungsreagenzien umgesetzt wird, wie es in Reaktionsschema 6 gezeigt ist, kann die Aminogruppe zweimal acyliert oder sulfonyliert werden, was, wie gezeigt, zu den Carboximid-(18) oder Sulfonimid(19)-Derivaten führt. Schema 6
Die primäre Aminogruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel 13 kann auch in andere Gruppe umgewandelt werden, die vom Umfang der Definition des Substituenten R² umfasst sind, wobei Alkylierungsreaktionen, reduktive Aminierungen, Michaeladditionen usw. verwendet werden. Zum Beispiel ergibt die Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel 13 unter Verwendung eines Alkylierungsmittels der allgemeinen Formel 20 in Gegenwart einer Base die mono- oder dialkylierten Derivate der allgemeinen Formel 21, wie es in Gleichung 1 von Reaktionsschema 7 gezeigt ist. Man erkennt auch, dass es möglich ist, die Verbindungen der allgemeinen Formel 13 in einer Sequenz einzusetzen, welche die in Reaktionsschema 6 gezeigten Acylierungs- oder Sulfonylierungsreaktionen mit der in Reaktionsschema 7 gezeigten Alkylierungsreaktion kombiniert. Wenn zum Beispiel eine Verbindung der allgemeinen Formel 16 der N-Alkylierungsreaktion unterworfen wird, ist, wie in Gleichung 2 von Reaktionsschema 7 gezeigt, ein N-Alkylcarboxamid der allgemeinen Formel 23 das Produkt. Ähnlich ergibt die Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel 17 ein N-Alkylsulfonamid der allgemeinen Formel 24 (Gl. 3). Die Verbindungen der allgemeinen Formeln 16 und 17 sind auch geeignete Substrate für eine Mitsunobu-Reaktionssequenz. So ergibt die Reaktion dieser Verbindungen (16 & 17) mit einem Alkohol der allgemeinen Formel 22 in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethyl- oder Diisopropylazodicarboxylat ebenfalls die N-Alkylierungsprodukte 23 und 24.
Schließlich ist es möglich, wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel 16 oder 17 eine geeignete Abgangsgruppe oder eine Hydroxylgruppe in ihrem R^c-Substituenten enthält, entweder eine intramolekulare Alkylierung oder eine intramolekulare Mitsunobu-Reaktion unter Verwendung der in den Gleichungen 2 und 3 von Reaktionsschema 7 beschriebenen Bedingungen durchzuführen. In diesen Fällen wird das Alkylierungsreagenz 20 oder der Alkohol 22 in den Reaktionsmischungen weggelassen und eine heterocyclische Verbindung der allgemeinen Formel 23 oder 24, in der die Substituenten R⁵ und R^c geschlossen sind, um einen Ring zu bilden, das Produkt. Schema 7
Zusätzlich zu den in den Reaktionsschemata 6 und 7 veranschaulichten Verfahren kann die primäre Aminogruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel 13 unter Verwendung einer Reihe von in der organischen Synthese bekannten Verfahren modifiziert werden. Die Aminogruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel 13 kann durch Anwendung von Verfahren, wie z. B. die kupfervermittelte Kupplung von Arylboronsäuren (Chan, D. M. T.; Monaco, K. L.; Wang, R.-P.; Winters, M. P. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933-2936) oder die palladiumvermittelte Kupplung von Arylhalogeniden (siehe Muci, A. R. Buchwald, S. L. Topics in Current Chemistry 2002, 219 (Kreuzkupplungsreaktionen), 131-209), N-aryliert werden. Wenn die Aminogruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel 13 unter Verwendung von einem dieser Verfahren modifiziert wird, wird eine Verbindung der allgemeinen Formel 25, bei der R⁵ ein aromatischer oder heteroaromatischer Ring ist, erzeugt, wie es oben in Reaktionsschema 8 gezeigt ist. Die Verbindungen der allgemeinen Formel 13 können auch diazotisiert werden, um ein Diazoniumsalz der allgemeinen Formel 26 zu ergeben. Diazoniumsalze, wie z. B. 26, können dann in weitere Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt werden, bei denen R² wie oben definiert ist, wie es unten in Reaktionsschema 8 gezeigt ist. Zum Beispiel können die Diazoniumsalze (26) in Sandmeyer-Reaktionen oder in verschiedenen palladium(0)-katalysierten Kreuzkupplungsreaktionen, wie z. B. Suzuki-Kreuzkupplungsreaktionen, Heck-Reaktionen, Stille-Reaktionen und palladiumvermittelten Alkoxy- oder Aminocarbonylierungsreaktionen, verwendet werden. Schema 8
Die oben beschriebene O-Alkylierungs/Cyclisierungssequenz für Verbindungen der allgemeinen Formel 2 ist nicht auf Verbindungen beschränkt, bei denen X eine Cyanogruppe ist, wie es in den Reaktionsschemata 4 und 5 veranschaulicht ist. Die Gruppe X kann ein Aldehyd, Ester, Keton oder eine beliebige andere elektrophile funktionelle Gruppe sein, die in der Lage ist, eine ähnliche intramolekulare Cyclisierung einzugehen, um ein Furo[2,3-b]pyridin-Ringsystem zu ergeben. Zwei dieser bevorzugten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel 2 einsetzen, bei denen die X-Gruppe entweder ein Carbonsäureester (X = CO₂R) oder ein Keton (X = COR) ist, sind in den Reaktionsschemata 9 bzw. 10 gezeigt.
Reaktionsschema 9 veranschaulicht das Syntheseverfahren für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I aus einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel 2, wobei X ein Ester ist. Bei diesem Verfahren wird ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel 27 durch Anwendung von Standard-Syntheseverfahren hergestellt. Bei diesem Beispiel wird eine Verbindung der allgemeinen Formel 2, bei der die X-Gruppe Cyano ist, zunächst zu einer Carbonsäure hydrolysiert und anschließend verestert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel 27 zu ergeben. Die Hydrolyse von Verbindung 2 (X = CN) kann in einer starken Mineralsäure bei erhöhten Temperaturen erfolgen, zum Beispiel 6-24 Stunden lang in 50%iger Schwefelsäure bei 150°C. Die anschließende Veresterungsreaktion kann unter Verwendung der Alkoholkomponente als das Lösungsmittel mit einem Säurekatalysator bei erhöhter Temperatur oder durch eines der anderen Veresterungsverfahren, die in der organischen Synthese bekannt sind, durchgeführt werden. Das resultierende Pyridonderivat der allgemeinen Formel 27 wird anschließend mit Hilfe von einem der in den Reaktionsschemata 4 und 5 beschriebenen Verfahren O-alkyliert, um ein substituiertes Pyridin der allgemeinen Formel 28 zu ergeben. Schließlich wird das Pyridin der allgemeinen Formel 28 der in den Reaktionsschemata 4 und 5 beschriebenen intramolekularen Cyclisierungsreaktion unterworfen und eine Verbindung der allgemeinen Formel 29 erzeugt. Verbindungen der allgemeinen Formel 29 entsprechen den Titelverbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R² eine Hydroxylgruppe ist, sie sind jedoch auch geeignete Zwischenprodukte für die Synthese von weiteren Verbindungen der allgemeinen Formel I. Zum Beispiel werden diese Verbindungen aus 29 durch Anwendung von einem der Verfahren zur O-Alkylierung oder O-Arylierung, die in der organischen Synthese bekannt sind, hergestellt, wenn es erwünscht ist, Verbindungen der allgemeinen Formel I herzustellen, bei denen R² als OR^g definiert ist. Die Hydroxylgruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel 29 kann auch in eine Abgangsgruppe, wie z. B. ein Halogenid, Mesylat und Triflat, umgewandelt werden. Die resultierenden Verbindungen (z. B. 30), die eine Abgangsgruppe in der 3-Position des Furo[2,3-b]pyridins tragen, können dann in einer Reihe von nukleophilen Additions-Eliminierungs-Reaktionen oder palladium(0)-katalysierten Kreuzkupplungsreaktionen eingesetzt werden, um weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I zu ergeben. Schema 9
Reaktionsschema 10 veranschaulicht das Syntheseverfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I aus einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel 2, wobei X ein Keton ist. Bei diesem Verfahren wird durch Standard-Syntheseverfahren ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel 31 hergestellt. Zum Beispiel führt die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel 2, bei der X eine Cyanogruppe ist, mit einem Grignard-Reagenz oder einem Organolithiumderivat, zur Addition des metallorganischen Reagenzes an die Cyanogruppe. Typischerweise wird diese Reaktion durch Verwendung von zwei Äquivalenten des metallorganischen Reagenzes durchgeführt. Das erste Äquivalent deprotoniert die Pyridon-NH-Gruppe, und das zweite Äquivalent bewirkt die nukleophile Addition zum Nitril. Nach der Hydrolyse der Reaktionsmischung wird ein Keton der allgemeinen Formel 31 erzeugt. Das resultierende Pyridonderivat der allgemeinen Formel 31 wird anschließend O-alkyliert, wobei eines der in den Reaktionsschemata 4 und 5 beschriebenen Verfahren eingesetzt wird, um ein substituiertes Pyridin der allgemeinen Formel 32 zu ergeben. Schließlich wird das Pyridin der allgemeinen Formel 32 der in den Reaktionsschemata 4 und 5 beschriebenen intramolekularen Cyclisierungsreaktion unterworfen und die Titelverbindung der allgemeinen Formel I erzeugt. Schema 10
Die Titelverbindungen der allgemeinen Formel I, die in Reaktionsschema 9 gezeigt sind, können auch geeignete Zwischenprodukte für weitere synthetische Manipulationen sein. Wenn der R2-Substituent der Verbindungen in Reaktionsschema 10 so gewählt wird, das er eine Alkylgruppe ist, ist es möglich, diesen Substituenten unter Verwendung einer Reihe von in der organischen Synthese bekannten Halogenierungs- oder Oxidationsreaktionen weiter zu funktionalisieren. Speziell kann, wenn der R²-Substituent eine Methylgruppe ist, er leicht unter Verwendung von N-Bromsuccinimid in eine Brommethyl- oder Dibrommethylgruppe umgewandelt werden. Diese Zwischenprodukte können hydrolysiert werden, um Verbindungen der allgemeinen Formel I zu ergeben, bei denen R² eine Hydroxymethylgruppe bzw. ein Aldehyd ist, und beide können auch weiter modifiziert werden, um Verbindungen der allgemeinen Formel I zu ergeben, bei denen R² eine Carbonsäure oder ein Ester ist. Reaktionsschema 11 veranschaulicht ein Beispiel für dieses Verfahren. Eine Verbindung der allgemeinen Formel I (R² = CH₃) wird der Bromierung mit N-Bromsuccinimid unterworfen, um das Brommethylderivat 33 zu ergeben. Dieses wird dann mit N-Methylmorpholin-N-oxid (NMO) in einem Lösungsmittel, wie z. B. DMSO, umgesetzt, was wiederum den Aldehyd der allgemeinen Formel 34 ergibt. Der Aldehyd der allgemeinen Formel 34 kann dann direkt durch Anwendung des Verfahrens von Corey (Corey, E. J.; Giman, N. W.; Ganem, B. E. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5616) in einen Ester 35 umgewandelt werden. Alternativ können die Aldehyde der allgemeinen Formel 34 durch verschiedene Verfahren, wie z. B. mit Natriumchlorit-Wasserstoffperoxid (Dalcanale E.; Montanani, F. J. Org. Chem. 1986, 51, 567), zur Carbonsäure der allgemeinen Formel 36 oxidiert werden. Schließlich soll erkannt werden, dass Verbindungen der allgemeinen Formeln 34-36 auch geeignete Zwischenprodukte für die Synthese zusätzlicher Titelverbindungen der allgemeinen Formel I sind, die vom Umfang dieser Erfindung umfasst sind. Schema 11
Reaktionsschema 12 veranschaulicht ein alternatives Verfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I, das besonders geeignet ist, wenn der R¹-Substituent so gewählt ist, dass er ein aromatischer oder heteroaromatischer Substituent ist. Bei diesem Syntheseverfahren wird ein Pyridon der allgemeinen Formel 2 (X = CN) mit einem α-Bromester der allgemeinen Formel 37 unter Verwendung einer Base, wie z. B. Cäsiumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie z. B. DMF, O-alkyliert. Das resultierende substituierte Pyridin der allgemeinen Formel 38 wird anschließend der Deprotonierung mit einer starken Base, wie z. B. Lithiumbis(trimethylsilylamid), in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie z. B. THF, unterworfen. Das resultierende Esterenolat geht eine intramolekulare Cyclisierung an der Cyanogruppe ein, und nach der Hydrolyse der Reaktionsmischung ist ein substituiertes [3,2-H]Furanon der allgemeinen Formel 39 das Produkt. Verbindungen der allgemeinen Formel 39 können dann in Titelverbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt werden, bei denen R² entweder eine Hydroxylgruppe (40) oder ein Wasserstoffatom (42) ist. Ein β-Ketoester der allgemeinen Formel 39 geht leicht eine Esterhydrolyse und Decarboxylierung ein, wenn er mit einer Base, wie z. B. wässrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem alkoholischen Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen behandelt wird. Das resultierende [3,2-H]Furanon tautomerisiert anschließend, um ein 3-Hydroxyfuranderivat der allgemeinen Formel 40 zu ergeben. Alternativ ist, wenn die Carbonylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel 39 zunächst mit Hilfe eines Reagenzes, wie z. B. Natriumborhydrid in Ethanol, zu einem sekundären Alkohol reduziert wird und anschließend der Esterhydrolyse unterworfen wird, eine β-Hydroxysäure der allgemeinen Formel 41 das Produkt. Ein β-Hydroxyester der allgemeinen Formel 41 kann dann in einem einzigen Schritt decarboxyliert und dehydratisiert werden, wenn er in einem basischen Lösungsmittel, wie z. B. Chinolin, auf hohe Temperaturen erhitzt wird (Schofield, K.; Ward, R. S.; Choudhury, A. M. J. Chem. Soc. C 1971, 2834). Unter diesen Bedingungen wird die Titelverbindung der allgemeinen Formel I erzeugt, bei der R² ein Wasserstoffatom ist. Schließlich sollte erkannt werden, dass Verbindungen der allgemeinen Formeln 40 und 42 auch geeignete Zwischenprodukte für die Synthese von weiteren Titelverbindungen der allgemeinen Formel I sind, die vom Umfang dieser Erfindung umfasst sind. Schema 12
BEISPIEL 1
[3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl](phenyl)methanon
Schritt A: 3-Dimethylamino-1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(4-chlorphenvl)prop-2-en-1-on
Eine Lösung von 4-Chlorbenzyl-2,4-dichlorphenylketon (4,5 g, 14,4 mmol) und Dimethylformamid-Dimethylacetal (7,7 ml, 58 mmol) in DMF (60 ml) wurde 20 Stunden auf 75°C erwärmt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, um das Rohprodukt zu ergeben, welches direkt im nächsten Schritt verwendet wurde. HPLC/MS: 354 (M+1), 356 (M+3); R_t = 3,47 min.
Schritt B: 6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-nitril
Eine Lösung von 3-Dimethylamino-1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(4-chlorphenyl)prop-2-en-1-on (angenommene 14,4 mmol) aus Schritt A, Cyanoacetamid (1,33 g, 15,8 mmol) und Methanol (1,3 ml, 32 mmol) in DMF (35 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension von Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) (1,45 g, 36 mmol) in DMF (16 ml) bei RT zugegeben. Nachdem die langsame Zugabe beendet war, wurde die Reaktion 2,5 Stunden auf 95°C erhitzt. Anschließend wurde der Großteil des DMF im Vakuum entfernt, bevor die Reaktion mit wässriger 18%iger Citronensäurelösung verdünnt wurde. Die Mischung wurde zwei Mal mit Methylenchlorid extrahiert, und die organischen Schichten wurden mit einer Portion Salzlösung gewaschen. Die vereinten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der feste Rückstand wurde mit Ether verrieben, filtriert und an Luft getrocknet, um das Produkt zu ergeben. HPLC/MS: 375 (M+1), 377 (M+3); R_t = 3,47 min; ¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,96 (br. d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (br. d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (dd, J = 1,9 und 8,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,996 (s, 1H).
Schritt C: [3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl](phenyl)methanon
Eine Lösung des Produkts aus Schritt B (0,300 g, 0,8 mmol) in DMF (8 ml) wurde mit Cäsiumcarbonat (0,521 g, 1,6 mmol), 2-Chloracetophenon (0,124 g, 0,8 mmol) behandelt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und einer gesättigten NaHCO₃-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde zwei Mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Kieselgel; Gradient von 0% bis 20% Ethylacetat:Hexan) ergab die Titelverbindung. HPLC/MS: 492,9 (M+1), 494,9 (M+3); R_t = 4,58 min. BEISPIEL 2
N-[2-Benzoyl-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid
Zu einer Suspension von (0,020 g, 0,041 mmol) des Produkts von Beispiel 1 in CH₂Cl₂ (0,5 ml) bei Raumtemperatur wurde Acetylchlorid (3 μl, 0,041 mmol) zugegeben, gefolgt von einer langsamen Zugabe von Triethylamin (5 μl, 0,041 mmol). Die Reaktionsmischung wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gequencht. Die gequenchte Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter NaHCO₃-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde zwei Mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Kieselgel; Gradient von 0% bis 20% Ethylacetat:Hexan) ergab die Titelverbindung. HPLC/MS: 534,8 (M+1), 536,8 (M+3); R_t = 4,79 min.

