JP7140813B2 - 疾患を治療するための方法及び薬剤 - Google Patents
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Description
なければ、多くの人々が腎不全の結果として脂肪するであろう。透析を受けている腎移植待ちの患者の年間死亡率は、20%である。透析と腎臓移植を合わせたコストは、1兆ドルを超えると予測される。現在のところ、CKDの過程を逆行させる治療は存在しない。腎臓病に罹患する多くの患者は、アンジオテンシン変換酵素(ACE)の阻害薬、またはアンジオテンシン受容体拮抗薬(ARB)を用いた降圧療法の恩恵を受ける。これらの薬物は、通常、利尿薬と併せて与えられる。しかしながら、ACE阻害またはARB治療の初期の成功にもかかわらず、それらの長期的な治療有効性が制限されることが多い。疾患の進行を遅らせ、症状を逆行させ、腎代替療法の必要性を遅延するかまたは防ぐことによって、現在の医薬装備を補完することができる治療法に対する満たされていない大きな医学的必要性が引き続き存在し続ける。また、線維症の発生を予防することができる化合物の必要性も存在する。
式中、R1及びR2は、各々独立して、1つ以上のH、ハロゲン、ハロアルキル、NO2、CN、COOR5、SO2R5、CONR5R6、SO2NR5R6、NR5R6、OR5、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル,アリール、またはヘテロアリールであり、これらのいずれかが、1つ以上のR7によってさらに置換されるか;または、2つのR2置換基が、それらが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、5~6員の複素環式環を形成し、前記環は、1つ以上のR7で任意選択的に置換され、
R3は、H、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、これらのいずれかが、1つ以上のR7によってさらに置換され、
R4は、H、NR5R6、SR5、またはOR5であり、
R5及びR6は、独立して、水素、アルキル,アリール、ヘテロアリール、またはハロアルキルであり、
R7は、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、NO2、CN、COOR8、SO2R8、CONR8R9、SO2NR8R9、NR8R9、またはOR8であり、
R8及びR9は、独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルである。
本明細書に記載される化合物は、任意の数の置換基または官能部分で置換されてもよいことを理解されたい。概して、「任意選択的に」という用語が先行する場合または先行しない場合の「置換された」という用語、及び本発明の式に含まれる置換基は、所与の構造における水素ラジカルが特定の置換基のラジカルで置換されることを指す。任意の所定の構造における1つより多くの位置が、特定の基から選択された1つより多くの置換基で置換され得る場合、置換基は、あらゆる位置において同じかまたは異なり得る。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことが企図される。広範な態様において、許容可能な置換基は、有機化合物の非環式及び環式、分枝状及び非分枝状、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族、炭素及びヘテロ原子置換基を含む。本発明の目的のために、窒素等のヘテロ原子は、ヘテロ原子の価を満たす本明細書に記載される有機化合物の水素置換基及び/または任意の許容可能な置換基を有し得る。さらに、本発明は、いかなる場合も有機化合物の許容可能な置換基によって制限されることは意図しない。本発明によって想定される置換基及び可変基の組合
せは、好ましくは、例えば、上に概説した疾患の治療及び予防に有用である安定な化合物の形成をもたらすものである。置換基の例は、限定されないが、脂肪族;ヘテロ脂肪族;脂環式;複素環式;芳香族、ヘテロ芳香族;アリール;ヘテロアリール;アルキルアリール;アラルキル;アルキルヘテロアリール;アルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアルコキシ;ヘテロアリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;ヘテロアルキルチオ;ヘテロアリールチオ;F;Cl;Br;I;-NO2;-CN;-CF3;-CH2CF3;-CHCl2;-CH2OH;-CH2CH2OH;-CH2NH2;-CH2SO2CH3;または-GRG1(式中、Gは、-O-、-S-、-NRG2-、-C(=O)-、-S(=O)-、-SO2-、-C(=O)O-、-C(=O)NRG2-、-OC(=O)-、-NRG2C(=O)-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NRG2-、-NRG2C(=O)O-、-NRG2C(=O)NRG2-、-C(=S)-、-C(=S)S-、-SC(=S)-、-SC(=S)S-、-C(=NRG2)-、-C(=NRG2)O-、-C(=NRG2)NRG3-、-OC(=NRG2)-、-NRG2C(=NRG3)-、-NRG2SO2-、-NRG2SO2NRG3-、または-SO2NRG2-である)を含み、RG1、RG2、及びRG3の各出現は、独立して、限定されないが、水素、ハロゲン、または任意選択的に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール部分を含む。一般的に適用可能な置換基のさらなる例は、本明細書に記載される実施例に示される特定の実施形態によって例示される。
ル、n-プロピル、イソプロピル,アリル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、sec-ヘキシル、部分等を含む。アルケニル基は、限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-l-イル等を含む。代表的なアルキニル基は、限定されないが、エチニル、2-プロピニル(プロパルギル)、1-プロピニル等を含む。
ントリル、及びアントラシルを含む。
キシ;アルキルチオ;アリールチオ;ヘテロアルキルチオ;ヘテロアリールチオ;F;Cl;Br;I;-NO2;-CN;-CF3;-CH2CF3;-CHCl2;-CH2OH;-CH2CH2OH;-CH2NH2;-CH2SO2CH3;または-GRG1(式中、Gは、-O-、-S-、-NRG2-、-C(=O)-、-S(=O)-、-SO2-、-C(=O)O-、-C(=O)NRG2-、-OC(=O)-、-NRG2C(=O)-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NRG2-、-NRG2C(=O)O-、-NRG2C(=O)NRG2-、-C(=S)-、-C(=S)S-、-SC(=S)-、-SC(=S)S-、-C(=NRG2)-、-C(=NRG2)O-、-C(=NRG2)NRG3-、-OC(=NRG2)-、-NRG2C(=NRG3)-、-NRG2SO2-、-NRG2SO2NRG3-、または-SO2NRG2-である)を含む以下の部分のいずれか1つ以上と独立して置換することを含み、RG1、RG2、及びRG3の各出現は、独立して、限定されないが、水素、ハロゲン、または任意選択的に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族,アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール部分を含む。さらに、任意の2つの隣接する基が、一緒になって、4員、5員、6員、または7員の置換または非置換の脂環式または複素環式部分を表し得ることを認識されたい。一般的に適用可能な置換基のさらなる例は、本明細書に記載される実施例に示される特定の実施形態によって例示される。
0個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、脂肪族または脂環式基は、1~6個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、脂肪族または脂環式基は、1~4個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、R´は、1~8個の脂肪族炭素原子を含有する基である。アルキルアミノの例は、限定されないが、メチルアミノ、エチルアミノ、イソ-プロピルアミノ等を含む。
存在することができる。
S(t-ブチルジフェニルシリルエーテル))、エステル(例えば、いくつか例を挙げると、ギ酸、酢酸、安息香酸(Bz)、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸)、炭酸、環状ケタールを含む。特定の他の例示的な実施形態において、窒素保護基が用いられる。これらの窒素保護基は、いくつか例を挙げると、限定されないが、カルバミン酸(いくつか例を挙げると、メチル、エチル、及び置換エチルカルバミン酸(例えば、Troc)を含む)アミド、環状イミド誘導体、N-アルキル及びN-アリールアミン、イミン誘導体、ならびにエナミン誘導体を含む。特定の他の例示的な保護基が本明細書に詳述されるが、本発明は、これらの保護基に限定されることを意図するものではなく、むしろ、様々なさらなる均等な保護基が、上記基準を用いて容易に特定され得、また本発明に用いられ得ることを認識されたい。さらに、様々な保護基が「Protective Groups in Organic Synthesis"Third Ed.Greene,T.W.and Wuts,P.G.,Eds.,John Wiley&Sons,New York:1999」に記載されており、その内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
式中、R1及びR2は、各々独立して、1つ以上のH、ハロゲン、ハロアルキル、NO2、CN、COOR5、SO2R5、CONR5R6、SO2NR5R6、NR5R6、
OR5、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル,アリール、またはヘテロアリールであり、これらのいずれかが、1つ以上のR7によってさらに置換されるか;または、2つのR2置換基が、それらが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、5~6員の複素環式環を形成し、前記環は、1つ以上のR7で任意選択的に置換され、
R3は、H、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、これらのいずれかが、1つ以上のR7によってさらに置換され、
R4は、H、NR5R6、SR5、またはOR5であり、
R5及びR6は、独立して、水素、アルキル,アリール、ヘテロアリール、またはハロアルキルであり、
R7は、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、NO2、CN、COOR8、SO2R8、CONR8R9、SO2NR8R9、NR8R9、またはOR8であり、
R8及びR9は、独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルである。
R4の定義が逆になるように提供される。
重結合及び単環系または縮合環系のシス‐トランス異性体等を有する化合物のE/Z異性体を含む。
1-([3,3'-ビピリジン]-5-イル)-1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(ピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール;(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)(4-メトキシピリジン-3-イル)メタノール;(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)(4-メトキシピリジン-3-イル)メタノール;1-(4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-メトキシピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール;1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール;1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール;1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-イソプロピルピリ
ジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール;1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール;1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール;1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-イソプロピルピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-イソプロピルピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(6-クロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(7-クロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(4,7-ジフルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(7-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(7-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(5,6-ジクロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(2,2-ジフルオロ-[1,3]ジオキソロ[4',5':4,5]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-6-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール;1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-(4-フルオロフェノキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(5-ブロモ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(7-ブロモ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(7-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(5-メチル-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(7-メチル-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;(R)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオロメトキシ)-7-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;(R)-1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;(S)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオロメトキシ)-7-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;(S)-1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-
1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオロメトキシ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(7-メトキシ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオロメトキシ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(5,6-ビス(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(5-ブロモ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(6,7-ビス(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシ-5-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(7-ブロモ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシ-5-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(7-ブロモ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシ-5-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(5-フルオロ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(7-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(6-ブロモ-5,7-ジクロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)-1-(5,6,7-トリクロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(5,7-ジクロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(7-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(5,7-ジフルオロ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(5,7-ジクロロ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール;1-(6-シアノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;2-(1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-ヒドロキシブチル)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシアミド;及び1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オールを含む。
上で論じたように、本発明は、アルドステロン濃度低下剤が治療的に有用な役割を有するか、または線維症の軽減が治療的に有益である多数の状態または疾患のいずれかの治療
に有用な生物学的特性を有する新規化合物に提供する。
ン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩等の、対イオンを使用して形成される無毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンを含む。
ルアルコール、及びリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム等の他の無毒性の適合性滑沢剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤を含み、保存剤及び酸化防止剤も、処方者の判断に従って組成物中に存在してもよい。
に/または、a)充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、b)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシア、c)保湿剤、例えば、グリセロール、d)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、及び炭酸ナトリウム、e)溶液遅延剤、例えば、パラフィン、f)吸収加速剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、g)湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート、h)吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイトクレイ、ならびにi)滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。
れないが、溶媒(例えば、アルコール、多価アルコール、水)、クリーム、ローション、軟膏、油、貼付剤、リポソーム、粉末、エマルション、マイクロエマルション、及び緩衝液(例えば、低張もしくは緩衝食塩水)、または医薬品の局所投与に関して当該技術分野で既知の任意の他の担体を含む。当該技術分野で既知の担体のより完全なリストは、当該技術分野で標準である参照テキスト、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences,16th Edition,1980及び17th Edition,1985(どちらもMack Publishing Company,Easton,Pa.から出版されており、それらの開示は、参照により、それら全体として本明細書に組み込まれる)によって提供される。特定の他の実施形態において、本発明の局所製剤は、賦形剤を含んでもよい。当該技術分野で既知の任意の薬学的に許容される賦形剤が、本発明の薬学的に許容される局所製剤を調製するために使用されてもよい。本発明の局所製剤中に含まれてもよい賦形剤の例は、限定されないが、保存剤、酸化防止剤、保湿剤、皮膚軟化薬、緩衝剤、可溶化剤、他の浸透剤、皮膚保護剤、界面活性剤、及び噴霧剤、ならびに/または本発明の化合物と組み合わせて使用されるさらなる治療剤を含む。好適な保存剤は、限定されないが、アルコール、第四級アミン、有機酸、パラベン、及びフェノールを含む。好適な酸化防止剤は、限定されないが、アスコルビン酸及びそのエステル、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、ならびにEDTA及びクエン酸等のキレート化剤を含む。好適な保湿剤は、限定されないが、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素、及びプロピレングリコールを含む。本発明とともに使用するのに好適な緩衝剤は、限定されないが、酢酸、塩酸、及び乳酸緩衝液を含む。好適な可溶化剤は、限定されないが、第四塩化アンモニウム、シクロデキストリン、安息香酸ベンジル、レシチン、及びポリソルベートを含む。本発明の局所製剤中に使用することができる好適な皮膚保護薬は、限定されないが、ビタミンE油、アラトイン、ジメチコーン、グリセリン、ワセリン、及び酸化亜鉛を含む。
腎疾患。慢性腎機能障害は、最終的には急性腎不全を引き起こす進行性の変性異常であり、介入としての透析、及び唯一の潜在的治療法としての腎移植を必要とする。腎機能障害の初期症状は、虚血、糖尿病、根底にある心血管疾患、または特定の化学療法薬、抗生物質、及び造影剤に関連する腎毒性を含む。最末期の病態変化は、広範な線維形成、上皮萎縮、及び腎臓への炎症細胞の浸潤を含む。
く処方されている抗腫瘍薬であるシス-ジアミンジクロロプラチナ(シスプラチン)は、例えば、主に糸球体濾過障害を引き起こす腎尿細管障害の形で腎臓毒性及び腎機能障害の高い発生率を含む副作用を有する。強力な免疫抑制化合物であるゲンタマイシン、アミノグリコシド抗生物質、またはシクロスポリンAの投与は、同様の腎臓毒性の原因となる。これらの有効な薬物の重篤な副作用は、それらの使用を制限する。腎毒性薬の投与後に腎機能を保護し、かつ腎再生を促進する薬剤の開発は、多数の患者、特に、悪性腫瘍を有する患者には非常に有益であり、これにより、これらの薬物の最大治療可能性を実現することができる。本発明の化合物は、上記腎疾患の治療に有益である。
び出血性ショック等の臨床状況において現れる。
ロテイナーゼであるプラスミンにより分解される。活性化されたMMPは、細胞外マトリックスを分解し、フィブリン除去に関与し、その結果、肺胞腔のクリアランス及び損傷組織の最終的な修復をもたらす。しかしながら、病原性状態において、これらの過程は、肺の構造において進行性及び不可逆的な変化を引き起こし、これにより、進行性の呼吸不全、及びほぼ例外なく、比較的短期間で最終転帰をもたらす。線維症は、様々な肺疾患の最終的な共通経路であり、このような状況において、肺性線維症の診断は、異常な修復の複雑な過程の進化における進行した段階の認識を暗示する。多くの研究が線維化反応を開始する炎症機序に焦点を合わせてきたが、細胞外マトリックスの合成及び分解は、疾患の中心的な事象を表す。それは、非常に魅力的な治療介入部位を意味するこの過程である。
前述の障害及び疾患に対する本発明の化合物の有効性、または予防もしくは治療に有益である可能性は、インビトロで評価される生化学的影響及び培養細胞に対する影響から疾患のインビボモデルに及ぶまでの種々の研究において実証され得、疾患の直接的な臨床的
顕在化を観察及び測定することができるか、または疾患の発症もしくは進行に関与することが確立された初期の構造的及び/または機能的事象が起こる。本発明の化合物の好ましい効果は、多数の疾患及び障害について様々なそのようなアッセイ及びモデルにおいて実証されてきた。当業者は、本明細書に記載される指針に従って、本発明の化合物が抗線維化活性を有するかどうかを容易に決定することができる。
06U/20グラムの体重)または生理食塩水で処理する。ブレオマイシンで処理したマウスを2つの群に分ける。本発明の化合物またはビヒクルを、12日目または20日目の屠殺まで毎日投与する。次いで、マウスの肺試料を分析のために採取する。組織を切片化し、改変マッソントリクロームで染色し、間質性線維症について分析する。Ashcroftスケールを用いて数値的な線維化スコアを得る:各標本を2人の組織病理学者によって独立してスコア化し、それらの個々のスコアの平均を線維化スコアであると考える。肺重量及びヒドロキシプロリン含有量も、線維症の程度を評価するための手段として測定する。
上で論じたように、本明細書に記載される化合物のいくつかは、一般的にアルドステロン濃度低下剤としての活性を示す。より具体的には、本発明の化合物は、アルドステロン濃度の増加または上昇によってもたらされる疾患、状態、及び症状を治療する能力を示す。したがって、特定の実施形態において、本発明の化合物は、アルドステロン合成の阻害薬が特に腎疾患及び高血圧症において治療的に有用な役割を果たす、多数の状態または疾患のいずれかの治療に有用である。
維症;造影剤腎症;腎臓塞栓に続発する線維症;腎外傷及び腎移植;慢性糖尿病及び/または高血圧症に続発する腎不全;筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、及び/または真性糖尿病のためである。
他の実施形態において、本発明は、本発明に従って方法を好都合にかつ有効に実行するためのキットに関する。一般的に医薬品パックまたはキットは、本発明の薬学的組成物の1つ以上の成分で充填された1つ以上の容器を含む。そのようなキットは、錠剤またはカプセル剤等の固体経口形態の送達に特に適している。そのようなキットは、好ましくは、多数の単位投与量を含み、それらの意図される使用の順序に並べられた投与量を記載したカードも含み得る。所望の場合、例えば、数字、文字、もしくは他の記号の形態で、または投与量が投与され得る治療スケジュールの日を指定する挿入されたカレンダーとともに、記憶補助が提供されてもよい。代替として、投与量が毎日摂取されるキットを提供するために、薬学的組成物の投与形態と同様の形態または異なる形態のいずれかである、プラセボ投与形態またはカルシウム栄養補助剤が含まれてもよい。そのような容器(複数可)に任意選択的に関連付けられているのは、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって定められた形態の注記であり得、この注記は、ヒト投与のための製造、使用、または販売の機関による許可を反映している。
以下の代表的な実施例は、本発明を説明する助けとなることを意図するものであって、本発明の範囲を限定することを意図するものでもなく、またそのように解釈されるべきでもない。実際に、本発明の種々の改変例、及びそれらの多くのさらなる実施形態は、本明細書に示されるもの及び記載されるものに加えて、以下の実施例ならびに本明細書に引用される科学文献及び特許文献への言及を含む本文書の全内容から当業者に明らかになるであろう。引用された参考文献の内容は、当該技術分野の状況を説明する助けとなるように、参照により本明細書に組み込まれることをさらに認識されたい。
本発明の化合物及びその調製は、これらの化合物が調製または使用されるプロセスのいくつかを例証する実施例によってさらに理解され得る。しかしながら、これらの実施例は、本発明を限定しないことを理解されたい。現在既知であるかまたはさらに開発される本発明の変更例は、本明細書に記載されるように、また下文に特許請求されるように本発明の範囲内に属するとみなされる。
実施者は、本発明の化合物の合成に有用な合成戦略、保護基、ならびに他の材料及び方法に関する指針に関して、本明細書に含まれる情報と組み合わせて、活用できる低分子化学の十分に確立された文献を有する。
具体的に言及されない限り、反応混合物は、磁気駆動式の撹拌子を使用して撹拌される。不活性な雰囲気とは、乾燥アルゴンまたは乾燥窒素のいずれかを指す。反応は、反応混合物の適切にワークアップした試料の薄層クロマトグラフィー、プロトン核磁気共鳴(NMR)、または高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)のいずれかによって監視される。
具体的に言及されない限り、反応混合物は、室温以下まで冷却され、次いで必要であれば、水、または塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチされる。所望の生成物は、水と、好適な水不混和性溶媒(例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル)との間に分配することによって抽出される。抽出物を含有する所望の生成物は、水、続いて飽和鹹水溶液を用いて適切に洗浄される。抽出物を含有する生成物が残留オキシダントを含有すると考えられる場合、抽出物は、前述の洗浄手順の前に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液中の10%亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄される。抽出物を含有する生成物が残留酸を含有すると考えられる場合、抽出物は、前述の洗浄手順の前に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄される(所望の生成物自体が酸の特徴を有する場合を除く)。抽出物を含有する生成物が残留塩基を含有すると考えられる場合、抽出物は、前述の洗浄手順の前に、10%クエン酸水溶液で洗浄される(所望の生成物自体が塩基の特徴を有する場合を除く)。洗浄後、抽出物を含有する所望の生成物は、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、次いで濾過される。次いで、粗生成物は、適切な温度(一般的に45℃未満)で、減圧下、回転蒸発による溶媒(複数可)の除去によって単離される。
