TW201305126A - 連續芳環化合物 - Google Patents

連續芳環化合物 Download PDF

Info

Publication number
TW201305126A
TW201305126A TW100146748A TW100146748A TW201305126A TW 201305126 A TW201305126 A TW 201305126A TW 100146748 A TW100146748 A TW 100146748A TW 100146748 A TW100146748 A TW 100146748A TW 201305126 A TW201305126 A TW 201305126A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
imidazol
trifluoromethyl
oxy
mixture
Prior art date
Application number
TW100146748A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI537257B (zh
Inventor
Osamu Sakurai
Kunio Saruta
Norimitsu Hayashi
Takashi Goi
Kenji Morokuma
Hidekazu Tsujishima
Hiroaki Sawamoto
Hiroaki Shitama
Ritsuo Imashiro
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Publication of TW201305126A publication Critical patent/TW201305126A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI537257B publication Critical patent/TWI537257B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本發明提供一種連續芳環化合物，其具有DGAT1抑制活性，且適用於預防及/或治療肥胖症或由肥胖症引起之高血脂症、高血三酸甘油酯症、脂質代謝異常、脂肪肝、高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病，等等，並提供一種包含連續芳環化合物或其醫藥上可接受之鹽作為有效成份之DGAT1抑制劑。本發明揭示一種如下式代表之連續芳環化合物：□式中之取代基係如說明書中之相同定義，或其醫藥上可接受之鹽。

Description

連續芳環化合物
本發明係有關一種具有醯基輔酶A：二醯基甘油醯基轉化酶(DGAT)1抑制活性之連續芳環化合物或其醫藥上可接受之鹽。
肥胖為一種體內出現脂肪過量累積(非專利文獻1)、高血脂、高血三酸甘油酯(TG)之狀態，並導致生活型態疾病，如：脂質代謝異常、脂肪肝、糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化，等等；腦血管疾病、冠狀動脈心臟疾病、呼吸困難、腰痛、膝骨關節炎，等等，涉及此等疾病或未來可能導致此等疾病之肥胖則定義為肥胖症，並視為一種疾病處理。
DGAT為一種催化二醯基甘油形成TG之反應(其係TG合成法中最後一個階段)之酵素，且已知DGAT中存在DGAT1與DGAT2兩種亞型。其中已知DGAT1存在於肝、骨骼肌、脂細胞，等等中，並在各組織中參與TG合成作用(非專利文獻2)。
此外，當小腸要吸收TG時，小腸之迴腸中之胰脂酶會將TG分解成脂肪酸與單醯基甘油，然後進入小腸上皮細胞，於上皮細胞中再合成為TG後吸收。亦已知DGAT1參與小腸上皮細胞中最後一個階段之TG再合成作用(非專利文獻3)。
因此，可以抑制DGAT1作用之藥物即可抑制TG合成作用之最後階段，因而不僅抑制脂細胞、肝，等等中之TG合成作用，而且抑制小腸中之TG再合成作用，因此可能抑制小腸之TG吸收，且可改善肥胖之疾病狀態(非專利文獻4)。
此外，已廣泛接受肝、骨骼肌，等等中之TG累積(異位肥胖症)為伴隨肥胖出現之2型糖尿病之胰島素抗性之原因，因此可以抑制DGAT1之作用之藥物據稱可以改善胰島素敏感性，並可藉由減輕異位肥胖症而對2型糖尿病產生治療效果(非專利文獻4)。此外，亦有報告提出，利用基因操作法剔除DGAT1之小鼠(DGAT1剔除小鼠)之胰島素敏感性可以比野生型小鼠改善(非專利文獻5)。近來，亦有報告提出，有一種抑制DGAT1作用之化合物可以刺激類似胰高血糖素之肽-1(GLP-1)及導致食慾下降(厭食症)之蛋白質之作用(非專利文獻6)。
已知下列具有連續芳環結構之化合物。例如：專利文獻1揭示(2S)-2-[4’-(1-苯甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-聯苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸(實施例70)，等等作為抑制蛋白質-酪胺酸磷酸酶(PTPases)之化合物，且適用於治療肥胖症、葡萄糖不耐症、糖尿病、高血壓與伴隨絕血性疾病出現之胰島素耐受性。
專利文獻2揭示一種具有蛋白質-酪胺酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制活性且適用於治療2型糖尿病之化合物：2-苯甲基-4-[4’-(2-苯甲基-苯并呋喃-3-基)-聯苯-4-基]-4-側氧基-丁酸(實施例1)、({4’-(3-苯甲基胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)聯苯-4-基}氧基)(苯基)乙酸、{[4’-(5-甲基-1H-吲哚-1-基)聯苯-4-基]氧基}(苯基)乙酸(實施例3)，等等。
專利文獻3、專利文獻4與專利文獻5揭示一種結構式中具有對抗因子VIIa、因子IXa、因子Xa與因子Xia具有抑制活性之聯苯且鍵結有含氮稠合雜環之化合物。然而，其化學結構式限於其中該與含氮雜環係與聯苯之3-位置鍵結之結構式。
專利文獻6揭示2-[[2’-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)[1,1’-聯苯]-3-基]氧基]乙酸(實施例46)，等等化合物，其藉由抑制脂細胞型脂肪酸結合性蛋白質(aP2)而具有治療肥胖症與糖尿病之效果。
非專利文獻7提出一種2-[[2’-(1-乙基-4,5-二苯基-1H-咪唑-2-基)[1,1’-聯苯]-3-基]氧基]乙酸、2-[[2’-(4,5-二苯基-1H-咪唑-2-基)[1,1’-聯苯]-3-基]氧基]乙酸，等等作為可與脂細胞型脂肪酸結合性蛋白質(aFABP)結合之化合物。
先前技藝文獻 [專利文獻]
[專利文獻1] WO99/58518A
[專利文獻2] WO2004/99168A
[專利文獻3] WO2003/6670A
[專利文獻4] WO2003/6011A
[專利文獻5] US 2003/0114457A
[專利文獻6] WO00/59506A
[非專利文獻]
[非專利文獻1] Nanzando Co.,Ltd.,Medical Dictionary(第19版) p.2113,2006
[非專利文獻2] Proc. Natl. Acad. Sci. USA vol. 95,p.13018,1998
[非專利文獻3] J. Biol. Chem. Vol.278,p.18532,2003
[非專利文獻4] Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. Vol.25,p.482,2005
[非專利文獻5] The Journal of Clinical Investigation,109(8) 1049-1055,2002
[非專利文獻6] American Chemical Society National Meeting Abst. MEDI 315,2010
[非專利文獻7] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17(12) 3511-3515,2007
本發明之目的在於提供一種具有DGAT1抑制活性之連續芳環化合物或其醫藥上可接受之鹽，及一種適用於預防及/或治療肥胖症或由肥胖症引起之高血脂症、高血三酸甘油酯症、脂質代謝異常、脂肪肝、高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病，等等之DGAT1抑制劑。此外，另一個目的係提供一種包含該連續芳環化合物或其醫藥上可接受之鹽作為有效成份之DGAT1抑制劑。
本發明者已進行深入研究來解決上述問題，結果發現本發明連續芳環化合物或其醫藥上可接受之鹽具有優異之DGAT1抑制活性，因而完成本發明。亦即本發明如下。
1.　一種如下式代表之連續芳環化合物或其醫藥上可接受之鹽：
[式1]
{其中Alk代表直鏈C1-6伸烷基、分支鏈C1-6伸烷基、或具有環結構之C1-6伸烷基(構成環結構之一部份碳原子可視需要經氧原子、氮原子或硫原子取代)，X環中，X1代表N或CRX1，X2代表N或CRX2，X3代表N或CRX3，X4代表N或CRX4，RX1、RX2、RX3與RX4分別獨立代表氫原子；可經鹵原子取代之直鏈或分支鏈C1-6烷基；可經鹵原子取代之具有環結構之C3-7烷基；直鏈或分支鏈C1-6烷氧基；鹵原子或氰基，Y環中，Y1代表N或CRY1，Y2代表N或CRY2，Y3代表N或CRY3，Y4代表N或CRY4，RY1、RY2、RY3與RY4分別獨立代表氫原子；可經鹵原子取代之直鏈或分支鏈C1-6烷基；可經鹵原子取代之具有環結構之C3-7烷基；直鏈或分支鏈C1-6烷氧基；鹵原子或氰基，Z環中，RZ代表可經鹵原子取代之直鏈或分支鏈C1-6烷基或可經鹵原子取代之具有環結構之C3-7烷基}。
2.　如上述第1項所述之連續芳環化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該X環具有如下列任一式所代表之結構：
其中RX1至RX4如上述相同定義，Y環具有如下列任一式所代表之結構：
[式3]
其中RY1至RY4如上述相同定義。
3.　如上述第2項所述之連續芳環化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該X環具有如下列任一式所代表之結構：
其中RX1至RX4如上述相同定義，Y環具有如下列任一式所代表之結構：
[式5]
其中RY1至RY4如上述相同定義。
較佳為該X環具有如下列任一式所代表之結構：
其中RX1至RX4如上述相同定義，Y環具有如下列任一式所代表之結構：
其中RY1至RY4如上述相同定義。
更佳為該X環與Y環具有如下列任一式所代表之結構：
其中RX1至RX4與RY1至RY4如上述相同定義。
4.如上述第3項所述之連續芳環化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中RZ係經鹵原子取代之直鏈或分支鏈C1-6烷基或可經鹵原子取代之具有環結構之C3-7烷基。
5.　如上述第4項所述之連續芳環化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Alk為分支鏈C2-4伸烷基。
6.　一種連續芳環化合物或其醫藥上可接受之鹽，該化合物係下列任一種化合物：2,2-二甲基-3-(4-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸；2,2-二甲基-3-(4-{5-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸；2,2-二甲基-3-(4-{4-甲基-5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸；2,2-二甲基-3-[4-(5-{5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-2-基)苯氧基)丙酸；2,2-二甲基-3-(4-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡-2-基}苯氧基)丙酸；1-[(3-甲基-4-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)甲基]環丁烷羧酸；3-(4-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)-2,2-二甲基丙酸；2,2-二甲基-3-({4-甲基-6’-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-3,3’-聯吡啶-6-基}氧基)丙酸；2,2-二甲基-3-({4’-甲基-5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2,3’-聯吡啶-6’-基}氧基)丙酸；2,2-二甲基-3-[(4-甲基-5-{4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}吡啶-2-基)氧基]丙酸；2,2-二甲基-3-[(6-甲基-5-{4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}吡啶-2-基)氧基]丙酸；3-[(5-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸；2,2-二甲基-3-[(5-{4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}吡-2-基)氧基]丙酸；2,2-二甲基-3-[(4-甲基-5-{3-甲基-4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}吡啶-2-基)氧基]丙酸；3-[(5-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸；2,2-二甲基-3-[4-[5-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]丙酸；3-[(5-{3-氯-4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸；3-{[5-(3-氟-4-{5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1H-咪唑-2-基}苯基)-4-甲基吡啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸；2,2-二甲基-3-[(4-甲基-5-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡-2-基}吡啶-2-基)氧基]丙酸；3-[(5-{4-[5-(環丙基甲基)-1H-咪唑-2-基]-3-氟苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸；1-[({4-甲基-6'-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-3,3'-聯吡啶-6-基}氧基)甲基]環丁烷羧酸；1-{[(5-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}環丁烷羧酸；1-[({5'-氯-4-甲基-6'-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-3,3'-聯吡啶-6-基}氧基)甲基]環丁烷羧酸；1-{[(5-{3-氯-4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}環丙烷羧酸；1-{[(5-{3-氯-4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}環丁烷羧酸。
7.一種醯基輔酶A：二醯基甘油醯基轉化酶(DGAT)1抑制劑，其包含如上述第1至6項中任一項所述之連續芳環化合物或其醫藥上可接受之鹽作為有效成份。
8.　如上述第7項所述之DGAT1抑制劑，其係肥胖症之預防或治療劑。
9.　如上述第7項所述之DGAT1抑制劑，其係高血脂症、高血三酸甘油酯症、脂質代謝異常或脂肪肝之預防或治療劑。
10.　如上述第7項所述之DGAT1抑制劑，其係2型糖尿病、糖尿病併發症(包括糖尿病性周邊神經病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變與糖尿病性大血管疾病)、動脈粥樣硬化、高血壓、腦血管疾病、冠狀動脈心臟疾病、呼吸困難、腰痛或膝骨關節炎之預防或治療劑。
11.如上述第10項所述之DGAT1抑制劑，其為2型糖尿病或糖尿病併發症之預防或治療劑。
12.一種如上述第1至6項中任一項所述之連續芳環化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於預防或治療高血脂症、高血三酸甘油酯症、脂質代謝異常、脂肪肝；2型糖尿病、糖尿病併發症(包括糖尿病性周邊神經病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變與糖尿病性大血管疾病)、動脈粥樣硬化、高血壓、腦血管疾病、冠狀動脈心臟疾病、呼吸困難、腰痛或膝骨關節炎。
13.一種預防或治療高血脂症、高血三酸甘油酯症、脂質代謝異常、脂肪肝；2型糖尿病、糖尿病併發症(包括糖尿病性周邊神經病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變與糖尿病性大血管疾病)、動脈粥樣硬化、高血壓、腦血管疾病、冠狀動脈心臟病、呼吸困難、腰痛或膝骨關節炎之方法，其包括對患者投與醫療有效量之如上述第1至6項中任一項所述之連續芳環化合物或其醫藥上可接受之鹽。
上述說明中，直鏈或分支鏈C1-6伸烷基包括直鏈C1-6伸烷基與分支鏈C2-6伸烷基，明確述及下列伸烷基。
1) -CH2-；
2) -CH2CH2-、-CH(CH3)-；
3) -CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(C2H5)-；
4) -CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-、-CH(C2H5)CH2-、-CH2CH(C2H5)-、-CH(n-C3H7)-、-CH(i-C3H7)-；
5)　-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-、-CH(CH3)CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)CH(CH3)-、-CH(C2H5)CH2CH2-、-CH2CH(C2H5)CH2-、-CH2CH2CH(C2H5)-、-C(CH3)2CH(CH3)-、-CH(CH3)C(CH3)2-、-CH(C2H5)CH(CH3)-、-CH(CH3)CH(C2H5)-、-CH(n-C3H7)CH2-、-CH(i-C3H7)CH2-、-CH2CH(n-C3H7)-、-CH2CH(i-C3H7)-、-CH(n-C4H9)-、-CH(i-C4H9)-、-CH(sec-C4H9)-或-CH(t-C4H9)-；
6)-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2CH2C(CH3)2-、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH2CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)-、-CH(C2H5)CH2CH2CH2-、-CH2CH(C2H5)CH2CH2-、-CH2CH2CH(C2H5)CH2-、-CH2CH2CH2CH(C2H5)-、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)-、-CH(C2H5)CH(CH3)CH2-、-CH(C2H5)CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH(C2H5)CH2-、-CH2CH(C2H5)CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2CH(C2H5)-、-CH2CH(CH3)CH(C2H5)-。
此等伸烷基中，以分支鏈C2-6伸烷基較佳，以分支鏈C2-4伸烷基更佳，且以-C(CH3)2-特別佳。
上述說明中，“具有環結構之C1-6伸烷基”包括如下式代表之結構式：
(其中D代表CH2、NH、O或S，p為1至2之整數，及q為0至2之整數)。
更明確言之，述及下列結構式。
直鏈與分支鏈C1-6烷基及直鏈與分支鏈C1-6烷氧基可述及對應於上述直鏈與分支鏈伸烷基之烷基與烷氧基。該烷基較佳為直鏈C1-6烷基，更佳為直鏈C1-4烷基，特別佳為甲基與乙基。此外，烷氧基較佳為直鏈C1-6烷氧基，更佳為直鏈C1-4烷氧基，特別佳為甲氧基與乙氧基。
具有環結構之C3-7烷基包括僅環烷基環者及包括環烷基環與直鏈烷基之組合者，可明確述及下列。
3)
4)
5)
6)
7)
RX1、RX2、RX3、RX4、RY1、RY2、RY3與RY4之具有環結構之C3-6烷基中，以具有環結構之C3-5烷基更佳，特別佳為下述環丙基甲基。
RZ之具有環結構之C3-6烷基中，以具有環結構之C3-5烷基較佳，以下列特別佳：
[式17]
可取代直鏈或分支鏈C1-6烷基或具有環結構之C3-7烷基之鹵原子可述及氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，以氟原子較佳。
直鏈或分支鏈C1-6烷基或具有環結構之C3-7烷基可經1至5個鹵原子取代，更佳為經2或3個鹵原子取代。
本發明連續芳環化合物(I)之結構中，X環與Y環均為6-員芳香環，其可鍵結在1,4-位置上，因此其整個分子可為直鏈結構，且具有新穎結構，其中在分子一端具有酸性羧基，在同一分子另一端具有鹼性咪唑環。
本發明連續芳環化合物(I)中，如下式所示之互變異構性係由Z環上氫離子移動所致，即使當本發明連續芳環化合物(I)係由其中一種化學結構式表示，其仍包括其中任一種互變異構物與其混合物。
本發明連續芳環化合物(I)之分子中具有鹼性基團與酸性基團，且其醫藥上可接受之鹽可述及酸加成鹽(例如：無機酸鹽，如：鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽，等等，有機酸鹽，如：乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽，等等)，及與鹼形成之鹽(例如：鹼金屬鹽，如：鈉鹽、鉀鹽，等等，鹼土金屬鹽，如：鈣鹽，等等，有機鹼鹽，如：三乙基胺鹽，等等，胺基酸鹽，如：離胺酸鹽，等等)。
本發明連續芳環化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽具有優異之DGAT1抑制活性，適用為預防及/或治療溫血動物(較佳為包括人類之哺乳動物動物)之下述疾病之醫藥。
(1)　與脂肪累積相關之疾病(肥胖症)：高血脂症、高血三酸甘油酯症、脂質代謝異常、脂肪肝，等等
(2)認為係由脂肪累積所致之疾病(肥胖症)：2型糖尿病、糖尿病併發症(包括糖尿病性周邊神經病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變與糖尿病性大血管疾病)；動脈粥樣硬化、高血壓、腦血管疾病、冠狀動脈心臟疾病；呼吸困難、腰痛、膝骨關節炎，等等。
此外，本發明連續芳環化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽基於DGAT1抑制活性而具有GLP-1促泌素作用，因此應具有促胰島素分泌作用及保護胰臟作用。