Durch Anwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens wurde das Produkt von Beispiel 1 mit einem passenden Säurechlorid umgesetzt, um die folgenden Verbindungen zu ergeben:

Beispiel	Name	HPLC/MS m/z; R_t:
3	N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]butanamid	542,9 (M+1), 544,8 (M+3); 5,19 min
4	N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-6]pyridin-3-yl]pentanamid	556,9 (M+1), 558,9 (M+3); 5,29 min

BEISPIEL 5

1-[3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]ethanon

Schritt A: 5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2-oxopropoxy)nicotinonitril
Eine Lösung von 0,200 g (0,533 mmol) des Produkts aus Schritt B von Beispiel 1 in DMF (4 ml) wurde mit Cäsiumcarbonat (0,521 g, 1,6 mmol), Chloraceton (42 μl, 0,533 mmol) behandelt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter NaHCO₃-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde zwei Mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Kieselgel; Gradient von 0% bis 20% Ethylacetat-Hexan) ergab die Titelverbindung. HPLC/MS: 430,9 (M+1), 432,9 (M+3); R_t = 4,25 min.
Schritt B: 1-[3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]ethanon
Eine Lösung des Produkts aus Schritt A (0,126 g, 0,292 mmol) in Ethanol (4 ml) wurde mit Natriumethoxid (0,040 g, 0,584 mmol) behandelt und 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen und quenchte sie mit gesättigter NaHCO₃-Lösung. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter NaHCO₃-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde zwei Mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Kieselgel; Gradient von 0% bis 20% Ethylacetat-Hexan) ergab die Titelverbindung. HPLC/MS: 430,9 (M+1), 432,9 (M+3); R_t = 4,04 min. BEISPIEL 6
N-12-Acetyl-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid
Eine auf 0°C abgekühlte Lösung von 0,040 g (0,0928 mmol) des Produkts von Beispiel 5 in CH₂Cl₂ (2 ml) wurde mit Acetylchlorid (7 μl, 0,0928 mmol) behandelt, gefolgt von Triethylamin (40 μl, 0,278 mmol). Anschließend wurde die Reaktion auf RT erwärmt und 40 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gequencht. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter NaHCO₃-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde zwei Mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Kieselgel; Gradient von 0% bis 20% Ethylacetat-Hexan) ergab die Titelverbindung. HPLC/MS: 472,8 (M+1), 474,8 (M+3); R_t = 4,43 min. BEISPIEL 7
N-[2-Aeetyl-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N-(methylsulfonyl) methansulfonamid
Eine auf 0°C abgekühlte Lösung von 0,030 g (0,0696 mmol) des Produkts aus Beispiel 5 in CH₂Cl₂ (1 ml) wurde mit Methansulfonylchlorid (5 μl, 0,0696 mmol) behandelt, gefolgt von Triethylamin (30 μl, 0,209 mmol). Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen und 2 Stunden rühren. Die Reaktion wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gequencht. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter NaHCO₃-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde zwei Mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Kieselgel; Gradient von 0% bis 20% Ethylacetat-Hexan) ergab die Titelverbindung. HPLC/MS: 586,9 (M+1), 588,9 (M+3); R_t = 4,16 min. BEISPIEL 8
Ethyl-3-amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-carboxylat
Schritt A: 2-Chlor-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)nicotinonitril
Eine Suspension von 2,0 g (5,33 mmol) des Produkts aus Schritt B von Beispiel 1 in Phosphoroxychlorid (6 ml) wurde 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt und gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der Großteil des überschüssigen Phosphoroxychlorids im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ gelöst und langsam mit gesättigter NaHCO₃-Lösung versetzt, um sämtliches verbliebenes Phosphoroxychlorid zu quenchen. Die Reaktionsmischung wurde drei Mal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Kieselgel; Gradient von 0% bis 70% CH₂Cl₂:Hexan) ergab die Titelverbindung. HPLC/MS: 393,0 (M+1), 395,0 (M+3); R_t = 4,48 min.
Schritt B: Ethyl-[5-(4-chlorphenyl)-3-cyano-6-(2A-dichlorphenyl)pyridin-2-yl}oxy}acetat
Eine Lösung von 1,55 g (3,93 mmol) des Produkts von Schritt A in Toluol (20 ml) wurde mit Ethylglycolat (0,41 ml, 4,33 mmol) und Cäsiumcarbonat (2,54 g, 7,8 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde in einem verschlossenen Druckrohr 6 Stunden auf 80°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Ethylacetat und gesättigter NaHCO₃-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde zwei Mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Kieselgel; 0% bis 20% Ethylacetat:Hexan-Gradient) ergab die Titelverbindung. HPLC/MS: 460,9 (M+1), 462,9 (M+3); R_t = 4,50 min.
Schritt C: Ethyl-3-amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-carboxylat
Eine auf 0°C abgekühlte Lösung des Produkts aus Schritt B (0,130 g, 0,282 mmol) in THF (3 ml) wurde mit einer 1M Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in THF (0,85 ml, 0,85 mmol) behandelt und 30 Minuten bei 0°C unter Stickstoff gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C mit 10%iger wässriger NaHSO₄-Lösung gequencht. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und 10%iger wässriger NaHSO₄-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde zwei Mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Kieselgel; Gradient von 0% bis 20% Ethylacetat:Hexan) ergab die Titelverbindung. HPLC/MS: 460,9 (M+1), 462,9 (M+3); R_t = 4,35 min. BEISPIELE 9 & 10

Durch Anwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens wurde das Produkt von Beispiel 8 mit Acetylchlorid und Trifluoressigsäureanhydrid umgesetzt, um die folgenden zwei Verbindungen zu ergeben:

Beispiel	Name	HPLC/MS m/z; R_t:
9	Ethyl-3-(acetylamino)-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-carboxylat (R = CH₃)	502,9 (M+1), 504,8 (M+3); 4,32 mm
10	Ethyl-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-3-[(trifluor-acetyl)amino]furo[2,3-b]pyridin-2-carboxylat (R = CF₃)	556,8 (M+1), 558,8 (M+3); 4,66 min

BEISPIEL 11

N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(piperidin-1-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid,

Eine Lösung von Piperidin (10 μl, 0,119 mmol) in Toluol (0,5 ml) bei 0°C wurde mit einer 2,0M Lösung von Trimethylaluminium in Toluol (120 μl, 0,119 mmol) behandelt. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt und 30 Minuten gerührt. Eine Lösung von 0,030 g (0,0596 mmol) des Produkts von Beispiel 9 in CH₂Cl₂ (0,5 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung anschließend 2 Stunden gerührt und auf 60°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 10%iger wässriger NaHSO₄-Lösung gequencht. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und 10%iger wässriger NaHSO₄-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde zwei Mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Kieselgel; Gradient von 0% bis 30% Ethylacetat:Hexan) ergab die Titelverbindung. HPLC/MS: 542,1 (M+1), 544,1 (M+3); R_t = 4,33 min. BEISPIEL 12
N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(piperidin-1-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2,2,2-trifluoracetamid
Durch Anwendung des in dem obigen Beispiel 11 beschriebenen Verfahrens wurde das Produkt aus Beispiel 10 in die Titelverbindung umgewandelt. HPLC/MS: 595,9 (M+1), 597,9 (M+3); R_t = 4,88 min. BEISPIEL 13
5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(piperidin-1-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-amin
Eine Lösung von 35 mg des Produkt aus Beispiel 12, gelöst in 1 ml Methanol, wurde 2 Stunden bei 60°C mit 41 mg K₂CO₃ behandelt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung zwischen EtOAc und Wasser aufgetrennt und das organische Produkt extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben. HPLC/MS: 500,1 (M+1), 502,1 (M+3); R_t = 4,51 min. BEISPIELE 14-16

Das Produkt von Beispiel 9 wurde mit den aus Trimethylaluminium und entweder N-Methylpiperazin, Cyclopropylamin oder Pyrrolidin hergestellten Reagenzien gemäß dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren umgesetzt, um die folgenden Verbindungen zu ergeben:

Beispiel	Name	HPLC/MS m/z; R_t:
14	N-{5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-[(4-methyl-piperazin-1-yl)carbonyl]furo[2,3-b]-pyridin-3-yl}acetamid	556,9 (M+1), 558,9 (M+3); 3,03 min
15	3-(Acetylamino)-5-(4-chlorphenyl)-N-cyclopropyl-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-carboxamid	513,9 (M+1), 515,9 (M+3); 4,16 min
16	N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid	527,9 (M+1), 529,9 (M+3); R_t = 4,43 min

BEISPIEL 17

1-[3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on

Eine Lösung von 0,500 g (1,33 mmol) des Produkts aus Schritt B von Beispiel 1 in DMF (13 ml) wurde mit Cäsiumcarbonat (0,867 g, 2,66 mmol), 1-Chlorpinacolon (175 μl, 1,33 mmol) behandelt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter NaHCO₃-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde zwei Mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Kieselgel; Gradient von 0% bis 20% Ethylacetat:Hexan) ergab die Titelverbindung. HPLC/MS: 472,9 (M+1), 474,9 (M+3); R_t = 4,73 min. BEISPIEL 18
N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid
Eine Lösung von 0,050 g (0,106 mmol) des Produkts von Beispiel 17 in CH₂Cl₂ (1 ml) bei 0°C wurde mit Acetylchlorid (8 μl, 0,106 mmol) behandelt, gefolgt von Triethylamin (15 μl, 0,106 mmol). Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf RT erwärmt und 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gequencht. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter NaHCO₃-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde zwei Mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Kieselgel; Gradient von 0% bis 20% Ethylacetat-Hexan) ergab die Titelverbindung. HPLC/MS: 515,0 (M+1), 517,0 (M+3); R_t = 4,94 min.

Durch Anwendung des in Beispiel 18 beschriebenen Verfahrens wurde das Produkt von Beispiel 17 mit dem angegebenen Acylierungsreagenz umgesetzt, um die folgenden Verbindungen zu ergeben:

Beispiel	Name	HPLC/MS m/z; R_t:
19	N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2,2,2-trifluoracetamid (aus 17 und Trifluoressigsäureanhydrid)	568,9 (M+1), 570,9 (M+3); 5,24 min
20	N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-methoxyacetamid (aus 17 und Methoxyacetylchlorid)	545,1 (M+1), 547,1 (M+3); 4,91 min
21	N'-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N,N-dimethylharnstoff (aus 17 und Dimethylcarbamoylchlorid)	544,1 (M+1), 546,1 (M+3); 4,99 min
22	N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-morpholin-4-carboxamid (aus 17 und 4-Morpholincarbonylchlorid)	586,2 (M+1), 588,2 (M+3); 4,85 min
23	N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N-ethylharnstoff (aus 17 und Ethylisocyanat)	544,1 (M+1), 546,1 (M+3); 4,89 min
24	2-{[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-amino}-2-oxoethylacetat (aus 17 und Acetoxyacetylchlorid)	573,1 (M+1), 575,1 (M+3); 5,02 min

BEISPIEL 25

N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxyacetamid

Zu dem Produkt aus Beispiel 24 (100 mg, 0,185 mmol, gelöst in 3 ml CH₂Cl₂ und 3 ml Methanol) wurde Cs₂CO₃ (75 mg, 0,230 mmol) zugegeben. Die LC/MS zeigte den Verbrauch des Ausgangsmaterials innerhalb von 15 Minuten, und die Reaktion wurde mit 10 Tropfen Essigsäure gequencht, bevor sie mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen wurde. Der Rückstand aus der konzentrierten Lösung wurde durch Kieselgel-Flashchromatographie mit einem Gradienten von 0 bis 25% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 58 mg der Titelverbindung erhalten wurden. HPLC/MS: 531,2 (M+1), 533,1 (M+3); R_r = 1,17 min (ultraschnelles Verfahren). BEISPIEL 26
[3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl](pyridin-3-yl)methanon
Eine Lösung von 0,500 g (1,33 mmol) des Produkts aus Schritt B von Beispiel 1 in DMF (13 ml) wurde mit Cäsiumcarbonat (1,30 g, 3,99 mmol), 3-(Bromacetyl)pyridin-Hydrobromid (0,375 g, 1,33 mmol) behandelt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter NaHCO₃-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde zwei Mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Kieselgel; Gradient von 0% bis 50% Ethylacetat:Hexan) ergab die Titelverbindung. HPLC/MS: 493,9 (M+1), 495,9 (M+3); R_t = 3,40 min. BEISPIEL 27
N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(pyridin-3-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2,2-dimethylpropanamid
Eine Lösung von 0,200 g (0,405 mmol) des Produkts aus Beispiel 26 in CH₂Cl₂ (4 ml) bei 0°C wurde mit Trimethylacetylchlorid (50 μl, 0,405 mmol) behandelt, gefolgt von Triethylamin (113 μl, 0,810 mmol). Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt und 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gequencht. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter NaHCO₃-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde zwei Mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Kieselgel; Gradient von 0% bis 30% Ethylacetat:Hexan) ergab die Titelverbindung. HPLC/MS: 578,0 (M+1), 580,0 (M+3); R_t = 4,69 min. BEISPIEL 28
Methyl-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(pyridin-3-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-ylcarbamat
Eine Lösung von 0,030 g (0,0607 mmol) des Produkts aus Beispiel 26 in CH₂Cl₂ (0,6 ml) bei 0°C wurde mit Methylchlorformiat (5 μl, 0,0607 mmol) behandelt, gefolgt von Diisopropylethylamin (10 μl, 0,0607 mmol). Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt und 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gequencht. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter NaHCO₃-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde zwei Mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Kieselgel; Gradient von 0% bis 30% Ethylacetat:Hexan) ergab die Titelverbindung. HPLC/MS: 551,9 (M+1), 553,9 (M+3); R_t = 4,24 min. BEISPIEL 29
N'-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(pyridin-3-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N,N-dimethylharnstoff
Zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,004 g, 60%ige Dispersion, 0,111 mmol) in THF (0,5 ml) bei 0°C wurde eine Lösung von 0,050 g (0,101 mmol) des Produkts aus Beispiel 26 (in THF (0,5 ml)) zugegeben und die Reaktion 30 Minuten bei 0°C gerührt. Dimethylsulfamoylchlorid (9 μl, 0,101 mmol) wurde tropfenweise zugegeben und die Reaktion anschließend weitere 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gequencht. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter NaHCO₃-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde zwei Mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Kieselgel; Gradient von 0% bis 50% Ethylacetat:Hexan) ergab die Titelverbindung. HPLC/MS: 564,9 (M+1), 566,9 (M+3); R_t = 4,33 min. BEISPIEL 30
N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(pyridin-3-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2,2,2-trifluoracetamid
Eine Lösung von 0,050 g (0,101 mmol) des Produkts aus Beispiel 26 in CH₂Cl₂ (1 ml) bei 0°C wurde mit Trifluoressigsäureanhydrid (14 μl, 0,101 mmol) behandelt, gefolgt von Triethylamin (15 μl, 0,111 mmol). Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt und 20 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gequencht. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter NaHCO₃-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde zwei Mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Kieselgel; Gradient von 0% bis 30% Ethylacetat-Hexan) ergab die Titelverbindung. HPLC/MS: 589,9 (M+1), 591,9 (M+3); R_t = 4,64 min. BEISPIEL 31
[3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b1pyridin-2-yl](3,4-difluorphenyl)methanon
Eine Lösung von 0,500 g (1,33 mmol) des Produkts aus Schritt B von Beispiel 1 in DMF (13 ml) wurde mit Cäsiumcarbonat (0,869 g, 2,67 mmol), 2-Brom-3',4'-difluoracetophenon (0,312 g, 1,33 mmol) behandelt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter NaHCO₃-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde zwei Mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Kieselgel; Gradient von 0% bis 20% Ethylacetat:Hexan) ergab die Titelverbindung. HPLC/MS: 528,8 (M+1), 530 (M+3); R_t = 4,76 min. BEISPIEL 32
[3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl](3,4-difluorphenyl)methanon
Eine Lösung von 0,050 g (0,0945 mmol) des Produkts aus Beispiel 31 in CH₂Cl₂ (1 ml) bei 0°C wurde mit Acetylchlorid (7 μl, 0,0945 mmol) behandelt, gefolgt von Diisopropylethylamin (16 μl, 0,0945 mmol). Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt und 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gequencht. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter NaHCO₃-Lösung gequencht. Die organische Schicht wurde zwei Mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Kieselgel; Gradient von 0% bis 20% Ethylacetat:Hexan) ergab die Titelverbindung. HPLC/MS: 570,9 (M+1), 572,9 (M+3); R_t = 4,90 mein. BEISPIEL 33
N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]sulfamid
Eine Lösung von 0,030 g (0,0634 mmol) des Produkts von Beispiel 17 in CH₂Cl₂ (0,6 ml) bei 0°C wurde mit Sulfamoylchlorid (7 mg, 0,0634 mmol) behandelt, gefolgt von Diisopropylethylamin (11 μl, 0,0634 mmol). Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gequencht. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter NaHCO₃-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde zwei Mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Kieselgel; Gradient von 0% bis 20% Ethylacetat:Hexan) ergab die Titelverbindung. HPLC/MS: 551,9 (M+1), 553,9 (M+3); R_t = 4,54 min. BEISPIEL 34
N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]methansulfonamid
Schritt A: N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N-(methylsulfonyl)methansulfonimid
Eine Lösung von 0,030 g (0,0634 mmol) des Produkts von Beispiel 17 in CH₂Cl₂ (0,6 ml) bei Raumtemperatur wurde mit Methansulfonylchlorid (15 μl, 0,190 mmol) behandelt, gefolgt von Diisopropylethylamin (33 μl, 0,190 mmol). Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gequencht. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter NaHCO₃-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde zwei Mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Es erfolgte keine weitere Reinigung, und das Produkt wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
Schritt B: N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]methansulfonamid
Eine Lösung des Rohprodukts aus Schritt A (0,0634 mmol) in Methanol (1 ml) wurde bei Raumtemperatur mit 6N wässriger NaOH-Lösung (50 μl, 0,317 mmol) behandelt und 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 2N HCl-Lösung auf pH = 7 neutralisiert und 3 Mal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Kieselgel; Gradient von 0% bis 20% Ethylacetat-Hexan) ergab die Titelverbindung. HPLC/MS: 551,0 (M+1), 553,0 (M+3); R_t = 4,88 min. BEISPIEL 35
N-[2-(2-Azabicyclo[2.2.2]oct-2-ylcarbonyl)-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]-pyridin-3-yl]acetamid
Schritt A: 3-(Acetylamino)-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo-[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure
Eine Lösung von 0,035 g (0,0695 mmol) des Produkts von Beispiel 9 in Methanol (0,6 ml) wurde mit 3N wässriger NaOH-Lösung (100 μl, 0,345 mmol) behandelt und 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 2N HCl-Lösung gequencht und 3 Mal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Es erfolgte keine weitere Reinigung, und das Produkt wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
Schritt B: N-[2-(2-Azabicyclo[2.2.2]oct-2-ylcarbonyl)-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid
Eine Lösung von 0,027 g (0,0568 mmol) des Produkts aus Schritt A in CH₂Cl₂ (0,6 ml) wurde mit 2-Azabicyclo[2.2.2]octan-Hydrochlorid (0,009 g, 0,0625 mmol), EDC (0,016 g, 0,0852 mmol), DMAP (0,007 g, 0,0568 mmol) und 1-Methylmorpholin (10 μl, 0,170 mmol) behandelt., dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter NaHCO₃-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde zwei Mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Kieselgel; Gradient von 0% bis 20% Ethylacetat:Hexan) ergab die Titelverbindung. HPLC/MS: 568,0 (M+1), 570,0 (M+3); R_t = 4,68 min. BEISPIEL 36
1-[3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]propan-1-on
Eine Lösung von 0,500 g (1,33 mmol) des Produkts aus Schritt B von Beispiel 1 in DMF (13 ml) wurde mit Cäsiumcarbonat (1,30 g, 3,99 mmol), 1-Brom-2-butanon (136 μl, 1,33 mmol) behandelt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter NaHCO₃-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde zwei Mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Kieselgel; Gradient von 0% bis 20% Ethylacetat-Hexan) ergab die Titelverbindung. HPLC/MS: 444,9 (M+1), 446,9 (M+3); R_t = 465 min. BEISPIEL 37
1-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-3-(methylamino)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on
Schritt A: N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2,2,2-trifluor-N-methylacetamid
Eine auf 0°C abgekühlte Lösung von 0,040 g (0,0703 mmol) des Produkts aus Beispiel 19 in DMF (1 ml) wurde mit Natriumhydrid (0,004 g, 60%ige Dispersion, 0,0967 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 20 Minuten bei 0°C gerührt und anschließend mit Iodmethan (16 μl, 0,263 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gequencht. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter NaHCO₃-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde zweimal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Es erfolgte keine weitere Reinigung, und das Rohprodukt wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
Schritt B: 1-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-3-(methylamino)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on
Eine Lösung des Produkts aus Schritt A (0,0703 mmol) in Methanol (2 ml) und Wasser (0,1 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Kaliumcarbonat (0,049 g, 0,351 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Reaktion laut DC-Analyse für beendet eingeschätzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde anschließend zwischen Ethylacetat und gesättigter NaHCO₃-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde zwei Mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Kieselgel; Gradient von 0% bis 20% Ethylacetat:Hexan) ergab die Titelverbindung. HPLC/MS: 487,0 (M+1), 489,0 (M+3); R_t = 5,03 min. BEISPIEL 38
1-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on
Eine Lösung von 0,050 g (0,106 mmol) des Produkts von Beispiel 17 in DMF (1 ml) bei 0°C wurde mit Natriumhydrid (0,010 g, 60%ige Dispersion, 0,232 mmol) behandelt. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 20 Minuten bei 0°C gerührt und anschließend mit Iodmethan (26 μl, 0,424 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gequencht. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter NaHCO₃-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde zwei Mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Kieselgel; Gradient von 0% bis 20% Ethylacetat:Hexan) ergab die Titelverbindung. HPLC/MS: 501,0 (M+1), 503,0 (M+3); R_t = 5,08 min. BEISPIEL 39
[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)furo[2,3-b]pyridin-2-yl](pyridin-3-yl)methanon
Eine Lösung von 0,050 g (0,101 mmol) des Produkts von Beispiel 26 in DMF (1 ml) bei 0°C wurde mit Natriumhydrid (0,008 g, 60%ige Dispersion, 0,213 mmol) behandelt. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 20 Minutenbei 0°C gerührt und anschließend mit Iodmethan (19 μl, 0,303 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gequencht. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter NaHCO₃-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde zwei Mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Kieselgel; Gradient von 0% bis 50% Ethylacetat-Hexan) ergab die Titelverbindung. HPLC/MS: 521,9 (M+1), 523,9 (M+3); R_t = 3,96 min. BEISPIEL 40
1-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-3-(ethylamino)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on
Durch Anwendung des in Beispiel 39 beschriebenen Verfahrens wurde das Produkt aus Beispiel 17 mit einem Äquivalent Ethylbromid umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben. HPLC/MS: 500,9 (M+1), 502,9 (M+3); R_t = 4,08 min. BEISPIEL 41
3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-carbonitril
Schritt A: 5-(4-Chlorphenyl)-2-(cyanomethoxy)-6-(2,4-dichlorphenyl)nicotinonitril
Eine Lösung von 0,250 g (0,667 mmol) des Produkts aus Schritt B von Beispiel 1 in DMF (7 ml) wurde mit Cäsiumcarbonat (0,652 g, 2,00 mmol) und Bromacetonitril (50 μl, 0,667 mmol) behandelt, dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter NaHCO₃-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde zwei Mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Kieselgel; Gradient von 0% bis 30% Ethylacetat-Hexan) ergab die Titelverbindung. HPLC/MS: 413,9 (M+1), 415,9 (M+3); R_t = 4,54 min.
Schritt B: 3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-carbontril
Eine auf 0°C abgekühlte Lösung des Produkts aus Schritt A (0,132 g, 0,319 mmol) in THF (3 ml) wurde mit einer 1M Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in THF (701 μl, 0,701 mmol) behandelt und 15 Minuten bei 0°C unter Stickstoff gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und anschließend weitere 15 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen EtOAc und 10%iger NaHSO₄-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde zwei Mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Kieselgel; Gradient von 0% bis 30% Ethylacetat-Hexan) ergab die Titelverbindung. HPLC/MS: 413,9 (M+1), 415,9 (M+3); R_t = 4,50 min. BEISPIEL 42
1-[3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2-methylpropan-1-on
Schritt A: 1-Diazo-3-methylbutan-2-on
Zu einer Lösung von 0,976 g, (0,96 ml, 9,2 mmol) Isobutyrylchlorid in 18 ml Ether wurden 46 ml einer 0,5M Lösung von Diazomethan in Ether (23 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung 3 Stunden bei 0°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und das verbliebene gelbe Öl direkt im nächsten Schritt verwendet.
Schritt B: 1-Chlor-3-methylbutan-2-on
Zu einer Lösung von 0,040 g (0,36 mmol) des Produkts aus Schritt A in 2 ml Ether wurden 0,45 ml einer 4N Lösung von Salzsäure in Dioxan bei 0°C zugegeben. Stickstoffentwickelte sich, und die Reaktionsmischung wurde 45 Minuten gerührt und man ließ sie auf Raumtemperatur erwärmen. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und das verbliebene Chlorketon direkt im nächsten Schritt verwendet.
Schritt C: 1-[3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2-methylpropan-1-on
Zu dem Produkt von Schritt B, gelöst in 2 ml wasserfreiem DMF, wurden 0,134 g (0,36 mmol) des Produkts von Schritt B in Beispiel 1 zugegeben, gefolgt von 0,349 g (3 Äquivalente) Cäsiumcarbonat, und die Reaktionsmischung wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden weitere 0,100 g Cäsiumcarbonat zugegeben und die Reaktionsmischung gerührt und 45 Minuten auf 60°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen EtOAc und gesättigtem NaHCO₃ aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit wässr. NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgel- Flashchromatographiesäule mit 0-20% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Durch Eindampfen der gereinigten Fraktionen und Trocknen im Vakuum wurde die Titelverbindung erhalten. HPLC/MS: 459,1 (M+1), 461,1 (M+3); R_t = 4,51 min.

