CN103261185A - 连续芳环化合物 - Google Patents

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Abstract

提供具有DGAT1抑制活性的连续芳环化合物，其用于预防和/或治疗由肥胖症、高甘油三酯血症、脂质代谢紊乱、脂肪肝、高血压、动脉硬化、糖尿病等引起的肥胖或高脂血症，还提供包含连续芳环化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的DGAT1抑制剂。公开由下式表示的连续芳环化合物或其药学上可接受的盐：

Description

连续芳环化合物
技术领域
本发明涉及具有酰基辅酶A:二酰甘油酰基转移酶(DGAT)1抑制活性的连续芳环化合物或其药学上可接受的盐。
背景技术
肥胖症为体内过度累积脂肪的状态(非专利文献1)，高脂血症、高甘油三酯血症(TG)，并且引起生活方式疾病如脂质代谢紊乱、脂肪肝、糖尿病、高血压、动脉硬化等；脑血管疾病、冠心病、呼吸困难、腰痛、膝骨关节炎等，肥胖症中，将涉及这些疾病或具有将来引起这些疾病可能性的那些定义为肥胖症并且作为一类疾病来治疗。
DGAT为催化作为TG合成最后阶段的从二酰基甘油至TG的反应的酶，已知在DGAT中存在两种亚型DGAT1和DGAT2。这些中，已知DGAT1存在于肝脏、骨骼肌、脂肪细胞等中，并且参与各组织中的TG合成(非专利文献2)。
此外，TG在小肠的吸收时，TG在小肠腔内通过胰脂肪酶分解为脂肪酸和单酰甘油，然后，被吸入小肠上皮细胞，并在上皮细胞内再合成为TG后被吸收。还已知DGAT1参与小肠上皮细胞内最后阶段的TG再合成(非专利文献3)。
因此，抑制DGAT1作用的药物可以抑制TG合成的最后阶段，从而其可以不仅抑制脂肪细胞、肝脏等内的TG合成，而且还抑制小肠内的TG再合成，由此期望抑制小肠内的TG吸收和可以改进肥胖症的疾病状态(非专利文献4)。
此外，已广泛接受肝脏、骨骼肌等内的TG累积(异位肥胖(ectopic adiposity))是导致伴随肥胖症的2型糖尿病的胰岛素抗性的原因的论题，从而已有人提出期望抑制DGAT1作用的药物改进胰岛素敏感性并且通过减少异位肥胖而对2型糖尿病具有治疗效果(非专利文献4)。此外，已报道，与野生型小鼠的胰岛素敏感性相比，胰岛素敏感性的改进可在通过基因操作敲除DGAT1的小鼠(DGAT1敲除小鼠)中得到确认(非专利文献5)。近来，还已报道，抑制DGAT1作用的化合物刺激胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和引起食欲不振(食欲缺乏)的蛋白质的作用(非专利文献6)。
作为具有连续芳环结构的化合物，已知如下。例如，专利文献1公开了(2S)-2-[4’-(1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸(实施例70)等作为抑制蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPases)的化合物，且用于治疗肥胖症、葡萄糖不耐受症、糖尿病、高血压和伴随缺血性疾病的胰岛素抵抗。
专利文献2公开了作为用于治疗2型糖尿病的具有蛋白-酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制活性的化合物：2-苄基-4-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基]-4-氧基-丁酸(实施例1)、({4’-(3-苄基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)联苯-4-基}氧基)(苯基)乙酸、{[4’-(5-甲基-1H-吲哚-1-基)联苯-4-基]氧基}(苯基)乙酸(实施例3)等。
专利文献3、专利文献4和专利文献5公开了具有其中对于因子VIIa、因子IXa、因子Xa和因子XIa具有抑制活性的联苯与含氮稠杂环相键合的结构的化合物。然而，其化学结构限于含氮稠杂环键合至联苯的3位的结构。
专利文献6公开了2-[[2’-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)[1,1’-联苯]-3-基]氧基]乙酸(实施例46)等，作为通过抑制脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白(aP2)对肥胖症和糖尿病具有治疗效果的化合物。
非专利文献7报道了2-[[2’-(1-乙基-4,5-联苯-1H-咪唑-2-基)[1,1’-联苯]-3-基]氧基]乙酸、2-[[2’-(4,5-联苯-1H-咪唑-2-基)[1,1’-联苯]-3-基]氧基]乙酸等，作为结合至脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白(aFABP)的化合物。
现有技术文献
[专利文献]
[专利文献1]WO99/58518A
[专利文献2]WO2004/99168A
[专利文献3]WO2003/6670A
[专利文献4]WO2003/6011A
[专利文献5]US2003/0114457A
[专利文献6]WO00/59506A
[非专利文献]
[非专利文献1]Nanzando Co.,Ltd.,Medical Dictionary(第19版)p.2113,2006
[非专利文献2]Proc.Natl.Acad.Sci.USA vol.95,p.13018,1998
[非专利文献3]J.Biol.Chem.Vol.278,p.18532,2003
[非专利文献4]Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.Vol.25,p.482,2005
[非专利文献5]The Journal of Clinical Investigation,109(8)1049-1055,2002
[非专利文献6]American Chemical Society National MeetingAbst.MEDI315,2010
[非专利文献7]Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters17(12)3511-3515,2007
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的是提供具有DGAT1抑制活性的连续芳环化合物或其药学上可接受的盐，和用于预防和/或治疗由肥胖症、高甘油三酯血症、脂质代谢紊乱、脂肪肝、高血压、动脉硬化、糖尿病等引起的肥胖或高脂血症的DGAT1抑制剂。此外，其另一目的是提供包含连续芳环化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的DGAT1抑制剂。
用于解决问题的方案
本发明人为解决上述问题进行了锐意研究，结果发现，本发明的连续芳环化合物或其药学上可接受的盐具有优异的DGAT1抑制活性，由此完成了本发明。即，本发明如下。
1.一种连续芳环化合物或其药学上可接受的盐，所述连续芳环化合物由下式表示：
[式1]
Figure BDA00003357706600041
{其中Alk表示线性C1-6亚烷基、支化C1-6亚烷基或具有环状结构的C1-6亚烷基(构成环状结构的一部分碳原子可任选地被氧原子、氮原子或硫原子取代)，
环X中，
X1表示N或CRX1，
X2表示N或CRX2，
X3表示N或CRX3，
X4表示N或CRX4，
RX1、RX2、RX3和RX4各自独立地表示氢原子；可被卤原子取代的线性或支化C1-6烷基；可被卤原子取代的具有环状结构的C3-7烷基；线性或支化C1-6烷氧基；卤原子或氰基，
环Y中，
Y1表示N或CRY1，
Y2表示N或CRY2，
Y3表示N或CRY3，
Y4表示N或CRY4，
RY1、RY2、RY3和RY4各自独立地表示氢原子；可被卤原子取代的线性或支化C1-6烷基；可被卤原子取代的具有环状结构的C3-7烷基；线性或支化C1-6烷氧基；卤原子或氰基，
环Z中，
RZ表示可被卤原子取代的线性或支化C1-6烷基，或可被卤原子取代的具有环状结构的C3-7烷基}。
2.上述第1项所述的连续芳环化合物或其药学上可接受的盐，其中环X具有由下式的任一种表示的结构：
[式2]
Figure BDA00003357706600061
其中RX1至RX4具有与上述定义相同的含义，
环Y具有由下式的任一种表示的结构：
[式3]
Figure BDA00003357706600062
其中RY1至RY4具有与上述定义相同的含义。
3.上述第2项所述的连续芳环化合物或其药学上可接受的盐，其中环X具有由下式的任一种表示的结构：
[式4]
Figure BDA00003357706600071
其中RX1至RX4具有与上述定义相同的含义，
环Y具有由下式的任一种表示的结构：
[式5]
Figure BDA00003357706600072
其中RY1至RY4具有与上述定义相同的含义。
优选环X具有由下式的任一种表示的结构：
[式6]
其中RX1至RX4具有与上述定义相同的含义，
环Y具有由下式的任一种表示的结构：
[式7]
Figure BDA00003357706600081
其中RY1至RY4具有与上述定义相同的含义。
更优选环X和环Y具有由下式的任一种表示的结构：
[式8]
Figure BDA00003357706600082
其中RX1至RX4和RY1至RY4具有与上述定义相同的含义。
4.上述第3项所述的连续芳环化合物或其药学上可接受的盐，其中RZ为被卤原子取代的线性或支化C1-6烷基，或可被卤原子取代的具有环状结构的C3-7烷基。
5.上述第4项所述的连续芳环化合物或其药学上可接受的盐，其中Alk为支化C2-4亚烷基。
6.一种连续芳环化合物或其药学上可接受的盐，所述连续芳环化合物为以下化合物中的任一种：
2,2-二甲基-3-(4-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸；
2,2-二甲基-3-(4-{5-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸；
2,2-二甲基-3-(4-{4-甲基-5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸；
2,2-二甲基-3-[4-(5-{5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-2-基)苯氧基)丙酸；
2,2-二甲基-3-(4-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡嗪-2-基}苯氧基)丙酸；
1-[(3-甲基-4-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)甲基]环丁烷羧酸；
3-(4-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)-2,2-二甲基丙酸；
2,2-二甲基-3-({4-甲基-6’-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-3,3’-联吡啶-6-基}氧基)丙酸；
2,2-二甲基-3-({4’-甲基-5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2,3’-联吡啶-6’-基}氧基)丙酸；
2,2-二甲基-3-[(4-甲基-5-{4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}吡啶-2-基)氧基]丙酸；
2,2-二甲基-3-[(6-甲基-5-{4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}吡啶-2-基)氧基]丙酸；
3-[(5-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸；
2,2-二甲基-3-[(5-{4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}吡嗪-2-基)氧基]丙酸；
2,2-二甲基-3-[(4-甲基-5-{3-甲基-4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-苯基}吡啶-2-基)氧基]丙酸；
3-[(5-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸；
2,2-二甲基-3-[4-[5-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]丙酸；
3-[(5-{3-氯-4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸；
3-{[5-(3-氟-4-{5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-咪唑-2-基}苯基)-4-甲基吡啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸；
2,2-二甲基-3-[(4-甲基-5-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡嗪-2-基}吡啶-2-基)氧基]丙酸；
3-[(5-{4-[5-(环丙基甲基)-1H-咪唑-2-基]-3-氟苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸；
1-[({4-甲基-6'-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-3,3'-联吡啶-6-基}氧基)甲基]环丁烷羧酸；
1-{[(5-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}环丁烷羧酸；
1-[({5'-氯-4-甲基-6'-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-3,3'-联吡啶-6-基}氧基)甲基]环丁烷羧酸；
1-{[(5-{3-氯-4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}环丙烷羧酸；
1-{[(5-{3-氯-4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}环丁烷羧酸。
7.一种酰基辅酶A:二酰甘油酰基转移酶(DGAT)1抑制剂，其包含上述第1至6项的任一项所述的连续芳环化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
8.上述第7项所述的DGAT1抑制剂，其为肥胖症的预防或治疗剂。
9.上述第8项所述的DGAT1抑制剂，其为高脂血症、高甘油三酯血症、脂质代谢紊乱或脂肪肝的预防或治疗剂。
10.上述第7项所述的DGAT1抑制剂，其为如下疾病的预防或治疗剂：2型糖尿病、糖尿病并发症(包括糖尿病性周围神经病变、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病和糖尿病大血管病)、动脉硬化、高血压、脑血管疾病、冠心病、呼吸困难、腰痛或膝骨关节炎。
11.上述第10项所述的DGAT1抑制剂，其为2型糖尿病或糖尿病并发症的预防或治疗剂。
12.上述第1至6项的任一项所述的连续芳环化合物或其药学上可接受的盐用于预防或治疗如下疾病的用途：高脂血症、高甘油三酯血症、脂质代谢紊乱、脂肪肝；2型糖尿病、糖尿病并发症(包括糖尿病性周围神经病变、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病和糖尿病大血管病)、动脉硬化、高血压、脑血管疾病、冠心病、呼吸困难、腰痛或膝骨关节炎。
13.一种如下疾病的预防或治疗方法：高脂血症、高甘油三酯血症、脂质代谢紊乱、脂肪肝；2型糖尿病、糖尿病并发症(包括糖尿病性周围神经病变、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病和糖尿病大血管病)、动脉硬化、高血压、脑血管疾病、冠心病、呼吸困难、腰痛或膝骨关节炎，所述方法包括向患者给药治疗有效量的上述第1至6项的任一项所述的连续芳环化合物或其药学上可接受的盐。
上述描述中，线性或支化C1-6亚烷基包括线性C1-6亚烷基和支化C2-6亚烷基，具体地提及以下亚烷基。
1)-CH2-；
2)-CH2CH2-、-CH(CH3)-；
3)-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2-、
-CH(C2H5)-；
4)-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、
-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-、-CH(C2H5)CH2-、
-CH2CH(C2H5)-、-CH(正-C3H7)-、-CH(异-C3H7)-；
5)-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2CH2-、
-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)CH2-、
-CH2CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、
-CH2CH2C(CH3)2-、-CH(CH3)CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH(CH3)-、
-CH2CH(CH3)CH(CH3)-、-CH(C2H5)CH2CH2-、-CH2CH(C2H5)CH2-、
-CH2CH2CH(C2H5)-、-C(CH3)2CH(CH3)-、-CH(CH3)C(CH3)2-、
-CH(C2H5)CH(CH3)-、-CH(CH3)CH(C2H5)-、-CH(正-C3H7)CH2-、
-CH(异-C3H7)CH2-、-CH2CH(正-C3H7)-、-CH2CH(异-C3H7)-、
-CH(正-C4H9)-、-CH(异-C4H9)-、-CH(仲-C4H9)-或-CH(叔-C4H9)-；
6)-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-、
-CH2CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH2-、
-CH2CH2CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-、
-C(CH3)2CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2CH2-、
-CH2CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2CH2C(CH3)2-、
-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2-、
-CH(CH3)CH2CH2CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2-、
-CH2CH(CH3)CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)-、
-CH(C2H5)CH2CH2CH2-、-CH2CH(C2H5)CH2CH2-、
-CH2CH2CH(C2H5)CH2-、-CH2CH2CH2CH(C2H5)-、
-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)-、-CH(C2H5)CH(CH3)CH2-、
-CH(C2H5)CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH(C2H5)CH2-、
-CH2CH(C2H5)CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2CH(C2H5)-、
-CH2CH(CH3)CH(C2H5)-。
这些亚烷基中，优选支化C2-6亚烷基，更优选支化C2-4亚烷基，特别优选-C(CH3)2-。
上述描述中，“具有环状结构的C1-6亚烷基”包括由下式表示的结构：
[式9]
Figure BDA00003357706600131
(其中D表示CH2、NH、O或S，p为1至2的整数，q为0至2的整数。)更具体地，提及以下结构。
[式10]
Figure BDA00003357706600141
线性和支化C1-6烷基及线性和支化C1-6烷氧基可提及对应于上述线性和支化亚烷基的烷基和烷氧基。烷基优选为线性C1-6烷基，更优选线性C1-4烷基，特别优选甲基和乙基。此外，烷氧基优选为线性C1-6烷氧基，更优选线性C1-4烷氧基，特别优选甲氧基和乙氧基。
具有环状结构的C3-7烷基包括仅包含环烷基环的那些，和包含环烷基环和线性烷基组合的那些，具体提及以下。
3)
[式11]
Figure BDA00003357706600142
4)
[式12]
5)
[式13]
Figure BDA00003357706600151
6)
[式14]
Figure BDA00003357706600152
7)
[式15]
具有RX1、RX2、RX3、RX4、RY1、RY2、RY3和RY4环状结构的C3-6烷基中，更优选具有环状结构的C3-5烷基，特别优选以下环丙基甲基。
[式16]
Figure BDA00003357706600154
RZ的具有环状结构的C3-6烷基中，优选具有环状结构的C3-5烷基，特别优选以下：
[式17]
可对线性或支化C1-6烷基或具有环状结构的C3-7烷基取代的卤原子可提及氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选氟原子。
线性或支化C1-6烷基或者具有环状结构的C3-7烷基可被1至5个卤原子取代，更优选可被2或3个卤原子取代。
本发明的连续芳环化合物(I)具有如下结构：其中环X和环Y均为6元芳香环，并且它们在1,4-位处键合，从而其作为整个分子具有线性结构，并且本发明的连续芳环化合物(I)还具有在分子一端具有酸性羧基，及在其另一端具有碱性咪唑环的新型结构。
本发明的连续芳环化合物(I)中，由下式所示的互变异构由氢离子在环Z上的转移引起，即使当本发明的连续芳环化合物(I)由所述化学结构中任一种所示时，其也包括互变异构体的任一种及其混合物。
[式18]
Figure BDA00003357706600161
本发明的连续芳环化合物(I)在分子中具有碱性基和酸性基，以及其药学上可接受的盐可提及酸加成盐(例如，无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐等，有机酸盐如乙酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等)和含碱的盐(例如，碱金属盐如钠盐、钾盐等，碱土金属盐如钙盐等，有机碱盐如三乙胺盐等，氨基酸盐如赖氨酸盐等)。
发明的效果
本发明的连续芳环化合物(I)或其药学上可接受的盐具有优异的DGAT1抑制活性，并且作为用于预防和/或治疗温血动物(优选包括人的哺乳动物)的下述疾病的药物是有用的。
(1)与脂肪累积(肥胖症)有关的疾病：高脂血症、高甘油三酯血症、脂质代谢紊乱、脂肪肝等。
(2)认为由脂肪累积(肥胖症)引起的疾病：2型糖尿病、糖尿病并发症(包括糖尿病性周围神经病变、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病和糖尿病大血管病)；动脉硬化、高血压、脑血管疾病、冠心病；呼吸困难、腰痛、膝骨关节炎等。
此外，本发明的连续芳环化合物(I)或其药学上可接受的盐基于DGAT1抑制活性具有GLP-1促分泌素作用，从而可以期望其具有胰岛素促分泌作用(insulin secretomotory action)和胰腺保护作用。
具体实施方式
本发明的连续芳环化合物(I)可以根据下述方法制备。
(方法A)
[式19]
Figure BDA00003357706600181
(上述式中，HAL1、HAL2和HAL3各自表示卤原子，PROT1表示极性官能团的保护基，PROT2表示羟基的保护基，PROT3表示羧基的保护基，其它符号具有与上述定义相同的含义。)