 本發明之最佳方式
本發明連續芳環化合物(I)可根據下述方法製備。
(方法A)
[式19]
(上述反應式中，HAL1、HAL2與HAL3分別代表鹵原子，PROT1代表極性官能基之保護基，PROT2代表羥基之保護基，PROT3代表羧基之保護基，及其他代號均如上述相同定義)。
(方法B)
(上述反應式中，HAL4與HAL5分別代表鹵原子，其他代號如上述相同定義)。
(方法C)
[式21]
(上述反應式中，代號如上述相同定義)。
(方法D)
[式22]
(上述反應式中，HAL6代表鹵原子，PROT4代表羧基之保護基，其他代號如上述相同定義)。
(方法A) 步驟1A
可使用之化合物(II)與化合物(III)為其中HAL1、HAL2與HAL3為氯原子、溴原子或碘原子者。
化合物(II)或其鹽及化合物(III)或其鹽與氨之成環反應係例如：依據J.J. Baldwin等人說明於Journal of Medicinal Chemistry,29(6),1065-1080,1986之方法，等等，於合適溶劑中，於鹼之存在下進行。可單獨或混合使用水與醇類溶劑(如：甲醇、乙醇，等等)作為溶劑。可視需要使用有機鹼，如：鹼金屬乙酸鹽(例如：乙酸鈉)，等等。進行該反應時，可先由化合物(III)或其鹽於90至100℃下，於鹼之存在下加熱，冷卻後，添加化合物(II)或其鹽與氨至於冰中冷卻至50℃，較佳為室溫至40℃之混合物中。
步驟2A
可述及之化合物(V)為其中PROT1為例如：常用於有機合成化學中極性官能基之保護基，其說明於“有機合成法之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)”T.W. Greene,P.M.G. Wuts,John Wiley and Sons 1991，且此等保護基可述及例如：2-(三甲基矽基(trimethyl silyl))乙氧基甲基、第三丁氧羰基、苯甲基氧羰基、苯甲基、9-芴基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基，等等。
步驟1A所形成之化合物(IV)，與化合物(V)之反應可依保護基之種類，依據常用於引進保護基至極性官能基之方法進行。例如：當PROT1為2-(三甲基矽基)乙氧基甲基或苯甲基時，其可於強鹼之存在下，於非質子性極性溶劑中進行。適合使用之非質子性極性溶劑，例如：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮，等等，且宜使用強鹼，例如：鹼金屬氫化物(氫化鈉、氫化鋰)或鹼金屬碳酸鹽(碳酸鉀)。該反應可在-20至50℃下進行，較佳為在冰冷卻下至室溫下進行。
步驟3A
可述及之化合物(VII)為其中PROT2為例如：有機化學合成法常用於羥基之保護基，其說明於”有機合成法之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)”T.W. Greene,P.M.G. Wuts,John Wiley and Sons 1991，且此等保護基可述及例如：苯甲基、三甲基矽基、第三丁基二甲基矽基，等等。
步驟2A所形成之化合物(VI)或其鹽，與化合物(VII)或其鹽之偶合反應可例如：依據”高級有機化學B冊(Advanced Organic Chemistry Part B)(F. A. Carey & R. J. Sundberg,Springer)”，等等說明之方法，於鈀觸媒與鹼之存在下，於合適溶劑中進行。化合物(VII)之-B(OH)2部份於必要時，可加以保護，例如：-B(OH)2部份可與保護基形成4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼雜環戊烷-2-基。可使用之溶劑為水、醯胺溶劑(如：N,N-二甲基甲醯胺，等等)、醚溶劑(如：四氫呋喃、1,4-二烷、二甲氧乙烷，等等)、與甲苯，等等，可使用單一溶劑或使用組合該等之混合物。可使用之鈀觸媒為氯化鈀、乙酸鈀、肆(三苯基膦)鈀，等等，且可使用之鹼為鹼金屬鹼(如：碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鉀、氫氧化鈉，等等，及碳酸銫，等等)。若必要時，可使用配體(ligand)(如：1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵與2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯，等等。該反應可在室溫至150℃下進行，較佳為60至120℃下。
步驟4A
自步驟3A所形成之化合物(VIII)中脫除保護基(PROT2)之反應可採用有機合成化學上常用於脫除羥基之保護基之保護基脫除法進行，其說明於”有機合成法之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)，T.W. Greene,P.M.G. Wuts,John Wiley and Sons 1991”中，且最佳方法可視需要依據保護基種類選擇。例如：當PROT2為苯甲基時，可在鈀觸媒(如：氫氧化鈀、鈀/碳，等等)之存在下，於醇溶劑(如：甲醇、乙醇，等等)或醚溶劑(如：四氫呋喃、1,4-二烷，等等)中，於氫氛圍下脫除保護基。
步驟5A
可述及之化合物(Xa)與(Xb)為其中PROT3為例如：常用於羧基之保護基者，其說明於“有機合成法之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)”T.W. Greene,P.M.G. Wuts,John Wiley and Sons 1991，且此等保護基可述及例如：烷基(如：甲基、乙基，等等)、苯甲基、第三丁基、烯丙基，等等。
步驟4A所形成之化合物(IX)或其鹽，與化合物(Xa)或其鹽之脫水反應可例如：依據”高級有機化學B冊(Advanced Organic Chemistry Part B)(F. A. Carey & R. J. Sundberg,Springer)”、Okuda,M.；Tomioka,K.；Tetrahedron Lett[TELEAY] 1994,35(26),4585-4586，等等說明之方法，於脫水劑之存在下，於合適溶劑中進行。可使用之溶劑為醚溶劑(如：四氫呋喃、1,4-二烷，等等)、鹵化脂系烴溶劑(如：二氯甲烷，等等)及甲苯，可使用單一溶劑或使用組合該等之混合物。可使用之脫水劑為偶氮二羧酸衍生物(如：四甲基偶氮二羧醯胺、偶氮二羧酸二乙酯，等等)、三烷基膦(如：三-正丁基膦，等等)；與三芳基膦(如：三苯基膦，等等)。該反應可在0至80℃下進行。該反應亦可使用來自化合物(Xa)之對應對甲苯磺酸酯(Xb)進行，使其在類似步驟2A之反應條件下，與化合物(IX)反應。
步驟6A
脫除步驟5A所形成化合物(XI)之保護基(PROT1)之反應可採用例如：有機合成化學上常用於脫除保護基之保護基脫除法進行，其說明於”有機合成法之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)，T.W. Greene,P.M.G. Wuts,John Wiley and Sons 1991”中，且最佳方法可視需要依據保護基種類選擇。例如：當PROT1為2-(三甲基矽基)乙氧基甲基時，其可使用酸(如：鹽酸、三氟乙酸、甲磺酸，等等)，於水、可與水混溶之醚溶劑(如：1,4-二烷、四氫呋喃，等等)或醇溶劑(如：甲醇、乙醇，等等)中進行，或不使用溶劑進行。該反應宜在室溫下進行。此外，當PROT1為苯甲基時，可使用鈀觸媒(如：氫氧化鈀-碳，等等)，於氫氛圍下，於可與水混溶之醚溶劑(如：四氫呋喃，等等)、或醇溶劑(如：甲醇、乙醇，等等)中進行。
步驟7A
自步驟6A所形成化合物(XII)中脫除保護基(PROT3)之反應可採用例如：有機合成化學上常用於脫除羧基之保護基之保護基脫除法進行，其說明於”有機合成法之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)，T.W. Greene,P.M.G. Wuts,John Wiley and Sons 1991”中，且最佳方法可視需要依據保護基種類選擇。例如：當PROT3為烷基(如：甲基、乙基，等等)時，其可依據習知方式於酯水解反應中進行，且例如：其可使用鹼金屬氫氧化物(如：氫氧化鉀、氫氧化鈉，等等)，於水、醇溶劑(如：甲醇、乙醇，等等)、或醚溶劑(如：四氫呋喃、1,4-二烷，等等)中處理。此外，當PROT3為苯甲基時，保護基之脫除法可在鈀觸媒(如：氫氧化鈀、鈀/碳，等等)之存在下，於氫氛圍下，於醇溶劑中(如：甲醇、乙醇，等等)、或醚溶劑(如：四氫呋喃、1,4-二烷，等等)中進行。此外，當PROT3為第三丁基時，其可使用酸(如：鹽酸、三氟乙酸、甲磺酸，等等)，於水、可與水混溶之醚溶劑(如：1,4-二烷、四氫呋喃，等等)、或醇溶劑(如：甲醇、乙醇，等等)中處理或不使用溶劑進行。該反應宜在室溫下進行。
(方法B) 步驟1B
可使用之化合物(XIII)為其中HAL4為氯原子、溴原子或碘原子者，較佳為溴原子者。化合物(X)或其鹽與化合物(XIII)或其鹽之脫水反應可依上述步驟5A之脫水反應之相同方式進行。
步驟2B
步驟1B所形成之化合物(XIV)或其鹽，與雙(頻那醇)二硼(bis(pinacolato)diboron)之反應可在鈀觸媒與鹼之存在下，於合適溶劑中進行。可使用之溶劑為醯胺溶劑(如：N,N-二甲基甲醯胺，等等)、醚溶劑(如：二甲亞碸、四氫呋喃、1,4-二烷、二甲氧乙烷，等等)及甲苯，等等，可單獨使用或混合使用。可使用之鈀觸媒為氯化鈀、乙酸鈀、肆(三苯基膦)鈀，等等，若必要時，可使用配體，如：1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵，等等。可使用之鹼為鹼金屬鹼(如：碳酸鈉、碳酸鉀、乙酸鉀、磷酸鉀、氫氧化鈉，等等)，及碳酸銫，等等。該反應可在室溫至150℃下進行，較佳為80至120℃。
步驟3B
可使用之化合物(XVI)為其中HAL5為氯原子、溴原子或碘原子者。步驟2B所形成之化合物(XV)或其鹽，與化合物(XVI)或其鹽之偶合反應可依上述步驟3A偶合反應之相同方式進行。
步驟4B
步驟3B所形成之化合物(XVII)或其鹽與羥基胺之反應可例如：依據美國專利案案號5,576,447，等等所說明氰基與羥基胺之習知反應方式，於合適溶劑中進行。可使用之溶劑為水、醇溶劑(如：甲醇、乙醇，等等)、及醚溶劑(如：四氫呋喃、1,4-二烷，等等)，可單獨使用或混合使用。該反應可在室溫至100℃下進行，較佳為50至80℃。
依據習知方法使用乙酸-乙酸酐處理產物後，於溶劑(如：醇溶劑，包括甲醇、乙醇，等等)或醚溶劑(如：四氫呋喃，等等)，於鈀觸媒(如：鈀/碳，等等)之存在下，於氫氛圍下攪拌，得到化合物(XVIII)。該反應可在冰冷卻下至50℃下進行，較佳為在室溫下進行。
步驟5B
由化合物(XIXa)轉化成化合物(XX)之反應可由草醯氯與化合物(XIXa)或其鹽於合適溶劑中反應，然後餾除反應混合物中之溶劑，再由(三甲基矽基)重氮甲烷與產物於合適溶劑中反應，使用氫溴酸與產物反應。
化合物(XIXa)與草醯氯之反應中所使用溶劑可述及二氯甲烷與四氫呋喃，等等，且進行該反應時，可添加觸媒量N,N-二甲基甲醯胺，於-20至40℃下，較佳為在冰冷卻下至室溫下進行。
在隨後與三甲基矽基重氮甲烷之反應所使用之溶劑可述及乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷，等等。該反應可在-20至40℃下進行，較佳為在冰冷卻下至室溫下。
進行氫溴酸處理時，可逐漸添加氫溴酸至上一個反應之產物中。該反應可在-20至40℃下進行，較佳為在冰冷卻下至室溫下。
此外，由化合物(XIXb)轉化成化合物(XX)之反應可由化合物(XIXb)或其鹽與溴化劑(如：二烷二溴化物，等等)，於合適溶劑中(如：甲醇，等等)中進行。
步驟6B
步驟4B所形成化合物(XVIII)與步驟5B所形成化合物(XX)或其鹽之反應可例如：依據I. M. Mallick等人於Journal of the American Chemical Society,106(23),7252-7254,1984，等等中說明之方法，於鹼之存在下，於合適溶劑中進行。可使用之溶劑為水、醇溶劑(如：甲醇、乙醇，等等)、非質子性極性溶劑(如：N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮，等等)、鹵化烴溶劑(如：二氯甲烷，等等)及四氫呋喃、乙腈，等等，可單獨使用或混合使用，且可使用之鹼為鹼金屬鹼(如：碳酸氫鉀、碳酸鉀、乙醇鈉，等等)。該反應可在室溫至100℃下進行，較佳為50至80℃。
接續之步驟7B係對應於上述方法A之相同反應(步驟7A)，且可依上述相同方式進行。
步驟8B
步驟1B所形成之化合物(XIV)或其鹽，與化合物(XXVI)或其鹽之偶合反應可依上述步驟3A中偶合反應之相同方式進行。
(方法C)
步驟1C、步驟2C、步驟3C與步驟4C分別與步驟1A、步驟2A、步驟1B與步驟2B相同，且可依上述相同方式進行。
步驟5C
步驟2C所形成化合物(VI)或其鹽與步驟4C所形成化合物(XV)或其鹽之反應可依上述步驟3A中偶合反應之相同方式進行。
步驟6C
脫除步驟5C所形成化合物(XI)之保護基(PROT3)之反應可依上述步驟7A中脫除保護基之相同方式進行。
步驟7C
脫除步驟6C所形成化合物(XXI)之保護基(PROT1)之反應可依上述步驟6A中脫除保護基之相同方式進行。
步驟8C
由步驟2C所形成之化合物(VI)形成化合物(XXVII)之反應與步驟2B相同，且可依相同方式進行。
步驟9C
步驟3C所形成化合物(XIV)或其鹽與步驟8C所形成化合物(XXVII)或其鹽之反應可依上述步驟3A中偶合反應之相同方式進行。
(方法D) 步驟1D
可述及之化合物(XXII)為其中HAL6為氯原子、溴原子或碘原子，PROT4為例如：有機合成化學上常用於羧基之保護基，其說明於“有機合成法之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)”T.W. Greene,P.M.G. Wuts,John Wiley and Sons 1991，且此等保護基可述及例如：烷基(如：甲基、乙基，等等)、苯甲基，等等。
化合物(XXII)之還原法可依據習知還原羧酸酯形成醇之方式，使用還原劑，於合適溶劑中進行。可使用之溶劑為醚溶劑(如：四氫呋喃、醚，等等)，可使用之還原劑為異丁基氫化鋁、氫化鋰鋁、氫硼化鋰，等等。該反應可在-30℃至室溫下進行。
步驟2D、步驟3D
步驟2D與步驟3D之反應與上述步驟3C及上述步驟4C相同，且可依上述相同方式進行。
步驟4D
步驟4D之反應可依上述步驟3B反應之相同方式進行。
步驟5D
步驟4D所形成化合物(XXIV)或其鹽之氧化反應可依據習知醇之氧化反應方式進行，且例如：依史溫氧化反應(Swern oxidation)進行。其可使用氧化劑(如：二甲亞碸)，於合適溶劑中進行。可使用之溶劑為鹵化烴溶劑(如：二氯甲烷，等等)，且較適用之活化劑為草醯氯，等等。該反應可在-78℃至室溫下進行。
步驟6D
將步驟5D所形成之化合物(XXV)依上述步驟1A之相同反應，製備化合物(XII)。
步驟7D
步驟6D所形成之化合物(XII)，與化合物(V)之反應可依上述步驟2A之相同方式進行。
步驟8D
脫除步驟7D所形成化合物(XI)之保護基(PROT3)之反應可依上述步驟7A中脫除保護基之相同方式進行。
步驟9D
脫除步驟8D所形成化合物(XXI)之保護基(PROT1)之反應可依上述步驟7C中脫除保護基反應之相同方式進行。
上述(方法A)、(方法B)、(方法C)與(方法D)中，產物之單離及/或純化法係採用一般分離法及/或純化法進行，如：萃取法、分段結晶法、各種層析法，等等。
所得化合物(I)可依需要，使用對應於其醫藥上可接受之鹽之酸或鹼，於合適溶劑中處理，轉化成其醫藥上可接受之鹽。此外，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽包括其溶劑合物與水合物，等等。例如：化合物(I)之鹼金屬鹽之製備可將化合物(I)以鹼金屬氫氧化物(如：氫氧化鈉、氫氧化鉀，等等)或鹼金屬碳酸鹽(如：碳酸鈉、碳酸鉀，等等)，於水、水溶性醚溶劑(如：四氫呋喃、1,4-二烷，等等)、腈溶劑(如：乙腈，等等)、醇溶劑(如：甲醇、乙醇，等等)或其混合溶劑中進行處理，製成對應之金屬鹽。此外，其可依據習知方式，使用水、含水溶劑或水合溶劑或其他溶劑處理，得到其水合物或溶合物。
當本發明化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽為消旋混合物或包含光學異構物時，各光學異構物可依據習知光學解析法分離。例如：其可與光學活性酸或鹼形成鹽後進行分段結晶法，或通過填充光學活性載劑之管柱，進行光學解析，形成所需光學異構物。或可使用純光學性起始物或已知其組態之化合物合成式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之光學活性異構物。
所得本發明連續芳環化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽可調配成包含醫藥有效量化合物與其醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。該醫藥上可接受之載劑可述及結合劑(例如：羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇)、賦形劑(例如：乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、結晶纖維素、碳酸鈣)、潤滑劑(例如：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石)、崩解劑(例如：低取代度羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素)與濕化劑(例如：月桂基硫酸鈉)，等等。
本發明連續芳環化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽可經口或非經腸投與，且適用為醫藥製劑。適合經口投藥之醫藥製劑可述及例如：固體製劑(如：錠劑、粒劑、膠囊、粉劑，等等)，或溶液製劑、懸浮液製劑或乳液製劑，等等。適合非經腸投藥之醫藥製劑可述及栓劑，使用注射用蒸餾水、生理食鹽水或葡萄糖水溶液之注射劑，等等，或輸液製劑、或吸入劑，等等。
本發明之連續芳環化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽之投藥劑量可依據投藥方法、患者之年齡、體重與條件而定，以經口投藥為例，其通常投與0.001至100mg/kg/天，較佳為0.1至30mg/kg/天，更佳為0.1至10mg/kg/天，一天投藥一次或分成2至4次投藥。若非經腸投藥時，較佳為投與0.0001至10mg/kg/天，一天投藥一次或分成數次投藥。此外，當經過黏膜投藥時，其較佳為投與0.001至100mg/kg/天，一天投藥一次或分成數次投藥。
下文中，將以實施例及實驗例詳細說明本發明，但本發明不受此等實施例限制。此外，實施例之化學式中，飽和環上之氫原子、烷基鏈上之氫原子與氮原子上之氫原子有時候會省略。
實施例 實施例1
1)滴加40%偶氮二羧酸二乙酯-甲苯溶液(313.1μL)至冰冷卻下，包含4-{5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯酚(phenol)(150mg)、羥基特戊酸甲酯(65.9μL)與三苯基膦(180.7mg)之四氫呋喃(3mL)溶液中，混合物於室溫下攪拌一小時，並於70℃下放置一夜。在混合物中進一步添加羥基特戊酸甲酯(22μL)、三苯基膦(63mg)與40%偶氮二羧酸二乙酯-甲苯溶液(109μL)，混合物於70℃下攪拌一小時。反應混合物之溫度冷卻至室溫後，混合物減壓濃縮，所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=88：12至76：24)，得到2,2-二甲基-3-(4-{5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸甲酯(144.2mg)。MS(m/z)：550[M+H]+
2)於冰冷卻下，在三氟乙酸(2.9mL)與水(0.3mL)中溶解2,2-二甲基-3-(4-{5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸甲酯(144mg)，混合物於室溫下攪拌一夜。在反應混合物減壓濃縮後所得殘質中添加氯仿與飽和碳酸氫鈉水溶液。將所形成之不溶物溶於甲醇中，與有機層合併。有機層經水洗滌，並減壓濃縮。所得殘質使用冷卻之醚研磨(pulverize)，過濾收集並乾燥，得到2,2-二甲基-3-(4-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸甲酯(85.9mg)。MS(m/z)：420[M+H]+
[式25]
3)在四氫呋喃(0.85mL)與甲醇(0.85mL)中溶解2,2-二甲基-3-(4-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)-丙酸甲酯(85mg)，添加2N氫氧化鈉水溶液(1013.35μL)至溶液中，於室溫下攪拌一夜。添加乙酸至反應混合物中，混合物減壓濃縮。在殘質中添加乙酸、水與磷酸鹽緩衝液(pH 6.8)，攪拌混合物後，分離有機層並減壓濃縮。殘質經LC-MS純化後，溶於水與乙酸乙酯中，添加0.1 N磷酸鹽緩衝液(pH 7.0)以分離液相。分離有機層並減壓濃縮，所得殘質使用冷卻之乙酸乙酯研磨，及過濾收集，得到2,2-二甲基-3-(4-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸(29.3mg)。MS(m/z)：406[M+H]+
4)在四氫呋喃(2.5mL)中溶解2,2-二甲基-3-(4-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸(250mg)，將10M氫氧化鈉水溶液(65μL)分成數次加至溶液中，混合物於室溫下攪拌一夜。過濾收集沉澱物，以四氫呋喃(1mL)洗滌，於40℃下減壓乾燥，得到2,2-二甲基-3-(4-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸鈉(216mg)。MS(m/z)：404[M-Na]-
實施例2
1)在二氯甲烷(5mL)中溶解3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(250mg)，滴加草醯氯(279μL)至混合物中。添加N,N-二甲基甲醯胺(一滴)後，混合物於室溫下攪拌一小時。反應混合物減壓濃縮後，添加乙腈(2mL)至殘質中。滴加2M(三甲基矽基)重氮甲烷-正己烷溶液(1682μL)至冰冷卻下之混合物中。所得混合物室溫下攪拌一小時。於冰冷卻下之反應混合物中，滴加48%氫溴酸(272μL)，攪拌混合物15分鐘。在反應混合物中添加醚與水，分離液相。分離有機層，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。所得油狀物溶於二氯甲烷(5mL)，添加3-(4-{5-[胺基(亞胺基)甲基]吡啶-2-基}苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯乙酸鹽(558mg)、碳酸鉀(885mg)與飽和鹽水(5mL)至溶液中，混合物於45℃下攪拌一夜。在反應混合物中添加乙酸乙酯與水，分離液相。分離有機層，以水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，反應混合物減壓濃縮後所得之殘質經矽膠管柱層析法純化(氯仿：甲醇=100：0至95：5)，得到2,2-二甲基-3-(4-{5-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸甲酯(178mg)。MS(m/z)：462[M+H]+