Durch Anwendung der in den Schritten A und B von Beispiel 42 beschriebenen Verfahren wurden Cyclopropylcarbonylchlorid und Cyclobutylcarbonylchlorid zu den entsprechenden α-Chlorketonen homologisiert. Diese wiederum wurden in dem in Schritt C von Beispiel 42 beschriebenen Verfahren verwendet, um die folgenden Verbindungen zu ergeben:

Beispiel	Name	HPLC/MS m/z; R_t:
43	[3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]-pyridin-2-yl](cyclopropyl)methanon	457,0 (M+1), 459,0 (M+3); 4,52 min
44	[3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]-pyridin-2-yl](cyclobutyl)methanon	471,1 (M+1), 473,1 (M+3); 4,66 min

BEISPIELE 45 & 46

Durch Anwendung des in Beispiel 18 beschriebenen allgemeinen Acylierungsverfahrens wurden die Produkte der Beispiele 43 und 44 mit Acetoxyacetylchlorid umgesetzt, um die entsprechenden Acetoxyacetamide zu ergeben. Diese Verbindungen wurden wiederum dem in Beispiel 25 beschriebenen allgemeinen Hydrolyseverfahren unterworfen, um die folgenden Verbindungen zu ergeben:

Beispiel	Name	HPLC/MS m/z; R_t:
45	N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxyacetamid	516,9 (M+1), 518,9 (M+3); 4,43 min
46	N-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(cyclobutylcarbonyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]-pyridin-3-yl]-2-hydroxyacetamid	529,0 (M+1), 531,0 (M+3); 4,59 min

BEISPIEL 47

4-Chlor-N-[5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]butanamid

Zu einer magnetisch gerillten Lösung von 0,300 g (0,63 mmol) des Produkts aus Beispiel 17 in 6 ml CH₂Cl₂ bei 0°C wurden 70 μl (0,63 mmol) 4-Chlorbutyrylchlorid und 96 mg (0,95 mmol) Triethylamin zugegeben. Die Reaktion wurde 1,5 Stunden gerührt, und man ließ sie auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde anschließend zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und EtOAc aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit wässr. NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgel-Flashchromatographiesäule mit 0-20% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Durch Eindampfen der gereinigten Fraktionen und Trocknen im Vakuum wurde die Titelverbindung erhalten. HPLC/MS: 577,0 (M+1), 578,9 (M+3); R_t = 5,05 min. BEISPIEL 48
1-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]pyrrolidin-2-on
Zu einer magnetisch gerührten Suspension von 7 mg (0,173 mmol) Natriumhydrid in 1 ml THF wurden langsam 0,100 g (0,173 mmol) des Produkts aus Beispiel 47, gelöst in 1 ml THF, zugegeben. Nach 15 Minuten war die Zugabe beendet und die Reaktionsmischung wurde gerührt und 3,5 Stunden auf 60°C erwärmt. Anschließend wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen gesättigtem wässr. NaHCO₃ und EtOAc aufgetrennt. Das organische Produkt wurde in EtOAc extrahiert, abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgel- Flashchromatographiesäule mit 0-20% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Durch Eindampfen der gereinigten Fraktionen und Trocknen im Vakuum wurde die Titelverbindung erhalten. HPLC/MS: 541,0 (M+1), 542,9 (M+3); R_t = 4,60 min. BEISPIEL 49
N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxyacetamid
Schritt A: 1-Brom-3-hydroxy-3-methylbutan-2-on
3-Hydroxy-3-methyl-2-butanon (12,0 g), Brom (18,78 g) und Ethylether (100 ml) wurden bei Raumtemperatur zusammengegeben. Nach einigen Minuten begann eine starke Exotherme, die eine Eis/Wasser-Kühlung notwendig machte, und die Reaktionsfarbe änderte sich von dunkelrot nach hellorange. Die Reaktionsmischung wurde 4 Mal eingeengt und wieder in Ethylether gelöst, um die Titelverbindung zu ergeben.
Schritt B: 1-[3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2-hydroxy-2-methylpropan-1-on
Das rohe Bromketon (8,0 mmol) aus Schritt A und das Pyridon (1,0 g, 2,67 mmol) aus Schritt B von Beispiel 1, Cäsiumcarbonat (1,74 g, 5,34 mmol) und DMF (15 ml) wurden vereint und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden weitere 0,870 g Cäsiumcarbonat zugegeben und die Reaktionsmischung auf 60°C erwärmt. Nach 1 Stunde bei 60°C ließ man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde auf einem Kieselgel-MPLC-System mit einem Lösungsmittelgradienten von 0 bis 60% Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel gereinigt. Durch Eindampfen der gereinigten Fraktionen und Trocknen im Vakuum wurde die Titelverbindung erhalten. HPLC/MS 476,8 (M+2); R_t = 4,18 min.
Schritt C: 2{[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]amino}-2-oxoethylacetat
Das Produkt von Schritt B (0,120 g, 0,253 mmol) und Acetoxyacetylchlorid (0,11 ml, 1,01 mmol) wurden zu 2 ml Acetonitril gegeben und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 50 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt und zwei Mal mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, dann eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml Methanol verrieben. Das feste Produkt wurde gesammelt und zwei Mal mit Methanol gewaschen, dann im Vakuum getrocknet. HPLC/MS 576,8 (M+2); R_t = 4,32 min.
Schritt D: N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxyacetamid
Lithiumhydroxid-H₂O (0,004 g, 0,174 mmol), das Produkt von Schritt C (0,100 g; 0,174 mmol) und Methanol (0,3 ml) wurden in 2 ml THF vereint und bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch DC überwacht, bis sie beendet war, wonach die Reaktion durch Zugabe von 0,50 ml Essigsäure gequencht wurde. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat verdünnt und dann zwei Mal mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt und durch MPLC-Chromatographie auf Kieselgel mit einer Gradientenelution von 0 bis 50% Ethylacetat/Hexane gereinigt. Das Produkt wurde durch Umkristallisation aus Ethanol weiter gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. HPLC/MS 534,8 (M+2); R_t = 4,09 min. BEISPIEL 50
5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(3,4-difluorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-ol
Schritt A: Methyl-{[5-(4-chlorphenyl)-3-cyano-6-(2,4-dichlorphenyl)pyridin-2-yl]oxy}(3,4-difluorphenyl)acetat
Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 1,78 g (4,7 mmol) des Produkts von Schritt B in Beispiel 1, gelöst in 10 ml DMF, wurden 1,25 g (4,7 mmol) Methyl-α-brom-3,4-difluorphenylacetat und 1,68 g (5,17 mmol) Cäsiumcarbonat zugegeben und die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung zwischen EtOAc und Wasser aufgetrennt und das organische Produkt abgetrennt. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde dann auf einer Kieselgel-Flashchromatographiesäule mit 0-20% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Die gereinigten Fraktionen wurden vereint und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben.
Schritt B: Methyl-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(3,4-difluorphenyl)-3-oxo-2,3-dihydrofuro[2,3-b]pyridin-2-carboxylat
Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 1,20 g (2,14 mmol) des Produkts von Schritt A, gelöst in 12 ml THF, wurden langsam 3,2 ml einer 1,0N Lösung (3,2 mmol) Lithiumbis(trimethylsilylamid) in THF bei 0°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten gerührt und man ließ sie auf Raumtemperatur erwärmen. Anschließend wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe eines Überschusses an 10%igem wässrigem NaHSO₄ gequencht und in EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgel-Flashchromatographiesäule mit Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Durch Vereinen der gereinigten Fraktionen und Trocknen im Vakuum wurde die Titelverbindung erhalten.
Schritt C: 5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(3,4-difluorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-ol
Zu einer Lösung von 80 mg (0,14 mmol) des Produkts von Schritt B, gelöst in 1 ml EtOH, wurden 9 mg (0,20 mmol) Natriumborhydrid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 Minuten bei RT gerührt, dann zwischen EtOAc und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Anschließend wurde der Rückstand wieder in 10 ml MeOH gelöst und mit 2 ml einer 2,0N Natriumhydroxidlösung versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 0,5 Stunden bei 80°C gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen EtOAc und 10%igem wässr. NaHSO₄ aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgel-Flashchromatographiesäule mit 0-20% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Durch Vereinen der gereinigten Fraktionen und Trocknen im Vakuum wurde die Titelverbindung erhalten. BEISPIEL 51
1-[3-Amino-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on
Schritt A: 1-(2-Chlorphenyl)-2-(4-chlorphenyl)-3-(dimethylamino)prop-2-en-1-on
Zu 13,2 g 1-(2-Chlorphenyl-2-(4-chlorphenyl)ethanon in 100 ml DMF wurden 23,8 g N,N-Dimethylformamiddimethylacetal zugegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden bei 75°C gerührt. Anschließend wurde die Lösung eingeengt und ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
Schritt B: 6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonitril
Eine Lösung des Rohprodukts von Schritt A, gelöst in 80 ml DMF, das 4,4 ml Methanol und 4,61 g Cyanoacetamid enthielt, wurde durch eine Kanüle in einen Kolben überführt, der eine Suspension von NaH (4,98 g, 60%ige Mineralöldispersion, durch Waschen mit Hexan unmittelbar vor der Verwendung von überschüssigem Öl befreit) in DMF (40 ml) enthielt. Die Lösung wurde 2,5 Stunden auf 95°C erwärmt, dann eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, zwei Mal mit 10%igem wässrigem NaHSO₄ und zwei Mal mit Wasser gewaschen, bevor er zu einem Feststoff eingeengt wurde. Der Feststoff wurde in warmem Ethanol suspendiert und anschließend abgekühlt und die Titelverbindung durch Filtration isoliert und im Vakuum getrocknet.
Schritt C: 1-[3-Amino-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on
Zu einer Lösung von 0,5 g (1,46 mmol) des Produkts von Schritt B in 10 ml DMF wurden 0,954 g Cs₂CO₃ und 0,197 ml 1-Brompinacolon zugegeben. Die Reaktion wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter NaCl/NaHCO₃-Lösung gewaschen wurde. Der Rückstand aus der konzentrierten Lösung wurde durch Kieselgel-Flashchromatographie mit einem Gradienten von 0 bis 75% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. HPLC-MS: 439,1 (M+1), 441,1 (M+3); R_t = 4,53 min. BEISPIELE 52-73

Durch Anwendung von Verfahren, ähnlich den in Beispiel 18 beschriebenen Verfahren, wurde das Produkt von Beispiel 51 mit den angegebenen Reagenzien umgesetzt, um die folgenden Verbindungen zu ergeben:

Beispiel	Name	HPLC/MS m/z; R_t:
52	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetanud (aus Acetylchlorid)	481,0 (M+1), 483,0 (M+3); 4,66 min
53	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-methoxyacetamid (aus Methoxyacetylchlorid)	511,4 (M+1), 513,1 (M+3); 4,83 min
54	2-{[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-amino}-2-oxoethylacetat (aus Acetoxyacetylchlorid)	539,2 (M+1), 541,2 (M+3); 4,80 min
55	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N,N-dimethylharnstoff (aus Dimethylcarbamoylchlorid)	510,1 (M+1), 512,1 (M+3); 4,75 min
56	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]methansulfonamid (aus Methansulfonylchlorid)	517,1 (M+1), 519,1 (M+3); 4,45 min
57	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]morpholin-4-carboxamid (aus 4-Morpholincarbonylchlorid)	552,2 (M+1), 554,2 (M+3); 4,97 min
58	2-Chlor-N-[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-6]pyridin-3-yl]acetamid (aus Chloracetylchlorid)	515,1 (M+1), 517,1 (M+3); 4,70 min
59	(1S)-2-{[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]amino}-1-methyl-2-oxoethylacetat (aus (S)-(-)-2-Acetoxypropionylchlorid)	553,0 (M+1), 555,0 (M+3); 4,78 min
60	Ethyl-[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]carbamat (aus Ethylchlorformiat)	510,9 (M+1), 512,9 (M+3); 4,98 min
61	Ethyl-{[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-amino}(oxo)acetat (aus Ethyloxalylchlorid)	538,9 (M+1), 540,8 (M+3); 4,74 min
62	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1-(trifluoracetyl)-(S)-prolinamid (aus (S)-(-)-N-Trifluoracetyl)prolylchlorid)	632,1 (M+1), 634,0 (M+3); 4,66 min
63	3-Chlor-N-[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl}propan-1-sulfonamid (aus 3-Chlorpropansulfonylchlorid)	579,0 (M+1), 581,0 (M+3); 4,61 min
64	1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(dimethylamino)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on (Methyliodid)	467,1 (M+1), 469,1 (M+3); 4,67 min
65	1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(ethylamino)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on (aus Ethylbromid)	467,1 (M+1), 469,1 (M+3); 4,77 min
66	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N,N-dimethylimidoformamid (aus Dimethylformamiddimethylacetal)	494,0 (M+1), 495,8 (M+3); 3,42 min
67	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid (aus 2 Äquiv. Essigsäureanhydrid)	522,9 (M+1), 524,8 (M+3); 4,37 min
68	tert.-Butyl-[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]carbamat (aus Di-t-butyldicarbonat)	539,0 (M+1), 540,9 (M+3); 5,25 min
69	1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]pyrrolidin-2,5-dion (aus Succinsäureanhydrid)	521,0 (M+1), 523,0 (M+3); 4,21 min
70	4-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]morpholin-3,5-dion (aus Diglycolsäureanhydrid)	537,0 (M+1), 539,0 (M+3); 4,28 min
71	3-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion (aus 3-Oxabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion)	533,1 (M+1), 535,1 (M+3); 4,31 min
72	(3S)-1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-3-hydroxypyrrolidin-2,5-dion (aus (S)-(-)-2-Acetoxysuccinsäureanhydrid, gefolgt von Hydrolyse)	537,1 (M+1), 539,1 (M+3); 4,01 min
73	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N-methylacetamid (aus Acetylchlorid und Methyliodid)	495,1 (M+1), 497,0 (M+3); 4,26 min

BEISPIEL 74

N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxyacetamid

Durch Anwendung des in Beispiel 25 beschriebenen Hydrolyseverfahrens wurde das Produkt von Beispiel 54 in die Titelverbindung umgewandelt. HPLC-MS: 497,0 (M+1), 499,0 (M+3); R_t = 4,36 min. BEISPIEL 75
N¹-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]glycinamid
Zu dem Produkt aus Beispiel 58 (0,065 g, 0,126 mmol) in 2 ml DMF wurden 0,5 ml einer 7M Lösung von NH₃ in Methanol und 15 mg KI zugegeben. Nach 4 Stunden wurde die Reaktion mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter NaCl/NaHCO₃-Lösung (1:1) gewaschen. Der Rückstand aus der eingeengten Lösung wurde durch präparative Kieselgel-Dünnschichtchromatographie mit 100% Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. HPLC-MS: 496,1 (M+1), 498,1 (M+3); R_t = 3,46 min. BEISPIELE 76-77

Durch Anwendung von Verfahren, ähnlich den in Beispiel 75 beschriebenen Verfahren, wurde das Produkt von Beispiel 58 mit Methylamin in THF und Dimethylamin in THF umgesetzt, um die folgenden Verbindungen zu ergeben:

Beispiel	Name	HPLC/MS m/z; R_t:
76	N¹-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N²-methylglycinamid (R¹ = H, R² = CH₃)	510,2 (M+1), 512,2 (M+3); 3,49 min
77	N¹-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N²,N²-dimethylglycinamid (R¹, R² = CH₃)	524,0 (M+1), 526,0 (M+3); 3,39 min