具体的に言及されない限り、クロマトグラフィーによる精製は、単一溶媒または混合溶媒を溶出液として用いた、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを指す。溶出液を含有する好適に精製された所望の生成物は、合わせられ、適切な温度(一般的に45℃未満)で、減圧下、一定質量まで濃縮される。
ステップ1:THF(10mL)中の4-エトキシニコチンアルデヒド(234mg、1.55mmol)の溶液(-30℃)に、イソプロピルマグネシウムブロミド(THF中1M、1.6mL、1.6mmol)を加え、混合物を室温まで加温し、1時間撹拌した。水を加え、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。DCM中の0→5%メタノールを溶出液として使用して、シリカゲルクロマトグラフィー(ISCO CombiFlash Companion)によって粗生成物を精製し、1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オールを得た。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ0.78(d,J=6.9Hz,3H),0.96(d,J=6.9Hz,3H),1.40(t,J=7.2Hz,3H),1.92-2.1(m,1H),3.41(bs,1H),4.05(dq,J=6.9,1.8Hz,2H),4.55(d,J=6.9Hz,1H),6.68(d,J=6.0Hz,1H),8.27(d,J=6.0Hz,1H),8.34(s,1H)
させた。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。ヘキサン中の0→25%酢酸エチルを溶出液として使用して、シリカゲルクロマトグラフィー(ISCO CombiFlash Companion)によって粗生成物を精製し、1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オンを得た。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ1.16(d,J=6.9Hz,6H),1.49(t,J=7.2Hz,3H),3.38-3.51(m,1H),4.18(q,J=6.9Hz,2H),6.83(d,J=6.0Hz,1H),8.51(d,J=6.0Hz,1H),8.63(s,1H)
例2:1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(ピリジン-3-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z362.01(MH+)
例3:1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-2,2-ジメチル-1-(ピリジン-3-イル)プロパン-1-オール.MS(ES-):m/z377.02(M-1)
例4:(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)(シクロプロピル)(ピリジン-3-イル)メタノール.MS(ES-):m/z361.2(M-1)
例5:1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-メチル-1-(ピリジン-3-イル)ブタン-1-オール.MS(ES):m/z377.2(M-1)
例6:1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(ピリジン-3-イル)ブタン-1-オール.MS(ES-):m/z385.1(M-1)
例7:1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)プロパン-1-オール.MS(ES+):m/z363.27(MH+)
例8:1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)プロパン-1-オール.MS(ES+):m/z363.2(MH+)
例9:1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)プロパン-1-オール.MS(ES+):m/z362.01(MH+)
例10:1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(ピリジン-3-
イル)プロパン-1-オール.MS(ES+):m/z349.2(MH+)
例11:1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)プロパン-1-オール.MS(ES+):m/z363.2(MH+)
例12:1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(ピリジン-3-イル)エタノール.MS(ES+):m/z335.2(MH+)
例13:1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(5-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z393.2(MH+)
例14:1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(5-クロロピリジン-3-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z397.2(MH+)
例15:1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(5-ブロモピリジン-3-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z443.2(MH+)
例16:1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(5-フェニルピリジン-3-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z439.2(MH+)
例17:1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(5-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z393.2(MH+)
例18:1-(5-(ジイソプロピルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(5-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z414.2(MH+)
例19:1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(5-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z393.2(MH+)
例20:1-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(5-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z333.2(MH+)
例21:1-([3,3'-ビピリジン]-5-イル)-1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z440.2(MH+)
例22:1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(ピリジン-3-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z363.2(MH+)
例23:1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z393.1(MH+)
例24:1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z393(MH+)
例25:1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール.MS(ES+):m/z393(MH+)
例26:(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)(4-メトキシピリジン-3-イル)メタノール.MS(ES+):m/z351(MH+)
例27:(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)(4-メトキシピリジン-3-イル)メタノール.MS(ES+):m/z351(MH+)
例28:1-(4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z360.1(MH+)
例29:1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z407.1(MH+)
例30:1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z407.1(MH+)
例31:1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-メトキシピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール.MS(ES+):m/z329.1(MH+)
例32:1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピ
リジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール.MS(ES+):m/z407.1(MH+)
例33:1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール.MS(ES+):m/z405.1(MH+)
例34:1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール.MS(ES+):m/z405.1(MH+)
例35:1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール.MS(ES+):m/z421.1(MH+)
例36:1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール.MS(ES+):m/z421.1(MH+)
例37:1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-イソプロピルピリジン-3-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z405.1(MH+)
例38:1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-イソプロピルピリジン-3-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z405.1(MH+)
例39:1-(6-クロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z363.1(MH+)
例40:1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z374.1(MH+)
例41:1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z347.1(MH+)
例42:1-(7-クロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z363.1(MH+)
例43:1-(4,7-ジフルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z365.16(MH+)
例44:1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(7-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z359.2(MH+)
例45:1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z397.1(MH+)
例46:1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z413.1(MH+)
例47:1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(7-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z397.1(MH+)
例48:1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z359.2(MH+)
例49:1-(4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z427.1(MH+)
例50:1-(5,6-ジクロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z397.1
例51:1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z427.1(MH+)
例52:1-(2,2-ジフルオロ-[1,3]ジオキソロ[4',5':4,5]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-6-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z409.1(MH+)
例53:1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール.MS(ES+):m/z393.1(MH+)
例54:1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z505.14(MH+)
例55:1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-(4-フルオロフェノキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z439.12(MH+)
例56:1-(5-ブロモ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z493.03(MH+)
例57:1-(7-ブロモ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z491.00(M+)
例58:1-(5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z447.05(MH+)
例59:1-(7-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z447.20(MH+)
例60:1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(5-メチル-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z427.10(MH+)
例61:1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(7-メチル-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z427.10(MH+)
例62:1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(5-フルオロ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z431.15(MH+)
例63:1-(5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z461.13(MH+)
例64:1-(7-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z461.13(MH+)
例65:1-(6-ブロモ-5,7-ジクロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z476.94(M+)
例66:1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)-1-(5,6,7-トリクロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z430.99(M+)
例67:1-(5,7-ジクロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z495.04(M+)
例68:1-(7-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z461.07(MH+)
例69:1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z461.3(MH+)
例70:1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z393.2(M+)
例71:1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オールMS(ES+):m/z393.1(M+)
例72:1-(6-シアノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール.MS(ES+):m/z354.2(MH+)
例73:2-(1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-ヒドロキシブチル)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシアミド.MS(ES+):m/z372.2(MH+)。
(R)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオロメトキシ)-7-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;(R)-1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;(S)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオロメトキシ)-7-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;(S)-1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオロメトキシ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(7-メトキシ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオロメトキシ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(5,6-ビス(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(5-ブロモ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(6,7-ビス(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシ-5-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(7-ブロモ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシ-5-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(7-ブロモ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシ-5-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(5,7-ジフルオロ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(5,7-ジクロロ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d
]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール、及び1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール。
アルドステロン阻害活性を決定するために、ヒトCYP11B2またはCYP11B1で安定にトランスフェクトしたV79チャイニーズハムスター細胞を使用して、Ehmer PB,Bureik M,Bernhardt R,Muller U,Hartmann RWに記載されるアッセイプロトコルを用いて試験を行った。Development of a test system for inhibitors of human aldosterone synthase (CYP11B2): screening in fission yeast and evaluation of selectivity in V79 cells.J.Steroid Biochem.Mol.Biol.2002 Jun;81(2):173-9。アッセイにおける基質11-デオキシコルチコステロンの濃度は100nMであった。図1は、1つの例示的な化合物について、アルドステロン合成酵素CYP11B2遺伝子の生成物の阻害が高いのに対し、関連する酵素CYP11B1の阻害は、約70倍も有意に低いことを示す。
1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール;1-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(5-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール;(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)(4-メトキシピリジン-3-イル)メタノール;(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)(4-メトキシピリジン-3-イル)メタノール;1-(4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-メトキシピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール;1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール;1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール;1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール;1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール;1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール;1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-イソプロピルピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-イソプロピルピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(6-クロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(7-クロロ
ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(4,7-ジフルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(7-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(7-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(5,6-ジクロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(2,2-ジフルオロ-[1,3]ジオキソロ[4',5':4,5]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-6-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール;1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-(4-フルオロフェノキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(5-ブロモ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(7-ブロモ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(7-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(5-メチル-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(7-メチル-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(5-フルオロ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(7-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(6-ブロモ-5,7-ジクロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)-1-(5,6,7-トリクロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(5,7-ジクロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(7-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール;1-(6-シア
ノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;2-(1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-ヒドロキシブチル)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシアミド
細胞ベースのアッセイで化合物の活性を試験するために、文献中の十分に確立されたアッセイを使用した[Muller-Vieira U,Angotti M,Hartmann RW.The adrenocortical tumor cell line NCI-H295R as an in vitro screening system for the evaluation of CYP11B2(aldosterone synthase)and CYP11B1(steroid-11beta-hydroxylase)inhibitors.J Steroid Biochem Mol Biol 2005 August;96(3-4):259-70;Ulleras E, Ohlsson A,Oskarsson A.Secretion of cortisol and aldosterone as a vulnerable target for adrenal endocrine disruption - screening of 30 selected chemicals in the human H295R cell model.J Appl Toxicol 2008 November;28(8):1045-53;Jager LP,De Graaf GJ,Widjaja-Greefkes HC.Screening for drug-induced alterations in the production and release of steroid hormones by porcine adrenocortical cells in vitro.Toxicol In Vitro 1996 October;10(5):595-608.]。端的に述べると、ヒト副腎皮質癌細胞(H295R;ATCC CRL-2128)を96ウェルプレートに播種し、ELISAキット(Genway 40-521-475012)を使用して、上清中、アンジオテンシン-II(Ang-II)で刺激したアルドステロン生成に対する化合物の効果を決定した。このアッセイにおいて、エトミデート及び乱雑性P450阻害薬ケトコナゾール等の陽性対照化合物は、基底の及びAng-II刺激アルドステロン生成の両方を有意に阻害した。化合物をアルドステロン生成アッセイにおいて種々の濃度で試験し、阻害用量応答曲線から特定濃度での阻害%及びIC50を算出した。
1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(ピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-2,2-ジメチル-1-(ピリジン-3-イル)プロパン-1-オール;(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)(シクロプロピル)(ピリジン-3-イル)メタノール;1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-メチル-1-(ピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(ピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)プロパン-1-オール;1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)プロパン-1-オール;1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)プロパン-1-オール;1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(ピリジン-3-イル)プロパン-1-オール;1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(ピリジン-3-イル)エタノール;1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(5-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-
1-(5-クロロピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(5-ブロモピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(5-フェニルピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(5-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-([3,3'-ビピリジン]-5-イル)-1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;及び1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(ピリジン-3-イル)ブタン-1-オール。
例示的な化合物をマウス片側尿管閉塞(UUO)モデルにおいて試験した。成獣オスマウスを左腎動脈の結紮によりUUOに供し、対側右腎を無傷のままとした。このモデルでは、早くもUUOの4日後には線維症の顕著な誘導が観察され、これは、UUOの10日後に屠殺される動物において進行するものと見られる。
試験化合物の効果をラット残存腎臓モデルにおいても試験した。動物を5/6腎摘除術に供し、代謝ケージに入れて、アルブミン尿を判定するために尿試料を採取した。尿中アルブミン値の顕著な増加、ならびに血清BUN及びクレアチニン濃度の上昇が認められた。次いで、顕性腎機能障害を有するラットをビヒクル処理群及び試験化合物(25mg/kg、1日2回の経口投与)処理群に無作為化した。化合物またはビヒクルで1ヶ月処理した後、かつ屠殺の前に、尿分析のために尿を採取し、試験化合物が血圧に与える効果を決定するために血圧を測定した。予想通り、5/6腎摘除術は血圧を顕著に上昇させたが、この血圧の上昇は、試験化合物処理によって正常値まで低下した(図3)。試験化合物は、血清BUN及びクレアチニンレベル(図4A、左のバーはBUN、右のバーはクレアチニン)、腎臓コラーゲン含有量(ヒドロキシプロリンアッセイにより決定、図4B)を顕著に減少させ、近位及び遠位両方の曲尿細管の糸球体の構造的完全性という点で腎組織構造を改善した(図5)。重要なのは、尿中クレアチニンに対する尿中アルブミンの比(図4C)、及び尿中の好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン(NGAL;尿細管間質性損傷の高感度の尿中バイオマーカー)の濃度(図4D)によって決定される腎機能が、顕著な改善を示したということである。総合すると、この試験は、ビヒクル処理を受けた動物と比較して、化合物処理による腎機能に顕著な改善を示した。
本発明の化合物を、常染色体劣性多発性嚢胞腎(ARPKD)のモデルであるPCKラットにおいて試験した。PCKラット(Charles River)は、腎臓及び肝臓の両方において遺伝的に決定される嚢胞発生及び線維症を引き起こす常染色体劣性Pkhd1遺伝子変異を保因する。PCKラットは、6週齢で既に、この嚢胞形成の結果として顕著に肥大した腎臓及び肝臓を有する。PCK動物またはSprague Dawley対照動物に、6週齢から10週齢まで、25mg/kgの試験化合物を1日2回投与した。H&Eスライドの定量的組織化学によって決定されるように、6週目から10週目まで、腎臓サイズ及び嚢胞の面積%に有意な増加が見られた。試験化合物は、この6週目から10週目までの腎臓重量及び嚢胞面積%における増加を減少し(図6A)、それを処理前の腎臓重量のパーセントとして表す(図6B)。6週目から10週目まで、ビヒクル処理動物においてPCKラットの腎臓重量及び嚢胞面積%は、それぞれ約20%及び60%増加したが、試験化合物で処理した動物において、腎臓重量及び腎嚢胞面積は有意に増加しなかった(図7A;処理前の嚢胞面積のパーセントとして、図7B)。このことは、疾患の進行が有意に抑制されたことを示唆しており、これは、多発性嚢胞腎の有望な治療薬の重要な目標である。腎臓のコラーゲン沈着(シリウスレッド染色、図8)及び蛋白尿(組織採取のために動物を屠殺する直前の尿中で決定される、図9)も寛解され、化合物の投与によって線維化状態への進行及び腎機能の悪化も停止されたことが示唆される。また、試験化合物は、例えば、肝臓のコラーゲン沈着(ヒドロキシプロリン)及びシリウスレッド染色の増加(図10)に観察されるような、腎機能障害に関連する肝臓病変を有意に改善した。全体として、これらの観察は、アルドステロン合成酵素の阻害が、このPKDモデルにおいて、腎臓及び肝臓の両方で疾患進行の顕在化に有益な効果を有することを示唆している。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
(項1)
式(I)
に記載される化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオマー、もしくは水和物であって、
式中、
R 1 は、1つ、2つ、または3つの独立したハロゲン、ハロアルキル、NO 2 、CN、COOR 5 、SO 2 R 5 、CONR 5 R 6 、SO 2 NR 5 R 6 、NR 5 R 6 、OR 5 、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらのいずれかが、1つ以上のR 7 によってさらに置換され、
R 2 は、1つ以上の独立したハロゲン、ハロアルキル、NO 2 、CN、COOR 5 、SO 2 R 5 、CONR 5 R 6 、SO 2 NR 5 R 6 、NR 5 R 6 、OR 5 、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらのいずれかが、1つ以上のR 7 によってさらに置換されるか、または、2つのR 2 置換基が、それらが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、5~6員の複素環式環を形成し、前記環は、1つ以上のR 7 で任意選択的に置換され、
R 3 は、H、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、これらのいずれかが、1つ以上のR 7 によってさらに置換され、
R 4 は、NR 5 R 6 、SR 5 、またはOR 5 であり、
R 5 及びR 6 は、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはハロアルキルであり、
R 7 は、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、NO 2 、CN、COOR 8 、SO 2 R 8 、CONR 8 R 9 、SO 2 NR 8 R 9 、NR 8 R 9 、またはOR 8 であり、
R 8 及びR 9 は、独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
ベンゾ[d]チアゾール-2-イル(ピリジン-3-イル)メタノールではない、化合物。
(項2)
各R 1 は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、フェニル、ピリジル、イソプロピル
、メトキシ、エチルオキシ、1-プロピルオキシ、または2-プロピルオキシである、上記項1に記載の化合物。
(項3)
各R 2 は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、CONH 2 、ニトロ、メチ
ル、エチル、ビニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、トリフルオロメチル、ジイソプロピ
ルアミノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メトキシ、フェノキシ、(4
-フルオロ)フェノキシ、または(4-トリフルオロメトキシ)フェノキシである、上記
項1に記載の化合物。
(項4)
2つのR 2 置換基は、それらが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、5~6員
の複素環式環を形成し、前記環は、1つ以上のR 7 で任意選択的に置換される、上記項1
に記載の化合物。
(項5)
2つのR 2 置換基は、それらが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、メチレン
ジオキシである、上記項4に記載の化合物。
(項6)
前記メチレンジオキシは、ジフルオロでさらに置換される、上記項5に記載の化合物。
(項7)
R 2 は、ジフルオロ、ジクロロ、ジブロモ、ジメチル、ジメトキシ、ジトリフルオロメ
チル、ジトリフルオロエトキシ、及びジトリフルオロメトキシの中から選択される2つの
同じ置換基による二置換を表す、上記項1に記載の化合物。
(項8)
R 2 は、フルオロ及びクロロ、フルオロ及びブロモ、フルオロ及びメトキシ、クロロ及
びメトキシ、ブロモ及びメトキシ、メチル及びメトキシ、トリフルオロメチル及びメトキ
シ、トリフルオロメトキシ及びメトキシ、フルオロ及びトリフルオロメチル、クロロ及び
トリフルオロメチル、ブロモ及びトリフルオロメチル、メチル及びトリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチル、フルオロ及びトリフルオロメトキシ、ク
ロロ及びトリフルオロメトキシ、ブロモ及びトリフルオロメトキシ、メチル及びトリフル
オロメトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシ、フルオロ及びトリフルオ
ロエトキシ、クロロ及びトリフルオロエトキシ、ブロモ及びトリフルオロエトキシ、メチ
ル及びトリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロエトキシ、ならび
にトリフルオロメチル及びトリフルオロエトキシから選択される2つの異なる置換基によ
る二置換を表す、上記項1に記載の化合物。
(項9)
R 2 は、トリフルオロ、トリクロロ、及びトリブロモから選択される3つの同じ置換基
による三置換を表す、上記項1に記載の化合物。
(項10)
R 2 は、ジフルオロ及びクロロ、ジフルオロ及びブロモ、ジフルオロ及びトリフルオロ
メチル、ジフルオロ及びトリフルオロメトキシ、ジフルオロ及びトリフルオロエトキシ、
ジクロロ及びフルオロ、ジクロロ及びブロモ、ジクロロ及びトリフルオロメチル、ジクロ
ロ及びトリフルオロメトキシ、ジクロロ及びトリフルオロエトキシ、ジブロモ及びフルオ
ロ、ジブロモ及びクロロ、ジブロモ及びトリフルオロメチル、ジブロモ及びトリフルオロ
メトキシ、ジブロモ及びトリフルオロエトキシ、クロロ、ブロモ、及びトリフルオロメチ
ル、ならびにクロロ、ブロモ、及びトリフルオロメトキシから選択される異なる置換基に
よる三置換を表す、上記項1に記載の化合物。
(項11)
R 3 は、水素、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、シクロプロピル、イソ
ブチル、またはt-ブチルである、上記項1に記載の化合物。
(項12)
R 4 は、SH、NH 2 、またはOHである、上記項1に記載の化合物。
(項13)
1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン
-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール;1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾ
ール-2-イル)-1-(5-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-
(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(5-クロロピリジン-3-イ
ル)ブタン-1-オール;1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-
(5-ブロモピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(6-ブロモベンゾ[d]
チアゾール-2-イル)-1-(5-フェニルピリジン-3-イル)ブタン-1-オール
;1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(5-メトキシピリジン
-3-イル)ブタン-1-オール;1-(5-(ジイソプロピルアミノ)ベンゾ[d]チ
アゾール-2-イル)-1-(5-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(5-メトキシピリジン
-3-イル)ブタン-1-オール;1-([3,3'-ビピリジン]-5-イル)-1-
(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(7-ブロ
モベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(5-メトキシピリジン-3-イル)ブタ
ン-1-オール;1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(6-メ
トキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾ
ール-2-イル)-1-(4-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-
(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-メトキシピリジン-3-
イル)-2-メチルプロパン-1-オール;(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-
イル)(4-メトキシピリジン-3-イル)メタノール;(7-ブロモベンゾ[d]チア
ゾール-2-イル)(4-メトキシピリジン-3-イル)メタノール;1-(4-メトキ
シピリジン-3-イル)-1-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン
-1-オール;1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エト
キシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾー
ル-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(
6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イ
ル)-2-メチルプロパン-1-オール;1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2
-イル)-1-(4-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オ
ール;1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-イソプロピル
ピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール;1-(6-ブロモベンゾ[d
]チアゾール-2-イル)-1-(4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-2-メチ
ルプロパン-1-オール;1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-
(4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール;1-(
6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-イソプロピルピリジン-3
-イル)ブタン-1-オール;1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-
1-(4-イソプロピルピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(6-クロロベ
ンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-
1-オール;1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-ニトロベンゾ[d]
チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(4-エトキシピリジン-3-イル)
-1-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(
7-クロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イ
ル)ブタン-1-オール;1-(4,7-ジフルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル
)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(4-エトキシ
ピリジン-3-イル)-1-(7-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン
-1-オール;1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオロメ
チル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(4-エトキシピ
リジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2
-イル)ブタン-1-オール;1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(7-(
トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(
4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-
イル)ブタン-1-オール;1-(4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-1-(6
-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;
1-(5,6-ジクロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリ
ジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)-1
-(6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オ
ール;1-(2,2-ジフルオロ-[1,3]ジオキソロ[4',5':4,5]ベンゾ[
1,2-d]チアゾール-7-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン
-1-オール;1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-メト
キシピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール;1-(4-エトキシピリ
ジン-3-イル)-1-(6-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ベンゾ[d
]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;
1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-(4-フルオロフェノキシ)ベン
ゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(5-ブロモ-6-(トリフ
ルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-
3-イル)ブタン-1-オール;1-(7-ブロモ-6-(トリフルオロメトキシ)ベン
ゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1
-オール;1-(5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-
2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(7-
クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4
-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(4-エトキシピリジン-3
-イル)-1-(5-メチル-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-
2-イル)ブタン-1-オール;1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(7-
メチル-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1
-オール;(R)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオ
ロメトキシ)-7-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン
-1-オール;(R)-1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(
4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;(S)-1-(4-エトキシ
ピリジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオロメトキシ)-7-(トリフルオロメチ
ル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;(S)-1-(6-ブロ
モベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブ
タン-1-オール;1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオ
ロメトキシ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン
-1-オール;1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(7-メトキシ-6-(
トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-
(4-プロポキシピリジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオロメトキシ)-5-(
トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(
4-プロポキシピリジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]
チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;1-(5,6-ビス(トリフルオロメトキ
シ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブ
タン-1-オール;1-(5-ブロモ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チア
ゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(6,7-ビス(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1
-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(6-ブロモベンゾ[
d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシ-5-メトキシピリジン-3-イル)
ブタン-1-オール;1-(7-ブロモ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チ
アゾール-2-イル)-1-(4-エトキシ-5-メトキシピリジン-3-イル)ブタン
-1-オール;1-(7-ブロモ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾー
ル-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-
(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシ-5-メトキシ
ピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-
1-(5-フルオロ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル
)ブタン-1-オール;1-(5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]
チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オー
ル;1-(7-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イ
ル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(6-ブロ
モ-5,7-ジクロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリ
ジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)-1
-(5,6,7-トリクロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;
1-(5,7-ジクロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]チア
ゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(7-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]チアゾール
-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(
5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-
イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(5,7-
ジフルオロ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-
(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(5,7-ジクロロ-6
-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシ
ピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-
2-イル)-1-(4-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;1-(6-
シアノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)
ブタン-1-オール;2-(1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-ヒドロキシ
ブチル)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシアミド;及び1-(7-ブロモベンゾ
[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1
-オールから選択される、上記項1に記載の化合物。
(項14)
上記項1~13のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、
または賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
(項15)
線維症の重症度を軽減するための医薬を製造するための、上記項1~13のいずれか一
項に記載の化合物の使用。
(項16)
増加した、過度の、または不適切な線維症に関連するかまたはそれを特徴とする状態ま
たは疾患を予防、治療、またはその重症度を軽減する医薬を製造するための上記項1~1
3のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項17)
前記疾患または状態は、線維性肝疾患、肝虚血再灌流傷害、脳梗塞、虚血性心疾患、腎
疾患、または肺(肺性)線維症である、上記項16に記載の使用。
(項18)
対象におけるアルドステロン濃度を低下させる医薬を製造するための、上記項1~13
のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項19)
対象におけるアルドステロン濃度の上昇によって引き起こされる疾患を予防または治療
するための医薬を製造するための、上記項1~13のいずれか一項に記載の化合物または
その薬学的組成物の使用。
(項20)
腎疾患または高血圧症を予防または治療する医薬を製造するための、上記項1~13の
いずれか一項に記載の化合物の使用。
(項21)
腎疾患は、慢性腎臓病である、上記項20に記載の使用。
(項22)
前記疾患または状態は、C型肝炎、B型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール症、非アル
コール性脂肪性肝炎、肝外性閉塞、胆管症、自己免疫性肝疾患、及び遺伝性代謝疾患に関
連する肝線維症;損傷し、かつ/または虚血性の臓器、移植片またはグラフト;虚血再灌
流障害;膵炎;脳卒中;脳血管疾患;心筋虚血;粥状動脈硬化;腎不全;腎線維症;慢性
腎臓病;多発性嚢胞腎;または突発性肺性線維症である、上記項16に記載の使用。
(項23)
前記疾患または状態は、治癒を加速するための創傷の治療;損傷し、かつ/または虚血
性の臓器、移植片またはグラフトの血管新生;脳、心臓、肝臓、腎臓、ならびに他の組織
及び器官における虚血再灌流障害の寛解;慢性心虚血または心筋梗塞の結果としての心筋
血流の正常化;血管塞栓後、または虚血性組織もしくは臓器に対する側副血管の発達また
は発達増強;線維性疾患;線維症及び硬変を含む肝疾患;肺線維症;造影剤腎症;腎臓塞
栓に続発する線維症;腎外傷及び腎移植;慢性糖尿病及び/または高血圧症に続発する腎
不全;筋萎縮性側索硬化症、筋ジストロフィー、強皮症、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、真
性糖尿病、多発性硬化症、中枢神経系への外傷、ならびに白質ジストロフィー、レフサム
病、副腎白質ジストロフィー、クラッベ病、フェニルケトン尿症、カナバン病、ペリツェ
ウス・メルツバッハ病、及びアレキサンダー病を含む遺伝性神経変性疾患である、上記項
16に記載の使用。
Claims (27)
- 式(I)
に記載される化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオマー、もしくは水和物であって、
式中、
R1は、1つ、2つ、または3つの独立したハロゲン、ハロアルキル、NO2、CN、COOR5、SO2R5、CONR5R6、SO2NR5R6、NR5R6、OR5、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるかまたは1つ以上のR7 で置換され、
R2は、1つ以上の独立したハロゲン、ハロアルキル、NO2、CN、COOR5、SO2R5、CONR5R6、SO2NR5R6、NR5R6、OR5、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるかまたは1つ以上のR7 で置換されるか、または、2つのR2置換基が、それらが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、5~6員の複素環式環を形成し、前記環は、非置換であるかまたは1つ以上のR7 で置換され、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、これらの各々は、非置換であるかまたは1つ以上のR7 で置換され、
R4は、NR5R6、SR5、またはOR5であり、
R5及びR6は、各々が独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはハロアルキルであり、
R7は、各々が独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、NO2、CN、COOR8、SO2R8、CONR8R9、SO2NR8R9、NR8R9、またはOR8であり、
R8及びR9は、各々が独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルである、化合物。 - 各R1は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、フェニル、ピリジル、イソプロピル、メトキシ、エチルオキシ、1-プロピルオキシ、または2-プロピルオキシである、請求項1に記載の化合物。
- 各R2は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、CONH2、ニトロ、トリフルオロメチル、ジイソプロピルアミノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メトキシ、フェノキシ、(4-フルオロ)フェノキシ、または(4-トリフルオロメトキシ)フェノキシである、請求項1に記載の化合物。
- 各R2は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、CONH2、ニトロ、トリフルオロメチル、ジイソプロピルアミノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メトキシ、またはフェノキシである、請求項1に記載の化合物。
- 2つのR2置換基は、それらが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、5~6員の複素環式環を形成し、前記環は、非置換であるかまたは1つ以上のR7 で置換される、請求項1に記載の化合物。
- 式(I)に記載される化合物が、2つのR2置換基で置換される、請求項1に記載の化合物。
- 前記2つのR2置換基は、同じ置換基であり、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエトキシ、及びトリフルオロメトキシの中から選択される、請求項6に記載の化合物。
- 前記2つのR2置換基は、異なる置換基であり、フルオロ及びクロロ、フルオロ及びブロモ、フルオロ及びメトキシ、クロロ及びメトキシ、ブロモ及びメトキシ、メチル及びメトキシ、トリフルオロメチル及びメトキシ、トリフルオロメトキシ及びメトキシ、フルオロ及びトリフルオロメチル、クロロ及びトリフルオロメチル、ブロモ及びトリフルオロメチル、メチル及びトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチル、フルオロ及びトリフルオロメトキシ、クロロ及びトリフルオロメトキシ、ブロモ及びトリフルオロメトキシ、メチル及びトリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシ、フルオロ及びトリフルオロエトキシ、クロロ及びトリフルオロエトキシ、ブロモ及びトリフルオロエトキシ、メチル及びトリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロエトキシ、ならびにトリフルオロメチル及びトリフルオロエトキシから選択される、請求項6に記載の化合物。
- 式(I)に記載される化合物が、3つのR2置換基で置換される、請求項1に記載の化合物。
- 前記3つのR2置換基は、同じ置換基であり、フルオロ、クロロ、及びブロモから選択される、請求項9に記載の化合物。
- 前記3つのR2置換基は、異なる置換基であり、ジフルオロ及びクロロ、ジフルオロ及びブロモ、ジフルオロ及びトリフルオロメチル、ジフルオロ及びトリフルオロメトキシ、ジフルオロ及びトリフルオロエトキシ、ジクロロ及びフルオロ、ジクロロ及びブロモ、ジクロロ及びトリフルオロメチル、ジクロロ及びトリフルオロメトキシ、ジクロロ及びトリフルオロエトキシ、ジブロモ及びフルオロ、ジブロモ及びクロロ、ジブロモ及びトリフルオロメチル、ジブロモ及びトリフルオロメトキシ、ジブロモ及びトリフルオロエトキシ、クロロ、ブロモ、及びトリフルオロメチル、ならびにクロロ、ブロモ、及びトリフルオロメトキシから選択される、請求項9に記載の化合物。
- R3は、水素、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、シクロプロピル、イソブチル、またはt-ブチルである、請求項1に記載の化合物。
- R4は、SH、NH2、またはOHである、請求項1に記載の化合物。
- 1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール;
1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(5-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(5-クロロピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(5-ブロモピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(5-フェニルピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(5-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(5-(ジイソプロピルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(5-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(5-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(5-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-([3,3'-ビピリジン]-5-イル)-1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;
1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール;
(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)(4-メトキシピリジン-3-イル)メタノール;
(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)(4-メトキシピリジン-3-イル)メタノール;
1-(4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;
1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール;
1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール;
1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール;
1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール;
1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール;
1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-イソプロピルピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-イソプロピルピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(6-クロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;
1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;
1-(7-クロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(4,7-ジフルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(7-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;
1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;
1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;
1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(7-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;
1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;
1-(4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;
1-(5,6-ジクロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;
1-(2,2-ジフルオロ-[1,3]ジオキソロ[4',5':4,5]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-6-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール;
1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;
1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-(4-フルオロフェノキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;
1-(5-ブロモ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(7-ブロモ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(7-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(5-メチル-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;
1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(7-メチル-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;
(R)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオロメトキシ)-7-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;
(R)-1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
(S)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオロメトキシ)-7-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;
(S)-1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオロメトキシ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;
1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(7-メトキシ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;
1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオロメトキシ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;
1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)-1-(6-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;
1-(5,6-ビス(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(5-ブロモ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(6,7-ビス(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシ-5-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(7-ブロモ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシ-5-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(7-ブロモ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシ-5-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-(5-フルオロ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;
1-(5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(7-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(6-ブロモ-5,7-ジクロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)-1-(5,6,7-トリクロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタン-1-オール;
1-(5,7-ジクロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(7-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(5,7-ジフルオロ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(5,7-ジクロロ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(6-シアノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
2-(1-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1-ヒドロキシブチル)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシアミド;
1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(ピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-2,2-ジメチル-1-(ピリジン-3-イル)プロパン-1-オール;
(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)(シクロプロピル)(ピリジン-3-イル)メタノール;
1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-メチル-1-(ピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(ピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)プロパン-1-オール;
1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)プロパン-1-オール;
1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)プロパン-1-オール;
1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(ピリジン-3-イル)プロパン-1-オール;
1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)プロパン-1-オール;
1-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(ピリジン-3-イル)エタノール;
1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(ピリジン-3-イル)ブタン-1-オール;
1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-メトキシピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール;
及び1-(7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール、から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物は、1-(7-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-エトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オール、または薬学的に許容されるその塩である、請求項1または14に記載の化合物。
- 請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
- 線維症の重症度を軽減するための医薬を製造するための、
式(I)
に記載される化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオマー、もしくは水和物の使用であって、
式中、
R1は、1つ以上の独立した水素、ハロゲン、ハロアルキル、NO2、CN、COOR5、SO2R5、CONR5R6、SO2NR5R6、NR5R6、OR5、アルキル、
アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるかまたは1つ以上のR7 で置換され、
R2は、1つ以上の独立した水素、ハロゲン、ハロアルキル、NO2、CN、COOR5、SO2R5、CONR5R6、SO2NR5R6、NR5R6、OR5、アルキル、
アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるかまたは1つ以上のR7 で置換されるか、または、2つのR2置換基が、それらが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、5~6員の複素環式環を形成し、前記環は、非置換であるかまたは1つ以上のR7 で置換され、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、これらの各々は、非置換であるかまたは1つ以上のR7 で置換され、
R4は、水素、NR5R6、SR5、またはOR5であり、
R5及びR6は、各々が独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはハロアルキルであり、
R7は、各々が独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、NO2、CN、COOR8、SO2R8、CONR8R9、SO2NR8R9、NR8R9、またはOR8であり、
R8及びR9は、各々が独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルである、使用。 - 増加した、過度の、または不適切な線維症に関連するかまたはそれを特徴とする状態または疾患を予防、治療、またはその重症度を軽減する医薬を製造するための、
式(I)
に記載される化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオマー、もしくは水和物の使用であって、
式中、
R1は、1つ以上の独立した水素、ハロゲン、ハロアルキル、NO2、CN、COOR5、SO2R5、CONR5R6、SO2NR5R6、NR5R6、OR5、アルキル、
アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるかまたは1つ以上のR7 で置換され、
R2は、1つ以上の独立した水素、ハロゲン、ハロアルキル、NO2、CN、COOR5、SO2R5、CONR5R6、SO2NR5R6、NR5R6、OR5、アルキル、
アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるかまたは1つ以上のR7 で置換されるか、または、2つのR2置換基が、それらが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、5~6員の複素環式環を形成し、前記環は、非置換であるかまたは1つ以上のR7 で置換され、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、これらの各々は、非置換であるかまたは1つ以上のR7 で置換され、
R4は、水素、NR5R6、SR5、またはOR5であり、
R5及びR6は、各々が独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはハロアルキルであり、
R7は、各々が独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、NO2、CN、COOR8、SO2R8、CONR8R9、SO2NR8R9、NR8R9、またはOR8であり、
R8及びR9は、各々が独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルである、使用。 - 前記疾患または状態は、線維性肝疾患、肝虚血再灌流傷害、脳梗塞、虚血性心疾患、腎疾患、または肺(肺性)線維症である、請求項18に記載の使用。
- 対象におけるアルドステロン濃度を低下させる医薬を製造するための、
式(I)
に記載される化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオマー、もしくは水和物の使用であって、
式中、
R1は、1つ以上の独立した水素、ハロゲン、ハロアルキル、NO2、CN、COOR5、SO2R5、CONR5R6、SO2NR5R6、NR5R6、OR5、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるかまたは1つ以上のR7 で置換され、
R2は、1つ以上の独立した水素、ハロゲン、ハロアルキル、NO2、CN、COOR5、SO2R5、CONR5R6、SO2NR5R6、NR5R6、OR5、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるかまたは1つ以上のR7 で置換されるか、または、2つのR2置換基が、それらが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、5~6員の複素環式環を形成し、前記環は、非置換であるかまたは1つ以上のR7 で置換され、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、これらの各々は、非置換であるかまたは1つ以上のR7 で置換され、
R4は、水素、NR5R6、SR5、またはOR5であり、
R5及びR6は、各々が独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはハロアルキルであり、
R7は、各々が独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、NO2、CN、COOR8、SO2R8、CONR8R9、SO2NR8R9、NR8R9、またはOR8であり、
R8及びR9は、各々が独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルである、使用。 - それを必要とする対象におけるアルドステロン濃度の上昇によって引き起こされる疾患を予防または治療するための医薬を製造するための、
式(I)
に記載される化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオマー、もしくは水和物の使用であって、
式中、
R1は、1つ以上の独立した水素、ハロゲン、ハロアルキル、NO2、CN、COOR5、SO2R5、CONR5R6、SO2NR5R6、NR5R6、OR5、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるかまたは1つ以上のR7 で置換され、
R2は、1つ以上の独立した水素、ハロゲン、ハロアルキル、NO2、CN、COOR5、SO2R5、CONR5R6、SO2NR5R6、NR5R6、OR5、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるかまたは1つ以上のR7 で置換されるか、または、2つのR2置換基が、それらが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、5~6員の複素環式環を形成し、前記環は、非置換であるかまたは1つ以上のR7 で置換され、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、これらの各々は、非置換であるかまたは1つ以上のR7 で置換され、
R4は、水素、NR5R6、SR5、またはOR5であり、
R5及びR6は、各々が独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはハロアルキルであり、
R7は、各々が独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、NO2、CN、COOR8、SO2R8、CONR8R9、SO2NR8R9、NR8R9、またはOR8であり、
R8及びR9は、各々が独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルである、使用。 - それを必要とする対象における腎疾患または高血圧症を予防または治療するための医薬を製造するための、
式(I)
に記載される化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオマー、もしくは水和物の使用であって、
式中、
R 1 は、1つ以上の独立した水素、ハロゲン、ハロアルキル、NO 2 、CN、COOR 5 、SO 2 R 5 、CONR 5 R 6 、SO 2 NR 5 R 6 、NR 5 R 6 、OR 5 、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるかまたは1つ以上のR 7 で置換され、
R 2 は、1つ以上の独立した水素、ハロゲン、ハロアルキル、NO 2 、CN、COOR 5 、SO 2 R 5 、CONR 5 R 6 、SO 2 NR 5 R 6 、NR 5 R 6 、OR 5 、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるかまたは1つ以上のR 7 で置換されるか、または、2つのR 2 置換基が、それらが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、5~6員の複素環式環を形成し、前記環は、非置換であるかまたは1つ以上のR 7 で置換され、
R 3 は、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、これらの各々は、非置換であるかまたは1つ以上のR 7 で置換され、
R 4 は、水素、NR 5 R 6 、SR 5 、またはOR 5 であり、
R 5 及びR 6 は、各々が独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはハロアルキルであり、
R 7 は、各々が独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、NO 2 、CN、COOR 8 、SO 2 R 8 、CONR 8 R 9 、SO 2 NR 8 R 9 、NR 8 R 9 、またはOR 8 であり、
R 8 及びR 9 は、各々が独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルである、使用。 - 腎疾患は、慢性腎臓病である、請求項22に記載の使用。
- 前記疾患または状態は、C型肝炎、B型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール症、非アルコール性脂肪性肝炎、肝外性閉塞、胆管症、自己免疫性肝疾患、及び遺伝性代謝疾患に関連する肝線維症;損傷し、かつ/または虚血性の臓器、移植片またはグラフト;虚血再灌流障害;膵炎;脳卒中;脳血管疾患;心筋虚血;粥状動脈硬化;腎不全;腎線維症;慢性腎臓病;多発性嚢胞腎;または突発性肺性線維症である、請求項18に記載の使用。
- 前記疾患または状態は、治癒を加速するための創傷の治療;損傷し、かつ/または虚血性の臓器、移植片またはグラフトの血管新生;脳、心臓、肝臓、腎臓、ならびに他の組織及び器官における虚血再灌流障害の寛解;慢性心虚血または心筋梗塞の結果としての心筋血流の正常化;血管塞栓後、または虚血性組織もしくは臓器に対する側副血管の発達または発達増強;線維性疾患;線維症及び硬変を含む肝疾患;肺線維症;造影剤腎症;腎臓塞栓に続発する線維症;腎外傷及び腎移植;慢性糖尿病及び/または高血圧症に続発する腎不全;筋萎縮性側索硬化症、筋ジストロフィー、強皮症、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、真性糖尿病、多発性硬化症、中枢神経系への外傷、ならびに遺伝性神経変性疾患である、請求項18に記載の使用。
- 前記遺伝性代謝疾患が、ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、またはα1アンチトリプシン欠損症である、請求項24に記載の使用。
- 前記遺伝性神経変性疾患が、白質ジストロフィー、レフサム病、副腎白質ジストロフィー、クラッベ病、フェニルケトン尿症、カナバン病、ペリツェウス・メルツバッハ病、及びアレキサンダー病から選択される、請求項25に記載の使用。
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