2)在甲醇(2mL)與四氫呋喃(2mL)中溶解2,2-二甲基-3-(4-{5-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸甲酯(176mg)，添加2N氫氧化鈉水溶液(900μL)至溶液中，混合物於室溫下攪拌一夜。
添加乙酸(3mL)至混合物中，所得混合物減壓濃縮。加水至殘質中，過濾收集所形成之固體並乾燥之，得到2,2-二甲基-3-(4-{5-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸(167mg)。MS(m/z)：448[M+H]+
[式29]
3)將2,2-二甲基-3-(4-{5-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸(175mg)懸浮於乙腈(4mL)中，滴加2N氫氧化鈉水溶液(391μL)至懸浮液中。添加乙腈(1mL)後，反應混合物於室溫下攪拌一夜。添加甲醇直到反應混合物轉呈均勻溶液為止，過濾分離呈焦油狀之不溶物。濾液減壓濃縮，所得固體殘質使用醚研磨，過濾收集，使用醚洗滌，於室溫下真空乾燥，得到2,2-二甲基-3-(4-{5-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸鈉(174mg)。MS(m/z)：446[M-Na]-
實施例3
1)藉由使用2-(4-溴苯基)-4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(400mg)與2,2-二甲基-3-{[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基]氧基}丙酸甲酯(537mg)，依參考例1-3)之相同製程進行製備，得到2,2-二甲基-3-[(5-{4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}吡啶-2-基)氧基]丙酸甲酯(490mg)。MS(m/z)：550[M+H]+
2)在乙醇(10mL)中溶解2,2-二甲基-3-[(5-{4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}吡啶-2-基)氧基]丙酸甲酯(490mg)，添加2N氫氧化鈉水溶液(2.2mL)至溶液中，混合物於室溫下攪拌一夜。反應混合物於冰中冷卻，以2N鹽酸(2.2mL)中和後，添加乙酸乙酯與飽和鹽水至混合物中，分離液相。分離有機層，經無水硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(氯仿：甲醇=100：0至97：3)，得到2,2-二甲基-3-[(5-{4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}吡啶-2-基)氧基]丙酸(287 mg)。MS(m/z)：536[M+H]+
[式32]
3)在三氟乙酸(10mL)與水(1mL)中溶解2,2-二甲基-3-[(5-{4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}吡啶-2-基)氧基]丙酸(287mg)，混合物於室溫下攪拌一夜。將反應混合物減壓濃縮後所得殘質溶於乙酸，混合物減壓濃縮。在所得固體殘質中添加醚進行研磨，過濾收集，以醚洗滌並乾燥之，得到2,2-二甲基-3-[(5-{4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}吡啶-2-基)氧基]丙酸(175mg)。MS(m/z)：406[M+H]+
實施例4
1)藉由使用3-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(375mg)與2-溴-5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶(300mg)，依參考例1-3)之相同製程進行製備，得到3-(2-氟-4-{5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。MS(m/z)：568[M+H]+
2)在甲醇(6mL)與四氫呋喃(3mL)中溶解上述(1)項中製得之3-(2-氟-4-{5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，添加10N氫氧化鈉水溶液(0.3mL)至溶液中，混合物於室溫下攪拌一夜後，回流4小時。將反應混合物減壓濃縮後所得殘質溶於三氟乙酸(10mL)與水(1mL)中，混合物於室溫下攪拌一夜。將反應混合物減壓濃縮後所得殘質溶於乙酸(2mL)，溶液減壓濃縮。在所得殘質中添加乙酸乙酯(0.5mL)與水(10mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。過濾收集粉狀固體，以水洗滌，乾燥，以醚洗滌並加以乾燥，得到3-(2-氟-4-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(281mg)。MS(m/z)：424[M+H]+
實施例5
[式35]
1)在四氫呋喃(5.0mL)中混合2-氯-4-甲基-5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶(400mg)、2,2-二甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]丙酸甲酯(409.4mg)、乙酸鈀(22.9mg)、磷酸鉀(433.3mg)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(83.8mg)，混合物於70℃及氮氛圍下攪拌下一夜。添加飽和碳酸氫鈉水溶液至混合物中，攪拌混合物後，添加乙酸乙酯至該混合物中，分離液相。分離有機層，以飽和鹽水洗滌，有機層減壓濃縮後所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=90：10至65：35)，得到2,2-二甲基-3-(4-{4-甲基-5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸甲酯(152mg)。MS(m/z)：564[M+H]+
2)藉由使用2,2-二甲基-3-(4-{4-甲基-5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸甲酯(150mg)，依實施例3-2)之相同製程進行製備，得到2,2-二甲基-3-(4-{4-甲基-5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸(141mg)。MS(m/z)：550[M+H]+
3)藉由使用2,2-二甲基-3-(4-{4-甲基-5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸(140mg)，依實施例3-3)之相同製程進行製備，得到2,2-二甲基-3-(4-{4-甲基-5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸(35.9mg)。MS(m/z)：420[M+H]+
實施例6
[式38]
1)藉由使用1-(三氟甲基)-1-環丙烷羧酸(300mg)與3-(4-{5-[胺基(亞胺基)甲基]吡啶-2-基}苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯乙酸鹽(453mg)，依實施例2-1)之相同製程進行製備，得到2,2-二甲基-3-[4-(5-{5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-2-基)苯氧基]丙酸甲酯(439mg)。MS(m/z)：460[M+H]+
2)藉由使用2,2-二甲基-3-[4-(5-{5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-2-基)苯氧基]丙酸甲酯(369mg)，依實施例2-2]之相同製程進行製備，得到2,2-二甲基-3-[4-(5-{5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-2-基)苯氧基)丙酸(320mg)。MS(m/z)：446[M+H]+
[式40]
3)藉由使用2,2-二甲基-3-[4-(5-{5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-2-基)苯氧基]丙酸(320mg)，依實施例2-3]之相同製程進行製備，得到2,2-二甲基-3-[4-(5-{5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-2-基)苯氧基)丙酸鈉(313mg)。MS(m/z)：444[M-Na]-
實施例7
1)在四氫呋喃(75mL)中溶解5-氯吡-2-羧酸甲酯(2.589g)，滴加1M二異丁基氫化鋁-四氫呋喃溶液(30mL)至0℃溶液中，混合物於相同溫度下攪拌15分鐘。在混合物中添加水與1N鹽酸後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使pH達到7。混合物經矽藻土(Celite)過濾後，以氯仿萃取3次。分離有機層，經無水硫酸鈉脫水，減壓濃縮後所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=90：10至65：35至50：50)，得到(5-氯吡-2-基)甲醇(465mg)。MS(m/z)：147/145[M+H]+
2)　將(5-氯吡-2-基)甲醇(460mg)與2,2-二甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]丙酸甲酯(1.600 g)懸浮於N,N-二甲基乙醯胺(6.4mL)與2M碳酸鈉水溶液(6.4mL)中，添加氯化鈀(dppf)二氯甲烷複合物(261mg)至懸浮液中，混合物於80℃下攪拌一夜。在反應混合物中添加乙酸乙酯與水，混合物經矽藻土過濾。分離有機層，水層經乙酸乙酯萃取2次。合併有機層，以水洗滌2次，以飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=70：30至40：60至0：100)，得到3-{4-[5-(羥基甲基)吡-2-基]苯氧基}-2,2-二甲基丙酸甲酯(660mg)。MS(m/z)：317[M+H]+
3)　於-78℃下，在草醯氯(355μL)之二氯甲烷(11mL)溶液中滴加二甲亞碸(450μL)之二氯甲烷(2mL)溶液，攪拌混合物15分鐘。於-78℃下，在混合物中滴加3-{4-[5-(羥基甲基)吡-2-基]苯氧基}-2,2-二甲基丙酸甲酯(655mg)之二氯甲烷(6mL)溶液，攪拌混合物10分鐘，攪拌混合物1小時30分鐘。添加三乙基胺(2.05mL)至混合物中，讓混合物升溫至0℃，攪拌混合物30分鐘。在反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液與乙酸乙酯，分離有機層。水層經乙酸乙酯萃取2次。合併有機層，以水洗滌2次，以飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=95：5至75：25)，得到3-{4-[5-甲醯基吡-2-基]苯氧基}-2,2-二甲基丙酸甲酯(585mg)。MS(m/z)：315[M+H]+
4)藉由使用3-{4-[5-甲醯基吡-2-基]苯氧基}-2,2-二甲基丙酸甲酯(580mg)，依參考例1-1)之相同製程進行製備，得到2,2-二甲基-3-(4-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡-2-基}苯氧基)丙酸甲酯(640mg)。MS(m/z)：421[M+H]+
[式45]
5)藉由使用2,2-二甲基-3-(4-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡-2-基}苯氧基)丙酸甲酯(640mg)，依參考例1-2)之相同製程進行製備，得到2,2-二甲基-3-(4-{5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡-2-基}苯氧基)丙酸甲酯(759mg)。MS(m/z)：551[M+H]+
6)藉由使用2,2-二甲基-3-(4-{5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡-2-基}苯氧基)丙酸甲酯(755mg)，依實施例3-2)之相同製程進行製備，得到2,2-二甲基-3-(4-{5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡-2-基}苯氧基)丙酸(545mg)。MS(m/z)：537[M+H]+
[式47]
7)藉由使用2,2-二甲基-3-(4-{5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡-2-基}苯氧基)丙酸(540mg)，依實施例3-3)之相同製程進行製備，得到2,2-二甲基-3-(4-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡-2-基}苯氧基)丙酸(335mg)。MS(m/z)：407[M+H]+
實施例8
1)藉由使用2-甲基-4-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯酚(224mg)與3-羥基-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(284mg)，依實施例1-1)之相同製程進行製備，得到2,2-二甲基-3-[2-甲基-4-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]丙酸第三丁酯(104mg)。MS(m/Z)：606[M+H]+
2)在三氟乙酸(5mL)與水(0.5mL)中溶解2,2-二甲基-3-[2-甲基-4-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]丙酸第三丁酯(103mg)，混合物於室溫下攪拌一夜。將反應混合物減壓濃縮後，所得殘質溶於四氫呋喃，添加1N氫氧化鈉水溶液至混合物中，調整pH至7。在混合物中添加0.1N磷酸鹽緩衝液、乙酸乙酯與水，分離液相。分離有機層，經無水硫酸鈉脫水，添加醚至溶液減壓濃縮後所得殘質中，研磨沉澱物，得到2,2-二甲基-3-[2-甲基-4-[5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]丙酸(59.1mg)。MS(m/z)：420[M+H]+
採用對應之起始物，依實施例8之相同方式合成下列化合物。
實施例13
1)藉由使用5-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶]吡啶-2-醇(200mg)，依實施例1-1)之相同製程進行製備，得到2,2-二甲基-3-[[5-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶基]-2-吡啶基]氧基]丙酸甲酯(156mg)。MS(m/z)：551[M+H]+
2)藉由使用2,2-二甲基-3-[[5-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶基]-2-吡啶基]氧基]丙酸甲酯(148mg)，依實施例3-2)之相同製程進行製備，得到2,2-二甲基-3-[[5-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶基]-2-吡啶基]氧基]丙酸(135mg)。MS(m/z)：537[M+H]+
3)藉由使用2,2-二甲基-3-[[5-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶基]-2-吡啶基]氧基]丙酸(135mg)，依實施例3-3)之相同製程進行製備，得到2,2-二甲基-3-[[5-[5-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-吡啶基]-2-吡啶基]氧基]丙酸。MS(m/z)：407[M+H]+
採用對應之起始物，依實施例13之相同方式合成下列化合物。
實施例18
1)藉由使用4-{5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯酚(400mg)與4-羥基-2,2-二甲基丁酸苯甲酯(306mg)，依實施例1-1)與1-2)之相同製程進行製備，得到2,2-二甲基-4-[4-[5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-吡啶]苯氧基]丁酸苯甲酯(366mg)。MS(m/z)：510[M+H]+
2)在四氫呋喃(20mL)中溶解2,2-二甲基-4-[4-[5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-吡啶]苯氧基]丁酸苯甲酯(365mg)，添加10%鈀-碳(400mg)至溶液中，混合物於氫氛圍與室溫下攪拌6小時。濾除鈀-碳，以四氫呋喃與氯仿洗滌。濾液減壓濃縮，添加異丙醇與異丙醚至所得固體殘質中而形成懸浮液，過濾收集固體，得到2,2-二甲基-4-[4-[5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-吡啶]苯氧基]丁酸(200mg)。MS(m/z)：420[M+H]+
實施例19
1)在N,N-二甲基甲醯胺(1.4mL)中溶解4-{5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯酚(305mg)，於室溫下添加60%氫化鈉(34mg)至溶液中，攪拌混合物一小時。於冰冷卻下，在反應混合物中添加含2-乙基-2-(對甲苯磺醯氧基甲基)丁酸甲酯(264mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液。反應混合物於100℃下攪拌一夜。於冰冷卻下，在反應混合物中添加60%氫化鈉(9mg)，混合物於100℃下攪拌一夜。在反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液與乙酸乙酯，分離液相。分離水層，以乙酸乙酯萃取。合併有機層，依序以水與飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=95：5至50：50)，得到2-乙基-2-[[4-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]甲基]丁酸甲酯(248mg)。MS(m/z)：578[M+H]+
[式56]
2)藉由使用2-乙基-2-[[4-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]甲基]丁酸甲酯(474mg)，依實施例3-2)之相同製程進行製備，得到2-乙基-2-[[4-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]甲基]丁酸(414mg)。MS(m/z)：564[M+H]+
3)藉由使用2-乙基-2-[[4-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]甲基]丁酸(465mg)，依實施例3-3)之相同製程進行製備，得到2-乙基-2-[[4-[5-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]甲基]丁酸(249mg)。MS(m/z)：434[M+H]+
採用對應之起始物，依實施例19之相同方式合成下列化合物。
採用對應之羧酸，依實施例2之相同方式合成下列化合物。
實施例35
1)在二氯甲烷(10mL)中添加3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(1000mg)，滴加草醯氯(1132μL)至混合物中，添加N,N-二甲基甲醯胺(5滴)至混合物中，所得混合物於室溫下攪拌一小時。反應混合物減壓濃縮後，添加乙腈(7mL)至殘質中。滴加2M三甲基矽基重氮甲烷-正己烷溶液(6814μL)至0℃之混合物中，混合物於室溫下攪拌1.5小時。冷卻混合物至0℃後，滴加48%氫溴酸(1.1mL)至混合物中，攪拌混合物30分鐘。在反應混合物中添加乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液，分離液相。分離有機層，以飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，與減壓濃縮，得到2-溴-1-[1-(三氟甲基)環丙基]乙酮(1413mg)。NMR(400MHz,CDCl3)σ：1.47-1.75(m,4H),4.38(s,3H)
2)在二氯甲烷(10mL)與飽和鹽水(10mL)中添加3-[4-(5-甲脒基-4-甲基吡啶-2-基)苯氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(500mg)與碳酸鉀(430.3mg)後，添加2-溴-1-[1-(三氟甲基)環丙基]乙酮(431.6mg)至混合物中，所得混合物於50℃下攪拌一夜。分離有機層，減壓濃縮後所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=75：25至25：75)，得到2,2-二甲基-3-[4-(4-甲基-5-{5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-2-基)苯氧基]丙酸甲酯(423mg)。MS(m/z)：474[M+H]+
3)藉由使用2,2-二甲基-3-[4-(4-甲基-5-{5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-2-基)苯氧基]丙酸甲酯(422mg)，依實施例2-2)之相同製程進行製備，得到2,2-二甲基-3-[4-(4-甲基-5-{5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-2-基)苯氧基]丙酸(378mg)。MS(m/z)：460[M+H]+
採用對應之起始物，依實施例35之相同方式合成下列化合物。
實施例54
1)添加N,N-二甲基甲醯胺(30mL)至4-溴-2-氟苯甲腈(2000mg)、2,2-二甲基-3-{[4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基]氧基}丙酸甲酯(4191mg)與氯化鈀(dppf)二氯甲烷複合物(408mg)中，添加2N碳酸鈉水溶液(15mL)至混合物中後，換成氮氛圍，所得混合物於60℃下攪拌7小時。添加乙酸乙酯與水至反應混合物中，分離液相。分離有機層，以飽和鹽水洗滌，混合物減壓濃縮後所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=90：10至80：20)，得到3-{[5-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲基吡啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸甲酯(3587mg)。MS(m/z)：343[M+H]+