BEISPIEL 78

(2S)-N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxypropanamid

Durch Anwendung des in Beispiel 25 beschriebenen Hydrolyseverfahrens wurde das Produkt von Beispiel 59 in die Titelverbindung umgewandelt. HPLC-MS: 511,0 (M+1), 513,0 (M+3); R_t = 4,47 min. BEISPIELE 79-80
Ethylallyl[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl] carbamat (R = Allyl)
Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 52 mg (0,125 mmol) des Produkts von Beispiel 60, 7,3 mg (0,125 mmol), Allylalkohol und 33,2 mg (0,125 mmol) Triphenylphosphin in 1,0 ml THF wurden 26 μl (0,125 mmol) Diisopropylazodicarboxylat bei 0°C zugegeben. Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht rühren. Anschließend wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und an einer Kieselgel-Flashchromatographiesäule mit 5% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Das Eindampfen der gereinigten Fraktionen ergab die Titelverbindung. HPLC-MS: 551,0 (M+1), 552,9 (M+3); R_t = 4,71 min.
Ethyl[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl][2-(dimethylamino)ethyl]carbamat (R = N,N-Dimethylaminoethyl)
Durch Anwendung des in dem vorhergehenden Beispiel beschriebenen Verfahrens wurde das Produkt von Beispiel 60 der Mitsunobu-Alkylierung unter Verwendung von N,N-Dimethylaminoethanol unterworfen, um die Titelverbindung zu ergeben. HPLC-MS: 582,0 (M+1), 584,0 (M+3); R_t = 3,59 min. BEISPIELE 80-81
1-[3-(Allylamino)-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on (R = Allyl)
Zu einer gerührten Lösung von 60 mg des Produkts von Beispiel 79 in 0,5 ml Methanol und 0,22 ml einer 1,0N wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit 5 ml THF verdünnt, dann über Nacht bei 80°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt, mit EtOAc verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgel-Flashchromatographiesäule mit 0-10% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Das Eindampfen der gereinigten Fraktionen ergab die Titelverbindung. HPLC-MS: 479,0 (M+1), 481,0 (M+3); R_t = 4,78 min.
1-(6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}furo[2,3-b]pyridin-2-yl)-2,2-dimethylpropan-1-on (R = N,N-Dimethylaminoethyl)
Durch Anwendung des in dem vorherigen Beispiel beschriebenen Verfahrens wurde das Produkt von Beispiel 80 hydrolysiert, um die Titelverbindung zu ergeben. HPLC-MS: 510,0 (M+1), 511,9 (M+3); R_t = 3,46 min. BEISPIEL 82
N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-L-prolinamid
Zu einer Lösung von 26 mg (0,04 mmol) des Produkts von Beispiel 62, gelöst in 1,0 ml CH₂Cl₂, wurde eine Suspension von 1 mg Cs₂CO₃ in 0,1 ml MeOH zugegeben. Die Reaktion wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann eingeengt, erneut in CH₂Cl₂ gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben. HPLC-MS: 536,1 (M+1), 538,0 (M+3); R_t = 3,46 min. BEISPIEL 83
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(1,1-dioxidoisothiazolidin-2-yl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on
Zu einer Lösung von 88 mg (0,15 mmol) des Produkts von Beispiel 63, gelöst in 2 ml DMF, wurden 6 mg einer 60%igen Öldispersion von Natriumhydrid zugegeben und die Reaktionsmischung 2 Stunden bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen EtOAc und 10%igem wässr. NaHSO₄ aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgel-Flashchromatographiesäule mit 0-20% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Durch Eindampfen der gereinigten Fraktionen und Trocknen im Vakuum wurde die Titelverbindung erhalten. HPLC-MS: 543,2 (M+1), 545,1 (M+3); R_t = 4,29 min. BEISPIEL 84
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-3-methylimidazolidin-2-on
Schritt A: N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N-(2-hydroxyethyl)-N-methylharnstoff
Zu einer Lösung von 0,220 g (0,5 mmol) des Produkts aus Schritt B in Beispiel 51, gelöst in 1 ml CH₂Cl₂, wurden 0,5 ml (1,0 mmol) einer 20%igen Lösung von Phosgen in Toluol zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur gerührt. Nach 30 Minuten wurden 246 μl (3,0 mmol) 2-(Methylamino)ethanol zugegeben. Das Rühren wurde 1 Stunde fortgesetzt und die Reaktionsmischung zwischen CH₂Cl₂ und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgel-Flashchromatographiesäule mit 0-40% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Durch Eindampfen der gereinigten Fraktionen und Trocknen im Vakuum wurde die Titelverbindung erhalten.
Schritt B: 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl-furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-3-methylimidazolidin-2-on
Zu einer Lösung von 55 mg (0,1 mmol) des Produkts von Schritt A, gelöst in 1,0 ml THF, wurden 39,3 mg (0,15 mol) Triphenylphosphin gegeben, gefolgt von 25 ml (0,15 mmol) Diethylazodicarboxylat. Die Reaktionsmischung wurde Ober Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand auf einer Kiesel-Flashgelchromatographiesäule mit 0-40% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Durch Eindampfen der gereinigten Fraktionen und Trocknen im Vakuum wurde die Titelverbindung erhalten. HPLC-MS: 522,0 (M+1), 523,9 (M+3); R_f = 4,32 min. BEISPIEL 85
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-3-methylimidazolidin-2,4-dion
Schritt A: 2-Chlor-N-({[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]amino}carbonyl)acetamid
Zu dem Produkt aus Schritt B in Beispiel 51 (0,250 g, 0,57 mmol) in 4 ml THF wurden 0,051 ml Chloracetylisocyanat zugegeben. Nach 2,5 Stunden wurde die Reaktion eingeengt und der Rückstand durch Kieselgel-Flashchromatographie mit 0-25% Ethylacetat-Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. HPLC-MS: 557,9 (M+1), 559,9 (M+3); R_t = 4,45 min.
Schritt B: 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-3-methylimidazolidin-2,4-dion
Zu dem Produkt von Schritt A (0,260 g, 0,465 mmol) in 4 ml DMSO wurden 42 mg NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl zugegeben). Nach 1 Stunde wurde die Reaktion mit Ethylacetat verdünnt und mit 10%iger wässriger NaHSO₄-Lösung und anschließend mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt, wobei das intermediäre Hydantoin erhalten wurde, das anschließend durch Behandlung mit 460 mg Cs₂CO₃ in DMF (4 ml) und MeI (0,296 ml) methyliert wurde. Nach etwa 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung und anschließend gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen. Der Rückstand aus der eingeengten Lösung wurde durch Kieselgel-Flashchromatographie mit 0-25% Ethylacetat-Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um das Produkt zu ergeben. HPLC-MS: 536,0 (M+1), 538,0 (M+3); R_t = 4,26 min. BEISPIEL 86
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-methylpiperazin-2,3-dion
Schritt A: N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-6]pyridin-3-yl]-N-(2-hydroxyethyl)-N-methylethandiamid
Ein 10-ml-Rundkolben wurde mit einer Lösung von 0,136 g (0,31 mmol) des Produkts von Schritt B in Beispiel 51, gelöst in 2 ml CH₂Cl₂, beschickt und durch eine Spritze mit 34 μl (0,39 mmol) Oxalylchlorid versetzt. Nach 20-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden etwa 70 mg (dreifacher Überschuss) 2-(Methylamino)ethanol durch eine Spritze zugegeben und die Reaktionsmischung weitere 1,5 Stunden gerührt. An diesem Punkt wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand zwischen EtOAc und 0,5N HCl aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, der Reihe nach mit 0,5N HCl, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgel-Flashchromatographiesäule mit 0-50% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Das Eindampfen der gereinigten Fraktionen und das Trocknen im Vakuum ergaben die Titelverbindung.
HPLC/MS: 568,0 (M+1), 569,9 (M+3); R_t = 4,28 min.
Schritt B: 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-methylpiperazin-2,3-dion
Ein 10-ml-Rundkolben wurde mit einer Lösung von 0,075 g (0,13 mmol) des Produkts von Schritt A und 0,052 g (0,2 mmol) Triphenylphosphin in 2 ml THF beschickt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C gerührt und tropfenweise mit Diisopropylazodicarboxylat versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgel-Flashchromatographiesäule mit 0-75% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Durch Eindampfen der gereinigten Fraktionen und Trocknen im Vakuum wurde die Titelverbindung erhalten. HPLC/MS: 550,0 (M+1), 551,9 (M+3); R_t = 3,95 min. BEISPIEL 87
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-methylpiperazin-2,5-dion
Schritt A: N²-(Chloracetyl)-N¹-[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N²-methylglycinamid
Eine Lösung von 0,127 g (0,25 mmol) des Produkts von Beispiel 76 in CH₂Cl₂ (2 ml) bei Raumtemperatur wurde mit Chloracetylchlorid (29 μl, 0,375 mmol) behandelt. Nach 15 Minuten wurde ein weiteres Aliquot Chloracetylchlorid (29 μl, 0,375 mmol) zugegeben, und nach 30 Minuten wurde Triethylamin (10 μl, 0,0718 mmol) zugegeben. Nach 35 minütigem Rühren wurde die Reaktion mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gequencht. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Methylenchlorid und gesättigter NaHCO₃-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde im Vakuum eingeengt und durch MPLC (Kieselgel; 0% bis 70% Ethylacetat:Hexan-Gradient) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. HPLC/MS: 586,0 (M+1), 588,0 (M+3); R_t = 4,35 min.
Schritt B: 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-methylpiperazin-2,5-dion
Das aus Schritt A erhaltene Produkt (0,140 g, 0,24 mmol) wurde in DMSO (4 ml) gelöst und mit 12 mg (0,28 mmol) einer 60%gen Öldispersion von Natriumhydrid versetzt und die Reaktionsmischung 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem 10%igem NaHSO₄ gequencht, mit Ethylacetat getrennt und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, im Vakuum eingeengt und durch MPLC (Kieselgel; Gradient von 0% bis 100% Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. HPLC/MS: 550,2 (M+1), 552,2 (M+3); R_t = 3,93 min. BEISPIEL 88
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-hydroxyfuro[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dirnethylpropan-1-on
Schritt A: 6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure
Ein 500-ml-Rundkolben wurde mit 10,08 g (29,0 mmol) des Produkts von Schritt B in Beispiel 51 beschickt und mit 100 ml 50%iger wässriger H₂SO₄ versetzt. Die Suspension wurde in einem Ölbad magnetisch gerührt und 16 Stunden auf 140°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 300 ml Wasser verdünnt und filtriert. Die abfiltrierten Feststoffe wurden mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben, die im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Schritt B: Methyl-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxylat
Ein 250-ml-Rundkolben, der mit einem Magnetrührstab ausgestattet war, wurde mit 6,68 g (19,0 mmol) des Produkts aus Schritt A, 100 ml Methanol und 3 ml konzentrierter Schwefelsäure beschickt und die Suspension über Nacht refluxiert. Die resultierende klare Lösung wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc und 5%igem wässrigem Na₂CO₃ aufgetrennt und getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben.
Schritt C: Methyl-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(3,3-dimethyl-2-oxobutoxy)nicotinat
Ein 25 ml Rundkolben wurde mit 1,111 g (2,97 mmol) des Produkts von Schritt B, 1,451 g (4,45 mmol) Cs₂CO₃, 10 ml DMF und schließlich 0,5 ml (3,71 mmol) Brompinacolon versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann zwischen EtOAc und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgel-Flashchromatographiesäule mit 0-20% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Durch Eindampfen der gereinigten Fraktionen und Trocknen im Vakuum wurde die Titelverbindung erhalten.
Schritt D: 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-hydroxyfuro[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on
Zu einem ofengetrockneten 25-ml-Rundkolben, der mit einer Lösung von 1,249 g (2,31 mmol) des Produkts von Schritt C in 10 ml THF beschickt war, wurden langsam 2,64 ml einer 1,0N Lösung von Lithiumbis(trimethylsilylamid) in THF bei 0°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt, dann mit einem Überschuss an 10%igem wässr. NaHSO₄ gequencht. Die Reaktionsmischung wurde in EtOAc extrahiert und getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben. HPLC/MS: 440,0 (M+1), 442,0 (M+3); R_t = 4,80 min. BEISPIEL 89
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-methylfuro[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on
Schritt A: 3-Acetyl-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)pyridin-2(1H)-ons
Ein ofengetrockneter 500-ml-Rundkolben wurde mit einer Suspension von 15,02 g (44,0 mmol) des Produkts aus Schritt B in Beispiel 51 in 100 ml THF beschickt. Die Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und langsam innerhalb von 30 Minuten durch eine Spritze mit 70 ml einer 1,4M Lösung von Methylmagnesiumbromid in Toluol/THF versetzt. Die Reaktionsmischung wurde erwärmt, wobei sie homogen gelborange wurde, und die Zugabe wurde mit einer derartigen Geschwindigkeit fortgesetzt, dass die Temperatur unterhalb des Siedepunkts von THF blieb. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktion 1 weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit 1,0N HCl gequencht und die organische Schicht abgetrennt und eingedampft. Der Rückstand wurde in heißem EtOAc wieder gelöst und anschließend mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben, die im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Schritt B: 1-{[3-Acetyl-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)pyridin-2-yl]oxy}-3,3-dimethylbutan-2-on
Zu einem 25-ml-Rundkolben, der mit einem Magnetrührstab ausgestattet war, wurden 0,309 g (0,86 mmol) des Produkts von Schritt A, 0,422 g (1,29 mmol) Cäsiumcarbonat, 3 ml DMF und schließlich 1 μl 1-Brompinacolon zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann zwischen EtOAc und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 10%igem wässr. NaHSO₄, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgel-Flashchromatographiesäule mit 0-10% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Durch Abdampfen der gereinigten Fraktionen und Trocknen im Vakuum wurde die Titelverbindung erhalten.
Schritt C: 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-methylfuro[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on
Eine Mischung aus 0,432 g (0,95 mmol) des Produkts von Schritt B, 250 μl (1,67 mmol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) in 2 ml DMF wurde in ein 10-ml-Reaktionsröhrchen eines CEM-Corporation-Discover-300-W-Mikrowellenreaktors gegeben. Das Reaktionsgefäß wurde verschlossen, in den Mikrowellenreaktor gegeben und 10 Minuten auf 150°C erwärmt. Nachdem die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde sie zwischen EtOAc und 10%igem wässr. NaHSO₄ aufgetrennt und extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10%igem wässr. NaHSO₄, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgel-Flashchromatographiesäule mit 0-10% EtOAc-Hexan eluiert. Durch Eindampfen der gereinigten Fraktionen und Trocknen im Vakuum wurde die Titelverbindung erhalten. HPLC/MS: 438,1 (M+1), 440,1 (M+3); R_t = 4,72 min. BEISPIEL 90
6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanol)furo[2,3-b]pyridin-3-carbaldehyd
Ein 10-ml-Rundkolben, der mit einem Magnetrührstab ausgestattet war, wurde mit 0,227 g (0,52 mmol) des Produkts von Beispiel 89, 0,101 g (0,57 mmol) N-Bromsuccinimid, 3 ml CCl₄ und ca. 5 mg 2,2'-Azobisisobutyronitril (AIBN) beschickt. Die Reaktionsmischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand anschließend wieder in 2 ml DMSO gelöst. Die Lösung, die das rohe Bromierungsprodukt enthielt, wurde in ein 10-ml-Reaktionsröhrchen eines CEM-Corporation-Discover-300-W-Mikrowellenreaktors gegeben und mit 73 mg (0,62 mmol) N-Methylmorpholin-N-oxid versetzt. Das Reaktionsgefäß wurde verschlossen, in den Mikrowellenreaktor gegeben und 2-3 Minuten auf 150°C erwärmt. Nachdem die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde sie zwischen EtOAc und 10%igem wässr. NaHSO₄ aufgetrennt und extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10%igem wässr. NaHSO₄, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgel-Flashchromatographiesäule mit 0-10% EtOAc-Hexan eluiert. Durch Eindampfen der gereinigten Fraktionen und Trocknen im Vakuum wurde die Titelverbindung erhalten. HPLC/MS: 452,1 (M+1), 454,0 (M+3); R_t = 4,63 min. BEISPIEL 91
Methyl-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-carboxylat
Ein 10-ml-Rundkolben, der mit einem Magnetrührstab und einem Septum ausgestattet war, wurde mit einer Lösung von 50 mg (0,11 mmol) des Produkts aus Beispiel 90 in 2 ml MeOH, 24 mg (0,27 mmol) Mangandioxid und ca. 5 mg Natriumcyanid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgel-Flashchromatographiesäule mit 0-10% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Durch Eindampfen der gereinigten Fraktionen und Trocknen im Vakuum wurde die Titelverbindung erhalten. HPLC/MS: 482,2 (M+1), 484,0 (M+3); R_t = 4,57 min. BEISPIEL 92
6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)-N,N-diethylfuro[2,3-b]pyridin-3-carboxamid
Die Umsetzung von Trimethylaluminium mit Diethylamin gemäß dem Weinreb-Verfahren (Basha, A.; Lipton, M.; Weinreb, S. M. Tetrahedron Lett, 1977, 48, 4171-4174) ergibt N,N-Diethylaluminium, das wiederum mit dem Produkt aus Beispiel 91 umgesetzt werden kann, um die Titelverbindung zu ergeben. BEISPIEL 93
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on
Zu einer Lösung von 110 mg (0,25 mmol) des Produkts von Schritt B in Beispiel 51, gelöst in 1 ml Toluol, wurden 80 mg (0,56 mmol) N-(Dimethylamino)methylen-N,N-dimethylhydrazonoformamid und 5 mg (0,026 mmol) p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Das Röhrchen wurde fest verschlossen und 4 Tage in einem 105°C-Ölbad erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt, mit EtOAc verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präp. DC unter Verwendung von 50% EtOAc/Hexan gereinigt, um die Titelverbindung zu isolieren. HPLC/MS: 491 (M+1), 493 (M+3); R_t = 3,94 min. BEISPIEL 94
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on
Schritt A: 6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-formyl-2-pyridon
Eine Lösung von 0,34 g (1 mmol) des Produkts aus Schritt B in Beispiel 51, gelöst in 4 ml trockenem THF, wurde in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf –78°C abgekühlt und mit 1,5 ml 1,5M Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL) in Toluol versetzt. Nach 15 Minuten wurde das Kühlbad entfernt, und man ließ die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen, wobei sich alle Feststoffe auflösten. Nach 5 Stunden wurde die Reaktion mit 1,2N HCl gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, um 0,38 g der Titelverbindung zu ergeben, die im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Schritt B: 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on
Zu einer Lösung von 0,38 g des Produkts aus Schritt A, gelöst in 3 ml DMF, wurden 0,14 ml (1,07 mmol) 1-Chlorpincolon und 0,65 g Cs₂CO₃ zugegeben. Nach 2-ständigem Rühren wurden weitere 0,05 ml (0,38 mmol) 1-Chlorpincolon zugegeben und das Rühren 1 weitere Stunde fortgesetzt. Weitere 0,325 g (1 mmol) Cs₂CO₃ wurden zugegeben und die Lösung 3 Stunden in einem 60°C-Bad erwärmt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit Et₂O verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer präp. DC-Platte mit 20% EtOAc/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. HPLC/MS: 424 (M+1), 426 (M+3); R_t = 4,49 min. BEISPIEL 95
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(pyridin-2-ylamino)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on
Ein Kolben, der 80 mg (0,51 mmol) 2-Brompyridin, 2,3 mg (0,01 mmol) Pd(OAc)₂ und 9,5 mg (0,015 mmol) BINAP enthielt, wurde mit N2 gespült und mit einer Lösung von 267 mg (0,61 mmol) des Produkts von Schritt B in Beispiel 51, gelöst in 2 ml Toluol, versetzt. Nach 5 Minuten wurden 231 mg (0,71 mmol) Cs₂CO₃ zugegeben und die Mischung in einem 105°C-Bad 3 Tage erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt, mit EtOAc verdünnt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, eingeengt und der Rückstand auf einer präp. DC-Platte mit 10% EtOAc/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um 235 mg der Titelverbindung zu ergeben, HPLC/MS: 516 (M+1), 518 (M+3); R_t = 4,67 min. BEISPIELE 96-99

Durch Anwendung des in Beispiel 95 beschriebenen Verfahrens wurde das Produkt aus Beispiel 51 mit der geeigneten halogensubstituierten heterocyclischen Verbindung umgesetzt, um die folgenden Verbindungen zu ergeben:

Beispiel	Name	HPLC/MS m/z; R_t:
96	1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(pyrimidin-2-ylamino)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on	517 (M+1), 519 (M+3); 4,80 min
97	1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(pyrirnidin-5-ylamino)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on	517 (M+1), 519 (M+3); 4,29 min
98	1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(pyridin-3-ylamino)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on	516 (M+1), 5,18 (M+3); 3,46 min
99	1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(pyridin-4-ylamino)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on	516 (M+1), 518 (M+3); 3,25 min

BEISPIEL 100

1-[3-Amino-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2-hydroxy-2-methylpropan-1-on

