KR101530141B1 - 연속 아리시클릭 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 DGAT1 억제 활성을 가지며 비만, 또는 비만, 고트리글리세리드혈증, 지질 대사 장애, 지방간, 고혈압, 동맥경화증, 당뇨병 등에 의하여 야기되는 고지질혈증의 예방 및/또는 치료에 유용한 연속 아리시클릭 화합물뿐 아니라, 이러한 연속 아리시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 DGAT1 억제제를 제공한다. 하기 화학식에 의해 나타내어진 연속 아리시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개시된다.
Figure 112013063999925-pct00228

상기 식에서, 치환기는 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

Description

연속 아리시클릭 화합물{CONTINUOUS ARYCYCLIC COMPOUND}
본 발명은 아실 조효소 A: 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 (DGAT)1 억제 활성을 갖는 연속 아리시클릭(arycyclic) 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
비만은 지방이 체내에 지나치게 축적된 상태 (비특허 문헌 1), 고지혈증, 고트리글리세리드혈증 (TG)이며, 지질 대사 장애, 지방간, 당뇨병, 고혈압, 동맥경화증 등과 같은 생활습관 질병을 야기하며; 뇌혈관 질환, 관상동맥 심장질환, 호흡곤란, 요통, 무릎 골관절염 등 그리고 비만 중에서도, 이들 질환을 수반하거나 또는 미래에 이들 질환을 야기할 가능성을 갖는 것은 비만으로서 정의되며 그리고 하나의 질환으로서 취급된다.
DGAT는 TG 합성에서의 최종 단계인 디아실글리세롤로부터 TG로의 반응을 촉매화하는 효소이며, DGAT1 및 DGAT2의 2종의 하위유형이 DGAT에 존재하는 것으로 알려져 있다. 이들 중에서, DGAT1은 간, 골격근, 지방세포 등에 존재하며 그리고 각각의 조직에서 TG 합성에 참여하는 것으로 공지되어 있다 (비특허 문헌 2).
또한, 소장에서의 TG 흡수시, TG는 소장의 내강에서의 췌장 리파제에 의하여 지방산 및 모노아실 글리세롤로 분해되며, 소장 상피 세포로 가며, 상피 세포에서 TG로 재합성된 후 흡수된다. 또한, DGAT1은 소장의 상피 세포에서의 최종 단계에서 TG 재합성에 참여한다 (비특허 문헌 3).
그래서, DGAT1의 작용을 억제하는 약물은 지방세포, 간 등에서 TG 합성을 억제할 뿐 아니라, 소장에서의 TG 재합성을 억제하도록 TG 합성의 마지막 단계를 억제할 수 있어서 소장에서의 TG 흡수를 억제하며 그리고 비만의 질환이 있는 상태를 개선시킬 수 있다 (비특허 문헌 4).
추가로, 간, 골격근 등에서 TG의 축적 (편위 지방과다)이 비만을 수반하는 제2형 당뇨병의 인슐린 내성의 원인이 된다는 가설이 널리 받아들여지고 있어서 DGAT1의 작용을 억제하는 약물은 인슐린 감수성을 개선시키며 그리고 편위 지방과다를 감소시켜 제2형 당뇨병에 치료 효과를 갖도록 하는 것으로 예상되는 것으로 여겨진다 (비특허 문헌 4). 또한, 야생형 마우스에 비하여 유전자 조작에 의하여 DGAT1을 녹아웃시킨 마우스(DGAT1 녹아웃 마우스)에서 인슐린 감수성에서의 개선이 허용될 수 있는 것으로 보고되었다 (비특허 문헌 5). 최근, DGAT1의 작용을 억제하는 화합물은 식욕 감소 (식욕부진)를 야기하는 단백질 및 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1)의 작용을 자극하는 것으로 보고되었다 (비특허 문헌 6).
연속 아리시클릭 구조를 갖는 화합물로서, 하기가 공지되어 있다. 예를 들면, 특허 문헌 1은 단백질-티로신 포스파타제(PTPase)를 억제하며 그리고 비만, 포도당 불내성, 당뇨병, 고혈압 및, 허혈 질환이 수반되는 인슐린 내성의 치료에 유용한 화합물로서 (2S)-2-[4'-(1-벤질-1H-벤즈이미다졸-2-일)-비페닐-4-일옥시]-3-페닐-프로피온산 (실시예 70) 등이 개시되어 있다.
특허 문헌 2는 제2형 당뇨병의 치료에 유용한 단백질-티로신 포스파타제-1B(PTP-1B) 억제 활성을 갖는 화합물로서 2-벤질-4-[4'-(2-벤질-벤조푸란-3-일)-비페닐-4-일]-4-옥소-부티르산 (실시예 1), ({4'-(3-벤질아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)비페닐-4-일}옥시)(페닐)아세트산, {[4'-(5-메틸-1H-인돌-1-일)비페닐-4-일]옥시}(페닐)아세트산 (실시예 3) 등이 개시되어 있다.
특허 문헌 3, 특허 문헌 4 및 특허 문헌 5는 인자 VIIa, 인자 IXa, 인자 Xa 및 인자 XIa에 대한 억제 활성을 갖는 비페닐 및, 질소-함유 융합된 헤테로 고리가 결합된 구조를 갖는 화합물이 개시되어 있다. 그러나, 그의 화학적 구조는 질소-함유 융합된 헤테로 고리가 비페닐의 3-위치에 결합된 구조에 한정된다.
특허 문헌 6은 지방세포형 지방산 결합 단백질 (aP2)을 억제하여 비만 및 당뇨병에 대한 치료 효과를 갖는 화합물로서 2-[[2'-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)[1,1'-비페닐]-3-일]옥시]아세트산 (실시예 46) 등이 개시되어 있다.
비특허 문헌 7은 지방세포형 지방산 결합 단백질 (aFABP)에 결합된 화합물로서 2-[[2'-(1-에틸-4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)[1,1'-비페닐]-3-일]옥시]아세트산, 2-[[2'-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)[1,1'-비페닐]-3-일]옥시]아세트산 등이 보고되어 있다.
WO99/58518A WO2004/99168A WO2003/6670A WO2003/6011A US 2003/0114457A WO00/59506A
Nanzando Co., Ltd., Medical Dictionary (19th Edition) p.2113, 2006 Proc. Natl. Acad. Sci. USA vol. 95, p.13018, 1998 J. Biol. Chem. Vol. 278, p.18532, 2003 Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. Vol. 25, p.482, 2005 The Journal of Clinical Investigation, 109(8) 1049-1055, 2002 American Chemical Society National Meeting Abst. MEDI 315, 2010 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17(12) 3511-3515, 2007.
본 발명의 목적은 DGAT1 억제 활성을 갖는 연속 아리시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 비만, 또는 비만, 고트리글리세리드혈증, 지질 대사 장애, 지방간, 고혈압, 동맥경화증, 당뇨병 등에 의하여 야기되는 고지혈증의 예방 및/또는 치료에 유용한 DGAT1 억제제를 제공하고자 한다. 또한, 본 발명의 또다른 목적은 유효 성분으로서 연속 아리시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 DGAT1 억제제를 제공하고자 한다.
본 발명자들은 전술한 문제점을 해소하고자 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과, 본 발명의 연속 아리시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 우수한 DGAT1 억제 활성을 갖는다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다. 즉, 본 발명은 하기와 같다.
1. 하기 화학식 1에 의해 나타내어진 연속 아리시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[화학식 1]
Figure 112013063999925-pct00001
상기 식에서,
Alk는 선형 C1-6 알킬렌 기, 분지형 C1-6 알킬렌 기 또는 고리 구조를 갖는 C1-6 알킬렌 기를 나타내며 (여기서 고리 구조를 구성하는 탄소 원자의 일부는 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자에 의해 임의로 치환될 수 있음),
고리 X에서,
X1은 N 또는 CRX1을 나타내며,
X2는 N 또는 CRX2를 나타내며,
X3은 N 또는 CRX3을 나타내며,
X4는 N 또는 CRX4를 나타내며,
여기서 RX1, RX2, RX3 및 RX4는 각각 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자(들)에 의해 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1 -6 알킬 기; 할로겐 원자(들)에 의해 치환될 수 있는 고리 구조를 갖는 C3 -7 알킬 기; 선형 또는 분지형 C1 -6 알콕시 기; 할로겐 원자 또는 시아노 기를 나타내며,
고리 Y에서,
Y1은 N 또는 CRY1을 나타내며,
Y2는 N 또는 CRY2를 나타내며,
Y3은 N 또는 CRY3을 나타내며,
Y4는 N 또는 CRY4를 나타내며,
RY1, RY2, RY3 및 RY4는 각각 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자(들)에 의해 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1 -6 알킬 기; 할로겐 원자(들)에 의해 치환될 수 있는 고리 구조를 갖는 C3-7 알킬 기; 선형 또는 분지형 C1-6 알콕시 기; 할로겐 원자 또는 시아노 기를 나타내며,
고리 Z에서,
RZ는 할로겐 원자(들)에 의해 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1-6 알킬 기 또는 할로겐 원자(들)에 의해 치환될 수 있는 고리 구조를 갖는 C3 -7 알킬 기를 나타낸다.
2. 고리 X가 하기 화학식 2 중 임의의 하나에 의해 나타내어진 구조를 가지며, 고리 Y는 하기 화학식 3 중 임의의 하나에 의해 나타내어진 구조를 갖는 상기 항목 1에 기재된 연속 아리시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[화학식 2]
Figure 112013063999925-pct00002
상기 식에서, RX1 내지 RX4는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
[화학식 3]
Figure 112013063999925-pct00003
상기 식에서, RY1 내지 RY4 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
3. 고리 X가 하기 화학식 4 중 임의의 하나에 의해 나타내어진 구조를 가지며, 고리 Y는 하기 화학식 5 중 임의의 하나에 의해 나타내어진 구조를 갖는 상기 항목 2에 기재된 연속 아리시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[화학식 4]
Figure 112013063999925-pct00004
상기 식에서, RX1 내지 RX4는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
[화학식 5]
Figure 112013063999925-pct00005
상기 식에서, RY1 내지 RY4는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
고리 X는 하기 화학식 6 중 임의의 하나에 의해 나타내어진 구조를 가지며, 고리 Y는 하기 화학식 7 중 임의의 하나에 의해 나타내어진 구조를 갖는 것이 바람직하다.
[화학식 6]
Figure 112013063999925-pct00006
상기 식에서, RX1 내지 RX4는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
[화학식 7]
Figure 112013063999925-pct00007
상기 식에서, RY1 내지 RY4는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
고리 X 및 고리 Y는 하기 화학식 8 중 임의의 하나에 의해 나타내어진 구조를 갖는 것이 더욱 바람직하다.
[화학식 8]
Figure 112013063999925-pct00008
상기 식에서, RX1 내지 RX4 및 RY1 내지 RY4는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
4. RZ가 할로겐 원자(들)에 의해 치환된 선형 또는 분지형 C1 -6 알킬 기 또는, 할로겐 원자(들)에 의해 치환될 수 있는 고리 구조를 갖는 C3 -7 알킬 기인 상기 항목 3에 기재된 연속 아리시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
5. Alk가 분지형 C2-4 알킬렌 기인 상기 항목 4에 기재된 연속 아리시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
6. 하기 화합물 중 임의의 하나인 연속 아리시클릭 화합물:
2,2-디메틸-3-(4-{5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페녹시)-프로판산;
2,2-디메틸-3-(4-{5-[5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페녹시)프로판산;
2,2-디메틸-3-(4-{4-메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페녹시)프로판산;
2,2-디메틸-3-[4-(5-{5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-이미다졸-2-일}피리딘-2-일)페녹시)프로판산;
2,2-디메틸-3-(4-{5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피라진-2-일}페녹시)-프로판산;
1-[(3-메틸-4-{5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페녹시)-메틸]시클로부탄카르복실산;
3-(4-{5-[5-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페녹시)-2,2-디메틸프로판산;
2,2-디메틸-3-({4-메틸-6'-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-3,3'-비피리딘-6-일}옥시)프로판산;
2,2-디메틸-3-({4'-메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-2,3'-비피리딘-6'-일}옥시)프로판산;
2,2-디메틸-3-[(4-메틸-5-{4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]페닐}피리딘-2-일)옥시]프로판산;
2,2-디메틸-3-[(6-메틸-5-{4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]페닐}피리딘-2-일)옥시]프로판산;
3-[(5-{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]페닐}피리딘-2-일)옥시]-2,2-디메틸프로판산;
2,2-디메틸-3-[(5-{4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]페닐}피라진-2-일)옥시]프로판산;
2,2-디메틸-3-[(4-메틸-5-{3-메틸-4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]페닐}피리딘-2-일)옥시]프로판산;
3-[(5-{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]-2,2-디메틸프로판산;
2,2-디메틸-3-[4-[5-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-2-피리딜]페녹시]프로판산;
3-[(5-{3-클로로-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]-2,2-디메틸프로판산;
3-{[5-(3-플루오로-4-{5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-이미다졸-2-일}페닐)-4-메틸피리딘-2-일]옥시}-2,2-디메틸프로판산;
2,2-디메틸-3-[(4-메틸-5-{5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피라진-2-일}피리딘-2-일)옥시]프로판산;
3-[(5-{4-[5-(시클로프로필메틸)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]-2,2-디메틸프로판산;
1-[({4-메틸-6'-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-3,3'-비피리딘-6-일}옥시)메틸]시클로부탄카르복실산;
1-{[(5-{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]메틸}시클로부탄카르복실산;
1-[({5'-클로로-4-메틸-6'-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-3,3'-비피리딘-6-일}옥시)메틸]시클로부탄카르복실산;
1-{[(5-{3-클로로-4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]메틸}시클로프로판카르복실산;
1-{[(5-{3-클로로-4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]메틸}시클로부탄카르복실산 또는
그의 제약상 허용되는 염.
7. 유효 성분으로서 상기 항목 1 내지 6 중 임의의 하나에 기재된 연속 아리시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 아실 조효소 A: 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 (DGAT)1 억제제.
8. 비만의 예방 또는 치료제인 상기 항목 7에 기재된 DGAT1 억제제.
9. 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 지질 대사 장애 또는 지방간의 예방 또는 치료제인 상기 항목 8에 기재된 DGAT1 억제제.
10. 제2형 당뇨병, 당뇨병성 합병증 (당뇨병성 말초 신경병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 망막병증 및 당뇨병성 대혈관 질환 포함), 동맥경화증, 고혈압, 뇌혈관 질환, 관상동맥 심장질환, 호흡곤란, 요통 또는 무릎 골관절염의 예방 또는 치료제인 상기 항목 7에 기재된 DGAT1 억제제.
11. 제2형 당뇨병 또는 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료제인 상기 항목 10에 기재된 DGAT1 억제제.
12. 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 지질 대사 장애, 지방간; 제2형 당뇨병, 당뇨병성 합병증 (당뇨병성 말초 신경병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 망막병증 및 당뇨병성 대혈관 질환 포함), 동맥경화증, 고혈압, 뇌혈관 질환, 관상동맥 심장질환, 호흡곤란, 요통 또는 무릎 골관절염의 예방 또는 치료를 위한, 상기 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 기재된 연속 아리시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
13. 치료 유효량의 상기 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 기재된 연속 아리시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 지질 대사 장애, 지방간; 제2형 당뇨병, 당뇨병성 합병증 (당뇨병성 말초 신경병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 망막병증 및 당뇨병성 대혈관 질환 포함), 동맥경화증, 고혈압, 뇌혈관 질환, 관상동맥 심장질환, 호흡곤란, 요통 또는 무릎 골관절염의 예방 또는 치료 방법.
상기 기재에서, 선형 또는 분지형 C1-6 알킬렌 기는 선형 C1-6 알킬렌 기 및 분지형 C2-6 알킬렌 기를 포함하며, 구체적으로는 하기의 알킬렌 기를 들 수 있다:
1) -CH2-;
2) -CH2CH2-, -CH(CH3)-;
3) -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(C2H5)-;
4) -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH(C2H5)CH2-, -CH2CH(C2H5)-, -CH(n-C3H7)-, -CH(i-C3H7)-;
5) -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH2CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(C2H5)CH2CH2-, -CH2CH(C2H5)CH2-, -CH2CH2CH(C2H5)-, -C(CH3)2CH(CH3)-, -CH(CH3)C(CH3)2-, -CH(C2H5)CH(CH3)-, -CH(CH3)CH(C2H5)-, -CH(n-C3H7)CH2-, -CH(i-C3H7)CH2-, -CH2CH(n-C3H7)-, -CH2CH(i-C3H7)-, -CH(n-C4H9)-, -CH(i-C4H9)-, -CH(sec-C4H9)- 또는 -CH(t-C4H9)-;
6) -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH2CH2CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(C2H5)CH2CH2CH2-, -CH2CH(C2H5)CH2CH2-, -CH2CH2CH(C2H5)CH2-, -CH2CH2CH2CH(C2H5)-, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(C2H5)CH(CH3)CH2-, -CH(C2H5)CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH(C2H5)CH2-, -CH2CH(C2H5)CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2CH(C2H5)-, -CH2CH(CH3)CH(C2H5)-.
이들 알킬렌 기 중에서, 분지형 C2-6 알킬렌 기가 바람직하며, 분지형 C2-4 알킬렌 기가 더욱 바람직하며, -C(CH3)2-가 특히 바람직하다.
상기 언급된 기재에서, "고리 구조를 갖는 C1-6 알킬렌 기"는 하기 화학식으로 나타낸 구조를 포함하며:
[화학식 9]
Figure 112013063999925-pct00009
(상기 식에서, D는 CH2, NH, O 또는 S를 나타내며, p는 1 내지 2의 정수이며, q는 0 내지 2의 정수임);
더욱 구체적으로는 하기 구조를 언급한다.
[화학식 10]
Figure 112013063999925-pct00010
선형 및 분지형 C1-6 알킬 기 및 선형 및 분지형 C1-6 알콕시 기는 상기 언급된 선형 및 분지형 알킬렌 기에 해당하는 알킬 기 및 알콕시 기를 들 수 있다. 알킬 기는 바람직하게는 선형 C1 -6 알킬 기, 보다 바람직하게는 선형 C1 -4 알킬 기, 특히 바람직하게는 메틸 기 및 에틸 기이다. 또한, 알콕시 기는 바람직하게는 선형 C1-6 알콕시 기, 보다 바람직하게는 선형 C1 -4 알콕시 기, 특히 바람직하게는 메톡시 기 및 에톡시 기이다.
고리 구조를 갖는 C3-7 알킬 기는 시클로알킬 고리만을 포함하는 것, 시클로알킬 고리 및 선형 알킬 기를 조합하여 포함하는 것, 구체적으로는 하기를 들 수 있다.
3)
[화학식 11]
Figure 112013063999925-pct00011
4)
[화학식 12]
Figure 112013063999925-pct00012
5)
[화학식 13]
Figure 112013063999925-pct00013
6)
[화학식 14]
Figure 112013063999925-pct00014
7)
[화학식 15]
Figure 112013063999925-pct00015
RX1, RX2, RX3, RX4, RY1, RY2, RY3 및 RY4의 고리 구조를 갖는 C3-6 알킬 기 중에서, 고리 구조를 갖는 C3-5 알킬 기의 구조가 특히 바람직하며, 하기 시클로프로필메틸 기가 특히 바람직하다.
[화학식 16]
Figure 112013063999925-pct00016
RZ의 고리 구조를 갖는 C3-6 알킬 기 중에서, 고리 구조를 갖는 C3-5 알킬 기가 바람직하며, 하기가 특히 바람직하다.
[화학식 17]
Figure 112013063999925-pct00017
또는
Figure 112013063999925-pct00018
선형 또는 분지형 C1-6 알킬 기 또는 고리 구조를 갖는 C3-7 알킬 기에 치환될 수 있는 할로겐 원자로는 플루오린 원자, 염소 원자, 브로민 원자 또는 아이오딘 원자를 들 수 있으며, 플루오린 원자가 바람직하다.
선형 또는 분지형 C1-6 알킬 기 또는 고리 구조를 갖는 C3-7 알킬 기는 1 내지 5개의 할로겐 원자(들)에 의해 치환될 수 있으며, 보다 바람직하게는 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 연속 아리시클릭 화합물 (I)은 고리 X 및 고리 Y가 모두 6-원 방향족 고리이며 그리고, 1,4-위치에서 결합된 구조를 지녀서 전체 분자로서 선형 구조를 지니며, 분자의 한쪽 끝에서는 산성 카르복실 기를 가지며, 나머지 한쪽에서는 염기성 이미다졸 고리를 갖는 신규한 구조를 갖는다.
본 발명의 연속 아리시클릭 화합물 (I)에서, 하기 화학식으로 나타낸 호변현상은 고리 Z의 수소 이온의 이동에 의하여 야기되며, 심지어 본 발명의 연속 아리시클릭 화합물 (I)이 화학 구조 중 하나로 나타내는 경우조차 호변이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
[화학식 18]
Figure 112013063999925-pct00019
본 발명의 연속 아리시클릭 화합물 (I)은 분자에서 염기성 기 및 산성 기를 가지며, 그의 제약상 허용되는 염은 산 부가 염 (예를 들면, 무기 산 염, 예컨대 염산염, 황산염, 인산염, 브로민화수소산염 등, 유기 산 염, 예컨대 아세트산염, 푸마르산염, 말레산염, 옥살산염, 시트르산염, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트 등) 및 염기와의 염 (예를 들면, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염 등, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염 등, 유기 염기 염, 예컨대 트리에틸아민 염 등, 아미노산 염, 예컨대 리신 염 등)을 들 수 있다.
본 발명의 연속 아리시클릭 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 DGAT1 억제 활성이 우수하며 그리고, 온혈 동물 (바람직하게는 사람을 포함한 포유동물)의 하기 언급한 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서 유용하다:
(1) 지방 축적 (지방과다)과 관련된 질환: 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 지질 대사 장애, 지방간 등.
(2) 지방 축적 (지방과다)에 의하여 야기되는 것으로 여겨지는 질환: 제2형 당뇨병, 당뇨병성 합병증 (당뇨병성 말초 신경병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 망막병증 및 당뇨병성 대혈관 질환 포함); 동맥경화증, 고혈압, 뇌혈관 질환, 관상동맥 심장질환; 호흡곤란, 요통, 무릎 골관절염 등.
또한, 본 발명의 연속 아리시클릭 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 DGAT1 억제 활성에 기초한 GLP-1 분비촉진 작용을 지녀서 인슐린 분비촉진 작용 및 췌장 보호 작용을 갖는 것으로 예상될 수 있다.
발명을 수행하기 위한 최선의 양태
본 발명의 연속 아리시클릭 화합물 (I)은 하기 언급된 방법에 의하여 생성될 수 있다.
방법 A
[화학식 19]
Figure 112013063999925-pct00020
(상기 언급된 식에서, HAL1, HAL2 및 HAL3 각각은 할로겐 원자를 나타내며, PROT1은 극성 작용기를 위한 보호기를 나타내며, PROT2는 히드록실 기를 위한 보호기를 나타내며, PROT3은 카르복실 기를 위한 보호기를 나타내며, 기타의 부호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐).
방법 B
[화학식 20]
Figure 112013063999925-pct00021
Figure 112013063999925-pct00022
(상기 언급된 식에서, HAL4 및 HAL5 각각은 할로겐 원자를 나타내며, 기타의 부호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)
방법 C
[화학식 21]
Figure 112013063999925-pct00023
Figure 112013063999925-pct00024
(상기 언급된 식에서, 부호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)
방법 D
[화학식 22]
Figure 112013063999925-pct00025
(상기 언급된 식에서, HAL6은 할로겐 원자를 나타내며, PROT4는 카르복실 기를 위한 보호기를 나타내며, 기타의 부호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐).
방법 A
단계 1A
화합물 (II) 및 화합물 (III)로서, HAL1, HAL2 및 HAL3이 염소 원자, 브로민 원자 또는 아이오딘 원자인 것을 사용할 수 있다.
화합물 (II) 또는 그의 염 및 화합물 (III) 또는 그의 염 및 암모니아의 고리-형성 반응은 예를 들면 문헌 [J.J. Baldwin et al., Journal of Medicinal Chemistry, 29(6), 1065-1080, 1986 등]의 기재에 의하여 적절한 용매 중에서 염기의 존재 하에 실시될 수 있다. 용매로서, 물 및 알콜성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 등을 단독으로 사용하거나 또는 조합하여 사용할 수 있다. 염기는 유기 염기, 예컨대 알칼리 금속 아세트산염 (예를 들면, 아세트산나트륨) 등을 임의로 사용할 수 있다. 반응은 우선 90℃ 내지 100℃에서 염기의 존재 하에 화합물 (III) 또는 그의 염을 가열하고, 냉각시킨 후, 50℃, 바람직하게는 실온에서 40℃로의 빙냉 하에 화합물 (II) 또는 그의 염 및 암모니아를 혼합물에 첨가하여 실시될 수 있다.
단계 2A
PROT1이 예를 들면 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene, P.M.G. Wuts, John Wiley and Sons 1991]에 기재된 바와 같이 유기 합성 화학에서 일반적으로 사용되는 극성 작용기를 위한 보호기인 화합물 (V)를 언급할 수 있으며, 그러한 보호기로는 예를 들면 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 기, t-부톡시카르보닐 기, 벤질옥시카르보닐 기, 벤질 기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐 기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 기 등을 들 수 있다.
단계 1A에서 형성된 화합물 (IV)와 화합물 (V)의 반응은 극성 작용기에 보호기를 도입하는 통상의 방법에 의한 보호기의 유형에 의존하여 실시될 수 있다. 예를 들면, PROT1이 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 기 또는 벤질 기인 경우, 강염기의 존재 하에 비양성자성 극성 용매 중에서 실시될 수 있다. 비양성자성 극성 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등을 적절하게 사용할 수 있으며, 강염기, 예를 들면, 알칼리 금속 수소화물 (수소화나트륨, 수소화리튬) 또는 알칼리 금속 탄산염 (탄산칼륨)을 적절하게 사용할 수 있다. 반응은 -20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 빙냉 내지 실온에서 실시할 수 있다.
화합물 (VII)은 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene, P.M.G. Wuts, John Wiley and Sons 1991]에 기재된 바와 같은 유기 합성 화학에서 일반적으로 사용되는 PROT2가 예를 들면 히드록실 기에 대한 보호기이며, 상기 보호기는 예를 들면, 벤질 기, 트리메틸실릴 기, t-부틸디메틸실릴 기 등을 들 수 있다.
단계 2A에서 형성된 화합물 (VI) 또는 그의 염 및 화합물 (VII) 또는 그의 염의 커필링 반응은 예를 들면 문헌 [Advanced Organic Chemistry Part B (F. A. Carey & R. J. Sundberg, Springer) 등]에 기재된 방법에 의하여 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 적절한 용매 중에서 실시할 수 있다. 화합물 (VII)의 -B(OH)2 부분은 필요한 경우 보호할 수 있으며, 예를 들면 -B(OH)2 부분은 보호기를 갖는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥사보란-2-일 기를 형성할 수 있다. 용매는 물, 아미드 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 등, 에테르 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄 등 및 톨루엔 등을 단독으로 또는 그의 혼합물의 조합으로 사용할 수 있다. 팔라듐 촉매로는 염화팔라듐, 아세트산팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 등을 사용할 수 있으며, 염기로는 알칼리 금속 염기, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 수산화나트륨 등 및 탄산세슘 등을 사용할 수 있다. 필요한 경우, 리간드, 예컨대 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-비페닐 등을 사용할 수 있다. 반응은 실온 내지 150℃, 바람직하게는 60℃ 내지 120℃에서 실시할 수 있다.
단계 4A
단계 3A에서 형성된 화합물 (VIII)로부터 보호기 (PROT2)를 제거하는 반응은 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene, P.M.G. Wuts, John Wiley and Sons 1991]에 기재된 바와 같이 유기 합성 화학에서 일반적으로 사용되는 히드록실 기를 위한 보호기의 탈보호 방법에 의하여 실시될 수 있으며, 최적의 방법은 보호기의 유형에 의존하여 임의로 선택될 수 있다. 예를 들면, PROT2가 벤질 기인 경우, 보호기의 제거는 팔라듐 촉매, 예컨대 수산화팔라듐, 탄소상 팔라듐 등의 존재 하에 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 등 또는 에테르 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등 중에서 수소 분위기 하에 실시할 수 있다.
단계 5A
화합물 (Xa) 및 화합물 (Xb)는 PROT3가 예를 들면 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene, P.M.G. Wuts, John Wiley and Sons 1991]에 기재된 바와 같이 유기 합성 화학에서 일반적으로 사용되는 카르복실 기를 위한 보호기인 것을 들 수 있으며, 그러한 보호기로는 예를 들면, 알킬 기, 예컨대 메틸 기, 에틸 기 등, 벤질 기, t-부틸 기, 알릴 기 등을 들 수 있다.
단계 4A에서 형성된 화합물 (IX) 또는 그의 염 및 화합물 (Xa) 또는 그의 염의 탈수 반응은 예를 들면 문헌 [Advanced Organic Chemistry Part B (F.A. Carey & R. J. Sundberg, Springer), Okuda, M.; Tomioka, K.; Tetrahedron Lett [TELEAY] 1994, 35 (26), 4585-4586 등]에 기재된 방법에 의하여 탈수제의 존재 하에 적절한 용매 중에서 실시할 수 있다. 용매로는 에테르 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등, 할로겐화 지방족 탄화수소 용매, 예컨대 염화메틸렌 등 및 톨루엔을 단독으로 또는 그의 혼합물의 조합으로 사용할 수 있다. 탈수제로는 아조디카르복실산 유도체, 예컨대 테트라메틸아조디카르복스아미드, 디에틸아조디카르복실레이트 등, 트리알킬포스핀, 예컨대 트리-n-부틸포스핀 등; 및 트리아릴포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀 등을 사용할 수 있다. 반응은 0℃ 내지 80℃에서 실시할 수 있다. 반응은 또한 화합물 (Xa)로부터의 해당 p-톨루엔-술포네이트(Xb)를 사용하며 그리고 단계 2A에서와 유사한 반응 조건 하에 화합물 (IX)과 반응시켜 실시할 수 있다.
단계 6A
단계 5A에서 형성된 화합물 (XI)로부터 보호기 (PROT1)를 제거하는 반응은 예를 들면 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene, P.M.G. Wuts, John Wiley and Sons 1991]에 기재된 바와 같은 유기 합성 화학에서 일반적으로 사용되는 보호기의 탈보호 방법에 의하여 실시될 수 있으며, 최적의 방법은 보호기의 유형에 의존하여 임의로 선택될 수 있다. 예를 들면, PROT1이 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 기인 경우, 물, 수혼화성 에테르 용매, 예컨대 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등 또는 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 등에서 또는 용매의 부재 하에 산, 예컨대 염산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등으로 처리하여 실시될 수 있다. 반응은 적절하게는 실온에서 실시될 수 있다. 또한, PROT1이 벤질 기인 경우, 수소 분위기 하에 수혼화성 에테르 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 등 또는 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 등 중에서 팔라듐 촉매, 예컨대 수산화팔라듐-탄소 등으로 처리하여 실시될 수 있다.
단계 7A
단계 6A에서 형성된 화합물 (XII)로부터 보호기 (PROT3)의 제거 반응은 예를 들면 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene, P.M.G. Wuts, John Wiley and Sons 1991]에 기재된 바와 같은 유기 합성 화학에 일반적으로 사용되는 카르복실 기를 위한 보호기의 탈보호 방법에 의하여 실시될 수 있으며, 최적의 방법은 보호기의 유형에 의존하여 임의로 선택될 수 있다. 예를 들면, PROT3가 알킬 기, 예컨대 메틸 기, 에틸 기 등인 경우, 에스테르 가수분해에서 통상의 방식에 의하여 실시될 수 있으며, 예를 들면 물, 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 등 또는 에테르 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등 중에서 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화칼륨, 수산화나트륨 등으로 처리하여 실시할 수 있다. 또한, PROT3가 벤질 기인 경우, 보호기의 제거는 팔라듐 촉매, 예컨대 수산화팔라듐, 탄소상 팔라듐 등의 존재 하에 수소 분위기 하에 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 등 또는 에테르 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등 중에서 실시할 수 있다. 또한, PROT3이 tert-부틸 기인 경우, 물, 수혼화성 에테르 용매, 예컨대 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등 또는 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 등 중에서 또는 용매의 부재 하에 산, 예컨대 염산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등으로 처리하여 실시될 수 있다. 반응은 적절하게는 실온에서 실시할 수 있다.
방법 B
단계 1B
HAL4가 염소 원자, 브로민 원자 또는 아이오딘 원자이며, 바람직하게는 브로민 원자인 화합물 (XIII)을 사용할 수 있다. 화합물 (X) 또는 그의 염 및 화합물 (XIII) 또는 그의 염의 탈수 반응은 상기 언급한 단계 5A의 탈수 반응과 동일한 방식으로 실시할 수 있다.
단계 2B
단계 1B에서 형성된 화합물 (XIV) 또는 그의 염 및 비스(피나콜라토)2붕소의 반응은 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 적절한 용매 중에서 실시할 수 있다. 용매로는 아미드 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 등, 에테르 용매, 예컨대 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄 등 및 톨루엔 등을 단독으로 또는 그의 혼합물로 사용될 수 있다. 팔라듐 촉매로는 염화팔라듐, 아세트산팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 등을 사용할 수 있으며, 필요한 경우, 리간드, 예컨대 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 등을 사용할 수 있다. 염기로는 알칼리 금속 염기, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 아세트산칼륨, 인산칼륨, 수산화나트륨 등 및 탄산세슘 등을 사용할 수 있다. 반응은 실온 내지 150℃, 바람직하게는 80℃ 내지 120℃에서 실시할 수 있다.
단계 3B
HAL5가 염소 원자, 브로민 원자 또는 아이오딘 원자인 화합물 (XVI)을 사용할 수 있다. 단계 2B에서 형성된 화합물 (XV) 또는 그의 염 및 화합물 (XVI) 또는 그의 염의 커플링 반응은 상기 언급한 단계 3A의 커플링 반응과 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
단계 4B
단계 3B에서 형성된 화합물 (XVII) 또는 그의 염 및 히드록실아민의 반응은 예를 들면 미국 특허 5,576,447 등에 기재된 히드록실아민 및 시아노 기의 반응의 통상의 방식에 의하여 적절한 용매 중에서 실시할 수 있다. 용매로는 물, 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 등 및 에테르 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등을 단독으로 또는 그의 혼합물로 사용할 수 있다. 반응은 실온 내지 100℃, 바람직하게는 50℃ 내지 80℃에서 실시할 수 있다.
생성물을 통상의 방법에 의하여 아세트산-아세트산 무수물로 처리한 후, 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 등 또는 에테르 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 등을 비롯한 알콜 용매 중에서 팔라듐 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐 등의 존재 하에 수소 분위기 하에 교반하여 화합물 (XVIII)을 수득하였다. 반응은 빙냉 내지 50℃에서, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
단계 5B
화합물 (XIXa)로부터 화합물 (XX)로의 전환은 적절한 용매 중에서 염화옥살릴을 화합물 (XIXa) 또는 그의 염과 반응시켜 실시할 수 있으며, 용매를 반응 혼합물로부터 증류 제거하고, (트리메틸실릴)디아조메탄을 적절한 용매 중에서 생성물과 반응시키고, 브로민화수소산이 생성물의 위에서 작용한다.
화합물 (XIXa) 및 염화옥살릴의 반응에 사용하고자 하는 용매로는 염화메틸렌 및 테트라히드로푸란 등을 들 수 있으며, 반응은 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드를 -20℃ 내지 40℃, 바람직하게는 빙냉 내지 실온에서 첨가하여 실시할 수 있다.
트리메틸실릴디아조메탄과의 차후의 반응에 사용하고자 하는 용매로서, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌 등을 들 수 있다. 반응은 -20℃ 내지 40℃, 바람직하게는 빙냉 내지 실온에서 실시할 수 있다.
브로민화수소산 처리는 브로민화수소산을 이전의 반응의 생성물에 점진적으로 첨가하여 실시할 수 있다. 반응은 -20℃ 내지 40℃, 바람직하게는 빙냉 내지 실온에서 실시할 수 있다.
또한, 화합물 (XIXb)로부터 화합물 (XX)로의 전환은 적절한 용매, 예컨대 메탄올 등 중에서 화합물 (XIXb) 또는 그의 염을 브로민화제, 예컨대 2브로민화디옥산 등과 반응시켜 실시할 수 있다.
단계 6B
단계 4B에서 형성된 화합물 (XVIII) 및 단계 5B에서 형성된 화합물 (XX) 또는 그의 염의 반응은 예를 들면 염기의 존재 하에 적절한 용매 중에서 문헌 [I. M. Mallick et al., Journal of the American Chemical Society, 106(23), 7252-7254, 1984 등]에 기재된 방법에 의하여 실시할 수 있다. 용매로는 물, 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 등, 비양성자성 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등, 할로겐화 탄화수소 용매, 예컨대 염화메틸렌 등 및 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등을 단독으로 또는 그의 혼합물로 사용할 수 있으며, 염기로는 알칼리 금속 염기, 예컨대 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 나트륨 에틸레이트 등을 사용할 수 있다. 반응은 실온 내지 100℃, 바람직하게는 50℃ 내지 80℃에서 실시할 수 있다.
후속 단계 7B는 상기 언급한 방법 A에 해당하는 반응 (단계 7A)과 동일하며, 상기 언급한 바와 동일한 방식으로 실시할 수 있다.
단계 8B
단계 1B에서 형성된 화합물 (XIV) 또는 그의 염 및 화합물 (XXVI) 또는 그의 염의 커플링 반응은 상기 언급한 단계 3A의 커플링 반응에서와 동일한 방식으로 실시할 수 있다.
방법 C
단계 1C, 단계 2C, 단계 3C 및 단계 4C는 각각 단계 1A, 단계 2A, 단계 1B 및 단계 2B와 동일하며, 상기 언급된 바와 동일한 방식으로 실시할 수 있다.
단계 5C
단계 2C에서 형성된 화합물 (VI) 또는 그의 염 및 단계 4C에서 형성된 화합물 (XV) 또는 그의 염의 반응은 상기 언급한 단계 3A의 커플링 반응에서와 동일한 방식으로 실시할 수 있다.
단계 6C
단계 5C에서 형성된 화합물 (XI)로부터 보호기 (PROT3)의 제거 반응은 상기 언급한 단계 7A의 보호기의 제거 반응에서와 동일한 방식으로 실시할 수 있다.
단계 7C
단계 6C에서 형성된 화합물 (XXI)로부터 보호기 (PROT1)의 제거 반응은 상기 언급한 단계 6A의 보호기의 제거 반응에서와 동일한 방식으로 실시할 수 있다.
단계 8C
단계 2C에서 형성된 화합물 (VI)로부터 화합물 (XXVII)을 형성하는 반응은 단계 2B와 동일하며, 상기와 동일한 방식으로 실시할 수 있다.
단계 9C
단계 3C에서 형성된 화합물 (XIV) 또는 그의 염 및 단계 8C에서 형성된 화합물 (XXVII) 또는 그의 염의 반응은 상기 언급한 단계 3A의 커플링 반응에서와 동일한 방식으로 실시할 수 있다.
방법 D
단계 1D
HAL6이 염소 원자, 브로민 원자 또는 아이오딘 원자이고, PROT4는 예를 들면 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene, P.M.G. Wuts, John Wiley and Sons 1991]에 기재된 바와 같이 유기 합성 화학에서 일반적으로 사용되는 카르복실 기를 위한 보호기의 탈보호 방법에 의한 것인 화합물 (XXII)을 언급할 수 있으며, 그러한 보호기로는 에스테르 잔기, 예를 들면, 알킬 기, 예컨대 메틸 기, 에틸 기 등, 벤질 기 등을 들 수 있다.
화합물 (XXII)의 환원은 적절한 용매 중에서 환원제로 처리하여 카르복실산 에스테르를 알콜로 환원시키는 통상의 방식에 의하여 실시할 수 있다. 용매로는 에테르 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 에테르 등을 사용할 수 있으며, 환원제로는 수소화이소부틸알루미늄, 수소화리튬알루미늄, 붕수소화리튬 등을 사용할 수 있다. 반응은 -30℃ 내지 실온에서 실시될 수 있다.
단계 2D, 단계 3D
단계 2D 및 단계 3D의 반응은 상기 언급한 단계 3C 및 상기 언급한 단계 4C와 동일하며, 상기 언급된 바와 동일한 방식으로 실시할 수 있다.
단계 4D
단계 4D의 반응은 상기 언급한 단계 3B의 반응과 동일한 방식으로 실시할 수 있다.
단계 5D
단계 4D에서 형성된 화합물 (XXIV) 또는 그의 염의 산화는 알콜의 산화의 통상의 방식에 의하여 실시될 수 있으며, 예를 들면 스원(Swern) 산화에 의하여 실시될 수 있다. 적절한 용매 중에서 산화제, 예컨대 디메틸술폭시드를 사용하여 실시할 수 있다. 용매로는 할로겐화 탄화수소 용매, 예컨대 염화메틸렌 등을 사용할 수 있으며, 활성화제로는 바람직하게는 염화옥살릴 등을 사용할 수 있다. 반응은 -78℃ 내지 실온에서 실시할 수 있다.
단계 6D
단계 5D에서 형성된 화합물 (XXV)은 상기 언급한 단계 1A에서와 동일한 반응으로 처리하여 화합물 (XII)을 생성한다.
단계 7D
단계 6D에서 형성된 화합물 (XII) 및 화합물 (V)의 반응은 상기 언급한 단계 2A에서와 동일한 방식으로 실시할 수 있다.
단계 8D
단계 7D에서 형성된 화합물 (XI)로부터 보호기 (PROT3)의 제거 반응은 상기 언급한 단계 7A의 보호기의 제거 반응에서와 동일한 방식으로 실시할 수 있다.
단계 9D
단계 8D에서 형성된 화합물 (XXI)로부터 보호기 (PROT1)의 제거 반응은 상기 언급한 단계 7C의 보호기의 제거 반응에서와 동일한 방식으로 실시할 수 있다.
상기 언급한 방법 A, 방법 B, 방법 C 및 방법 D에서, 생성물의 분리 및/또는 정제를 실시하며, 이들은 일반적인 분리 및/또는 정제 방법, 예컨대 추출, 분별 결정화, 각종 유형의 크로마토그래피 등에 의하여 실시될 수 있다.
그리하여 수득된 화합물 (I)은 적절한 용매 중에서 제약상 허용되는 염에 해당하는 산 또는 염기로 처리하여 필요에 따라 제약상 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 그의 용매 및 수화물 등 모두를 포함한다. 예를 들면, 화합물 (I)의 알칼리 금속 염은 물, 수용성 에테르 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등, 니트릴 용매, 예컨대 아세토니트릴 등, 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 등 또는 그의 혼합 용매 중에서 화합물 (I)을 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 등 또는 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 등으로 처리하여 해당 금속 염을 생성할 수 있다. 게다가, 그의 수화물 또는 용매화물은 통상의 방식에 따라 이를 물, 물-함유 용매 또는 수화된 용매 또는 기타 용매로 처리하여 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염이 라세미 혼합물이거나 또는 광학 이성질체를 함유하는 경우, 각각의 광학 이성질체는 통상의 광학 분해 수단에 따라 분리될 수 있다. 예를 들면, 광학 활성 산 또는 염기와의 염으로 인한 분별 결정화 방법에 의하여 또는, 광학 활성 담체가 충전된 컬럼에 통과하여 소정의 광학 이성질체로 광학 분해될 수 있다. 또는 그 밖에, 화학식 I의 화합물의 광학 활성 이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염은 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 이미 공지된 화합물 구조를 사용하여 합성할 수 있다.
그리하여 수득된 본 발명의 연속 아리시클릭 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제약상 유효량의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물로서 제제화될 수 있다. 제약상 허용되는 담체로는 결합제 (예를 들면, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜), 부형제 (예를 들면, 락토스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 결정질 셀룰로스, 탄산칼슘), 활택제 (예를 들면, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크), 붕해제 (예를 들면, 저치환도 히드록시프로필셀룰로스, 가교된 카르복시메틸셀룰로스) 및 습윤제 (예를 들면, 라우릴황산나트륨) 등을 들 수 있다.
본 발명의 연속 아리시클릭 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구 또는 비경구 투여될 수 있으며 그리고 적절한 의약 제제로서 사용될 수 있다. 경구 투여에 적절한 의약 제제로서, 예를 들면, 고체 제제, 예컨대 정제, 과립, 캡슐, 분말 등 또는 용액 제제, 현탁 제제 또는 에멀젼 제제 등을 들 수 있다. 비경구 투여에 적절한 의약 제제로서, 좌제, 주사용 증류수, 생리학적 염수 또는 글루코스 수용액 등을 사용한 주사 또는 주입 제제 또는 흡입제 등을 들 수 있다.
연속 아리시클릭 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 투약량은 투여 방법, 연령, 체중 및 환자의 상태에 의존하여 변경될 수 있으며, 경구 투여의 경우, 일반적으로 1일 1회 또는 2 내지 4회로 분할하여 0.001 내지 100 ㎎/㎏/일, 바람직하게는 0.1 내지 30 ㎎/㎏/일, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10 ㎎/㎏/일 투여된다. 비경구 투여의 경우, 1일 1회 또는 수회로 분할하여 0.0001 내지 10 ㎎/㎏/일로 투여하는 것이 바람직하다. 또한, 경점막 투여시, 1일 1회 또는 수회로 분할하여 0.001 내지 100 ㎎/㎏/일로 투여하는 것이 바람직하다.
하기에서, 본 발명은 실시예 및 실험예를 들어 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다. 또한, 실시예의 화학식에서, 포화 고리에서의 수소 원자, 알킬 쇄에서의 수소 원자 및 질소 원자에서의 수소 원자는 종종 생략한다.
실시예
실시예 1
[화학식 23]
Figure 112013063999925-pct00026
1) 40% 디에틸 아조디카르복실레이트-톨루엔 용액(313.1 ㎕)을 4-{5-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페놀(150 ㎎), 메틸 히드록실피발레이트(65.9 ㎕) 및 트리페닐포스핀(180.7 ㎎)을 함유하는 테트라히드로푸란(3 ㎖) 용액에 빙냉 하에 적가한 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 및 70℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 메틸 히드록시피발레이트(22 ㎕), 트리페닐포스핀(63 ㎎) 및 40% 디에틸 아조디카르복실레이트-톨루엔 용액(109 ㎕)을 더 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=88:12 내지 76:24)로 정제하여 메틸 2,2-디메틸-3-(4-{5-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페녹시)프로파노에이트(144.2 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 550 [M+H]+
[화학식 24]
Figure 112013063999925-pct00027
2) 트리플루오로아세트산(2.9 ㎖) 및 물(0.3 ㎖)에 메틸 2,2-디메틸-3-(4-{5-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페녹시)프로파노에이트(144 ㎎)를 빙냉 하에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 수득된 잔류물에 클로로포름 및 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 형성된 불용성 물질을 메탄올에 용해시키고, 유기 층과 합하였다. 유기 층을 물로 세정하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 냉각된 에테르로 분쇄하고, 여과에 의하여 수집하고, 건조시켜 메틸 2,2-디메틸-3-(4-{5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페녹시)프로파노에이트(85.9 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 420 [M+H]+
[화학식 25]
Figure 112013063999925-pct00028
3) 테트라히드로푸란(0.85 ㎖) 및 메탄올(0.85 ㎖)에 메틸 2,2-디메틸-3-(4-{5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페녹시)프로파노에이트(85 ㎎)를 용해시키고, 2N 수산화나트륨 수용액(1013.35 ㎕)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 아세트산을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 아세트산, 물 및 인산염 완충액(pH 6.8)을 첨가하고, 혼합물을 교반한 후, 유기 층을 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. LC-MS에 의하여 잔류물의 정제후, 물 및 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.1 N 인산염 완충액(pH 7.0)을 첨가하여 액체를 분리하였다. 유기 층을 분리하고, 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 냉각된 에틸 아세테이트로 분쇄시키고, 여과에 의하여 수집하여 2,2-디메틸-3-(4-{5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페녹시)프로판산(29.3 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 406 [M+H]+
[화학식 26]
Figure 112013063999925-pct00029
4) 테트라히드로푸란(2.5 ㎖)에 2,2-디메틸-3-(4-{5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페녹시)프로판산(250 ㎎)을 용해시키고, 10M 수산화나트륨 수용액(65 ㎕)을 여러회로 나누에 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 테트라히드로푸란(1 ㎖)으로 세정하고, 40℃에서 감압 하에 건조시켜 나트륨 2,2-디메틸-3-(4-{5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페녹시)프로파노에이트(216 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 404 [M-Na]-
실시예 2
[화학식 27]
Figure 112013063999925-pct00030
1) 염화메틸렌(5 ㎖)에 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판산(250 ㎎)을 용해시키고, 염화옥살릴(279 ㎕)을 혼합물에 적가하였다. N,N-디메틸포름아미드(1 방울)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 아세토니트릴(2 ㎖)을 잔류물에 첨가하였다. 2M (트리메틸실릴)디아조메탄-n-헥산 용액(1682 ㎕)을 혼합물에 빙냉 하에 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 48% 브로민화수소산(272 ㎕)을 적가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에테르 및 물을 첨가하고, 액체를 분리하였다. 유기 층을 분리하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨의 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 오일 물질을 염화메틸렌(5 ㎖)에 용해시키고, 메틸 3-(4-{5-[아미노(이미노)메틸]피리딘-2-일}페녹시)-2,2-디메틸프로파노에이트 아세테이트(558 ㎎), 탄산칼륨(885 ㎎) 및 포화 염수(5 ㎖)를 용액에 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 액체를 분리하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세정하고, 무수 황산나트륨의 위에서 건조시키고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0 내지 95:5)로 정제하여 메틸 2,2-디메틸-3-(4-{5-[5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페녹시)프로파노에이트(178 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 462 [M+H]+
[화학식 28]
Figure 112013063999925-pct00031
2) 메탄올(2 ㎖) 및 테트라히드로푸란(2 ㎖)에 메틸 2,2-디메틸-3-(4-{5-[5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페녹시)프로파노에이트(176 ㎎)를 용해시키고, 2N 수산화나트륨 수용액(900 ㎕)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
아세트산(3 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 형성된 고체를 여과에 의하여 수집하고, 건조시켜 2,2-디메틸-3-(4-{5-[5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페녹시)프로판산(167 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 448 [M+H]+
[화학식 29]
Figure 112013063999925-pct00032
3) 아세토니트릴(4 ㎖)에 2,2-디메틸-3-(4-{5-[5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페녹시)프로판산(175 ㎎)을 현탁시키고, 2N 수산화나트륨 수용액(391 ㎕)을 현탁액에 적가하였다. 아세토니트릴(1 ㎖)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물이 균일한 용액이 될 때까지 메탄올을 첨가하고, 타르-상태의 불용성 물질을 여과로 분리하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 수득된 고체 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과에 의하여 수집하고, 에테르로 세정하고, 실온에서 진공 하에 건조시켜 나트륨 2,2-디메틸-3-(4-{5-[5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페녹시)프로파노에이트(174 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 446 [M-Na]-
실시예 3
[화학식 30]
Figure 112013063999925-pct00033
1) 2-(4-브로모페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸(400 ㎎) 및 메틸 2,2-디메틸-3-{[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]옥시}프로파노에이트(537 ㎎)를 사용하여 참조 실시예 1-3)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 메틸 2,2-디메틸-3-[(5-{4-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]페닐}피리딘-2-일)옥시]프로파노에이트(490 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 550 [M+H]+
[화학식 31]
Figure 112013063999925-pct00034
2) 에탄올(10 ㎖)에 메틸 2,2-디메틸-3-[(5-{4-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]페닐}피리딘-2-일)옥시]프로파노에이트(490 ㎎)를 용해시키고, 2N 수산화나트륨 수용액(2.2 ㎖)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉시키고, 2N 염산(2.2 ㎖)으로 중화시킨 후, 에틸 아세테이트 및 포화 염수를 혼합물에 첨가하고, 액체를 분리하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨의 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0 내지 97:3)로 정제하여 2,2-디메틸-3-[(5-{4-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]페닐}피리딘-2-일)옥시]프로판산(287 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 536 [M+H]+
[화학식 32]
Figure 112013063999925-pct00035
3) 트리플루오로아세트산(10 ㎖) 및 물(1 ㎖)에 2,2-디메틸-3-[(5-{4-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]페닐}피리딘-2-일)옥시]프로판산(287 ㎎)을 용해시키고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 수득된 잔류물을 아세트산에 용해시키고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 고체 잔류물을 에테르를 첨가하여 분쇄시키고, 여과에 의하여 수집하고, 에테르로 세정하고, 건조시켜 2,2-디메틸-3-[(5-{4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]페닐}피리딘-2-일)옥시]프로판산(175 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 406 [M+H]+
실시예 4
[화학식 33]
Figure 112013063999925-pct00036
1) 메틸 3-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-2,2-디메틸프로파노에이트(375 ㎎) 및 2-브로모-5-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피리딘(300 ㎎)을 사용하여 참조 실시예 1-3)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 메틸 3-(2-플루오로-4-{5-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페녹시)-2,2-디메틸프로파노에이트를 수득하였다.
MS (m/z): 568 [M+H]+
[화학식 34]
Figure 112013063999925-pct00037
2) 메탄올(6 ㎖) 및 테트라히드로푸란(3 ㎖)에 상기 언급한 1)에서 수득된 메틸 3-(2-플루오로-4-{5-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페녹시)-2,2-디메틸프로파노에이트를 용해시키고, 10N 수산화나트륨 수용액(0.3 ㎖)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 4 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 수득된 잔류물을 트리플루오로아세트산(10 ㎖) 및 물(1 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 수득된 잔류물을 아세트산(2 ㎖)에 용해시키고, 용액을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물에 에틸 아세테이트(0.5 ㎖) 및 물(10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 분말 고체를 여과에 의하여 수집하고, 물로 세정하고, 건조시키고, 에테르로 세정하고, 건조시켜 3-(2-플루오로-4-{5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페녹시)-2,2-디메틸프로판산(281 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 424 [M+H]+
실시예 5
[화학식 35]
Figure 112013063999925-pct00038
1) 테트라히드로푸란(5.0 ㎖) 중에서 2-클로로-4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피리딘(400 ㎎), 메틸 2,2-디메틸-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]프로파노에이트(409.4 ㎎), 아세트산팔라듐(22.9 ㎎), 인산칼륨(433.3 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(83.8 ㎎)을 혼합하고, 혼합물을 70℃에서 질소 분위기 중에서 밤새 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 교반한 후, 에틸 아세테이트를 이에 첨가하여 액체를 분리하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 유기 층을 감압 하에 농축시켜 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=90:10 내지 65:35)로 정제하여 메틸 2,2-디메틸-3-(4-{4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페녹시)프로파노에이트(152 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 564 [M+H]+
[화학식 36]
Figure 112013063999925-pct00039
2) 메틸 2,2-디메틸-3-(4-{4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페녹시)프로파노에이트(150 ㎎)를 사용하여 실시예 3-2)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 2,2-디메틸-3-(4-{4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페녹시)프로판산(141 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 550 [M+H]+
[화학식 37]
Figure 112013063999925-pct00040
3) 2,2-디메틸-3-(4-{4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페녹시)프로판산(140 ㎎)을 사용하여 실시예 3-3)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 2,2-디메틸-3-(4-{4-메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페녹시)프로판산(35.9 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 420 [M+H]+
실시예 6
[화학식 38]
Figure 112013063999925-pct00041
1) 1-(트리플루오로메틸)-1-시클로프로판카르복실산(300 ㎎) 및 메틸 3-(4-{5-[아미노(이미노)메틸]피리딘-2-일}페녹시)-2,2-디메틸프로파노에이트 아세테이트(453 ㎎)를 사용하여 실시예 2-1)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 메틸 2,2-디메틸-3-[4-(5-{5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-이미다졸-2-일}피리딘-2-일)페녹시)프로파노에이트(439 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 460 [M+H]+
[화학식 39]
Figure 112013063999925-pct00042
2) 메틸 2,2-디메틸-3-[4-(5-{5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-이미다졸-2-일}피리딘-2-일)페녹시)프로파노에이트(369 ㎎)를 사용하여 실시예 2-2)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 2,2-디메틸-3-[4-(5-{5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-이미다졸-2-일}피리딘-2-일)페녹시)프로판산(320 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z):446[M+H]+
[화학식 40]
Figure 112013063999925-pct00043
3) 2,2-디메틸-3-[4-(5-{5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-이미다졸-2-일}피리딘-2-일)페녹시)프로판산(320 ㎎)을 사용하여 실시예 2-3)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 나트륨 2,2-디메틸-3-[4-(5-{5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-이미다졸-2-일}피리딘-2-일)페녹시)프로파노에이트(313 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z):444 [M-Na]-
실시예 7
[화학식 41]
Figure 112013063999925-pct00044
1) 테트라히드로푸란(75 ㎖)에 메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트(2.589 g)를 용해시키고, 1M 수소화디이소부틸 알루미늄-테트라히드로푸란 용액(30 ㎖)을 0℃에서 용액에 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 혼합물에 물 및 1N 염산을 첨가한 후, 중탄산나트륨 포화 수용액을 이에 첨가하여 pH를 7로 만들었다. 혼합물을 셀라이트로 여과한 후, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨의 위에서 건조시키고, 이를 감압 하에 농축시켜 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=90:10 내지 65:35 내지 50:50)로 정제하여 (5-클로로피라진-2-일)메탄올(465 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 147/145 [M+H]+
[화학식 42]
Figure 112013063999925-pct00045
2) N,N-디메틸아세트아미드(6.4 ㎖) 및 2M 탄산나트륨 수용액(6.4 ㎖) 중에 (5-클로로피라진-2-일)메탄올(460 ㎎) 및 메틸 2,2-디메틸-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]프로파노에이트(1.600 g)를 현탁시키고, 염화팔라듐(dppf) 염화메틸렌 착체(261 ㎎)를 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물로 2회 세정하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨의 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=70:30 내지 40:60 내지 0:100)로 정제하여 메틸 3-{4-[5-(히드록실메틸)피라진-2-일]페녹시}-2,2-디메틸프로파노에이트(660 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 317 [M+H]+
[화학식 43]
Figure 112013063999925-pct00046
3) 염화옥살릴(355 ㎕)의 염화메틸렌(11 ㎖) 용액에 -78℃에서 디메틸술폭시드(450 ㎕)의 염화메틸렌(2 ㎖) 용액을 적가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 혼합물에 -78℃에서 메틸 3-{4-[5-(히드록시메틸)피라진-2-일]-페녹시}-2,2-디메틸프로파노에이트(655 ㎎)의 염화메틸렌(6 ㎖) 용액을 적가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 트리에틸아민(2.05 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물의 온도를 0℃로 승온시키고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 및 포화 염수로 2회 세정하고, 무수 황산나트륨의 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=95:5 내지 75:25)로 정제하여 메틸 3-{4-[5-포르밀피라진-2-일]페녹시}-2,2-디메틸프로파노에이트(585 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 315 [M+H]+
[화학식 44]
Figure 112013063999925-pct00047
4) 메틸 3-{4-[5-포르밀피라진-2-일]페녹시}-2,2-디메틸프로파노에이트(580 ㎎)를 사용하여 참조 실시예 1-1)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 메틸 2,2-디메틸-3-(4-{5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피라진-2-일}페녹시)프로파노에이트(640 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 421 [M+H]+
[화학식 45]
Figure 112013063999925-pct00048
5) 메틸 2,2-디메틸-3-(4-{5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-피라진-2-일}페녹시)프로파노에이트(640 ㎎)를 사용하여 참조 실시예 1-2)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 메틸 2,2-디메틸-3-(4-{5-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피라진-2-일}페녹시)프로파노에이트(759 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 551 [M+H]+
[화학식 46]
Figure 112013063999925-pct00049
6) 메틸 2,2-디메틸-3-(4-{5-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피라진-2-일}페녹시)프로파노에이트(755 ㎎)를 사용하여 실시예 3-2)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 2,2-디메틸-3-(4-{5-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피라진-2-일}페녹시)프로판산(545 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 537 [M+H]+
[화학식 47]
Figure 112013063999925-pct00050
7) 2,2-디메틸-3-(4-{5-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피라진-2-일}페녹시)프로판산(540 ㎎)을 사용하여 실시예 3-3)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 2,2-디메틸-3-(4-{5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피라진-2-일}페녹시)프로판산(335 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 407 [M+H]+
실시예 8
[화학식 48]
Figure 112013063999925-pct00051
1) 2-메틸-4-[5-[4-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]-2-피리딜]페놀(224 ㎎) 및 tert-부틸 3-히드록시-2,2-디메틸프로파노에이트(284 ㎎)를 사용하여 실시예 1-1)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 tert-부틸 2,2-디메틸-3-[2-메틸-4-[5-[4-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]-2-피리딜]페녹시]프로파노에이트(104 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 606 [M+H]+
[화학식 49]
Figure 112013063999925-pct00052
2) 트리플루오로아세트산(5 ㎖) 및 물(0.5 ㎖)에 tert-부틸 2,2-디메틸-3-[2-메틸-4-[5-[4-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-이미다졸-2-일]-2-피리딜]페녹시]프로파노에이트(103 ㎎)를 용해시키고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 수득된 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액을 혼합물에 첨가하여 그의 pH를 7로 조절하였다. 혼합물에 0.1N 인산염 완충액, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 액체를 분리하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨의 위에서 건조시키고, 용액을 감압 하에 농축시켜 수득된 잔류물에 에테르를 첨가하여 침전물을 분쇄하여 2,2-디메틸-3-[2-메틸-4-[5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-2-피리딜]페녹시]프로판산(59.1 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 420 [M+H]+
해당 출발 물질을 사용하여 하기 언급된 화합물을 실시예 8에서와 동일한 방식으로 합성하였다.
[표 1]
Figure 112013063999925-pct00053
실시예 13
[화학식 50]
Figure 112013063999925-pct00054
1) 5-[5-[4-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]-2-피리딘]피리딘-2-올(200 ㎎)을 사용하여 실시예 1-1)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 메틸 2,2-디메틸-3-[[5-[5-[4-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]-2-피리딜]-2-피리딜]옥시]프로파노에이트(156 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 551 [M+H]+
[화학식 51]
Figure 112013063999925-pct00055
2) 메틸 2,2-디메틸-3-[[5-[5-[4-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]-2-피리딜]-2-피리딜]옥시]프로파노에이트(148 ㎎)를 사용하여 실시예 3-2)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 2,2-디메틸-3-[[5-[5-[4-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]-2-피리딜]-2-피리딜]옥시]프로판산(135 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 537 [M+H]+
[화학식 52]
Figure 112013063999925-pct00056
3) 2,2-디메틸-3-[[5-[5-[4-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]-2-피리딜]-2-피리딜]옥시]프로판산(135 ㎎)을 사용하여 실시예 3-3)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 2,2-디메틸-3-[[5-[5-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-2-피리딜]-2-피리딜]옥시]프로판산을 수득하였다.
MS (m/z): 407 [M+H]+
해당 출발 물질을 사용하여 하기 언급된 화합물을 실시예 13에서와 동일한 방식으로 합성하였다.
[표 2]
Figure 112013063999925-pct00057
실시예 18
[화학식 53]
Figure 112013063999925-pct00058
1) 4-{5-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페놀(400 ㎎) 및 벤질 4-히드록시-2,2-디메틸-부타노에이트(306 ㎎)를 사용하여 실시예 1-1) 및 1-2)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 벤질 2,2-디메틸-4-[4-[5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-2-피리딘]페녹시]부타노에이트(366 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 510 [M+H]+
[화학식 54]
Figure 112013063999925-pct00059
2) 테트라히드로푸란(20 ㎖)에 벤질 2,2-디메틸-4-[4-[5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-2-피리딘]페녹시]부타노에이트(365 ㎎)를 용해시키고, 10% 탄소상 팔라듐(400 ㎎)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 탄소상 팔라듐을 여과 제거하고, 테트라히드로푸란 및 클로로포름으로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 이소프로판올 및 이소프로필 에테르를 수득된 고체 잔류물에 첨가하여 이에 현탁시키고, 고체를 여과에 의하여 수집하여 2,2-디메틸-4-[4-[5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-2-피리딘]페녹시]부탄산(200 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 420 [M+H]+
실시예 19
[화학식 55]
Figure 112013063999925-pct00060
1) N,N-디메틸포름아미드(1.4 ㎖)에 4-{5-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페놀(305 ㎎)을 용해시키고, 60% 수소화나트륨(34 ㎎)을 실온에서 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 2-에틸-2-(p-톨릴술포닐옥시메틸)부타노에이트(264 ㎎)를 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖) 용액을 빙냉 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 60% 수소화나트륨(9 ㎎)을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 액체를 분리하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 및 포화 염수로 이 순서로 세정하고, 무수 황산나트륨의 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=95:5 내지 50:50)로 정제하여 메틸 2-에틸-2-[[4-[5-[4-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]-2-피리딜]페녹시]메틸]부타노에이트(248 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 578 [M+H]+
[화학식 56]
Figure 112013063999925-pct00061
2) 메틸 2-에틸-2-[[4-[5-[4-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]-2-피리딜]페녹시]메틸]부타노에이트(474 ㎎)를 사용하여 실시예 3-2)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 2-에틸-2-[[4-[5-[4-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]-2-피리딜]페녹시]메틸]부탄산(414 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z):564 [M+H]+
[화학식 57]
Figure 112013064007825-pct00229
3) 2-에틸-2-[[4-[5-[4-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-이미다졸-2-일]-2-피리딜]페녹시]메틸]부탄산(465 ㎎)을 사용하여 실시예 3-3)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 2-에틸-2-[[4-[5-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-2-피리딜]페녹시]메틸]부탄산(249 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 434 [M+H]+
해당 출발 물질을 사용하여 하기 언급된 화합물을 실시예 19에서와 동일한 방식으로 합성하였다.
[표 3]
Figure 112013063999925-pct00063
해당 카르복실산을 사용하여 하기 화합물을 실시예 2에서와 동일한 방식으로 합성하였다.
[표 4]
Figure 112013063999925-pct00064
Figure 112013063999925-pct00065
실시예 35
[화학식 58]
Figure 112013063999925-pct00066
1) 염화메틸렌(10 ㎖)에 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판산(1000 ㎎)을 첨가하고, 염화옥살릴(1132 ㎕)을 혼합물에 적가하였다. N,N-디메틸포름아미드(5 방울)를 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 아세토니트릴(7 ㎖)을 잔류물에 첨가하였다. 2M 트리메틸실릴디아조메탄-n-헥산 용액(6814 ㎕)을 혼합물에 0℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 48% 브로민화수소산(1.1 ㎖)을 혼합물에 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 액체를 분리하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨의 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-브로모-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에타논(1413 ㎎)을 수득하였다.
Figure 112013063999925-pct00067
[화학식 59]
Figure 112013063999925-pct00068
2) 염화메틸렌(10 ㎖) 및 포화 염수(10 ㎖)에 메틸 3-[4-(5-카르밤이미도일-4-메틸피리딘-2-일)페녹시]-2,2-디메틸프로파노에이트(500 ㎎) 및 탄산칼륨(430.3 ㎎)을 첨가한 후, 2-브로모-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-에타논(431.6 ㎎)을 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 이를 감압 하에 농축시켜 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=75:25 내지 25:75)로 정제하여 메틸 2,2-디메틸-3-[4-(4-메틸-5-{5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-이미다졸-2-일}피리딘-2-일)페녹시]프로파노에이트(423 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 474 [M+H]+
[화학식 60]
Figure 112013063999925-pct00069
3) 메틸 2,2-디메틸-3-[4-(4-메틸-5-{5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-이미다졸-2-일}피리딘-2-일)페녹시]프로파노에이트(422 ㎎)를 사용하여 실시예 2-2)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 2,2-디메틸-3-[4-(4-메틸-5-{5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-이미다졸-2-일}피리딘-2-일)페녹시]프로판산(378 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 460 [M+H]+
해당 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 실시예 35에서와 동일한 방식으로 합성하였다.
[표 5]
Figure 112013063999925-pct00070
Figure 112013063999925-pct00071
Figure 112013063999925-pct00072
실시예 54
[화학식 61]
Figure 112013063999925-pct00073
1) N,N-디메틸포름아미드(30 ㎖)를 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴(2000 ㎎), 메틸 2,2-디메틸-3-{[4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]옥시}프로파노에이트(4191 ㎎) 및 염화팔라듐(dppf) 염화메틸렌 착물(408 ㎎)에 첨가하고, 2N 탄산나트륨 수용액(15 ㎖)을 혼합물에 첨가한 후, 분위기를 질소로 교체하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 액체를 분리하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=90:10 내지 80:20)로 정제하여 메틸 3-{[5-(4-시아노-3-플루오로페닐)-4-메틸피리딘-2-일]옥시}-2,2-디메틸프로파노에이트(3587 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 343 [M+H]+
[화학식 62]
Figure 112013063999925-pct00074
2) 메탄올(20 ㎖) 및 테트라히드로푸란(20 ㎖)을 메틸 3-{[5-(4-시아노-3-플루오로페닐)-4-메틸피리딘-2-일]옥시}-2,2-디메틸프로파노에이트(3.55 g) 및 히드록실아민(50% 수용액, 13.7 g)에 첨가한 혼합물을 80℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 클로로포름 및 물을 잔류물에 첨가하고, 액체를 분리하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 감압 하에 농축시키고, 건조시켜 메틸 3-({5-[3-플루오로-4-(N-히드록시카르밤이미도일)페닐]-4-메틸-피리딘-2-일}옥시)-2,2-디메틸프로파노에이트(3.66 g)를 수득하였다.
MS (m/z): 376 [M+H]+
[화학식 63]
Figure 112013063999925-pct00075
3) 아세트산 무수물(1.62 ㎖)을 메틸 3-({5-[3-플루오로-4-(N-히드록시카르밤이미도일)페닐]-4-메틸피리딘-2-일}옥시)-2,2-디메틸프로파노에이트(3.65 g)를 함유하는 아세트산(10 ㎖) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(30 ㎖)에 용해시키고, 10% 탄소상 팔라듐(50%, 365 ㎎)을 생성된 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 촉매를 멤브레인 필터를 사용하여 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 에테르를 수득된 잔류물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의하여 수집하고, 에테르로 세정하고, 건조시켜 메틸 3-{[5-(4-카르밤이미도일-3-플루오로페닐)-4-메틸-피리딘-2-일]옥시}-2,2-디메틸프로파노에이트 아세트산 염(2.45 g)을 수득하였다.
MS (m/z): 360 [M+H]+
[화학식 64]
Figure 112013063999925-pct00076
4) 염화메틸렌(8 ㎖) 및 포화 염수(8 ㎖)를 메틸 3-{[5-(4-카르밤이미도일-3-플루오로페닐)-4-메틸피리딘-2-일]옥시}-2,2-디메틸프로파노에이트 아세트산 염(400 ㎎), 2-브로모-1-[1-(트리플루오로메틸)-시클로프로필]에타논(289 ㎎) 및 탄산칼륨(404 ㎎)에 첨가한 혼합물을 50℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 테트라히드로푸란(2.0 ㎖) 및 메탄올(2.0 ㎖)에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 수용액(3.0 ㎖)을 용액에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 1N 염산을 첨가하여 중화시켰다. 유기 층을 분리하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 수득된 잔류물에 에테르를 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의하여 수집하고, 건조시켜 3-{[5-(3-플루오로-4-{5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-이미다졸-2-일}페닐)-4-메틸피리딘-2-일]옥시}-2,2-디메틸프로판산(339 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 478 [M+H]+
실시예 55
[화학식 65]
Figure 112013063999925-pct00077
1) 메탄올(30 ㎖)에 1-시클로부틸에타논(1.05 g)을 용해시키고, 2브로민화디옥산(2.68 g)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 40 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가한 후, 물을 이에 첨가하고, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨의 위에서 건조시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 수득된 잔류물을 염화메틸렌(20 ㎖)에 용해시킨 후, 메틸 3-(4-{5-[아미노(이미노)메틸]피리딘-2-일}페녹시)-2,2-디메틸프로파노에이트 아세테이트(700 ㎎), 탄산칼륨(1.25 g) 및 포화 염수(20 ㎖)를 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 분리하고, 수성 층을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨의 위에서 건조시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 수득된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=65:35 내지 15:85)에 이어서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=65:35 내지 20:80)로 정제하여 메틸 3-[4-[5-(5-시클로부틸-1H-이미다졸-2-일)-2-피리딜]페녹시]-2,2-디메틸프로파노에이트(266 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 406 [M+H]+
[화학식 66]
Figure 112013063999925-pct00078
2) 메틸 3-[4-[5-(5-시클로부틸-1H-이미다졸-2-일)-2-피리딜]페녹시]-2,2-디메틸프로파노에이트(260 ㎎)를 사용하여 실시예 2-2)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 3-[4-[5-(5-시클로부틸-1H-이미다졸-2-일)-2-피리딜]페녹시]-2,2-디메틸프로판산(230 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 392 [M+H]+
해당 케톤을 사용하여 하기 화합물을 실시예 55에서와 동일한 방식으로 합성하였다.
[표 6]
Figure 112013063999925-pct00079
실시예 58
[화학식 67]
Figure 112013063999925-pct00080
1) 메틸 3-(4-{5-[아미노(이미노)메틸]피리딘-2-일}페녹시)-2,2-디메틸프로파노에이트 아세테이트(400 ㎎) 및 1-브로모부탄-2-온(234 ㎎)을 사용하여 실시예 35-2)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 메틸 3-[4-[5-(5-에틸-1H-이미다졸-2-일)-2-피리딜]페녹시]-2,2-디메틸프로파노에이트(397 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 380 [M+H]+
[화학식 68]
Figure 112013063999925-pct00081
2) 메틸 3-[4-[5-(5-에틸-1H-이미다졸-2-일)-2-피리딜]페녹시]-2,2-디메틸프로파노에이트(270 ㎎)를 사용하여 실시예 2-2)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 3-[4-[5-(5-에틸-1H-이미다졸-2-일)-2-피리딜]페녹시]-2,2-디메틸프로판산(218 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 366 [M+H]+
해당 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 실시예 58에서와 동일한 방식으로 합성하였다.
[표 7]
Figure 112013063999925-pct00082
실시예 60
[화학식 69]
Figure 112013063999925-pct00083
1) 디메톡시에탄(12 ㎖)에 2-브로모-5-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피리딘(489 ㎎), 메틸1-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]메틸]시클로프로판 카르복실레이트(500 ㎎), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(134 ㎎) 및 2M 탄산나트륨 수용액(2.32 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 질소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 NH-실리카 겔 짧은 컬럼에 통과시키고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=88:12 내지 71:29)로 정제하여 메틸 1-[[4-[5-[4-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]-2-피리딜]페녹시]메틸]-시클로프로판 카르복실레이트(491 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 548 [M+H]+
[화학식 70]
Figure 112013063999925-pct00084
2) 메틸 1-[[4-[5-[4-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-이미다졸-2-일]-2-피리딜]페녹시]메틸]시클로프로판 카르복실레이트(484 ㎎)를 사용하여 실시예 3-2)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 1-[[4-[5-[4-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]-2-피리딜]페녹시]메틸]시클로프로판카르복실산(439 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 534 [M+H]+
[화학식 71]
Figure 112013063999925-pct00085
3) 1-[[4-[5-[4-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]-2-피리딜]페녹시]메틸]시클로프로판카르복실산(431 ㎎)을 사용하여 실시예 3-3)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 1-[[4-[5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-2-피리딜]페녹시]메틸]시클로프로판카르복실산(235.7 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 404 [M+H]+
실시예 61
[화학식 72]
Figure 112013063999925-pct00086
1) 테트라히드로푸란(6 ㎖)을 5-브로모-2-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피리딘(542 ㎎), 메틸 2,2-디메틸-3-{[4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]옥시}프로파노에이트(372 ㎎), 인산칼륨(302 ㎎), 아세트산팔라듐(8 ㎎) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(29 ㎎)에 첨가한 혼합물을 질소 분위기 하에 50℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 중탄산나트륨 포화 수용액, 물 및 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 감압 하에 농축하여 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=90:10 내지 60:40)로 정제하여 메틸 2,2-디메틸-3-({4-메틸-6'-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]-3,3'-비피리딘-6-일}옥시)프로파노에이트(100 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 565 [M+H]+
[화학식 73]
Figure 112013063999925-pct00087
2) 메탄올(0.7 ㎖) 및 테트라히드로푸란(0.7 ㎖)을 메틸 2,2-디메틸-3-({4-메틸-6'-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]-3,3'-비피리딘-6-일}옥시)프로파노에이트(99 ㎎)에 첨가하고, 2N 수산화나트륨 수용액(0.7 ㎖)을 혼합물에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 2N 염산으로 중화시켰다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=76:24 내지 0:100)로 정제하여 2,2-디메틸-3-({4-메틸-6'-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]-3,3'-비피리딘-6-일}옥시)프로판산(81 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 551 [M+H]+
[화학식 74]
Figure 112013063999925-pct00088
3) 트리플루오로아세트산(2.0 ㎖) 및 물(0.1 ㎖)에 2,2-디메틸-3-({4-메틸-6'-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]-3,3'-비피리딘-6-일}옥시)프로판산(80 ㎎)을 용해시키고, 용액을 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 용액에 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 동일한 2 내지 3으로 만들고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 유기 층을 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 이소프로필 에테르를 수득된 잔류물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의하여 수집하고, 감압 하에 건조시켜 2,2-디메틸-3-({4-메틸-6'-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-3,3'-비피리딘-6-일}옥시)프로판산(30 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 421 [M+H]+
실시예 62
[화학식 75]
Figure 112013063999925-pct00089
1) N,N-디메틸포름아미드(4 ㎖)를 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸(500 ㎎), 메틸 2,2-디메틸-3-{[4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]옥시}프로파노에이트(477 ㎎) 및 염화팔라듐(dppf) 염화메틸렌 착물(46 ㎎)에 첨가하고, 2N 탄산나트륨 수용액(1.71 ㎖)을 혼합물에 첨가한 후, 분위기를 질소로 교체하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 액체를 분리하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=95:5 내지 82:18)로 정제하여 메틸 3-[(5-{3-플루오로-4-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]-2,2-디메틸프로파노에이트(677 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 582 [M+H]+
[화학식 76]
Figure 112013063999925-pct00090
2) 메탄올(3.0 ㎖) 및 테트라히드로푸란(3.0 ㎖)을 메틸 3-[(5-{3-플루오로-4-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]-2,2-디메틸프로파노에이트(660 ㎎)에 첨가하고, 2N 수산화나트륨 수용액(4.0 ㎖)을 혼합물에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 2N 염산으로 중화시켰다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 감압 하에 농축시키고 3-[(5-{3-플루오로-4-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]-2,2-디메틸프로판산(721 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 568 [M+H]+
[화학식 77]
Figure 112013063999925-pct00091
3) 트리플루오로아세트산(2.0 ㎖) 및 물(0.1 ㎖)에 3-[(5-{3-플루오로-4-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]-2,2-디메틸프로판산(640 ㎎)을 용해시키고, 용액을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 용액을 중화시키고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 유기 층을 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 에테르를 수득된 잔류물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의하여 수집하고, 감압 하에 건조시켜 3-[(5-{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]-2,2-디메틸프로판산(432 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 438 [M+H]+
실시예 63
[화학식 78]
Figure 112013063999925-pct00092
1) N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)를 2-(4-브로모-2-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸(297 ㎎), 메틸 2,2-디메틸-3-{[4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]옥시}프로파노에이트(228 ㎎) 및 염화팔라듐(dppf) 염화메틸렌 착물(27 ㎎)에 첨가하고, 2N 탄산나트륨 수용액(0.98 ㎖)을 혼합물에 첨가한 후, 분위기를 질소로 교체하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 액체를 분리하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=94:6 내지 82:18)로 정제하여 메틸 3-[(5-{3-클로로-4-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]-2,2-디메틸프로파노에이트(278 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 598/600 [M+H]+
[화학식 79]
Figure 112013063999925-pct00093
2) 메탄올(1.5 ㎖) 및 테트라히드로푸란(1.5 ㎖)을 메틸 3-[(5-{3-클로로-4-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]-2,2-디메틸프로파노에이트(274 ㎎)에 첨가하고, 2N 수산화나트륨 수용액(1.5 ㎖)을 혼합물에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1N 염산으로 중화시켰다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 감압 하에 농축시켜 3-[(5-{3-클로로-4-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]-2,2-디메틸프로판산(279 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 584/586 [M+H]+
[화학식 80]
Figure 112013063999925-pct00094
3) 트리플루오로아세트산(1.0 ㎖) 및 물(0.05 ㎖)에 3-[(5-{3-클로로-4-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]-2,2-디메틸프로판산(268 ㎎)을 용해시키고, 용액을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 용액을 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 유기 층을 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 에테르를 수득된 잔류물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의하여 수집하고, 감압 하에 건조시켜 3-[(5-{3-클로로-4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]-2,2-디메틸프로판산(133 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 454/456 [M+H]+
해당 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 실시예 60에서와 동일한 방식으로 합성하였다.
[표 8]
Figure 112013063999925-pct00095
Figure 112013063999925-pct00096
Figure 112013063999925-pct00097
실시예 85
[화학식 81]
Figure 112013063999925-pct00098
1) 4-클로로-3-에틸페놀(2000 ㎎) 및 메틸 히드록시피발레이트(2025 ㎎)를 사용하여 실시예 1-1)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 메틸 3-(4-클로로-3-에틸페녹시)-2,2-디메틸프로파노에이트(2951 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 288/290 [M+NH4]+
[화학식 82]
Figure 112013063999925-pct00099
2) 메틸 3-(4-클로로-3-에틸페녹시)-2,2-디메틸프로파노에이트(2000 ㎎)를 사용하여 참조 실시예 6-2)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 메틸 3-[3-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-2,2-디에틸프로파노에이트(2311 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 380 [M+NH4]+
[화학식 83]
Figure 112013063999925-pct00100
3) 메틸 3-[3-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-2,2-디에틸프로파노에이트(200 ㎎) 및 2-브로모-5-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피리딘(233.2 ㎎)을 사용하여 참조 실시예 1-3)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 메틸 3-(3-에틸-4-{5-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페녹시)-2,2-디메틸프로파노에이트(94 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 578 [M+H]+
[화학식 84]
Figure 112013063999925-pct00101
4) 메틸 3-(3-에틸-4-{5-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페녹시)-2,2-디메틸프로파노에이트(80 ㎎)를 사용하여 실시예 4-1) 및 4-2)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 3-(3-에틸-4-{5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페녹시)-2,2-디메틸프로판산(434 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 434 [M+H]+
실시예 86
[화학식 85]
Figure 112013063999925-pct00102
1) 벤질 3-[3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-2,2-디메틸프로파노에이트(1.03 g) 및 2-브로모-5-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피리딘(494 ㎎)을 사용하여 참조 실시예 1-3)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 벤질 3-[3-메톡시-4-[5-[4-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]-2-피리딜]페녹시]-2,2-디메틸프로파노에이트(639 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 656 [M+H]+
[화학식 86]
Figure 112013063999925-pct00103
2) 벤질 3-[3-메톡시-4-[5-[4-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]-2-피리딜]페녹시]-2,2-디메틸프로파노에이트(638 ㎎)를 사용하여 실시예 1-2)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 벤질 3-[3-메톡시-4-[5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-2-피리딜]페녹시]-2,2-디메틸프로파노에이트를 수득하였다.
MS (m/z): 526 [M+H]+
[화학식 87]
Figure 112013063999925-pct00104
3) 상기 언급한 2)에서 수득된 벤질 3-[3-메톡시-4-[5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-2-피리딜]페녹시]-2,2-디메틸프로파노에이트를 사용하여 실시예 18-2)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 3-[3-메톡시-4-[5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-2-피리딜]페녹시]-2,2-디메틸프로판산(246 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 436 [M+H]+
실시예 87
[화학식 88]
Figure 112013063999925-pct00105
1) 테트라히드로푸란(100 ㎖)에 메틸 6-클로로피리다진-3-카르복실레이트(1.726 g)를 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시키고, 1M 수소화디이소부티알루미늄-테트라히드로푸란 용액(20 ㎖)을 용액에 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(10 ㎖) 및 1N 염산(20 ㎖)을 0℃에서 연속적으로 첨가하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액을 실온에서 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨의 위에서 건조시키고, 추출물을 감압 하에 농축시켜 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=90:10 내지 25:75)로 정제하여 (6-클로로피리다진-3-일)메탄올(177 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 147/145 [M+H]+
[화학식 89]
Figure 112013063999925-pct00106
2) (6-클로로피리다진-3-일)메탄올(170 ㎎) 및 메틸 3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-2,2-디메틸프로파노에이트(606 ㎎)를 사용하여 참조 실시예 1-3)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 메틸 3-{4-[6-(히드록시메틸)피리다진-3-일]페녹시}-2,2'-디메틸프로파노에이트(188 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 317 [M+H]+
[화학식 90]
Figure 112013063999925-pct00107
3) 염화옥살릴(278 ㎕)을 함유하는 염화메틸렌(8 ㎖) 용액에 디메틸술폭시드(350 ㎕)를 함유하는 염화메틸렌 용액(2 ㎖)을 -78℃에서 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 메틸 3-{4-[6-(히드록시메틸)피리다진-3-일]페녹시}-2,2'-디메틸프로파노에이트(519 ㎎)를 함유하는 염화메틸렌(5 ㎖)을 혼합물이 10 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 적가하였다. 트리에틸아민(1.6 ㎖)을 0℃에서 혼합물에 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 액체를 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물(2회) 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산나트륨의 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=90:10 내지 50:50)로 정제하여 메틸 3-[4-(6-포르밀피리다진-3-일)페녹시]-2,2'-디메틸프로파노에이트(443 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 315 [M+H]+
[화학식 91]
Figure 112013063999925-pct00108
4) 메틸 3-[4-(6-포르밀피리다진-3-일)페녹시]-2,2'-디메틸프로파노에이트(443 ㎎)를 사용하여 참조 실시예 1-1)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 메틸 2,2-디메틸-3-(4-{6-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-피리다진-3-일}페녹시)프로파노에이트(360 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 421 [M+H]+
[화학식 92]
Figure 112013063999925-pct00109
5) 메틸 2,2-디메틸-3-(4-{6-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-피리다진-3-일}페녹시)프로파노에이트(359 ㎎)를 사용하여 참조 실시예 1-2)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 메틸 2,2-디메틸-3-(4-{6-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피리다진-3-일}페녹시)프로파노에이트(309 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 551 [M+H]+
[화학식 93]
Figure 112013063999925-pct00110
6) 메틸 2,2-디메틸-3-(4-{6-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피리다진-3-일}페녹시)프로파노에이트(309 ㎎)를 사용하여 실시예 3-2)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 2,2-디메틸-3-(4-{6-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피리다진-3-일}페녹시)프로판산(259 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 537 [M+H]+
[화학식 94]
Figure 112013063999925-pct00111
7) 2,2-디메틸-3-(4-{6-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피리다진-3-일}페녹시)프로판산(257 ㎎)를 사용하여 실시예 3-3)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 2,2-디메틸-3-(4-{6-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리다진-3-일}페녹시)프로판산(194 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 407 [M+H]+
실시예 88
[화학식 95]
Figure 112013063999925-pct00112
1) 1-(트리플루오로메틸)-1-시클로부탄 카르복실산(300 ㎎) 및 메틸 3-(4-{5-[아미노(이미노)메틸]피리딘-2-일}페녹시)-2,2-디메틸프로파노에이트 아세테이트(415 ㎎)를 사용하여 실시예 2-1)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 메틸 2,2-디메틸-3-[4-(5-{5-[1-(트리플루오로메틸)시클로부틸]-1H-이미다졸-2-일}피리딘-2-일)페녹시)프로파노에이트(369 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 474 [M+H]+
[화학식 96]
Figure 112013063999925-pct00113
2) 메틸 2,2-디메틸-3-[4-(5-{5-[1-(트리플루오로메틸)시클로부틸]-1H-이미다졸-2-일}피리딘-2-일)페녹시)프로파노에이트(367 ㎎)를 사용하여 실시예 2-2)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 2,2-디메틸-3-[4-(5-{5-[1-(트리플루오로메틸)시클로부틸]-1H-이미다졸-2-일}피리딘-2-일)페녹시)프로판산(350 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 460 [M+H]+
[화학식 97]
Figure 112013063999925-pct00114
3) 2,2-디메틸-3-[4-(5-{5-[1-(트리플루오로메틸)시클로부틸]-1H-이미다졸-2-일}피리딘-2-일)페녹시)프로판산(350 ㎎)를 사용하여 실시예 2-3)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 나트륨 2,2-디메틸-3-[4-(5-{5-[1-(트리플루오로메틸)시클로부틸]-1H-이미다졸-2-일}피리딘-2-일)페녹시)프로파노에이트(296 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 458 [M-Na]-
실시예 89
[화학식 98]
Figure 112013063999925-pct00115
1) 디메톡시에탄(10 ㎖) 및 2M 탄산나트륨 수용액(1290 ㎕)을 tert-부틸 3-[(5-클로로피라진-2-일)옥시]-2,2-디메틸프로파노에이트(185 ㎎), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(75 ㎎) 및 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸(363 ㎎)에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 사용하여 여과하였다. 여과액에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 액체를 분리하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨의 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=99:1 내지 90:10)로 정제하여 tert-부틸 2,2-디메틸-3-[(5-{4-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]페닐}피라진-2-일)옥시]프로파노에이트(256.2 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 593 [M+H]+
[화학식 99]
Figure 112013063999925-pct00116
2) tert-부틸 2,2-디메틸-3-[(5-{4-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]페닐}피라진-2-일)옥시]프로파노에이트(256 ㎎)를 사용하여 실시예 8-2)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 2,2-디메틸-3-[(5-{4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]페닐}피라진-2-일)옥시]프로판산(122.7 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 407 [M+H]+
해당 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 실시예 89에서와 동일한 방식으로 합성하였다.
[표 9]
Figure 112013063999925-pct00117
실시예 93
[화학식 100]
Figure 112013063999925-pct00118
1) 1-벤질-2-(4-브로모페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸(815 ㎎) 및 메틸 2,2-디메틸-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]프로파노에이트(1.43 g)를 사용하여 참조 실시예 1-3)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 메틸 3-({4'-[1-벤질-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-비페닐-4-일}옥시)-2,2-디메틸프로파노에이트(901 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 509 [M+H]+
[화학식 101]
Figure 112013063999925-pct00119
2) 메틸 3-({4'-[1-벤질-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]비페닐-4-일}옥시)-2,2-디메틸프로파노에이트(900 ㎎)를 사용하여 실시예 3-2)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 3-({4'-[1-벤질-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]비페닐-4-일}옥시)-2,2-디메틸프로판산(832 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 495 [M+H]+
[화학식 102]
Figure 112013063999925-pct00120
3) 3-({4'-[1-벤질-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]비페닐-4-일}옥시)-2,2-디메틸프로판산(830 ㎎), 20% 탄소상 수산화팔라듐(850 ㎎) 및 테트라히드로푸란(20 ㎖)의 혼합물을 60℃에서 수소 분위기 하에 6 시간 동안 교반하였다. 질소를 반응 혼합물에 통과시키고, 혼합물을 클로로포름으로 희석하였다. 혼합물을 멤브레인 필터를 사용하여 여과하고, 여과액을 테트라히드로푸란, 메탄올 및 클로로포름으로 세정하였다. 여과액을 합하고, n-헥산 및 프로판올을 감압 하에 농축시켜 수득된 잔류물에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의하여 수집하여 3-({4'-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]비페닐-4-일}옥시)-2,2-디메틸프로판산(635 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 405 [M+H]+
실시예 94
[화학식 103]
Figure 112013063999925-pct00121
1) N,N-디메틸포름아미드(7.4 ㎖)를 6-브로모-니코틴알데히드(273 ㎎), tert-부틸 2,2-디메틸-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]프로파노에이트(552 ㎎) 및 2N 탄산나트륨 수용액(2.2 ㎖)에 첨가하고, 분위기를 질소로 교체한 후, 염화팔라듐(dppf) 염화메틸렌 착물(60 ㎎)을 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 액체를 분리하였다. 셀라이트로 여과한 후, 유기 층을 분리하고, 물로 세정한 후, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨의 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=90:10 내지 70:30)로 정제하여 tert-부틸 3-[4-(5-포르밀피리딘-2-일)-페녹시]-2,2-디메틸프로파노에이트(459 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 356 [M+H]+
[화학식 104]
Figure 112013063999925-pct00122
2) 3,3-디브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온(2.02 g) 및 tert-부틸 3-[4-(5-포르밀피리딘-2-일)-페녹시]-2,2-디메틸프로파노에이트(889 ㎎)를 사용하여 참조 실시예 1-1)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 담황색 고체인 tert-부틸 2,2-디메틸-3-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-페녹시}-프로파노에이트(806 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 462 [M+H]+
[화학식 105]
Figure 112013063999925-pct00123
3) tert-부틸 2,2-디메틸-3-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-페녹시}-프로파노에이트(325 ㎎)를 사용하여 실시예 8-2)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 2,2-디메틸-3-[4-[5-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-2-피리딜]페녹시]프로판산(167 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z):420 [M+H]+
[화학식 106]
Figure 112013063999925-pct00124
4) 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 2,2-디메틸-3-[4-[5-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-2-피리딜]페녹시]프로판산(1001 ㎎)을 현탁시키고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 10M 수산화칼륨 수용액(0.25 ㎖)을 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의하여 수집하고, 테트라히드로푸란으로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 칼륨 2,2-디메틸-3-[4-[5-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-2-피리딜]페녹시]프로파노에이트(995 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 406 [M-K+2H]+
실시예 95
[화학식 107]
Figure 112013063999925-pct00125
1) 테트라히드로푸란(66 ㎖)에 메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트(3.3 g)를 용해시키고, 1M 수소화디이소부틸알루미늄/헥산 용액(38.3 ㎖)을 질소 분위기 하에 -70℃ 이하에서 10 분에 걸쳐 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 추가로 10 분 동안 교반하였다. -60℃ 이하에서, 1M 수소화디이소부틸알루미늄/헥산 용액(31.3 ㎖)을 혼합물에 20 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 -70℃ 이하에서 1 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액에 붓고, 실온에서 교반후, 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘의 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=100:0 내지 80:20)로 정제하여 5-클로로피라진-2-카르브알데히드(970 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 142/144 [M+H]+
[화학식 108]
Figure 112013063999925-pct00126
2) N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)를 5-클로로피라진-2-카르브알데히드(500 ㎎), 메틸 2,2-디메틸-3-{[4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]옥시}프로파노에이트(1410 ㎎) 및 2N 탄산나트륨 수용액(5.26 ㎖)에 첨가하고, 분위기를 질소로 교체한 후, 염화팔라듐(dppf) 염화메틸렌 착물(143 ㎎)을 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 65℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 액체를 분리하였다. 셀라이트로 여과한 후, 유기 층을 분리하고, 물로 세정한 후, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘의 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=100:0 내지 70:30)로 정제하여 메틸 3-{[5-(5-포르밀피라진-2-일)-4-메틸피리딘-2-일]옥시}-2,2-디메틸프로파노에이트(855 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 330 [M+H]+
[화학식 109]
Figure 112013063999925-pct00127
3) 3,3-디브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온(1311 ㎎) 및 아세트산나트륨(797 ㎎)을 물(2 ㎖)에 첨가한 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 빙냉하였다. 메틸 3-{[5-(5-포르밀피라진-2-일)-4-메틸피리딘-2-일]옥시}-2,2-디메틸프로파노에이트(400 ㎎) 및 28% 암모니아 수용액(8 ㎖)을 메탄올(4 ㎖) 및 테트라히드로푸란(4 ㎖)에 용해시킨 후, 이 용액을 상기 언급한 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 액체를 분리하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘의 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=90:10 내지 66:34)로 정제하여 메틸 2,2-디메틸-3-[(4-메틸-5-{5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피라진-2-일}피리딘-2-일)옥시]프로파노에이트(325 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 436 [M+H]+
[화학식 110]
Figure 112013063999925-pct00128
4) 수소화나트륨(60%, 35 ㎎)을 메틸 2,2-디메틸-3-[(4-메틸-5-{5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피라진-2-일}피리딘-2-일)옥시]프로파노에이트(320 ㎎)를 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖) 용액에 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 염화2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(195 ㎕)을 첨가하고, 혼합물의 온도를 실온으로 승온시키고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세정한 후, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘의 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=90:10 내지 80:20)로 정제하여 메틸 2,2-디메틸-3-[(4-메틸-5-{5-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피라진-2-일}피리딘-2-일)옥시]프로파노에이트 및 메틸 2,2-디메틸-3-[(4-메틸-5-{5-[5-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]-피라진-2-일}피리딘-2-일)옥시]프로파노에이트의 혼합물(324 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 566 [M+H]+
[화학식 111]
Figure 112013063999925-pct00129
5) 메탄올(6.4 ㎖)에 메틸 2,2-디메틸-3-[(4-메틸-5-{5-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피라진-2-일}피리딘-2-일)옥시]프로파노에이트 및 메틸 2,2-디메틸-3-[(4-메틸-5-{5-[5-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피라진-2-일}피리딘-2-일)옥시]프로파노에이트 및 1N 수산화나트륨 수용액(2.83 ㎖)의 혼합물(320 ㎎)을 용해시키고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 1N 염산을 첨가하여 잔류물을 산성(pH=4)으로 만들고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘의 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2,2-디메틸-3-[(4-메틸-5-{5-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]-피라진-2-일}피리딘-2-일)옥시]프로판산 및 2,2-디메틸-3-[(4-메틸-5-{5-[5-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피라진-2-일}피리딘-2-일)옥시]프로판산의 혼합물을 수득하였다.
MS (m/z): 552 [M+H]+
[화학식 112]
Figure 112013063999925-pct00130
6) 트리플루오로아세트산(3.1 ㎖) 및 물(0.31 ㎖)에 2,2-디메틸-3-[(4-메틸-5-{5-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피라진-2-일}피리딘-2-일)옥시]프로판산 및 상기 언급한 5)에서 수득된 2,2-디메틸-3-[(4-메틸-5-{5-[5-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피라진-2-일}피리딘-2-일)옥시]프로판산의 혼합물을 용해시키고, 용액을 실온에서 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켜 수득된 잔류물에 아세트산을 첨가하고, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이소프로필 에테르를 고체 잔류물에 첨가하여 분쇄시키고, 분쇄된 물질을 건조시켜 2,2-디메틸-3-[(4-메틸-5-{5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피라진-2-일}피리딘-2-일)옥시]프로판산(197 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 422 [M+H]+
실시예 96
[화학식 113]
Figure 112013063999925-pct00131
1) 염화메틸렌(10 ㎖) 및 포화 염수(10 ㎖)를 메틸 3-{[5-(4-카르밤이미도일-3-플루오로페닐)-4-메틸피리딘-2-일]옥시}-2,2-디메틸프로파노에이트 아세트산 염(300 ㎎), 1-브로모-3-시클로프로필프로판-2-온(190 ㎎) 및 탄산칼륨(346 ㎎)에 첨가한 혼합물을 40℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨의 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0 내지 97:3)로 정제하여 메틸 3-[(5-{4-[5-(시클로프로필메틸)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]-2,2-디메틸프로파노에이트(248 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 438 [M+H]+
[화학식 114]
Figure 112013063999925-pct00132
2) 테트라히드로푸란(10 ㎖) 및 메탄올(10 ㎖)에 메틸 3-[(5-{4-[5-(시클로프로필메틸)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]-2,2-디메틸프로파노에이트(247 ㎎)를 용해시키고, 2N 수산화나트륨 수용액(2.8 ㎖)을 용액에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 50℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 수득된 잔류물에 물 및 아세트산을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의하여 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 3-[(5-{4-[5-(시클로프로필메틸)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]-2,2-디메틸프로판산(339 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 424 [M+H]+
실시예 97
[화학식 115]
Figure 112013063999925-pct00133
1) 테트라히드로푸란(11 ㎖)에 5-브로모-4-메틸피리딘-2-올(639 ㎎), 에틸 1-(히드록시메틸)시클로부탄카르복실레이트(538 ㎎) 및 트리페닐포스핀(1.07 g)을 용해시키고, 40% 디에틸 아조디카르복실레이트-톨루엔 용액(1.86 ㎖)을 실온에서 용액에 적가한 후, 생성된 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 침전된 고체를 여과로 제거하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=100:0 내지 90:10)로 정제하여 에틸 1-{[(5-브로모-4-메틸피리딘-2-일)옥시]메틸}시클로부탄카르복실레이트(638 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 328/330 [M+H]+
[화학식 116]
Figure 112013063999925-pct00134
2) 1,4-디옥산(32 ㎖)을 에틸 1-{[(5-브로모-4-메틸피리딘-2-일)옥시]메틸}시클로부탄카르복실레이트(1.6 g), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란(1.24 g), 염화팔라듐(dppf) 염화메틸렌 착물(170 ㎎) 및 아세트산칼륨(1.44 g)에 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하여 목적 화합물을 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘의 위에서 건조시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=100:0 내지 80:20)로 정제하여 에틸 1-({[4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]옥시}메틸)시클로부탄카르복실레이트(1.30 g)를 수득하였다.
MS (m/z): 376 [M+H]+
[화학식 117]
Figure 112013063999925-pct00135
3) N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖)를 5-브로모-2-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피리딘(338 ㎎), 에틸 1-({[4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]옥시}메틸)-시클로부탄카르복실레이트(300 ㎎) 및 염화팔라듐(dppf) 염화메틸렌 착물(33 ㎎)에 첨가하고, 2N 탄산나트륨 수용액(1.2 ㎖)을 혼합물에 첨가한 후, 분위기를 질소로 교체하고, 혼합물을 65℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 사용하여 여과하고, 에틸 아세테이트 및 물을 여과액에 첨가하여 목적 화합물을 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘의 위에서 건조시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=100:0 내지 90:10)로 정제하여 에틸 1-[({4-메틸-6'-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]-3,3'-비피리딘-6-일}옥시)메틸]-시클로부탄카르복실레이트(344 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 591 [M+H]+
[화학식 118]
Figure 112013063999925-pct00136
4) 메탄올(7 ㎖)을 에틸 1-[({4-메틸-6'-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]-3,3'-비피리딘-6-일}옥시)메틸]-시클로부탄카르복실레이트(343 ㎎), 1N 수산화나트륨 수용액(2.9 ㎖)을 혼합물에 더 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 메탄올을 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 1N 염산으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘의 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 1-[({4-메틸-6'-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]-3,3'-비피리딘-6-일}옥시)메틸]-시클로부탄카르복실산을 수득하였다.
MS (m/z): 563[M+H]+
[화학식 119]
Figure 112013063999925-pct00137
5) 트리플루오로아세트산(3.3 ㎖) 및 물(0.33 ㎖)에 1-[({4-메틸-6'-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]-3,3'-비피리딘-6-일}옥시)메틸]시클로부탄카르복실산(327 ㎎)을 용해시키고, 용액을 실온에서 60 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 아세트산과 함께 공비 증류시키고, 이소프로필 에테르를 수득된 잔류물에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의하여 수집하고, 감압 하에 건조시켜 1-[({4-메틸-6'-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-3,3'-비피리딘-6-일}옥시)메틸]시클로부탄카르복실산(217 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 433 [M+H]+
실시예 98
[화학식 120]
Figure 112013063999925-pct00138
1) N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)를 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸(293 ㎎), 에틸 1-({[4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]옥시}메틸)-시클로부탄카르복실레이트(250 ㎎) 및 염화팔라듐(dppf) 염화메틸렌 착물(28 ㎎)에 첨가하고, 2N 탄산나트륨 수용액(1 ㎖)을 혼합물에 첨가한 후, 분위기를 질소로 교체하고, 혼합물을 65℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하여 목적 화합물을 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘의 위에서 건조시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=100:0 내지 80:20)로 정제하여 에틸 1-{[(5-{3-플루오로-4-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]메틸}시클로부탄카르복실레이트(316 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 608 [M+H]+
[화학식 121]
Figure 112013063999925-pct00139
2) 메탄올(6.3 ㎖) 및 1N 수산화나트륨 수용액(2.6 ㎖)을 에틸 1-{[(5-{3-플루오로-4-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]메틸}시클로부탄카르복실레이트(315 ㎎)에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 메탄올을 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 1N 염산으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘의 위에서 건조시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0 내지 95:5)로 정제하여 1-{[(5-{3-플루오로-4-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]메틸}시클로부탄카르복실산(308 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 580 [M+H]+
[화학식 122]
Figure 112013063999925-pct00140
3) 트리플루오로아세트산(3.0 ㎖) 및 물(0.3 ㎖)에 1-{[(5-{3-플루오로-4-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]메틸}시클로부탄카르복실산(299 ㎎)을 용해시키고, 용액을 50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 1N 염산을 사용하여 잔류물을 pH=4로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 포화 염수로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘의 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 이소프로필 에테르를 수득된 잔류물에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의하여 수집하고, 감압 하에 건조시켜 1-{[(5-{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]메틸}시클로부탄카르복실산(200 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 450 [M+H]+
실시예 99
[화학식 123]
Figure 112013063999925-pct00141
1) N,N-디메틸포름아미드(24 ㎖)에 5-브로모-3-클로로피리딘-2-카르복실산(2.36 g), 1-히드록시벤조트리아졸(2.2 g) 및 3-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(2.87 g)을 용해시키고, N,O-디메틸히드록실아민 염산염(1.27 g) 및 트리에틸아민(1.95 ㎖)을 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 물을 수득된 잔류물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 물로 세정한 후, 포화 염수로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산마그네슘의 위에서 건조시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 5-브로모-3-클로로-N-메톡시-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드(2.67 g)를 수득하였다.
MS (m/z): 279/281/283 [M+H]+
[화학식 124]
Figure 112013063999925-pct00142
2) 테트라히드로푸란(27 ㎖)에 5-브로모-3-클로로-N-메톡시-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드(2.66 g)를 용해시키고, 혼합물을 질소 분위기 하에 -70℃ 이하에서 냉각시키고, 수소화리튬알루미늄(180 ㎎)의 테트라히드로푸란(5 ㎖) 현탁액을 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 -70℃ 이하에서 2 시간 동안 교반한 후, 물(10 ㎖) 및 포화 염수(10 ㎖)를 혼합물에 적가하였다. 혼합물의 온도를 실온으로 승온시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘의 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=100:0 내지 90:10)로 정제하여 알데히드 화합물 및 알데히드 등가물(2.1 g)의 혼합물을 수득하였다. 물(36 ㎖)에 3,3-디브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온(6.61 g) 및 아세트산나트륨(4.02 g)을 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙냉시켜 수득된 수용액을 알데히드/알데히드 등가물(1.8 g), 28% 수성 암모니아(18 ㎖) 및 메탄올(36 ㎖)의 상기에서 수득된 혼합물을 포함하는 혼합물에 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘의 위에서 건조시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=80:20)로 정제하고, 수득된 고체를 여과에 의하여 수집하고, 이소프로필 에테르로 세정하고, 건조시켜 5-브로모-3-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘(935 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 326/328/330 [M+H]+
[화학식 125]
Figure 112013063999925-pct00143
3) N,N-디메틸포름아미드(13 ㎖)에 5-브로모-3-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘(1.27 g)을 용해시키고, 60% 수소화나트륨(187 ㎎)을 용액에 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 승온시킨 후, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 염화2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(1.03 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 승온시킨 후, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘의 위에서 건조시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=100:0 내지 95:5)로 정제하여 5-브로모-3-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피리딘(1.56 g)을 수득하였다.
MS (m/z): 458/460/462 [M+H]+
[화학식 126]
Figure 112013063999925-pct00144
4) N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖)를 5-브로모-3-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피리딘(365 ㎎), 에틸 1-({[4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]-옥시}메틸)시클로부탄카르복실레이트(300 ㎎) 및 염화팔라듐(dppf) 염화메틸렌 착물(33 ㎎)에 첨가하고, 2N 탄산나트륨 수용액(1.2 ㎖)을 혼합물에 첨가한 후, 분위기를 질소로 교체하고, 혼합물을 65℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=100:0 내지 90:10)로 정제하여 에틸 1-[({5'-클로로-4-메틸-6'-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]-3,3'-비피리딘-6-일}옥시)메틸]시클로부탄카르복실레이트(318 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 625/627 [M+H]+
[화학식 127]
Figure 112013063999925-pct00145
5) 메탄올(7 ㎖) 및 1N 수산화나트륨 수용액(2.6 ㎖)을 에틸 1-[({5'-클로로-4-메틸-6'-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]-3,3'-비피리딘-6-일}옥시)메틸]시클로부탄카르복실레이트(327 ㎎)에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 메탄올을 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 1N 염산으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘의 위에서 건조시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 1-[({5'-클로로-4-메틸-6'-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]-3,3'-비피리딘-6-일}옥시)메틸]-시클로부탄카르복실산을 수득하였다.
MS (m/z): 597/599 [M+H]+
[화학식 128]
Figure 112013063999925-pct00146
6) 트리플루오로아세트산(3.1 ㎖) 및 물(0.3 ㎖)에 1-[({5'-클로로-4-메틸-6'-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]-3,3'-비피리딘-6-일}옥시)메틸]시클로부탄카르복실산(312 ㎎)을 용해시키고, 혼합물을 실온에서 60 시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 아세트산과 함께 공비 증류시키고, 이소프로필 에테르를 수득된 잔류물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의하여 수집하고, 감압 하에 건조시켜 1-[({5'-클로로-4-메틸-6'-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-3,3'-비피리딘-6-일}옥시)메틸]시클로부탄카르복실산(151 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 467/469 [M+H]+
실시예 100
[화학식 129]
Figure 112013063999925-pct00147
1) 테트라히드로푸란(26 ㎖)에 5-브로모-4-메틸피리딘-2-올(1.3 g), 메틸 1-(히드록시메틸)시클로프로판카르복실레이트(1.08 g) 및 트리페닐포스핀(2.72 g)을 용해시키고, 40% 디에틸 아조디카르복실레이트-톨루엔 용액(4.72 ㎖)을 용액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 70℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고, 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨의 위에서 건조시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=99:1 내지 99:5)로 정제하여 메틸 1-{[(5-브로모-4-메틸피리딘-2-일)옥시]메틸}시클로프로판카르복실레이트(2.08 g)를 수득하였다.
MS (m/z): 300/302 [M+H]+
[화학식 130]
Figure 112013063999925-pct00148
2) 1,4-디옥산(20 ㎖)을 메틸 1-{[(5-브로모-4-메틸피리딘-2-일)-옥시]메틸}시클로프로판카르복실레이트(1.01 g), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란(1.03 g), 염화팔라듐(dppf) 염화메틸렌 착물(71 ㎎) 및 아세트산칼륨(994 ㎎)에 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 목적 화합물을 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘의 위에서 건조시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=95:5 내지 80:20)로 정제하여 메틸 1-({[4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]옥시}메틸)시클로프로판카르복실레이트(1.08 g)를 수득하였다.
MS (m/z): 348 [M+H]+
[화학식 131]
Figure 112013063999925-pct00149
3) N,N-디메틸포름아미드(11 ㎖)를 2-(4-브로모-2-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸(220 ㎎), 메틸 1-({[4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]옥시}-메틸)시클로프로판카르복실레이트(201 ㎎) 및 염화팔라듐(dppf) 염화메틸렌 착물(39 ㎎)에 첨가하고, 2N 탄산나트륨 수용액(0.72 ㎖)을 혼합물에 첨가한 후, 분위기를 질소로 교체하고, 혼합물을 65℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하여 목적 화합물을 추출시키고, 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨의 위에서 건조시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=95:5 내지 80:20)로 정제하여 메틸 1-{[(5-{3-클로로-4-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]메틸}시클로프로판카르복실레이트(237 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 596/598 [M+H]+
[화학식 132]
Figure 112013063999925-pct00150
4) 메탄올(7 ㎖) 및 테트라히드로푸란(7 ㎖)에 메틸 1-{[(5-{3-클로로-4-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]메틸}시클로프로판카르복실레이트(236 ㎎)를 용해시키고, 2N 수산화나트륨 수용액(1.98 ㎖)을 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 아세트산 및 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨의 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 1-{[(5-{3-클로로-4-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]메틸}시클로프로판카르복실산(221 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 582/584 [M+H]+
[화학식 133]
Figure 112013063999925-pct00151
5) 트리플루오로아세트산(5.0 ㎖) 및 물(0.5 ㎖)에 1-{[(5-{3-클로로-4-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]메틸}시클로프로판카르복실산(219 ㎎)을 용해시키고, 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 소량의 테트라히드로푸란을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 여러 방울의 아세트산을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세정하고, 유기 층을 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 이소프로필 에테르를 수득된 잔류물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의하여 수집하고, 감압 하에 건조시켜 1-{[(5-{3-클로로-4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]메틸}시클로프로판카르복실산(95 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 452/454 [M+H]+
실시예 101
[화학식 134]
Figure 112013063999925-pct00152
1) N,N-디메틸포름아미드(3.3 ㎖)를 2-(4-브로모-2-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸(200 ㎎), 에틸 1-({[4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]옥시}-메틸)시클로부탄카르복실레이트(164 ㎎) 및 염화팔라듐(dppf) 염화메틸렌 착물(18 ㎎)에 첨가하고, 2N 탄산나트륨 수용액(0.66 ㎖)을 혼합물에 첨가한 후, 분위기를 질소로 교체하고, 혼합물을 65℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 액체를 분리하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=100:0 내지 80:20)로 정제하여 에틸 1-{[(5-{3-클로로-4-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]메틸}-시클로부탄카르복실레이트(214 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 624/626 [M+H]+
[화학식 135]
Figure 112013063999925-pct00153
2) 메탄올(4.3 ㎖) 및 1N 수산화나트륨 수용액(1.7 ㎖)을 에틸 1-{[(5-{3-클로로-4-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]메틸}시클로부탄카르복실레이트(213 ㎎)에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류하였다. 메탄올을 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 1N 염산으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘의 위에서 건조시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0 내지 95:5)로 정제하여 1-{[(5-{3-클로로-4-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]메틸}시클로부탄카르복실산(205 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 596/598 [M+H]+
[화학식 136]
Figure 112013063999925-pct00154
3) 트리플루오로아세트산(2.0 ㎖) 및 물(0.2 ㎖)에 1-{[(5-{3-클로로-4-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]메틸}시클로부탄카르복실산(202 ㎎)을 용해시키고, 용액을 50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 1N 염산을 사용하여 잔류물의 pH를 4로 만들고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 유기 층을 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 이소프로필 에테르를 수득된 잔류물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의하여 수집하고, 감압 하에 건조시켜 1-{[(5-{3-클로로-4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]메틸}시클로부탄카르복실산(137 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 466/468 [M+H]+
해당 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 실시예 1 내지 101과 동일한 방식으로 합성하였다.
[표 10]
Figure 112013063999925-pct00155
Figure 112013063999925-pct00156
Figure 112013063999925-pct00157
Figure 112013063999925-pct00158
Figure 112013063999925-pct00159
Figure 112013063999925-pct00160
Figure 112013063999925-pct00161
참조 실시예 1
[화학식 137]
Figure 112013063999925-pct00162
1) 물(15 ㎖)에 3,3-디브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온(4.05 g) 및 아세트산나트륨(2.46 g)을 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 30 분 동안 교반하였다. 6-브로모-니코틴알데히드(1.86 g)를 28% 수성 암모니아(20 ㎖) 및 메탄올(60 ㎖)에 용해시킨 용액에 빙냉에 의하여 수득된 용액을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물의 온도를 점진적으로 실온으로 승온시키면서 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 에틸 아세테이트를 이에 첨가하고, 액체를 분리하고, 유기 층을 무수 황산나트륨의 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 고체 잔류물에 에테르를 첨가하여 이를 분쇄하고, 고체를 여과에 의하여 수집하고, 건조시켜 2-브로모-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘(1.25 g)을 수득하였다.
MS (m/z): 292/294 [M+H]+
[화학식 138]
Figure 112013063999925-pct00163
2) 60% 수소화나트륨(2.62 g)을 N,N-디메틸포름아미드(150 ㎖)에 용해된 2-브로모-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘(13.65 g)의 용액에 질소 분위기 하에 및 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 염화2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(12.4 ㎖)을 빙냉 하에 용해시키고, 혼합물의 온도를 점진적으로 실온으로 승온시키면서 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 이때 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산: 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-브로모-5-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피리딘(9.42 g)을 수득하였다.
MS (m/z): 422/424 [M+H]+
[화학식 139]
Figure 112013063999925-pct00164
3) 염화팔라듐(dppf) 염화메틸렌 착물(0.193 g)을 2-브로모-5-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피리딘(1.0 g), (4-벤질옥시페닐)보론산(1.08 g), 2M 탄산나트륨 수용액(4.74 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(18.9 ㎖)의 혼합물에 질소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 질소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 불용성 물질을 셀라이트를 사용한 여과로 제거하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨의 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=88:12 내지 80:20)로 정제하여 2-[4-(벤질옥시)페닐]-5-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피리딘(1.038 g)을 수득하였다.
MS (m/z): 526 [M+H]+
[화학식 140]
Figure 112013063999925-pct00165
4) 메탄올(8 ㎖) 및 테트라히드로푸란(6 ㎖)에 2-[4-(벤질옥시)-페닐]-5-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피리딘(0.77 g)을 용해시키고, 탄소상 팔라듐(0.154 g)을 질소 분위기 하에 첨가한 후, 분위기를 수소로 교체시키고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 멤브레인 필터를 사용하여 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 농축물을 메탄올로 희석하고, 활성탄을 이에 첨가하고, 셀라이트를 사용하여 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 결정화시켜 4-{5-[4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페놀(0.612 g)을 수득하였다.
MS (m/z): 436 [M+H]+
참조 실시예 2
[화학식 141]
Figure 112013063999925-pct00166
1) 40% 디에틸 아조디카르복실레이트-톨루엔 용액(9.54 ㎖)을 4-브로모페놀(2.0 g), 메틸 히드록시피발레이트(2.77 g) 및 트리페닐포스핀(5.49 g)을 함유하는 테트라히드로푸란(40 ㎖) 용액에 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=90:10)로 정제하여 메틸 3-(4-브로모페녹시)-2,2-디메틸프로파노에이트(3.2 g)를 수득하였다.
MS (m/z): 287/289 [M+H]+
[화학식 142]
Figure 112013063999925-pct00167
2) 1,4-디옥산(60 ㎖)에 메틸 3-(4-브로모페녹시)-2,2-디메틸프로파노에이트(4.68 g), 비스(피나콜라토)2붕소(5.17 g), 염화팔라듐(dppf) 염화메틸렌 착물(399 ㎎) 및 아세트산칼륨(4.80 g)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 질소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 및 NH-실리카 겔이 충전된 짧은 컬럼에 통과시키고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=93:7 내지 75:25)로 정제하여 메틸 2,2-디메틸-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]프로파노에이트(4.93 g)를 수득하였다.
MS (m/z): 335 [M+H]+
[화학식 143]
Figure 112013063999925-pct00168
3) N,N-디메틸포름아미드(140 ㎖)에 메틸 2,2-디메틸-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]프로파노에이트(8.6 g), 2-클로로피리딘-5-시안화물(3.0 g), 염화팔라듐(dppf) 착물(788 ㎎) 및 2N 탄산나트륨 수용액(32 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 질소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 사용하여 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세정하고, 무수 황산나트륨의 위에서 건조시키고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=95:5 내지 70:30)로 정제하여 메틸 3-[4-(5-시아노피리딘-2-일)페녹시]-2,2-디메틸프로파노에이트(6.0 g)를 수득하였다.
MS (m/z): 311 [M+H]+
[화학식 144]
Figure 112013063999925-pct00169
4) 50% 히드록실아민 수용액(40 g)을 메틸 3-[4-(5-시아노피리딘-2-일)-페녹시]-2,2-디메틸프로파노에이트(6.0 g)를 함유하는 메탄올(100 ㎖) 및 테트라히드로푸란(100 ㎖) 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 액체를 분리하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세정하고, 무수 황산나트륨의 위에서 건조시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 수득된 고체 잔류물에 에테르를 첨가하여 이를 분쇄시키고, 고체를 여과에 의하여 수집하고, 건조시켜 메틸 3-(4-{5-[아미노(히드록시이미노)메틸]피리딘-2-일}페녹시)-2,2-디메틸프로파노에이트(5.8 g)를 수득하였다.
MS (m/z): 344 [M+H]+
[화학식 145]
Figure 112013063999925-pct00170
5) 아세트산(60 ㎖)에 메틸 3-(4-{5-[아미노(히드록시이미노)메틸]피리딘-2-일}페녹시)-2,2-디메틸프로파노에이트(5.8 g)를 용해시키고, 아세트산 무수물(4 ㎖)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 수득된 잔류물에 메탄올(300 ㎖) 및 테트라히드로푸란(70 ㎖)을 첨가하고, 10% 탄소상 팔라듐(1.2 g)을 혼합물에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물의 분위기를 수소 분위기로 만들고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 분위기를 질소로 교체한 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 에테르를 수득된 잔류물에 첨가하여 고체를 분쇄시키고, 고체를 여과에 의하여 수집하고, 건조시켜 메틸 3-(4-{5-[아미노(이미노)메틸]피리딘-2-일}페녹시)-2,2-디메틸프로파노에이트 아세테이트(6.11 g)를 수득하였다.
MS (m/z): 328 [M+H]+
참조 실시예 3
[화학식 146]
Figure 112013063999925-pct00171
1) 4-브로모벤즈알데히드(1.0 g)를 사용하여 참조 실시예 1-1)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 2-(4-브로모페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸(1.22 g)을 수득하였다.
MS (m/z): 291/293 [M+H]+
[화학식 147]
Figure 112013063999925-pct00172
2) 2-(4-브로모페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸(1.22 g)를 사용하여 참조 실시예 1-2)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 2-(4-브로모페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸(1.63 g)을 수득하였다.
MS (m/z): 421/423 [M+H]+
참조 실시예 4
[화학식 148]
Figure 112013063999925-pct00173
1) 3-브로모-6-히드록시피리딘(3.57 g)을 사용하여 참조 실시예 2-1)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 메틸 3-[(5-브로모피리딘-2-일)옥시]-2,2-디메틸프로파노에이트(4.83 g)를 수득하였다.
MS (m/z): 288/290 [M+H]+
[화학식 149]
Figure 112013063999925-pct00174
2) 메틸 3-[(5-브로모피리딘-2-일)옥시]-2,2-디메틸프로파노에이트(4.82 g)를 사용하여 참조 실시예 2-2)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 메틸 2,2-디메틸-3-{[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]옥시}프로파노에이트(6.16 g)를 수득하였다.
MS (m/z): 336 [M+H]+
참조 실시예 5
[화학식 150]
Figure 112013063999925-pct00175
1) 4-브로모-2-플루오로페놀(2.0 g)을 사용하여 참조 실시예 2-1)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 메틸 3-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-2,2-디메틸프로파노에이트(3.11 g)를 수득하였다.
MS (m/z): 305/307 [M+H]+
[화학식 151]
Figure 112013063999925-pct00176
2) 메틸 3-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-2,2-디메틸프로파노에이트(3.1 g)를 사용하여 참조 실시예 2-2)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 메틸 3-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-2,2-디메틸프로파노에이트(1.912 g)를 수득하였다.
MS (m/z): 370 [M+H]+
참조 실시예 6
[화학식 152]
Figure 112013063999925-pct00177
1) N,N-디메틸포름아미드(40 ㎖)에 4-브로모-2-메틸-페놀(1.87 g)을 용해시키고, 탄산칼륨(4.15 g) 및 브로민화벤질(1.3㎖)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 액체를 분리하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘의 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=98:2 내지 95:5)로 정제하여 1-벤질옥시-4-브로모-2-메틸벤젠(2.73 g)을 수득하였다.
Figure 112013063999925-pct00178
[화학식 153]
Figure 112013063999925-pct00179
2) 1,4-디옥산(50 ㎖)에 1-벤질옥시-4-브로모-2-메틸벤젠(2.73 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.18 g), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(0.19 g), 아세트산칼륨(2.90 g) 및 비스(피나콜라토)-2붕소 (7.52 g)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 질소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트를 사용한 여과로 불용성 물질을 제거하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=98:2 내지 95:5)로 정제하여 2-(4-벤질옥시-3-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(3.22 g)을 수득하였다.
MS (m/z): 325 [M+H]+
[화학식 154]
Figure 112013063999925-pct00180
3) 2-(4-벤질옥시-3-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.08 g) 및 2-브로모-5-[4-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-이미다졸-2-일]피리딘(0.7 g)를 사용하여 참조 실시예 1-3)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 2-[[2-[6-(4-벤질옥시-3-메틸페닐)-3-피리딜]-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]메톡시]에틸트리메틸실란(0.892 g)를 수득하였다.
MS (m/z): 540 [M+H]+
[화학식 155]
Figure 112013063999925-pct00181
4) 2-[[2-[6-(4-벤질옥시-3-메틸페닐)-3-피리딜]-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]메톡시]에틸트리메틸실란(0.89 g)을 사용하여 참조 실시예 1-4)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 2-메틸-4-[5-[4-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]-2-피리딜]페놀(0.656 g)을 수득하였다.
MS (m/z):450 [M+H]+
해당 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 참조 실시예 6에서와 동일한 방식으로 합성하였다.
[표 11]
Figure 112013063999925-pct00182
참조 실시예 11
[화학식 156]
Figure 112013063999925-pct00183
1) 4-브로모페놀(1.33 g) 및 메틸 1-(히드록시메틸)시클로프로판 카르복실레이트(663 ㎎)를 사용하여 참조 실시예 2-1)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 메틸 1-[(4-브로모페녹시)메틸]시클로프로판 카르복실레이트(1.03 g)를 수득하였다.
MS (m/z): 302/304 [M+H]+
[화학식 157]
Figure 112013063999925-pct00184
2) 메틸 1-[(4-브로모페녹시)메틸]시클로프로판 카르복실레이트(1.0 g)를 사용하여 참조 실시예 2-2)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 메틸 1-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]메틸]시클로프로판 카르복실레이트(930 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 350 [M+H]+
해당 출발 물질을 사용하여 참조 실시예 11에서와 동일한 방식으로 하기 화합물을 합성하였다.
[표 12]
Figure 112013063999925-pct00185
참조 실시예 20
[화학식 158]
Figure 112013063999925-pct00186
1) N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)에 5-브로모-2-클로로피리딘(1000 ㎎) 및 tert-부틸 3-히드록시-2,2-디메틸프로파노에이트(991 ㎎)를 용해시키고, 60% 수소화나트륨(248 ㎎)을 용액에 빙냉 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 50℃에서 1 시간 45 분 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘의 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=100:0 내지 95:5)로 정제하여 tert-부틸 3-(5-브로모피리미딘-2-일)옥시-2,2-디메틸프로파노에이트(1.048 g)를 수득하였다.
MS (m/z): 331/333 [M+H]+
[화학식 159]
Figure 112013063999925-pct00187
2) tert-부틸3-(5-브로모피리미딘-2-일)옥시-2,2-디메틸프로파노에이트(1.045 g)를 사용하여 참조 실시예 2-2)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 tert-부틸 2,2-디메틸-3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일]옥시프로파노에이트(795 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 379 [M+H]+
참조 실시예 21
[화학식 160]
Figure 112013063999925-pct00188
1) 테트라히드로푸란(40 ㎖)에 메틸 3-(4-브로모페녹시)-2,2-디메틸프로파노에이트(3.2 g)를 용해시키고, 2N 수산화나트륨 수용액(10 ㎖)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올(10 ㎖)을 혼합물에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 3 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 수득된 잔류물에 에틸 아세테이트 및 1N 염산을 첨가하고, 액체를 분리하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨의 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 3-(4-브로모페녹시)-2,2-디메틸프로판산(2.886 g)을 수득하였다.
MS (m/z): 273/275 [M+H]+
[화학식 161]
Figure 112013063999925-pct00189
2) 염화메틸렌(10 ㎖)에 3-(4-브로모페녹시)-2,2-디메틸프로판산(500 ㎎)을 용해시키고, 염화옥살릴(240 ㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드(1 방울)를 용액에 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 수득된 잔류물을 아세토니트릴(5 ㎖)에 용해시키고, 2M (트리메틸실릴)디아조메탄을 함유하는 n-헥산 용액(1.83 ㎖)을 혼합물에 빙냉 하에 적가하였다. 그후, 반응 혼합물을 빙냉 하에 1 시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 수득된 잔류물에 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 액체를 분리하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨의 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 에탄올(20 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(2.04 ㎖) 및 벤조산은(168 ㎎)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 2 시간 동안 환류하였다. 멤브레인 필터를 사용하여 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=95:5 내지 90:10)로 정제하여 에틸 4-(4-브로모페녹시)-3,3-디메틸부타노에이트(397 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 315/317 [M+H]+
[화학식 162]
Figure 112013063999925-pct00190
3) 에틸 4-(4-브로모페녹시)-3,3-디메틸부타노에이트(396 ㎎)를 사용하여 참조 실시예 2-2)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 에틸 3,3-디메틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]부타노에이트(190 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 363 [M+H]+
해당 출발 물질을 사용하여 참조 실시예 1에서와 동일한 방식으로 하기 화합물을 합성하였다.
[표 13]
Figure 112013063999925-pct00191
Figure 112013063999925-pct00192
참조 실시예 32
[화학식 163]
Figure 112013063999925-pct00193
1) 테트라히드로푸란(50 ㎖)에 메틸 2,2-디메틸-3-{[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]옥시}프로파노에이트(3000 ㎎), 2-브로모-피리딘-5-시안화물(1965.4 ㎎), 아세트산팔라듐(100.5 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(367 ㎎) 및 인산칼륨(3799.4 ㎎)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 질소 분위기 하에 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세정하고, 무수 황산나트륨의 위에서 건조시키고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=85:15 내지 65:35)로 정제하여 메틸 3-{[5-(5-시아노피리딘-2-일)피리딘-2-일]옥시}-2,2-디메틸프로파노에이트(720 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 312 [M+H]+
[화학식 164]
Figure 112013063999925-pct00194
2) 메틸 3-{[5-(5-시아노피리딘-2-일)피리딘-2-일]옥시}-2,2-디메틸프로파노에이트(718 ㎎)를 사용하여 참조 실시예 2-4) 및 2-5)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 메틸 3-[(5-{5-[아미노(이미노)메틸]피리딘-2-일}피리딘-2-일)옥시]-2,2-디메틸프로파노에이트 아세테이트(467 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 329 [M+H]+
해당 출발 물질을 사용하여 참조 실시예 32에서와 동일한 방식으로 하기 화합물을 합성하였다.
[표 14]
Figure 112013063999925-pct00195
참조 실시예 41
[화학식 165]
Figure 112013063999925-pct00196
1) 2,6-디클로로-4-메틸피리딘-3-카르보니트릴(2000 ㎎) 및 메틸 2,2-디메틸-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]프로파노에이트(3573.9 ㎎)를 사용하여 참조 실시예 1-3)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 메틸 3-[4-(6-클로로-5-시아노-4-메틸피리딘-2-일)페녹시]-2,2-디메틸프로파노에이트(2697 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 359/361 [M+H]+
[화학식 166]
Figure 112013063999925-pct00197
2) 메틸 3-[4-(6-클로로-5-시아노-4-메틸피리딘-2-일)페녹시]-2,2-디메틸프로파노에이트(2660 ㎎)를 사용하여 참조 실시예 2-4)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 메틸 3-{4-[6-클로로-5-(N-히드록시카르밤이미도일)-4-메틸피리딘-2-일]페녹시}-2,2-디메틸프로파노에이트(2977 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 392/394 [M+H]+
[화학식 167]
Figure 112013063999925-pct00198
3) 메틸 3-{4-[6-클로로-5-(N-히드록시카르밤이미도일)-4-메틸피리딘-2-일]페녹시}-2,2-디메틸프로파노에이트(2900 ㎎)를 사용하여 참조 실시예 2-5)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 메틸 3-[4-(5-카르밤이미도일-4-메틸피리딘-2-일)페녹시]-2,2-디메틸프로파노에이트(2300 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 342 [M+H]+
참조 실시예 42
[화학식 168]
Figure 112013063999925-pct00199
2-(4-브로모페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸(869 ㎎)을 사용하여 참조 실시예 2-2)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸(724.9 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 469 [M+H]+
해당 출발 물질을 사용하여 참조 실시예 42에서와 동일한 방식으로 하기 화합물을 합성하였다.
[표 15]
Figure 112013063999925-pct00200
참조 실시예 45
[화학식 169]
Figure 112013063999925-pct00201
5-클로로피라진-2-올(700 ㎎) 및 tert-부틸 히드록시피발레이트(1402 ㎎)를 사용하여 실시예 1-1)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 tert-부틸 3-[(5-클로로피라진-2-일)옥시]-2,2-디메틸프로파노에이트(1294.5 ㎎)를 수득하였다.
MS (m/z): 287/289 [M+H]+
참조 실시예 46
[화학식 170]
Figure 112013063999925-pct00202
1) 2-(4-브로모페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸(3 g), 브로민화벤질(3.52 g), 탄산칼륨(2.85 g) 및 N,N-디메틸포름아미드(30 ㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 에테르를 첨가하고, 액체를 분리하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세정한 후, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨의 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=100:0 내지 70:30)로 정제하여 1-벤질-2-(4-브로모페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸(3.40 g)을 수득하였다.
MS (m/z): 381/383 [M+H]+
참조 실시예 47
[화학식 171]
Figure 112013063999925-pct00203
5-브로모-3-플루오로피리딘-2-올(0.96 g)을 사용하여 실시예 1-1)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 메틸 3-[(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)옥시]-2,2-디메틸프로파노에이트(1.35 g)를 수득하였다.
MS (m/z): 306/308 [M+H]+
참조 실시예 48
[화학식 172]
Figure 112013063999925-pct00204
1) 에탄올(10 ㎖)에 2-브로모-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘(500 ㎎)을 용해시키고, 2N 수산화나트륨 수용액을 용액에 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 1N 시트르산 수용액을 이에 첨가하였다. 침전된 고체 물질을 여과에 의하여 수집하고, 물로 세정한 후, 에테르로 세정하고, 건조시켜 2-(6-브로모피리딘-3-일)-1H-이미다졸-5-카르복실산(722 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 268/270 [M+H]+
[화학식 173]
Figure 112013063999925-pct00205
2) 2-(6-브로모피리딘-3-일)-1H-이미다졸-5-카르복실산(4.99 g) 및 디이소프로필에틸아민(4.21 ㎖)을 함유하는 N,N-디메틸아세트아미드 용액에 브로민화벤질(3.81 g)을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, 혼합물의 온도를 실온으로 승온시키고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 빙냉 하에 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의하여 수집하고, 물 및 n-헥산으로 세정하고, 건조시켜 벤질 2-(6-브로모피리딘-3-일)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트(6.01 g)를 수득하였다.
MS (m/z): 358/360 [M+H]+
[화학식 174]
Figure 112013063999925-pct00206
3) 벤질 2-(6-브로모피리딘-3-일)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트(5.5 g)를 사용하여 참조 실시예 1-2)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 벤질 2-(6-브로모피리딘-3-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(2.97 g)를 수득하였다.
MS (m/z): 488/490 [M+H]+
[화학식 175]
Figure 112013063999925-pct00207
4) 벤질 2-(6-브로모피리딘-3-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(6.69 g) 및 2-{4-[(4-메톡시벤질)옥시]페닐}-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(6.04 g)을 사용하여 참조 실시예 1-3)에서와 동일한 방식으로 절차를 실시하여 벤질 2-(6-{4-[(4-메톡시벤질)옥시]페닐}피리딘-3-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(6.54 g)를 수득하였다.
MS (m/z): 622 [M+H]+
[화학식 176]
Figure 112013063999925-pct00208
5) 수소화리튬알루미늄(0.24 g)의 테트라히드로푸란(40 ㎖) 현탁액에 벤질 2-(6-{4-[(4-메톡시벤질)옥시]페닐}피리딘-3-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(2 g)의 테트라히드로푸란(30 ㎖) 용액을 빙냉 하에 적가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 황산나트륨(720 ㎎) 및 물(0.48 ㎖)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 에테르를 첨가하여 수득된 잔류물을 분쇄하고, 여과로 수집하여 [2-(6-{4-[(4-메톡시벤질)옥시]페닐}피리딘-3-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-4-일]메탄올을 수득하였다.
MS (m/z): 518 [M+H]+
[화학식 177]
Figure 112013063999925-pct00209
6) 염화메틸렌(100 ㎖)에 상기 언급한 5)에서 수득된 [2-(6-{4-[(4-메톡시벤질)옥시]페닐}피리딘-3-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-4-일]메탄올을 용해시키고, 이산화망간(5.59 g)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 내지 클로로포름:메탄올=97:3)로 정제하여 2-(6-{4-[(4-메톡시벤질)옥시]페닐}피리딘-3-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-4-카르브알데히드(1.25 g)를 수득하였다.
MS (m/z): 516 [M+H]+
[화학식 178]
Figure 112013063999925-pct00210
7) 디브로모디플루오로메탄(5.09 g)을 함유하는 테트라히드로푸란(70 ㎖) 용액에 헥사메틸 인산 트리아미드(8.81 ㎖)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물의 온도를 실온으로 되돌리고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 2-(6-{4-[(4-메톡시벤질)옥시]페닐}피리딘-3-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-4-카르브알데히드(1.25 g)의 테트라히드로푸란(20 ㎖) 용액을 이에 적가하였다. 혼합물의 온도를 실온으로 되돌리고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트, 물 및 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 액체를 분리하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨의 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=85:15 내지 55:45)로 정제하여 5-[4-(2,2-디플루오로에테닐)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]-2-{4-[(4-메톡시벤질)옥시]페닐}피리딘(0.84 g)을 수득하였다.
MS (m/z): 550 [M+H]+
[화학식 179]
Figure 112013063999925-pct00211
8) 에탄올(50 ㎖) 및 테트라히드로푸란(20 ㎖)에 5-[4-(2,2-디플루오로에테닐)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]-2-{4-[(4-메톡시벤질)옥시]페닐}피리딘(0.84 g)을 용해시키고, 10% 탄소상 팔라듐(50% 물 함유, 395 ㎎)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 멤브레인 필터를 사용하여 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-{5-[4-(2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페놀(373 ㎎)을 수득하였다.
MS (m/z): 432 [M+H]+
실험예 1 ( DGAT1 억제 활성)
<실험 방법>
(1) 사람 DGAT1 유전자의 클로닝 및 재조합 바쿨로바이러스의 제조
사람 DGAT1 유전자는 템플레이트로서 사람 cDNA 라이브러리를 사용하고 그리고 PCR 반응에 의하여 DGAT1을 암호화하는 염기 서열 (진뱅크 수탁 번호 NM_012079에서의 245-1711)을 증폭시켜 수득하였다.
얻은 사람 DGAT1 유전자를 플라스미드 pVL1392 (비디 바이오사이언시즈(BD Biosciences))로 결찰시켜 발현 플라스미드 pVL1392-DGAT1을 생성하였다. 추가로, BD 바쿨로골드(BaculoGold) 바쿨로바이러스 발현 벡터 시스템(비디 바이오사이언시즈)을 사용하여 재조합 바쿨로바이러스를 생성하였다.
(2) 사람 DGAT1 효소 고 발현된 곤충 세포의 미세소체의 제조
사람 DGAT1 효소의 제조는 상기 품목에서 얻은 재조합 바쿨로바이러스를 expresSF+(R) 곤충 세포 (노산 코포레이션(NOSAN Corporation)으로부터 입수)로 감염시켜 실시하였다. 재조합 바쿨로바이러스를 expresSF+(R) 세포에 첨가하고, 72 시간 동안 배양시킨 후, 세포를 원심분리에 의하여 회수하고, 냉동 하에 -80℃에서 보존하였다. 냉동 하에 보존된 세포를 얼음에서 용융시키고, 완전 프로테아제 억제제 (로슈(Roche))를 첨가하고 그리고 초음파 처리한 완충액 (200 mM 수크로스, 1 mM EDTA, 100 mM 트리스-HCl (pH 7.4))에 현탁시켰다. 그후, 미세소체 분획을 통상의 방법에 의하여 얻고, -80℃에서의 냉동 하에 DGAT1 고 발현된-미세소체로서 보존하였다.
(3) DGAT1 억제 활성의 측정
DGAT1의 효소 반응에서 사용하고자 하는 완충액으로서, 100 mM 트리스-HCl (pH 7.4), 200 mM 수크로스, 20 mM MgCl2, 0.125% 소 혈청 알부민 (BSA)을 사용하였다. 완충액에 소정 농도의 테스트 화합물뿐 아니라, 15 μM 디올레오일글리세롤, 5 μM [14C]-팔미토일-CoA, 100 ㎍ 단백질/㎖ DGAT1 고 발현된-expresSF+(R) 미세소체, 0.75% 아세톤 및 1% 디메틸술폭시드를 첨가하고, 트리글리세리드(TG) 합성 반응을 30℃에서 20 분 동안 100 ㎕의 부피로 실시하였다. 90 ㎕의 반응 용액을 810 ㎕의 메탄올에 첨가하여 반응을 중지시켰다. 반응 용액을 오아시스(Oasis)(R) μ용출판(Elution plate)(워터스 코포레이션(Waters Corporation)으로부터 입수함)에 첨가하고, 아세토니트릴:이소프로판올(=2:3)의 혼합 용액 150 ㎕로 용출시켰다. 용출시키기 위하여 150 ㎕의 마이크로신티(MicroScinti)™-40 (퍼킨엘머 인코포레이티드(PerkinElmer Inc.)로부터 입수함)을 첨가하고, 혼합물을 철저히 교반한 후, 톱카운트(TopCount)™-NXT (퍼킨엘머 인코포레이티드로부터 입수함)를 사용하여 반응에 의하여 형성된 [14C]-TG 양을 측정하여 정량화하였다.
억제율은 하기 수학식에 의하여 계산하였다:
억제율(%)=(1-(테스트 화합물 첨가시의 TG 양-블랭크 TG의 양)÷(대조군 TG 양-블랭크 TG 양)×100
여기서, 테스트 화합물을 첨가하지 않고 반응을 실시한 용액 중의 [14C]-TG의 계수는 "대조군 TG 양"으로 하고 그리고, 테스트 화합물 및 DGAT1 고 발현된-expressSF+(R) 미세소체를 첨가하지 않은 용액 중의 [14C]-TG의 계수는 "블랭크 TG 양"으로 하였다. 게다가, [14C]-TG 합성의 50%를 억제하는데 필요한 테스트 화합물의 농도(IC50 값)는 프리즘(Prism) 5.01 (그라프패드 소프트웨어 코포레이션(GrafPad Software Co.)으로부터 입수함)에 의하여 계산하였다.
<실험 결과>
실험 결과를 하기 표 16에 제시한다.
[표 16]
Figure 112013063999925-pct00212
(계속)
Figure 112013063999925-pct00213
(계속)
Figure 112013063999925-pct00214
실험예 2 (지질 투여로 인한 혈장 중 트리글리세리드 ( TG ) 증가-억제 작용)
<실험 방법>
6 내지 9 주령의 ICR 마우스 수컷을 밤새 금식하고, 0.2% 카르복시메틸 셀룰로스 용액 중에 현탁된 테스트 화합물을 마우스에게 경구 투여하였다. 지질(인트라리포스(Intralipos) 20%, 오츠카 파마슈티칼 컴파니, 리미티드(OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD.), 10 ㎖/㎏)을 30 분 후 경구 투여하였다. 지질 투여 직후 꼬리 정맥으로부터 혈액을 채혈하고, 이로부터 2 시간후 혈장을 수득하였다. 혈장 중의 TG의 측정은 트리글리세리드 E 테스트 와코(Wako)(와코 퓨어 케미칼 인더스트리즈, 리미티드(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.))를 사용하여 실시하고, 지질 투여에 의한 혈장 중의 TG의 증가치를 계산하였다. 용매 대조군에서의 혈장 중 TG의 증가된 값을 대조군으로 사용하였으며, 테스트 화합물 투여군에서의 혈장 중 TG 증가 억제율을 계산하였다.
<실험 결과>
상기 언급한 결과에 의하면, 실시예의 화합물은 하기 표 17에 제시된 5 ㎎/㎏의 투여 투약량에서의 혈장 TG 증가-억제 작용을 나타내었다.
[표 17]
Figure 112013063999925-pct00215
(계속)
Figure 112013063999925-pct00216
(계속)
Figure 112013063999925-pct00217
실험예 3 ( 섭식저해 활성)
<실험 방법>
7 내지 10 주령의 C57BL/6J 마우스 수컷을 밤새 굶기고, 0.2% 카르복시메틸셀룰로스 용액에 현탁시킨 테스트 화합물을 경구 투여하였다. 투여 직후, 고 지방 식이(오리엔탈 이스트 컴파니, 리미티드(Oriental Yeast Co., Ltd.), 60 cal% 지방)를 제공하고, 자유로이 급식하였다. 4 시간 이하 동안 섭취한 음식의 양을 측정하였으며, 테스트 화합물 투여군에서 섭취한 음식의 양의 감소율(섭식 저해율)을 대조예로서 용매 대조군과 비교하여 계산하였다.
<실험 결과>
상기 언급한 결과에 의하면, 실시예의 화합물은 5 ㎎/㎏의 투여 투약량을 사용하여 하기 표 18에 제시한 섭식저해율을 나타냈다.
[표 18]
Figure 112013063999925-pct00218
(계속)
Figure 112013063999925-pct00219
(계속)
Figure 112013063999925-pct00220
실험예 4 ( KK - Ay 마우스에서의 체중 증가 억제 작용, 저혈당 효과, 혈장중 인슐린 억제 작용)
<실험 방법>
8주령의 KK-Ay 마우스 수컷에게 고 지방 식이(오리엔탈 이스트 컴파니, 리미티드, 60 cal% 지방)를 제공하고, 0.2% 카르복시메틸셀룰로스 용액 중에 현탁된 테스트 화합물을 1일 1회 경구 투여하였다. 경구 투여는 2 주간 지속하였으며, 테스트 기간 중에 용매 대조군의 체중 증가량을 100%로서 사용하여 테스트 화합물의 중량 증가 억제율을 계산하였다. 최종 투여후, 마우스를 밤새 금식시키고, 혈액을 꼬리 정맥으로부터 채혈하였다. 혈당 수치의 측정은 글루코스 Cα 테스트 와코(와코 퓨어 케미칼 인더스트리즈, 리미티드)를 사용하여 실시하였으며, 혈장 중의 인슐린 측정은 마우스 인슐린 측정 키트(모리나가 인스티튜트 오브 바이올로지칼 사이언스, 인코포레이티드(Morinaga Institute of Biological Science, Inc.))를 사용하여 실시하였다.
<실험 결과>
상기 언급한 결과에 의하면, 실시예의 화합물은 30 ㎎/㎏/일의 투여 투약량으로 하기 표에 제시한 저혈당 작용, 혈장 중의 인슐린 감소 작용 및 체중 증가 억제 작용을 나타냈다.
[표 19]
Figure 112013063999925-pct00221
Figure 112013063999925-pct00222
본 발명의 연속 아리시클릭 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 DGAT1 억제 활성이 우수하며 그리고 당뇨병의 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 180에 의해 나타내어진 연속 아리시클릭(arycyclic) 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    [화학식 180]
    Figure 112013063999925-pct00223

    상기 식에서,
    Alk는 선형 C1-6 알킬렌 기, 분지형 C1-6 알킬렌 기 또는 고리 구조를 갖는 C1-6 알킬렌 기를 나타내며; 여기서 고리 구조를 구성하는 탄소 원자의 일부는 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    고리 X에서,
    X1은 N 또는 CRX1을 나타내고,
    X2는 N 또는 CRX2를 나타내고,
    X3은 N 또는 CRX3을 나타내고,
    X4는 N 또는 CRX4를 나타내고,
    여기서 RX1, RX2, RX3 및 RX4는 각각 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자(들)에 의해 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1-6 알킬 기; 할로겐 원자(들)에 의해 치환될 수 있는 고리 구조를 갖는 C3-7 알킬 기; 선형 또는 분지형 C1-6 알콕시 기; 할로겐 원자 또는 시아노 기를 나타내고,
    고리 Y에서,
    Y1은 N 또는 CRY1을 나타내고,
    Y2는 N 또는 CRY2를 나타내고,
    Y3은 N 또는 CRY3을 나타내고,
    Y4는 N 또는 CRY4를 나타내고,
    RY1, RY2, RY3 및 RY4는 각각 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자(들)에 의해 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1-6 알킬 기; 할로겐 원자(들)에 의해 치환될 수 있는 고리 구조를 갖는 C3-7 알킬 기; 선형 또는 분지형 C1-6 알콕시 기; 할로겐 원자 또는 시아노 기를 나타내며,
    고리 Z에서,
    RZ는 할로겐 원자(들)에 의해 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1-6 알킬 기 또는 할로겐 원자(들)에 의해 치환될 수 있는 고리 구조를 갖는 C3 -7 알킬 기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 고리 X가 하기 화학식 181 중 임의의 하나에 의해 나타내어진 구조를 가지며, 고리 Y가 하기 화학식 182 중 임의의 하나에 의해 나타내어진 구조를 갖는 것인 연속 아리시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    [화학식 181]
    Figure 112013063999925-pct00224

    상기 식에서, RX1 내지 RX4는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
    [화학식 182]
    Figure 112013063999925-pct00225

    상기 식에서, RY1 내지 RY4는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
  3. 제2항에 있어서, 고리 X가 하기 화학식 183 중 임의의 하나에 의해 나타내어진 구조를 가지며, 고리 Y가 하기 화학식 184 중 임의의 하나에 의해 나타내어진 구조를 갖는 연속 아리시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    [화학식 183]
    Figure 112013063999925-pct00226

    상기 식에서, RX1 내지 RX4는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
    [화학식 184]
    Figure 112013063999925-pct00227

    상기 식에서, RY1 내지 RY4는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
  4. 제3항에 있어서, RZ가 할로겐 원자(들)에 의해 치환된 선형 또는 분지형 C1 -6 알킬 기 또는 할로겐 원자(들)에 의해 치환될 수 있는 고리 구조를 갖는 C3 -7 알킬 기인 연속 아리시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, Alk가 분지형 C2-4 알킬렌 기인 연속 아리시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제3항에 있어서, RZ는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 메틸인 연속 아리시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제4항에 있어서, Alk가 -C(CH3)2-인 연속 아리시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 2,2-디메틸-3-(4-{5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페녹시)-프로판산;
    2,2-디메틸-3-(4-{5-[5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페녹시)프로판산;
    2,2-디메틸-3-(4-{4-메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페녹시)프로판산;
    2,2-디메틸-3-[4-(5-{5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-이미다졸-2-일}피리딘-2-일)페녹시)프로판산;
    2,2-디메틸-3-(4-{5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피라진-2-일}페녹시)-프로판산;
    1-[(3-메틸-4-{5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페녹시)-메틸]시클로부탄카르복실산;
    3-(4-{5-[5-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페녹시)-2,2-디메틸프로판산;
    2,2-디메틸-3-({4-메틸-6'-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-3,3'-비피리딘-6-일}옥시)프로판산;
    2,2-디메틸-3-({4'-메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-2,3'-비피리딘-6'-일}옥시)프로판산;
    2,2-디메틸-3-[(4-메틸-5-{4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]페닐}피리딘-2-일)옥시]프로판산;
    2,2-디메틸-3-[(6-메틸-5-{4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]페닐}피리딘-2-일)옥시]프로판산;
    3-[(5-{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]페닐}피리딘-2-일)옥시]-2,2-디메틸프로판산;
    2,2-디메틸-3-[(5-{4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]페닐}피라진-2-일)옥시]프로판산;
    2,2-디메틸-3-[(4-메틸-5-{3-메틸-4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]페닐}피리딘-2-일)옥시]프로판산;
    3-[(5-{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]-2,2-디메틸프로판산;
    2,2-디메틸-3-[4-[5-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-2-피리딜]페녹시]프로판산;
    3-[(5-{3-클로로-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]-2,2-디메틸프로판산;
    3-{[5-(3-플루오로-4-{5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-이미다졸-2-일}페닐)-4-메틸피리딘-2-일]옥시}-2,2-디메틸프로판산;
    2,2-디메틸-3-[(4-메틸-5-{5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피라진-2-일}피리딘-2-일)옥시]프로판산;
    3-[(5-{4-[5-(시클로프로필메틸)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]-2,2-디메틸프로판산;
    1-[({4-메틸-6'-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-3,3'-비피리딘-6-일}옥시)메틸]시클로부탄카르복실산;
    1-{[(5-{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]메틸}시클로부탄카르복실산;
    1-[({5'-클로로-4-메틸-6'-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-3,3'-비피리딘-6-일}옥시)메틸]시클로부탄카르복실산;
    1-{[(5-{3-클로로-4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]메틸}시클로프로판카르복실산;
    1-{[(5-{3-클로로-4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]메틸}시클로부탄카르복실산
    중 임의의 하나인 연속 아리시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 2,2-디메틸-3-(4-{5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일}페녹시)-프로판산 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 3-{[5-(3-플루오로-4-{5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-이미다졸-2-일}페닐)-4-메틸피리딘-2-일]옥시}-2,2-디메틸프로판산 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 3-[(5-{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]-2,2-디메틸프로판산 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 3-[(5-{3-클로로-4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]페닐}-4-메틸피리딘-2-일)옥시]-2,2-디메틸프로판산 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 연속 아리시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는, 비만의 예방 또는 치료용 제약 조성물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 연속 아리시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 지질 대사 장애 또는 지방간의 예방 또는 치료용 제약 조성물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 연속 아리시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는, 제2형 당뇨병의 예방 또는 치료용 제약 조성물.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 연속 아리시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는, 비만을 한 원인으로 하는 하기 질환: 동맥경화증, 고혈압, 뇌혈관 질환, 관상동맥 심장질환, 요통 또는 무릎 골관절염의 예방 또는 치료용 제약 조성물.
  17. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 연속 아리시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는, 당뇨병성 말초 신경병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 망막병증 및 당뇨병성 대혈관 질환으로부터 선택되는 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료용 제약 조성물.
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