2)添加甲醇(20mL)與四氫呋喃(20mL)至3-{[5-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲基吡啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸甲酯(3.55 g)與羥基胺(50%水溶液，13.7g)中，混合物於80℃下攪拌5小時。混合物減壓濃縮後，添加氯仿與水至殘質中，分離液相。分離有機層，以飽和鹽水洗滌，減壓濃縮與乾燥，得到3-({5-[3-氟-4-(N-羥基甲脒基)苯基]-4-甲基吡啶-2-基}氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(3.66 g)。MS(m/z)：376[M+H]+
3)添加乙酸酐(1.62mL)至含3-({5-[3-氟-4-(N-羥基甲脒基)苯基]-4-甲基吡啶-2-基}氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(3.65g)之乙酸(10mL)溶液中，混合物於室溫下攪拌5小時。反應混合物減壓濃縮。殘質溶於甲醇(30mL)，添加10%鈀/碳(50%,365mg)至所得溶液中，混合物於氫氛圍與室溫下攪拌13小時。採用濾膜濾除觸媒，濾液減壓濃縮。添加醚至所得殘質中，過濾收集沉澱固體，以醚洗滌並加以乾燥，得到3-{[5-(4-甲脒基-3-氟苯基)-4-甲基吡啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸甲酯乙酸鹽(2.45g)。MS(m/z)：360[M+H]+
4)　添加二氯甲烷(8mL)與飽和鹽水(8mL)至3-{[5-(4-甲脒基-3-氟苯基)-4-甲基吡啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸甲酯乙酸鹽(400mg)、2-溴-1-[1-(三氟甲基)環丙基]乙酮(289mg)與碳酸鉀(404mg)中，所得混合物於50℃下攪拌8小時。分離有機層並減壓濃縮。所得殘質溶於四氫呋喃(2.0mL)與甲醇(2.0mL)中，添加2N氫氧化鈉水溶液(3.0mL)至溶液中後，所得混合物於50℃下攪拌3小時。混合物經乙酸乙酯稀釋後，添加1N鹽酸中和。分離有機層，添加醚至混合物減壓濃縮後所得殘質中，攪拌所得混合物。過濾收集沉澱固體並乾燥，得到3-{[5-(3-氟-4-{5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1H-咪唑-2-基}苯基)-4-甲基吡啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸(339mg)。MS(m/z)：478[M+H]+
實施例55
[式65]
1)在甲醇(30mL)中溶解1-環丁基乙酮(1.05g)，添加二烷二溴化物(2.68g)至溶液中，混合物於室溫下攪拌1小時40分鐘。在反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，添加水，以醚萃取混合物。分離有機層，以飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水。將混合物減壓濃縮後所得殘質溶於二氯甲烷(20mL)後，添加3-(4-{5-[胺基(亞胺基)甲基]吡啶-2-基}苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯乙酸鹽(700mg)、碳酸鉀(1.25g)與飽和鹽水(20mL)至溶液中，所得混合物於50℃下攪拌一夜。分離反應混合物，水層經二氯甲烷萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉脫水。將反應混合物減壓濃縮後所得殘質經NH-矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=65：35至15：85)，然後進行矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=65：35至20：80)，得到3-[4-[5-(5-環丁基-1H-咪唑-2-基)-2-吡啶基]苯氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(266mg)。MS(m/z)：406[M+H]+
2)藉由使用3-[4-[5-(5-環丁基-1H-咪唑-2-基)-2-吡啶基]苯氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(260mg)，依實施例2-2)之相同製程進行製備，得到3-[4-[5-(5-環丁基-1H-咪唑-2-基)-2-吡啶基]苯氧基]-2,2-二甲基丙酸(230mg)。MS(m/z)：392[M+H]+
藉由使用對應之酮，依實施例55之相同方式合成下列化合物。
實施例58
1)藉由使用3-(4-{5-[胺基(亞胺基)甲基]吡啶-2-基}苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯乙酸鹽(400mg)與1-溴丁-2-酮(234mg)，依實施例28之相同製程進行製備，得到3-[4-[5-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-2-吡啶基]苯氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(397mg)。MS(m/z)：380[M+H]+
2)藉由使用3-[4-[5-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-2-吡啶基]苯氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(270mg)，依實施例2-2)之相同製程進行製備，得到3-[4-[5-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-2-吡啶基]苯氧基]-2,2-二甲基丙酸(218mg)。MS(m/z)：366[M+H]+
採用對應之起始物，依實施例58之相同方式合成下列化合物。
實施例60
[式69]
1)在二甲氧乙烷(12mL)中添加2-溴-5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶(489mg)、1-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]甲基]環丙烷羧酸甲酯(500mg)、肆(三苯基膦)鈀(134mg)與2M碳酸鈉水溶液(2.32mL)，混合物於80℃與氮氛圍下攪拌一夜。讓反應混合物通過NH-矽膠短管柱，以乙酸乙酯洗滌。濾液減壓濃縮，所得殘質經NH-矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=88：12至71：29)，得到1-[[4-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]甲基]環丙烷羧酸甲酯(491mg)。MS(m/z)：548[M+H]+
2)藉由使用1-[[4-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]甲基]環丙烷羧酸甲酯(484mg)，依實施例3-2)之相同製程進行製備，得到1-[[4-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]甲基]環丙烷羧酸(439mg)。MS(m/z)：534[M+H]+
3)藉由使用1-[[4-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]甲基]環丙烷羧酸(431mg)，依實施例3-3)之相同製程進行製備，得到1-[[4-[5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]甲基]環丙烷羧酸(235.7mg)。MS(m/z)：404[M+H]+
實施例61
1)添加四氫呋喃(6mL)至5-溴-2-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶(542mg)、2,2-二甲基-3-{[4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基]氧基}丙酸甲酯(372mg)、磷酸鉀(302mg)、乙酸鈀(8mg)與2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(29mg)中，混合物於氮氛圍與50℃下攪拌6小時。混合物冷卻至室溫，添加飽和碳酸氫鈉水溶液、水與乙酸乙酯至混合物中。攪拌所得混合物。分離有機層，以飽和鹽水洗滌，減壓濃縮後所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=90：10至60：40)，得到2,2-二甲基-3-({4-甲基-6'-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]-3,3'-聯吡啶-6-基}氧基)丙酸甲酯(100mg)。MS(m/z)：565[M+H]+
2)添加甲醇(0.7mL)與四氫呋喃(0.7mL)至2,2-二甲基-3-({4-甲基-6'-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]-3,3'-聯吡啶-6-基}氧基)丙酸甲酯(99mg)中，添加2N氫氧化鈉水溶液(0.7mL)至混合物中後，所得混合物於50℃下攪拌2小時。在反應混合物中添加乙酸乙酯，以2N鹽酸中和混合物。分離有機層，以飽和鹽水洗滌，混合物減壓濃縮後所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=76：24至0：100)，得到2,2-二甲基-3-({4-甲基-6'-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]-3,3'-聯吡啶-6-基}氧基)丙酸(81mg)。MS(m/z)：551[M+H]+
[式74]
3)在三氟乙酸(2.0mL)與水(0.1mL)中溶解2,2-二甲基-3-({4-甲基-6'-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]-3,3'-聯吡啶-6-基}氧基)丙酸(80mg)，溶液於室溫下攪拌7小時。在溶液中添加2N氫氧化鈉水溶液，以達到pH 2至3，所得混合物經乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取液，分離有機層並減壓濃縮。添加異丙醚至所得殘質中，過濾收集沉澱固體，及減壓乾燥，得到2,2-二甲基-3-({4-甲基-6'-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-3,3'-聯吡啶-6-基}氧基)丙酸(30mg)。MS(m/z)：421[M+H]+
實施例62
1)添加N,N-二甲基甲醯胺(4mL)至2-(4-溴-2-氟苯基)-4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(500mg)、2,2-二甲基-3-{[4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基]氧基}丙酸甲酯(477mg)與氯化鈀(dppf)二氯甲烷複合物(46mg)中，添加2N碳酸鈉水溶液(1.71mL)至混合物中後，換成氮氛圍，所得混合物於60℃下攪拌5小時。在反應混合物中添加乙酸乙酯與水，分離液相。分離有機層，以飽和鹽水洗滌，混合物減壓濃縮後所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=95：5至82：18)，得到3-[(5-{3-氟-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(677mg)。MS(m/z)：582[M+H]+
2)添加甲醇(3.0mL)與四氫呋喃(3.0mL)至3-[(5-{3-氟-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(660mg)中，添加2N氫氧化鈉水溶液(4.0mL)至混合物中後，所得混合物於50℃下攪拌2小時。添加乙酸乙酯至反應混合物中，以2N鹽酸中和混合物。分離有機層，以飽和鹽水洗滌，與減壓濃縮，得到3-[(5-{3-氟-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸(721mg)。MS(m/z)：568[M+H]+
[式77]
3)在三氟乙酸(2.0mL)與水(0.1mL)中溶解3-[(5-{3-氟-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸(640mg)，溶液於室溫下攪拌10小時。添加2N氫氧化鈉水溶液中和該溶液，所得混合物經乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和鹽水洗滌，分離有機層並減壓濃縮。添加醚至所得殘質中，過濾收集沉澱固體，減壓乾燥，得到3-[(5-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸(432mg)。MS(m/z)：438[M+H]+
實施例63
1)添加N,N-二甲基甲醯胺(2mL)至2-(4-溴-2-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(297mg)、2,2-二甲基-3-{[4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基]氧基}丙酸甲酯(228mg)與氯化鈀(dppf)二氯甲烷複合物(27mg)中，添加2N碳酸鈉水溶液(0.98mL)至混合物中後，換成氮氛圍，所得混合物於60℃下攪拌5小時。在反應混合物中添加乙酸乙酯與水，分離液相。分離有機層，以飽和鹽水洗滌，混合物減壓濃縮後所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=94：6至82：18)，得到3-[(5-{3-氯-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(278mg)。MS(m/z)：598/600[M+H]+
2)添加甲醇(1.5mL)與四氫呋喃(1.5mL)至3-[(5-{3-氯-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(274mg)中，添加2N氫氧化鈉水溶液(1.5mL)至混合物中後，所得混合物於50℃下攪拌2小時。添加乙酸乙酯至反應混合物中，所得混合物經1N鹽酸中和。分離有機層，以飽和鹽水洗滌，減壓濃縮，得到3-[(5-{3-氯-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2，2-二甲基丙酸(279mg)。MS(m/z)：584/586[M+H]+
[式80]
3)在三氟乙酸(1.0mL)與水(0.05mL)中溶解3-[(5-{3-氯-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸(268mg)，溶液於室溫下攪拌10小時。添加2N氫氧化鈉水溶液中和該溶液，以乙酸乙酯萃取。萃取液經飽和鹽水洗滌，分離有機層並減壓濃縮。添加醚至所得殘質中，過濾收集沉澱固體，及減壓乾燥，得到3-[(5-{3-氯-4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸(133mg)。MS(m/z)：454/456[M+H]+
採用對應之起始物，依實施例60之相同方式合成下列化合物。
實施例85
1)藉由使用4-氯-3-乙基苯酚(2000mg)與羥基特戊酸甲酯(2025mg)，依實施例1-1)之相同製程進行製備，得到3-(4-氯-3-乙基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(2951mg)。MS(m/z)：288/290[M+NH4]+
2)藉由使用3-(4-氯-3-乙基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(2000mg)，依參考例6-2)之相同製程進行製備，得到3-[3-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]-2,2-二乙基丙酸甲酯(2311mg)。MS(m/z)：380[M+NH4]+
3)藉由使用3-[3-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]-2,2-二乙基丙酸甲酯(200mg)與2-溴-5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶(233.2mg)，依參考例1-3)之相同製程進行製備，得到3-(3-乙基-4-{5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(94mg)。MS(m/z)：578[M+H]+
4)藉由使用3-(3-乙基-4-{5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(80mg)，依實施例4-1)與4-2)之相同製程進行製備，得到3-(3-乙基-4-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(434mg)。MS(m/z)：434[M+H]+
實施例86
1)藉由使用3-[3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]-2,2-二甲基丙酸苯甲酯(1.03 g)與2-溴-5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶(494mg)，依參考例1-3)之相同製程進行製備，得到3-[3-甲氧基-4-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]-2,2-二甲基丙酸苯甲酯(639mg)。MS(m/z)：656[M+H]+
2)藉由使用3-[3-甲氧基-4-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]-2,2-二甲基丙酸苯甲酯(638mg)，依實施例1-2)之相同製程進行製備，得到3-[3-甲氧基-4-[5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]-2,2-二甲基丙酸苯甲酯。MS(m/z)：526[M+H]+
3)藉由使用上述2)項所得之3-[3-甲氧基-4-[5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]-2,2-二甲基丙酸苯甲酯，依實施例18-2)之相同製程進行製備，得到3-[3-甲氧基-4-[5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]-2,2-二甲基丙酸(246mg)。MS(m/z)：436[M+H]+
實施例87
1)在四氫呋喃(100mL)中溶解6-氯嗒-3-羧酸甲酯(1.726g)，溶液冷卻至0℃，滴加1M二異丁基氫化鋁-四氫呋喃溶液(20mL)至溶液中，混合物於相同溫度下攪拌20分鐘。依序添加水(10mL)與1N鹽酸(20mL)至0℃之反應混合物中。於室溫下添加飽和碳酸氫鈉水溶液至混合物中後，混合物經氯仿萃取。萃取液經無水硫酸鈉脫水，萃取液減壓濃縮後所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=90：10至25：75)，得到(6-氯嗒-3-基)甲醇(177mg)。MS(m/z)：147/145[M+H]+
2)藉由使用(6-氯嗒-3-基)甲醇(170mg)與3-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(606mg)，依參考例1-3)之相同製程進行製備，得到3-{4-[6-(羥基甲基)嗒-3-基]苯氧基}-2,2’-二甲基丙酸甲酯(188mg)。MS(m/z)：317[M+H]+
3)於-78℃下，在含草醯氯(278μL)之二氯甲烷(8mL)溶液中滴加含二甲亞碸(350μL)之二氯甲烷溶液(2mL)，混合物於相同溫度下攪拌10分鐘。以10分鐘時間滴加含3-{4-[6-(羥基甲基)嗒-3-基]苯氧基}-2,2’-二甲基丙酸甲酯(519mg)之二氯甲烷(5mL)至混合物中，混合物於相同溫度下攪拌1小時。滴加三乙基胺(1.6mL)至0℃之混合物中，攪拌混合物30分鐘。在反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液與乙酸乙酯，分離液相。水層經乙酸乙酯萃取2次。合併有機層，依序以水(2次)與飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=90：10至50：50)，得到3-[4-(6-甲醯基嗒-3-基)苯氧基]-2,2’-二甲基丙酸甲酯(443mg)。MS(m/z)：315[M+H]+
4)藉由使用3-[4-(6-甲醯基嗒-3-基)苯氧基]-2,2’-二甲基丙酸甲酯(443mg)，依參考例1-1)之相同製程進行製備，得到2,2-二甲基-3-(4-{6-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]嗒-3-基}苯氧基)丙酸甲酯(360mg)。MS(m/z)：421[M+H]+
5)藉由使用2,2-二甲基-3-(4-{6-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]嗒-3-基}苯氧基)丙酸甲酯(359mg)，依參考例1-2)之相同製程進行製備，得到2,2-二甲基-3-(4-{6-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]嗒-3-基}苯氧基)丙酸甲酯(309mg)。MS(m/z)：551[M+H]+
6)藉由使用2,2-二甲基-3-(4-{6-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]嗒-3-基}苯氧基)丙酸甲酯(309mg)，依實施例3-2)之相同製程進行製備，得到2,2-二甲基-3-(4-{6-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]嗒-3-基}苯氧基)丙酸(259mg)。MS(m/z)：537[M+H]+
7)藉由使用2,2-二甲基-3-(4-{6-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]嗒-3-基}苯氧基)丙酸(257mg)，依實施例3-3)之相同製程進行製備，得到2,2-二甲基-3-(4-{6-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]嗒-3-基}苯氧基)丙酸(194mg)。MS(m/z)：407[M+H]+
實施例88