Schritt A: 1-Brom-3-hydroxy-3-methylbutan-2-on
Zu einer Lösung von 12,0 g 3-Hydroxy-3-methyl-2-butanon in 100 ml Diethylether wurden 18,78 g Brom bei Raumtemperatur zugegeben. Nach wenigen Minuten begann eine starke Exotherme, die eine Eis/Wasser-Kühlung notwendig machte, und die Reaktionsfarbe änderte sich von dunkelrot nach hellorange. Die Reaktionsmischung wurde anschließend eingeengt und wiederholt in Diethylether gelöst und 4 Mal wieder eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben, die im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Schritt B: 1-[3-Amino-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2-hydroxy-2-methylpropan-1-on
Zu einer Lösung von 8,82 g des Produkts aus Beispiel B in Beispiel 51 in 85 ml DMF wurden 14,0 g (3 Äquiv.) des Produkts aus Schritt A und 19,6 g Kaliumcarbonat zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 60°C erwärmt. Nach 65 Minuten bei 60°C ließ man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen und über Nacht rühren. Die LC/MS zeigte eine unvollständige Cyclisierung, deshalb wurden weitere 5,8 g Kaliumcarbonat zugegeben und die Mischung 40 Minuten auf 65°C erwärmt, um die Cyclisierung zu vervollständigen. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, filtriert und mit Salzlösung gewaschen. Die gewaschene Lösung wurde auf ein Volumen zwischen 100 und 150 ml eingeengt, dann durch 80 ml Kieselgel auf einer Filterfritte geleitet und mit Ethylacetat gewaschen. Das Material wurde auf einer Kieselgel-Flashchromatographiesäule mit 0-60% Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel gereinigt. Das Eindampfen der gereinigten Fraktionen ergab die Titelverbindung. HPLC/MS: 441,0 (M+1), 442,9 (M+3); R_t = 3,89 min. BEISPIEL 101
N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxyacetamid
Schritt A: 2-{[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pvridin-3-yl]amino}-2-oxoethylacetat
Zu einer Lösung von 4,0 g des Produkts aus Beispiel 100 in 25 ml Acetonitril wurden 7,5 ml Acetoxyacetylchlorid gegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur gerührt. Nach 50 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit CH₂Cl₂ verdünnt und zwei Mal mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, dann eingeengt. Der Rückstand wurde in 150 ml Methanol bei 60-65°C suspendiert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Methanol abdekantiert und der Feststoff drei Mal mit frischem Methanol gewaschen. Die Feststoffe wurden anschließend im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben. HPLC/MS: 540,9 (M+1), 542,8 (M+3); R_t = 4,07 min.
Schritt B: N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pvridin-3-yl]-2-hydroxyacetamid
Lithiumhydroxid-H₂O (0,293 g), das Produkt aus Schritt A (3,78 g) und Methanol (8,4 ml) wurden in 245 ml THF vereint und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 5 Minuten wurden 0,50 ml Essigsäure zugegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und diese Lösung zwei Mal mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt und durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit einer Gradientenelution von 0 bis 55% Ethylacetat in Methylenchlorid gereinigt. Das Produkt wurde anschließend durch Umkristallisation aus Ethanol weiter gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. HPLC/MS: 499,0 (M+1), 500,8 (M+3); R_t = 3,77 min. BEISPIEL 102
N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid
Das Produkt aus Beispiel 100 (0,200 g), Essigsäureanhydrid (1,25 ml) und Essigsäure (0,25 ml) wurden vereint und anschließend auf 85°C erwärmt. Nach 3 Stunden wurde die Reaktion eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan gelöst und zwei Mal mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die Lösung wurde anschließend eingeengt und der Rückstand durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit einer Gradientenelution von 0-60% Ethylacetat in Hexanen gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. HPLC/MS: 483,0 (M+1), 484,8 (M+3); R_t = 3,95 min. BEISPIELE 103-139

Ausgehend von dem Produkt von Beispiel 100 und durch Anwendung der in den Reaktionsschemata 6-8 und in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren, wurden die folgenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt:

Beispiel	Name	HPLC/MS m/z; R_t:
103	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]cyclopropancarboxamid	509,0 (M+1), 511,0 (M+3); 4,30 min
104	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-6]pyridin-3-yl]-2-methylpropanamid	510,9 (M+1), 512,9 (M+3); 4,40 min
105	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-3-methylbutanamid	525,0 (M+1), 527,0 (M+3); 4,55 min
106	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]butanamid	510,9 (M+1), 512,8 (M+3); 4,40 min
107	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]propanamid	496,9 (M+1), 498,9 (M+3); 4,22 min
108	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-methoxyacetamid	512,0 (M+1), 514,8 (M+3); 4,13 min
109	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxy-2-methylpropanamid	527,0 (M+1), 529,0 (M+3); 4,05 min
110	4-Chlor-N-[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]-pyridin-3-yl]butanamid	544,8 (M+1), 546,8 (M+3); 4,29 min
111	1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]pyrrolidin-2-on	508,9 (M+1), 510,9 (M+3); 3,79 min
112	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]sulfamid	519,8 (M+1), 521,8 (M+3); 3,75 min
113	2-Chlor-N-[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]-pyridin-3-yl]acetamid	516,9 (M+1), 518,8 (M+3); 4,19 min
114	N¹-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N²-methylglycinamid	512,0 (M+1), 514,0 (M+3); 2,98 min
115	N²-Acetyl-N¹-[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]-pyridin-3-yl]-N²-methylglycinamid	554,0 (M+1), 556,0 (M+3); 3,67 min
116	2-Azetidin-1-yl-N-[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoylfuro-[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid	538,0 (M+1), 540,0 (M+3); 3,02 min
117	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-(1H-imidazol-1-yl)acetamid	548,9 (M+1), 550,9 (M+3); 3,06 min
118	1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]pyrrolidin-2,5-dion	523,1 (M+1), 525,0 (M+3); 3,75 min
119	Methyl-3-{[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]-pyridin-3-yl]anuno}-3-oxopropanoat	541,0 (M+1), 542,9 (M+3); 4,00 min
120	N²-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N¹,N¹-dimethylglycinamid	526,0 (M+1), 527,9 (M+3); 3,84 min
121	Ethyl-[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]carbamat	513,0 (M+1), 514,8 (M+3); 4,43 min
122	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N,N-dimethylethandiamid	540,8 (M+1), 541,9 (M+3); 4,09 min
123	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N-methylethandiamid	526,0 (M+1), 528,0 (M+3); 3,93 min
124	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N-(2-hydroxyethyl)ethandiamid	556,0 (M+1), 558,0 (M+3); 3,65 min
125	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N-ethylethandiamid	540,0 (M+1), 541,9 (M+3); 4,11 min
126	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylacetamid	566,0 (M+1), 568,0 (M+3); 4,32 min
127	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N-ethylharnstoff	512,0 (M+1), 514,0 (M+3); 4,05 min
128	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]morpholin-4-carboxamid	554,0 (M+1), 556,0 (M+3); 4,01 min
129	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]pyrrolidin-1-carboxamid	538,1 (M+1), 540,1 (M+3); 4,29 min
130	1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlarphenyl)-3-(methylamino)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2-hydroxy-2-methylpropan-1-on	455,0 (M+1), 457,0 (M+3); 4,10 min
131	1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]imidazolidin-2,4-dion	524,0 (M+1), 525,9 (M+3); 3,54 min
132	1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-3-methylimidazolidin-2-on	524,0 (M+1), 525,9 (M+3); 3,78 min
133	1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-3-methylimidazolidin-2,4-dion	538,0 (M+1), 539,9 (M+3); 3,75 min
134	3-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1,3-oxazolidin-2-on	511,0 (M+1), 512,9 (M+3); 3,70 min
135	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N,2,2-trimethylmalonamid	568,2 (M+1), 570,1 (M+3); 3,91 min
136	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-(S)-prolinamid	538,1 (M+1), 540,1 (M+3); 3,07 min
137	1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(1,1-dioxidoisothiazolidin-2-yl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2-hydroxy-2-methylpropan-1-on	545,1 (M+1), 547,0 (M+3); 3,83 min
138	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2,2-dimethylmalonamid	554,2 (M+1), 556,2 (M+3); 3,78 min
139	1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-methylfuro[2,3-b]pyridin-2-yl]-2-hydroxy-2-methylpropan-1-on	440,1 (M+1), 442,1 (M+3); 4,14 min

BEISPIEL 140

1-[3-Amino-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2-methypropan-1-on

Zu einer Lösung von 2,39 g (7,0 mmol) des Produkts aus Schritt A in Beispiel 51 in 25 ml DMF wurden 7 g (21,5 mmol) Cs₂CO₃ und 1,2 g (7,3 mmol) 1-Brom-3-methylbutan-2-on zugegeben. Die Reaktion wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend 1 Stunde bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und anschließend mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Der Rückstand aus der eingeengten Lösung wurde durch Kieselgel-Flashchromatographie mit einem Gradienten von 0-43% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. HPLC/MS: 425,1 (M+1), 427,2 (M+3); R_t = 4,30 min. BEISPIELE 141-156

Ausgehend von dem Produkt von Beispiel 140 und durch Anwendung der in den Reaktionsschemata 6-8 und in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren, wurden die folgenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt:

Beispiel	Name	HPLC/MS m/z; R_t:
141	2-{[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]amino}-2-oxoethylacetat	525,0 (M+1), 526,8 (M+3); 4,53 min
142	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxyacetamid	483,2 (M+1), 4,85,2 (M+3); 4,24 min
143	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxy-N-methylacetamid	497,0 (M+1), 498,9 (M+3); 3,94 min
144	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid	467,0 (M+1), 468,9 (M+3); 4,47 min
145	4-Chlor-N-[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-6]pyridin-3-yl]butanamid	528,9 (M+1), 530,9 (M+3); 4,73 min
146	1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]pyrrolidin-2-on	493,1 (M+1), 495,1 (M+3); 4,11 min
147	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]-N-methylacetamid	481,0 (M+1), 482,9 (M+3); 4,14 min
148	1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]pyrrolidin-2,5-dion	507,2 (M+1), 509,2 (M+3); 4,07 mm
149	4-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]morpholin-3,5-dion	523,1 (M+1), 525,1 (M+3); 4,17 min
150	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]methansulfonamid	503,0 (M+1), 505,0 (M+3); 4,28 min
151	1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]imidazolidin-2,4-dion	508,0 (M+1), 509,9 (M+3); 3,93 min
152	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]harnstoff	468,1 (M+1), 470,1 (M+3); 4,06 min
153	1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]piperidin-2,6-dion	521,1 (M+1), 523,1 (M+3); 4,12 min
154	3-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion	519,1 (M+1), 521,0 (M+3); 4,19 min
155	1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(1,1-dioxidoisothiazolidin-2-yl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2-methylpropan-1-on	529,2 (M+1), 531,1 (M+3); 4,18 min
156	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]-N-methylmethansulfonamid	517,1 (M+1), 519,0 (M+3); 4,28 min

BEISPIEL 157

[3-Amino-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl](pyridin-3-yl)methanon

Durch Anwendung des in Beispiel 26 beschriebenen Verfahrens wurde das Produkt aus Schritt B in Beispiel 51 mit 3-(Bromacetyl)pyridin-Hydrobromid umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben. HPLC/MS: 460,0 (M+1), 462,0 (M+3); R_t = 3,28 min. BEISPIEL 158
N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(pyridin-3-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxyacetamid
Durch Anwendung des in Beispiel 18 beschriebenen allgemeinen Acylierungsverfahrens wurde das Produkt von Beispiel 157 mit Acetoxyacetylchlorid umgesetzt und anschließend dem in Beispiel 25 beschriebenen allgemeinen Esterhydrolyseverfahren unterworfen, um die Titelverbindung zu ergeben. HPLC/MS: 518,0 (M+1), 520,0 (M+3); R_t = 3,52 min. BEISPIEL 159
[3-Amino-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl](2-furyl)methanon
Durch Anwendung des in Beispiel 26 beschriebenen Verfahrens wurde das Produkt aus Schritt B in Beispiel 51 mit 2-Brom-1-(2-furyl)ethanon umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben. HPLC/MS: 448,9 (M+1), 450,7 (M+3); R_t = 4,03 min. BEISPIELE 160 & 161

Durch Anwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens wurde das Produkt von Beispiel 159 mit Acetylchlorid umgesetzt, um Beispiel 160 zu ergeben. Die alkalische Hydrolyse des Produkts aus Beispiel 160 ergab dann die Titelverbindung in Beispiel 161:

Beispiel	Name	HPLC/MS m/z; R_t:
160	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-furoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid (R⁵, R⁶ = Acetyl)	490,8 (M+1), 492,8 (M+3); 426 min
161	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-furoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid (R⁵ = Acetyl, R⁶ = H)	532,9 (M+1), 534,9 (M+3); 4,07 min

BEISPIEL 162

2-(tert.-Butylsulfonyl)-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-amin

Schritt A: 2-[(tert.-Butylthio)methoxy]-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)nicotinotril
Zu einer Lösung von 3,0 g (8,80 mmol) des Produkts aus Schritt B in Beispiel 51 in 15 ml DMF wurden 3,44 g (10,6 mmol) Cs₂CO₃ und eine Lösung, die etwa 1,34 g (9,7 mmol) tert.-Butyl(chlormethyl)sulfid in 4,3 g Toluol enthielt, zugegeben. Die Reaktion wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde erneut eingedampft, dann auf einer Kieselgel-Flashchromatographiesäule mit einem Gradienten von 0-30% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
Schritt B: 2-[(tert.-Butylsulfonyl)methoxy]-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)nicotinonitril
Zu einer Lösung des Produkts aus Schritt A in 10 ml CH₂Cl₂ wurde eine Lösung von 2,6 g (85 Gew.-%) 3-Chlorperoxybenzoesäure in 20 ml Acetonitril zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 25 Minuten gerührt, dann wurde sie mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen. Der Rückstand aus der eingeengten Lösung wurde durch Kieselgel-Flashchromatographie mit einem Gradienten von 0 bis 40% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
Schritt C: 2-(tert.-Butylsulfonyl)-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-amin
Zu einer gerührten Lösung von 1,87 g (3,9 mmol) des Produkts von Schritt B in 24 ml DMF bei 0°C wurden 7,9 ml einer 1,0M Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in THF zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde weitere 5 Minuten gerührt, dann wurde sie mit 0,45 ml Essigsäure gequencht und anschließend zwischen Ethylacetat und gesättigter NaCl-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde dann durch Kieselgel-Flashchromatographie mit einem Gradienten von 0 bis 40% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. HPLC/MS: 475,1 (M+1), 477,0 (M+3); R_t = 3,99 min. BEISPIELE 163-171

Ausgehend von dem Produkt von Beispiel 162 und durch Anwendung der in den Reaktionsschemata 6-8 und in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren, wurden die folgenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt:

Beispiel	Name	HPLC/MS m/z; R_t:
163	N-[2-(tert.-Butylsulfonyl)-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-6]pyridin-3-yl]methansulfonamid	553,1 (M+1), 555,0 (M+3); 4,06 min
164	N-[2-(tert.-Butylsulfonyl)-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetimid	559,2 (M+1), 561,2 (M+3); 4,10 min
165	N-[2-(tert.-Butylsulfonyl)-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid	517,1 (M+1), 519,0 (M+3); 4,05 min
166	2-{[2-(tert.-Butylsulfonyl)-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]amino}-2-oxoethylacetat	575,2 (M+1), 577,1 (M+3); 4,15 min
167	N-[2-(tert.-Butylsulfonyl)-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxyacetamid	533,1 (M+1), 535,0 (M+3); 3,91 min
168	1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(methylsulfonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]pyrrolidin-2,5-dion	515,1 (M+1), 517,1 (M+3); 3,74 min
169	N-[2-(tert.-Butylsulfonyl)-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N-methylmethansulfonamid	566,9 (M+1), 568,9 (M+3); 4,08 min
170	N-[2-(tert.-Butylsulfonyl)-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N-methylacetamid	531,0 (M+1), 533,0 (M+3); 3,92 min
171	1-[2-(tert.-Butylsulfonyl)-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]imidazolidin-2,4-dion	558,2 (M+1), 560,1 (M+3); 3,77 min

BEISPIELE 172-176

Ausgehend von dem Produkt aus Schritt B in Beispiel 51 und Chlormethylphenylsulfid und durch Anwendung der für die Herstellung der 2-tert.-butylsulfonyl-substituierten Furo[2,3-b]pyridine der Beispiele 162-171 beschriebenen Verfahren, wurden die folgenden 2-phenylsulfonylsubstituierten Verbindungen hergestellt:

Beispiel	Name	HPLC/MS m/z; R_t:
172	6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(phenylsulfonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-amin	495,0 (M+1), 497,0 (M+3); 4,11 min
173	2-{[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(phenylsulfonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]amino}-2-oxoethylacetat	595,1 (M+1), 597,0 (M+3); 4,23 min
174	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(phenylsulfonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxyacetamid	553,0 (M+1), 555,0 (M+3); 4,02 min
175	2-Chlor-N-({[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(phenylsulfonyl)furo[2,3-6]pyridin-3-yl]amino}carbonyl)acetamid	614,0 (M+1), 616,0 (M+3); 4,16 min
176	1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(phenylsulfonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]imidazolidin-2,4-dion	578,1 (M+1), 580,1 (M+3); 3,87 min

BEISPIELE 177-179

Ausgehend von dem Produkt aus Schritt B in Beispiel 51 und Chlormethylphenylsulfid und durch Anwendung der für die Herstellung der 2-tert.-butylsulfonyl-substituierten Furo[2,3-b]pyridine der Beispiele 162-171 beschriebenen Verfahren, wurden die folgenden 2-methylsulfonylsubstituierten Verbindungen hergestellt:

Beispiel	Name	HPLC/MS m/z; R_t:
177	6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(methylsulfonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-amin	433,0 (M+1), 435,0 (M+3); 3,74 min
178	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(methylsulfonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid	475,0 (M+1), 477,0 (M+3); 3,72 min
179	N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(methylsulfonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]butanamid	503,1 (M+1), 505,1 (M+3); 4,05 min

BEISPIEL 180

Ethyl-3-amino-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-carboxylat

Schritt A: Ethyl-{[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-cyanopyridin-2-yl)oxy}acetat
Zu einer Lösung von 3,0 g (8,80 mmol) des Produkts aus Schritt B in Beispiel 51, gelöst in 45 ml DMF, wurden 0,98 ml (8,80 mmol) Ethylbromacetat und 5,73 g (17,6 mmol) Cäsiumcarbonat zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, dann zwischen EtOAc und Wasser aufgetrennt. Die organischen Extrakte wurden abgetrennt, mit Wasser, 10%igem wässr. NaHSO₄ und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgel-Flashchromatographiesäule mit 0-20% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Durch Eindampfen der gereinigten Fraktionen und Trocknen im Vakuum wurde die Titelverbindung erhalten.
Schritt B: Ethyl-3-amino-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-carboxylat
Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 2,69 g (6,30 mmol) des Produkts von Schritt A, gelöst in 60 ml DMF, wurden langsam 12,6 ml einer 1M Lösung von Lithiumbis(trimethylsilylamid) in THF bei 0°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt, dann zwischen EtOAc und 10%igem wässr. NaHSO₄ aufgetrennt. Die organischen Extrakte wurden abgetrennt, mit 10%igem wässr. NaHSO₄ und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgel-Flashchromatographiesäule mit 0-20% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Durch Eindampfen der gereinigten Fraktionen und Trocknen im Vakuum wurde die Titelverbindung erhalten. HPLC/MS: 427,0 (M+1), 428,9 (M+3); R_t = 4,03 min. BEISPIEL 181
Ethyl-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-[(trifluoracetyl)amino]furo[2,3-b]pyridin-2-carboxylat
Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 0,70 g (1,64 mmol) des Produkts von Beispiel 180 in 16 ml CH₂Cl₂ wurden der Reihe nach 0,23 ml (1,64 mmol) Triethylamin und 0,23 ml (1,64 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid bei 0°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1-2 Stunden gerührt, und man ließ sie auf Raumtemperatur erwärmen. Anschließend wurde die Reaktionsmischung zwischen EtOAc und 10%igem wässr. NaHSO₄ aufgetrennt und die organische Schicht abgetrennt. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgel-Flashchromatographiesäule mit 0-20% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Durch Eindampfen der gereinigten Fraktionen und Trocknen im Vakuum wurde die Titelverbindung erhalten. HPLC/MS: 523,0 (M+1), 524,8 (M+3); R_t = 4,49 min. BEISPIEL 182
6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-N,N-diethyl-3-[(trifluoracetyl)amino]furo[2,3-b]pyridin-2-carboxamid
Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 0,119 ml (1,15 mmol) Triethylamin in 5 ml Toluol wurden 0,575 ml (1,15 mmol) einer 2,0M Lösung von Trimethylaluminium in Toluol bei 0°C zugegeben. Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen und 30 Minuten rühren. Eine Lösung von 0,300 g (0,57 mmol) des Produkts von Beispiel 181 in 1 ml CH₂Cl₂ wurden zu der Reaktionsmischung zugegeben, und als die Zugabe beendet war, wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden auf 60°C erwärmt. Man ließ die Reaktionsmischung wieder auf Raumtemperatur abkühlen und teilte sie zwischen EtOAc und 10%igem wässr. NaHSO₄ auf. Die organischen Extrakte wurden vereint, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgel-Flashchromatographiesäule mit 0-30% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Durch Eindampfen der gereinigten Fraktionen und Trocknen im Vakuum wurde die Titelverbindung erhalten. HPLC/MS: 550,0 (M+1), 551,8 (M+3); R_t = 4,74 min. BEISPIEL 183
3-Amino-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-N, N-diethylfuro[2,3-b]pyridin-2-carboxamid
Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 0,273 g (0,50 mmol) des Produkts von Beispiel 182 in 5 ml MeOH wurden 0,343 g (0,248 mmol) Kaliumcarbonat und 0,5 ml Wasser zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei 60°C gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen EtOAc und 10%igem wässr. NaHSO₄ aufgetrennt. Die organischen Extrakte wurden abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgel-Flashchromatographiesäule mit 0-20% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Durch Eindampfen der gereinigten Fraktionen und Trocknen im Vakuum wurde die Titelverbindung erhalten. HPLC/MS: 453,9 (M+1), 455,8 (M+3); R_t = 4,15 min. BEISPIELE 184-195
Durch Anwendung der zweistufigen Amidsynthese und der Trifluoracetamid-Hydrolysesequenz, die in den Beispielen 182 und 183 beschrieben wurden, wurde das Produkt von Beispiel 181 in Beispiele für die Titelverbindung der allgemeinen Formel I, bei denen R¹ = CON^dR^e ist und R² = NH₂ ist, umgewandelt. Diese Verbindungen wurden mit Hilfe der in den Reaktionsschemata 6-8 und in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren weiter modifiziert, um die folgenden Verbindungen zu ergeben:

BEISPIEL 196
1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on
Schritt A: 6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)carbonyl]pyridin-2(1H)-on
Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 0,233 ml (2,93 mmol) 2-Methylimidazol in 6 ml THF bei –78°C wurden 1,17 ml (2,93 mmol) einer 2,5M Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugegeben. Die Reaktion wurde 1 Stunde bei –60°C gerührt, dann wurde eine Lösung von 0,5 g (1,47 mmol) des Produkts von Schritt B in Beispiel 51, gelöst in 6 ml THF, zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann durch Zugabe eines Überschusses an 2N HCl gequencht. Die Mischung wurde mit 1N NaOH-Lösung auf pH 7-8 eingestellt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde direkt im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
Schritt B: 1-({6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-[(1-methyl-1H-imidazol-2-ylcarbonyl]pyridin-2-yl}oxy)-3,3-dimethylbutan-2-on
Zu einer Lösung des Produkts von Schritt A in 4 ml DMF wurden 0,125 g (0,698 mmol) 1-Brompinacolon und 0,455 g (1,39 mmol) Cs₂CO₃ zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, dann zwischen EtOAc und gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit wässr. NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgel-Flashchromatographiesäule mit 0-75% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Durch Eindampfen der gereinigten Fraktionen und Trocknen im Vakuum wurde die Titelverbindung erhalten.
Schritt C: 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on
Eine Mischung von 0,094 g (0,18 mmol) des Produkts von Schritt B und 0,027 g (0,18 mmol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undeca-7-en (DBU) in 2 ml DMF wurde in ein 10-ml-Reaktionsröhrchen eines CEM-Corporation-Discover-300-Watt-Mikrowellenreaktors gegeben. Das Reaktionsgefäß wurde verschlossen, in den Mikrowellenreaktor gegeben und 5 Minuten auf 150°C erhitzt. Nachdem das Reaktionsgefäß wieder auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde die Reaktionsmischung zwischen EtOAc und gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit wässr. NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgel-Flashchromatographiesäule mit 0-75% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Durch Eindampfen der gereinigten Fraktionen und Trocknen im Vakuum wurde die Titelverbindung erhalten. HPLC/MS: 504,2 (M+1), 506,0 (M+3); R_t = 3,39 min.
BIOLOGISCHES BEISPIEL 1
Cannabinoid-Rezeptor-1(CB1)-Bindungstest
Die Bestimmung der Bindungsaffinität basiert auf rekombinantem menschlichem CB1-Rezeptor, der in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) exprimiert ist (Felder et al., Mol. Pharmacol. 48: 443-450, 1995). Das Gesamttestvolumen beträgt 250 μl (240 μl CB1-Rezeptormembranlösung plus 5 μl Testverbindungslösung plus 5 μl [3H]CP-55940-Lösung). Die Endkonzentration von [3H]CP-55940 beträgt 0,6 nM. Der Bindungspuffer enthält 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 2,5 mM EDTA, 5 mM MgCl₂, 0,5 mg/ml fettsäurefreies bovines Serumalbumin und Proteaseinhibitoren (Cat#P8340, von Sigma). Um die Bindungsreaktion zu starten, werden 5 μl Radioligandlösung zugegeben, die Mischung wird unter leichtem Schütteln auf einem Schüttler 1,5 Stunden bei 30°C inkubiert. Die Bindung wird durch Verwendung eines 96-Well-Ernters beendet und durch vorher in 0,05% Polyethylenimin getränkten GF/C-Filter filtriert. Die gebundene Radioaktivität wird mit Hilfe eines Szintillationszählers quantifiziert. Aus den IC50-Werten werden die offensichtlichen Bindungsaffinitäten für verschiedene Verbindungen berechnet (DeBlasi et al., Trends Pharmacol Sci 10: 227-229, 1989).
Der Bindungstest für CB2-Rezeptor erfolgt auf ähnliche Weise mit rekombinantem menschlichem CB2-Rezeptor, der in CHO-Zellen exprimiert ist.
Die CB1-Antagonist/Inversagonist-Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen IC₅₀-Werte von weniger als 1 Mikromolar in dem CB1-Bindungstest. Selektive CB1-Antagonist/Inversagonist-Verbindungen besitzen IC₅₀-Werte, die in dem CB2-Bindungstest um ein 100-Faches größer sind als in dem CB1-Test, und im Allgemeinen besitzen sie IC₅₀-Werte von mehr als einem Mikromolar in dem CB2-Bindungstest.
BIOLOGISCHES BEISPIEL 2
Test der funktionellen Wirkung von Cannabinoid-Rezeptor-1 (CB1)
Die funktionelle Aktivierung von CB1-Rezeptor basiert auf rekombinantem menschlichem CB1-Rezeptor, der in CHO-Zellen exprimiert ist (Felder et al., Mol. Pharmacol. 48: 443-450, 1995). Um die Agonistwirkung oder Inversagonistwirkung einer beliebigen Testverbindung zu testen, werden 50 μl einer CB1-CHO-Zellsuspension mit Testverbindung und 70 μl Testpuffer, der 0,34 mM 3-Isobutyl-1-methylxanthin und 5,1 μM Forskolin enthielt, in 96-Well-Platten vermischt. Der Testpuffer besteht aus Earle's Balanced Salt Solution, die mit 5 mM MgCl₂, 1 mM Glutamin, 10 mM HEPES und 1 mg/ml bovinem Serumalbumin angereichert ist. Die Mischung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert und durch Zugabe von 30 μl/Vertiefung 0,5M HCl terminiert. Der Gesamtgehalt an intrazellulärem cAMP wird mit Hilfe der New England Nuclear Flashplate und des cAMP-Radioimmunoassay-Kits quantifiziert.
Um die Antagonistwirkung der Testverbindung zu ermitteln, enthält die Reaktionsmischung auch 0,5 nM des Agonisten CP55940, und die Umkehrung der CP55940-Wirkung wird quantifiziert. Alternativ wird eine Reihe von Dosisansprechverhaltenskurven für CP55940 mit steigender Konzentration der Testverbindung bei jeder der Dosisansprechverhaltenskurven erstellt.
Der funktionelle Test für den CB2-Rezeptor erfolgt auf ähnliche Weise mit rekombinantem menschlichem CB2-Rezeptor, der in CHO-Zellen exprimiert ist.
Die CB1-Antagonist/Inversagonist-Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen im Allgemeinen EC₅₀-Werte von weniger als 1 Mikromolar in dem CB1-Funktionstest, und selektive CB1-Antagonisten/Inversagonisten besitzen im Allgemeinen EC₅₀-Werte von mehr als 1 Mikromolar in dem CB2-Funktionstest.
BIOLOGISCHES BEISPIEL 3
Untersuchungen der akuten Nahrungsaufnahme bei Ratten und Mäusen: Allgemeines Verfahren
Bei diesen Untersuchungen werden erwachsene Ratten oder Mäuse verwendet. Nach wenigstens 2 Tagen der Akklimatisierung an die Vivarium-Bedingungen (gesteuerte Feuchtigkeit und Temperatur, die Beleuchtung war innerhalb eines Zeitraums von 24 Stunden 12 Stunden lang an) wird das Futter aus den Nagerkäfigen entfernt. Testverbindungen oder ihre Vehikel werden oral, intraperitoneal, subkutan oder intravenös vor dem Wiedereinbringen einer bekannten Menge Futter in den Käfig verabreicht. Das optimale Intervall zwischen der Dosierung und dem Einbringen des Futters basiert auf der Halbwertszeit der Verbindung, basierend auf dem Zeitpunkt, an dem die Hirnkonzentrationen der Verbindung am höchsten sind. In mehreren Intervallen wird das verbliebene Futter gemessen. Die Nahrungsaufnahme wird als Gramm gefressenes Futter pro Gramm Körpergewicht innerhalb eines jeden Zeitintervalls berechnet, und die Appetit zügelnde Wirkung der Verbindungen wird mit der Wirkung des Vehikels verglichen. Bei diesen Versuchen können vielerlei Mäuse- oder Rattenstämme und verschiedene Arten von Nagerfutter verwendet werden.
BIOLOGISCHES BEISPIEL 4
Untersuchungen der chronischen Gewichtsabnahme bei Ratten oder Mäusen: Allgemeines Verfahren
Bei diesen Untersuchungen werden erwachsene Ratten oder Mäuse verwendet. Unmittelbar oder kurz nach der Entwöhnung werden Ratten oder Mäuse durch ausschließlichen Zugang zu Nahrung, die Fett und Zucker in höheren Anteilen als in der Kontrollnahrung enthält, fettleibig gemacht. Die üblicherweise verwendeten Rattenstämme sind u. a. Sprague Dawley, die von Charles River Laborstories gezüchtet werden. Obwohl verschiedene Mäusestämme verwendet werden können, sind c57B1/6-Mäuse für Fettleibigkeit und Hyperinsulinämie anfälliger als andere Stämme. Übliche Nahrungen, die zur Herbeiführung von Fettleibigkeit verwendet werden, sind u. a.: Research Diets D12266B (32% Fett) oder D12451 (45% Fett) und BioServ S3282 (60% Fett). Die Nager fressen das Futter, bis sie wesentlich schwerer sind und einen höheren Anteil an Körperfett besitzen als Ratten auf Kontrollfutter, oftmals 9 Wochen lang. Die Nager erhalten Injektionen (1 bis 4 Mal pro Tag) oder kontinuierliche Infusionen von Testverbindungen oder ihren Vehikeln entweder oral, intraperitoneal, subkutan oder intravenös. Die Nahrungsaufnahme und die Körpergewichte werden täglich oder häufiger gemessen. Die Nahrungsaufnahme wird als Gramm gefressenes Futter pro Gramm Körpergewicht innerhalb eines jeden Zeitintervalls berechnet, und die Appetit zügelnden und Gewicht reduzierenden Wirkungen der Verbindungen werden mit den Wirkungen des Vehikels verglichen.
BIOLOGISCHES BEISPIEL 5
Tail-Suspension-Test
Der Tail-Suspension-Test wird häufig zum Screenen von Verbindungen auf antidepressiva-ähnliche Wirkungen bei Mäusen (Steru et al., 1987), Ratten (Izumi et al., 1997) und Wüstenrennmäusen (Varty et al., 2003) verwendet. Er beruht auf dem Prinzip, dass Hilflosigkeit auftritt, wenn das Tier einer längeren aversiven Situation ausgesetzt wird. Kurz gesagt, zeigt das Tier, wenn es an seinem Schwanz aufgehängt wird, mehrere fluchtorientierte Verhaltensweisen, unterbrochen von Perioden der Unbeweglichkeit, die mit der Zeit zu einer vollständigen Unbeweglichkeit führen. Die Vorbehandlung mit einem großen Bereich an Antidepressiva, wie z. B. tricyclischen Verbindungen, Monoaminaufnahmeblockern oder Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRIs) verringern die Dauer der Unbeweglichkeit während des Tests deutlich, während Anxiolytika oder Antipsychotika keine solche Wirkung zeigen (Wong et al., 2000; Oxenkrug 1999).
Subjekte
Männliche Mäuse werden in einem bei konstanter Temperatur (22°C) und Feuchtigkeit (30-70%) gehaltenen Siedlungsraum gehalten, wobei Futter (Harlan Teklad Diet #7012, 5% Fett, 3,75 kcal/g) und Wasser nach Belieben zur Verfügung gestellt werden. Für die Verhaltensexperimente werden Mäuse in Gruppen (10/Käfig) bei einem umgekehrten Licht/Dunkel-Zyklus (Beleuchtung an um 21:00 Uhr, aus um 09:00 Uhr) gehalten, und die Tests fanden zwischen 10:00 Uhr und 14:00 Uhr statt.
Arzneistoffe
Die Verbindungen der Formel (I) werden in 1% Tween80-Salzlösung löslich gemacht, wobei durch Zugabe von DMSO die Löslichkeit erhöht werden kann. Die Verbindungen werden intraperitoneal in einem Volumen von 0,1 ml dosiert.
Tail-Suspension-Test
Eine automatisierte Tail-Suspension-Test-Apparatur (TSE Systems, Bad Homburg, Deutschland) mit einer Schwanzaufhängung, die mit einer Präzision-Linearkraftmesszelle verbunden ist, wird verwendet. Ein Zentimeter des Mausschwanzes wird in die Schwanzaufhängung gesteckt und mit einem nichtreizenden Klebeband befestigt. Die Mäuse werden am Schwanz in einer Höhe von 35 cm über der Tischplatte 6 Minuten lang aufgehängt. Während dieser Zeit zeichnet die Kraftmesszelle die Bewegungen der Maus auf und leitet die Information an einen Zentralrechner weiter, der anschließend die Unbeweglichkeitsrate innerhalb des Verlaufs der Sitzung aufzeichnet und die Gesamtdauer der Unbeweglichkeit berechnet. Die Gesamtunbeweglichkeitsdauer wird als die abhängige Variable in einer Einweg-Varianzanalyse (ANOVA) bei der Behandlung verwendet.

