JP2018501279A - 疾患を治療するための方法及び薬剤 - Google Patents
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Abstract
Description
またはその塩、溶媒和物、エナンチオマー、エステル、もしくは水和物を有し、
式中、R1及びR2は、各々独立して、1つ以上のH、ハロゲン、ハロアルキル、NO2、CN、COOR5、SO2R5、CONR5R6、SO2NR5R6、NR5R6、OR5、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル,アリール、またはヘテロアリールであり、これらのいずれかが、1つ以上のR7によってさらに置換されるか;または、2つのR2置換基が、それらが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、5〜6員の複素環式環を形成し、前記環は、1つ以上のR7で任意選択的に置換され、
R3は、H、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、これらのいずれかが、1つ以上のR7によってさらに置換され、
R4は、H、NR5R6、SR5、またはOR5であり、
R5及びR6は、独立して、水素、アルキル,アリール、ヘテロアリール、またはハロアルキルであり、
R7は、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、NO2、CN、COOR8、SO2R8、CONR8R9、SO2NR8R9、NR8R9、またはOR8であり、
R8及びR9は、独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルである。
本明細書に記載される化合物は、任意の数の置換基または官能部分で置換されてもよいことを理解されたい。概して、「任意選択的に」という用語が先行する場合または先行しない場合の「置換された」という用語、及び本発明の式に含まれる置換基は、所与の構造における水素ラジカルが特定の置換基のラジカルで置換されることを指す。任意の所定の構造における1つより多くの位置が、特定の基から選択された1つより多くの置換基で置換され得る場合、置換基は、あらゆる位置において同じかまたは異なり得る。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことが企図される。広範な態様において、許容可能な置換基は、有機化合物の非環式及び環式、分枝状及び非分枝状、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族、炭素及びヘテロ原子置換基を含む。本発明の目的のために、窒素等のヘテロ原子は、ヘテロ原子の価を満たす本明細書に記載される有機化合物の水素置換基及び/または任意の許容可能な置換基を有し得る。さらに、本発明は、いかなる場合も有機化合物の許容可能な置換基によって制限されることは意図しない。本発明によって想定される置換基及び可変基の組合せは、好ましくは、例えば、上に概説した疾患の治療及び予防に有用である安定な化合物の形成をもたらすものである。置換基の例は、限定されないが、脂肪族;ヘテロ脂肪族;脂環式;複素環式;芳香族、ヘテロ芳香族;アリール;ヘテロアリール;アルキルアリール;アラルキル;アルキルヘテロアリール;アルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアルコキシ;ヘテロアリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;ヘテロアルキルチオ;ヘテロアリールチオ;F;Cl;Br;I;−NO2;−CN;−CF3;−CH2CF3;−CHCl2;−CH2OH;−CH2CH2OH;−CH2NH2;−CH2SO2CH3;または−GRG1(式中、Gは、−O−、−S−、−NRG2−、−C(=O)−、−S(=O)−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−、−OC(=O)O−、−OC(=O)NRG2−、−NRG2C(=O)O−、−NRG2C(=O)NRG2−、−C(=S)−、−C(=S)S−、−SC(=S)−、−SC(=S)S−、−C(=NRG2)−、−C(=NRG2)O−、−C(=NRG2)NRG3−、−OC(=NRG2)−、−NRG2C(=NRG3)−、−NRG2SO2−、−NRG2SO2NRG3−、または−SO2NRG2−である)を含み、RG1、RG2、及びRG3の各出現は、独立して、限定されないが、水素、ハロゲン、または任意選択的に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール部分を含む。一般的に適用可能な置換基のさらなる例は、本明細書に記載される実施例に示される特定の実施形態によって例示される。
またはその塩、溶媒和物、エナンチオマー、エステル、もしくは水和物を有し、
式中、R1及びR2は、各々独立して、1つ以上のH、ハロゲン、ハロアルキル、NO2、CN、COOR5、SO2R5、CONR5R6、SO2NR5R6、NR5R6、OR5、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル,アリール、またはヘテロアリールであり、これらのいずれかが、1つ以上のR7によってさらに置換されるか;または、2つのR2置換基が、それらが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、5〜6員の複素環式環を形成し、前記環は、1つ以上のR7で任意選択的に置換され、
R3は、H、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、これらのいずれかが、1つ以上のR7によってさらに置換され、
R4は、H、NR5R6、SR5、またはOR5であり、
R5及びR6は、独立して、水素、アルキル,アリール、ヘテロアリール、またはハロアルキルであり、
R7は、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、NO2、CN、COOR8、SO2R8、CONR8R9、SO2NR8R9、NR8R9、またはOR8であり、
R8及びR9は、独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルである。
1−([3,3’−ビピリジン]−5−イル)−1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(ピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−メトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オール;(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)(4−メトキシピリジン−3−イル)メタノール;(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)(4−メトキシピリジン−3−イル)メタノール;1−(4−メトキシピリジン−3−イル)−1−(6−ニトロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−メトキシピリジン−3−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−イソプロピルピリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オール;1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−イソプロピルピリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−イソプロポキシピリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オール;1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−イソプロポキシピリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−イソプロピルピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−イソプロピルピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(6−クロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(6−ニトロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(6−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(7−クロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(4,7−ジフルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(7−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(6−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(4−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(5,6−ジクロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(2,2−ジフルオロ−[1,3]ジオキソロ[4’,5’:4,5]ベンゾ[1,2−d]チアゾール−6−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(6−(4−フルオロフェノキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(5−ブロモ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−ブロモ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(5−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(5−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(7−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;(R)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;(R)−1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;(S)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;(S)−1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(7−メトキシ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)−1−(6−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(5,6−ビス(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(5−ブロモ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(6,7−ビス(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシ−5−メトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−ブロモ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシ−5−メトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−ブロモ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシ−5−メトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(5−フルオロ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(5−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(6−ブロモ−5,7−ジクロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)−1−(5,6,7−トリクロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(5,7−ジクロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(5,7−ジフルオロ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(5,7−ジクロロ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−メトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オール;1−(6−シアノベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;2−(1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−ヒドロキシブチル)ベンゾ[d]チアゾール−6−カルボキシアミド;及び1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オールを含む。
上で論じたように、本発明は、アルドステロン濃度低下剤が治療的に有用な役割を有するか、または線維症の軽減が治療的に有益である多数の状態または疾患のいずれかの治療に有用な生物学的特性を有する新規化合物に提供する。
腎疾患。慢性腎機能障害は、最終的には急性腎不全を引き起こす進行性の変性異常であり、介入としての透析、及び唯一の潜在的治療法としての腎移植を必要とする。腎機能障害の初期症状は、虚血、糖尿病、根底にある心血管疾患、または特定の化学療法薬、抗生物質、及び造影剤に関連する腎毒性を含む。最末期の病態変化は、広範な線維形成、上皮萎縮、及び腎臓への炎症細胞の浸潤を含む。
前述の障害及び疾患に対する本発明の化合物の有効性、または予防もしくは治療に有益である可能性は、インビトロで評価される生化学的影響及び培養細胞に対する影響から疾患のインビボモデルに及ぶまでの種々の研究において実証され得、疾患の直接的な臨床的顕在化を観察及び測定することができるか、または疾患の発症もしくは進行に関与することが確立された初期の構造的及び/または機能的事象が起こる。本発明の化合物の好ましい効果は、多数の疾患及び障害について様々なそのようなアッセイ及びモデルにおいて実証されてきた。当業者は、本明細書に記載される指針に従って、本発明の化合物が抗線維化活性を有するかどうかを容易に決定することができる。
上で論じたように、本明細書に記載される化合物のいくつかは、一般的にアルドステロン濃度低下剤としての活性を示す。より具体的には、本発明の化合物は、アルドステロン濃度の増加または上昇によってもたらされる疾患、状態、及び症状を治療する能力を示す。したがって、特定の実施形態において、本発明の化合物は、アルドステロン合成の阻害薬が特に腎疾患及び高血圧症において治療的に有用な役割を果たす、多数の状態または疾患のいずれかの治療に有用である。
他の実施形態において、本発明は、本発明に従って方法を好都合にかつ有効に実行するためのキットに関する。一般的に医薬品パックまたはキットは、本発明の薬学的組成物の1つ以上の成分で充填された1つ以上の容器を含む。そのようなキットは、錠剤またはカプセル剤等の固体経口形態の送達に特に適している。そのようなキットは、好ましくは、多数の単位投与量を含み、それらの意図される使用の順序に並べられた投与量を記載したカードも含み得る。所望の場合、例えば、数字、文字、もしくは他の記号の形態で、または投与量が投与され得る治療スケジュールの日を指定する挿入されたカレンダーとともに、記憶補助が提供されてもよい。代替として、投与量が毎日摂取されるキットを提供するために、薬学的組成物の投与形態と同様の形態または異なる形態のいずれかである、プラセボ投与形態またはカルシウム栄養補助剤が含まれてもよい。そのような容器(複数可)に任意選択的に関連付けられているのは、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって定められた形態の注記であり得、この注記は、ヒト投与のための製造、使用、または販売の機関による許可を反映している。
以下の代表的な実施例は、本発明を説明する助けとなることを意図するものであって、本発明の範囲を限定することを意図するものでもなく、またそのように解釈されるべきでもない。実際に、本発明の種々の改変例、及びそれらの多くのさらなる実施形態は、本明細書に示されるもの及び記載されるものに加えて、以下の実施例ならびに本明細書に引用される科学文献及び特許文献への言及を含む本文書の全内容から当業者に明らかになるであろう。引用された参考文献の内容は、当該技術分野の状況を説明する助けとなるように、参照により本明細書に組み込まれることをさらに認識されたい。
本発明の化合物及びその調製は、これらの化合物が調製または使用されるプロセスのいくつかを例証する実施例によってさらに理解され得る。しかしながら、これらの実施例は、本発明を限定しないことを理解されたい。現在既知であるかまたはさらに開発される本発明の変更例は、本明細書に記載されるように、また下文に特許請求されるように本発明の範囲内に属するとみなされる。
実施者は、本発明の化合物の合成に有用な合成戦略、保護基、ならびに他の材料及び方法に関する指針に関して、本明細書に含まれる情報と組み合わせて、活用できる低分子化学の十分に確立された文献を有する。
具体的に言及されない限り、反応混合物は、磁気駆動式の撹拌子を使用して撹拌される。不活性な雰囲気とは、乾燥アルゴンまたは乾燥窒素のいずれかを指す。反応は、反応混合物の適切にワークアップした試料の薄層クロマトグラフィー、プロトン核磁気共鳴(NMR)、または高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)のいずれかによって監視される。