1)藉由使用1-(三氟甲基)-1-環丁烷羧酸(300mg)與3-(4-{5-[胺基(亞胺基)甲基]吡啶-2-基}苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯乙酸鹽(415mg)，依實施例2-1)之相同製程進行製備，得到2,2-二甲基-3-[4-(5-{5-[1-(三氟甲基)環丁基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-2-基)苯氧基]丙酸甲酯(369mg)。MS(m/z)：474[M+H]+
2)藉由使用2,2-二甲基-3-[4-(5-{5-[1-(三氟甲基)環丁基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-2-基)苯氧基]丙酸甲酯(367mg)，依實施例2-2]之相同製程進行製備，得到2,2-二甲基-3-[4-(5-{5-[1-(三氟甲基)環丁基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-2-基)苯氧基]丙酸(350mg)。MS(m/z)：460[M+H]+
3)藉由使用2,2-二甲基-3-[4-(5-{5-[1-(三氟甲基)環丁基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-2-基)苯氧基]丙酸(350mg)，依實施例2-3]之相同製程進行製備，得到2,2-二甲基-3-[4-(5-{5-[1-(三氟甲基)環丁基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-2-基)苯氧基)丙酸鈉(296mg)。MS(m/z)：458[M-Na]-
實施例89
[式98]
1)添加二甲氧乙烷(10mL)與2M碳酸鈉水溶液(1290μL)至3-[(5-氯吡-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(185mg)、肆-三苯基膦鈀(75mg)與2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基]-4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(363mg)中，混合物於80℃下攪拌4小時。反應混合物冷卻至室溫，經矽藻土過濾。在濾液中添加乙酸乙酯與水，分離液相。分離有機層，以飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=99：1至90：10)，得到2,2-二甲基-3-[(5-{4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}吡-2-基)氧基]丙酸第三丁酯(256.2mg)。MS(m/z)：593[M+H]+
2)藉由使用2,2-二甲基-3-[(5-{4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}吡-2-基)氧基]丙酸第三丁酯(256mg)，依實施例8-2)之相同製程進行製備，得到2,2-二甲基-3-[(5-{4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}吡-2-基)氧基]丙酸(122.7mg)。MS(m/z)：407[M+H]+
採用對應之起始物，依實施例89之相同方式合成下列化合物。
實施例93
1)藉由使用1-苯甲基-2-(4-溴苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(815mg)與2,2-二甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]丙酸甲酯(1.43 g)，依參考例1-3)之相同製程進行製備，得到3-({4’-[1-苯甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]聯苯-4-基}氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(901mg)。MS(m/z)：509[M+H]+
2)藉由使用3-({4’-[1-苯甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]聯苯-4-基}氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(900mg)，依實施例3-2)之相同製程進行製備，得到3-({4’-[1-苯甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]聯苯-4-基}氧基)-2,2-二甲基丙酸(832mg)。MS(m/z)：495[M+H]+
3)將3-({4’-[1-苯甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]聯苯-4-基}氧基)-2,2-二甲基丙酸(830mg)、20%氫氧化鈀-碳(850mg)與四氫呋喃(20mL)之混合物於60℃與氫氛圍下攪拌6小時。讓氮氣通過反應混合物，混合物經氯仿稀釋。混合物經濾膜過濾，濾液經四氫呋喃、甲醇與氯仿洗滌。合併濾液，添加正己烷與丙醇至混合物減壓濃縮後所得殘質中。過濾收集沉澱固體，得到3-({4’-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]聯苯-4-基}氧基)-2,2-二甲基丙酸(635mg)。MS(m/z)：405[M+H]+
實施例94
1)　添加N,N-二甲基甲醯胺(7.4mL)至6-溴-菸醛(273mg)、2,2-二甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]丙酸第三丁酯(552mg)與2N碳酸鈉水溶液(2.2mL)中，換成氮氛圍後，添加氯化鈀(dppf)二氯甲烷複合物(60mg)至混合物中。所得混合物於60℃下攪拌一夜。在反應混合物中添加乙酸乙酯與水，分離液相。經矽藻土過濾後，分離有機層，依序以水與飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=90：10至70：30)，得到3-[4-(5-甲醯基吡啶-2-基)-苯氧基]-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(459mg)。MS(m/z)：356[M+H]+
[式104]
2)藉由使用3,3-二溴-1,1,1-三氟丙烷-2-酮(2.02g)與3-[4-(5-甲醯基吡啶-2-基)-苯氧基]-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(889mg)，依參考例1-1)之相同製程進行製備，得到2,2-二甲基-3-{4-[5-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-苯氧基}-丙酸第三丁酯之淺黃色固體(806mg)。MS(m/z)：462[M+H]+
3)藉由使用2,2-二甲基-3-{4-[5-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-苯氧基}-丙酸第三丁酯(325mg)，依實施例8-2)之相同製程進行製備，得到2,2-二甲基-3-[4-[5-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]丙酸(167mg)。MS(m/z)：420[M+H]+
4)將2,2-二甲基-3-[4-[5-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]丙酸(1001mg)懸浮於四氫呋喃(10mL)中，混合物於室溫下攪拌30分鐘。滴加10M氫氧化鉀水溶液(0.25mL)至混合物中，混合物於室溫下攪拌2小時。過濾收集沉澱固體，以四氫呋喃洗滌，與減壓乾燥，得到2,2-二甲基-3-[4-[5-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]丙酸鉀(995mg)。MS(m/z)：406[M-K+2H]+
實施例95
1)在四氫呋喃(66mL)中溶解5-氯吡-2-羧酸甲酯(3.3g)，於氮氛圍與-70℃或更低溫度下，以10分鐘時間滴加1M二異丁基氫化鋁/己烷溶液(38.3mL)至溶液中，再攪拌所得混合物10分鐘。於-60℃或更低溫度下，以20分鐘時間滴加1M二異丁基氫化鋁/己烷溶液(31.3mL)至混合物中，混合物再於-70℃或更低溫度下攪拌1小時。反應混合物倒至飽和氯化銨水溶液中，於室溫下攪拌後，經矽藻土過濾。濾液經乙酸乙酯萃取，以飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水，並減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=100：0至80：20)，得到5-氯吡-2-甲醛(970mg)。MS(m/z)：142/144[M+H]+
[式108]
2)添加N,N-二甲基甲醯胺(10mL)至5-氯吡-2-甲醛(500mg)、2,2-二甲基-3-{[4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基]氧基}丙酸甲酯(1410mg)與2N碳酸鈉水溶液(5.26mL)中，換成氮氛圍後，添加氯化鈀(dppf)二氯甲烷複合物(143mg)至混合物中。所得混合物於65℃下攪拌2小時。在反應混合物中添加乙酸乙酯與水，分離液相。經矽藻土過濾後，分離有機層，依序以水與飽和鹽水洗滌後，經無水硫酸鎂脫水，並減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=100：0至70：30)，得到3-{[5-(5-甲醯基吡-2-基)-4-甲基吡啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸甲酯(855mg)。MS(m/z)：330[M+H]+
3)添加3,3-二溴-1,1,1-三氟丙烷-2-酮(1311mg)與乙酸鈉(797mg)至水(2mL)中，混合物於90℃下攪拌1小時後，於冰中冷卻。將3-{[5-(5-甲醯基吡-2-基)-4-甲基吡啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸甲酯(400mg)與28%氨水(8mL)溶於甲醇(4mL)與四氫呋喃(4mL)中後，添加此溶液至上述反應溶液中，混合物於室溫下攪拌3小時。反應混合物減壓濃縮，添加乙酸乙酯至殘質中，分離液相。分離有機層，以飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水，並減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=90：10至66：34)，得到2,2-二甲基-3-[(4-甲基-5-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡-2-基}吡啶-2-基)氧基]丙酸甲酯(325mg)。MS(m/z)：436[M+H]+
4)添加氫化鈉(60%,35mg)至0℃之含2,2-二甲基-3-[(4-甲基-5-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡-2-基}吡啶-2-基)氧基]丙酸甲酯(320mg)之N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液中。所得混合物於相同溫度下攪拌1小時。在混合物中添加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(195μL)，讓混合物升溫至室溫，攪拌混合物1小時。加水至反應混合物中，以乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層，依序以水與飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水，並減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=90：10至80：20)，得到含2,2-二甲基-3-[(4-甲基-5-{5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡-2-基}吡啶-2-基)氧基]丙酸甲酯與2,2-二甲基-3-[(4-甲基-5-{5-[5-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡-2-基}吡啶-2-基)氧基]丙酸甲酯之混合物(324mg)。MS(m/z)：566[M+H]+
5)在甲醇(6.4mL)中溶解含2,2-二甲基-3-[(4-甲基-5-{5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡-2-基}吡啶-2-基)氧基]丙酸甲酯與2,2-二甲基-3-[(4-甲基-5-{5-[5-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡-2-基}吡啶-2-基)氧基]丙酸甲酯之混合物(320mg)、及1N氫氧化鈉水溶液(2.83mL)，所得混合物回流1小時。混合物減壓濃縮後，在殘質中添加1N鹽酸至酸性(pH=4)，以乙酸乙酯萃取混合物。萃取液經飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水，與減壓濃縮，得到含2,2-二甲基-3-[(4-甲基-5-{5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡-2-基}吡啶-2-基)氧基]丙酸與2,2-二甲基-3-[(4-甲基-5-{5-[5-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡-2-基}吡啶-2-基)氧基]丙酸之混合物。MS(m/z)：552[M+H]+
6)在三氟乙酸(3.1mL)與水(0.31mL)中溶解如上述5)項所製得之2,2-二甲基-3-[(4-甲基-5-{5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡-2-基}吡啶-2-基)氧基]丙酸與2,2-二甲基-3-[(4-甲基-5-{5-[5-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡-2-基}吡啶-2-基)氧基]-丙酸之混合物，於室溫下攪拌溶液。添加乙酸至溶液減壓濃縮後所得殘質中，所得混合物減壓濃縮。添加異丙醚至固體殘質中進行研磨，乾燥該研磨產物，得到2,2-二甲基-3-[(4-甲基-5-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡-2-基}吡啶-2-基)氧基]丙酸(197mg)。MS(m/z)：422[M+H]+
實施例96
[式113]
1)添加二氯甲烷(10mL)與飽和鹽水(10mL)至3-{[5-(4-甲脒基-3-氟苯基)-4-甲基吡啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸甲酯乙酸鹽(300mg)、1-溴-3-環丙基丙烷-2-酮(190mg)與碳酸鉀(346mg)中，混合物於40℃下攪拌5小時。分離有機層，經無水硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(氯仿：甲醇=100：0至97：3)，得到3-[(5-{4-[5-(環丙基甲基)-1H-咪唑-2-基]-3-氟苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(248mg)。MS(m/z)：438[M+H]+
2)在四氫呋喃(10mL)與甲醇(10mL)中溶解3-[(5-{4-[5-(環丙基甲基)-1H-咪唑-2-基]-3-氟苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(247mg)，添加2N氫氧化鈉水溶液(2.8mL)至溶液中，所得混合物於50℃下攪拌7小時。添加水與乙酸至反應混合物減壓濃縮後所得殘質中。過濾收集沉澱固體，以水洗滌，與乾燥，得到3-[(5-{4-[5-(環丙基甲基)-1H-咪唑-2-基]-3-氟苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸(339mg)。MS(m/z)：424[M+H]+
實施例97
1)在四氫呋喃(11mL)中溶解5-溴-4-甲基吡啶-2-醇(639mg)、1-(羥基甲基)環丁烷羧酸乙酯(538mg)與三苯基膦(1.07g)，於室溫下滴加40%偶氮二羧酸二乙酯-甲苯溶液(1.86mL)至溶液中，然後所得混合物於60℃下攪拌3小時。冷卻反應混合物至室溫，減壓濃縮，過濾排出沉澱固體。濾液減壓濃縮，所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=100：0至90：10)，得到1-{[(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}環丁烷羧酸乙酯(638mg)。MS(m/z)：328/330[M+H]+
2)添加1,4-二烷(32mL)至1-{[(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}環丁烷羧酸乙酯(1.6g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(1.24 g)、氯化鈀(dppf)二氯甲烷複合物(170mg)與乙酸鉀(1.44 g)中，混合物於氮氛圍及100℃下攪拌4小時。在反應混合物中添加乙酸乙酯與水以萃取目標化合物。有機層以飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水。混合物減壓濃縮後，所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=100：0至80：20)，得到1-({[4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基]氧基}甲基)環丁烷羧酸乙酯(1.30 g)。MS(m/z)：376[M+H]+
3)　添加N,N-二甲基甲醯胺(3mL)至5-溴-2-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶(338mg)、1-({[4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基]氧基}甲基)環丁烷羧酸乙酯(300mg)與氯化鈀(dppf)二氯甲烷複合物(33mg)中，添加2N碳酸鈉水溶液(1.2mL)至混合物中後，換成氮氛圍，於65℃下攪拌混合物2小時。反應混合物使用矽藻土過濾，添加乙酸乙酯與水至濾液以萃取目標化合物。分離有機層，以飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水。混合物減壓濃縮後，所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=100：0至90：10)，得到1-[({4-甲基-6'-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]-3,3'-聯吡啶-6-基}氧基)甲基]環丁烷羧酸乙酯(344mg)。MS(m/z)：591[M+H]+
4)添加甲醇(7mL)至1-[({4-甲基-6'-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]-3,3'-聯吡啶-6-基}氧基)甲基]環丁烷羧酸乙酯(343mg)中，進一步添加1N氫氧化鈉水溶液(2.9mL)至混合物中。所得混合物回流1小時。減壓餾除甲醇，殘質經1N鹽酸中和。混合物經乙酸乙酯萃取，有機層經飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水，與減壓濃縮，得到1-[({4-甲基-6'-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]-3,3'-聯吡啶-6-基}氧基)甲基]環丁烷羧酸。MS(m/z)：563[M+H]+
5)在三氟乙酸(3.3mL)與水(0.33mL)中溶解1-[({4-甲基-6'-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]-3,3'-聯吡啶-6-基}氧基)甲基]環丁烷羧酸(327mg)，該溶液於室溫下攪拌60小時。反應混合物減壓濃縮，與乙酸共沸蒸餾，添加異丙醚至所得殘質中。過濾收集沉澱固體及減壓乾燥，得到1-[({4-甲基-6'-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-3,3'-聯吡啶-6-基}氧基)甲基]環丁烷羧酸(217mg)。MS(m/z)：433[M+H]+
實施例98
1)添加N,N-二甲基甲醯胺(5mL)至2-(4-溴-2-氟苯基)-4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(293mg)、1-({[4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基]氧基}甲基)環丁烷羧酸乙酯(250mg)與氯化鈀(dppf)二氯甲烷複合物(28mg)中，添加2N碳酸鈉水溶液(1mL)至混合物中後，換成氮氛圍，於65℃下攪拌混合物3小時。在反應混合物中添加乙酸乙酯與水以萃取目標化合物。有機層經飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水。混合物減壓濃縮，所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=100：0至80：20)，得到1-{[(5-{3-氟-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}環丁烷羧酸乙酯(316mg)。MS(m/z)：608[M+H]+
2)添加甲醇(6.3mL)與1N氫氧化鈉水溶液(2.6mL)至1-{[(5-{3-氟-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}環丁烷羧酸乙酯(315mg)中，混合物回流1小時。減壓餾除甲醇，殘質經1N鹽酸中和。混合物經乙酸乙酯萃取，有機層經飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水。混合物減壓濃縮後，所得殘質經矽膠管柱層析法純化(氯仿：甲醇=100：0至95：5)，得到1-{[(5-{3-氟-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}環丁烷羧酸(308mg)。MS(m/z)：580[M+H]+
3)在三氟乙酸(3.0mL)與水(0.3mL)中溶解1-{[(5-{3-氟-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}環丁烷羧酸(299mg)，溶液於50℃下攪拌3小時。反應混合物減壓濃縮，殘質使用飽和碳酸氫鈉水溶液與1N鹽酸調到pH=4，以乙酸乙酯萃取，有機層經飽和鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鎂脫水，減壓濃縮，添加異丙醚至所得殘質中。過濾收集沉澱固體及減壓乾燥，得到1-{[(5-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}環丁烷羧酸(200mg)。MS(m/z)：450[M+H]+