Claims

Eine Verbindung der Strukturformel I:
wobei: R¹ ausgewählt ist aus: (1) C_1-10-Alkyl, (2) C_2-10-Alkenyl, (3) C_2-10-Alkinyl, (4) -CN, (5) -COR⁴, (6) -S(O)_mR⁴, (⁷) -S(O)₂NH(CO)_nNR^e, (8) Cycloheteroalkyl, (9) Aryl und (10) Heteroaryl, wobei Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem, zwei oder drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R^a, und Cycloheteroalkyl, Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit einem, zwei oder drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R^b; R² ausgewählt ist aus: (1) Wasserstoff, (2) -NR⁵R⁶, (3) -COR⁴, (4) C_1-6-Alkyl, (5) C_2-6-Alkenyl, (6) C_2-6-Alkinyl, (7) Aryl, (8) Aryl-C_1-6-alkyl-, (9) Aryl-C_2-6-alkenyl, (10) Heteroaryl, (11) Heteroaryl-C_1-6-alkyl-, (12) Heteroaryl-C_2-6-alkenyl, (13) Cycloheteroalkyl, (14) Hydroxyl und (15) OR^g, wobei Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem, zwei oder drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R^a, und Asyl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit einem, zwei oder drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R^b, und Cycloheteroalkyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem, zwei, drei oder vier Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R^b und Oxo; R³ ausgewählt ist aus: (1) Wasserstoff, (2) C_1-6-Alkyl, (3) C_1-6-Alkyloxy, (4) Trifluormethyl, (5) Trifluormethoxy, (6) Halogen und (7) C_3-7-Cycloalkyl, wobei Alkyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem, zwei oder drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R^a; R⁴ ausgewählt ist aus: (1) Wasserstoff, (2) C_1-10-Alkyl, (3) C_2-10-Alkenyl, (4) C_2-10-Alkinyl, (5) Cycloalkyl, (6) Cycloalkyl-C_1-10-alkyl, (7) Cycloheteroalkyl, (8) Cycloheteroalkyl-C_1-10-alkyl, (9) Aryl, (10) Heteroaryl, (11) Aryl-C_1-10-alkyl, (12) Heteroaryl-C_1-10-alkyl-, (13) -OR^e, (14) -NR^dR^e, (15) -NH(CO)OR^e und (16) -NR^dSO₂R^e, wobei Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem, zwei, drei oder vier Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R^a, und Cycloheteroalkyl, Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit einem, zwei, drei oder vier Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R^b; R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: (1) Wasserstoff, (2) C_1-10-Alkyl, (3) C_2-10-Alkenyl, (4) C_2-10-Alkinyl, (5) Aryl, (6) Heteroaryl, (7) Cycloalkyl, (8) Trifluormethyl, (9) -C(O)-R^c, (10) -CO₂R^c, (11) -C(O)C(O)OR^c, (12) -C(O)C(O)NR^eR^f, (13) -S(O)_mR^c und (14) -C(O)N(R^d)S(O)_mR^c, wobei Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sein können mit einem oder zwei R^a-Substituenten und Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder zwei R^b-Substituenten, oder R⁵ und R⁶ zusammen =CH-N(R^e)(R^f) bilden; Ar¹ und Ar² unabhängig ausgewählt sind aus: (1) Aryl, (2) Heteroaryl, wobei Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit einem, zwei, drei oder vier Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R^b; jedes R^a unabhängig ausgewählt ist aus: (1) -OR^e, (2) -NR^dS(O)_mR^c, (3) -NO₂, (4) Halogen, (5) -S(O)_mR^c, (6) -SR^e, (7) -S(O)₂OR^e, (8) -S(O)_mNR^eR^f, (9) -NR^eR^f, (10) -O(CR^eR^f)_nNR^eR^f, (11) -C(O)R^c, (12) -CO₂R^c, (13) -CO₂(CR^eR^f)_nCONR^eR^f, (14) -OC(O)R^c, (15) -CN, (16) -C(O)NR^eR^f, (17) -NR^dC(O)R^e, (18) -NR^dC(O)OR^e, (19) -NR^dC(O)NR^dR^e, (20) -CR^d(N-OR^e), (21) CF₃, (22) -OCF₃, (23) C_3-8-Cycloalkyl und (24) Cycloheteroalkyl; jedes R^b unabhängig ausgewählt ist aus: (1) R^a, (2) C_1-10 Alkyl, (3) Aryl, (4) Aryl-C_1-4-alkyl, (5) Heteroaryl und (6) Heteroaryl-C_1-4-alkyl, wobei Aryl und Heteroaryl ursubstituiert oder substituiert sind mit einem, zwei oder drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R^h; jedes R^c unabhängig ausgewählt ist aus: (1) Wasserstoff, (2) C_1-10-Alkyl, (3) C_2-10-Alkenyl, (4) C_2-10-Alkinyl, (5) C_1-8-Perfluoralkyl, (6) Cycloalkyl, (7) Cycloalkyl-C_1-10-alkyl, (8) Cycloheteroalkyl, (9) Cycloheteroalkyl-C_1-10-alkyl, (10) Aryl, (11) Heteroaryl, (12) Aryl-C_1-10-alkyl, (13) Heteroaryl-C_1-10-alkyl und (14) -NR^dR^d, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit ein oder zwei R^h-Substituenten, und Alkyl, Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl an einem Kohlenstoff- oder Schwefelatom substituiert sein können mit einem oder zwei Oxo-Substituenten; jedes R^d unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl, C_1-10-Alkylcarbonyl-, Arylsulfonyl, C_1-10-Alkylsulfonyl, wobei die Alkyl- und Arylgruppen unsubstituiert oder substituiert sein können mit einem, zwei oder drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R^h, wobei das Alkyl unsubstituiert oder substituiert sein kann mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus R^h; R^e und R^f unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl, C_2-10-Alkenyl, C_2-10-Alkinyl, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-C_1-10-alkyl, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkyl-C_1-10-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C_1-10-alkyl und Heteroaryl-C₁ ₁₀-alkyl bei jedem Auftreten; oder, wenn an dasselbe Atom gebunden, R^e und R^f zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring aus 5 bis 7 Gliedern bilden, der 0, 1 oder 2 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält; und jedes R^e und R^f unsubstituiert oder an einem Kohlenstoff- oder Stickstoffatom substituiert sein kann mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus R^h; R⁶ ausgewählt ist aus: (1) C_1-10-Alkyl, (2) C_1-10-Alkylcarbonyl-, (3) Aryl, (4) Arylcarbonyl, (5) C_1-10-Alkylsulfonyl und (6) Arylsulfonyl, wobei jedes Alkyl unsubstituiert oder substituiert sein kann mit einem, zwei oder drei R^a-Substituenten und jedes Aryl unsubstituiert oder substituiert sein kann mit einem, zwei oder drei R^b-Substituenten; jedes R^h unabhängig ausgewählt ist aus: (1) Halogen, (2) C_1-10-Alkyl, (3) C_3-8-Cycloalkyl, (4) Cycloheteroalkyl, (5) Aryl, (6) Aryl-C_1-4-alkyl, (7) Heteroaryl, (8) Heteroaryl-C_1-4-alkyl, (9) -OR^e, (10) -NR^dS(O)_mR^e, (11) -S(O)_mR^c, (12) -SR^e, (13) -S(O)₂OR^e, (14) -NR^eR^e, (15) -O(CR^dR^d)_nNR^eR^f, (16) -C(O)R^c, (17) -CO₂R^e, (18) -CO₂(CR^dR^d)_nCONR^eR^f, (19) -OC(O)R^e, (20) -CN, (21) -C(O)NR^eR^f, (22) -NR^dC(O)R^e, (23) -OC(O)NR^eR^f, (24) -NR^dC(O)OR^e, (25) -NR^dC(O)NR^eR^f, (26) CF₃ und (27) -OCF₃, m ausgewählt ist aus 1 und 2 und n ausgewählt ist aus 1, 2 und 3, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine Verbindung der Strukturformel I:
wobei: R¹ ausgewählt ist aus: (1) C_1-10-Alkyl, (2) C_2-10-Alkenyl, (3) C_2-10-Alkinyl, (4) -CN, (5) -COR⁴, (6) -S(O)_mR⁴, (7) -S(O)₂NH(CO)_nNR^e, (8) Aryl und (9) Heteroaryl, wobei Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem, zwei oder drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R^a, und Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit einem, zwei oder drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R^b; R² ausgewählt ist aus: (1) Wasserstoff, (2) -NR⁵R⁶, (3) -COR⁴, (4) C_1-6-Alkyl, (5) C_2-6-Alkenyl, (6) C_2-6-Alkinyl, (7) Aryl, (8) Heteroaryl, (9) Cycloheteroalkyl, (10) Hydroxyl und (11) OR^g, wobei Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem, zwei oder drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R^a, und Aryl, Heteroaryl und Cycloheteroalkyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem, zwei oder drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R^b; R³ ausgewählt ist aus: (1) Wasserstoff, (2) C_1-6-Alkyl, (3) C_1-6-Alkyloxy, (4) Trifluormethyl, (5) Trifluormethoxy, (6) Halogen und (7) C_3-7-Cycloalkyl, wobei Alkyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem, zwei oder drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R^a; R⁴ ausgewählt ist aus: (1) Wasserstoff, (2) C_1-10-Alkyl, (3) C_2-10-Alkenyl, (4) C_2-10-Alkinyl, (5) Cycloalkyl, (6) Cycloalkyl-C_1-10-alkyl, (7) Cycloheteroalkyl, (8) Cycloheteroalkyl-C_1-10-alkyl, (9) Aryl, (10) Heteroaryl, (11) Aryl-C_1-10-alkyl-, (12) Heteroaryl-C_1-10-alkyl-, (13) -OR^e, (14) -NR^dR^e, (15) -NH(CO)OR^e und (16) -NR^dSO₂R^e, wobei Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem, zwei, drei oder vier Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R^a, und Cycloheteroalkyl, Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit einem, zwei, drei oder vier Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R^b; R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: (1) Wasserstoff, (2) C_1-10-Alkyl, (3) C_2-10-Alkenyl, (4) C_2-10-Alkinyl, (5) Aryl, (6) Cycloalkyl, (7) Trifluormethyl, (8) -C(O)-R^c, (9) -CO₂R^c und (10) -S(O)_mR^c, wobei Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sein können mit einem oder zwei R^a-Substituenten und Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder zwei R^b-Substituenten; Ar¹ und Ar² unabhängig ausgewählt sind aus: (1) Aryl, (2) Heteroaryl, wobei Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit einem, zwei, drei oder vier Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R^b; jedes R^a unabhängig ausgewählt ist aus: (1) -OR^e, (2) -NR^dS(O)_mR^c, (3) -NO₂, (4) Halogen, (5) -S(O)_mR^c, (6) -SR^e, (7) -S(O)₂OR^e, (8) -S(O)_mNR^eR^f, (9) -NR^eR^f, (10) -O(CR^eR^f)_nNR^eR^f, (11) -C(O)R^c, (12) -CO₂R^c, (13) -CO₂(CR^eR^f)_nCONR^eR^f, (14) -OC(O)R^c, (15) -CN, (16) -C(O)NR^eR^f, (17) -NR^dC(O)R^e, (18) -NR^dC(O)OR^e, (19) -NR^dC(O)NR^dR^e, (20) -CR^d(N-OR^e), (21) CF₃, (22) -OCF₃, (23) C_3-8-Cycloalkyl und (24) Cycloheteroalkyl; jedes R^b unabhängig ausgewählt ist aus: (1) R^a, (2) C_1-10-Alkyl, (3) Aryl, (4) Aryl-C_1-4-alkyl, (5) Heteroaryl und (6) Heteroaryl-C_1-4-alkyl; jedes R^c unabhängig ausgewählt ist aus: (1) Wasserstoff, (2) C_1-10-Alkyl, (3) C_2-10-Alkenyl, (4) C_2-10-Alkinyl, (5) Trifluormethyl, (6) Cycloalkyl, (7) Cycloalkyl-C_1-10-alkyl, (8) Cycloheteroalkyl, (9) Cycloheteroalkyl-C_1-10-alkyl, (10) Aryl, (11) Heteroaryl, (12) Aryl-C_1-10-alkyl, (13) Heteroaryl-C_1-10-alkyl und (14) -NR^dR^d, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit einem oder zwei R^h-Substituenten; jedes R^d unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff und C_1-10-Alkyl; R^e und R^f unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl, C_2-10-Alkenyl, C_2-10Alkenyl, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-C_1-10-alkyl, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkyl-C_1-10-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C_1-10-alkyl und Heteroaryl-C_1-10-alkyl bei jedem Auftreten; oder, wenn an dasselbe Atom gebunden, R^e und R^f zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring aus 5 bis 7 Gliedern bilden, der 0, 1 oder 2 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält; und jedes R^e und R^f unsubstituiert oder an einem Kohlenstoff- oder Stickstoffatom substituiert sein kann mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus R^h; R^g ausgewählt ist aus: (1) C_1-10-Alkyl, (2) C_1-10-Alkylcarbonyl-, (3) Aryl, (4) Arylcarbonyl, (5) C_1-10-Alkylsulfonyl und (6) Arylsulfonyl, wobei jedes Alkyl unsubstituiert oder substituiert sein kann mit einem, zwei oder drei R^a-Substituenten und jedes Aryl unsubstituiert oder substituiert sein kann mit einem, zwei oder drei R^b-Substituenten; jedes R^h unabhängig ausgewählt ist am: (1) Halogen, (2) C_1-10-Alkyl, (3) C_3-8-Cycloalkyl, (4) Cycloheteroalkyl, (5) Aryl, (6) Aryl-C_1-4-alkyl, (7) Heteroaryl, (8) Heteroaryl-C_1-4-alkyl, (9) -OR^e, (10) -NR^dS(O)_mR^e, (11) -S(O)_mR^c, (12) -SR^e, (13) -S(O)₂OR^e, (14) -NR^eR^e, (15) -O(CR^dR^d)_nNR^eR^f, (16) -C(O)R^c, (17) -CO₂R^e, (18) -CO₂(CR^dR^d)_nCONR^eR^f, (19) -OC(O)R^e, (20) -CN, (21) -C(O)NR^eR^f, (22) -NR^dC(O)R^e, (23) -OC(O)NR^eR^f, (24) -NR^dC(O)OR^e, (25) -NR^dC(O)NR^eR^f, (26) CF₃ und (27) -OCF₃, m ausgewählt ist aus 1 und 2, und n ausgewählt ist aus 1, 2 und 3, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R³ ausgewählt ist aus: (1) Wasserstoff, (2) Methyl, (3) Ethyl, (4) Propyl, (5) t-Butyl, (6) Methoxy, (7) Ethyloxy, (8) Propyloxy, (9) t-Butyloxy, (10) Trifluormethyloxy, (11) Trifluormethyl, (12) Halogen und (13) Cyclopropyl, wobei die Alkyl- und Cyclopropylreste gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus: Halogen, Trifluormethyl, Methoxy, Ethyloxy, Methoxycarbonyl und Carboxyl, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Die Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-3, wobei Ar¹ und Ar² jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: (1) Phenyl und (2) Pyridyl, wobei Phenyl und Pyridyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder zwei R^b-Substituenten, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Die Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei Ar¹ und Ar² jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: (1) Phenyl und (2) Pyridyl, wobei Phenyl und Pyridyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder zwei Halogen-, Methyl-, Trifluormethyl- oder Cyano-Substituenten, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Die Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei R¹ ausgewählt ist aus: (1) C_1-6-Alkyl, (2) Cyano, (3) C_1-6-Alkylcarbonyl, (4) Cycloalkylcarbonyl, (5) Cycloheteroalkylcarbonyl, (6) Phenylcarbonyl, (7) Heteroarylcarbonyl, (8) C_1-6-Alkyloxycarbonyl, (9) Trifluormethyloxycarbonyl, (10) Cycloalkyloxycarbonyl, (11) -CON(CH₃)₂, (12) -CONH(CH₃), (13) -CONH(CF₃), (14) -CON(CH₂CH₃)₂, (15) -CONH(CH₂CH₃), (16) -CONH(Cyclopropyl), (17) -CON(Cyclopropyl)₂, (18) C_1-6-Alkylsulfonyl-, (19) Cycloalkylsulfonyl-, (20) Cycloheteroalkylsulfonyl-, (21) Phenylsulfonyl-, (22) Heteroarylsulfonyl-, (23) C_1-6-Alkyloxysulfonyl-, (24) Trifluormethyloxysulfonyl-, (25) Cycloalkyloxysulfonyl-, (26) Cycloheteroalkyloxysulfonyl-, (27) Phenyloxysulfonyl-, (28) Heteroaryloxysulfonyl-, (29) -S(O)₂NR^dR^e, (30) -S(O)₂NH(CO)C_1-6-Alkyl und (31) -S(O)₂NH(CO)-Aryl, wobei Alkyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R^a, und Cycloheteroalkyl, Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R^b; jedes R^e unabhängig ausgewählt ist aus: (1) -OR^e, (2) Halogen, (3) -S(O)₂R^c, (4) -SR^e, (5) -S(O)₂OR^e, (6) -S(O)₂NR^eR^f, (7) -NR^eR^f, (8) -C(O)R^c, (9) -CO₂R^c, (10) -CN, (11) -CH(N-OR^e), (12) CF₃, (13) -OCF₃, (14) C_3-8-Cycloalkyl und (15) Cycloheteroalkyl; jedes R^b unabhängig ausgewählt ist aus: (1) -OR^e, (2) Halogen, (3) -S(O)₂R^c, (4) -SH, (5) -SCH₃, (6) -NR^eR^f, (7) -C(O)R^c, (8) -CO₂R^c, (9) -CN, (10) CF₃, (11) -OCF₃, (12) C_3-8-Cycloalkyl, (13) Cycloheteroalkyl, (14) C_1-4-Alkyl, (15) Phenyl, (16) Benzyl, (17) Heteroaryl und (18) Heteroarylmethyl, jedes R^c unabhängig ausgewählt ist aus: (1) Wasserstoff, (2) C_1-6 Alkyl, (3) Trifluormethyl, (4) Cycloalkyl, (5) Cycloheteroalkyl, (6) Phenyl, (7) Heteroaryl und (8) -NR^dR^d, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit einem oder zwei R^h-Substituenten, jedes R^d unabhängig ausgewählt ist aus: (1) Wasserstoff und (2) C_1-6-Alkyl, jedes R^e unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Pyridyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Benzyl und Pyridylmethyl, Pyrazinylmethyl und Pyridazinylmethyl bei jedem Auftreten, entweder ursubstituiert oder an einem Kohlenstoff- oder Stickstoffatom substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus R^h; jedes R^f unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheteroalkyl, Phenyl, Pyridyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Benzyl, Pyridylmethyl, Pyridinylmethyl, Pyrazinylmethyl und Pyridazinylmethyl bei jedem Auftreten, entweder unsubstituiert oder substituiert an einem Kohlenstoff- oder einem Cycloheteroalkylstickstoffatom mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus R^h; oder R^e und R^f zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden, ausgewählt aus: Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, 1-Thia-4-azacyclohexyl, Azacycloheptyl, unsubstituiert oder an einem Kohlenstoff- oder Stickstoffatom substituiert mit einem oder zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus R^h; R^g ausgewählt ist aus: (1) C_1-6-Alkyl, (2) Methylcarbonyl-, (3) Phenyl, (4) Phenylcarbonyl, (5) Methylsulfonyl und (6) Phenylsulfonyl, wobei jedes Alkyl ursubstituiert oder substituiert sein kann mit einem R^a-Substituenten, und jedes Phenyl ursubstituiert oder substituiert sein kamt mit einem oder zwei R^b-Substituenten; jedes R^h unabhängig ausgewählt ist aus: (1) Halogen, (2) Hydroxy, (3) Methyl, (4) Methoxy, (5) Methylthio-, (6) -CN, (7) -CF₃ und (8) -OCF₃; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Die Verbindung gemäß Anspruch 6, wobei R² ausgewählt ist aus: (1) Wasserstoff, (2) -NR⁵R⁶, (3) -COR4, (4) C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei R^a-Substituenten, (5) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei R^b-Substituenten, (6) Heteroaryl, ausgewählt aus: Pyridinyl, Benzimidazolyl, Imidazolyl, Oxazolidinyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazolyl und Benzotriazolyl, wobei das Heteroaryl ursubstituiert oder an einem oder zwei Kohlenstoffatomen substituiert sein kann mit R^b, (7) einem stickstoffverknüpften 5- bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, enthält, unsubstituiert oder am Stickstoff oder Kohlenstoff substituiert mit einem R^b-Substituenten, (8) Hydroxyl und (9) OR^g, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Die Verbindung gemäß Anspruch 7, wobei: R⁴ ausgewählt ist aus: (1) Wasserstoff, (2) C_1-6-Alkyl, (3) Cycloalkyl, (4) Cycloheteroalkyl, (5) Phenyl, (6) Heteroaryl, (7) Aryl-C_1-3-alkyl, (8) Heteroaryl-C_1-3-alkyl-, (9) -OR^e, (10) -NR^dR^e, (11) -NH(CO)OR^e und (12) -NHSO₂R^e, wobei Alkyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R^a, und Cycloheteroalkyl, Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R^b; R⁵ ausgewählt ist aus: (1) Wasserstoff, (2) C_1-4-Alkyl, (3) Phenyl, (4) Cyclopropyl, (5) Cyclopentyl, (6) Cyclohexyl, (7) Trifluormethyl, (8) Methylcarbonyl-, (9) Methoxycarbonyl-, (10) Hydroxycarbonyl- und (11) -S(O)₂CH₃; R⁶ ausgewählt ist aus: (1) Wasserstoff, (2) C_1-6-Alkyl, (3) Trifluormethyl, (4) Phenyl, (5) Cycloalkyl, (6) -C(O)-R^c, (7) -CO₂R^c und (8) -S(O)₂R^c, wobei Phenyl mit einem oder zwei R^b-Substituenten substituiert sein kann; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Die Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: R¹ ausgewählt ist aus: (1) C_1-10-Alkyl, (2) -CN, (3) -COR⁴, (4) -S(O)₂R⁴, (5) Cycloheteroalkyl, (6) Aryl und (7) Heteroaryl, wobei Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R^a, und Cycloheteroalkyl, Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit einem, zwei oder drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R^b; R² ausgewählt ist aus: (1) Wasserstoff, (2) -NR⁵R⁶, (3) -COR⁴, (4) C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei R^a-Substituenten, (5) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei R^b-Substituenten, (6) Phenyl-C_1-3-alkyl-, (7) Heteroaryl, (8) Heteroaryl-C_1-3-alkyl-, (9) einem stickstoffverknüpften 5- bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, unsubstituiert oder substituiert am Stickstoff, Schwefel oder Kohlenstoff mit einem, zwei, drei oder vier Substituenten, ausgewählt aus R^b und Oxo, (10) Hydroxyl und (11) OR^g, wobei Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R^a, und Phenyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R^b, und Heteroaryl ausgewählt ist aus: Pyridinyl, Benzimidazolyl, Imidazolyl, Oxazolidinyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazolyl und Benzotriazolyl, wobei das Heteroaryl ursubstituiert oder an einem oder zwei Kohlenstoffatomen mit R^b substituiert sein kann; R³ Wasserstoff ist; R⁴ ausgewählt ist aus: (1) Methyl, (2) „Ethyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, OR^e und -OC(O)R^c, (3) Isopropyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, OR^e und -OC(O)R^c, (4) n-Propyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, OR^e und -OC(O)R^c, (5) t-Butyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, OR^e und -OC(O)R^c, (6) C_3-6-Cycloalkyl, (7) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Methoxycarbonyl, -NHC(O)R^c und Carboxyl, (8) Phenyl-C_1-3-alkyl, wobei der Alkylrest ursubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten, ausgewählt aus: Halogen, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Methoxycarbonyl, Carboxyl und -NHC(O)R^c, (9) Heteroaryl, ausgewählt aus Furanyl, Pyridyl und Imidazolyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Methoxycarbonyl und Carboxyl, (10) Cycloheteroalkyl, ausgewählt aus Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, Azetidinyl, Azabicyclo[3.1.0]hexyl und Isothiazolidinyl, unsubstituiert oder substituiert mit Methyl oder -CO₂R^c, (11) Methoxy, (12) Ethyloxy, (13) t-Butyloxy, (14) Isopropyloxy und (15) -NR^dR^e; R⁵ ausgewählt ist aus: (1) Wasserstoff, (2) C_1-4-Alkyl, (3) C_2-4-Alkenyl, (4) Phenyl, (5) Cycloalkyl, (6) Trifluormethyl, (7) Methylcarbonyl-, (8) Methoxycarbonyl-, (9) t-Butyloxycarbonyl, (10) Hydroxycarbonyl-, (11) -C(O)C(O)OR^c, (12) -C(O)C(O)NR^eR^f, (13) -S(O)₂R^c und (14) -C(O)N(R^d)S(O)_mR^c, wobei Alkyl, Alkenyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sein können mit einem oder zwei R^a-Substituenten und Phenyl substituiert sein kann mit einem oder zwei R^b-Substituenten; R⁶ ausgewählt ist aus: (1) Wasserstoff, (2) C_1-6-Alkyl, (3) C_2-6-Alkenyl, (4) Trifluormethyl, (5) Phenyl, (6) Heteroaryl, (7) Cycloalkyl, (8) -C(O)-R^c, (9) -CO₂R^c, (10) -C(O)C(O)OR^c, (11) -C(O)C(O)NR^eR^f, (12) -S(O)₂R^c und (13) -C(O)N(R^d)S(O)_mR^c, wobei Alkyl, Alkenyl, Alkenyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sein können mit einem oder zwei R^a-Substituenten und Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder zwei R^b-Substituenten; oder R⁵ und R⁶ zusammen =CH-N(R^e)(R^f) bilden; Ar¹ 4-Chlorphenyl ist; Ar² 2,4-Dichlorphenyl oder 2-Chlorphenyl ist; jedes R^a unabhängig ausgewählt ist aus: (1) -OR^c, (2) -NR^dS(O)_mR^c, (3) -NO₂, (4) Halogen, (5) -S(O)_mR^c, (6) -SR^e, (7) -S(O)₂OR^e, (8) -S(O)_mNR^eR^f; (9) -NR^eR^f, (10) -O(CR^eR^f)_nNR^eR^f, (11) -C(O)R^c, (12) -CO₂R^c, (13) -CO₂(CR^eR^f)_nCONR^eR^f, (14) -OC(O)R^e, (15) -CN, (16) -C(O)NR^eR^f, (17) -NR^dC(O)R^c, (18) -NR^dC(O)OR^e, (19) -NR^dC(O)NR^dR^e, (20) -CR^d(N-OR^e), (21) CF₃, (22) -OCF₃, (23) C_3-8-Cycloalkyl und (24) Cycloheteroalkyl; jedes R^b unabhängig ausgewählt ist aus: (1) R^a, (2) C_1-10-Alkyl, (3) Aryl, (4) Aryl-C_1-4-alkyl, (5) Heteroaryl und (6) Heteroaryl-C_1-4-alkyl, wobei jedes Aryl und Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder zwei R^h-Substituenten; jedes R^c unabhängig ausgewählt ist aus: (1) Wasserstoff, (2) C_1-6-Alkyl, (3) C_1-7-Perfluormethyl, (4) Cycloalkyl, (5) Cycloheteroalkyl, (6) Cycloheteroalkyl-C_1-3-alkyl, (7) Phenyl, (8) Phenyl-C_1-3-alkyl, (9) Heteroaryl, (10) Heteroaryl-C_1-3-alkyl und (11) -NR^dR^d, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit einem R^h-Substituenten, und Alkyl, Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl an einem Kohlenstoff- oder Schwefelatom mit einem oder zwei Oxo-Substituenten substituiert sein können, jedes R^d unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl, C_1-10-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl und C_1-10-Alkylcarbonyl-, wobei das Alkyl umsubstituiert oder substituiert sein kann mit einem, zwei oder drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R^h; R^e und R^f unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl, C_2-10-Alkenyl, C_2-10-Alkinyl, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-C_1-10-alkyl, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkyl-C_1-10-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C_1-10-alkyl und Heteroaryl-C_1-10-alkyl bei jedem Auftreten; oder, wenn sie an dasselbe Atom gebunden sind, R^e und R^f zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring aus 5 bis 7 Gliedern bilden, der 0, 1 oder 2 Heteroatome enthält, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; und jedes R^e und R^f unsubstituiert oder an einem Kohlenstoff- oder Stickstoffatom substituiert sein kann mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus R^h; R^g ausgewählt ist aus: (1) C_1-10-Alkyl, (2) C_1-10-Alkylcarbonyl-, (3) Aryl, (4) Arylcarbonyl, (5) C_1-10-Alkylsulfonyl und (6) Arylsulfonyl, wobei jedes Alkyl unsubstituiert oder substituiert sein kann mit einem, zwei oder drei R^a-Substituenten, und jedes Aryl unsubstituiert oder substituiert sein kann mit einem, zwei oder drei R^b-Substituenten; jedes R^h unabhängig ausgewählt ist aus: (1) Halogen, (2) C_1-10-Alkyl, (3) C_1-3-Cycloalkyl, (4) Cycloheteroalkyl, (5) Aryl, (6) Aryl-C_1-4-alkyl, (7) Heteroaryl, (8) Heteroaryl-C_1-4-alkyl, (9) (10) -NR^dS(O)_mR^c, (11) -S(O)_mR^c, (12) -SR^e, (13) -S(O)₂OR^e, (14) -NR^eR^e, (15) -O(CR^dR^d)_mNR^eR^f; (16) -C(O)R^c, (17) -CO₂R^c, (18) -CO₂(CR^dR^d)_nCONR^eR^f, (19) -OC(O)R^e, (20) -CN, (21) -C(O)NR^eR^f, (22) -NR^dC(O)R^e, (23) -OC(O)NR^eR^f, (24) -NR^dC(O)OR^e, (25) -NR^dC(O)NR^eR^f und (26) CF₃, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Die Verbindung gemäß Anspruch 2, ausgewählt aus: (1) [3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl](phenyl)methanon, (2) N-[2-Benzoyl-5-(4-chlorpheny])-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-6]pyridin-3-yl]acetamid, (3) 