具体的に言及されない限り、反応混合物は、室温以下まで冷却され、次いで必要であれば、水、または塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチされる。所望の生成物は、水と、好適な水不混和性溶媒(例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル)との間に分配することによって抽出される。抽出物を含有する所望の生成物は、水、続いて飽和鹹水溶液を用いて適切に洗浄される。抽出物を含有する生成物が残留オキシダントを含有すると考えられる場合、抽出物は、前述の洗浄手順の前に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液中の10%亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄される。抽出物を含有する生成物が残留酸を含有すると考えられる場合、抽出物は、前述の洗浄手順の前に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄される(所望の生成物自体が酸の特徴を有する場合を除く)。抽出物を含有する生成物が残留塩基を含有すると考えられる場合、抽出物は、前述の洗浄手順の前に、10%クエン酸水溶液で洗浄される(所望の生成物自体が塩基の特徴を有する場合を除く)。洗浄後、抽出物を含有する所望の生成物は、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、次いで濾過される。次いで、粗生成物は、適切な温度(一般的に45℃未満)で、減圧下、回転蒸発による溶媒(複数可)の除去によって単離される。
具体的に言及されない限り、クロマトグラフィーによる精製は、単一溶媒または混合溶媒を溶出液として用いた、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを指す。溶出液を含有する好適に精製された所望の生成物は、合わせられ、適切な温度(一般的に45℃未満)で、減圧下、一定質量まで濃縮される。
ステップ1:THF(10mL)中の4−エトキシニコチンアルデヒド(234mg、1.55mmol)の溶液(−30℃)に、イソプロピルマグネシウムブロミド(THF中1M、1.6mL、1.6mmol)を加え、混合物を室温まで加温し、1時間撹拌した。水を加え、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。DCM中の0→5%メタノールを溶出液として使用して、シリカゲルクロマトグラフィー(ISCO CombiFlash Companion)によって粗生成物を精製し、1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オールを得た。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ0.78(d,J=6.9Hz,3H),0.96(d,J=6.9Hz,3H),1.40(t,J=7.2Hz,3H),1.92−2.1(m,1H),3.41(bs,1H),4.05(dq,J=6.9,1.8Hz,2H),4.55(d,J=6.9Hz,1H),6.68(d,J=6.0Hz,1H),8.27(d,J=6.0Hz,1H),8.34(s,1H)
例2:1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(ピリジン−3−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z362.01(MH+)
例3:1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−1−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オール.MS(ES−):m/z377.02(M−1)
例4:(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)(シクロプロピル)(ピリジン−3−イル)メタノール.MS(ES−):m/z361.2(M−1)
例5:1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−3−メチル−1−(ピリジン−3−イル)ブタン−1−オール.MS(ES):m/z377.2(M−1)
例6:1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(ピリジン−3−イル)ブタン−1−オール.MS(ES−):m/z385.1(M−1)
例7:1−(5−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−2−メチル−1−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オール.MS(ES+):m/z363.27(MH+)
例8:1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−2−メチル−1−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オール.MS(ES+):m/z363.2(MH+)
例9:1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−2−メチル−1−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オール.MS(ES+):m/z362.01(MH+)
例10:1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オール.MS(ES+):m/z349.2(MH+)
例11:1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−2−メチル−1−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オール.MS(ES+):m/z363.2(MH+)
例12:1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(ピリジン−3−イル)エタノール.MS(ES+):m/z335.2(MH+)
例13:1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(5−メトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z393.2(MH+)
例14:1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(5−クロロピリジン−3−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z397.2(MH+)
例15:1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(5−ブロモピリジン−3−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z443.2(MH+)
例16:1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(5−フェニルピリジン−3−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z439.2(MH+)
例17:1−(5−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(5−メトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z393.2(MH+)
例18:1−(5−(ジイソプロピルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(5−メトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z414.2(MH+)
例19:1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(5−メトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z393.2(MH+)
例20:1−(6−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(5−メトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z333.2(MH+)
例21:1−([3,3’−ビピリジン]−5−イル)−1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z440.2(MH+)
例22:1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(ピリジン−3−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z363.2(MH+)
例23:1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z393.1(MH+)
例24:1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−メトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z393(MH+)
例25:1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オール.MS(ES+):m/z393(MH+)
例26:(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)(4−メトキシピリジン−3−イル)メタノール.MS(ES+):m/z351(MH+)