實施例99
1)在N,N-二甲基甲醯胺(24mL)中溶解5-溴-3-氯吡啶-2-羧酸(2.36g)、1-羥基苯并三唑(2.2g)與3-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(2.87g)，添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.27g)與三乙基胺(1.95mL)至溶液中，所得混合物於室溫下攪拌20小時。加水至所得殘質中，以乙酸乙酯萃取，以水洗滌有機層後，以飽和鹽水洗滌。混合物經無水硫酸鎂脫水後，混合物經減壓濃縮，得到5-溴-3-氯-N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-羧醯胺(2.67g)。MS(m/z)：279/281/283[M+H]+
[式124]
2)在四氫呋喃(27mL)中溶解5-溴-3-氯-N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-羧醯胺(2.66g)，混合物於氮氛圍及-70℃或更低溫下冷卻，滴加含氫化鋰鋁(180mg)之四氫呋喃(5mL)懸浮液至混合物中。混合物於-70℃或更低溫度下攪拌2小時，然後滴加水(10mL)與飽和鹽水(10mL)至混合物中。讓混合物升溫至室溫，以乙酸乙酯萃取混合物，有機層經水與飽和鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鎂脫水，減壓濃縮，殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=100：0至90：10)，得到醛化合物與醛同等物之混合物(2.1g)。在水(36mL)中添加3,3-二溴-1,1,1-三氟丙烷-2-酮(6.61g)與乙酸鈉(4.02g)，混合物於95℃下攪拌30分鐘。將該混合物經冰冷卻後所得之水溶液加至於室溫下之包含上述所得醛/醛同等物之混合物(1.8g)、28%氨水(18mL)與甲醇(36mL)之混合物中。所得混合物於室溫下攪拌17小時。濃縮反應混合物，殘質經乙酸乙酯萃取，有機層經飽和鹽水洗滌後，經無水硫酸鎂脫水。混合物減壓濃縮後，殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=80：20)，過濾收集所得固體，以異丙基醚洗滌並乾燥，得到5-溴-3-氯-2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶(935mg)。MS(m/z)：326/328/330[M+H]+
3)在N,N-二甲基甲醯胺(13mL)中溶解5-溴-3-氯-2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶(1.27 g)，添加60%氫化鈉(187mg)至冰冷卻下之溶液中，待混合物回升至室溫後，攪拌混合物1小時。反應混合物於冰中冷卻，添加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(1.03mL)至混合物中，待混合物升溫至室溫後，攪拌混合物1小時。添加水至反應混合物中，以乙酸乙酯萃取混合物，有機層經水與飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水。混合物減壓濃縮後，所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=100：0至95：5)，得到5-溴-3-氯-2-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶(1.56 g)。MS(m/z)：458/460/462[M+H]+
4)添加N,N-二甲基甲醯胺(3mL)至5-溴-3-氯-2-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶(365mg)、1-({[4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基]氧基}甲基)環丁烷羧酸乙酯(300mg)與氯化鈀(dppf)二氯甲烷複合物(33mg)中，添加2N碳酸鈉水溶液(1.2mL)至混合物中後，換成氮氛圍，於65℃下攪拌混合物2小時。添加水至反應混合物中，以乙酸乙酯萃取混合物。有機層經飽和鹽水洗滌，減壓濃縮，所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=100：0至90：10)，得到1-[({5'-氯-4-甲基-6'-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]-3,3'-聯吡啶-6-基}氧基)甲基]環丁烷羧酸乙酯(318mg)。MS(m/z)：625/627[M+H]+
5)添加甲醇(7mL)與1N氫氧化鈉水溶液(2.6mL)至1-[({5'-氯-4-甲基-6'-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]-3,3'-聯吡啶-6-基}氧基)甲基]環丁烷羧酸乙酯(327mg)中，混合物回流1小時。減壓餾除甲醇，殘質經1N鹽酸中和。混合物經乙酸乙酯萃取，有機層經飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水。混合物減壓濃縮，得到1-[({5'-氯-4-甲基-6'-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]-3,3'-聯吡啶-6-基}氧基)甲基]-環丁烷羧酸。MS(m/z)：597/599[M+H]+
6)在三氟乙酸(3.1mL)與水(0.3mL)中溶解1-[({5'-氯-4-甲基-6'-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]-3,3'-聯吡啶-6-基}氧基)甲基]環丁烷羧酸(312mg)，讓混合物靜置在室溫下60小時。反應混合物減壓濃縮，與乙酸共沸蒸餾，添加異丙醚至所得殘質中，過濾收集沉澱固體，及減壓乾燥，得到1-[({5'-氯-4-甲基-6'-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-3,3'-聯吡啶-6-基}氧基)甲基]環丁烷羧酸(151mg)。MS(m/z)：467/469[M+H]+
實施例100
1)在四氫呋喃(26mL)中溶解5-溴-4-甲基吡啶-2-醇(1.3g)、1-(羥基甲基)環丙烷羧酸甲酯(1.08g)與三苯基膦(2.72g)，於0℃下於該溶液中滴加40%偶氮二羧酸二乙酯-甲苯溶液(4.72mL)，混合物於70℃下攪拌4小時。冷卻反應混合物至室溫，添加水與乙酸乙酯至混合物中，有機層經飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水。混合物減壓濃縮後，所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=99：1至99：5)，得到1-{[(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}環丙烷羧酸甲酯(2.08g)。MS(m/z)：300/302[M+H]+
2)　添加1,4-二烷(20mL)至1-{[(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}環丙烷羧酸甲酯(1.01 g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(1.03 g)、氯化鈀(dppf)二氯甲烷複合物(71mg)與乙酸鉀(994mg)中，混合物於氮氛圍與100℃下攪拌3小時。在反應混合物中添加乙酸乙酯與水以萃取目標化合物。有機層經飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水。混合物減壓濃縮後，所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=95：5至80：20)，得到1-({[4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基]氧基}甲基)環丙烷羧酸甲酯(1.08g)。MS(m/z)：348[M+H]+
[式131]
3)添加N,N-二甲基甲醯胺(11mL)至2-(4-溴-2-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(220mg)、1-({[4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基]氧基}甲基)環丙烷羧酸甲酯(201mg)與氯化鈀(dppf)二氯甲烷複合物(39mg)中，添加2N碳酸鈉水溶液(0.72mL)至混合物中後，換成氮氛圍，於65℃下攪拌混合物2小時。在反應混合物中添加乙酸乙酯與水以萃取目標化合物，有機層經飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水。混合物減壓濃縮後，所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=95：5至80：20)，得到1-{[(5-{3-氯-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}環丙烷羧酸甲酯(237mg)。MS(m/z)：596/598[M+H]+
4)在甲醇(7mL)與四氫呋喃(7mL)中溶解1-{[(5-{3-氯-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}環丙烷羧酸甲酯(236mg)，添加2N氫氧化鈉水溶液(1.98mL)至溶液中，所得混合物於50℃下攪拌4小時。反應混合物減壓濃縮，添加乙酸與乙酸乙酯至殘質中。分離有機層，以飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，與減壓濃縮，得到1-{[(5-{3-氯-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}環丙烷羧酸(221mg)。MS(m/z)：582/584[M+H]+
5)在三氟乙酸(5.0mL)與水(0.5mL)中溶解1-{[(5-{3-氯-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}環丙烷羧酸(219mg)，該溶液於室溫下攪拌5小時。反應混合物減壓濃縮，添加少量四氫呋喃至殘質中，混合物使用1N氫氧化鈉水溶液中和。添加數滴乙酸至混合物中，以乙酸乙酯萃取混合物，以飽和鹽水洗滌，分離有機層並減壓濃縮。添加異丙醚至所得殘質中，過濾收集沉澱固體，及減壓乾燥，得到1-{[(5-{3-氯-4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}環丙烷羧酸(95mg)。MS(m/z)：452/454[M+H]+
實施例101
[式134]
1)添加N,N-二甲基甲醯胺(3.3mL)至2-(4-溴-2-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(200mg)、1-({[4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基]氧基}甲基)環丁烷羧酸乙酯(164mg)與氯化鈀(dppf)二氯甲烷複合物(18mg)中，添加2N碳酸鈉水溶液(0.66mL)至混合物中後，換成氮氛圍，於65℃下攪拌混合物3小時。在反應混合物中添加乙酸乙酯與水，分離液相。分離有機層，以飽和鹽水洗滌，混合物減壓濃縮後所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=100：0至80：20)，得到1-{[(5-{3-氯-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}環丁烷羧酸乙酯(214mg)。MS(m/z)：624/626[M+H]+
2)添加甲醇(4.3mL)與1N氫氧化鈉水溶液(1.7mL)至1-{[(5-{3-氯-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}環丁烷羧酸乙酯(213mg)中，混合物回流1小時。減壓餾除甲醇，殘質經1N鹽酸中和。混合物經乙酸乙酯萃取，有機層經飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水。混合物減壓濃縮後，所得殘質經矽膠管柱層析法純化(氯仿：甲醇=100：0至95：5)，得到1-{[(5-{3-氯-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}環丁烷羧酸(205mg)。MS(m/z)：596/598[M+H]+
3)在三氟乙酸(2.0mL)與水(0.2mL)中溶解1-{[(5-{3-氯-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}環丁烷羧酸(202mg)，該溶液於50℃下攪拌3小時。反應混合物減壓濃縮，添加飽和碳酸氫鈉水溶液與1N鹽酸至殘質中使達到pH 4，以乙酸乙酯萃取混合物。萃取液經飽和鹽水洗滌，分離有機層並減壓濃縮。添加異丙醚至所得殘質中，過濾收集沉澱固體，及減壓乾燥，得到1-{[(5-{3-氯-4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}環丁烷羧酸(137mg)。MS(m/z)：466/468[M+H]+
採用對應之起始物，依實施例1至101之相同方式合成下列化合物。
參考例1
1)在水(15mL)中添加3,3-二溴-1,1,1-三氟丙烷-2-酮(4.05 g)與乙酸鈉(2.46 g)，混合物於95℃下攪拌30分鐘。將經冰冷卻之溶液加至將6-溴-菸醛(1.86 g)溶於冰冷卻下之28%氨水(20mL)與甲醇(60mL)中之溶液中，攪拌混合物一夜，同時讓混合物之溫度逐漸上升至室溫。反應混合物減壓濃縮後，添加水與乙酸乙酯，分離液相，有機層經無水硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。在所得固體殘質中添加醚進行研磨，過濾收集固體並乾燥，得到2-溴-5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶(1.25 g)。MS(m/z)：292/294[M+H]+
2)添加60%氫化鈉(2.62g)至氮氛圍及冰冷卻下含2-溴-5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶(13.65g)溶於N,N-二甲基甲醯胺(150mL)中之溶液中，攪拌混合物30分鐘。於冰冷卻下，在混合物中添加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(12.4mL)，攪拌混合物一夜同時讓混合物逐漸回升至室溫。在反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取混合物。有機層經飽和鹽水洗滌，此時以乙酸乙酯萃取。合併有機層並脫水，反應混合物減壓濃縮後所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯)，得到2-溴-5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶(9.42g)。MS(m/z)：422/424[M+H]+
3)添加氯化鈀(dppf)二氯甲烷複合物(0.193g)至氮氛圍下之2-溴-5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶(1.0g)、(4-苯甲基氧苯基)二羥硼酸(1.08g)、2M碳酸鈉水溶液(4.74mL)與N,N-二甲基甲醯胺(18.9mL)之混合物中，混合物於65℃與氮氛圍下攪拌一夜。在混合物中添加水與乙酸乙酯後，經矽藻土濾除不溶物。分離有機層，經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=88：12至80：20)，得到2-[4-(苯甲基氧基)苯基]-5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶(1.038g)。MS(m/z)：526[M+H]+
4)在甲醇(8mL)與四氫呋喃(6mL)中溶解2-[4-(苯甲基氧基)苯基]-5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶(0.77g)，於氮氛圍下添加鈀/碳(0.154g)後，換成氫氛圍，混合物於室溫下攪拌5小時。使用濾膜濾除不溶物，濾液減壓濃縮。以甲醇稀釋濃縮物，添加活性碳，混合物使用矽藻土過濾。濾液減壓濃縮與結晶，得到4-{5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯酚(0.612 g)。MS(m/z)：436[M+H]+
參考例2
1)添加40%偶氮二羧酸二乙酯-甲苯溶液(9.54mL)至含4-溴苯酚(2.0 g)、羥基特戊酸甲酯(2.77 g)與三苯基膦(5.49 g)之四氫呋喃(40mL)溶液中，混合物於70℃下攪拌3小時。反應混合物減壓濃縮，經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=90：10)，得到3-(4-溴苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(3.2 g)。MS(m/z)：287/289[M+H]+
2)在1,4-二烷(60mL)中添加3-(4-溴苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(4.68 g)、雙(頻那醇)二硼(5.17 g)、氯化鈀(dppf)二氯甲烷複合物(399mg)與乙酸鉀(4.80 g)，混合物於80℃與氮氛圍下攪拌一夜。反應混合物通過填充矽膠與NH-矽膠之短管柱純化，以乙酸乙酯洗滌。將濾液減壓濃縮後所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=93：7至75：25)，得到2,2-二甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]丙酸甲酯(4.93 g)。MS(m/z)：335[M+H]+
[式143]
3)在N,N-二甲基甲醯胺(140mL)中添加2,2-二甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]丙酸甲酯(8.6 g)、2-氯吡啶-5-氰化物(3.0g)、氯化鈀(dppf)複合物(788mg)與2N碳酸鈉水溶液(32mL)，混合物於65℃與氮氛圍下攪拌一夜。反應混合物冷卻至室溫後，添加水與乙酸乙酯至混合物中，混合物經矽藻土過濾。分離有機層，以水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，反應混合物減壓濃縮後所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=95：5至70：30)，得到3-[4-(5-氰基吡啶-2-基)苯氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(6.0 g)。MS(m/z)：311[M+H]+
4)添加50%羥基胺水溶液(40g)至含3-[4-(5-氰基吡啶-2-基)-苯氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(6.0g)之甲醇(100mL)與四氫呋喃(100mL)溶液中，混合物於80℃下攪拌4小時。反應混合物冷卻至室溫後，混合物減壓濃縮。在所得殘質中添加乙酸乙酯與水，分離液相。分離有機層，以水洗滌，經無水硫酸鈉脫水。添加醚至混合物減壓濃縮後所得固體殘質中，進行研磨，過濾收集固體並乾燥，得到3-(4-{5-[胺基(羥基亞胺基)甲基]吡啶-2-基}苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(5.8g)。MS(m/z)：344[M+H]+
5)在乙酸(60mL)中溶解3-(4-{5-[胺基(羥基亞胺基)甲基]吡啶-2-基}苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(5.8 g)，添加乙酸酐(4mL)至溶液中，混合物於室溫下攪拌2小時。在混合物減壓濃縮後所得殘質中添加甲醇(300mL)與四氫呋喃(70mL)，添加10%鈀/碳(1.2 g)至氮氛圍下之混合物中。將反應混合物換成氫氛圍，混合物於室溫下攪拌2小時。換成氮氛圍後，混合物經矽藻土過濾。濾液減壓濃縮，添加醚至所得殘質中研磨固體，過濾收集固體並乾燥，得到3-(4-{5-[胺基(亞胺基)甲基]吡啶-2-基}苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯乙酸鹽(6.11 g)。MS(m/z)：328[M+H]+
參考例3
1)藉由使用4-溴苯甲醛(1.0g)，依參考例1-1)之相同製程進行製備，得到2-(4-溴苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑(1.22g)。MS(m/z)：291/293[M+H]+
2)藉由使用2-(4-溴苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑(1.22g)，依參考例1-2)之相同製程進行製備，得到2-(4-溴苯基)-4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(1.63g)。MS(m/z)：421/423[M+H]+
參考例4
1)藉由使用3-溴-6-羥基吡啶(3.57g)，依參考例2-1)之相同製程進行製備，得到3-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(4.83g)。MS(m/z)：288/290[M+H]+
2)藉由使用3-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(4.82 g)，依參考例2-2)之相同製程進行製備，得到2,2-二甲基-3-{[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基]氧基}丙酸甲酯(6.16 g)。MS(m/z)：336[M+H]+
參考例5
1)藉由使用4-溴-2-氟苯酚(2.0 g)，依參考例2-1)之相同製程進行製備，得到3-(4-溴-2-氟苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(3.11 g)。MS(m/z)：305/307[M+H]+
2)藉由使用3-(4-溴-2-氟苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(3.1 g)，依參考例2-2)之相同製程進行製備，得到3-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(1.912 g)。MS(m/z)：370[M+H]+
參考例6
[式152]