1-[3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]ethanon, (4) N-[2-Acetyl-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid, (5) N-[2-Acetyl-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N-(methylsulfonyl)methansulfonamid, (6) Ethyl-3-amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-carboxylat, (7) Ethyl-3-(acetylamino)-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-carboxylat, (8) N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(piperidin-1-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid, (9) N-{5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]furo[2,3-b]pyridin-3-yl}acetamid, (10) 3-(Acetylamino)-5-(4-chlorphenyl)-N-cyclopropyl-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-carboxamid, (11) N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid, (12) 1-[3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on, (13) N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid, (14) [3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl](pyridin-3-yl)methanon, (15) [3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl](3,4-difluorphenyl)methanon, (16) [3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl](3,4-difluorphenyl)methanon, (17) N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(pyridin-3-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2,2-dimethylpropanamid, (18) Methyl-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(pyridin-3-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-ylcarbamat, (19) N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]sulfamid, (20) N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-6]pyridin-3-yl]methansulfonamid, (21) N-[2-(2-Azabicyclo[2.2.2]oct-2-ylcarbonyl)-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid, (22) N'-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(pyridin-3-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N,N-dimethylharnstoff, (23) N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(pyridin-3-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2,2,2-trifluoracetamid, (24) 1-[3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorpbenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]propan-1-on, (25) N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2,2,2-trifluoracetamid, (26) 1-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-3-(methylamino)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on, (27) 1-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-3-(dirnethylamino)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on, (28) [5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)furo[2,3-b]pyridin-2-yl](pyridin-3-yl)methanon, (29) 3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-carbonitril, (30) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxyacetamid, (31) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid, (32) N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxyacetamid, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Die Verbindung gemäß Anspruch 2, ausgewählt aus: (1) [3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl](phenyl)methanon, (2) N-[2-Benzoyl-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid, (3) 1-[3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]ethanon, (4) N-[2-Acetyl-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-6]pyridin-3-yl]acetamid, (5) N-[2-Acetyl-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N-(methylsulfonyl)methansulfonamid, (6) Ethyl-3-amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-carboxylat, (7) Ethyl-3-(acetylamino)-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-carboxylat, (8) N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(piperidin-1-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid, (9) N-{5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]furo[2,3-b]pyridin-3-yl}acetamid, (10) 3-(Acetylamino)-5-(4-chlorphenyl)-N-cyclopropyl-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-carboxamid, (11) N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid, (12) 1-[3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropau- 1-on, (13) N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid, (14) [3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl](pyridin-3-yl)methanon, (15) [3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl](3,4-difluorphenyl)methanon, (16) [3-Amirio-5-(4-clrlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl](3,4-difluorphenyl)methanon, (17) N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(pyridin-3-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2,2-dimethylpropanamid, (18) Methyl-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(pyridin-3-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-ylcarbamat, (19) N-[5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]sulfamid, (20) N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]methansulfonamid, (21) N-[2-(2-Azabicyclo[2.2.2]oct-2-ylcarbonyl)-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid, (22) N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(pyridin-3-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N,N-dimethylharnstoff, (23) N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(pyridin-3-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2, 2,2-trifluoracetamid, (24) 1-[3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]propau-1-on, (25) N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2,2, 2-trifluoracetamid, (26) 1-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-3-(methylamino)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2- dimethylpropan-1-on, (27) 1-[5-(4-Chlorphenyl)-o-(2,4-dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on, (28) [5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)furo[2,3-b]pyridin-2-yl](pyridin-3-yl)methanon, (29) 3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-carbonitril, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Die Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus: (1) N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]butanamid, N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]pentanamid, (3) Etliyl-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-3-[(trifluoracetyl)amino]furo[2,3-b]pyridin-2-carboxylat, (4) N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(piperidin-1-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2,2, 2-trifluoracetamid, (5) 5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(piperidin-1-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-amin, (6) N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-methoxyacetamid, (7) N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N,N-dimethylharnstoff, (8) N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]morpholin-4-carboxamid, (9) N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N-ethylharnstoff, (10) 2-{[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-6]pyridin-3-yl]amino}-2-oxoethylacetat, (11) N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxyacetamid, (12) 1-[5-(4-Chlorpheuyl)-o-(2,4-dichlorphenyl)-3-(ethylamino)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on, (13) 1-[3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2-methylpropan-1- on, (14) [3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl](cyclopropyl)methanon, (15) [3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl](cyclobutyl)methanon, (16) N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxyacetamid, N-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(cyclobutylcarbonyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxyacetamid, 4-Chlor-N-[5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]butanamid, (19) 1-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4dich1orphenyl)-2-(2,2-dirnethylproparioyl)furo[2,3-b]pyridin3-yl]pyrrolidin-2-on, (20) 5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(3,4-difluorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-ol, (21) 1-[3-Amino-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on, (22) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid, (23) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylproparioyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-methoxyacetamid, (24) 2-{[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dirnethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]amino}-2-oxoethylacetat, (25) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridui-3-yl]-N,Ndimethylharnstoff, (26) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]methansulfonamid, (27) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-6]pyridin-3-yl]morpholin-4-carboxamid, (28) 2-Chlor-N-[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid, (29) (1S)-2-{[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-6]pyridin-3-yl]amino}-1-methyl-2-oxoethylacetat, (30) Ethyl-[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]carbamat, (31) Ethyl-{[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-6]pyridin-3-yl]amino}(oxo)acetat, (32) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1-(trifluoracetyl)-(S)-prolinamid, (33) 3-Chlor-N-[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl}propan-1-sulfonamid, (34) 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(dimethylamino)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on, (35) 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(ethylamino)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on, (36) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N,N-dimethylimidoformamid, (37) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-6]pyridin-3-yl]acetamid, (38) tert.-Butyl-[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]carbamat, (39) 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]pyrrolidin-2,5-dion, (40) 4-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-6]pyridin-3-yl]morpholin-3,5-dion, (41) 3-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion, (42) (3S)-1-{6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-3 hydroxypyrrolidin-2,5-dion, (43) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-6]pyridin-3-yl]-N-methylacetamid, (44) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimetliylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxyacetamid, (45) N¹-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]glycinamid, (46) N¹-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N²-methylglycinamid, (47) N¹-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N²,N²-dimethylglycinamid, (48) (2S)-N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxypropanamid, (49) Ethylallyl[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]carbamat, (50) Ethyl[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl][2-(dimethylamino)ethyl]carbamat, (51) 1-[3-(Allylamino)-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on, (52) 1-(6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}furo[2,3-b]pyridin-2-yl)-2,2-dimethylpropan-1-on, (53) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-6]pyridin-3-yl]-L-prolinamid, (54) 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(1,1-dioxidoisothiazolidin-2-yl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on, (55) 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-3-methylimidazolidin-2-on, (56) 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-3-methylimidazolidin-2,4-dion, (57) 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-methylpiperazin-2,3 -dion, (58) 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-methylpiperazin-2,5-dion, (59) 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-hydroxyfuro[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on, (60) 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-methylfuro[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on, (61) 6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-carbaldehyd, (62) Methyl-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-carboxylat, (63) 6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)-N,N-diethylfuro[2,3-6]pyridin-3-carboxamid, (64) 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on, (65) 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimelhylpropan-1-on, (66) 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(pyridin-2-ylamino)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on, (67) 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(pyrimidin-2-ylamino)furo[2,3-6]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on, (68) 1-{6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(pyrimidin-5-ylamiuo)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on, (69) 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(pyridin-3-ylamino)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on, (70) 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(pyridin-4-ylarwno)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on, (71) 1-[3-Amino-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2-hydroxy-2-methylpropan-1-on, (72) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]cyclopropancarboxamid, (73) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-y1]-2-methylpropanamid, (74) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-6]pyridin-3-yl]-3-methylbutanamid, (75) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]butanamid, (76) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]propanamid, (77) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-methoxyacetamid, (78) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxy-2-methylpropanamid, (79) 4-Chlor-N-[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]butanamid, (80) 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]pyrrolidin-2-on, (81) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]sulfamid, (82) 2-Chlor-N-[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid, (83) N¹-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridirl-3-yl]-N²-methylglycinamid, (84) N²-Acetyl-N¹-[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N²-methylglycinamid, (85) 2-Azetidin-1-yl-N-[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-niethylpropanoylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid, (86) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-(1H-imidazol-1-yl)acetamid, (87) 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]pyrrolidin-2,5-dion, (88) Methyl-3-{[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]amino}-3-oxopropanoat, (89) N²-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-6]pyridin-3-yl]-N¹,N¹-dimethylglycinamid, (90) Ethyl-[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridm-3-yl]carbamat, N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N,N-dimethylethandiamid, N-[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N-methylethandiamid, N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-6]pyridin-3-yl]N'-(2-hydroxyethyl)ethandiamid, (94) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N'-ethylethandiamid, (95) N-[o-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylacetamid, (96) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N'-ethylharnstoff, (97) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]morpholin-4-carboxamid, (98) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]pyrrolidin-1-carboxamid, (99) 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(methylamino)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2-hydroxy-2-methylpropan-1-on, (100) 1-{6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]imidazolidin-2,4-dion, (101) 1-[6-(2-Chlorpheuyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-3-methylimidazolidin-2-on, (102) 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3 yl]-3 -methylimidazolidin-2,4-dion, (103) 3-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1,3-oxazolidin-2-on, (104) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N,2,2-trimethylmalonamid, (105) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-(S)-prolinamid, (106) 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(1,1-dioxidoisothiazolidin-2-yl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2-hydro xy-2-methylpropan-1-on, (107) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2,2-dimethylmalonamid, (108) 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-methylfuro[2,3-b]pyridin-2-yl]-2-hydroxy-2-methylpropan-1-on, (109) 1-[3-Amino-o-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2-methylpropan-1-on, (110) 2-{[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]amino}-2-oxoethylacetat, (111) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxyacetamid, (112) N-[6-(2-Chlorpheayl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxy-N-methylacetamid, (113) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid, (114) 4-Chlor-N-[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]butanamid, (115) 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]pyrrolidin-2-on, (116) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]-N-methylacetamid, (117) 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]pyrrolidin-2,5-dion, (118) 4-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]morpholin-3,5-dion, (119) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]methansulfonamid, (120) 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]imidazolidin-2,4-dion, (121) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]harnstoff, (122) 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]piperidin-2,o-dion, (123) 3-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridin-3-yl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion, (124) 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(1‚1-dioxidoisothiazolidin-2-yl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2-methylpropan-1-on, (125) N-{6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-isobutyrylfuro[2,3-b]pyridiu-3-yl]-N-methylmethansulfonamid, (126) [3-Amino-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl](pyridin-3-yl)methanon, (127) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(pyridin-3-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxyacetamid, (128) [3-Amino-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl](2-furyl)methanon, (129) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-furoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid, (130) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-furoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid, (131) 2-(tert.-Butylsulfonyl)-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-amin, (132) N-[2-(tert.-Butylsulfonyl)-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]methansulfonamid, (133) N-[2-(tert.-Butylsulfonyl)-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetimid, (134) N-[2-(tert.-Butylsulfonyl)-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridui-3-yl]acetamid, (135) 2-{[2-(tert.-Butylsulfonyl)-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]amino}-2-oxoethylacetat, (136) N-[2-(tert.-Butylsulfonyl)-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxyacetamid, (137) 1-[6-(2-Cb1orhenyl)-5-(4-ch1orphenyl)-2-(methylsulfonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]pyrrolidin-2,5- dion, (138) N-[2-(tert.-Butylsulfonyl)-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N-methylmethansulfonamid, (139) N-[2-(tert.-}3utylsulfonyl)-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-N-methylacetamid, (140) 1-[2-(tert.-Butylsulfonyl)-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorpbenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]inudazolidin-2,4-dion, 6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(phenylsulfonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-amin, (142) 2-{[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(phenylsulfonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]amino}-2-oxoethylacetat, (143) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(phenylsulfonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxyacetamid, (144) 2-Chlor-N-({[6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(phenylsulfonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]amino}carbonyl)acetamid, (145) 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(phenylsulfonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]imidazolidin- 2,4-dion, (146) 6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(methylsulfonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-amin, N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(methylsulfonyl)furo[2,3-6]pyridin-3-yl]acetamid, (148) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(methylsulfonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]butanamid, (149) Ethyl-3-amino-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridui-2-carboxylat, (150) Ethyl-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-[(trifluoracetyl)amino]furo[2,3-b]pyridin-2-carboxylat, (151) 6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-N,N-diethyl-3-[(trifluoracetyl)amino]furo[2,3-b]pyridin-2-carboxamid, (152) 3-Amino-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-N,N-diethylfuro[2,3-b]pyridin-2-carboxamid, (153) 3-(Acetylamino)-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-N,N-diethylfuro[2,3-6]pyridin-2-carboxamid, (154) 3-(Acetylamino)-6-(2-chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-N-ethyl-N-methylfuro[2,3-b]pyridin-2-carboxamid, (155) 6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(piperidin-1-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-amin, (156) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(piperidin-1-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid, (157) 6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-N,N-diethyl-3-(glycoloylamino)furo[2,3-b]pyridin-2-carboxamid, (158) 6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(glycoloylamino)-N,N-dimethylfuro[2,3-b]pyridin-2-carboxamid, (159) 6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)furo[2,3-6]pyridin-3-amin, (160) 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]pyrrolidin-2,5-dion, (161) 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-3-methylimidazolidin-2,4-dion, (162) 6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(2,4-dioxoimidazolidin-1-y])-N,N-diethylfuro[2,3-b]pyridin-2-carboxamid, (163) 6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-N,N-diethyl-3-[(methylsulfonyl)amino]furo[2,3-b]pyridin-2-carboxamid, (164) 6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-N,N-diethyl-3-[(propylsulfonyl)amino]furo[2,3-b]pyridin-2-carboxamid, (165) 6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-N,N-diethylfuro[2,3-b]pyridin-2-carboxamid, (166) 1-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on, (167) 4-[3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-6-yl]-3-chlorbenzonitril, (168) N-[6-(2-Chlor-4-cyanophenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid, (169) 3-[3-Amino-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-5-yl]benzonitril, (170) 4-[3-Amino-6-(2-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-5-yl]benzonitril, (171) N-[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-cyanophenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid, (172) 1-[3-Amino-6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on, 1-[3-Amino-6-(2-chlor-4-fluorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)furo[2,3-b]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropan-1-on, (174) N-[6-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-methoxyacetamid, (175) N-[6-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxyacetamig, (176) N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2-cyanophenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid, (177) N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2-cyanophenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid, (178) N-[5-(4-Chlorphenyl)-6-(2-cyanophenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxyacetamid, (179) N-[6-(4-Chlor-2-cyanophenyl)-5-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid, (180) N-[6-(2-Chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid, N-[6-(2-Chlorphenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetamid, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Eine Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß irgendeinem vorhergehenden Anspruch oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-12 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des Menschen- oder Tierkörpers durch Therapie.
Die Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-12 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments, das sich zur Behandlung von Psychose, Merkfähigkeitsstörung, kognitiven Störungen, Migräne, Neuropathie, neuroinflammatorischen Störungen, zerebrovaskulären Insulten, Schädeltrauma, Angststörungen, Stress, Epilepsie, Parkinson-Krankheit, Schizophrenie, Substanzmissbrauchsstörungen, Verstopfung, chronischem Pseudo-Darmverschluss, Leberzirrhose, Asthma, Fettleibigkeit und anderen Essstörungen, die mit einer übermäßigen Nahrungsaufnahme verbünden sind, eignet.
Die Verwendung gemäß Anspruch 15, wobei die mit übermäßiger Nahrungsaufnahme verbundene Essstörung ausgewählt ist aus Fettleibigkeit, Bulimia nervosa und zwanghaften Essstörungen.
Die Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 15-16, wobei etwa 0,01 mg bis etwa 1000 mg der Verbindung verwendet werden.