(方法B)
[式20]
Figure BDA00003357706600192
(上述反应式中，HAL4和HAL5各自表示卤原子，其它符号具有与上述定义相同的含义。)
(方法C)
[式21]
Figure BDA00003357706600211
(上述反应式中，符号具有与上述定义相同的含义。)
(方法D)
[式22]
Figure BDA00003357706600221
(上述反应式中，HAL6表示卤原子，PROT4表示羧基的保护基,其它符号具有与上述定义相同的含义。)
(方法A)
步骤1A
作为化合物(II)和化合物(III)，可以使用HAL1、HAL2和HAL3为氯原子、溴原子或碘原子的那些。
化合物(II)或其盐和化合物(III)或其盐与氨的成环反应可以例如根据J.J.Baldwin等人，Journal of Medicinal Chemistry,29(6)，1065-1080,1986等的描述，在适当溶剂中在碱存在下进行。作为溶剂，可以单独或以混合物使用水和醇溶剂如甲醇、乙醇等。碱可以任选使用有机碱如碱金属乙酸盐(例如，乙酸钠)等。反应可以首先将化合物(III)或其盐在90至100℃下在碱存在下加热，冷却后，在冰冷却(under ice-cooling)至50℃下、优选在室温至40℃下将化合物(II)或其盐以及氨添加至混合物而进行。
步骤2A
化合物(V)可提及如下化合物：其中PROT1例如为“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”T.W.Greene,P.M.G.Wuts,John Wileyand Sons1991中述及的通常用于有机合成化学的极性官能团的保护基，此类保护基可提及例如，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、苄基、9-芴基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基等。
步骤1A中形成的化合物(IV)与化合物(V)的反应可以取决于保护基的种类，根据将保护基引入至极性官能团的常规方法进行。例如，当PROT1为2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基或苄基时，其可以在强碱存在下在非质子极性溶剂中进行。非质子极性溶剂可适当使用例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，强碱可适当使用例如，碱金属氢化物(氢化钠、氢化锂)或碱金属碳酸盐(碳酸钾)。反应可以在-20至50℃下、优选在冰冷却至室温下进行。
步骤3A
化合物(VII)可提及如下化合物：其中PROT2例如为“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”T.W.greene,P.M.G.Wuts,John Wileyand Sons1991中述及的通常用于有机合成化学的羟基的保护基，此类保护基可提及例如，苄基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。
步骤2A中形成的化合物(VI)或其盐与化合物(VII)或其盐的偶联反应可以例如根据Advanced Organic Chemistry Part B(F.A.Carey&R.J.Sundberg,Springer)等中述及的方法，在钯催化剂和碱存在下在适当溶剂中进行。如果需要，可保护化合物(VII)的-B(OH)2部分，例如，-B(OH)2部分可与保护基形成4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂硼烷(dioxaboran)-2-基基团。可将水，酰胺溶剂如N,N-二甲基甲酰胺等，醚溶剂如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷等，和甲苯等，单独使用或以其混合物的组合用作溶剂。钯催化剂可使用氯化钯、乙酸钯、四(三苯基膦)钯等，碱可使用碱金属碱如碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钠等，和碳酸铯等。如果需要，可使用配体如1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁和2-双环己基膦-2’,6’-二甲氧基联苯等。反应可以在室温下至150℃下、优选在60至120℃下进行。
步骤4A
从步骤3A中形成的化合物(VIII)中除去保护基(PROT2)的反应可以通过“Protective Groups in Organic Synthesis”T.W.greene,P.M.G.Wuts,John Wiley and Sons1991中述及的通常用于有机合成化学的羟基的保护基脱保护方法进行，最适宜方法可以取决于保护基的种类而任选地选择。例如，当PROT2为苄基时，保护基的除去可以在钯催化剂如氢氧化钯、钯炭(palladium carbon)等存在下，在醇溶剂如甲醇、乙醇等，或醚溶剂如四氢呋喃、1,4-二噁烷等中，在氢气氛下进行。
步骤5A
化合物(Xa)和(Xb)可提及如下的那些：其中PROT3例如为“Protective Groups in Organic Synthesis”T.W.greene,P.M.G.Wuts,John Wiley and Sons1991中述及的通常用于有机合成化学的羧基的保护基，此类保护基可提及例如，烷基如甲基、乙基等，苄基，叔丁基，烯丙基等。
步骤4A中形成的化合物(IX)或其盐与化合物(Xa)或其盐的脱水反应可以例如，根据Advanced Organic Chemistry Part B(F.A.Carey&R.J.Sundberg,Springer)，Okuda,M.;Tomioka,K.;TetrahedronLett[TELEAY]1994,35(26)，4585-4586等中述及的方法，在脱水剂存在下在适当溶剂中进行。可将醚溶剂如四氢呋喃、1,4-二噁烷等，卤代脂族烃溶剂如二氯甲烷等，和甲苯，单独或以其混合物的组合用作溶剂。脱水剂可使用偶氮二羧酸衍生物如四甲基偶氮二甲酰胺、偶氮二羧酸二乙酯等，三烷基膦如三正丁基膦等；和三芳基膦如三苯基膦等。反应可以在0至80℃下进行。反应还可以通过使用来自化合物(Xa)的相应的对甲苯磺酸盐(Xb)，将其与化合物(IX)在与步骤2A中类似的反应条件下反应而进行。
步骤6A
从步骤5A中形成的化合物(XI)中除去保护基(PROT1)的反应可以例如通过“Protective Groups in Organic Synthesis”T.W.greene,P.M.G.Wuts,John Wiley and Sons1991中述及的通常用于有机合成化学的保护基脱保护方法进行，最适宜方法可以取决于保护基种类而任选地选择。例如，当PROT1为2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基时，其可以通过用酸如盐酸、三氟乙酸、甲磺酸等，在水，水溶性醚溶剂如1,4-二噁烷、四氢呋喃等，或醇溶剂如甲醇、乙醇等中，或在不存在溶剂下处理来进行。反应可以适当地在室温下进行。此外，当PROT1为苄基时，其可以通过用钯催化剂如氢氧化钯-炭等，在氢气氛下，在水溶性醚溶剂如四氢呋喃等中，或醇溶剂如甲醇、乙醇等中处理而进行。
步骤7A
从步骤6A中形成的化合物(XII)中除去保护基(PROT3)的反应可以例如通过“Protective Groups in Organic Synthesis”T.W.greene,P.M.G.Wuts,John Wiley and Sons1991中述及的通常用于有机合成化学的羧基的保护基脱保护方法进行，最适宜方法可以取决于保护基种类而任选地选择。例如，当PROT3为烷基如甲基、乙基等时，其可以根据酯水解中的常规方式进行，例如，其可以通过用碱金属氢氧化物如氢氧化钾、氢氧化钠等，在水，醇溶剂如甲醇、乙醇等，或醚溶剂如四氢呋喃、1,4-二噁烷等中处理来进行。此外，当PROT3为苄基时，保护基的除去可以在钯催化剂如氢氧化钯、钯炭等存在下，在氢气氛下，在醇溶剂如甲醇、乙醇等，或醚溶剂如四氢呋喃、1,4-二噁烷等中进行。此外，当PROT3为叔丁基时，其可以通过用酸如盐酸、三氟乙酸、甲磺酸等，在水，水溶性醚溶剂如1,4-二噁烷、四氢呋喃等，或醇溶剂如甲醇、乙醇等中，或在不存在溶剂下处理而进行。反应可以在室温下适当地进行。
(方法B)
步骤1B
可使用其中HAL4为氯原子、溴原子或碘原子，优选HAL4为溴原子的化合物(XIII)。化合物(X)或其盐与化合物(XIII)或其盐的脱水反应可以与上述步骤5A的脱水反应中相同的方式进行。
步骤2B
步骤1B中形成的化合物(XIV)或其盐与双(频那醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)的反应可以在钯催化剂和碱存在下在适当溶剂中进行。可将酰胺溶剂如N,N-二甲基甲酰胺等，醚溶剂如二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷等，和甲苯等单独或以其混合物用作溶剂。钯催化剂可使用氯化钯、乙酸钯、四(三苯基膦)钯等，如果需要，可使用配体如1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁等。碱可使用碱金属碱(alkali metal base)如碳酸钠、碳酸钾、乙酸钾、磷酸钾、氢氧化钠等，和碳酸铯等。反应可以在室温至150℃下、优选在80至120℃下进行。
步骤3B
可使用其中HAL5为氯原子、溴原子或碘原子的化合物(XVI)。步骤2B中形成的化合物(XV)或其盐与化合物(XVI)或其盐的偶联反应可以与上述步骤3A中的偶联反应相同的方式进行。
步骤4B
步骤3B中形成的化合物(XVII)或其盐与羟胺的反应可以例如根据美国专利5,576,447等中述及的氰基和羟胺反应的常规方式，在适当溶剂中进行。可将水，醇溶剂如甲醇、乙醇等，醚溶剂如四氢呋喃、1,4-二噁烷等单独或以其混合物用作溶剂。反应可以在室温至100℃下、优选在50至80℃下进行。
将产物用乙酸-乙酸酐根据常规方法处理，然后，在溶剂如包括甲醇、乙醇等的醇溶剂，或醚溶剂如四氢呋喃等中，在钯催化剂如钯炭等存在下，在氢气氛下搅拌，从而获得化合物(XVIII)。反应可以在冰冷却至50℃下、优选在室温下进行。
步骤5B
从化合物(XIXa)至化合物(XX)的转化可以通过草酰氯与化合物(XIXa)或其盐在适当溶剂中反应，从反应混合物蒸馏掉溶剂，将(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷与产物在适当溶剂中反应，并将氢溴酸作用于产物。
用于化合物(XIXa)和草酰氯的反应的溶剂可提及二氯甲烷和四氢呋喃等，反应可以通过在-20至40℃下、优选在冰冷却至室温下添加催化量的N,N-二甲基甲酰胺进行。
作为在随后具有三甲基甲硅烷基重氮甲烷的反应中使用的溶剂，可提及乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷等。反应可以在-20至40℃下、优选在冰冷却至室温下进行。
氢溴酸处理可以通过将氢溴酸逐渐添加至先前反应的产物来进行。反应可以在-20至40℃下优选在冰冷却至室温下进行。
此外，从化合物(XIXb)至化合物(XX)的转化可以通过化合物(XIXb)或其盐与溴化剂如二溴化二噁烷等，在适当溶剂如甲醇等中反应而进行。
步骤6B
步骤4B中形成的化合物(XVIII)与步骤5B中形成的化合物(XX)或其盐的反应可以例如根据I.M.Mallick等，Journal of theAmerican Chemical Society,106(23)，7252-7254,1984等中述及的方法，在碱存在下在适当溶剂中进行。可将水，醇溶剂如甲醇、乙醇等，非质子极性溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，卤代烃溶剂如二氯甲烷等，和四氢呋喃、乙腈等，单独或以其混合物用作溶剂，碱可使用碱金属碱如碳酸氢钾、碳酸钾、乙醇钠等。反应可以在室温至100℃下、优选在50至80℃下进行。
随后的步骤7B与对应于上述方法A的反应(步骤7A)相同，可以与上述相同的方式进行。
步骤8B
步骤1B中形成的化合物(XIV)或其盐与化合物(XXVI)或其盐的偶联反应可以与上述步骤3A的偶联反应中相同的方式进行。
(方法C)
步骤1C、步骤2C、步骤3C和步骤4C各自分别与步骤1A、步骤2A、步骤1B和步骤2B相同，可以与上述相同的方式进行。
步骤5C
步骤2C中形成的化合物(VI)或其盐与步骤4C中形成的化合物(XV)或其盐的反应可以与上述步骤3A的偶联反应中相同的方式进行。
步骤6C
从步骤5C中形成的化合物(XI)除去保护基(PROT3)的反应可以与上述步骤7A的保护基除去反应中相同的方式进行。
步骤7C
从步骤6C中形成的化合物(XXI)除去保护基(PROT1)的反应可以与上述步骤6A的保护基除去反应中相同的方式进行。
步骤8C
由步骤2C中形成的化合物(VI)形成化合物(XXVII)的反应与步骤2B中相同，可以与其相同的方式进行。
步骤9C
步骤3C中形成的化合物(XIV)或其盐与步骤8C中形成的化合物(XXVII)或其盐的反应可以与上述步骤3A的偶联反应中相同的方式进行。
(方法D)
步骤1D
化合物(XXII)可提及如下化合物：其中HAL6为氯原子、溴原子或碘原子，PROT4例如为通过“Protective Groups in OrganicSynthesis”T.W.greene,P.M.G.Wuts,John Wiley and Sons1991中述及的通常用于有机合成化学的羧基的保护基脱保护方法，此类保护基可提及酯残基，例如，烷基如甲基、乙基等，苄基等。
化合物(XXII)的还原可以根据通过用还原剂在适当溶剂中处理、使羧酸酯还原为醇的常规方式进行。溶剂可使用醚溶剂如四氢呋喃、乙醚等，还原剂可使用异丁基氢化铝、氢化铝锂、硼氢化锂等。反应可以在-30℃至室温下进行。
步骤2D、步骤3D
步骤2D和步骤3D的反应与上述步骤3C和上述步骤4C相同，可以与上述相同的方式进行。
步骤4D
步骤4D的反应可以与上述步骤3B的反应相同的方式进行。
步骤5D
步骤4D中形成的化合物(XXIV)或其盐的氧化可以根据醇氧化的常规方式进行，例如可以通过斯文(Swern)氧化进行。其可以通过使用氧化剂如二甲亚砜在适当溶剂中进行。溶剂可使用卤代烃溶剂如二氯甲烷等，活化剂可优选使用草酰氯等。反应可以在-78℃至室温下进行。
步骤6D
使步骤5D中形成的化合物(XXV)进行与上述步骤1A中相同的反应，从而制备化合物(XII)。
步骤7D
步骤6D中形成的化合物(XII)和化合物(V)的反应可以与上述步骤2A中相同的方式进行。
步骤8D
从步骤7D中形成的化合物(XI)除去保护基(PROT3)的反应可以与上述步骤7A的保护基除去反应中相同的方式进行。
步骤9D
从步骤8D中形成的化合物(XXI)除去保护基(PROT1)的反应可以与上述步骤7C的保护基除去反应中相同的方式进行。
上述(方法A)、(方法B)、(方法C)和(方法D)中，进行产物的分离和/或纯化，这些可以通过通常的分离和/或纯化方法如提取、分级结晶、各种色谱法等进行。
根据必要性，通过用对应于药学上可接受的盐的酸或碱在适当溶剂中处理，可以使由此获得的化合物(I)转化成药学上可接受的盐。此外，本发明的化合物或其药学上可接受的盐包括其溶剂和水合物两者等。例如，化合物(I)的碱金属盐可以通过将化合物(I)用碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾等，或碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾等，在水，水溶性醚溶剂如四氢呋喃、1,4-二噁烷等，腈溶剂如乙腈等，醇溶剂如甲醇、乙醇等，或其混合溶剂中处理，从而制备对应的金属盐而获得。此外，其水合物或溶剂合物可以通过将其用水、含水溶剂或水合溶剂或其它溶剂根据常规方式处理而获得。
当本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐为外消旋混合物或包含旋光异构体时，可以根据通常的旋光拆开手段(opticallyresolving meas)分离各旋光异构体。例如，可以通过由光学活性酸或碱的盐引起的分级结晶方法，或借助穿过填充有光学活性载体的柱来将其旋光拆开为期望的旋光异构体。否则，可通过使用光学纯的起始物质或已知的化合物构型合成式(I)化合物或其药学上可接受的盐的光学活性异构体。
由此获得的本发明的连续芳环化合物(I)或其药学上可接受的盐可以配制为包含药学有效量的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。药学上可接受的载体可提及粘合剂(例如羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇)、赋形剂(例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、结晶纤维素、碳酸钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石)、崩解剂(例如低取代度羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素)和润湿剂(例如月桂基磺酸钠)等。
本发明的连续芳环化合物(I)或其药学上可接受的盐可以口服或肠胃外给药，可以作为合适的药物制剂使用。作为合适的口服给药用药物制剂，可提及例如，固体制剂如片剂、颗粒剂、胶囊剂、粉剂等，或溶液剂、悬浮剂或乳液剂等。作为合适的肠胃外给药用药物制剂，可提及栓剂，使用注射用蒸馏水、生理盐水或葡萄糖水溶液等的注射剂，或者浸出剂(infusion preparation)或吸入剂等。
本发明的连续芳环化合物(I)或其药学上可接受的盐的给药剂量可取决于给药方法，患者的年龄、体重和病况而变化，在口服给药的情况下，通常给药0.001至100mg/kg/日，优选0.1至30mg/kg/日，更优选0.1至10mg/kg/日，一日一次或分成2至4次。在肠胃外给药的情况下，优选给药0.0001至10mg/kg/日，一日一次或分成数次。此外，当其跨粘膜给药(transmucosally administered)时，优选为给药0.001至100mg/kg/日，一日一次或分成数次。
以下中，将通过参考实施例和实验例详细说明本发明，但是本发明不受这些限制。此外，实施例的化学式中，有时省略饱和环上的氢原子、烷基链上的氢原子和氮原子上的氢原子。
实施例
实施例1
[式23]
Figure BDA00003357706600331
1)在冰冷却下将40%的偶氮二羧酸二乙酯-甲苯溶液(313.1μL)逐滴添加至包含4-{5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯酚(150mg)、甲基羟基新戊酸酯(65.9μL)和三苯基膦(180.7mg)的四氢呋喃(3mL)溶液后，将混合物在室温下搅拌一小时，并且在70℃下过夜。向混合物进一步添加甲基羟基新戊酸酯(22μL)、三苯基膦(63mg)和40%的偶氮二羧酸二乙酯-甲苯溶液(109μL)，并且在70℃下将混合物搅拌一小时。反应混合物温度冷却至室温后，混合物在减压下浓缩，将所得残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=88:12至76:24)纯化，从而获得甲基2,2-二甲基-3-(4-{5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸酯(144.2mg)。
MS(m/z)：550[M+H]+
[式24]
Figure BDA00003357706600341
2)在三氟乙酸(2.9mL)和水(0.3mL)中，在冰冷却下溶解甲基2,2-二甲基-3-(4-{5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸酯(144mg)，在室温下将混合物搅拌过夜。向通过在减压下浓缩反应混合物获得的残余物，添加氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液。将形成的不溶性物质溶解于甲醇中并且与有机层合并。将有机层用水洗涤，并且在减压下浓缩。将获得的残余物通过冷却的乙醚粉碎，通过过滤收集和干燥，从而获得甲基2,2-二甲基-3-(4-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸酯(85.9mg)。
MS(m/z)：420[M+H]+
[式25]
Figure BDA00003357706600342
3)在四氢呋喃(0.85mL)和甲醇(0.85mL)中，溶解甲基2,2-二甲基-3-(4-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸酯(85mg)，将2N氢氧化钠水溶液(1013.35μL)添加至所述溶液，在室温下将混合物搅拌过夜。将乙酸添加至反应混合物，将混合物在减压下浓缩。向残余物添加乙酸、水和磷酸盐缓冲液(pH6.8)，搅拌混合物后，分离有机层，并且在减压下浓缩。将残余物通过LC-MS纯化后，将其溶解于水和乙酸乙酯中，通过添加0.1Na磷酸盐缓冲液(pH7.0)使液体分离。分离有机层并在减压下浓缩，将获得的残余物通过冷却的乙酸乙酯粉碎并通过过滤收集，从而获得2,2-二甲基-3-(4-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸(29.3mg)。
MS(m/z)：406[M+H]+
[式26]
Figure BDA00003357706600351
4)在四氢呋喃(2.5mL)中，溶解2,2-二甲基-3-(4-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸(250mg)，10M氢氧化钠水溶液(65μL)分成数次添加至所述溶液，在室温下将混合物搅拌过夜。通过过滤收集沉淀物，用四氢呋喃(1mL)洗涤，在40℃下减压干燥，从而获得2,2-二甲基-3-(4-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸钠(216mg)。
MS(m/z)：404[M-Na]-
实施例2
[式27]
1)在二氯甲烷(5mL)中，溶解3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(250mg)，并将草酰氯(279μL)逐滴添加至混合物。添加N,N-二甲基甲酰胺(一滴)后，将混合物在室温下搅拌一小时。将反应混合物在减压下浓缩后，将乙腈(2mL)添加至残余物。在冰冷却下将2M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷-正己烷溶液(1682μL)逐滴添加至混合物，将所得混合物在室温下搅拌一小时。将反应混合物冰冷却，逐滴添加48%氢溴酸(272μL)，并将混合物搅拌15分钟。向反应混合物添加乙醚和水，使液体分离。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将获得的油性物质溶解于二氯甲烷(5mL)中，将甲基3-(4-{5-[氨基(亚氨基)甲基]吡啶-2-基}苯氧基)-2,2-二甲基丙酸酯乙酸酯(methyl3-(4-{5-[amino(imino)methyl]pyridin-2-yl}-phenoxy)-2,2-dimethylpropanoate acetate)(558mg)、碳酸钾(885mg)和饱和盐水(5mL)添加至所述溶液，将混合物在45℃下搅拌过夜。向反应混合物添加乙酸乙酯和水，使液体分离。分离有机层，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，将通过在减压下浓缩反应混合物获得的残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿:甲醇=100:0至95:5)纯化，从而获得甲基2,2-二甲基-3-(4-{5-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸酯(178mg)。
MS(m/z)：462[M+H]+
[式28]
Figure BDA00003357706600371
2)在甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)中，溶解甲基2,2-二甲基-3-(4-{5-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸酯(176mg)，将2N氢氧化钠水溶液(900μL)添加至所述溶液，在室温下将混合物搅拌过夜。
将乙酸(3mL)添加至混合物，在减压下浓缩所得混合物。将水添加至残余物，形成的固体通过过滤收集和干燥，从而获得2,2-二甲基-3-(4-{5-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸(167mg)。
MS(m/z)：448[M+H]+
[式29]
Figure BDA00003357706600372
3)在乙腈(4mL)中，悬浮2，2-二甲基-3-(4-{5-[5-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸(175mg)，将2N氢氧化钠水溶液(391μL)逐滴添加至悬浮液。添加乙腈(1mL)后，在室温下将反应混合物搅拌过夜。添加甲醇直至反应混合物变为均匀溶液，通过过滤分离焦油状态不溶性物质。将滤液在减压下浓缩，将获得的固体残余物通过乙醚粉碎，通过过滤收集，用乙醚洗涤，在室温下真空干燥，从而获得2,2-二甲基-3-(4-{5-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸钠(174mg)。
MS(m/z)：446[M-Na]-
实施例3
[式30]
Figure BDA00003357706600381
1)通过使用2-(4-溴苯基)-4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(400mg)和甲基2,2-二甲基-3-{[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基}丙酸酯(537mg)，以与参考例1-3)中相同的方式进行该步骤，从而获得甲基2,2-二甲基-3-[(5-{4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}吡啶-2-基)氧基]丙酸酯(490mg)。
MS(m/z)：550[M+H]+
[式31]
Figure BDA00003357706600382
2)在乙醇(10mL)中，溶解甲基2,2-二甲基-3-[(5-{4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}吡啶-2-基)氧基]丙酸酯(490mg)，将2N氢氧化钠水溶液(2.2mL)添加至所述溶液，在室温下将混合物搅拌过夜。将反应混合物冰冷却和用2N盐酸(2.2mL)中和，然后，将乙酸乙酯和饱和盐水添加至混合物，使液体分离。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿:甲醇=100:0至97:3)纯化，从而获得2,2-二甲基-3-[(5-{4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}吡啶-2-基)氧基]丙酸(287mg)。
MS(m/z)：536[M+H]+
[式32]
3)在三氟乙酸(10mL)和水(1mL)中，溶解2,2-二甲基-3-[(5-{4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}吡啶-2-基)氧基]丙酸(287mg)，在室温下将混合物搅拌过夜。将通过在减压下浓缩反应混合物获得的残余物溶解于乙酸中，并在减压下浓缩混合物。将获得的固体残余物通过添加乙醚粉碎，通过过滤收集，用乙醚洗涤和干燥，从而获得2,2-二甲基-3-[(5-{4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}吡啶-2-基)氧基]丙酸(175mg)。
MS(m/z)：406[M+H]+
实施例4
[式33]
1)通过使用甲基3-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]-2,2-二甲基丙酸酯(375mg)和2-溴-5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶(300mg)，以与参考例1-3)中相同的方式进行该步骤，从而获得甲基3-(2-氟-4-{5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)-2,2-二甲基丙酸酯。
MS(m/z)：568[M+H]+
[式34]
Figure BDA00003357706600402
2)在甲醇(6mL)和四氢呋喃(3mL)中，溶解上述1)中获得的甲基3-(2-氟-4-{5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)-2,2-二甲基丙酸酯，将10N氢氧化钠水溶液(0.3mL)添加至所述溶液，在室温下将混合物搅拌过夜，然后回流4小时。将通过在减压下浓缩反应混合物获得的残余物溶解于三氟乙酸(10mL)和水(1mL)中，在室温下将混合物搅拌过夜。将通过在减压下浓缩反应混合物获得的残余物溶解于乙酸(2mL)中，在减压下浓缩所述溶液。向获得的残余物添加乙酸乙酯(0.5mL)和水(10mL)，将混合物室温搅拌2小时。将粉末状固体通过过滤收集，用水洗涤，干燥，用乙醚洗涤和干燥，从而获得3-(2-氟-4-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(281mg)。
MS(m/z)：424[M+H]+
实施例5
[式35]
Figure BDA00003357706600411
1)在四氢呋喃(5.0mL)中，混合2-氯-4-甲基-5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶(400mg)、甲基2,2-二甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]丙酸酯(409.4mg)、乙酸钯(22.9mg)、磷酸钾(433.3mg)、2-双环己基膦-2’,6’-二甲氧基联苯(83.8mg)，在70℃下在氮气氛中将混合物搅拌过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液添加至混合物和搅拌混合物后，向其添加乙酸乙酯并且使液体分离。分离有机层，用饱和盐水洗涤，将通过在减压下浓缩有机层所获得的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=90:10至65:35)纯化，从而获得甲基2,2-二甲基-3-(4-{4-甲基-5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸酯(152mg)。
MS(m/z)：564[M+H]+
[式36]
Figure BDA00003357706600421
2)通过使用甲基2,2-二甲基-3-(4-{4-甲基-5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸酯(150mg)，以与实施例3-2)中相同的方式进行该步骤，从而获得2,2-二甲基-3-(4-{4-甲基-5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸(141mg)。
MS(m/z)：550[M+H]+
[式37]
3)通过使用2,2-二甲基-3-(4-{4-甲基-5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸(140mg)，以与实施例3-3)中相同的方式进行该步骤，从而获得2,2-二甲基-3-(4-{4-甲基-5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}-苯氧基)丙酸(35.9mg)。
MS(m/z)：420[M+H]+
实施例6
[式38]
Figure BDA00003357706600431
1)通过使用1-(三氟甲基)-1-环丙烷羧酸(300mg)，甲基3-(4-{5-[氨基(亚氨基)甲基]吡啶-2-基}苯氧基)-2,2-二甲基丙酸酯乙酸酯(453mg)，以与实施例2-1)中相同的方式进行该步骤，从而获得甲基2,2-二甲基-3-[4-(5-{5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-2-基)苯氧基)丙酸酯(439mg)。
MS(m/z)：460[M+H]+
[式39]
2)通过使用甲基2,2-二甲基-3-[4-(5-{5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-2-基)苯氧基)丙酸酯(369mg)，以与实施例2-2)中相同的方式进行该步骤，从而获得2,2-二甲基-3-[4-(5-{5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-2-基)苯氧基)丙酸(320mg)。
MS(m/z)：446[M+H]+
[式40]
Figure BDA00003357706600441
3)通过使用2,2-二甲基-3-[4-(5-{5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-2-基)苯氧基)丙酸(320mg)，以与实施例2-3)中相同的方式进行该步骤，从而获得2,2-二甲基-3-[4-(5-{5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-2-基)苯氧基)丙酸钠(313mg)。
MS(m/z)：444[M-Na]-
实施例7
[式41]
Figure BDA00003357706600442
1)在四氢呋喃(75mL)中，溶解甲基5-氯吡嗪-2-羧酸酯(2.589g)，在0℃下将1M二异丁基氢化铝-四氢呋喃溶液(30mL)逐滴添加至所述溶液，在相同温度下将混合物搅拌15分钟。向混合物添加水和1N盐酸，然后，向其添加饱和碳酸氢钠水溶液以使锝pH至7。将混合物通过C盐过滤，然后，用氯仿提取3次。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，将其通过在减压下浓缩获得的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=90:10至65:35至50:50)纯化，从而获得(5-氯吡嗪-2-基)甲醇(465mg)。
MS(m/z)：147/145[M+H]+
[式42]
2)在N,N-二甲基乙酰胺(6.4mL)和2M碳酸钠水溶液(6.4mL)中，悬浮(5-氯吡嗪-2-基)甲醇(460mg)和甲基2,2-二甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]丙酸酯(1.600g)，氯化钯(dppf)二氯甲烷配合物(261mg)添加至所述悬浮液，在80℃下将混合物搅拌过夜。向反应混合物添加乙酸乙酯和水，将混合物通过C盐过滤。分离有机层，用乙酸乙酯提取水层两次。合并有机层，用水洗涤两次，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=70:30至40:60至0:100)纯化，从而获得甲基3-{4-[5-(羟甲基)吡嗪-2-基]苯氧基}-2,2-二甲基丙酸酯(660mg)。
MS(m/z)：317[M+H]+
[式43]
Figure BDA00003357706600452
3)在-78℃下，向草酰氯(355μL)的二氯甲烷(11mL)溶液逐滴添加二甲亚砜(450μL)的二氯甲烷(2mL)溶液，将混合物搅拌15分钟。在-78℃下，向混合物逐滴添加甲基3-{4-[5-(羟甲基)吡嗪-2-基]苯氧基}-2,2-二甲基丙酸酯(655mg)的二氯甲烷(6mL)溶液，将混合物搅拌10分钟，将混合物搅拌1小时和30分钟。添加三乙胺(2.05mL)至混合物，混合物温度升至0℃，将混合物搅拌30分钟。向反应混合物添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层。用乙酸乙酯提取水层两次。合并有机层，用水和饱和盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=95:5至75:25)纯化，从而获得甲基3-{4-[5-甲酰吡嗪-2-基]苯氧基}-2,2-二甲基丙酸酯(585mg)。
MS(m/z)：315[M+H]+
[式44]
Figure BDA00003357706600461
4)通过使用甲基3-{4-[5-甲酰吡嗪-2-基]苯氧基}-2,2-二甲基丙酸酯(580mg)，以与参考例1-1)中相同的方式进行该步骤，从而获得甲基2,2-二甲基-3-(4-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡嗪-2-基}苯氧基)丙酸酯(640mg)。
MS(m/z)：421[M+H]+
[式45]
Figure BDA00003357706600462
5)通过使用甲基2,2-二甲基-3-(4-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡嗪-2-基}苯氧基)丙酸酯(640mg)，以与参考例1-2)中相同的方式进行该步骤，从而获得甲基2,2-二甲基-3-(4-{5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡嗪-2-基}苯氧基)丙酸酯(759mg)。
MS(m/z)：551[M+H]+
[式46]
Figure BDA00003357706600471
6)通过使用甲基2,2-二甲基-3-(4-{5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡嗪-2-基}苯氧基)丙酸酯(755mg)，以与实施例3-2)中相同的方式进行该步骤，从而获得2,2-二甲基-3-(4-{5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡嗪-2-基}苯氧基)丙酸(545mg)。
MS(m/z)：537[M+H]+
[式47]
Figure BDA00003357706600472
7)通过使用2,2-二甲基-3-(4-{5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡嗪-2-基}苯氧基)丙酸(540mg)，以与实施例3-3)中相同的方式进行该步骤，从而获得2,2-二甲基-3-(4-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡嗪-2-基}苯氧基)丙酸(335mg)。
MS(m/z)：407[M+H]+
实施例8
[式48]
Figure BDA00003357706600481
1)通过使用2-甲基-4-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯酚(224mg)和叔丁基3-羟基-2,2-二甲基丙酸酯(284mg)，以与实施例1-1)中相同的方式进行该步骤，从而获得叔丁基2,2-二甲基-3-[2-甲基-4-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]丙酸酯(104mg)。
MS(m/z)：606[M+H]+
[式49]
Figure BDA00003357706600482
2)在三氟乙酸(5mL)和水(0.5mL)中，溶解叔丁基2,2-二甲基-3-[2-甲基-4-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]丙酸酯(103mg)，在室温下将混合物搅拌过夜。将通过在减压下浓缩反应混合物获得的残余物溶解于四氢呋喃中，添加1N氢氧化钠水溶液至混合物，从而调节其pH至7。向混合物添加0.1N磷酸盐缓冲液、乙酸乙酯和水，使液体分离。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，将乙醚添加至通过在减压下浓缩溶液获得的残余物以使沉淀物粉碎，从而获得2,2-二甲基-3-[2-甲基-4-[5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]丙酸(59.1mg)。
MS(m/z)：420[M+H]+
通过使用对应的起始物质，以与实施例8中相同的方式合成下述化合物。
[表1]
Figure BDA00003357706600501
实施例13
[式50]
1)通过使用5-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶]吡啶-2-醇(200mg)，以与实施例1-1)中相同的方式进行该步骤，从而获得甲基2,2-二甲基-3-[[5-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶基]-2-吡啶基]氧基]丙酸酯(156mg)。
MS(m/z)：551[M+H]+
[式51]
Figure BDA00003357706600512
2)通过使用甲基2,2-二甲基-3-[[5-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶基]-2-吡啶基]氧基]丙酸酯(148mg)，以与实施例3-2)中相同的方式进行该步骤，从而获得2,2-二甲基-3-[[5-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶基]-2-吡啶基]氧基]丙酸(135mg)。
MS(m/z)：537[M+H]+
[式52]
Figure BDA00003357706600521
3)通过使用2,2-二甲基-3-[[5-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶基]-2-吡啶基]氧基]丙酸(135mg)，以与实施例3-3)中相同的方式进行该步骤，从而获得2,2-二甲基-3-[[5-[5-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-吡啶基]-2-吡啶基]氧基]丙酸。
MS(m/z)：407[M+H]+
通过使用对应的起始物质，以与实施例13中相同的方式合成下述化合物。
[表2]
Figure BDA00003357706600531
实施例18
[式53]
Figure BDA00003357706600532
1)通过使用4-{5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯酚(400mg)和苄基4-羟基-2,2-二甲基丁酸酯(306mg)，以与实施例1-1)和1-2)中相同的方式进行该步骤，从而获得苄基2,2-二甲基-4-[4-[5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-吡啶]苯氧基]丁酸酯(366mg)。
MS(m/z)：510[M+H]+
[式54]
Figure BDA00003357706600541
2)在四氢呋喃(20mL)中，溶解苄基2,2-二甲基-4-[4-[5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-吡啶]苯氧基]丁酸酯(365mg)，添加10%钯炭(400mg)至所述溶液，在室温下在氢气氛下将混合物搅拌6小时。将钯炭过滤掉，用四氢呋喃和氯仿洗涤。将滤液在减压下浓缩，将异丙醇和异丙醚添加至获得的固体残余物以使其悬浮于其中，通过过滤收集固体，从而获得2,2-二甲基-4-[4-[5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-吡啶]苯氧基]丁酸(200mg)。
MS(m/z)：420[M+H]+
实施例19
[式55]
1)在N,N-二甲基甲酰胺(1.4mL)中，溶解4-{5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯酚(305mg)，在室温下将60%氢化钠(34mg)添加至所述溶液，将混合物搅拌一小时。在冰冷却下，向反应混合物添加包含甲基2-乙基-2-(对甲苯磺酰氧基甲基)丁酸酯(264mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液。在100℃下将反应混合物搅拌过夜。在冰冷却下，向反应混合物添加60%氢化钠(9mg)，在100℃下将混合物搅拌过夜。向反应混合物添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，使液体分离。分离水层，用乙酸乙酯提取。合并有机层，用水和饱和盐水依次洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=95:5至50:50)纯化，从而获得甲基2-乙基-2-[[4-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]甲基]丁酸酯(248mg)。
MS(m/z)：578[M+H]+
[式56]
2)通过使用甲基2-乙基-2-[[4-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]甲基]丁酸酯(474mg)，以与实施例3-2)中相同的方式进行该步骤，从而获得2-乙基-2-[[4-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]甲基]丁酸(414mg)。
MS(m/z)：564[M+H]+
[式57]
Figure BDA00003357706600561
3)通过使用2-乙基-2-[[4-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]甲基]丁酸(465mg)，以与实施例3-3)中相同的方式进行该步骤，从而获得2-乙基-2-[[4-[5-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]甲基]丁酸(249mg)。
MS(m/z)：434[M+H]+
通过使用对应的起始物质，以与实施例19中相同的方式合成下述化合物。
[表3]
Figure BDA00003357706600571
通过使用对应的羧酸，以与实施例2中相同的方式合成以下化合物。
[表4]
Figure BDA00003357706600591
实施例35
[式58]
Figure BDA00003357706600592
1)向二氯甲烷(10mL)添加3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(1000mg)，并将草酰氯(1132μL)逐滴添加至混合物。添加N,N-二甲基甲酰胺(5滴)至混合物，在室温下搅拌所得混合物一小时。在减压下将反应混合物浓缩后，添加乙腈(7mL)至残余物。在0℃下，将2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷-正己烷溶液(6814μL)逐滴添加至混合物，在室温下将混合物搅拌1.5小时。冷却混合物至0℃后，将48%氢溴酸(1.1mL)逐滴添加至混合物，将混合物搅拌30分钟。向反应混合物添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，使液体分离。分离有机层，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，从而获得2-溴-1-[1-(三氟甲基)环丙基]乙酮(1413mg)。
NMR(400MHz,CDCl3)σ：1.47-1.75(m,4H)，4.38(s,3H)
[式59]
Figure BDA00003357706600601
2)向二氯甲烷(10mL)和饱和盐水(10mL)，添加甲基3-[4-(5-甲脒基-4-甲基吡啶-2-基)苯氧基]-2,2-二甲基丙酸酯(methyl3-[4-(5-carbamimidoyl-4-methylpyridin-2-yl)phenoxy]-2,2-dimethylpropanoate)(500mg)和碳酸钾(430.3mg)，然后，将2-溴-1-[1-(三氟甲基)环丙基]乙酮(431.6mg)添加至混合物，在50℃下将所得混合物搅拌过夜。分离有机层，将通过在减压下浓缩所获得的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=75:25至25:75)纯化，从而获得甲基2,2-二甲基-3-[4-(4-甲基-5-{5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-2-基)苯氧基]丙酸酯(423mg)。
MS(m/z)：474[M+H]+
[式60]
Figure BDA00003357706600602
3)通过使用甲基2,2-二甲基-3-[4-(4-甲基-5-{5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-2-基)苯氧基]丙酸酯(422mg)，以与实施例2-2)中相同的方式进行该步骤，从而获得2,2-二甲基-3-[4-(4-甲基-5-{5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-2-基)苯氧基]-丙酸(378mg)。
MS(m/z)：460[M+H]+
通过使用对应的起始物质，以与实施例35中相同的方式合成以下化合物。
[表5]
Figure BDA00003357706600621
Figure BDA00003357706600631
Figure BDA00003357706600641
实施例54
[式61]
Figure BDA00003357706600642
1)将N,N-二甲基甲酰胺(30mL)添加至4-溴-2-氟苄腈(2000mg)、
甲基2,2-二甲基-3-{[4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基}丙酸酯(4191mg)和氯化钯(dppf)二氯甲烷配合物(408mg)，添加2N碳酸钠水溶液(15mL)至混合物后，用氮置换气氛，在60℃下搅拌所得混合物7小时。添加乙酸乙酯和水至反应混合物，使液体分离。分离有机层，用饱和盐水洗涤，将通过在减压下浓缩混合物获得的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=90:10至80:20)纯化，从而获得甲基3-{[5-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲基吡啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸酯(3587mg)。
MS(m/z)：343[M+H]+
[式62]
Figure BDA00003357706600643
2)在80℃下将其中甲醇(20mL)和四氢呋喃(20mL)添加至甲基3-{[5-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲基吡啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸酯(3.55g)和羟胺(50%水溶液，13.7g)的混合物搅拌5小时。在减压下浓缩混合物后，添加氯仿和水至残余物，使液体分离。分离有机层，用饱和盐水洗涤，在减压下浓缩和干燥，从而获得甲基3-({5-[3-氟-4-(N-羟基甲脒基)苯基]-4-甲基吡啶-2-基}氧基)-2,2-二甲基丙酸酯(3.66g)。
MS(m/z)：376[M+H]+
[式63]
Figure BDA00003357706600651
3)将乙酸酐(1.62mL)添加至包含甲基3-({5-[3-氟-4-(N-羟基甲脒基)苯基]-4-甲基吡啶-2-基}氧基)-2,2-二甲基丙酸酯(3.65g)的乙酸(10mL)溶液，在室温下将混合物搅拌5小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于甲醇(30mL)中，添加10%钯炭(50%,365mg)至所得溶液，在氢气氛下在室温下将混合物搅拌13小时。通过使用膜滤器过滤掉催化剂，将滤液在减压下浓缩。添加乙醚至获得的残余物，将沉淀的固体通过过滤收集，用乙醚洗涤和干燥，从而获得甲基3-{[5-(4-甲脒基-3-氟苯基)-4-甲基吡啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸酯乙酸盐(2.45g)。
MS(m/z)：360[M+H]+
[式64]
Figure BDA00003357706600661
4)将其中二氯甲烷(8mL)和饱和盐水(8mL)添加至甲基3-{[5-(4-甲脒基-3-氟苯基)-4-甲基吡啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸酯乙酸盐(400mg)的混合物、2-溴-1-[1-(三氟甲基)环丙基]乙酮(289mg)和碳酸钾(404mg)在50℃下搅拌8小时。分离有机层，并且在减压下浓缩。将获得的残余物溶解于四氢呋喃(2.0mL)和甲醇(2.0mL)中，添加2N氢氧化钠水溶液(3.0mL)至所述溶液后，在50℃下搅拌所得混合物3小时。将混合物通过乙酸乙酯稀释，然后，通过添加1N盐酸中和。分离有机层，添加乙醚至通过在减压下浓缩混合物获得的残余物，搅拌所得混合物。将沉淀的固体通过过滤收集和干燥，从而获得3-{[5-(3-氟-4-{5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-咪唑-2-基}苯基)-4-甲基吡啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸(339mg)。
MS(m/z)：478[M+H]+
实施例55
[式65]
1)在甲醇(30mL)中溶解1-环丁基乙酮(1.05g)，添加二溴化二噁烷(2.68g)至所述溶液，在室温下将混合物搅拌1小时40分钟。向反应混合物添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后，向其添加水，用乙醚提取混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。将通过在减压下浓缩混合物获得的残余物溶解于二氯甲烷(20mL)中，然后，将甲基3-(4-{5-[氨基(亚氨基)甲基]吡啶-2-基}苯氧基)-2,2-二甲基丙酸酯乙酸酯(700mg)、碳酸钾(1.25g)和饱和盐水(20mL)添加至所述溶液，在50℃下将所得混合物搅拌过夜。将反应混合物分离，用二氯甲烷提取水层。合并有机层，经无水硫酸钠干燥。将通过在减压下浓缩反应混合物获得的残余物通过NH-硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=65:35至15:85)、然后通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=65:35至20:80)纯化，从而获得甲基3-[4-[5-(5-环丁基-1H-咪唑-2-基)-2-吡啶基]苯氧基]-2,2-二甲基丙酸酯(266mg)。
MS(m/z)：406[M+H]+
[式66]
Figure BDA00003357706600671
2)通过使用甲基3-[4-[5-(5-环丁基-1H-咪唑-2-基)-2-吡啶基]苯氧基]-2,2-二甲基丙酸酯(260mg)，以与实施例2-2)中相同的方式进行该步骤，从而获得3-[4-[5-(5-环丁基-1H-咪唑-2-基)-2-吡啶基]苯氧基]-2,2-二甲基丙酸(230mg)。
MS(m/z)：392[M+H]+
通过使用对应的酮，以与实施例55中相同的方式合成以下化合物。
[表6]
Figure BDA00003357706600681
实施例58
[式67]
Figure BDA00003357706600682
1)通过使用甲基3-(4-{5-[氨基(亚氨基)甲基]吡啶-2-基}苯氧基)-2,2-二甲基丙酸酯乙酸酯(400mg)、1-溴丁-2-酮(234mg)，以与实施例28中相同的方式进行该步骤，从而获得甲基3-[4-[5-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-2-吡啶基]苯氧基]-2,2-二甲基丙酸酯(397mg)。
MS(m/z)：380[M+H]+
[式68]
Figure BDA00003357706600683
2)通过使用甲基3-[4-[5-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-2-吡啶基]苯氧基]-2,2-二甲基丙酸酯(270mg)，以与实施例2-2)中相同的方式进行该步骤，从而获得3-[4-[5-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-2-吡啶基]苯氧基]-2,2-二甲基丙酸(218mg)。
MS(m/z)：366[M+H]+
通过使用对应的起始物质，以与实施例58中相同的方式合成以下化合物。
[表7]
Figure BDA00003357706600691
实施例60
[式69]
1)向二甲氧基乙烷(12mL)添加2-溴-5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶(489mg)、甲基1-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]甲基]环丙烷羧酸酯(500mg)、四(三苯基膦)钯(134mg)和2M碳酸钠水溶液(2.32mL)，在80℃下在氮气氛下将混合物搅拌过夜。将反应混合物通过NH-硅胶短柱并用乙酸乙酯洗涤。将滤液在减压下浓缩，将获得的残余物通过NH-硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=88:12至71:29)纯化，从而获得甲基1-[[4-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]甲基]环丙烷羧酸酯(491mg)。
MS(m/z)：548[M+H]+
[式70]
Figure BDA00003357706600701
2)通过使用甲基1-[[4-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]甲基]环丙烷羧酸酯(484mg)，以与实施例3-2)中相同的方式进行该步骤，从而获得1-[[4-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]甲基]环丙烷羧酸(439mg)。
MS(m/z)：534[M+H]+
[式71]
Figure BDA00003357706600702
3)通过使用1-[[4-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]甲基]环丙烷羧酸(431mg)，以与实施例3-3)中相同的方式进行该步骤，从而获得1-[[4-[5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]甲基]环丙烷羧酸(235.7mg)。MS(m/z)：404[M+H]+
实施例61
[式72]
Figure BDA00003357706600711
1)在50℃下在氮气氛下，将其中四氢呋喃(6mL)添加至5-溴-2-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶(542mg)、甲基2,2-二甲基-3-{[4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基}丙酸酯(372mg)、磷酸钾(302mg)、乙酸钯(8mg)和2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(29mg)的混合物搅拌6小时。冷却混合物至室温后，添加饱和碳酸氢钠水溶液、水和乙酸乙酯至混合物，搅拌所得混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，将通过在减压下浓缩获得的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=90:10至60:40)纯化，从而获得甲基2,2-二甲基-3-({4-甲基-6'-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]-3,3'-联吡啶-6-基}氧基)丙酸酯(100mg)。
MS(m/z)：565[M+H]+
[式73]
Figure BDA00003357706600712
2)将甲醇(0.7mL)和四氢呋喃(0.7mL)添加至甲基2,2-二甲基-3-({4-甲基-6'-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]-3,3'-联吡啶-6-基}氧基)丙酸酯(99mg)，添加2N氢氧化钠水溶液(0.7mL)至混合物后，在50℃下将所得混合物搅拌2小时。向反应混合物添加乙酸乙酯，通过2N盐酸中和混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，将通过在减压下浓缩混合物获得的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=76:24至0:100)纯化，从而获得2,2-二甲基-3-({4-甲基-6'-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]-3,3'-联吡啶-6-基}氧基)丙酸(81mg)。
MS(m/z)：551[M+H]+
[式74]
Figure BDA00003357706600721
3)在三氟乙酸(2.0mL)和水(0.1mL)中，溶解2,2-二甲基-3-({4-甲基-6'-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]-3,3'-联吡啶-6-基}氧基)丙酸(80mg)，在室温下搅拌所述溶液7小时。向所述溶液添加2N氢氧化钠水溶液以使其pH为2至3，用乙酸乙酯提取所得混合物。将提取物用饱和盐水洗涤，分离有机层，并且在减压下浓缩。添加异丙醚至获得的残余物，将沉淀的固体通过过滤收集并在减压下干燥，从而获得2,2-二甲基-3-({4-甲基-6'-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-3,3'-联吡啶-6-基}氧基)丙酸(30mg)。
MS(m/z)：421[M+H]+
实施例62
[式75]
Figure BDA00003357706600731
1)将N,N-二甲基甲酰胺(4mL)添加至2-(4-溴-2-氟苯基)-4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(500mg)、甲基2,2-二甲基-3-{[4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基}丙酸酯(477mg)和氯化钯(dppf)二氯甲烷配合物(46mg)，添加2N碳酸钠水溶液(1.71mL)至混合物后，用氮置换气氛，在60℃下将所得混合物搅拌5小时。向反应混合物添加乙酸乙酯和水，使液体分离。分离有机层，用饱和盐水洗涤，将通过在减压下浓缩混合物获得的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=95:5至82:18)纯化，从而获得甲基3-[(5-{3-氟-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸酯(677mg)。
MS(m/z)：582[M+H]+
[式76]
2)将甲醇(3.0mL)和四氢呋喃(3.0mL)添加至甲基3-[(5-{3-氟-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸酯(660mg)，添加2N氢氧化钠水溶液(4.0mL)至混合物后，在50℃下将所得混合物搅拌2小时。添加乙酸乙酯至反应混合物，通过2N盐酸中和混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，在减压下浓缩，从而获得3-[(5-{3-氟-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸(721mg)。
MS(m/z)：568[M+H]+
[式77]
Figure BDA00003357706600741
3)在三氟乙酸(2.0mL)和水(0.1mL)中，溶解3-[(5-{3-氟-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸(640mg)，在室温下将所述溶液搅拌10小时。通过添加2N氢氧化钠水溶液中和所述溶液，用乙酸乙酯提取所得混合物。将提取物用饱和盐水洗涤，分离有机层并在减压下浓缩。将乙醚添加至获得的残余物，将沉淀的固体通过过滤收集并在减压下干燥，从而获得3-[(5-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸(432mg)。
MS(m/z)：438[M+H]+
实施例63
[式78]
Figure BDA00003357706600742
1)将N,N-二甲基甲酰胺(2mL)添加至2-(4-溴-2-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(297mg)、甲基2,2-二甲基-3-{[4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基}丙酸酯(228mg)和氯化钯(dppf)二氯甲烷配合物(27mg)，添加2N碳酸钠水溶液(0.98mL)至混合物后，用氮置换气氛，在60℃下搅拌所得混合物5小时。向反应混合物添加乙酸乙酯和水，使液体分离。分离有机层，用饱和盐水洗涤，将通过在减压下浓缩混合物获得的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=94:6至82:18)纯化，从而获得甲基3-[(5-{3-氯-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸酯(278mg)。
MS(m/z)：598/600[M+H]+
[式79]
Figure BDA00003357706600751
2)将甲醇(1.5mL)和四氢呋喃(1.5mL)添加至甲基3-[(5-{3-氯-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸酯(274mg)，添加2N氢氧化钠水溶液(1.5mL)至混合物后，在50℃下搅拌所得混合物2小时。添加乙酸乙酯至反应混合物，通过1N盐酸中和所得混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，在减压下浓缩，从而获得3-[(5-{3-氯-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸(279mg)。
MS(m/z)：584/586[M+H]+
[式80]
Figure BDA00003357706600761
3)在三氟乙酸(1.0mL)和水(0.05mL)中，溶解3-[(5-{3-氯-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸(268mg)，在室温下搅拌所述溶液10小时。通过添加2N氢氧化钠水溶液中和所述溶液，用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，分离有机层并在减压下浓缩。将乙醚添加至获得的残余物，将沉淀的固体通过过滤收集并在减压下干燥，从而获得3-[(5-{3-氯-4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸(133mg)。
MS(m/z)：454/456[M+H]+
通过使用对应的起始物质，以与实施例60中相同的方式合成以下化合物。
[表8]
Figure BDA00003357706600762
Figure BDA00003357706600771
Figure BDA00003357706600781
Figure BDA00003357706600791
实施例85
[式81]
Figure BDA00003357706600792
1)通过使用4-氯-3-乙基苯酚(2000mg)和甲基羟基新戊酸酯(2025mg)，以与实施例1-1)中相同的方式进行该步骤，从而获得甲基3-(4-氯-3-乙基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸酯(2951mg)。
MS(m/z)：288/290[M+NH4]+
[式82]
Figure BDA00003357706600801
2)通过使用甲基3-(4-氯-3-乙基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸酯(2000mg)，以与参考例6-2)中相同的方式进行该步骤，从而获得甲基3-[3-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]-2,2-二乙基丙酸酯(2311mg)。
MS(m/z)：380[M+NH4]+
[式83]
3)通过使用甲基3-[3-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]-2,2-二乙基丙酸酯(200mg)和2-溴-5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶(233.2mg)，以与参考例1-3)中相同的方式进行该步骤，从而获得甲基3-(3-乙基-4-{5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)-2,2-二甲基丙酸酯(94mg)。
MS(m/z)：578[M+H]+
[式84]
Figure BDA00003357706600811
4)通过使用甲基3-(3-乙基-4-{5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)-2,2-二甲基丙酸酯(80mg)，以与实施例4-1)和4-2)中相同的方式进行该步骤，从而获得3-(3-乙基-4-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(434mg)。
MS(m/z)：434[M+H]+
实施例86
[式85]
1)通过使用苄基3-[3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]-2,2-二甲基丙酸酯(1.03g)和2-溴-5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶(494mg)，以与参考例1-3)中相同的方式进行该步骤，从而获得苄基3-[3-甲氧基-4-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]-2,2-二甲基丙酸酯(639mg)。
MS(m/z)：656[M+H]+
[式86]
Figure BDA00003357706600821
2)通过使用苄基3-[3-甲氧基-4-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]-2,2-二甲基丙酸酯(638mg)，以与实施例1-2)中相同的方式进行该步骤，从而获得苄基3-[3-甲氧基-4-[5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]-2,2-二甲基丙酸酯。
MS(m/z)：526[M+H]+
[式87]
Figure BDA00003357706600822
3)通过使用上述2)中获得的苄基3-[3-甲氧基-4-[5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]-2,2-二甲基丙酸酯，以与实施例18-2)中相同的方式进行该步骤，从而获得3-[3-甲氧基-4-[5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]-2,2-二甲基丙酸(246mg)。
MS(m/z)：436[M+H]+
实施例87
[式88]
Figure BDA00003357706600831
1)在四氢呋喃(100mL)中溶解甲基6-氯哒嗪-3-羧酸酯(1.726g)，冷却所述溶液至0℃，将1M二异丁基氢化铝–四氢呋喃溶液(20mL)逐滴添加至所述溶液，在相同温度下将混合物搅拌20分钟。在0℃下，向反应混合物先后添加水(10mL)和1N盐酸(20mL)。在室温下添加饱和碳酸氢钠水溶液至混合物后，用氯仿提取混合物。将提取物经无水硫酸钠干燥，将通过在减压下浓缩提取物获得的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=90:10至25:75)纯化，从而获得(6-氯哒嗪-3-基)甲醇(177mg)。
MS(m/z)：147/145[M+H]+
[式89]
2)通过使用(6-氯哒嗪-3-基)甲醇(170mg)、甲基3-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]-2,2-二甲基丙酸酯(606mg)，以与参考例1-3)中相同的方式进行该步骤，从而获得甲基3-{4-[6-(羟甲基)哒嗪-3-基]苯氧基}-2,2’-二甲基丙酸酯(188mg)。MS(m/z)：317[M+H]+
[式90]
Figure BDA00003357706600833
3)在-78℃下，向包含草酰氯(278μL)的二氯甲烷(8mL)溶液逐滴添加包含二甲亚砜(350μL)的二氯甲烷溶液(2mL)，在相同温度下将混合物搅拌10分钟。将包含甲基3-{4-[6-(羟甲基)哒嗪-3-基]苯氧基}-2,2’-二甲基丙酸酯(519mg)的二氯甲烷(5mL)经10分钟逐滴添加至混合物，在相同温度下将混合物搅拌1小时。在0℃下，将三乙胺(1.6mL)逐滴添加至混合物，将混合物搅拌30分钟。向反应混合物添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，使液体分离。用乙酸乙酯提取水层两次。合并有机层，先后用水(两次)和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=90:10至50:50)纯化，从而获得甲基3-[4-(6-甲酰哒嗪-3-基)苯氧基]-2,2’-二甲基丙酸酯(443mg)。
MS(m/z)：315[M+H]+
[式91]
Figure BDA00003357706600841
4)通过使用甲基3-[4-(6-甲酰哒嗪-3-基)苯氧基]-2,2’-二甲基丙酸酯(443mg)，以与参考例1-1)中相同的方式进行该步骤，从而获得甲基2,2-二甲基-3-(4-{6-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]哒嗪-3-基}苯氧基)丙酸酯(360mg)。
MS(m/z)：421[M+H]+
[式92]
5)通过使用甲基2,2-二甲基-3-(4-{6-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-哒嗪-3-基}苯氧基)丙酸酯(359mg)，以与参考例1-2)中相同的方式进行该步骤，从而获得甲基2,2-二甲基-3-(4-{6-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]哒嗪-3-基}苯氧基)丙酸酯(309mg)。
MS(m/z)：551[M+H]+
[式93]
Figure BDA00003357706600851
6)通过使用甲基2,2-二甲基-3-(4-{6-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]哒嗪-3-基}苯氧基)丙酸酯(309mg)，以与实施例3-2)中相同的方式进行该步骤，从而获得2,2-二甲基-3-(4-{6-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]哒嗪-3-基}苯氧基)丙酸(259mg)。
MS(m/z)：537[M+H]+
[式94]
7)通过使用2,2-二甲基-3-(4-{6-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]哒嗪-3-基}苯氧基)丙酸(257mg)，以与实施例3-3)中相同的方式进行该步骤，从而获得2,2-二甲基-3-(4-{6-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]哒嗪-3-基}苯氧基)丙酸(194mg)。
MS(m/z)：407[M+H]+
实施例88
[式95]
1)通过使用1-(三氟甲基)-1-环丁烷羧酸(300mg)和甲基3-(4-{5-[氨基(亚氨基)甲基]吡啶-2-基}苯氧基)-2,2-二甲基丙酸酯乙酸酯(415mg)，以与实施例2-1)中相同的方式进行该步骤，从而获得甲基2,2-二甲基-3-[4-(5-{5-[1-(三氟甲基)环丁基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-2-基)苯氧基)丙酸酯(369mg)。
MS(m/z)：474[M+H]+
[式96]
Figure BDA00003357706600862
2)通过使用甲基2,2-二甲基-3-[4-(5-{5-[1-(三氟甲基)环丁基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-2-基)苯氧基)丙酸酯(367mg)，以与实施例2-2)中相同的方式进行该步骤，从而获得2,2-二甲基-3-[4-(5-{5-[1-(三氟甲基)环丁基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-2-基)苯氧基)丙酸(350mg)。
MS(m/z)：460[M+H]+
[式97]
3)通过使用2，2-二甲基-3-[4-(5-{5-[1-(三氟甲基)环丁基]-lH-咪唑-2-基}吡啶-2-基)苯氧基)丙酸(350mg)，以与实施例2-3)中相同的方式进行该步骤，从而获得2,2-二甲基-3-[4-(5-{5-[1-(三氟甲基)环丁基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-2-基)苯氧基)丙酸钠(296mg)。
MS(m/z)：458[M-Na]-
实施例89
[式98]
1)将二甲氧基乙烷(10mL)和2M碳酸钠水溶液(1290μL)添加至叔丁基3-[(5-氯吡嗪-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸酯(185mg)、四三苯基膦钯(75mg)和2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(363mg)，在80℃下将混合物搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，通过使用C盐过滤。向滤液添加乙酸乙酯和水，使液体分离。分离有机层，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=99:1至90:10)纯化，从而获得叔丁基2,2-二甲基-3-[(5-{4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}吡嗪-2-基)氧基]丙酸酯(256.2mg)。
MS(m/z)：593[M+H]+
[式99]
Figure BDA00003357706600881
2)通过使用叔丁基2,2-二甲基-3-[(5-{4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}吡嗪-2-基)氧基]丙酸酯(256mg)，以与实施例8-2)中相同的方式进行该步骤，从而获得2,2-二甲基-3-[(5-{4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}吡嗪-2-基)氧基]丙酸(122.7mg)。
MS(m/z)：407[M+H]+
通过使用对应的起始物质，以与实施例89中相同的方式合成以下化合物。
[表9]
Figure BDA00003357706600891
实施例93
[式100]
Figure BDA00003357706600892
1)通过使用1-苄基-2-(4-溴苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(815mg)和甲基2,2-二甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]丙酸酯(1.43g)，以与参考例1-3)中相同的方式进行该步骤，从而获得甲基3-({4’-[1-苄基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]联苯-4-基}氧基)-2,2-二甲基丙酸酯(901mg)。
MS(m/z)：509[M+H]+
[式101]
Figure BDA00003357706600901
2)通过使用甲基3-({4’-[1-苄基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]联苯-4-基}氧基)-2,2-二甲基丙酸酯(900mg)，以与实施例3-2)中相同的方式进行该步骤，从而获得3-({4’-[1-苄基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]联苯-4-基}氧基)-2,2-二甲基丙酸(832mg)。
MS(m/z)：495[M+H]+
[式102]
3)在60℃下在氢气氛下将3-({4’-[1-苄基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]联苯-4-基}氧基)-2,2-二甲基丙酸(830mg)、20%氢氧化钯-炭(850mg)和四氢呋喃(20mL)的混合物搅拌6小时。使氮气通过反应混合物，用氯仿稀释混合物。通过使用膜滤器将混合物过滤，用四氢呋喃、甲醇和氯仿洗涤滤液。合并滤液，将正己烷和丙醇添加至其通过在减压下浓缩获得的残余物。将沉淀的固体通过过滤收集，从而获得3-({4’-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]联苯-4-基}氧基)-2,2-二甲基丙酸(635mg)。
MS(m/z)：405[M+H]+
实施例94
[式103]
Figure BDA00003357706600911
1)将N,N-二甲基甲酰胺(7.4mL)添加至6-溴-烟醛(273mg)、叔丁基2,2-二甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]丙酸酯(552mg)和2N碳酸钠水溶液(2.2mL)，用氮置换气氛后，将氯化钯(dppf)二氯甲烷配合物(60mg)添加至混合物，并将所得混合物在60℃下搅拌过夜。向反应混合物添加乙酸乙酯和水，使液体分离。用C盐过滤后，分离有机层，用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=90:10至70:30)纯化，从而获得叔丁基3-[4-(5-甲酰吡啶-2-基)-苯氧基]-2,2-二甲基丙酸酯(459mg)。
MS(m/z)：356[M+H]+
[式104]
Figure BDA00003357706600912
2)通过使用3,3-二溴-1,1,1-三氟丙-2-酮(2.02g)和叔丁基3-[4-(5-甲酰吡啶-2-基)-苯氧基]-2,2-二甲基丙酸酯(889mg)，以与参考例1-1)中相同的方式进行该步骤，从而获得作为淡黄色固体的叔丁基2,2-二甲基-3-{4-[5-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-苯氧基}-丙酸酯(806mg)。
MS(m/z)：462[M+H]+
[式105]
Figure BDA00003357706600921
3)通过使用叔丁基2,2-二甲基-3-{4-[5-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-苯氧基}-丙酸酯(325mg)，以与实施例8-2)中相同的方式进行该步骤，从而获得2,2-二甲基-3-[4-[5-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]丙酸(167mg)。
MS(m/z)：420[M+H]+
[式106]
Figure BDA00003357706600922
4)在四氢呋喃(10mL)中悬浮2,2-二甲基-3-[4-[5-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]丙酸(1001mg)，在室温下将混合物搅拌30分钟。将10M氢氧化钾水溶液(0.25mL)逐滴添加至混合物，在室温下将混合物搅拌2小时。将沉淀的固体通过过滤收集，用四氢呋喃洗涤，在减压下干燥，从而获得2,2-二甲基-3-[4-[5-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]丙酸钾(995mg)。
MS(m/z)：406[M-K+2H]+
实施例95
[式107]
Figure BDA00003357706600931
1)在四氢呋喃(66mL)中溶解甲基5-氯吡嗪-2-羧酸酯(3.3g)，在-70℃以下时在氮气氛下将1M二异丁基氢化铝/己烷溶液(38.3mL)经10分钟逐滴添加至所述溶液，进一步搅拌所得混合物10分钟。在-60℃以下时，将1M二异丁基氢化铝/己烷溶液(31.3mL)经20分钟逐滴添加至混合物，在-70℃以下时进一步搅拌混合物1小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液，室温下搅拌后，用C盐过滤。将滤液用乙酸乙酯提取，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=100:0至80:20)纯化，从而获得5-氯吡嗪-2-甲醛(5-chloropyrazine-2-carbaldehyde)(970mg)。
MS(m/z)：142/144[M+H]+
[式108]
Figure BDA00003357706600932
2)将N，N-二甲基甲酰胺(10mL)添加至5-氯吡嗪-2-甲醛(500mg)、甲基2,2-二甲基-3-{[4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基}丙酸酯(1410mg)和2N碳酸钠水溶液(5.26mL)，用氮置换气氛后，将氯化钯(dppf)二氯甲烷配合物(143mg)添加至混合物，在65℃下搅拌所得混合物2小时。向反应混合物添加乙酸乙酯和水，使液体分离。用C盐过滤后，分离有机层，用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=100:0至70:30)纯化，从而获得甲基3-{[5-(5-甲酰吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸酯(855mg)。
MS(m/z)：330[M+H]+
[式109]
3)在90°C下将其中3，3-二溴-1，1，1-三氟丙-2-酮(1311mg)和乙酸钠(797mg)添加至水(2mL)的混合物搅拌1小时，然后冰冷却。将甲基3-{[5-(5-甲酰吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸酯(400mg)和28%氨水(8mL)在甲醇(4mL)和四氢呋喃(4mL)中溶解后，向所述溶液添加上述反应溶液，在室温下将混合物搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，将乙酸乙酯添加至残余物，并使液体分离。分离有机层，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=90:10至66:34)纯化，从而获得甲基2,2-二甲基-3-[(4-甲基-5-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡嗪-2-基}吡啶-2-基)氧基]丙酸酯(325mg)。
MS(m/z)：436[M+H]+
[式110]
Figure BDA00003357706600942
4)在0°C下，将氢化钠(60%，35mg)添加至包含甲基2，2-二甲基-3-[(4-甲基-5-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡嗪-2-基}吡啶-2-基)氧基]丙酸酯(320mg)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液，在相同温度下搅拌所得混合物1小时。向混合物添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(195μL)，将混合物温度升至室温并将混合物搅拌1小时。将水添加至反应混合物，用乙酸乙酯提取混合物。分离有机层，用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=90:10至80:20)纯化，从而获得甲基2,2-二甲基-3-[(4-甲基-5-{5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡嗪-2-基}吡啶-2-基)氧基]丙酸酯和甲基2,2-二甲基-3-[(4-甲基-5-{5-[5-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]-吡嗪-2-基}吡啶-2-基)氧基]丙酸酯的混合物(324mg)。
MS(m/z)：566[M+H]+
[式111]
Figure BDA00003357706600951
5)在甲醇(6.4mL)中，溶解甲基2,2-二甲基-3-[(4-甲基-5-{5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡嗪-2-基}吡啶-2-基)氧基]丙酸酯和甲基2,2-二甲基-3-[(4-甲基-5-{5-[5-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡嗪-2-基}吡啶-2-基)氧基]丙酸酯的混合物(320mg)和1N氢氧化钠水溶液(2.83mL)，将所得混合物回流1小时。在减压下浓缩混合物后，通过添加1N盐酸使残余物呈酸性(pH=4)，用乙酸乙酯提取混合物。将提取物用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，从而获得2,2-二甲基-3-[(4-甲基-5-{5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡嗪-2-基}吡啶-2-基)氧基]丙酸和2,2-二甲基-3-[(4-甲基-5-{5-[5-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡嗪-2-基}吡啶-2-基)氧基]丙酸的混合物。
MS(m/z)：552[M+H]+
[式112]
Figure BDA00003357706600961
6)在三氟乙酸(3.1mL)和水(0.31mL)中，溶解上述5)中获得的2,2-二甲基-3-[(4-甲基-5-{5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡嗪-2-基}吡啶-2-基)氧基]丙酸和2,2-二甲基-3-[(4-甲基-5-{5-[5-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡嗪-2-基}吡啶-2-基)氧基]-丙酸的混合物，将所述溶液在室温下搅拌。添加乙酸至通过在减压下浓缩溶液获得的残余物，在减压下浓缩所得混合物。添加异丙醚至固体残余物以使其粉碎，将粉碎的物质干燥，从而获得2,2-二甲基-3-[(4-甲基-5-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡嗪-2-基}吡啶-2-基)氧基]丙酸(197mg)。
MS(m/z)：422[M+H]+
实施例96
[式113]
Figure BDA00003357706600971
1)在40℃下，将其中二氯甲烷(10mL)和饱和盐水(10mL)添加至甲基3-{[5-(4-甲脒基-3-氟苯基)-4-甲基吡啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸酯乙酸盐(300mg)、1-溴-3-环丙基丙-2-酮(190mg)和碳酸钾(346mg)的混合物搅拌5小时。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿:甲醇=100:0至97:3)纯化，从而获得甲基3-[(5-{4-[5-(环丙基甲基)-1H-咪唑-2-基]-3-氟苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸酯(248mg)。
MS(m/z)：438[M+H]+
[式114]
Figure BDA00003357706600972
2)在四氢呋喃(10mL)和甲醇(10mL)中，溶解甲基3-[(5-{4-[5-(环丙基甲基)-1H-咪唑-2-基]-3-氟苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸酯(247mg)，添加2N氢氧化钠水溶液(2.8mL)至所述溶液后，在50℃下搅拌所得混合物7小时。将水和乙酸添加至通过在减压下浓缩反应混合物获得的残余物。将沉淀的固体通过过滤收集，用水洗涤并干燥，从而获得3-[(5-{4-[5-(环丙基甲基)-1H-咪唑-2-基]-3-氟苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸(339mg)。
MS(m/z)：424[M+H]+
实施例97
[式115]
Figure BDA00003357706600981
1)在四氢呋喃(11mL)中，溶解5-溴-4-甲基吡啶-2-醇(639mg)、乙基1-(羟甲基)环丁烷羧酸酯(538mg)和三苯基膦(1.07g)，在室温下将40%的偶氮二羧酸二乙酯-甲苯溶液(1.86mL)逐滴添加至所述溶液，然后，在60℃下搅拌所得混合物3小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩，将沉淀的固体通过过滤除去。将滤液在减压下浓缩，将获得的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=100:0至90:10)纯化，从而获得乙基1-{[(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}环丁烷羧酸酯(638mg)。
MS(m/z)：328/330[M+H]+
[式116]
Figure BDA00003357706600991
2)将1,4-二噁烷(32mL)添加至乙基1-{[(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}环丁烷羧酸酯(1.6g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧杂硼烷(1.24g)、氯化钯(dppf)二氯甲烷配合物(170mg)和乙酸钾(1.44g)，在氮气氛下在100℃下将混合物搅拌4小时。向反应混合物添加乙酸乙酯和水以提取目标化合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩混合物后，将获得的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=100:0至80:20)纯化，从而获得乙基1-({[4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基}甲基)环丁烷羧酸酯(1.30g)。
MS(m/z)：376[M+H]+
[式117]
Figure BDA00003357706600992
3)将N,N-二甲基甲酰胺(3mL)添加至5-溴-2-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶(338mg)、乙基1-({[4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基}甲基)环丁烷羧酸酯(300mg)和氯化钯(dppf)二氯甲烷配合物(33mg)，添加2N碳酸钠水溶液(1.2mL)至混合物后，用氮置换气氛，在65℃下将混合物搅拌2小时。将反应混合物通过使用C盐过滤，向滤液添加乙酸乙酯和水以提取目标化合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩混合物后，将获得的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=100:0至90:10)纯化，从而获得乙基1-[({4-甲基-6'-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]-3,3'-联吡啶-6-基}氧基)甲基]环丁烷羧酸酯(344mg)。
MS(m/z)：591[M+H]+
[式118]
Figure BDA00003357706601001
4)将甲醇(7mL)添加至乙基1-[({4-甲基-6'-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]-3,3'-联吡啶-6-基}氧基)甲基]环丁烷羧酸酯(343mg)，进一步添加1N氢氧化钠水溶液(2.9mL)至混合物，将所得混合物回流1小时。在减压下蒸馏掉甲醇，通过1N盐酸中和残余物。用乙酸乙酯提取混合物，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，从而获得1-[({4-甲基-6'-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]-3,3'-联吡啶-6-基}氧基)甲基]环丁烷羧酸。
MS(m/z)：563[M+H]+
[式119]
Figure BDA00003357706601011
5)在三氟乙酸(3.3mL)和水(0.33mL)中，溶解1-[({4-甲基-6'-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]-3,3'-联吡啶-6-基}氧基)甲基]环丁烷羧酸(327mg)，在室温下搅拌所述溶液60小时。将反应混合物在减压下浓缩，用乙酸进行共沸蒸馏，添加异丙醚至获得的残余物。将沉淀的固体通过过滤收集并在减压下干燥，从而获得1-[({4-甲基-6'-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-3,3'-联吡啶-6-基}氧基)甲基]环丁烷羧酸(217mg)。
MS(m/z)：433[M+H]+
实施例98
[式120]
Figure BDA00003357706601012
1)将N,N-二甲基甲酰胺(5mL)添加至2-(4-溴-2-氟苯基)-4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(293mg)、乙基1-({[4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基}甲基)环丁烷羧酸酯(250mg)和氯化钯(dppf)二氯甲烷配合物(28mg)，添加2N碳酸钠水溶液(1mL)至混合物后，用氮置换气氛，在65℃下将混合物搅拌3小时。向反应混合物添加乙酸乙酯和水以提取目标化合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩混合物后，将获得的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=100:0至80:20)纯化，从而获得乙基1-{[(5-{3-氟-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}环丁烷羧酸酯(316mg)。
MS(m/z)：608[M+H]+
[式121]
Figure BDA00003357706601021
2)将甲醇(6.3mL)和1N氢氧化钠水溶液(2.6mL)添加至乙基1-{[(5-{3-氟-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}环丁烷羧酸酯(315mg)，将混合物回流1小时。在减压下蒸馏掉甲醇，通过1N盐酸中和残余物。用乙酸乙酯提取混合物，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。在减压下将混合物浓缩后，将获得的残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿:甲醇=100:0至95:5)纯化，从而获得1-{[(5-{3-氟-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}环丁烷羧酸(308mg)。
MS(m/z)：580[M+H]+
[式122]
Figure BDA00003357706601031
3)在三氟乙酸(3.0mL)和水(0.3mL)中，溶解1-{[(5-{3-氟-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}环丁烷羧酸(299mg)，在50℃下搅拌所述溶液3小时。将反应混合物在减压下浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液和1N盐酸使残余物的pH=4，用乙酸乙酯提取，用饱和盐水洗涤有机层。将有机层经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，添加异丙醚至获得的残余物。将沉淀的固体通过过滤收集并在减压下干燥，从而获得1-{[(5-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}环丁烷羧酸(200mg)。
MS(m/z)：450[M+H]+
实施例99
[式123]
Figure BDA00003357706601032
1)在N,N-二甲基甲酰胺(24mL)中溶解5-溴-3-氯吡啶-2-羧酸(2.36g)，1-羟基苯并三唑(2.2g)和3-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.87g)，将N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.27g)和三乙胺(1.95mL)添加至所述溶液，在室温下搅拌所得混合物20小时。将水添加至获得的残余物，用乙酸乙酯提取，将有机层用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥混合物后，将混合物在减压下浓缩，从而获得5-溴-3-氯-N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(2.67g)。MS(m/z)：279/281/283[M+H]+
[式124]
2)在四氢呋喃(27mL)中溶解5-溴-3-氯-N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(2.66g)，在-70℃以下时在氮气氛下将混合物冷却，逐滴添加氢化铝锂(180mg)的四氢呋喃(5mL)悬浮液至混合物。在-70℃以下时将混合物搅拌2小时，然后，逐滴添加水(10mL)和饱和盐水(10mL)至混合物。将混合物温度升至室温，用乙酸乙酯提取混合物，用水和饱和盐水洗涤有机层。有机层经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=100:0至90:10)纯化，从而获得醛化合物和醛等价物(2.1g)的混合物。向水(36mL)添加3,3-二溴-1,1,1-三氟丙-2-酮(6.61g)和乙酸钠(4.02g)，在95℃下将混合物搅拌30分钟。在室温下将通过冰冷却混合物获得的水溶液添加至包含预先获得的醛/醛等价物(equivalent)(1.8g)、28%氨水(18mL)和甲醇(36mL)的混合物，在室温下搅拌所得混合物17小时。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯提取残余物，用饱和盐水洗涤有机层，然后，经无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩混合物后，将残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=80:20)纯化，将获得的固体通过过滤收集，用异丙醚洗涤和干燥，从而获得5-溴-3-氯-2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶(935mg)。
MS(m/z)：326/328/330[M+H]+
[式125]
Figure BDA00003357706601051
3)在N,N-二甲基甲酰胺(13mL)中，溶解5-溴-3-氯-2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶(1.27g)，在冰冷却下将60%氢化钠(187mg)添加至所述溶液，混合物升至室温后，将混合物搅拌1小时。将反应混合物冰冷却，添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.03mL)至混合物，混合物升至室温后，将混合物搅拌1小时。添加水至反应混合物，用乙酸乙酯提取混合物，将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩混合物后，将获得的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=100:0至95:5)纯化，从而获得5-溴-3-氯-2-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶(1.56g)。
MS(m/z)：458/460/462[M+H]+
[式126]
Figure BDA00003357706601052
4)将N,N-二甲基甲酰胺(3mL)添加至5-溴-3-氯-2-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶(365mg)、乙基1-({[4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基}甲基)环丁烷羧酸酯(300mg)和氯化钯(dppf)二氯甲烷配合物(33mg)，添加2N碳酸钠水溶液(1.2mL)至混合物后，用氮置换气氛，在65℃下将混合物搅拌2小时。添加水至反应混合物，用乙酸乙酯提取混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，在减压下浓缩，将获得的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=100:0至90:10)纯化，从而获得乙基1-[({5'-氯-4-甲基-6'-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]-3,3'-联吡啶-6-基}氧基)甲基]环丁烷羧酸酯(318mg)。
MS(m/z)：625/627[M+H]+
[式127]
Figure BDA00003357706601061
5)将甲醇(7mL)和1N氢氧化钠水溶液(2.6mL)添加至乙基1-[({5'-氯-4-甲基-6'-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]-3,3'-联吡啶-6-基}氧基)甲基]环丁烷羧酸酯(327mg)，将混合物回流1小时。在减压下蒸馏掉甲醇，通过1N盐酸中和残余物。用乙酸乙酯提取混合物，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。将混合物在减压下浓缩，从而获得1-[({5'-氯-4-甲基-6'-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]-3,3'-联吡啶-6-基}氧基)甲基]环丁烷羧酸。
MS(m/z)：597/599[M+H]+
[式128]
Figure BDA00003357706601071
6)在三氟乙酸(3.1mL)和水(0.3mL)中，溶解1-[({5'-氯-4-甲基-6'-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]-3,3'-联吡啶-6-基}氧基)甲基]环丁烷羧酸(312mg)，使得混合物在室温下静置60小时。将反应混合物在减压下浓缩，用乙酸进行共沸蒸馏，添加异丙醚至获得的残余物，将沉淀的固体通过过滤收集并在减压下干燥，从而获得1-[({5'-氯-4-甲基-6'-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-3,3'-联吡啶-6-基}氧基)甲基]环丁烷羧酸(151mg)。
MS(m/z)：467/469[M+H]+
实施例100
[式129]
1)在四氢呋喃(26mL)中溶解5-溴-4-甲基吡啶-2-醇(1.3g)、甲基1-(羟甲基)环丙烷羧酸酯(1.08g)和三苯基膦(2.72g)，在0℃下将40%的偶氮二羧酸二乙酯-甲苯溶液(4.72mL)逐滴添加至所述溶液。在70℃下将混合物搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，添加水和乙酸乙酯至混合物，将有机层用饱和盐水洗涤和经无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩混合物后，将获得的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=99:1至99:5)纯化，从而获得甲基1-{[(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}环丙烷羧酸酯(2.08g)。
MS(m/z)：300/302[M+H]+
[式130]
Figure BDA00003357706601081
2)将1,4-二噁烷(20mL)添加至甲基1-{[(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}环丙烷羧酸酯(1.01g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼烷(1.03g)、氯化钯(dppf)二氯甲烷配合物(71mg)和乙酸钾(994mg)，在100℃下在氮气氛下将混合物搅拌3小时。向反应混合物添加乙酸乙酯和水以提取目标化合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。将混合物在减压下浓缩后，将获得的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=95:5至80:20)纯化，从而获得甲基1-({[4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基}甲基)环丙烷羧酸酯(1.08g)。
MS(m/z)：348[M+H]+
[式131]
Figure BDA00003357706601082
3)将N,N-二甲基甲酰胺(11mL)添加至2-(4-溴-2-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(220mg)、甲基1-({[4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基}甲基)环丙烷羧酸酯(201mg)、氯化钯(dppf)二氯甲烷配合物(39mg)，添加2N碳酸钠水溶液(0.72mL)至混合物后，用氮置换气氛，在65℃下将混合物搅拌2小时。向反应混合物添加乙酸乙酯和水以提取目标化合物，用饱和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。将混合物在减压下浓缩后，将获得的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=95:5至80:20)纯化，从而获得甲基1-{[(5-{3-氯-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}环丙烷羧酸酯(237mg)。
MS(m/z)：596/598[M+H]+
[式132]
Figure BDA00003357706601091
4)在甲醇(7mL)和四氢呋喃(7mL)中，溶解甲基1-{[(5-{3-氯-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}环丙烷羧酸酯(236mg)，将2N氢氧化钠水溶液(1.98mL)添加至所述溶液，在50℃下搅拌所得混合物4小时。将反应混合物在减压下浓缩，添加乙酸和乙酸乙酯至残余物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，从而获得1-{[(5-{3-氯-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}环丙烷羧酸(221mg)。
MS(m/z)：582/584[M+H]+
[式133]
Figure BDA00003357706601101
5)在三氟乙酸(5.0mL)和水(0.5mL)中，溶解1-{[(5-{3-氯-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}环丙烷羧酸(219mg)，在室温下搅拌所述溶液5小时。将反应混合物在减压下浓缩，将少量四氢呋喃添加至残余物，将混合物通过1N氢氧化钠水溶液中和。添加数滴乙酸至混合物，用乙酸乙酯提取混合物，用饱和盐水洗涤，分离有机层，并且在减压下浓缩。添加异丙醚至获得的残余物，将沉淀的固体通过过滤收集并在减压下干燥，从而获得1-{[(5-{3-氯-4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}环丙烷羧酸(95mg)。
MS(m/z)：452/454[M+H]+
实施例101
[式134]
Figure BDA00003357706601102
1)将N,N-二甲基甲酰胺(3.3mL)添加至2-(4-溴-2-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(200mg)、乙基1-({[4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基}甲基)环丁烷羧酸酯(164mg)和氯化钯(dppf)二氯甲烷配合物(18mg)，添加2N碳酸钠水溶液(0.66mL)至混合物后，用氮置换气氛，在65℃下将混合物搅拌3小时。向反应混合物添加乙酸乙酯和水，使液体分离。分离有机层，用饱和盐水洗涤，将通过在减压下浓缩混合物获得的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=100:0至80:20)纯化，从而获得乙基1-{[(5-{3-氯-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}环丁烷羧酸酯(214mg)。
MS(m/z)：624/626[M+H]+
[式135]
Figure BDA00003357706601111
2)将甲醇(4.3mL)和1N氢氧化钠水溶液(1.7mL)添加至乙基1-{[(5-{3-氯-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}环丁烷羧酸酯(213mg)，将混合物回流1小时。在减压下蒸馏掉甲醇，通过1N盐酸中和残余物。用乙酸乙酯提取混合物，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩混合物后，将获得的残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿:甲醇=100:0至95:5)纯化，从而获得1-{[(5-{3-氯-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}环丁烷羧酸(205mg)。
MS(m/z)：596/598[M+H]+
[式136]
Figure BDA00003357706601121
3)在三氟乙酸(2.0mL)和水(0.2mL)中，溶解1-{[(5-{3-氯-4-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}环丁烷羧酸(202mg)，在50℃下搅拌所述溶液3小时。将反应混合物在减压下浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液和1N盐酸使残余物的pH为4，用乙酸乙酯提取混合物。将提取物用饱和盐水洗涤，分离有机层，并且在减压下浓缩。添加异丙醚至获得的残余物，将沉淀的固体通过过滤收集并在减压下干燥，从而获得1-{[(5-{3-氯-4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}环丁烷羧酸(137mg)。
MS(m/z)：466/468[M+H]+
通过使用对应的起始物质，以与实施例1至101中相同的方式合成以下化合物。
[表10]
Figure BDA00003357706601131
Figure BDA00003357706601141
Figure BDA00003357706601151
Figure BDA00003357706601161
Figure BDA00003357706601171
Figure BDA00003357706601181
Figure BDA00003357706601191
参考例1
[式137]
Figure BDA00003357706601192
1)向水(15mL)添加3,3-二溴-1,1,1-三氟丙-2-酮(4.05g)和乙酸钠(2.46g)，在95℃下将混合物搅拌30分钟。将通过冰冷却获得的溶液添加至其中6-溴-烟碱醛(1.86g)在冰冷却下溶解于28%氨水(20mL)和甲醇(60mL)中的溶液，在将混合物温度逐渐升至室温的同时，搅拌混合物过夜。将反应混合物在减压下浓缩，然后，向其添加水和乙酸乙酯并使液体分离，将有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。向获得的固体残余物添加乙醚以使其粉碎，通过过滤收集固体并干燥，从而获得2-溴-5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶(1.25g)。MS(m/z)：292/294[M+H]+
[式138]
Figure BDA00003357706601193
2)在氮气氛下和在冰冷却下将60%氢化钠(2.62g)添加至2-溴-5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶(13.65g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液，将混合物搅拌30分钟。在冰冷却下向混合物添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(12.4mL)，在将混合物温度逐渐升至室温的同时，搅拌混合物过夜。向反应混合物添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，同时用乙酸乙酯提取水层。合并有机层并干燥，将通过在减压下浓缩反应混合物获得的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯)纯化，从而获得2-溴-5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶(9.42g)。
MS(m/z)：422/424[M+H]+
[式139]
Figure BDA00003357706601201
3)在氮气氛下，将氯化钯(dppf)二氯甲烷配合物(0.193g)添加至2-溴-5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶(1.0g)、(4-苄氧基苯基)硼酸(1.08g)、2M碳酸钠水溶液(4.74mL)和N,N-二甲基甲酰胺(18.9mL)的混合物，在65℃下在氮气氛下将混合物搅拌过夜。向混合物添加水和乙酸乙酯，然后，通过使用C盐过滤除去不溶性物质。分离有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=88:12至80:20)纯化，从而获得2-[4-(苄氧基)苯基]-5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪
唑-2-基]吡啶(1.038g)。
MS(m/z)：526[M+H]+
[式140]
Figure BDA00003357706601211
4)在甲醇(8mL)和四氢呋喃(6mL)中，溶解2-[4-(苄氧基)苯基]-5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶(0.77g)，在氮气氛下添加钯炭(0.154g)后，通过氢置换气氛，在室温下将混合物搅拌5小时。通过使用膜滤器过滤掉不溶性物质，将滤液在减压下浓缩。将浓缩物用甲醇稀释，向其添加活性炭，通过使用C盐将混合物过滤。将滤液在减压下浓缩和结晶，从而获得4-{5-[4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯酚(0.612g)。
MS(m/z)：436[M+H]+
参考例2
[式141]
Figure BDA00003357706601212
1)将40%的偶氮二羧酸二乙酯-甲苯溶液(9.54mL)添加至包含4-溴苯酚(2.0g)、甲基羟基新戊酸酯(2.77g)和三苯基膦(5.49g)的四氢呋喃(40mL)溶液，混合物在70℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=90:10)纯化，从而获得甲基3-(4-溴苯氧基)-2,2-二甲基丙酸酯(3.2g)。
MS(m/z)：287/289[M+H]+
[式142]
Figure BDA00003357706601221
2)向1,4-二噁烷(60mL)添加甲基3-(4-溴苯氧基)-2,2-二甲基丙酸酯(4.68g)、双(频那醇合)二硼(5.17g)、氯化钯(dppf)二氯甲烷配合物(399mg)和乙酸钾(4.80g)，在80℃下在氮气氛下将混合物搅拌过夜。将反应混合物通过用硅胶和NH-硅胶填充的短柱并用乙酸乙酯洗涤。将通过在减压下浓缩滤液获得的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=93:7至75:25)纯化，从而获得甲基2,2-二甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]丙酸酯(4.93g)。
MS(m/z)：335[M+H]+
[式143]
3)向N,N-二甲基甲酰胺(140mL)添加甲基2,2-二甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]丙酸酯(8.6g)、2-氯吡啶-5-氰化物(3.0g)、氯化钯(dppf)配合物(788mg)和2N碳酸钠水溶液(32mL)，在65℃下在氮气氛下将混合物搅拌过夜。冷却反应混合物至室温后，添加水和乙酸乙酯至混合物并使用C盐过滤混合物。分离有机层，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，将通过在减压下浓缩反应混合物获得的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=95:5至70:30)纯化，从而获得甲基3-[4-(5-氰基吡啶-2-基)苯氧基]-2,2-二甲基丙酸酯(6.0g)。
MS(m/z)：311[M+H]+
[式144]
Figure BDA00003357706601231
4)将50%羟胺水溶液(40g)添加至包含甲基3-[4-(5-氰基吡啶-2-基)苯氧基]-2,2-二甲基丙酸酯(6.0g)的甲醇(100mL)和四氢呋喃(100mL)溶液，在80℃下将混合物搅拌4小时。冷却反应混合物至室温后，将混合物在减压下浓缩。向获得的残余物添加乙酸乙酯和水，使液体分离。分离有机层，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥。将乙醚添加至通过在减压下浓缩混合物获得的固体残余物以使其粉碎，将固体通过过滤收集和干燥，从而获得甲基3-(4-{5-[氨基(羟基亚氨基)甲基]吡啶-2-基}苯氧基)-2,2-二甲基丙酸酯(5.8g)。
MS(m/z)：344[M+H]+
[式145]
5)在乙酸(60mL)中溶解甲基3-(4-{5-[氨基(羟基亚氨基)甲基]吡啶-2-基}苯氧基)-2,2-二甲基丙酸酯(5.8g)，添加乙酸酐(4mL)至所述溶液，在室温下将混合物搅拌2小时。向通过在减压下浓缩混合物获得的残余物添加甲醇(300mL)和四氢呋喃(70mL)，在氮气氛下添加10%钯炭(1.2g)至混合物。使得反应混合物的气氛为氢气氛，在室温下将混合物搅拌2小时。用氮置换气氛后，使用C盐将混合物过滤。将滤液在减压下浓缩，添加乙醚至获得的残余物以使固体粉碎，将固体通过过滤收集并干燥，从而获得甲基3-(4-{5-[氨基(亚氨基)甲基]吡啶-2-基}苯氧基)-2,2-二甲基丙酸酯乙酸酯(6.11g)。
MS(m/z)：328[M+H]+
参考例3
[式146]
Figure BDA00003357706601241
1)通过使用4-溴苯甲醛(1.0g)，以与参考例1-1)中相同的方式进行该步骤，从而获得2-(4-溴苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑(1.22g)。
MS(m/z)：291/293[M+H]+
[式147]
Figure BDA00003357706601242
2)通过使用2-(4-溴苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑(1.22g)，以与参考例1-2)中相同的方式进行该步骤，从而获得2-(4-溴苯基)-4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(1.63g)。
MS(m/z)：421/423[M+H]+
参考例4
[式148]
Figure BDA00003357706601251
1)通过使用3-溴-6-羟基吡啶(3.57g)，以与参考例2-1)中相同的方式进行该步骤，从而获得甲基3-[(5-溴吡啶-2-基)-氧基]-2,2-二甲基丙酸酯(4.83g)。
MS(m/z)：288/290[M+H]+
[式149]
Figure BDA00003357706601252
2)通过使用甲基3-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸酯(4.82g)，以与参考例2-2)中相同的方式进行该步骤，从而获得甲基2,2-二甲基-3-{[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基}丙酸酯(6.16g)。
MS(m/z)：336[M+H]+
参考例5
[式150]
1)通过使用4-溴-2-氟苯酚(2.0g)，以与参考例2-1)中相同的方式进行该步骤，从而获得甲基3-(4-溴-2-氟苯氧基)-2,2-二甲基丙酸酯(3.11g)。
MS(m/z)：305/307[M+H]+
[式151]
Figure BDA00003357706601262
2)通过使用甲基3-(4-溴-2-氟苯氧基)-2,2-二甲基丙酸酯(3.1g)，以与参考例2-2)中相同的方式进行该步骤，从而获得甲基3-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]-2,2-二甲基丙酸酯(1.912g)。
MS(m/z)：370[M+H]+
参考例6
[式152]
Figure BDA00003357706601263
1)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中溶解4-溴-2-甲基-苯酚(1.87g)，添加碳酸钾(4.15g)和苄基溴(1.3mL)至所述溶液，在室温下将混合物搅拌2小时。向反应混合物添加水和乙酸乙酯，使液体分离。分离有机层，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=98:2至95:5)纯化，从而获得1-苄氧基-4-溴-2-甲苯(2.73g)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)σ:2.19(s,3H)，5.11(s,2H)，6.97(d,J=8Hz,1H)，7.29-7.46(m,7H)
[式153]
2)向1，4-二噁烷(50mL)添加1-苄氧基-4-溴-2-甲苯(2.73g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.18g)、2-双环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(0.19g)、乙酸钾(2.90g)和双(频那醇合)二硼(7.52g)，在110℃下在氮气氛下将混合物搅拌过夜。冷却反应混合物至室温后，通过使用C盐过滤除去不溶性物质，用乙酸乙酯洗涤。将滤液在减压下浓缩，将获得的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=98:2至95:5)纯化，从而获得2-(4-苄氧基-3-甲苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(3.22g)。
MS(m/z)：325[M+H]+
[式154]
Figure BDA00003357706601272
3)通过使用2-(4-苄氧基-3-甲苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(1.08g)和2-溴-5-[4-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-咪唑-2-基]吡啶(0.7g)，以与参考例1-3)中相同的方式进行该步骤，从而获得2-[[2-[6-(4-苄氧基-3-甲苯基)-3-吡啶基]-4-(三氟甲基)咪唑-1-基]甲氧基]乙基三甲基硅烷(0.892g)。
MS(m/z)：540[M+H]+
[式155]
4)通过使用2-[[2-[6-(4-苄氧基-3-甲苯基)-3-吡啶基]-4-(三氟甲基)咪唑-1-基]甲氧基]乙基三甲基硅烷(0.89g)，以与参考例1-4)中相同的方式进行该步骤，从而获得2-甲基-4-[5-[4-(三氟甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯酚(0.656g)。
MS(m/z)：450[M+H]+
通过使用对应的起始物质，以与参考例6中相同的方式合成以下化合物。
[表11]
Figure BDA00003357706601291
参考例11
[式156]
Figure BDA00003357706601301
1)通过使用4-溴苯酚(1.33g)和甲基1-(羟甲基)环丙烷羧酸酯(663mg)，以与参考例2-1)中相同的方式进行该步骤，从而获得甲基1-[(4-溴苯氧基)甲基]环丙烷羧酸酯(1.03g)。
MS(m/z)：302/304[M+H]+
[式157]
2)通过使用甲基1-[(4-溴苯氧基)甲基]环丙烷羧酸酯(1.0g)，以与参考例2-2)中相同的方式进行该步骤，从而获得甲基1-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]甲基]环丙烷羧酸酯(930mg)。
MS(m/z)：350[M+H]+
通过使用对应的起始物质，以与参考例11中相同的方式合成以下化合物。
[表12]
Figure BDA00003357706601311
参考例20
[式158]
Figure BDA00003357706601321
1)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中溶解5-溴-2-氯吡啶(1000mg)和叔丁基3-羟基-2,2-二甲基丙酸酯(991mg)，在冰冷却下将60%氢化钠(248mg)添加至所述溶液。反应混合物在室温下搅拌6小时，在50℃下1小时45分钟，然后，在室温下过夜。在冰冷却下将水添加至反应混合物，用乙醚提取混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=100:0至95:5)纯化，从而获得叔丁基3-(5-溴嘧啶-2-基)氧基-2,2-二甲基丙酸酯(1.048g)。
MS(m/z)：331/333[M+H]+
[式159]
Figure BDA00003357706601322
2)通过使用叔丁基3-(5-溴嘧啶-2-基)氧基-2,2-二甲基丙酸酯(1.045g)，以与参考例2-2)中相同的方式进行该步骤，从而获得叔丁基2,2-二甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)嘧啶-2-基]氧基丙酸酯(795mg)。
MS(m/z)：379[M+H]+
参考例21
[式160]
Figure BDA00003357706601331
1)在四氢呋喃(40mL)中溶解甲基3-(4-溴苯氧基)-2,2-二甲基丙酸酯(3.2g)，将2N氢氧化钠水溶液(10mL)添加至所述溶液，在室温下将混合物搅拌过夜。添加甲醇(10mL)至混合物后，将所得混合物回流3小时。向通过在减压下浓缩反应混合物获得的残余物添加乙酸乙酯和1N盐酸，使液体分离。分离有机层，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，从而获得3-(4-溴苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(2.886g)。
MS(m/z)：273/275[M+H]+
[式161]
Figure BDA00003357706601332
2)在二氯甲烷(10mL)中溶解3-(4-溴苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(500mg)，在冰冷却下将草酰氯(240μL)和N,N-二甲基甲酰胺(1滴)逐滴添加至所述溶液，混合物在室温下搅拌1小时。将通过在减压下浓缩反应混合物获得的残余物溶解于乙腈(5mL)中，在冰冷却下将包含2M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的正己烷溶液(1.83mL)逐滴添加至混合物。然后，在冰冷却下将反应混合物搅拌1小时并在室温下过夜。向通过在减压下浓缩反应混合物获得的残余物添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，使液体分离。分离有机层，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将获得的残余物溶解于乙醇(20mL)中，将三乙胺(2.04mL)和苯甲酸银(168mg)添加至所述溶液，混合物在氮气氛下回流2小时。使用膜滤器过滤掉不溶性物质，将滤液在减压下浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=95:5至90:10)纯化，从而获得乙基4-(4-溴苯氧基)-3,3-二甲基丁酸酯(397mg)。
MS(m/z)：315/317[M+H]+
[式162]
Figure BDA00003357706601341
3)通过使用乙基4-(4-溴苯氧基)-3,3-二甲基丁酸酯(396mg)，以与参考例2-2)中相同的方式进行该步骤，从而获得乙基3,3-二甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]丁酸酯(190mg)。
MS(m/z)：363[M+H]+
通过使用对应的起始物质，以与参考例1中相同的方式合成以下化合物。
[表13]
Figure BDA00003357706601361
参考例32
[式163]
Figure BDA00003357706601362
1)向四氢呋喃(50mL)添加甲基2,2-二甲基-3-{[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基}丙酸酯(3000mg)、2-溴吡啶-5-氰化物(1965.4mg)、乙酸钯(100.5mg)、2-双环己基膦-2’,6’-二甲氧基联苯(367mg)和磷酸钾(3799.4mg)，在50℃下在氮气氛下将混合物搅拌2日。向反应混合物添加饱和盐水，用乙酸乙酯提取混合物。分离有机层，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，将通过在减压下浓缩反应混合物获得的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=85:15至65:35)纯化，从而获得甲基3-{[5-(5-氰基吡啶-2-基)吡啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸酯(720mg)。
MS(m/z)：312[M+H]+
[式164]
Figure BDA00003357706601371
2)通过使用甲基3-{[5-(5-氰基吡啶-2-基)吡啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸酯(718mg)，以与参考例2-4)和2-5)中相同的方式进行该步骤，从而获得甲基3-[(5-{5-[氨基(亚氨基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸酯乙酸酯(467mg)。
MS(m/z)：329[M+H]+
通过使用对应的起始物质，以与参考例32中相同的方式以下化合物合成。
[表14]
Figure BDA00003357706601381
参考例41
[式165]
Figure BDA00003357706601391
1)通过使用2,6-二氯-4-甲基吡啶-3-甲腈(2000mg)和甲基2,2-二甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]丙酸酯(3573.9mg)，以与参考例1-3)中相同的方式进行该步骤，从而获得甲基3-[4-(6-氯-5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)苯氧基]-2,2-二甲基丙酸酯(2697mg)。
MS(m/z)：359/361[M+H]+
[式166]
Figure BDA00003357706601392
2)通过使用甲基3-[4-(6-氯-5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)苯氧基]-2,2-二甲基丙酸酯(2660mg)，以与参考例2-4)中相同的方式进行该步骤，从而获得甲基3-{4-[6-氯-5-(N-羟基甲脒基)-4-甲基吡啶-2-基]苯氧基}-2,2-二甲基丙酸酯(2977mg)。
MS(m/z)：392/394[M+H]+
[式167]
Figure BDA00003357706601393
3)通过使用甲基3-{4-[6-氯-5-(N-羟基甲脒基)-4-甲基吡啶-2-基]苯氧基}-2,2-二甲基丙酸酯(2900mg)，以与参考例2-5)中相同的方式进行该步骤，从而获得甲基3-[4-(5-甲脒基-4-甲基吡啶-2-基)苯氧基]-2,2-二甲基丙酸酯(2300mg)。
MS(m/z)：342[M+H]+
参考例42
[式168]
Figure BDA00003357706601401
通过使用2-(4-溴苯基)-4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(869mg)，以与参考例2-2)中相同的方式进行该步骤，从而获得2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(724.9mg)。
MS(m/z)：469[M+H]+
通过使用对应的起始物质，以与参考例42中相同的方式合成以下化合物。
[表15]
参考例45
[式169]
Figure BDA00003357706601412
通过使用5-氯吡嗪-2-醇(700mg)和叔丁基羟基新戊酸酯(1402mg)，以与实施例1-1)中相同的方式进行该步骤，从而获得叔丁基3-[(5-氯吡嗪-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸酯(1294.5mg)。
MS(m/z)：287/289[M+H]+
参考例46
[式170]
Figure BDA00003357706601413
1)在室温下将2-(4-溴苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑(3g)、苄基溴(3.52g)、碳酸钾(2.85g)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)的混合物搅拌过夜。向反应混合物添加水和乙醚，使液体分离。分离有机层，用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将获得的残余物溶解于甲苯中，通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=100:0至70:30)纯化，从而获得1-苄基-2-(4-溴苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(3.40g)。
MS(m/z)：381/383[M+H]+
参考例47
[式171]
通过使用5-溴-3-氟吡啶-2-醇(0.96g)，以与实施例1-1)中相同的方式进行该步骤，从而获得甲基3-[(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸酯(1.35g)。
MS(m/z)：306/308[M+H]+
参考例48
[式172]
1)在乙醇(10mL)中溶解2-溴-5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶(500mg)，将2N氢氧化钠水溶液添加至所述溶液，在70℃下搅拌混合物过夜。将反应混合物在减压下浓缩，向其添加1N柠檬酸水溶液。将沉淀的固体物质通过过滤收集，用水洗涤，然后，用乙醚洗涤，干燥，从而获得2-(6-溴吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(722mg)。
MS(m/z)：268/270[M+H]+
[式173]
Figure BDA00003357706601431
2)在冰冷却下，向包含2-(6-溴吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(4.99g)和异丙基乙胺(4.21mL)的N,N-二甲基乙酰胺溶液添加苄基溴(3.81g)，混合物搅拌5分钟后，将混合物温度升至室温并搅拌混合物过夜。在冰冷却下添加水至反应混合物，将沉淀的固体通过过滤收集，用水和正己烷洗涤，干燥，从而获得苄基2-(6-溴吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(6.01g)。
MS(m/z)：358/360[M+H]+
[式174]
Figure BDA00003357706601432
3)通过使用苄基2-(6-溴吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(5.5g)，以与参考例1-2)中相同的方式进行该步骤，从而获得苄基2-(6-溴吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-1H-咪唑-4-羧酸酯(2.97g)。MS(m/z)：488/490[M+H]+
[式175]
Figure BDA00003357706601441
4)通过使用苄基2-(6-溴吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-1H-咪唑-4-羧酸酯(6.69g)和2-{4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基}-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(6.04g)，以与参考例1-3)中相同的方式进行该步骤，从而获得苄基2-(6-{4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基}-吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-羧酸酯(6.54g)。
MS(m/z)：622[M+H]+
[式176]
Figure BDA00003357706601442
5)在冰冷却下向氢化铝锂(0.24g)的四氢呋喃(40mL)悬浮液逐滴添加苄基2-(6-{4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基}吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-羧酸酯(2g)的四氢呋喃(30mL)溶液。搅拌30分钟后，添加硫酸钠(720mg)和水(0.48mL)至混合物。在室温下将混合物搅拌1小时，过滤。将滤液在减压下浓缩，通过添加乙醚粉碎获得的残余物，通过过滤收集，从而获得[2-(6-{4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基}吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-基]甲醇。
MS(m/z)：518[M+H]+
[式177]
Figure BDA00003357706601451
6)在二氯甲烷(100mL)中，溶解上述5)中获得的[2-(6-{4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基}吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-基]甲醇，添加二氧化锰(5.59g)至所述溶液，在室温下将混合物搅拌2日。将反应混合物过滤，然后通过硅胶柱色谱法(氯仿至氯仿:甲醇=97:3)纯化，从而获得2-(6-{4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基}吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-甲醛(1.25g)。
MS(m/z)：516[M+H]+
[式178]
Figure BDA00003357706601452
7)在-78℃下向包含二溴二氟甲烷(5.09g)的四氢呋喃(70mL)溶液逐滴添加六甲基磷酰三胺(8.81mL)。混合物温度恢复至室温，将混合物搅拌30分钟。将混合物冷却至-78℃，向其逐滴添加2-(6-{4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基}吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-甲醛(1.25g)的四氢呋喃(20mL)溶液。混合物温度恢复至室温，将混合物搅拌3小时。向混合物添加乙酸乙酯、水和饱和碳酸氢钠水溶液，使液体分离。分离有机层，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯=85:15至55:45)纯化，从而获得5-[4-(2,2-二氟次乙基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]-2-{4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基}吡啶(0.84g)。
MS(m/z)：550[M+H]+
[式179]
Figure BDA00003357706601461
8)在乙醇(50mL)和四氢呋喃(20mL)中溶解5-[4-(2,2-二氟次乙基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]-2-{4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基}吡啶(0.84g)，添加10%钯炭(包含50%水，395mg)至所述溶液，在氢气氛下将混合物搅拌24小时。通过使用膜滤器将反应混合物过滤，将滤液在减压下浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，从而获得4-{5-[4-(2,2-二氟乙基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯酚(373mg)。
MS(m/z)：432[M+H]+
实验例1(DGAT1抑制活性)
<实验方法>
(1)人DGAT1基因的克隆和重组杆状病毒的制备
将人DGAT1基因通过使用人cDNA文库作为模板，通过PCR反应扩增编码DGAT1的碱基序列(Genbank登录号NM_012079中的245-1711)而获得。
将获得的人DGAT1基因与质粒pVL1392(BD Biosciences)进行连接，从而制备表达质粒pVL1392-DGAT1。此外，通过使用BDBaculoGold杆状病毒表达载体系统(BD Biosciences)，制备重组杆状病毒。
(2)人DGAT1酶高效表达的昆虫细胞的微粒体的制备
人DGAT1酶的制备通过用前一项中获得的重组杆状病毒侵染expresSF+(R)昆虫细胞(购自NOSAN Corporation)而进行。将重组杆状病毒添加至expresSF+(R)细胞并培养72小时，然后，通过离心回收细胞并在-80℃下冷冻保存。将冷冻保存的细胞在冰中融解，然后，将其悬浮在已添加完全蛋白酶抑制剂(Roche)的缓冲液(200mM蔗糖，1mM EDTA，100mM Tris-HCl(pH7.4))中，进行超声处理。其后，根据通常方法获得微粒体部分，并且将其在-80℃冷冻下作为DGAT1高效表达微粒体而保存。
(3)DGAT1抑制活性的测量
作为用于DGAT1酶反应的缓冲液，使用100mMTris-HCl(pH7.4)、200mM蔗糖、20mM MgCl2、0.125%牛血清白蛋白(BSA)。向缓冲液添加预定浓度的试验化合物以及15μM二油酰基甘油、5μM[14C]棕榈酰CoA、100μg蛋白/mL DGAT1高效表达expresSF+(R)微粒体、0.75%丙酮、1%二甲亚砜，在30℃下在体积为100μL下进行三酰甘油(TG)合成反应20分钟。添加90μL反应溶液至810μL甲醇以停止反应。添加反应溶液至Oasis(R)μElution板(购自Waters Corporation)，用乙腈:异丙醇(=2:3)的150μL混合溶液洗脱。为了洗脱而添加150μL MicroScintiTM-40(购自PerkinElmer Inc.)，彻底搅拌混合物后，通过使用TopCountTM-NXT(购自PerkinElmer Inc.)测量来定量通过反应形成的[14C]-TG量。
通过以下等式计算抑制率。
抑制率(%)=(1-(添加试验化合物时的TG量-空白TG量)÷(对照TG量-空白TG量))×100
此处，使得在不添加试验化合物下已进行反应的溶液中[14C]-TG的计数为“对照TG量”，使得未添加试验化合物和DGAT1高效表达expressSF+(R)微粒体的溶液中[14C]-TG的计数为“空白TG量”。此外，通过Prism5.01(购自GrafPad Software Co.)计算抑制50%的[14C]-TG合成(IC50值)所必需的试验化合物浓度。
<实验结果>
实验结果示于下表16中。
[表16]
试验化合物 IC50(nM) 试验化合物 IC50(nM)
实施例1-3)的产物 4.2 实施例2-2)的产物 23
实施例3-3)的产物 2.9 实施例4-2)的产物 2.0
实施例5-3)的产物 24 实施例6-3)的产物 8.9
实施例7-7)的产物 25 实施例8-2)的产物 21
实施例9的产物 5.2 实施例10的产物 9.1
实施例11的产物 43 实施例12的产物 14
实施例13-3)的产物 2.3 实施例14的产物 11
实施例15的产物 12 实施例16的产物 28
实施例17的产物 3.3 实施例18-2)的产物 6.7
实施例19-3)的产物 4 实施例20的产物 8.3
实施例21的产物 8.6 实施例22的产物 3.1
实施例23的产物 0.76 实施例24的产物 11
实施例25的产物 21 实施例26的产物 11
实施例27的产物 20 实施例28的产物 19
实施例29的产物 20 实施例30的产物 15
实施例31的产物 16 实施例32的产物 11
实施例33的产物 14 实施例34的产物 16
实施例35-3)的产物 79.7 实施例36的产物 5.4
实施例37的产物 4.4 实施例38的产物 36
实施例39的产物 0.63 实施例40的产物 3.7
实施例41的产物 2.6 实施例42的产物 5.7
实施例43的产物 48 实施例44的产物 26
实施例45的产物 2.4 实施例46的产物 11
实施例47的产物 11 实施例48的产物 14
表16(续)
试验化合物 IC50(nM) 试验化合物 IC50(nM)
实施例49的产物 31 实施例50的产物 47
实施例51的产物 47 实施例52的产物 1.8
实施例53的产物 13 实施例54-4)的产物 1.5
实施例55-2)的产物 3.8 实施例56的产物 11
实施例57的产物 16 实施例58-2)的产物 17
实施例59的产物 2.4 实施例60-3)的产物 11
实施例61-3)的产物 4.2 实施例62-3)的产物 0.96
实施例63-3)的产物 1.2 实施例64的产物 2.7
实施例65的产物 2 实施例66的产物 3.8
实施例67的产物 11 实施例68的产物 26
实施例69的产物 2.7 实施例70的产物 8.1
实施例71的产物 13 实施例72的产物 3.1
实施例73的产物 2.1 实施例74的产物 21
实施例75的产物 2.2 实施例76的产物 1.5
实施例77的产物 0.78 实施例78的产物 3.8
实施例79的产物 5.8 实施例80的产物 3.1
实施例81的产物 12 实施例82的产物 3.0
实施例83的产物 4.6 实施例84的产物 2.0
实施例85-4)的产物 30 实施例86-3)的产物 21
实施例87-7)的产物 32 实施例88-3)的产物 5.8
实施例89-2)的产物 5.3 实施例90的产物 0.87
实施例91的产物 10 实施例92的产物 23
实施例93-3)的产物 11 实施例94-3)的产物 1.4
实施例95-6)的产物 1.7 实施例96-2)的产物 3.1
实施例97-5)的产物 4.7 实施例98-3)的产物 0.75
实施例99-6)的产物 1.6 实施例100-5)的产物 2.9
实施例101-3)的产物 0.82 实施例102的产物 74
表16(续)
试验化合物 IC50(nM) 试验化合物 IC50(nM)
实施例103的产物 4.8 实施例104的产物 3.6
实施例105的产物 19 实施例106的产物 75
实施例107的产物 1.4 实施例108的产物 1.2
实施例109的产物 2.2 实施例110的产物 19
实施例111的产物 5.5 实施例112的产物 1.3
实施例113的产物 2.3 实施例114的产物 0.7
实施例115的产物 4.5 实施例116的产物 3.5
实施例117的产物 3.8 实施例118的产物 8.9
实施例119的产物 4.5 实施例120的产物 1.8
实施例121的产物 5.4 实施例122的产物 3.4
实施例123的产物 3.5 实施例124的产物 2.1
实施例125的产物 2.2 实施例126的产物 1.7
实施例127的产物 2.6 实施例128的产物 64
实施例129的产物 11 实施例130的产物 83
实施例131的产物 39 实施例132的产物 3.9
实施例133的产物 1.6 实施例134的产物 1.5
实施例135的产物 1 实施例136的产物 1.9
实施例137的产物 2 实施例138的产物 1.7
实施例139的产物 3.5 实施例140的产物 2.1
实施例141的产物 3.1 实施例142的产物 7.6
实施例143的产物 11 实施例144的产物 11
实施例145的产物 48 实施例146的产物 8.3
实施例147的产物 3.5 实施例148的产物 1.7
实验例2(由于脂质给药引起血浆中三酰甘油(TG)增加-抑制作用)
<实验方法>
使6至9周龄雄性ICR小鼠禁食过夜，向小鼠口服给药悬浮在0.2%羧甲基纤维素溶液中的试验化合物。30分钟后，口服给药脂质(Intralipos20%，OTSUKA PHARMACEUTICAL CO.,LTD.，10mL/kg)。脂质给药前即刻从尾静脉收集血，自其2小时后获得血浆。通过使用三酰甘油E Test Wako(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)进行血浆中TG的测量，并且计算通过脂质给药的血浆中TG的增加值。使用在溶剂对照组中血浆中TG的增加值作为对照，并且计算在试验化合物给药组中血浆中TG增加时的抑制率。
<实验结果>
根据上述结果，实施例的化合物显示下表17中所示的5mg/kg给药剂量下的血浆TG增加-抑制作用。
[表17]
表17(续)
Figure BDA00003357706601541
表17(续)
实验例3(拒食活性)
<实验方法>
使7至10周龄雄性C57BL/6J小鼠禁食过夜，口服给药悬浮在0.2%羧甲基纤维素溶液中的试验化合物。给药后即刻，供给高脂饮食(Oriental Yeast Co.,Ltd,，60cal%脂肪)和自由给食。测量达至4小时的食物摄入量，计算与作为对照的溶剂对照组相比，试验化合物给药组中食物摄入量的降低率(拒食率)。
<实验结果>
根据上述结果，实施例的化合物显示在5mg/kg给药剂量时下表18中所示的拒食率。
[表18]
表18(续)
表18(续)
Figure BDA00003357706601581
实验例4(KK-Ay小鼠的体重增加-抑制作用、降血糖作用、血浆中胰岛素的降低作用)
<实验方法>
向8周龄雄性KK-Ay小鼠供给高脂饮食(Oriental Yeast Co.,Ltd,60cal%脂肪)，口服给药0.2%羧甲基纤维素溶液中悬浮的试验化合物，一日一次。继续口服给药2周，通过使用测试周期期间溶剂对照组的体重增加量作为100%，计算试验化合物的体重增加抑制率。末次给药后，使小鼠禁食过夜，从尾静脉收集血。通过使用葡萄糖CαTest Wako(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)进行血糖水平的测量，通过使用小鼠胰岛素测定试剂盒(Morinaga Institute ofBiological Science,Inc.)进行血浆中胰岛素的测量。
<实验结果>
根据上述结果，实施例的化合物显示在30mg/kg/日给药剂量下的下表中所示的降血糖作用、血浆中胰岛素的降低作用和体重增加的抑制作用。
[表19]
Figure BDA00003357706601601
#：10mg/kg/日下给药剂量的值
*：1mg/kg/日下给药剂量的值
产业上的可利用性
本发明的连续芳环化合物(I)或其药学上可接受的盐具有优异的DGAT1抑制活性，可以作为糖尿病的预防或治疗剂使用。

Claims (13)

1.一种连续芳环化合物或其药学上可接受的盐，所述连续芳环化合物由下式表示：
Figure FDA00003357706500011
其中，Alk表示线性C1-6亚烷基、支化C1-6亚烷基或具有环状结构的C1-6亚烷基；其中构成所述环状结构的一部分碳原子可任选地被氧原子、氮原子或硫原子取代，
环X中，
X1表示N或CRX1，
X2表示N或CRX2，
X3表示N或CRX3，
X4表示N或CRX4，
其中RX1、RX2、RX3和RX4各自独立地表示氢原子；可被卤原子取代的线性或支化C1-6烷基；可被卤原子取代的具有环状结构的C3-7烷基；线性或支化C1-6烷氧基；卤原子或氰基，
环Y中，
Y1表示N或CRY1，
Y2表示N或CRY2，
Y3表示N或CRY3，
Y4表示N或CRY4，
RY1、RY2、RY3和RY4各自独立地表示氢原子；可被卤原子取代的线性或支化C1-6烷基；可被卤原子取代的具有环状结构的C3-7烷基；线性或支化C1-6烷氧基；卤原子或氰基，
环Z中，
RZ表示可被卤原子取代的线性或支化C1-6烷基，或可被卤原子取代的具有环状结构的C3-7烷基。
2.根据权利要求1所述的连续芳环化合物或其药学上可接受的盐，其中环X具有由下式的任一种表示的结构：
Figure FDA00003357706500021
其中RX1至RX4具有与上述定义相同的含义，
环Y具有由下式的任一种表示的结构：
Figure FDA00003357706500022
其中RY1至RY4具有与上述定义相同的含义。
3.根据权利要求2所述的连续芳环化合物或其药学上可接受的盐，其中环X具有由下式的任一种表示的结构：
Figure FDA00003357706500031
其中RX1至RX4具有与上述定义相同的含义，
环Y具有由下式的任一种表示的结构：
Figure FDA00003357706500032
其中RY1至RY4具有与上述定义相同的含义。
4.根据权利要求3所述的连续芳环化合物或其药学上可接受的盐，其中RZ为被卤原子取代的线性或支化C1-6烷基，或可被卤原子取代的具有环状结构的C3-7烷基。
5.根据权利要求4所述的连续芳环化合物或其药学上可接受的盐，其中Alk为支化C2-4亚烷基。
6.一种连续芳环化合物或其药学上可接受的盐，所述连续芳环化合物为以下化合物中的任一种：
2,2-二甲基-3-(4-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸；
2,2-二甲基-3-(4-{5-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)丙酸；
2,2-二甲基-3-(4-{4-甲基-5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}-苯氧基)丙酸；
2,2-二甲基-3-[4-(5-{5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-2-基)苯氧基)丙酸；
2,2-二甲基-3-(4-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡嗪-2-基}苯氧基)-丙酸；
1-[(3-甲基-4-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)-甲基]环丁烷羧酸；
3-(4-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-基}苯氧基)-2,2-二甲基丙酸；
2,2-二甲基-3-({4-甲基-6’-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-3,3’-联吡啶-6-基}氧基)丙酸；
2,2-二甲基-3-({4’-甲基-5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2,3’-联吡啶-6’-基}氧基)丙酸；
2,2-二甲基-3-[(4-甲基-5-{4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}吡啶-2-基)氧基]丙酸；
2,2-二甲基-3-[(6-甲基-5-{4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}吡啶-2-基)氧基]丙酸；
3-[(5-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸；
2,2-二甲基-3-[(5-{4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}吡嗪-2-基)-氧基]丙酸；
2,2-二甲基-3-[(4-甲基-5-{3-甲基-4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-苯基}吡啶-2-基)氧基]丙酸；
3-[(5-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸；
2,2-二甲基-3-[4-[5-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-吡啶基]苯氧基]丙酸；
3-[(5-{3-氯-4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸；
3-{[5-(3-氟-4-{5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-咪唑-2-基}苯基)-4-甲基吡啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸；
2,2-二甲基-3-[(4-甲基-5-{5-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡嗪-2-基}吡啶-2-基)氧基]丙酸；和
3-[(5-{4-[5-(环丙基甲基)-1H-咪唑-2-基]-3-氟苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸；
1-[({4-甲基-6'-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-3,3'-联吡啶-6-基}氧基)甲基]环丁烷羧酸；
1-{[(5-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}环丁烷羧酸；
1-[({5'-氯-4-甲基-6'-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-3,3'-联吡啶-6-基}氧基)甲基]环丁烷羧酸；
1-{[(5-{3-氯-4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}环丙烷羧酸；
1-{[(5-{3-氯-4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}环丁烷羧酸。
7.一种酰基辅酶A:二酰甘油酰基转移酶(DGAT)1抑制剂，其包含根据权利要求1至6任一项所述的连续芳环化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
8.根据权利要求7所述的DGAT1抑制剂，其为肥胖症的预防或治疗剂。
9.根据权利要求8所述的DGAT1抑制剂，其为高脂血症、高甘油三酯血症、脂质代谢紊乱或脂肪肝的预防或治疗剂。
10.根据权利要求7所述的DGAT1抑制剂，其为如下疾病的预防或治疗剂：2型糖尿病、糖尿病并发症(包括糖尿病性周围神经病变、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病和糖尿病大血管病)、动脉硬化、高血压、脑血管疾病、冠心病、呼吸困难、腰痛或膝骨关节炎。
11.根据权利要求10所述的DGAT1抑制剂，其为2型糖尿病或糖尿病并发症的预防或治疗剂。
12.根据权利要求1至6任一项所述的连续芳环化合物或其药学上可接受的盐用于预防或治疗如下疾病的用途：高脂血症、高甘油三酯血症、脂质代谢紊乱、脂肪肝；2型糖尿病、糖尿病并发症(包括糖尿病性周围神经病变、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病和糖尿病大血管病)、动脉硬化、高血压、脑血管疾病、冠心病、呼吸困难、腰痛或膝骨关节炎。
13.一种如下疾病的预防或治疗方法：高脂血症、高甘油三酯血症、脂质代谢紊乱、脂肪肝；2型糖尿病、糖尿病并发症(包括糖尿病性周围神经病变、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病和糖尿病大血管病)、动脉硬化、高血压、脑血管疾病、冠心病、呼吸困难、腰痛或膝骨关节炎，所述方法包括向患者给药治疗有效量的根据权利要求1至6任一项所述的连续芳环化合物或其药学上可接受的盐。
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