1)在N,N-二甲基甲醯胺(40mL)中溶解4-溴-2-甲基-苯酚(1.87g)，添加碳酸鉀(4.15g)與苯甲基溴(1.3mL)至溶液中，混合物於室溫下攪拌2小時。在反應混合物中添加水與乙酸乙酯，分離液相。分離有機層，以飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水，並減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=98：2至95：5)，得到1-苯甲氧基-4-溴-2-甲基苯(2.73g)。NMR(400MHz,d6-DMSO)σ：2.19(S,3H),5.11(s,2H),6.97(d,J=8Hz,1H),7.29-7.46(m,7H)
2)在1,4-二烷(50mL)中添加1-苯甲氧基-4-溴-2-甲基苯(2.73 g)、參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0.18 g)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(0.19 g)、乙酸鉀(2.90 g)與雙(頻那醇)二硼(7.52 g)，混合物於110℃與氮氛圍下攪拌一夜。反應混合物冷卻至室溫後，使用矽藻土濾除不溶物，以乙酸乙酯洗滌。濾液減壓濃縮，所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=98：2至95：5)，得到2-(4-苯甲氧基-3-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(3.22g)。MS(m/z)：325[M+H]+
3)藉由使用2-(4-苯甲氧基-3-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(1.08g)與2-溴-5-[4-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-1H-咪唑-2-基]吡啶(0.7g)，依參考例1-3)之相同製程進行製備，得到2-[[2-[6-(4-苯甲氧基-3-甲基苯基)-3-吡啶基]-4-(三氟甲基)咪唑-1-基]甲氧基]乙基三甲基矽烷(0.892g)。MS(m/z)：540[M+H]+
4)藉由使用2-[[2-[6-(4-苯甲氧基-3-甲基苯基)-3-吡啶基]-4-(三氟甲基)咪唑-1-基]甲氧基]乙基三甲基矽烷(0.89g)，依參考例1-4)之相同製程進行製備，得到2-甲基-4-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯酚(0.656 g)。MS(m/z)：450[M+H]+
採用對應之起始物，依參考例6之相同方式合成下列化合物。
參考例11
1)藉由使用4-溴苯酚(1.33 g)與1-(羥基甲基)環丙烷羧酸甲酯(663mg)，依參考例2-1)之相同製程進行製備，得到1-[(4-溴苯氧基)甲基]環丙烷羧酸甲酯(1.03 g)。MS(m/z)：302/304[M+H]+
2)藉由使用1-[(4-溴苯氧基)甲基]環丙烷羧酸甲酯(1.0 g)，依參考例2-2)之相同製程進行製備，得到1-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]甲基]環丙烷羧酸甲酯(930mg)。MS(m/z)：350[M+H]+
採用對應之起始物，依參考例11之相同方式合成下列化合物。
參考例20
1)在N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中溶解5-溴-2-氯吡啶(1000 mg)與3-羥基-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(991mg)，添加60%氫化鈉(248mg)至冰冷卻下之溶液中。反應混合物於室溫下攪拌6小時，於50℃下攪拌1小時45分鐘後，於室溫下攪拌一夜。添加水至冰冷卻下之反應混合物中，以醚萃取混合物。分離有機層，以飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水，並減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=100：0至95：5)，得到3-(5-溴嘧啶-2-基)氧基-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(1.048 g)。MS(m/z)：331/333[M+H]+
2)藉由使用3-(5-溴嘧啶-2-基)氧基-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(1.045 g)，依參考例2-2)之相同製程進行製備，得到2,2五二甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)嘧啶-2-基]氧丙酸第三丁酯(795mg)。MS(m/z)：379[M+H]+
參考例21
1)在四氫呋喃(40mL)中溶解3-(4-溴苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(3.2 g)，添加2N氫氧化鈉水溶液(10mL)至溶液中，混合物於室溫下攪拌一夜。添加甲醇(10mL)至混合物中後，所得混合物回流3小時。在反應混合物減壓濃縮後所得殘質中添加乙酸乙酯與1N鹽酸，分離液相。分離有機層，以飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，與減壓濃縮，得到3-(4-溴苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(2.886 g)。MS(m/z)：273/275[M+H]+
2)在二氯甲烷(10mL)中溶解3-(4-溴苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(500mg)，滴加草醯氯(240μL)與N,N-二甲基甲醯胺(1滴)至冰冷卻下之溶液中，混合物於室溫下攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮後所得殘質溶於乙腈(5mL)，添加含2M(三甲基矽基)重氮甲烷之正己烷溶液(1.83mL)至冰冷卻下之混合物中。然後讓反應混合物在冰冷卻下攪拌1小時，於室溫下過夜。在反應混合物減壓濃縮後所得殘質中添加乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液，分離液相。分離有機層，以飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。所得殘質溶於乙醇(20mL)，添加三乙基胺(2.04mL)與苯甲酸銀(168mg)至溶液中，混合物於氮氛圍下回流2小時。使用濾膜濾除不溶物，濾液減壓濃縮，殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=95：5至90：10)，得到4-(4-溴苯氧基)-3,3-二甲基丁酸乙酯(397mg)。MS(m/z)：315/317[M+H]+
3)藉由使用4-(4-溴苯氧基)-3,3-二甲基丁酸乙酯(396mg)，依參考例2-2)之相同製程進行製備，得到3,3-二甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(190mg)。MS(m/z)：363[M+H]+
採用對應之起始物，依參考例1之相同方式合成下列化合物。
參考例32
1)在四氫呋喃(50mL)中添加2,2-二甲基-3-{[5-(4,4,5,5-四-甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基]氧基}丙酸甲酯(3000mg)、2-溴吡啶-5-氰化物(1965.4mg)、乙酸鈀(100.5mg)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(367mg)與磷酸鉀(3799.4mg)，混合物於50℃與氮氛圍下攪拌2天。在反應混合物中添加飽和鹽水，以乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層，以水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，反應混合物減壓濃縮後所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=85：15至65：35)，得到3-{[5-(5-氰基吡啶-2-基)吡啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸甲酯(720mg)。MS(m/z)：312[M+H]+
2)藉由使用3-{[5-(5-氰基吡啶-2-基)吡啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸甲酯(718mg)，依參考例2-4)與2-5)之相同製程進行製備，得到3-[(5-{5-[胺基(亞胺基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯乙酸鹽(467mg)。MS(m/z)：329[M+H]+
採用對應之起始物，依參考例32之相同方式合成下列化合物。
參考例41
1)藉由使用2,6-二氯-4-甲基吡啶-3-甲腈(2000mg)與2,2-二甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]丙酸甲酯(3573.9mg)，依參考例1-3)之相同製程進行製備，得到3-[4-(6-氯-5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)苯氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(2697mg)。MS(m/z)：359/361[M+H]+
2)藉由使用3-[4-(6-氯-5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)苯氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(2660mg)，依參考例2-4)之相同製程進行製備，得到3-{4-[6-氯-5-(N-羥基甲脒基)-4-甲基吡啶-2-基]苯氧基}-2,2-二甲基丙酸甲酯(2977mg)。MS(m/z)：392/394[M+H]+
3)藉由使用3-{4-[6-氯-5-(N-羥基甲脒基)-4-甲基吡啶-2-基]苯氧基}-2,2-二甲基丙酸甲酯(2900mg)，依參考例2-5)之相同製程進行製備，得到3-[4-(5-甲脒基-4-甲基吡啶-2-基)苯氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(2300mg)。MS(m/z)：342[M+H]+
參考例42
藉由使用2-(4-溴苯基)-4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(869mg)，依參考例2-2)之相同製程進行製備，得到2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基]-4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(724.9mg)。MS(m/z)：469[M+H]+
採用對應之起始物，依參考例42之相同方式合成下列化合物。
參考例45
藉由使用5-氯吡-2-醇(700mg)與羥基特戊酸第三丁酯(1402mg)，依實施例1-1)之相同製程進行製備，得到3-[(5-氯吡-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(1294.5mg)。MS(m/z)：287/289[M+H]+
參考例46
1)　取含2-(4-溴苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑(3g)、苯甲基溴(3.52g)、碳酸鉀(2.85g)與N,N-二甲基甲醯胺(30mL)之混合物於室溫下攪拌一夜。在反應混合物中添加水與醚，分離液相。分離有機層，以水洗滌後，以飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。所得殘質溶於甲苯，經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=100：0至70：30)，得到1-苯甲基-2-(4-溴苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(3.40g)。MS(m/z)：381/383[M+H]+
參考例47
藉由使用5-溴-3-氟吡啶-2-醇(0.96 g)，依實施例1-1)之相同製程進行製備，得到3-[(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(1.35 g)。MS(m/z)：306/308[M+H]+
參考例48
1)在乙醇(10mL)中溶解2-溴-5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶(500mg)，添加2N氫氧化鈉水溶液至溶液中，混合物於70℃下攪拌一夜。反應混合物減壓濃縮，添加1N檸檬酸水溶液。過濾收集沉澱固體，以水洗滌後，以醚洗滌並乾燥，得到2-(6-溴吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(722mg)。MS(m/z)：268/270[M+H]+
2)於冰冷卻下，在含2-(6-溴吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(4.99g)與二異丙基乙基胺(4.21mL)之N,N-二甲基乙醯胺溶液中添加苯甲基溴(3.81g)。攪拌混合物5分鐘後，讓混合物回升至室溫，攪拌混合物一夜。加水至冰冷卻下之反應混合物中，過濾收集沉澱固體，以水與正己烷洗滌，與乾燥，得到2-(6-溴吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸苯甲酯(6.01g)。MS(m/z)：358/360[M+H]+
3)藉由使用2-(6-溴吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸苯甲酯(5.5g)，依參考例1-2)之相同製程進行製備，得到2-(6-溴吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]-1H-咪唑-4-羧酸苯甲酯(2.97g)。MS(m/z)：488/490[M+H]+
4)藉由使用2-(6-溴吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]-1H-咪唑-4-羧酸苯甲酯(6.69 g)與2-{4-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]苯基}-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(6.04 g)，依參考例1-3)之相同製程進行製備，得到2-(6-{4-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]苯基}吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-羧酸苯甲酯(6.54 g)。MS(m/z)：622[M+H]+
5)　於冰冷卻下，在含氫化鋰鋁(0.24 g)之四氫呋喃(40mL)懸浮液中滴加含2-(6-{4-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]苯基}吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-羧酸苯甲酯(2 g)之四氫呋喃(30mL)溶液。攪拌30分鐘後，添加硫酸鈉(720mg)與水(0.48mL)至混合物中。混合物於室溫下攪拌1小時，過濾之。濾液減壓濃縮，在所得殘質中添加醚進行研磨，過濾收集，得到[2-(6-{4-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]苯基}吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-基]甲醇。MS(m/z)：518[M+H]+
6)在二氯甲烷(100mL)中溶解上述5)製得之[2-(6-{4-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]苯基}吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-基]甲醇，添加二氧化錳(5.59 g)至溶液中，混合物於室溫下攪拌2天。反應混合物過濾後，經矽膠管柱層析法純化(氯仿至氯仿：甲醇=97：3)，得到2-(6-{4-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]苯基}吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-甲醛(1.25 g)。MS(m/z)：516[M+H]+
7)　於-78℃下，在含二溴二氟甲烷(5.09g)之四氫呋喃(70mL)溶液中滴加六甲基磷醯三胺(8.81mL)。讓混合物之溫度回升至室溫，攪拌混合物30分鐘。混合物冷卻至-78℃，滴加2-(6-{4-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]苯基}吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-甲醛(1.25g)之四氫呋喃(20mL)溶液。讓混合物之溫度回升至室溫，攪拌混合物3小時。在混合物中添加乙酸乙酯、水與飽和碳酸氫鈉水溶液，分離液相。分離有機層，以飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(正己烷：乙酸乙酯=85：15至55：45)，得到5-[4-(2,2-二氟乙烯基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]-2-{4-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]苯基}吡啶(0.84g)。MS(m/z)：550[M+H]+
8)在乙醇(50mL)與四氫呋喃(20mL)中溶解5-[4-(2,2-二氟-乙烯基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]-2-{4-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]苯基}吡啶(0.84 g)，添加10%鈀-碳(含50%水，395mg)至溶液中，混合物於氫氛圍下攪拌24小時。反應混合物使用濾膜過濾，濾液減壓濃縮，殘質經矽膠管柱層析法純化，得到4-{5-[4-(2,2-二氟乙基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯酚(373mg)。MS(m/z)：432[M+H]+
實驗例1(DGAT1抑制活性) <實驗方法> (1)人類DGAT1基因之選殖及重組體桿狀病毒之製備
人類DGAT1基因係使用人類cDNA集合庫作為模板，並以PCR反應擴增編碼DGAT1之鹼基序列(245-1711，基因銀行登錄號(Genbank Accession)No. NM_012079)而製得。
將所得之人類DGAT1基因與質體pVL1392(BD Biosciences)黏接，製成表現質體pVL1392-DGAT1。進一步使用BD BaculoGold桿狀病毒表現載體系統(BD Biosciences)製備重組體桿狀病毒。
(2)高度表現人類DGAT1酵素之昆蟲細胞之微粒體製法
人類DGAT1酵素之製備係以expresSF+(R)昆蟲細胞(來自NOSAN Corporation)感染上一項製得之重組體桿狀病毒。添加重組體桿狀病毒至expresSF+(R)細胞，並培養72小時後，離心收集細胞，冷凍保存在-80℃下。取出冷凍保存之細胞於冰中解凍後，懸浮於已添加完全蛋白酶抑制劑(Complete Protease Inhibitor(Roche))之緩衝液(200 mM蔗糖、1 mM EDTA、100 mM Tris-HCl(pH 7.4))中，並進行音波處理。然後，依據一般方法製得微粒體部份，並作為高度表現DGAT1之微粒體於-80℃下冷凍保存。
(3) DGAT1抑制活性測定法
採用100 mM Tris-HCl(pH 7.4)、200 mM蔗糖、20 mM MgCl2、0.125%牛血清白蛋白(BSA)作為DGAT1之酵素反應之緩衝液。在緩衝液中添加預定濃度之試驗化合物及15μM二油醯基甘油(dioleoylglycerol)、5μM[14C]-棕櫚醯基-CoA、100μg蛋白質/mL高度表現DGAT1之expresSF+(R)微粒體、0.75%丙酮與1%二甲亞碸，該三酸甘油酯(TG)合成反應係在30℃下，以100μL之體積進行20分鐘。添加90μL反應溶液至810μL甲醇中，以中止反應。添加反應溶液至Oasis(R)溶離板(μElution plate)(來自Waters Corporation)，使用150μL乙腈：異丙醇(=2：3)混合溶液溶離。在溶出液中添加150μL MicroScintiTM-40(來自PerkinElmer Inc.)，均勻攪拌混合物後，採用TopCountTM-NXT(來自PerkinElmer Inc.)定量反應之[14C]-TG形成量。
依據下列公式計算抑制率。
抑制率(%)=(1-(添加試驗化合物時之TG量-空白組TG量)÷(對照組TG量-空白組TG量))×100
此時，未添加試驗化合物進行反應之溶液中[14C]-TG量訂為“對照組TG量”，而未添加試驗化合物與高度表現DGAT1之expressSF+(R)微粒體之溶液中[14C]-TG量則訂為“空白組TG量”。此外，採用Prism 5.01(來自GrafPad Software Co.)計算達到抑制50%[14C]-TG合成作用時所需之試驗化合物濃度(IC50值)。
<實驗結果>
實驗結果示於下表16。
[表16]
實驗例2(對因投與脂質所提高血漿中三酸甘油酯(TG)之抑制作用) <實驗方法>
使6至9週齡雄性ICR小鼠禁食一夜，將試驗化合物懸浮於0.2%羧甲基纖維素溶液中，經口投與小鼠。30分鐘後，經口投與脂質(Intralipos 20%，OTSUKA PHARMACEUTICAL CO.,LTD.，10mL/kg)。在即將投與脂質之前自尾靜脈抽血，2小時後再重覆一次，得到血漿。使用三酸甘油酯E Test Wako(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)測定血漿TG，並計算因投與脂質所提高之血漿TG值。採用溶劑對照組之血漿TG上升值作為對照值，並計算試驗化合物對血漿TG上升之抑制率。
<實驗結果>
依據上述結果，在5mg/kg之投藥劑量下，對血漿TG上升出現抑制作用之實施例化合物示於下表17。
[表17]
實驗例3(抗進食活性) <實驗方法>
使7至10週齡雄性C57BL/6J小鼠禁食一夜，將試驗化合物懸浮於0.2%羧甲基纖維素溶液中，經口投與。投藥後，立即提供高脂肪飼料(Oriental Yeast Co.,Ltd,,60卡洛里%脂肪)並自由取食。測定至達4小時之食物攝取量，並與溶劑對照組之對照值比較，計算試驗化合物投藥組之食物攝取量之下降率(抗進食率)。
<實驗結果>