例27:(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)(4−メトキシピリジン−3−イル)メタノール.MS(ES+):m/z351(MH+)
例28:1−(4−メトキシピリジン−3−イル)−1−(6−ニトロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z360.1(MH+)
例29:1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z407.1(MH+)
例30:1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z407.1(MH+)
例31:1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−メトキシピリジン−3−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール.MS(ES+):m/z329.1(MH+)
例32:1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オール.MS(ES+):m/z407.1(MH+)
例33:1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−イソプロピルピリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オール.MS(ES+):m/z405.1(MH+)
例34:1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−イソプロピルピリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オール.MS(ES+):m/z405.1(MH+)
例35:1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−イソプロポキシピリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オール.MS(ES+):m/z421.1(MH+)
例36:1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−イソプロポキシピリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オール.MS(ES+):m/z421.1(MH+)
例37:1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−イソプロピルピリジン−3−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z405.1(MH+)
例38:1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−イソプロピルピリジン−3−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z405.1(MH+)
例39:1−(6−クロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z363.1(MH+)
例40:1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(6−ニトロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z374.1(MH+)
例41:1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(6−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z347.1(MH+)
例42:1−(7−クロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z363.1(MH+)
例43:1−(4,7−ジフルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z365.16(MH+)
例44:1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(7−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z359.2(MH+)
例45:1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(6−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z397.1(MH+)
例46:1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z413.1(MH+)
例47:1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z397.1(MH+)
例48:1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z359.2(MH+)
例49:1−(4−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z427.1(MH+)
例50:1−(5,6−ジクロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z397.1
例51:1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z427.1(MH+)
例52:1−(2,2−ジフルオロ−[1,3]ジオキソロ[4’,5’:4,5]ベンゾ[1,2−d]チアゾール−6−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z409.1(MH+)
例53:1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オール.MS(ES+):m/z393.1(MH+)
例54:1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z505.14(MH+)
例55:1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(6−(4−フルオロフェノキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z439.12(MH+)
例56:1−(5−ブロモ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z493.03(MH+)
例57:1−(7−ブロモ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z491.00(M+)
例58:1−(5−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z447.05(MH+)
例59:1−(7−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z447.20(MH+)
例60:1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(5−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z427.10(MH+)
例61:1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(7−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z427.10(MH+)
例62:1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(5−フルオロ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z431.15(MH+)
例63:1−(5−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z461.13(MH+)
例64:1−(7−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z461.13(MH+)
例65:1−(6−ブロモ−5,7−ジクロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z476.94(M+)
例66:1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)−1−(5,6,7−トリクロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z430.99(M+)
例67:1−(5,7−ジクロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z495.04(M+)
例68:1−(7−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z461.07(MH+)
例69:1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z461.3(MH+)
例70:1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−メトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z393.2(M+)
例71:1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オールMS(ES+):m/z393.1(M+)
例72:1−(6−シアノベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール.MS(ES+):m/z354.2(MH+)
例73:2−(1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−ヒドロキシブチル)ベンゾ[d]チアゾール−6−カルボキシアミド.MS(ES+):m/z372.2(MH+)。
(R)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;(R)−1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;(S)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;(S)−1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(7−メトキシ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)−1−(6−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(5,6−ビス(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(5−ブロモ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(6,7−ビス(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシ−5−メトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−ブロモ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシ−5−メトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−ブロモ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシ−5−メトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(5,7−ジフルオロ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(5,7−ジクロロ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール、及び1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール。
アルドステロン阻害活性を決定するために、ヒトCYP11B2またはCYP11B1で安定にトランスフェクトしたV79チャイニーズハムスター細胞を使用して、Ehmer PB,Bureik M,Bernhardt R,Muller U,Hartmann RWに記載されるアッセイプロトコルを用いて試験を行った。Development of a test system for inhibitors of human aldosterone synthase (CYP11B2): screening in fission yeast and evaluation of selectivity in V79 cells.J.Steroid Biochem.Mol.Biol.2002 Jun;81(2):173−9。アッセイにおける基質11−デオキシコルチコステロンの濃度は100nMであった。図1は、1つの例示的な化合物について、アルドステロン合成酵素CYP11B2遺伝子の生成物の阻害が高いのに対し、関連する酵素CYP11B1の阻害は、約70倍も有意に低いことを示す。
1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オール;1−(6−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(5−メトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−メトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オール;(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)(4−メトキシピリジン−3−イル)メタノール;(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)(4−メトキシピリジン−3−イル)メタノール;1−(4−メトキシピリジン−3−イル)−1−(6−ニトロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−メトキシピリジン−3−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−イソプロピルピリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オール;1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−イソプロピルピリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−イソプロポキシピリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オール;1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−イソプロポキシピリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−イソプロピルピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−イソプロピルピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(6−クロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(6−ニトロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(6−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(7−クロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(4,7−ジフルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(7−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(6−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(4−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(5,6−ジクロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(2,2−ジフルオロ−[1,3]ジオキソロ[4’,5’:4,5]ベンゾ[1,2−d]チアゾール−6−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(6−(4−フルオロフェノキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(5−ブロモ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−ブロモ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(5−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(5−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(7−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(5−フルオロ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(5−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(6−ブロモ−5,7−ジクロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)−1−(5,6,7−トリクロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(5,7−ジクロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−メトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オール;1−(6−シアノベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;2−(1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−ヒドロキシブチル)ベンゾ[d]チアゾール−6−カルボキシアミド
細胞ベースのアッセイで化合物の活性を試験するために、文献中の十分に確立されたアッセイを使用した[Muller−Vieira U,Angotti M,Hartmann RW.The adrenocortical tumor cell line NCI−H295R as an in vitro screening system for the evaluation of CYP11B2(aldosterone synthase)and CYP11B1(steroid−11beta−hydroxylase)inhibitors.J Steroid Biochem Mol Biol 2005 August;96(3−4):259−70;Ulleras E, Ohlsson A,Oskarsson A.Secretion of cortisol and aldosterone as a vulnerable target for adrenal endocrine disruption − screening of 30 selected chemicals in the human H295R cell model.J Appl Toxicol 2008 November;28(8):1045−53;Jager LP,De Graaf GJ,Widjaja−Greefkes HC.Screening for drug−induced alterations in the production and release of steroid hormones by porcine adrenocortical cells in vitro.Toxicol In Vitro 1996 October;10(5):595−608.]。端的に述べると、ヒト副腎皮質癌細胞(H295R;ATCC CRL−2128)を96ウェルプレートに播種し、ELISAキット(Genway 40−521−475012)を使用して、上清中、アンジオテンシン−II(Ang−II)で刺激したアルドステロン生成に対する化合物の効果を決定した。このアッセイにおいて、エトミデート及び乱雑性P450阻害薬ケトコナゾール等の陽性対照化合物は、基底の及びAng−II刺激アルドステロン生成の両方を有意に阻害した。化合物をアルドステロン生成アッセイにおいて種々の濃度で試験し、阻害用量応答曲線から特定濃度での阻害%及びIC50を算出した。
1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(ピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−1−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オール;(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)(シクロプロピル)(ピリジン−3−イル)メタノール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−3−メチル−1−(ピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(ピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(5−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−2−メチル−1−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オール;1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−2−メチル−1−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−2−メチル−1−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(ピリジン−3−イル)エタノール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(5−メトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(5−クロロピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(5−ブロモピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(5−フェニルピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(5−メトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−([3,3’−ビピリジン]−5−イル)−1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;及び1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(ピリジン−3−イル)ブタン−1−オール。
例示的な化合物をマウス片側尿管閉塞(UUO)モデルにおいて試験した。成獣オスマウスを左腎動脈の結紮によりUUOに供し、対側右腎を無傷のままとした。このモデルでは、早くもUUOの4日後には線維症の顕著な誘導が観察され、これは、UUOの10日後に屠殺される動物において進行するものと見られる。
試験化合物の効果をラット残存腎臓モデルにおいても試験した。動物を5/6腎摘除術に供し、代謝ケージに入れて、アルブミン尿を判定するために尿試料を採取した。尿中アルブミン値の顕著な増加、ならびに血清BUN及びクレアチニン濃度の上昇が認められた。次いで、顕性腎機能障害を有するラットをビヒクル処理群及び試験化合物(25mg/kg、1日2回の経口投与)処理群に無作為化した。化合物またはビヒクルで1ヶ月処理した後、かつ屠殺の前に、尿分析のために尿を採取し、試験化合物が血圧に与える効果を決定するために血圧を測定した。予想通り、5/6腎摘除術は血圧を顕著に上昇させたが、この血圧の上昇は、試験化合物処理によって正常値まで低下した(図3)。試験化合物は、血清BUN及びクレアチニンレベル(図4A、左のバーはBUN、右のバーはクレアチニン)、腎臓コラーゲン含有量(ヒドロキシプロリンアッセイにより決定、図4B)を顕著に減少させ、近位及び遠位両方の曲尿細管の糸球体の構造的完全性という点で腎組織構造を改善した(図5)。重要なのは、尿中クレアチニンに対する尿中アルブミンの比(図4C)、及び尿中の好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン(NGAL;尿細管間質性損傷の高感度の尿中バイオマーカー)の濃度(図4D)によって決定される腎機能が、顕著な改善を示したということである。総合すると、この試験は、ビヒクル処理を受けた動物と比較して、化合物処理による腎機能に顕著な改善を示した。
本発明の化合物を、常染色体劣性多発性嚢胞腎(ARPKD)のモデルであるPCKラットにおいて試験した。PCKラット(Charles River)は、腎臓及び肝臓の両方において遺伝的に決定される嚢胞発生及び線維症を引き起こす常染色体劣性Pkhd1遺伝子変異を保因する。PCKラットは、6週齢で既に、この嚢胞形成の結果として顕著に肥大した腎臓及び肝臓を有する。PCK動物またはSprague Dawley対照動物に、6週齢から10週齢まで、25mg/kgの試験化合物を1日2回投与した。H&Eスライドの定量的組織化学によって決定されるように、6週目から10週目まで、腎臓サイズ及び嚢胞の面積%に有意な増加が見られた。試験化合物は、この6週目から10週目までの腎臓重量及び嚢胞面積%における増加を減少し(図6A)、それを処理前の腎臓重量のパーセントとして表す(図6B)。6週目から10週目まで、ビヒクル処理動物においてPCKラットの腎臓重量及び嚢胞面積%は、それぞれ約20%及び60%増加したが、試験化合物で処理した動物において、腎臓重量及び腎嚢胞面積は有意に増加しなかった(図7A;処理前の嚢胞面積のパーセントとして、図7B)。このことは、疾患の進行が有意に抑制されたことを示唆しており、これは、多発性嚢胞腎の有望な治療薬の重要な目標である。腎臓のコラーゲン沈着(シリウスレッド染色、図8)及び蛋白尿(組織採取のために動物を屠殺する直前の尿中で決定される、図9)も寛解され、化合物の投与によって線維化状態への進行及び腎機能の悪化も停止されたことが示唆される。また、試験化合物は、例えば、肝臓のコラーゲン沈着(ヒドロキシプロリン)及びシリウスレッド染色の増加(図10)に観察されるような、腎機能障害に関連する肝臓病変を有意に改善した。全体として、これらの観察は、アルドステロン合成酵素の阻害が、このPKDモデルにおいて、腎臓及び肝臓の両方で疾患進行の顕在化に有益な効果を有することを示唆している。
Claims (23)
- 式(I)
に記載される化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオマー、エステル、もしくは水和物であって、
式中、R1及びR2は、各々独立して、1つ以上のH、ハロゲン、ハロアルキル、NO2、CN、COOR5、SO2R5、CONR5R6、SO2NR5R6、NR5R6、OR5、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらのいずれかが、1つ以上のR7によってさらに置換されるか、または、2つのR2置換基が、それらが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、5〜6員の複素環式環を形成し、前記環は、1つ以上のR7で任意選択的に置換され、
R3は、H、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、これらのいずれかが、1つ以上のR7によってさらに置換され、
R4は、H、NR5R6、SR5、またはOR5であり、
R5及びR6は、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはハロアルキルであり、
R7は、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、NO2、CN、COOR8、SO2R8、CONR8R9、SO2NR8R9、NR8R9、またはOR8であり、
R8及びR9は、独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルである、化合物。 - 各R1は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、フェニル、ピリジル、イソプロピル、メトキシ、エチルオキシ、1−プロピルオキシ、または2−プロピルオキシである、請求項1に記載の化合物。
- 各R2は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、CONH2、ニトロ、トリフルオロメチル、ジイソプロピルアミノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メトキシ、フェノキシ、(4−フルオロ)フェノキシ、または(4−トリフルオロメトキシ)フェノキシである、請求項1に記載の化合物。
- 2つのR2置換基は、それらが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、5〜6員の複素環式環を形成し、前記環は、1つ以上のR7で任意選択的に置換される、請求項1に記載の化合物。
- 2つのR2置換基は、それらが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、メチレンジオキシである、請求項4に記載の化合物。
- 前記メチレンジオキシは、ジフルオロでさらに置換される、請求項5に記載の化合物。
- R2は、ジフルオロ、ジクロロ、ジブロモ、ジメチル、ジメトキシ、ジトリフルオロメチル、ジトリフルオロエトキシ、及びジトリフルオロメトキシの中から選択される2つの同じ置換基による二置換を表す、請求項1に記載の化合物。
- R2は、フルオロ及びクロロ、フルオロ及びブロモ、フルオロ及びメトキシ、クロロ及びメトキシ、ブロモ及びメトキシ、メチル及びメトキシ、トリフルオロメチル及びメトキシ、トリフルオロメトキシ及びメトキシ、フルオロ及びトリフルオロメチル、クロロ及びトリフルオロメチル、ブロモ及びトリフルオロメチル、メチル及びトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチル、フルオロ及びトリフルオロメトキシ、クロロ及びトリフルオロメトキシ、ブロモ及びトリフルオロメトキシ、メチル及びトリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシ、フルオロ及びトリフルオロエトキシ、クロロ及びトリフルオロエトキシ、ブロモ及びトリフルオロエトキシ、メチル及びトリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロエトキシ、ならびにトリフルオロメチル及びトリフルオロエトキシから選択される2つの異なる置換基による二置換を表す、請求項1に記載の化合物。
- R2は、トリフルオロ、トリクロロ、及びトリブロモから選択される3つの同じ置換基による三置換を表す、請求項1に記載の化合物。
- R2は、ジフルオロ及びクロロ、ジフルオロ及びブロモ、ジフルオロ及びトリフルオロメチル、ジフルオロ及びトリフルオロメトキシ、ジフルオロ及びトリフルオロエトキシ、ジクロロ及びフルオロ、ジクロロ及びブロモ、ジクロロ及びトリフルオロメチル、ジクロロ及びトリフルオロメトキシ、ジクロロ及びトリフルオロエトキシ、ジブロモ及びフルオロ、ジブロモ及びクロロ、ジブロモ及びトリフルオロメチル、ジブロモ及びトリフルオロメトキシ、ジブロモ及びトリフルオロエトキシ、クロロ、ブロモ、及びトリフルオロメチル、ならびにクロロ、ブロモ、及びトリフルオロメトキシから選択される異なる置換基による三置換を表す、請求項1に記載の化合物
- R3は、水素、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、シクロプロピル、イソブチル、またはt−ブチルである、請求項1に記載の化合物
- R4は、水素、SH、NH2、またはOHである、請求項1に記載の化合物。
- 1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(ピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−1−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オール;(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)(シクロプロピル)(ピリジン−3−イル)メタノール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−3−メチル−1−(ピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(ピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(5−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−2−メチル−1−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オール;1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−2−メチル−1−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−2−メチル−1−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−2−メチル−1−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(ピリジン−3−イル)エタノール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(5−メトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(5−クロロピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(5−ブロモピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(5−フェニルピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(5−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(5−メトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(5−(ジイソプロピルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(5−メトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(5−メトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(6−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(5−メトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−([3,3’−ビピリジン]−5−イル)−1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(ピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−メトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オール;(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)(4−メトキシピリジン−3−イル)メタノール;(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)(4−メトキシピリジン−3−イル)メタノール;1−(4−メトキシピリジン−3−イル)−1−(6−ニトロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−メトキシピリジン−3−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−イソプロピルピリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オール;1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−イソプロピルピリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−イソプロポキシピリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オール;1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−イソプロポキシピリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−イソプロピルピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−イソプロピルピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(6−クロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(6−ニトロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(6−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(7−クロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(4,7−ジフルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(7−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(6−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(4−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(5,6−ジクロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(2,2−ジフルオロ−[1,3]ジオキソロ[4’,5’:4,5]ベンゾ[1,2−d]チアゾール−6−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;
1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(6−(4−フルオロフェノキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(5−ブロモ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−ブロモ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(5−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(5−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(7−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;(R)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;(R)−1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;(S)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;(S)−1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(7−メトキシ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)−1−(6−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(5,6−ビス(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(5−ブロモ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(6,7−ビス(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシ−5−メトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−ブロモ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシ−5−メトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−ブロモ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシ−5−メトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−(5−フルオロ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(5−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(6−ブロモ−5,7−ジクロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)−1−(5,6,7−トリクロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ブタン−1−オール;1−(5,7−ジクロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(5,7−ジフルオロ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(5,7−ジクロロ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−メトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オール;1−(6−シアノベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オール;2−(1−(4−エトキシピリジン−3−イル)−1−ヒドロキシブチル)ベンゾ[d]チアゾール−6−カルボキシアミド;及び1−(7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(4−プロポキシピリジン−3−イル)ブタン−1−オールから選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記対象における線維症を軽減する方法。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、増加した、過度の、または不適切な線維症に関連するかまたはそれを特徴とする状態または疾患を予防、治療、またはその重症度を軽減する方法。
- 前記疾患または状態は、線維性肝疾患、肝虚血再灌流傷害、脳梗塞、虚血性心疾患、腎疾患、または肺(肺性)線維症である、請求項16に記載の方法。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記対象におけるアルドステロン濃度を低下させるための方法。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む、アルドステロン濃度の上昇によって引き起こされる疾患を予防するための方法、またはその疾患について前記対象を治療する方法。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記対象における腎疾患または高血圧症を予防または治療する方法。
- 腎疾患は、慢性腎臓病である、請求項20に記載の方法。
- 前記疾患または状態は、C型肝炎、B型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール症、非アルコール性脂肪性肝炎、肝外性閉塞(胆管内の石)、胆管症(原発性胆汁性肝硬変及び硬化性胆管炎)、自己免疫性肝疾患、及び遺伝性代謝疾患(ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、及びα1アンチトリプシン欠損症)に関連する肝線維症;損傷し、かつ/または虚血性の臓器、移植片またはグラフト;虚血再灌流障害;膵炎;脳卒中;脳血管疾患;心筋虚血;粥状動脈硬化;腎不全;腎線維症;慢性腎臓病;多発性嚢胞腎;または突発性肺性線維症である、請求項16に記載の方法。
- 前記疾患または状態は、治癒を加速するための創傷の治療;損傷し、かつ/または虚血性の臓器、移植片またはグラフトの血管新生;脳、心臓、肝臓、腎臓、ならびに他の組織及び器官における虚血再灌流障害の寛解;慢性心虚血または心筋梗塞の結果としての心筋血流の正常化;血管塞栓後、または虚血性組織もしくは臓器に対する側副血管の発達または発達増強;線維性疾患;線維症及び硬変を含む肝疾患;肺線維症;造影剤腎症;腎臓塞栓に続発する線維症;腎外傷及び腎移植;慢性糖尿病及び/または高血圧症に続発する腎不全;筋萎縮性側索硬化症、筋ジストロフィー、強皮症、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、真性糖尿病、多発性硬化症、中枢神経系への外傷、ならびに異染性白質ジストロフィー等の白質ジストロフィー、レフサム病、副腎白質ジストロフィー、クラッベ病、フェニルケトン尿症、カナバン病、ペリツェウス・メルツバッハ病、及びアレキサンダー病を含む遺伝性神経変性疾患である、請求項16に記載の方法。
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