依據上述結果，在投藥劑量5mg/kg出現抗進食率之實施例化合物示於下表18。
[表18]
實驗例4(對KK-Ay小鼠體重增加之抑制作用、降血糖效用、降血漿胰島素作用) <實驗方法>
對8週齡雄性KK-Ay小鼠提供高脂肪飼料(Oriental Yeast Co.,Ltd,60卡洛里%脂肪)。將試驗化合物懸浮於0.2%羧甲基纖維素溶液中，經口投與，一天一次。持續經口投與2週後，以溶劑對照組在試驗期間之體重增加量為100%，計算試驗化合物對體重增加之抑制率。最後一次投藥後，小鼠禁食一夜，自尾靜脈抽血。使用葡萄糖Cα Test Wako(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)測定血糖，及使用小鼠胰島素測定套組(Morinaga Institute of Biological Science,Inc.)測定血漿胰島素。
<實驗結果>
依據上述結果，在投藥劑量30mg/kg/天，出現降血糖作用、降血漿胰島素作用及抑制體重增加作用之實施例化合物示於下表。
[表19]
工業用途
本發明連續芳環化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽具有優異之DGAT1抑制活性，可用於作為糖尿病之預防或治療劑。

Claims (13)

  1. 一種如下式之連續芳環化合物或其醫藥上可接受之鹽： 其中Alk代表直鏈C1-6伸烷基、分支鏈C1-6伸烷基、或具有環結構之C1-6伸烷基；其中構成環結構之一部份碳原子可視需要經氧原子、氮原子或硫原子取代，X環中，X1代表N或CRX1，X2代表N或CRX2，X3代表N或CRX3，X4代表N或CRX4，其中RX1、RX2、RX3與RX4分別獨立代表氫原子；可經鹵原子取代之直鏈或分支鏈C1-6烷基；可經鹵原子取代之具有環結構之C3-7烷基；直鏈或分支鏈C1-6烷氧基；鹵原子或氰基，Y環中，Y1代表N或CRY1，Y2代表N或CRY2，Y3代表N或CRY3，Y4代表N或CRY4，RY1、RY2、RY3與RY4分別獨立代表氫原子；可經鹵原子取代之直鏈或分支鏈C1-6烷基；可經鹵原子取代之具有環結構之C3-7烷基；直鏈或分支鏈C1-6烷氧基；鹵原子或氰基，Z環中，RZ代表可經鹵原子取代之直鏈或分支鏈C1-6烷基或可經鹵原子取代之具有環結構之C3-7烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之連續芳環化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，該X環具有如下列任一式所代表之結構： 其中RX1至RX4如上述相同定義，且Y環具有如下列任一式所代表之結構： 其中RY1至RY4如上述相同定義。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之連續芳環化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，X環具有如下列任一式所代表之結構： 其中RX1至RX4如上述相同定義，且Y環具有如下列任一式所代表之結構： 其中RY1至RY4如上述相同定義。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之連續芳環化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，RZ為經鹵原子取代之直鏈或分支鏈C1-6烷基或可經鹵原子取代之具有環結構之C3-7烷基。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之連續芳環化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，Alk為分支鏈C2-4伸烷基。
  6. 一種連續芳環化合物或其醫藥上可接受之鹽，該化合物係下列任一種化合物：2,2-二甲基-3-(4-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸；2,2-二甲基-3-(4-{5-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸；2,2-二甲基-3-(4-{4-甲基-5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸；2,2-二甲基-3-[4-(5-{5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-2-基)苯氧基]丙酸；2,2-二甲基-3-(4-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡-2-基}苯氧基)丙酸；1-[(3-甲基-4-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)甲基]環丁烷羧酸；3-(4-{5-[5-(3,3-二氟環丁基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)-2,2-二甲基丙酸；2,2-二甲基-3-({4-甲基-6’-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-3,3’-聯吡啶-6-基}氧基)丙酸；2,2-二甲基-3-({4’-甲基-5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2,3’-聯吡啶-6’-基}氧基)丙酸；2,2-二甲基-3-[(4-甲基-5-{4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}吡啶-2-基)氧基]丙酸；2,2-二甲基-3-[(6-甲基-5-{4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}吡啶-2-基)氧基]丙酸；3-[(5-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸；2,2-二甲基-3-[(5-{4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}吡-2-基)氧基]丙酸；2,2-二甲基-3-[(4-甲基-5-{3-甲基-4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}吡啶-2-基)氧基]丙酸；3-[(5-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸；2,2-二甲基-3-[4-[5-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]丙酸；3-[(5-{3-氯-4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸；3-{[5-(3-氟-4-{5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1H-咪唑-2-基}苯基)-4-甲基吡啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸；2,2-二甲基-3-[(4-甲基-5-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡-2-基}吡啶-2-基)氧基]丙酸；及3-[(5-{4-[5-(環丙基甲基)-1H-咪唑-2-基]-3-氟苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸；1-[({4-甲基-6'-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-3,3'-聯吡啶-6-基}氧基)甲基]環丁烷羧酸；1-{[(5-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}環丁烷羧酸；1-[({5'-氯-4-甲基-6'-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-3,3'-聯吡啶-6-基}氧基)甲基]環丁烷羧酸；1-{[(5-{3-氯-4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}環丙烷羧酸；1-{[(5-{3-氯-4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}環丁烷羧酸。
  7. 一種醯基輔酶A：二醯基甘油醯基轉化酶(DGAT)1抑制劑，其包含如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之連續芳環化合物或其醫藥上可接受之鹽作為有效成份。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之DGAT1抑制劑，其係肥胖症之預防劑或治療劑。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之DGAT1抑制劑，其係為高血脂症、高血三酸甘油酯症、脂質代謝異常或脂肪肝之預防劑或治療劑。
  10. 如申請專利範圍第7項所述之DGAT1抑制劑，其係2型糖尿病、糖尿病併發症(包括糖尿病性周邊神經病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變與糖尿病性大血管疾病)、動脈粥樣硬化、高血壓、腦血管疾病、冠狀動脈心臟疾病、呼吸困難、腰痛或膝骨關節炎之預防劑或治療劑。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之DGAT1抑制劑，其係2型糖尿病或糖尿病性併發症之預防劑或治療劑。
  12. 一種如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之連續芳環化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於預防或治療高血脂症、高血三酸甘油酯症、脂質代謝異常、脂肪肝；2型糖尿病、糖尿病併發症(包括糖尿病性周邊神經病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變與糖尿病性大血管疾病)、動脈粥樣硬化、高血壓、腦血管疾病、冠狀動脈心臟疾病、呼吸困難、腰痛或膝骨關節炎。
  13. 一種預防或治療高血脂症、高血三酸甘油酯症、脂質代謝異常、脂肪肝；2型糖尿病、糖尿病併發症(包括糖尿病性周邊神經病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變與糖尿病性大血管疾病)、動脈粥樣硬化、高血壓、腦血管疾病、冠狀動脈心臟疾病、呼吸困難、腰痛或膝骨關節炎之方法，其包括對患者投與醫療有效量之如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之連續芳環化合物或其醫藥上可接受之鹽。
TW100146748A 2010-12-17 2011-12-16 連續芳環化合物 TWI537257B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201061424365P 2010-12-17 2010-12-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201305126A true TW201305126A (zh) 2013-02-01
TWI537257B TWI537257B (zh) 2016-06-11

Family

ID=46244825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100146748A TWI537257B (zh) 2010-12-17 2011-12-16 連續芳環化合物

Country Status (18)

Country Link
US (2) US9302996B2 (zh)
EP (1) EP2651915B1 (zh)
JP (1) JP5629380B2 (zh)
KR (1) KR101530141B1 (zh)
CN (1) CN103261185B (zh)
AU (1) AU2011342039B2 (zh)
BR (1) BR112013014966B1 (zh)
CA (1) CA2821900C (zh)
DK (1) DK2651915T3 (zh)
ES (1) ES2586385T3 (zh)
HK (1) HK1188597A1 (zh)
HU (1) HUE029002T2 (zh)
MX (1) MX347054B (zh)
PL (1) PL2651915T3 (zh)
PT (1) PT2651915T (zh)
RU (1) RU2538964C1 (zh)
TW (1) TWI537257B (zh)
WO (1) WO2012081736A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5721032B2 (ja) * 2012-06-15 2015-05-20 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
ES2690315T3 (es) 2012-06-15 2018-11-20 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Compuestos de imidazol y triazol como inhibidores de DGAT-1
US10221138B2 (en) * 2013-06-27 2019-03-05 Lg Chem, Ltd. Biaryl derivatives as GPR120 agonists
CA2957785C (en) 2014-08-11 2023-01-03 Angion Biomedica Corporation Cytochrome p450 inhibitors and uses thereof
AR101951A1 (es) * 2014-09-17 2017-01-25 Prevacus Inc Síntesis de ent-progesterona e intermediarios de la misma
KR101829290B1 (ko) * 2014-12-24 2018-02-19 주식회사 엘지화학 Gpr120 효능제로서의 바이아릴 유도체
CN107531631B (zh) 2014-12-31 2021-09-03 安吉昂生物医药公司 用于治疗疾病的方法和药剂

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2162792T3 (es) 1991-09-18 2002-01-16 Glaxo Group Ltd Derivados de benzanilida como antagonistas de 5-ht1d.
JP3501484B2 (ja) 1992-12-17 2004-03-02 三共株式会社 ビフェニル誘導体
FI935373A0 (fi) 1993-12-01 1993-12-01 Iws International Inc Kopplingsstycke eller koppling foer ledning
AU4183699A (en) 1998-05-12 1999-11-29 American Home Products Corporation Biphenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
WO2000066578A1 (en) 1999-04-30 2000-11-09 Pfizer Products Inc. Compounds for the treatment of obesity
GB2351081A (en) * 1999-06-18 2000-12-20 Lilly Forschung Gmbh Pharmaceutically active imidazoline compounds and analogues thereof
CA2452391A1 (en) 2001-07-09 2003-01-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-[5-(5-carbamimidoyl-1h-heteroaryl)-6-hydroxybiphenyl-3-yl]-succinic acid derivatives as factor viia inhibitors
PL208260B1 (pl) 2002-01-28 2011-04-29 Fuji Yakuhin Co Związki 1,2,4-triazolu, lek zawierający związek oraz zastosowanie związku
GB0209891D0 (en) 2002-04-30 2002-06-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2004099168A2 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted carboxylic acids
AR044152A1 (es) 2003-05-09 2005-08-24 Bayer Corp Derivados de alquilarilo, metodo de preparacion y uso para el tratamiento de la obesidad
TW200626154A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
CA2617055A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Bayer Healthcare Llc Preparation and use of biphenyl amino acid derivatives for the treatment of obesity
EP2117526B1 (en) 2006-11-29 2013-04-03 Abbott Laboratories Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase type 1 enzyme
JP2008255024A (ja) 2007-04-02 2008-10-23 Banyu Pharmaceut Co Ltd ビアリールアミン誘導体
WO2009011285A1 (ja) 2007-07-13 2009-01-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ヘテロアリールベンゼン化合物
WO2009079593A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl derivatives useful as modulators of the neuropeptide y2 receptor
US8394823B2 (en) 2008-04-11 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine compounds useful as DGAT1 inhibitors
JP2012520887A (ja) 2009-03-18 2012-09-10 シェーリング コーポレイション ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤としての二環式化合物
WO2011002067A1 (ja) 2009-07-02 2011-01-06 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
AU2011279509A1 (en) 2010-07-13 2013-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic compounds
AU2011282989A1 (en) 2010-07-28 2013-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazole derivatives
WO2012044567A2 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazole derivatives
WO2012047772A2 (en) 2010-10-07 2012-04-12 Schering Corporation Imidazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
MX347054B (es) 2017-04-07
CN103261185A (zh) 2013-08-21
EP2651915A1 (en) 2013-10-23
US9975871B2 (en) 2018-05-22
PT2651915T (pt) 2016-07-14
US9302996B2 (en) 2016-04-05
JP2013545719A (ja) 2013-12-26
BR112013014966B1 (pt) 2020-02-18
TWI537257B (zh) 2016-06-11
JP5629380B2 (ja) 2014-11-19
US20130261128A1 (en) 2013-10-03
PL2651915T3 (pl) 2016-11-30
MX2013006874A (es) 2013-07-05
DK2651915T3 (en) 2016-07-18
RU2013132961A (ru) 2015-01-27
HK1188597A1 (zh) 2014-05-09
BR112013014966A2 (pt) 2016-09-13
KR20130106422A (ko) 2013-09-27
EP2651915A4 (en) 2014-05-28
WO2012081736A1 (en) 2012-06-21
CA2821900C (en) 2015-12-08
HUE029002T2 (en) 2017-01-30
CN103261185B (zh) 2014-12-10
RU2538964C1 (ru) 2015-01-10
CA2821900A1 (en) 2012-06-21
ES2586385T3 (es) 2016-10-14
US20160272614A1 (en) 2016-09-22
AU2011342039B2 (en) 2015-06-11
KR101530141B1 (ko) 2015-06-18
EP2651915B1 (en) 2016-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10344016B2 (en) Bromotriazole intermediates
TWI537257B (zh) 連續芳環化合物
US10906890B2 (en) Triazole phenyl compounds as agonists of the APJ receptor
JP5977349B2 (ja) 芳香族複素環化合物
JP5721032B2 (ja) 医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees