TW202227428A - 蛋白分泌抑制劑 - Google Patents

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達斯汀 麥克明
米拉 拉奧
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Abstract

本文提供分泌抑制劑，諸如Sec61之抑制劑；其製備方法；相關醫藥組合物；及其使用方法。

Description

蛋白分泌抑制劑
本揭示案係關於蛋白分泌抑制劑，其包含製備及使用其之方法。 以引用之方式併入以電子方式提交的材料
本申請案含有呈電腦可讀形式之序列表(文件名：40064P_Seqlisting.txt；870位元組；創建：2020年8月31日)作為本揭示案之單獨部分，其以全文引用的方式併入本文中。
蛋白轉位至內質網（「ER」）中構成蛋白分泌之第一步驟。ER蛋白導入在所有真核細胞中均為必需的且在快速生長腫瘤細胞中尤其重要。因此，蛋白分泌過程可充當潛在癌症藥物及細菌毒性因子兩者之目標。 參見Kalies及Römisch，《交通（Traffic）》，16(10):1027-1038 (2015)。
當N末端疏水性信號肽自核醣體中突起時，在胞溶質中引發蛋白向ER轉運。信號識別粒子（「SRP」）與信號序列之結合使核醣體-初生鏈-SRP複合物靶向ER膜，其中SRP與其受體的接觸觸發信號肽向Sec61移交。Sec61為一種ER膜蛋白轉運蛋白（亦稱為translocon），其為具有3個主要子單元（異三聚體）之環形。其包含「栓塞」，其阻止轉運至ER中或自ER轉運出來。當初生多肽之疏水區與Sec61之「接縫」區相互作用時置換栓塞，使得多肽轉位至ER內腔中。在哺乳動物中，僅短蛋白（＜160個胺基酸）可轉譯後進入ER，且小於120個胺基酸之蛋白必須使用此途徑。藉由鈣調蛋白與信號序列之結合維持一些轉位能力。到達Sec61通道後，信號肽或信號錨插入Sec61α之跨膜域（「TMD」）2與7之間，形成閘控之側面部分，從而為可溶性分泌蛋白打開通道。由於Sec61通道由10個由Sec61γ所形成之疏水性鉗夾包圍的TMD（Sec61α）組成，通道打開取決於幾乎所有TMD均涉及之構形變化。
抑制蛋白跨越ER膜之轉運具有治療或預防疾病的潛力，諸如癌細胞之生長及炎症。在廣譜至高度底物特異性範圍內之已知分泌抑制劑幾乎可干擾此多步過程的任何階段，且甚至干擾內吞抗原轉運至胞溶質中進行交叉呈現。此等抑制劑與信號肽、伴隨蛋白或Sec61通道相互作用以阻止底物結合或防止蛋白導入ER中所需之構形變化。蛋白分泌抑制劑之實例包含鈣調蛋白抑制劑（例如E6小檗胺（E6 Berbamine）及蛇孢假殼素A（Ophiobolin A））、鑭、固醇、環縮酚肽（例如HUN-7293、CAM741、NFI028、科全欣（Cotrainsin）、黃麴黴素A（Apratoxin A）、德卡全欣（Decatransin）、纈氨黴素（Valinomycin））、CADA、細菌內酯（Mycolactone）、內質網相關抑制素（Eeyarestatin I ）（「ESI」）及外毒素A（Exotoxin A）。然而，上文分泌抑制劑受以下中之一或多者影響：缺少對Sec61通道之選擇性、由於結構複雜性而難以製造及受分子量限制之投與、生物可用性及分散。
因此，需要新型蛋白分泌抑制劑。
本文提供具有式（I）、（I'）、（II）、（III）或（IV）中任一者之結構或如下表E中所列的化合物：
Figure 02_image011
Figure 02_image013
， 其中取代基如下文所揭示。
亦提供包括本文所描述之化合物或鹽及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物。
進一步提供抑制細胞中之蛋白分泌之方法，其包括使細胞與有效抑制分泌之量的本文所描述之化合物、鹽或醫藥組合物接觸。在一些實施例中，蛋白為檢查點蛋白。在一些實施例中，蛋白為細胞表面蛋白、內質網相關蛋白或參與調節抗腫瘤免疫反應的分泌蛋白。在各種情況下，蛋白為PD-1、PD-L1、TIM-1、LAG-3、CTLA4、BTLA、OX-40、B7H1、B7H4、CD137、CD47、CD96、CD73、CD40、VISTA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、TGFRβ及其組合中之至少一者。在一些情況下，蛋白選自由HER3、TNFα、IL2及PD1組成之群。在一些實施例中，接觸包括向有需要之個體投與化合物或組合物。
本揭示案亦提供治療個體中之炎症的方法，其包括向個體投與治療有效量之本文所描述之化合物、鹽或醫藥組合物。
本揭示案進一步提供治療個體中之癌症的方法，其包括向個體投與治療有效量之本文所描述之化合物、鹽或醫藥組合物。在一些實施例中，癌症為黑色素瘤、多發性骨髓瘤、前列腺癌、肺癌、胰臟癌、鱗狀細胞癌、白血病、淋巴瘤、神經內分泌腫瘤、膀胱癌或大腸直腸癌。在一些情況下，癌症選自由前列腺癌、肺癌、膀胱癌、大腸直腸癌及多發性骨髓瘤組成之群。在一些情況下，癌症為非小細胞肺癌瘤、鱗狀細胞癌、白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴瘤、NPM/ALK轉化型退行性大細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、神經內分泌腫瘤、乳癌、套細胞淋巴瘤、腎細胞癌、橫紋肌肉瘤、卵巢癌、子宮內膜癌、小細胞癌、腺癌、胃癌、肝細胞癌、胰臟癌、甲狀腺癌、退行性大細胞淋巴瘤、血管瘤或頭頸癌。在一些情況下，癌症為實體腫瘤。在各種情況下，癌症為頭頸癌、鱗狀細胞癌、胃癌或胰臟癌。
進一步提供治療個體中之自體免疫疾病的方法，其包括向個體投與治療有效量之本文所描述之化合物、鹽或醫藥組合物。在一些實施例中，自體免疫疾病為牛皮癬、皮炎、全身性硬皮病、硬化症、克羅恩氏病（Crohn's disease）、潰瘍性結腸炎；呼吸窘迫症候群、腦膜炎；腦炎；眼色素層炎；結腸炎；腎絲球腎炎；濕疹、哮喘、慢性炎症；動脈粥樣硬化；白血球黏附分子缺乏症；類風濕性關節炎；全身性紅斑狼瘡（SLE）；糖尿病；多發性硬化症；雷諾氏症候群（Reynaud's syndrome）；自體免疫甲狀腺炎；過敏性腦脊髓炎；休格連氏症候群（Sjorgen's syndrome）；幼年發作型糖尿病；肺結核、類肉瘤病、多發性肌炎、肉芽腫及血管炎；惡性貧血（阿狄森氏病（Addison's disease））；涉及白細胞血球滲出之疾病；中樞神經系統（CNS）發炎性病症；多器官損傷症候群；溶血性貧血；重症肌無力；抗原-抗體複合物介導之疾病；抗腎絲球基底膜疾病；抗磷脂症候群；過敏性神經炎；格雷夫氏病（Graves' disease）；蘭伯特-伊頓肌無力症候群（Lambert-Eaton myasthenic syndrome）；大皰性類天疱瘡；天疱瘡；自體免疫多內分泌病變；萊特爾氏病（Reiter's disease）；僵人症候群；貝切特氏病（Behcet disease）；巨大細胞動脈炎；免疫複合物腎炎；IgA腎病；IgM多發性神經病；免疫性血小板減少性紫癜（ITP）或自體免疫血小板減少症。
本揭示案亦提供治療個體中之免疫相關疾病的方法，其包括向個體投與治療有效量之本文所描述之化合物、鹽或醫藥組合物。在一些實施例中，免疫相關疾病為類風濕性關節炎、狼瘡、發炎性腸病、多發性硬化症或克羅恩氏病。
進一步提供治療個體中之神經退化性疾病的方法，其包括向個體投與治療有效量之本文所描述之化合物、鹽或醫藥組合物。在一些情況下，神經退化性疾病為多發性硬化症。
亦提供治療個體中之發炎性疾病的方法，其包括向個體投與治療有效量之本文所描述之化合物、鹽或醫藥組合物。在一些實施例中，發炎性疾病為支氣管炎、結膜炎、心肌炎、胰臟炎、慢性膽囊炎、支氣管擴張、主動脈閥門狹窄、再狹窄、牛皮癬或關節炎。
自以下實施方式之綜述，本領域中一般熟習此項技術者將清楚其他態樣及優勢。在理解本揭示案為說明性之情況下，下文描述包含特定實施例，且不意欲將本揭示案限制於本文所描述之特定實施例。
本文提供抑制蛋白分泌之化合物。本文所描述之化合物可用於治療或預防與過度的蛋白分泌關聯之疾病，諸如炎症及癌症，改善患病個體之生命質量。 式（I）或（I'）化合物
本文所揭示之化合物或其鹽可具有式（I）或（I'）之結構：
Figure 02_image015
其中 R 1為H、C 1-3烷基或SO 2C 1-6烷基； X及Y中之各者獨立地為N或CR C； 環A為具有2個氮環原子之6員雜芳基； R A為H、C 1-6烷基、OR N、N(R N) 2、OC 1-6伸烷基-N(R N) 2或OC 1-6伸烷基-OR N； R B為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-3伸烷基-C 1-3烷氧基、O-C 1-3伸烷基-C 1-3烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、O-C 1-6羥烷基、鹵基、C 0-3伸烷基-CO 2R N、C 0-3伸烷基-N(R N) 2、OC 1-3伸烷基-N(R N) 2、NO 2、C 0-3伸烷基-C(O)N(R N) 2、C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)R N、OC 1-3伸烷基-N(R N)C(O)R N、C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)N(R N) 2、C 0-3伸烷基-N(R N)SO 2R N、C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)OR N、C 0-3伸烷基-OC(O)N(R N) 2、C 0-3伸烷基-Het、C 0-3伸烷基-OHet、C 0-3伸烷基-NHCO 2Het、C 0-3伸烷基-OC(O)Het、C 0-3伸烷基-N(R N)Het或C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)Het，或 若 （1）m為1或2； （2）X及Y中之至少一者為N， （3）至少一個R C不為H，或 （4）o及p中之至少一者為1， 則R B可為H；或 若Y為CR C，則R C及R B可與其所附接之碳組合形成6員稠環，該稠環具有0-2個選自N、O及S之環雜原子且視情況經1或2個獨立地選自側氧基、鹵基及C 1-6烷基的取代基取代； Het為具有0-3個選自N、O及S之環雜原子的芳族或非芳族4-7員環，且Het視情況經1或2個獨立地選自C 1-6烷基、鹵基、OR N、側氧基、C(O)R N、C(O)C 3-6環烷基、C(O)N(R N) 2、SOR N、SO 2R N及SO 2N(R N) 2的取代基取代； 各R C獨立地為H、鹵基、C 1-6烷氧基、N(R N) 2、CN、Het或C 1-6烷基； n為0、1或2； 當存在時，各R D獨立地為鹵基、C 1-6烷氧基或C 1-6烷基； m為0、1或2； 當存在時，各R x獨立地為鹵基或C 1-6烷基； p為0或1； 當存在時，R y為C 1-6烷基或鹵基； o為0或1； 當存在時，R z為CN、鹵基、C(O)N(R N) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羥烷基或C 1-6鹵烷基；及 各R N獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基或C 1-6鹵烷基， 條件為當m、p及o中之各者為0，R 1為H，X及Y各自為CR C，且至少一個R C為F時，則R B不為F。
在各種情況下，R 1為H。在各種情況下，R a為H。在一些情況下，R A為OC 1-6伸烷基-N(R N) 2或OC 1-6伸烷基-OR N。在一些情況下，R A為OR N或N(R N) 2。在各種情況下，各R N為H或甲基。
在各種情況下，X為N。在一些情況下，X為CR C。在各種情況下，Y為N。在各種情況下，Y為CR C。在各種情況下，X及Y各自為CR C。在各種情況下，至少一個R C為H。在各種情況下，各R C為H。在各種情況下，至少一個R C為鹵基，且在一些特定情況下，該鹵基為氟。在各種情況下，至少一個R C為C 1-6烷氧基或C 1-6烷基。在各種情況下，R C及R B與其所附接之碳組合形成6員稠環，該稠環具有0-1個選自N、O及S之環雜原子且視情況經1或2個獨立地選自側氧基、鹵基及C 1-6烷基的取代基取代。在各種情況下，至少一個R C為N(R N) 2、CN或Het。
在各種情況下，R B為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-3伸烷基-C 1-3烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、鹵基、C 3-6環烷基、CO 2R N、C 0-3伸烷基-N(R N) 2、NO 2、C 0-3伸烷基-C(O)N(R N) 2、C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)R N、Het或OHet。在各種情況下，R B為C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)R N、OC 1-3伸烷基-N(R N)C(O)R N、C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)N(R N) 2、C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)OR N或C 1-6鹵烷基。在各種情況下，R B為C 1-6烷基。在各種情況下，R B為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基或鹵基。在各種情況下，R B為CO 2R N、C 0-3伸烷基-N(R N) 2、C 0-3伸烷基-C(O)N(R N) 2或C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)R N。在各種情況下，各R N為H或甲基。在各種情況下，R B為O-C 1-3伸烷基-C 1-3烷氧基、O-C 1-6羥烷基、NHC(O)C 3-6環烷基，其中該環烷基視情況經OH、OC 1-3伸烷基-N(R N) 2、OC 1-3伸烷基-N(R N)C(O)R N、C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)N(R N) 2、C 0-3伸烷基-N(R N)SO 2R N、C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)OR N、C 1-3伸烷基-Het、N(R N)Het或N(R N)C(O)OHet取代。
在各種情況下，R B為C 3-6環烷基、Het或OHet。在一些情況下，Het為咪唑或
Figure 02_image017
唑。在一些情況下，Het為具有1-3個環雜原子的非芳族4-7員雜環。在一些情況下，Het為四氫哌喃、哌啶、
Figure 02_image019
啉、四氫呋喃、吡咯啶或氧雜環丁烷基。在各種情況下，Het為未經取代的。在一些情況下，Het為經取代的，且在一些特定情況下為經單取代的，且在其他特定情況下為經二取代的。在一些情況下，Het為非芳族4-7員雜環且經側氧基取代。在一些情況下，Het經C 1-6烷基取代。在一些情況下，Het經C 1-6烷氧基取代。在一些情況下，Het經C(O)R N或SO 2R N取代。在一些情況下，Het經鹵基取代。在一些情況下，Het經C(O)C 3-6環烷基、SOR N或SO 2N(R N) 2取代。在一些情況下，Het經C(O)N(R N) 2取代。
在各種情況下，R B為H，條件為以下中之至少一者：（1）m為1或2；（2）X及Y中之至少一者為N；（3）至少一個R C不為H；及（4）o及p中之至少一者為1。在一些情況下，Y為CR C，接著R C及R B可與其所附接之碳組合形成6員稠環，該稠環具有0-1個選自N、O及S之環雜原子且視情況經1或2個獨立地選自側氧基、鹵基及C 1-6烷基的取代基取代。
在一些情況下，m為0。在各種情況下，m為1，且在一些特定情況下，R x在吡啶之2-位置處，亦即
Figure 02_image021
。在一些情況下，m為2，且在一些特定情況下，一個R x在吡啶之2-位置處而另一個R x在吡啶之6-位置處，亦即
Figure 02_image023
。在各種情況下，R x為鹵基或甲基。在一些情況下，至少一個R x為氟。在一些情況下，當m為2時，各R x為氟。
在各種情況下，o為0。在一些情況下，o為1，且在一些特定情況下，R z為環氮的間位，亦即
Figure 02_image025
。
在各種情況下，p為0。在一些情況下，p為1。在p為1之情況下，R y可為甲基或鹵基（例如氟）。
在一些情況下，式（I）化合物具有以下結構：
Figure 02_image027
，其中R z及R B如本文所描述。
在各種情況下，各R N為H或甲基。在一些情況下，至少一個R N為C 1-6羥烷基或C 1-6鹵烷基。
在各種情況下，化合物具有式（I'）之結構。在一些情況下，環A為嘧啶基。在一些情況下，環A為吡
Figure 02_image029
基。在各種情況下，環A為嗒
Figure 02_image029
基。
在各種情況下，n為0。在一些情況下，n為1。在一些情況下，n為2。在n為1或2之一些情況下，至少一個R D為鹵基，且更具體言之為氟。在n為1或2之一些情況下，至少一個R D為C 1-6烷氧基。在n為1或2之一些情況下，至少一個R D為C 1-6烷基。
在各種情況下，式（I）或（I'）之化合物為如表A中所示之結構或其醫藥學上可接受之鹽： 表A
Figure 02_image032
Figure 02_image034
Figure 02_image036
Figure 02_image038
Figure 02_image040
Figure 02_image042
Figure 02_image044
Figure 02_image046
Figure 02_image048
Figure 02_image050
Figure 02_image052
Figure 02_image054
Figure 02_image056
Figure 02_image058
Figure 02_image060
Figure 02_image062
Figure 02_image064
Figure 02_image066
式（II）化合物
本文亦提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式（II）之結構：
Figure 02_image068
其中 R 1為H、C 1-3烷基或SO 2C 1-6烷基； Het為
Figure 02_image017
唑、咪唑、吡唑、異
Figure 02_image017
唑、
Figure 02_image019
啉、四氫喹啉、
Figure 02_image017
唑啶酮、哌啶酮、二氫
Figure 02_image017
唑、吡
Figure 02_image029
、嘧啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶、吡啶-2(1H)-酮、6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑或喹啉，或 當n及m中之至少一者為1或2時，Het可為吡啶，且當n為1或2時，Het可為二
Figure 02_image029
基； n為0、1或2； 當存在時，各R E獨立地為鹵基、C 1-6烷基、C 0-6伸烷基-C(O)N(R N) 2、C 0-6伸烷基-N(R N)C(O)R N、C 0-6伸烷基-CN、C 0-6伸烷基-OR N、C 0-6伸烷基-N(R N) 2、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6羥烷基、C 0-6伸烷基-CO 2R N或具有0-2個獨立地選自N、O及S的環雜原子的C 0-6伸烷基-[C(O)] 0-1-3-6員芳族或非芳族環； 其中當R E包括3-6員環時，其視情況經1-2個獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、CN、C 1-6鹵烷基、CO 2R N、C(O)R N、CON(R N) 2、N(R N)COR N及OR N的基團取代； m為0、1或2； 當存在時，各R x獨立地為鹵基或C 1-6烷基； o為0或1； 當存在時，R z為CN、鹵基、C(O)N(R N) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羥烷基或C 1-6鹵烷基；及 各R N獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基或C 1-6鹵烷基。
在各種情況下，R 1為H。在一些情況下，Het為咪唑或
Figure 02_image017
唑。在各種情況下，Het為
Figure 02_image017
唑。在各種情況下，Het為咪唑。在各種情況下，當n為1或2時，Het為二
Figure 02_image029
基。在各種情況下，Het為異
Figure 02_image017
唑、
Figure 02_image019
啉、四氫喹啉、
Figure 02_image017
唑啉酮、哌啶酮或二氫
Figure 02_image017
唑。在各種情況下，Het為吡
Figure 02_image029
、嘧啶、咪唑并[1,2- a]吡啶、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5- a]吡啶、吡啶-2(1 H)-酮、6,7-二氫-5 H-吡咯并[1,2-a]咪唑或喹啉酮。在一些情況下，其中n及m中之至少一者為1或2，Het為吡啶。
在各種情況下，n為0。在各種情況下，n為1或2。在一些情況下，n為1。在一些情況下，n為2。在n為1或2之情況下，在一些情況下至少一個R E為鹵基（例如氟）。在n為1或2之情況下，在一些情況下至少一個R E為C 1-6烷基或C(O)N(R N) 2。在n為1或2之情況下，在一些情況下至少一個R E為C 1-6烷基或C 0-6伸烷基-CN。在n為1或2之情況下，在一些情況下至少一個R E為苯基，且在一些情況下，該苯基為未經取代的。在一些情況下，苯基經1個選自鹵基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、CON(R N) 2、N(R N)COR N及OR N的取代基取代。在一些情況下，至少一個R E為C 1-6伸烷基-C(O)N(R N) 2、C 1-6伸烷基-CN、C 1-6羥烷基、具有1或2個獨立地選自N、O及S雜原子的3-6員雜環烷基或C 1-6伸烷基-CO 2R N。在一些情況下，3-6員雜環烷基為未經取代的。在一些情況下，3-6員雜環烷基為經取代的，且在一些特定情況下，取代基為鹵基、C 1-6烷基、CN、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、CO 2R N、C(O)R N、CON(R N) 2、N(R N)COR N或OR N。
在各種情況下，m為0。在一些情況下，m為1或2。在一些情況下，當m為1時，R x在吡啶之2-位置處，亦即
Figure 02_image079
。在一些情況下，m為2，且在一些特定情況下，一個R x在吡啶之2-位置處而另一個R x在吡啶之6-位置處，亦即
Figure 02_image081
。在各種情況下，R x為鹵基或甲基。在一些情況下，至少一個R x為氟。在一些情況下，當m為2時，各R x為氟。
在各種情況下，o為0。在一些情況下，o為1，且在一些特定情況下，R z為環氮的間位，亦即
Figure 02_image083
。在一些情況下，R z為甲基或氟。
在各種情況下，各R N獨立地為H或甲基。在一些情況下，至少一個R N為C 1-6羥烷基或C 1-6鹵烷基。
在各種情況下，式（II）化合物為如表B中所示之結構或其醫藥學上可接受之鹽： 表B
Figure 02_image085
Figure 02_image087
Figure 02_image089
Figure 02_image091
Figure 02_image093
Figure 02_image095
Figure 02_image097
Figure 02_image099
Figure 02_image101
Figure 02_image103
Figure 02_image105
Figure 02_image107
Figure 02_image109
Figure 02_image111
式（III）化合物
本文進一步提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式（III）之結構：
Figure 02_image113
其中 R 1為H、C 1-3烷基或SO 2C 1-6烷基； R A為H、C 1-6烷基、OR N、N(R N) 2、OC 1-6伸烷基-N(R N) 2或OC 1-6伸烷基-OR N； n為0、1或2； 環A為苯基或具有1或2個氮環原子的6員雜芳基； 當存在時，各R B獨立地為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-3伸烷基-C 1-3烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、鹵基、C 0-3伸烷基-CO 2R N、C 0-3伸烷基-C(O)N(R N) 2、C 0-3伸烷基-N(R N) 2、OC 1-3伸烷基-N(R N) 2、NO 2、C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)R N、C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)OR N、OC 1-3伸烷基-N(R N)C(O)R N、C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)N(R N) 2、C 0-3伸烷基-N(R N)SO 2R N、C 0-3伸烷基-OC(O)N(R N) 2、C 0-3伸烷基-Het、C 0-3伸烷基-OHet，C 0-3伸烷基-NHCO 2Het、C 0-3伸烷基-OC(O)Het、C 0-3伸烷基-N(R N)Het或C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)Het； Het為具有0-3個選自N、O及S的環雜原子的芳族或非芳族4-7員環； Het視情況經1個選自C 1-6烷基、OR N、鹵基、側氧基、C(O)R N、C(O)N(R N) 2、SOR N、SO 2N(R N) 2及SO 2R N的取代基取代； R 3為C 1-6伸烷基-X、C 2-6伸烯基-X、C 0-2伸烷基-C 3-6碳環-C 0-2伸烷基-X或Ar，且該伸烷基視情況經OR N取代； X為H、OC 1-3烷基、C≡CR N；CN、CO 2R N；CON(R N) 2或Ar， Ar為具有0-4個選自N、O及S的環雜原子的3-10員芳族或非芳族單環或多環，條件為當Ar為6員芳環時，其具有0或2-4個環雜原子， Ar視情況經C 1-3烷基、C 0-2伸烷基-CN、CON(R N) 2、四唑、
Figure 02_image017
唑或1-2個鹵基取代； o為0或1； 當存在時，R z為CN、鹵基、C(O)N(R N) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羥烷基或C 1-6鹵烷基；及 各R N獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基或C 1-6鹵烷基。
在各種情況下，R 1為H。在各種情況下，R a為H。在一些情況下，R A為OC 1-6伸烷基-N(R N) 2或OC 1-6伸烷基-OR N。在一些情況下，R A為OR N或N(R N) 2。在各種情況下，各R N為H或甲基。在一些情況下，至少一個R N為C 1-6羥烷基或C 1-6鹵烷基。
在各種情況下，環A為苯基。在各種情況下，環A為吡啶基。在各種情況下，環A為二
Figure 02_image029
基-嘧啶基或吡
Figure 02_image029
基或嗒
Figure 02_image029
基。在各種情況下，環A為未經取代的（亦即，n為0）。在各種情況下，環A為經取代的（亦即，n為1或2）。在一些情況下，n為1。取代-R B-可為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-3伸烷基-C 1-3烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、鹵基、C 3-6環烷基、CO 2R N、C 0-3伸烷基-C(O)N(R N) 2、N(R N) 2、NO 2、C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)R N、C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)R N、Het或OHet。在一些情況下，R B為C 1-6烷基。在一些情況下，R B為C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基或鹵基。在一些情況下，R B為CO 2R N、N(R N) 2、C 0-3伸烷基-C(O)N(R N) 2或C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)R N。在一些情況下，R B為C 3-6環烷基、Het或OHet。在一些情況下，Het為具有1-3個環雜原子的芳族5-7員雜環。在一些情況下，Het為具有1-3個環雜原子的非芳族4-7員雜環。在一些情況下，Het為未經取代的。在一些情況下，Het為經取代的。Het可經C 1-6烷基取代。Het可經C 1-6烷氧基取代。Het可經C(O)R N或SO 2R N取代。在一些情況下，Het為非芳族4-7員雜環且經側氧基取代。
在各種情況下，R 3為C 1-6伸烷基-X。在一些情況下，R 3為C 2-6伸烯基-X或C 0-2伸烷基-C 3-6碳環-C 0-2伸烷基-X。在一些情況下，R 3伸烷基經OR N（例如OH或OMe）取代。
在各種情況下，X為H、OC 1-3烷基、CN、CO 2R N或CON(R N) 2。在一些情況下，X為C≡CR N。在一些情況下，X為Ar。在一些情況下，R 3為Ar。在一些情況下，Ar為具有0-4個選自N、O及S的環雜原子的3-10員非芳族單環或多環。在一些情況下，Ar為具有0-4個選自N、O及S的環雜原子的5-10員芳族單環或多環。在一些情況下，Ar為苯基。在一些情況下，Ar為具有1-4個選自N、O及S的環雜原子的5-10員芳族單環或多環。在一些情況下，Ar為具有2-4個選自N、O及S的環雜原子的6-10員芳族單環或多環。在一些情況下，Ar為苯基、四氫哌喃、二氫哌喃、四氫呋喃、C 3-6環烷基、四唑、三唑、
Figure 02_image017
唑、四氫喹啉、N-甲基-四氫異喹啉、四氫硫代哌喃基-二氧化物、吡啶酮、哌啶酮或氧雜環丁烷基。Ar可為經取代的或未經取代的。在一些情況下，Ar視情況經至少一個與連接點間位的取代基取代，例如當Ar為苯基時：
Figure 02_image115
（其中苯基可以進一步經第二個取代基取代）。在一些情況下，Ar經C 1-3烷基、C 0-2伸烷基-CN或CON(R N) 2取代。在一些情況下，Ar經1或2個鹵基（例如氟）取代。在一些情況下，R 3為
Figure 02_image117
，且在一些特定情況下，取代基為鹵基（例如氟）。
在各種情況下，o為0。在一些情況下，o為1，且在一些特定情況下，R z為環氮的間位，亦即
Figure 02_image119
。
在各種情況下，式（III）化合物為如表C中所示之結構或其醫藥學上可接受之鹽： 表C
Figure 02_image121
Figure 02_image123
Figure 02_image125
Figure 02_image127
Figure 02_image129
Figure 02_image131
Figure 02_image133
Figure 02_image135
Figure 02_image137
Figure 02_image139
Figure 02_image141
式（IV）化合物
本文亦提供式（IV）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有以下結構：
Figure 02_image143
R 1為H、C 1-3烷基或SO 2C 1-6烷基； Het為具有1-4個選自N、O及S的環雜原子的3-10員芳族或非芳族雜環； n為0、1或2；及 當存在時，各R E獨立地為鹵基、C 1-6烷基、苯基、C(O)N(R N) 2、CN、C 0-6伸烷基-OR N、C 0-6伸烷基-N(R N) 2、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 3-6環烷基或CO 2R N； 其中當R E為苯基時，其視情況經1-2個獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、CN、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、CO 2R N、CON(R N) 2、N(R N)COR N及OR N的基團取代； R 3為C 1-6伸烷基-X、C 2-6伸烯基-X、Ar或C 0-2伸烷基-C 3-6碳環-C 0-2伸烷基-X； X為H、OC 1-3烷基、C≡CR N；CN、CO 2R N；CON(R N) 2或Ar， Ar為具有0-4個選自N、O及S的環雜原子的3-10員芳族或非芳族環，條件為當Ar為6員芳環時，其具有0或2-4個環雜原子； Ar視情況經C 1-3烷基、C 0-2伸烷基-CN、CON(R N) 2、四唑、
Figure 02_image017
唑或1-2個鹵基取代； o為0或1； 當存在時，R z為CN、鹵基、C(O)N(R N) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羥烷基或C 1-6鹵烷基；及 各R N獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基或C 1-6鹵烷基。
在各種情況下，R 1為H。
在各種情況下，Het為具有1-4個選自N、O及S的環雜原子的3-10員非芳族雜環。在一些情況下，Het為四氫哌喃。在一些情況下，Het為具有1-4個選自N、O及S的環雜原子的5-10員芳族雜環。在一些情況下，Het為
Figure 02_image017
唑。在一些情況下，Het為咪唑。在一些情況下，Het為二
Figure 02_image029
基-嘧啶基、吡
Figure 02_image029
基或嗒
Figure 02_image029
基。在一些情況下，Het為異
Figure 02_image017
唑、
Figure 02_image019
啉、四氫喹啉、
Figure 02_image017
唑啉酮、哌啶酮或二氫
Figure 02_image017
唑。
Het可為未取代的（亦即n為0）。Het可經RE取代（亦即n為1或2）。在一些情況下，至少一個R E為鹵基（例如氟）。在一些情況下，其中至少一個R E為C 1-6烷基或C(O)N(R N) 2。在一些情況下，至少一個R E為C 0-6伸烷基-OR N或C 0-6伸烷基-N(R N) 2。在一些情況下，至少一個R E為苯基。苯基可為經取代的或未經取代的。在一些情況下，苯基經1個選自鹵基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、CON(R N) 2、N(R N)COR N及OR N之取代基取代。
在一些情況下，R 3為C 1-6伸烷基-X。在一些情況下，R 3為C 2-6伸烯基-X或C 0-2伸烷基-C 3-6碳環-C 0-2伸烷基-X。在一些情況下，X為H、OC 1-3烷基、CN、CO 2R N或CON(R N) 2。在一些情況下，X為C≡CR N。在一些情況下，X為Ar。在一些情況下，Ar為具有0-4個選自N、O及S的環雜原子的3-10員非芳族單環或多環。在一些情況下，Ar為具有0-4個選自N、O及S的環雜原子的5-10員芳族單環或多環。在一些情況下，Ar為苯基。在一些情況下，Ar為具有1-4個選自N、O及S的環雜原子的5-10員芳族單環或多環。在一些情況下，Ar為具有1-4個選自N、O及S的環雜原子的5或7-10員芳族單環或多環。在一些情況下，Ar為具有2-4個選自N、O及S的環雜原子的6-10員芳族單環或多環。在一些情況下，Ar為苯基、四氫哌喃、二氫哌喃、四氫呋喃、C 3-6環烷基、四唑、三唑、
Figure 02_image017
唑、四氫喹啉、N-甲基-四氫異喹啉、四氫硫代哌喃基-二氧化物、吡啶酮、哌啶酮或氧雜環丁烷基。Ar可為經取代的或未經取代的。在一些情況下，Ar視情況經連接點的間位取代，例如當Ar為苯基時：
Figure 02_image153
（其中苯基可以進一步經第二個取代基取代）。在一些情況下，Ar經C 1-3烷基、C 0-2伸烷基-CN或CON(R N) 2取代。在一些情況下，Ar經1或2個鹵基（例如氟）取代。在一些情況下，R 3為
Figure 02_image155
，且在一些特定情況下，取代基為鹵基（例如氟）。
在各種情況下，o為0。在一些情況下，o為1，且在一些特定情況下，R z為環氮的間位，亦即
Figure 02_image157
。
在各種情況下，式（IV）化合物為如表D中所示之結構或其醫藥學上可接受之鹽： 表D
Figure 02_image159
本文進一步提供如表E中所示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 表E
Figure 02_image161
Figure 02_image163
Figure 02_image165
Figure 02_image167
Figure 02_image169
Figure 02_image171
Figure 02_image173
Figure 02_image175
如本文所用，除非另外描述，否則提及元素（無論描述或化學結構）涵蓋該元素之所有同位素。藉助於實例，除非另外藉由使用特異性同位素表示，否則如本文所用之化學結構中之術語「氫」或「H」應理解為不僅涵蓋例如 1H，且亦涵蓋氘（ 2H）、氚（ 3H）及其混合物。涵蓋同位素之元素之其他特定非限制性實例包含碳、磷、碘及氟。
不受任何特定理論束縛，本文所描述之化合物藉由結合並使轉位子之組分（包含但不限於Sec61）無效來抑制蛋白分泌，且在一些情況下，以序列特異性方式破壞經轉譯蛋白之初生信號傳導序列與轉位子之組分（包含但不限於Sec61）之間的相互作用。
本文所描述之化合物可有利地抑制所關注之蛋白之分泌，其IC50為至多5 µM、或至多3 µM或至多1 µM。在各種情況下，本文所揭示之化合物可抑制TNFα之分泌，其IC50為至多5 µM、或至多3 µM或至多1 µM。在各種情況下，本文所揭示之化合物可抑制Her3之分泌，其IC50為至多5 µM、或至多3 µM或至多1 µM。在一些情況下，本文所揭示之化合物可抑制IL2之分泌，其IC50為至多5 µM、或至多3 µM或至多1 µM。在各種情況下，本文所揭示之化合物可抑制PD-1之分泌，其IC50為至多5 µM、或至多3 µM或至多1 µM。 化學定義
本文所揭示之化合物包含所有醫藥學上可接受之同位素標記之化合物，其中本文所揭示之化合物的一或多個原子經具有相同原子序數，但原子質量或質量數不同於通常在自然界中所發現之原子質量或質量數的原子置換，該原子之實例包含氫之同位素，諸如 2H及 3H。在一些情況下，本文所揭示之化合物的一或多個氫原子特定地為氘（ 2H）。
如本文所使用，術語「烷基」係指含有一至三十個碳原子，例如一至二十個碳原子或一至十個碳原子的直鏈及分支鏈飽和烴基。術語C n意謂烷基具有「n」個碳原子。例如，C 4烷基係指具有4個碳原子之烷基。C 1-6烷基係指具有涵蓋整個範圍（亦即1至6個碳原子）以及所有子群（例如1至5、2至5、1至4、2至5、1、2、3、4、5及6個碳原子）之碳原子數的烷基。烷基之非限制性實例包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基（2-甲基丙基）及三級丁基（1,1-二甲基乙基）。除非另有指示，否則烷基可為未經取代烷基或經取代烷基。
如本文所用，術語「伸烷基」係指二價飽和脂族基團。術語C n意謂伸烷基具有「n」個碳原子。例如，C 1-6伸烷基係指具有涵蓋如先前關於「烷基」所描述之整個範圍以及所有子群之碳原子數的伸烷基。
如本文所用，與「烷基」相同地定義術語「烯烴」或「烯基」，不同之處在於其含有至少一個碳碳雙鍵，且具有二至三十個碳原子，例如二至二十個碳原子或二至十個碳原子。術語C n意謂烯基具有「n」個碳原子。例如，C 4烯基係指具有4個碳原子之烯基。C 2-7烯基係指具有涵蓋整個範圍（亦即2至7個碳原子）以及所有子群（例如2至6、2至5、3至6、2、3、4、5、6及7個碳原子）之碳原子數的烯基。特別考慮的烯基包含乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基及丁烯基。除非另有指示，否則烯基可為未經取代烯基或經取代烯基。除非另有指示，否則烯基可為順式-烯基或反式-烯基。
如本文所用，與「烷基」相同地定義術語「炔烴」或「炔基」，不同之處在於其含有至少一個碳-碳參鍵，且具有二至三十個碳原子，例如二至二十個碳原子，或二至十個碳原子。術語C n意謂炔基具有「n」個碳原子。例如，C 4炔基係指具有4個碳原子之炔基。C 2-7炔基係指具有涵蓋整個範圍（即2至7個碳原子）以及所有子群（例如2至6、2至5、3至6、2、3、4、5、6及7個碳原子）之碳原子數的炔基。特別考慮的炔基包含乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基及丁炔基。除非另有指示，否則炔基可為未經取代之炔基或經取代之炔基。
如本文所用，術語「碳環」係指芳族或非芳族（亦即完全或部分飽和）環，其中環之各原子為碳。碳環可包含例如三至十個碳原子、四至八個碳原子或五至六個碳原子。如本文所用，術語「碳環」亦包含具有兩個或兩個以上環狀環之多環系統，其中兩個或兩個以上碳為兩個相鄰環所共有，其中至少一個環為碳環，其他環狀環可為例如環烷基、環烯基、芳基、雜芳基及/或雜環。
如本文所用，術語「環烷基」具體係指非芳族碳環。術語C n意謂環烷基具有「n」個碳原子。例如，C 5環烷基係指在環中具有5個碳原子之環烷基。C 5-8環烷基係指具有涵蓋整個範圍（亦即5至10個碳原子）以及所有子群（例如5至10、5至9、5至8、5至6、6至8、7至8、5至7、5、6、7、8、9及10個碳原子）之碳原子數的環烷基。環烷基之非限制性實例包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。除非另有指示，否則環烷基可為未經取代環烷基或經取代環烷基。
如本文所用，術語「芳基」為指芳族碳環，且可為單環或多環（例如稠合雙環及稠合三環）碳環芳族環系統。芳基之實例包含但不限於苯基、萘基、四氫萘基、菲基、伸聯苯基、二氫茚基、茚基、蒽基、茀基、萘滿基。除非另有指示，否則芳基可為未經取代芳基或經取代芳基。
如本文使用，與碳環相似地定義術語「雜環」，不同之處在於環含有一至四個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子。例如，雜環可為具有1或2個選自N、O及S之雜原子的3-10員芳族或非芳族環。作為另一實例，雜環可為具有1或2個選自N、O及S之環雜原子的5-6員環。雜環基之非限制性實例包含吡啶、四氫呋喃、四氫哌喃、二氫呋喃、
Figure 02_image019
啉、氧雜氮雜環庚烷基、噻唑、吡咯及吡啶。
碳環及雜環基可為飽和或視情況經例如一至三個基團取代之部分不飽和環系統，該基團獨立地選自烷基、烷氧基、伸烷基OH、C(O)NH 2、NH 2、側氧基（=O）、芳基、鹵烷基、鹵烷氧基、C(O)-烷基、SO 2烷基、鹵基、OH、NHC 1-3伸烷基-芳基、OC 1-3伸烷基-芳基、C 1-3伸烷基-芳基及具有1至3個選自N、O及S之雜原子的C 3-6雜環烷基。雜環基視情況可如本文所描述進一步經N取代。在本公開的別處提供了預期用於公開的環的其他取代基。
如本文所用，術語「雜芳基」係指芳族雜環，且可為單環或多環（例如稠合雙環及稠合三環）芳族環系統，其中一至四個環原子選自氧、氮或硫，且其餘環原子為碳，該環系統藉由任何環原子與分子之其餘部分結合。雜芳基之非限制性實例包含但不限於吡啶基、嗒
Figure 02_image029
基、吡
Figure 02_image029
基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四唑基、
Figure 02_image017
唑基、異
Figure 02_image017
唑基、噻二唑基、
Figure 02_image017
二唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、苯并
Figure 02_image017
唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、三
Figure 02_image029
基、三唑基、嘌呤基、吡
Figure 02_image029
基、嘌呤基、吲哚啉基、酞
Figure 02_image029
基、鄰苯二甲醯基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、
Figure 02_image179
啉基、喹唑啉基、
Figure 02_image181
啶基、吡啶并吡啶基、吲哚基、3H-吲哚基、喋啶基及喹喔啉基。除非另有指示，否則雜芳基可為未經取代雜芳基或經取代雜芳基。
如本文所用，本文所用之術語「羥基（hydroxy/hydroxyl）」係指「-OH」基團。因此，「羥烷基」係指經一或多個-OH基取代之烷基。
如本文所用，術語「烷氧基（alkoxy/alkoxyl）」係指「-O-烷基」基團。
如本文所用，術語「鹵基」定義為氟、氯、溴及碘。因此，「鹵烷基」係指經一或多個鹵原子取代之烷基。「鹵烷氧基」係指經一或多個鹵原子取代之烷氧基。
「經取代」官能基（例如經取代烷基、環烷基、芳基或雜芳基）為具有至少一個經非氫基團（亦即取代基）取代的氫基團之官能基。非氫基團（或取代基）之實例包含但不限於烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、醚、芳基、O-伸烷基芳基、N-伸烷基芳基、伸烷基芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、羥烷基、鹵烷氧基、醯胺基、氧基（或側氧基）、烷氧基、酯、硫酯、醯基、羧基、氰基、硝基、胺基、巰基及鹵基。當經取代烷基包含一個以上非氫基團時，該取代基可與相同碳或兩個或兩個以上不同碳原子鍵結。
具有一或多個用虛線及粗體楔形鍵描繪之立體中心的化學結構（亦即
Figure 02_image183
及
Figure 02_image185
）意欲指示存在於化學結構中之立體中心的絕對立體化學。藉由簡單線條符號指示之鍵並不指示立體偏好。用虛線或粗體直線符號表示之鍵（亦即
Figure 02_image187
及
Figure 02_image189
）意欲指示存在於化學結構中的立體中心之相對立體化學。除非另有相反指示，否則包含本文說明之不指示絕對或相對立體化學的一或多個立體中心之化學結構涵蓋化合物之所有可能立體異構形式（例如非對映異構體、對映異構體)及其混合物。具有單一粗體或虛線楔形線及至少一個另外的簡單線之結構涵蓋所有可能非對映異構體之單一對映異構系列。相似地，具有烯基之化學結構意欲涵蓋化學結構之順式及反式取向或經取代時的E-及Z-異構體。 蛋白分泌抑制劑之合成
可使用本領域中熟習此項技術者已知之常規技術容易獲得的起始材料合成本文所提供之化合物。一般而言，本文所提供之化合物可經由標準有機化學合成方法方便地獲得。
儘管不限於任一或若干來源，但經典文本，諸如Smith, M. B., March, J., 《馬奇氏高等有機化學：反應、機制及結構（March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure）》, 第5版, John Wiley & Sons: New York, 2001；及Greene, T.W., Wuts, P.G. M., 《有機合成中的保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）》, 第3版, John Wiley & Sons: New York, 1999為此項技術者已知之有用且認可的有機合成參考教科書。合成方法之以下描述經設計以說明(但不限制)製備本揭示案之化合物的通用程序。
本文所揭示之合成方法可容許多種官能基；因此，可使用各種經取代之起始材料。該過程通常在整個過程結束或接近結束時提供所需最終化合物，但在一些情況下可能需要將化合物進一步轉化成其醫藥學上可接受之鹽。
一般而言，本揭示案之化合物可根據下文所示之實例合成。例如，可藉由視需要將適當之具有羧基的胺與適當之保護基進行烷基化來製備化合物。可將中間體皂化，例如以曝露反應性甲酸鹽。隨後，可在適當之胺與游離甲酸鹽之間發生醯胺偶合。
上文提及之用於醯胺偶合的胺可視需要經由已知合成技術使用適當之起始材料及保護基來製備。
可執行進一步修飾，例如以引入另外的取代基，諸如鹵基或烷基。 使用方法
本文所揭示之化合物可抑制所關注蛋白質之蛋白質分泌。本文所揭示之化合物可干擾細胞之Sec61蛋白分泌機制。在一些情況下，如本文所揭示之化合物抑制TNFα、IL2、Her3及PD-1中之一或多者或TNFα、IL2、Her3及PD-1中之每一種的分泌。蛋白分泌活性可以如下文實例部分中所描述之方式進行評估。
如本文所用，術語「抑制劑」意欲描述阻斷或降低藥理學目標活性的化合物（例如抑制Sec61在蛋白分泌路徑中之功能的化合物）。抑制劑可在競爭性、無競爭性或非競爭性抑制之情況下起作用。抑制劑可以可逆或不可逆地結合，且因此術語包含為蛋白或酶之自殺底物的化合物。抑制劑可修飾蛋白活性位點上或附近之一或多個位點，或可引起酶上其他處的構象變化。術語抑制劑在本文中比科學文獻更廣泛地使用，以便亦涵蓋其他種類的藥理學或治療上有用之試劑，諸如激動劑、拮抗劑、刺激劑、輔因子及類似者等。
因此，本文提供抑制細胞中蛋白分泌之方法。在此等方法中，使細胞與以有效抑制所關注蛋白質之分泌的量的本文所描述之化合物或其醫藥組合物接觸。在一些實施例中，細胞在體外接觸。在各種實施例中，細胞在體內接觸。在各種實施例中，接觸包含向個體投與化合物或醫藥組合物。
Sec61抑制之生物學後果為大量的。例如，已建議Sec61抑制用於治療或預防個體中之炎症及/或癌症。因此，Sec61特異性化合物之醫藥組合物提供向個體投與藥物並治療此等病狀的手段。如本文所用，術語「治療（treat/treating/treatment）」及其類似者係指消除、減輕或改善疾病或病狀及/或與其相關之症狀。儘管不排除，但治療疾病或病狀無需將疾病、病狀或與其相關之症狀完全消除。如本文所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」及其類似者可包含「防治性治療」，其係指降低個體之疾病或病狀復發之機率或先前所控制的疾病或病狀再發之機率，該個體未患但處於疾病或病狀復發或疾病或病狀再發之風險下或易受疾病或病狀復發或疾病或病狀再發的影響。術語「治療」及同義詞涵蓋向需要此類治療之個體投與治療有效量之本揭示案之化合物。在本揭示案之含義內，「治療」亦包含復發防治或階段防治以及治療急性或慢性體徵、症狀及/或功能障礙。治療可根據症狀定向，例如以抑制症狀。其可在較短時段內實現、在中等時期內定向或可為長期治療，例如在維持療法之情形下。如本文所用，術語「預防（prevent/preventing/prevention）」為本領域公認的，且當與病狀（諸如局部再發（例如疼痛））、疾病（諸如癌症）、症候群複合征（諸如心衰竭或任何其他醫學病狀）相關使用時在本領域中為眾所周知的，且包含投與組合物，相對於未接受組合物之個體而言該組合物降低了個體中醫學病狀之頻率或延遲該醫學病狀之症狀的發作。因此，預防癌症包含例如相對於未經治療之對照群體，減少接受防治性治療之患者群體中可偵測癌性生長之數目；及/或相對於未經治療之對照群體，延遲經治療之群體中可偵測癌性生長之出現，例如達統計學上及/或臨床上顯著量。如本文所用，術語「患者」與「個體」可互換使用，且意謂動物，諸如狗、貓、牛、馬及羊（例如非人類動物）以及人類。特定患者為哺乳動物（例如人類）。術語患者包含男性及女性。
Sec61介導之發炎性蛋白（例如TNFα）分泌之抑制可破壞炎症信號傳導。因此，本文提供藉由向個體投與治療有效量之本文所描述之化合物來治療個體之炎症的方法。
此外，癌細胞之存活率依賴於增加的蛋白分泌至ER中以生存。因此，非選擇性或部分選擇性抑制Sec61介導之蛋白分泌可能會抑制腫瘤生長。或者，在免疫腫瘤學環境下，已知分泌的免疫檢查點蛋白（例如PD-1、TIM-3、LAG3等）之選擇性分泌抑制劑可引起免疫系統活化以對抗各種癌症。
因此，本文亦提供藉由向個體投與治療有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽來治療個體之癌症的方法。可使用本文所描述之化合物及組合物治療的特別考慮的癌症包含但不限於黑色素瘤、多發性骨髓瘤、前列腺癌、肺癌、非小細胞肺癌瘤（NSCLC）、鱗狀細胞癌、白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴瘤、NPM/ALK轉化型退行性大細胞淋巴瘤、腎細胞癌、橫紋肌肉瘤、卵巢癌、子宮內膜癌、小細胞癌、腺癌、胃癌、肝細胞癌、胰臟癌、甲狀腺癌、退行性大細胞淋巴瘤、血管瘤、頭頸癌、膀胱癌及大腸直腸癌。
還考慮將本文所描述之化合物用於預防及/或治療多種疾病，包含但不限於增殖性疾病、神經毒性/變性疾病、局部缺血性疾病、自體免疫及自體發炎性病症、炎症、免疫相關疾病、HIV、癌症、器官移植排斥反應、敗血性休克、病毒及寄生蟲感染、與酸中毒相關之病狀、黃斑變性、肺部病狀、肌肉萎縮性疾病、纖維化疾病、骨骼及毛髮生長疾病。
增殖性疾病或病狀之實例包含糖尿病性視網膜病變、黃斑變性、糖尿病性腎病變、腎絲球硬化症、IgA腎病、肝硬化、膽道閉鎖、充血性心力衰竭、硬皮病、放射線誘發之纖維化及肺纖維化（特發性肺纖維化、膠原蛋白血管病、類肉瘤病、間質肺病及外源性肺病症）。
發炎疾病包含急性（例如支氣管炎、結膜炎、心肌炎、胰臟炎）及慢性病狀（例如慢性膽囊炎、支氣管擴張、主動脈瓣狹窄、再狹窄、牛皮癬及關節炎）以及與炎症相關的病狀，諸如纖維化、感染及局部缺血。
當免疫系統之一部分未正常工作或不存在時，發生免疫缺陷病症。其可影響B淋巴細胞、T淋巴細胞或吞噬細胞且為遺傳性（例如IgA缺乏症、嚴重合併性免疫缺乏（SCID）、胸腺發育異常及慢性肉芽腫）或後天性（例如後天免疫缺乏症候群（AIDS）、人類免疫缺乏病毒（HIV）及藥物誘導之免疫缺乏症）。免疫相關病狀包含過敏性病症，諸如過敏、哮喘及異位性皮炎，如濕疹。此等免疫相關病狀之其他實例包含狼瘡、類風濕性關節炎、硬皮病、僵直性脊椎炎、皮肌炎、牛皮癬、多發性硬化症及發炎性腸病（諸如潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病）。
當免疫系統錯誤地攻擊引入宿主體內之細胞時，發生組織/器官移植排斥反應。當來自供體組織之T細胞繼續進攻並攻擊宿主組織時，發生由異體移植引起之移植物抗宿主疾病（GVHD）。在所有三種情況下，自體免疫疾病、移植排斥及GVHD，藉由用本揭示案之化合物或組合物治療個體來調節免疫系統可能為有益的。
本文亦提供治療患者中之自體免疫疾病之方法，其包括投與治療有效量之本文所描述之化合物。如本文所用，「自體免疫疾病」為由個體自身組織產生且針對個體自身組織之疾病或病症。自體免疫疾病之實例包含但不限於發炎性反應，諸如發炎性皮膚病，包含牛皮癬及皮炎（例如異位性皮炎）；全身性硬皮病及硬化症；與發炎性腸病相關的反應（諸如克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎）；呼吸窘迫症候群（包含成人呼吸窘迫症候群（ARDS））；皮炎；腦膜炎；腦炎；眼色素層炎；結腸炎；腎絲球腎炎；過敏病狀，諸如濕疹及哮喘及涉及T細胞浸潤及慢性發炎性反應之其他病狀；動脈粥樣硬化；白血球黏附分子缺乏症；類風濕性關節炎；全身性紅斑性狼瘡症（SLE）；糖尿病（例如I型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病）；多發性硬化症；雷諾氏症候群；自體免疫甲狀腺炎；過敏性腦脊髓炎；休格連氏症候群；幼年發作糖尿病；及與由肺結核、類肉瘤病、多發性肌炎、肉芽腫及血管炎中通常可見之細胞介素及T淋巴細胞介導之急性及延遲過敏反應相關的免疫反應；惡性貧血（阿狄森氏病）；涉及白細胞血球滲出之疾病；中樞神經系統（CNS）發炎病症；多器官損傷症候群；溶血性貧血（包含但不限於冷球蛋白血症或庫姆斯（Coombs）陽性貧血）；重症肌無力；抗原-抗體複合物介導之疾病；抗腎絲球基底膜疾病；抗磷脂症候群；過敏性神經炎；格雷夫氏病；蘭伯特-伊頓肌無力症候群；大皰性類天疱瘡；天疱瘡；自體免疫多內分泌病變；萊特爾氏病；僵人症候群；貝切特氏病；巨大細胞動脈炎；免疫複合物性腎炎；IgA腎病；IgM多發性神經病；免疫性血小板減少性紫癜（ITP）或自體免疫血小板減少症。本文所提供之化合物可適用於治療與炎症相關的病狀，包含但不限於COPD、牛皮癬、哮喘、支氣管炎、肺氣腫及囊腫性纖維化。
本文亦提供如本文所揭示之化合物用於治療神經退化性疾病的用途。神經退化性疾病及病狀包含但不限於中風、神經系統之局部缺血性損傷、類神經外傷（例如衝擊性大腦損傷、脊髓損傷及神經系統之創傷性損傷）、多發性硬化症及其他免疫介導性神經病（例如格-巴二氏症候群（Guillain-Barre syndrome）及其變體，急性運動軸突神經病、急性發炎性脫髓鞘多發性神經病及費舍爾症候群（Fisher Syndrome））、HIV/AIDS癡呆複合征、軸突切斷、糖尿病神經病變、帕金森氏病（Parkinson's disease）、亨廷頓氏病（Huntington's disease）、多發性硬化症、細菌、寄生蟲、真菌及病毒腦膜炎、腦炎、血管性癡呆、多梗塞性癡呆、路易體性癡呆、額葉癡呆（諸如皮克病（Pick's disease））、皮質下癡呆（諸如亨廷頓氏或進行性核上麻痹）、病灶性皮質萎縮症候群（諸如原發性失語）、代謝毒性癡呆（諸如慢性甲狀腺功能低下或B12缺乏症）及由感染（諸如梅毒或慢性腦膜炎）引起之癡呆。
在下面的實施例部分中可以找到使用描述的用於抑制蛋白分泌的化合物和組合物的進一步指導。 醫藥組合物及投與
本文提供用於製造及使用醫藥組合物之本發明，該等醫藥組合物包含如本文所揭示之化合物中之一或多者。亦包含醫藥組合物自身。醫藥組合物通常包含醫藥學上可接受之載劑。因此，本文提供醫藥組合物，其包含本文所描述之化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
片語「醫藥學上可接受之」在本文中用於指在合理醫學判斷之範疇內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相匹配的彼等配體、材料、組合物及/或劑型。
如本文所用，片語「醫藥學上可接受之載劑」意謂醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。如本文所用，語言「醫藥學上可接受之載劑」包含緩衝劑、注射用無菌水、溶劑、分散介質、包衣、抗菌劑及抗真菌劑、等張延緩劑及吸收延緩劑及類似物，與醫藥投與相容。就與組合物之其他成分相容而言，各載劑必須「可接受」且對患者無害。可充當醫藥學上可接受之載劑的材料之一些實例包含：（1）糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；（2）澱粉，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及經取代或未經取代之β-環糊精；（3）纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；（4）粉末狀黃蓍；（5）麥芽；（6）明膠；（7）滑石；（8）賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；（9）油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；（10）二醇，諸如丙二醇；（11）多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；（12）酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；（13）瓊脂；（14）緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；（15）海藻酸；（16）無熱原質水；（17）等張生理鹽水；（18）林格氏溶液（Ringer's solution）；（19）乙醇；（20）磷酸鹽緩衝溶液；及（21）用於醫藥組合物中之其他無毒相容物質。在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物為非熱解的，亦即在向患者投與時不誘導顯著溫度升高。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本文提供之化合物之相對無毒的無機酸及有機酸加成鹽。此等鹽可在本文提供之化合物之最終分離及純化期間當場製備，或藉由使游離鹼形式之化合物分別與適合有機酸或無機酸反應且分離由此形成之鹽來製備。代表性鹽包含氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苄酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、萘二甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基磺酸鹽及胺基酸鹽及類似鹽。（參見例如Berge等人 (1977)「醫藥鹽」, 《 醫藥科學雜誌（ J. Pharm. Sci. ）》66: 1-19）。
在一些實施例中，本文所提供之化合物可含有一或多個酸性官能基，且因此能夠與醫藥學上可接受之鹼形成醫藥學上可接受之鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」在此等情況下係指本文所提供之化合物之相對無毒的無機鹼及有機鹼加成鹽。此等鹽同樣可在化合物之最終分離及純化期間當場製備，或藉由使游離酸形式之經純化化合物分別與適合鹼（諸如醫藥學上可接受之金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽）、氨或與醫藥學上可接受之有機一級、二級或三級胺反應來製備。代表性鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包含鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及鋁鹽及類似鹽。適用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包含乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌
Figure 02_image029
及類似物（參見例如Berge等人，見上文）。
濕潤劑、乳化劑及潤滑劑（諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂）以及著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。
醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包含：（1）水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及其類似物；（2）油溶性抗氧化劑，諸如棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基大茴香醚（BHA）、丁基化羥基甲苯（BHT）、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及類似物；及（3）金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸（EDTA）、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及類似物。
醫藥組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。可藉由包含各種抗菌劑及抗真菌劑，例如對羥基苄酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及類似物來確保預防微生物作用。將張力調節劑（諸如糖）及類似物包含在組合物內亦可為合乎需要的。另外，可注射醫藥形式之延長吸收可藉由包含延遲吸收之藥劑（諸如單硬脂酸鋁及明膠）來達成。
在一些情況下，為延長本文所提供之一或多種化合物之效果，需要減緩自皮下或肌肉內注射吸收化合物。例如，非經腸投與之化合物之延遲吸收可藉由將化合物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現。
如本文所描述製備之組合物可視患者之待治療病症、年齡、條件及體重而定以各種形式投與，如本領域中所熟知。例如，當組合物經口投與時，其可調配為錠劑、膠囊、粒劑、散劑或糖漿；或對於非經腸投與，其可調配為注射劑（靜脈內、肌肉內或皮下）、滴注製劑或栓劑。對於藉由眼黏膜途徑施用，其可調配為滴眼劑或眼軟膏。此等組合物可藉由習知手段結合本文所描述之方法製備，且若需要，活性成分可與任何習知添加劑或賦形劑混合，諸如黏合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑、助溶劑、懸浮助劑、乳化劑或包衣劑。
適合於經口投與之組合物可呈膠囊（例如明膠膠囊）、扁膠劑、丸劑、錠劑、口含片（使用調味基體，通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍）、散劑、糖衣錠、粒劑形式；或呈水性或非水性液體中之溶液或懸浮液或水包油或油包水液體乳液；或呈酏劑或糖漿；或呈片劑（使用惰性基質，諸如明膠及甘油，或蔗糖及阿拉伯膠）；及/或呈漱口劑及類似物，各自含有預定量之本文所提供的化合物作為活性成分。組合物亦可以大丸劑、舐劑或糊劑形式投與。經口組合物通常包含惰性稀釋劑或可食用載劑。
可包含醫藥學上相容之黏合劑及/或佐劑材料作為經口組合物之一部分。在經口投與之固體劑型（膠囊、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、散劑、粒劑及類似物）中，活性成分可與一或多種醫藥學上可接受之載劑混合，載劑為諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或以下中任一者：（1）填充劑或增量劑，諸如澱粉、環糊精、乳糖、蔗糖、糖精、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；（2）黏合劑，諸如（例如）羧甲基纖維素、微晶纖維素、黃蓍膠、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；（3）保濕劑，諸如甘油；（4）崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯、玉米或木薯澱粉、褐藻酸、澱粉羥基乙酸鈉、某些矽酸鹽及碳酸鈉；（5）溶液阻滯劑，諸如石蠟；（6）吸收促進劑，諸如四級銨化合物；（7）濕潤劑，諸如（例如）乙醯基醇及單硬脂酸甘油酯；（8）吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；（9）潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、斯特羅特斯(Sterotes)、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；（10）滑動劑，諸如膠態二氧化矽；（11）著色劑；及（12）調味劑，諸如胡椒薄荷、水楊酸甲酯或橙調味劑。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，醫藥組合物亦可包括緩衝劑。亦可使用諸如乳糖（lactose/milk sugar）以及高分子量聚乙二醇及類似物之賦形劑將類似類型之固體組合物用作軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑。
錠劑可藉由視情況與一或多種附屬成分一起壓縮或模製來製造。可使用黏合劑（例如明膠或羥丙基甲基纖維素）、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑（例如羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉）、界面活性劑或分散劑來製備壓縮錠劑。可藉由在適合機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物來製成模製錠劑。
錠劑及其他固體劑型，諸如糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑可視情況刻痕或製備有包衣及外殼，諸如醫藥調配技術中熟知之腸溶衣及其他包衣。其亦可使用例如不同比例之羥丙基甲基纖維素以提供所要釋放曲線、其他聚合物基質、脂質體、微球體及/或奈米粒子來調配以便提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。其可藉由例如經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入呈臨用前可溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式的滅菌劑來滅菌。此等組合物亦可視情況含有遮光劑且可具有使得其僅在或較佳在胃腸道之某一部分中釋放活性成分、視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物之實例包含聚合物質及蠟。活性成分亦可在適當時與上述賦形劑中之一或多種一起呈微囊封形式。
用於經口投與之液體劑型包含醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成分之外，液體劑型還可含有本領域中常用之惰性稀釋劑(諸如（例如）水或其他溶劑)、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苄酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油（尤其為棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油）、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀釋劑外，經口組合物亦可包含佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、芳香劑及防腐劑。
除活性化合物之外，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍及其混合物。
適合於非經腸投與之醫藥組合物可包含一或多種本文所提供之化合物以及一或多種醫藥學上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，或可在即將使用之前復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、溶質（其用預期接受者之血液使組合物等張）或懸浮劑或增稠劑。
可用於本文所提供之醫藥組合物中的適合水性及非水性載劑之實例包含注射用水（例如注射用無菌水）、抑菌水、乙醇、多元醇（諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇（諸如液體聚乙二醇）及類似物）、無菌緩衝劑（諸如檸檬酸鹽緩衝劑）及其適合混合物、植物油（諸如橄欖油）、可注射有機酯（諸如油酸乙酯）及十六醇聚氧乙烯醚EL™（BASF，Parsippany，NJ）。在所有情況下，組合物必須為無菌的且流動性應達到存在易於注射性之程度。適當流動性可例如藉由使用包衣材料（諸如卵磷脂）、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。
組合物在製造及儲存條件下應為穩定的，且必須針對微生物（諸如細菌及真菌）之污染作用加以保存。微生物活動之防止可藉由各種抗菌劑及抗真菌劑達成，例如對羥基苄酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞及類似物。在許多情況下，組合物中將較佳包含等張劑（例如糖）、多元醇（諸如甘露糖醇、山梨糖醇)及氯化鈉。可注射組合物之延長吸收可藉由在組合物中包含延遲吸收劑（例如單硬脂酸鋁及明膠）來達成。
可藉由如下方法來製備無菌可注射溶液：將所需量之活性化合物與上文所列舉之成分中之一者或組合一起併入適當溶劑中，視需要隨後進行過濾滅菌。一般而言，藉由將活性化合物併入含有鹼性分散介質及自上文所列舉之彼等成分之所需其他成分的無菌媒劑中來製備分散液。在用於製備無菌可注射溶液的無菌散劑之情況下，製備方法為冷凍乾燥（凍乾），其產生活性成分加上來自其先前無菌過濾溶液之任何另外的所需成分之散劑。
可藉由在可生物降解聚合物（諸如聚乳酸交酯-聚乙交酯）中形成本文所提供之化合物之微膠囊或奈米膠囊基質來製得可注射積存形式。視藥物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放之速率。其他可生物降解聚合物之實例包含聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由將藥物包覆在與身體組織相容之脂質體、微乳液或奈米乳液中來製備積存可注射調配物。
對於藉由吸入之投與，化合物可以氣溶膠噴霧之形式自含有適合推進劑(例如，諸如二氧化碳之氣體)之加壓容器或分配器或者噴霧器遞送。此等方法包含美國專利第6,468,798號中所描述之彼等方法。另外，可實現鼻內遞送，如尤其描述於Hamajima等人, 《 臨床免疫學與免疫病理學（ Clin. Immunol. Immunopathol. ）》,88(2), 205-10 (1998)中。亦可使用脂質體（例如，如美國專利第6,472,375號中所描述，其以全文引用之方式併入本文中)、微膠囊及奈米膠囊。亦可使用可生物降解可靶向微米粒子遞送系統或可生物降解可靶向奈米粒子遞送系統（例如，如美國專利第6,471,996號中所描述，其以全文引用之方式併入本文中)。
如本文所描述之治療性化合物亦可藉由經黏膜或經皮手段來全身性投與。用於局部或經皮投與本文所提供之化合物之劑型包含散劑、噴霧、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。活性組分可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。對於經黏膜或經皮投與，在組合物中使用適合於待滲透之障壁的滲透劑。此等滲透劑一般為本領域中已知的，且對於經黏膜投與，包含例如清潔劑、膽汁鹽及梭鏈孢酸衍生物。經黏膜投與可經由使用經鼻噴霧或栓劑實現。對於經皮投與，如本領域中一般已知，將活性化合物調配成軟膏、油膏、凝膠或乳膏。
除本文所提供之一或多種化合物以外，軟膏、糊劑、乳膏及凝膠亦可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
除本文所提供之化合物以外，散劑及噴霧亦可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺分模，或此等物質之混合物。噴霧劑可另外含有習用推進劑，諸如氯氟烴及揮發性未經取代之烴，諸如丁烷及丙烷。
本文所提供之化合物可藉由氣霧劑投與。此藉由製備含有本文所提供之化合物或組合物之水性氣霧劑、脂質體製劑或固體粒子來實現。可使用非水性（例如碳氟化合物推進劑）懸浮液。在一些實施例中，使用音波噴霧器，因為其使試劑曝露於剪應力（其可導致化合物降解）降至最低。
通常，水性氣霧劑可藉由將試劑之水性溶液或懸浮液與習知醫藥學上可接受之載劑及穩定劑調配在一起來製成。載劑及穩定劑隨特定組合物之要求而變化，但通常包含非離子界面活性劑（WEEN®（聚山梨醇酯）、PLURONIC®（泊洛沙姆（poloxamer））、脫水山梨糖醇酯、卵磷脂、CREMOPHOR®（聚乙氧基化物））、醫藥學上可接受之共溶劑（諸如聚乙二醇）、無害蛋白（如血清白蛋白）、脫水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、胺基酸（諸如甘胺酸）、緩衝劑、鹽、糖或糖醇。氣溶膠通常由等張溶液製備。
經皮貼片具有提供本文所提供之化合物可控遞送至身體之附加優點。可藉由將試劑溶解或分散於適當介質中來製成此等劑型。亦可使用吸收增強劑來增加化合物通過皮膚之通量。此等通量之速率可藉由提供速率控制膜或使化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
醫藥組合物亦可以栓劑或保留灌腸劑形式製備用於直腸及/或陰道遞送。以栓劑形式呈現之組合物可藉由混合一或多種本文所提供之化合物與一或多種適合之無刺激性賦形劑或載劑來製備，賦形劑或載劑包括例如可可脂、甘油酯、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯，其在室溫下為固體，但在體溫下為液體，且因此將融化在直腸或陰道腔中且釋放活性劑。適合於陰道投與之組合物亦包含含有諸如本領域中已知為適當載劑之子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧組合物。
如本文所揭示之化合物可用將防止化合物自體內快速排除的載劑製備，諸如控制釋放組合物，包含植入物及微膠囊化遞送系統。可使用可生物降解、生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。此等組合物可使用標準技術製備或例如自Alza Corporation及Nova Pharmaceuticals Inc商購獲得。脂質體懸浮液（包含靶向具有針對細胞抗原之單株抗體的所選細胞之脂質體）亦可用作醫藥學上可接受之載劑。其可根據本領域中熟習此項技術者已知之方法製備，例如如以全文引用之方式併入本文中的美國專利第4,522,811號中所描述。
如上文所描述，本文所提供之一或多種化合物的製劑可經口、非經腸、局部或經直腸給與。其當然以適合於每種投與途徑之形式給與。例如，其以錠劑或膠囊形式投與，藉由注射劑、吸入劑、眼部洗劑、軟膏、栓劑、輸注投與；利用洗劑或軟膏局部投與；及利用栓劑經直腸投與。在一些實施例中，投與為經口。
如本文所用，片語「非經腸投與(parenteral administration/administered parenterally)」意謂除經腸及局部投與之外的投與模式，通常藉由注射，且包含（不限於）靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛膜下、脊椎內及腦幹內注射及輸注。
如本文所用，片語「全身性投與（systemic administration/administered systemically）」、「外周投與（peripheral administration/administered peripherally）」意謂經由除直接進入中樞神經系統以外的途徑（例如皮下投與）投與配體、藥物或其他材料以使得其進入患者之系統，且因此經受代謝及其他類似過程。
本文所提供之化合物可藉由任何適合投與途徑向人類及其他動物投與以供治療，投與途徑包含經口、經鼻（如藉由例如噴霧劑）、經直腸、陰道內、非經腸、腦池內及局部（如藉由散劑、軟膏或滴劑，包含經頰及舌下）。不論選擇何種投與途徑，均藉由本領域中熟習此項技術者已知之習知方法將可以適合水合形式使用的本文提供之化合物及/或本文提供之醫藥組合物調配成醫藥學上可接受之劑型。在另一實施例中，醫藥組合物為經口溶液或非經腸溶液。另一實施例為可在投與之前重組之冷凍乾燥製劑。作為固體，此組合物亦可包含錠劑、膠囊或散劑。
本文所提供之醫藥組合物中活性成分之實際劑量水平可變化以便獲得「治療有效量」，治療有效量為有效達成特定患者、組合物及投與模式之所需治療反應而對患者無毒性的活性成分之量。
本文所提供之化合物在醫藥學上可接受之混合物中的濃度將視若干因素而變化，包含待投與之化合物之劑量、所用化合物之藥物動力學特性及投與途徑。在一些實施例中，本文所提供之組合物可以除其他物質外含有約0.1至10% w/v本文所揭示之化合物的水溶液形式提供用以非經腸投與。典型劑量範圍可包含每日約0.01至約50 mg/kg體重，以1至4個分次劑量給與。每個分次劑量可含有相同或不同化合物。劑量將為治療有效量，視若干因素而定，包含患者之整體健康狀況以及所選化合物之組成及投與途徑。
可製備含有在0.005%至100%範圍內的如本文所描述之化合物而其餘部分由無毒載劑製造之劑型或組合物。熟習此項技術者已知製備此等組合物之方法。所考慮的組合物可含有0.001%至100%活性成分，在一個實施例中為0.1%至95%，在另一實施例中為75%至85%。儘管劑量將視患者之症狀、年齡及體重、待治療或預防之病症的性質及嚴重程度、投與途徑及藥物形式而變化，一般而言，建議成人患者之日劑量為0.01至2000 mg之化合物，且此可以單次劑量或分次劑量投與。可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分之量將通常為產生治療作用之化合物的量。
醫藥組合物可一次投與，或可分成多個較小劑量以一定時間間隔投與。亦應注意，化合物之劑量可以隨時間變化。應理解，治療之精確劑量及持續時間隨所治療疾病而變，且可使用已知測試方案或藉由自活體內或活體外測試資料外推而憑經驗確定。應注意，濃度及劑量值亦可隨待緩解之病狀的嚴重程度變化。應進一步理解，對於任何特定患者，特定劑量方案應根據個體需要及管理或監督組合物投與之人員的專業判斷而隨時間調整，且本文所闡述之濃度範圍僅為例示性且不意欲限制實施例之組合物的範疇或實踐。
將在給定患者中在治療功效方面產生最有效結果之組合物的精確投與時間及/或量將視特定化合物之活性、藥物動力學及生物可用性、患者生理條件（包含年齡、性別、疾病類型及階段、一般物理條件、對給與劑量之反應及藥物治療類型）、投與途徑等而定。然而，以上準則可用作微調治療之基礎，例如確定投與之最佳時間及/或量，其將僅需要由監測患者及調節劑量及/或時序組成之常規實驗。
醫藥組合物可與投與說明書一起包含於容器、封裝或分配器中。
在禁止對在人體上實踐之方法授予專利權之管轄區域中，向人類個體「投與」組合物之含義應限於對人類個體將藉由任何技術（例如經口、吸入、局部施用、注射、注入等）自行投與之受控物質開處方。符合界定可獲專利之主題的法律或法規之最廣泛合理解釋為吾人所需。在不禁止對在人體上實踐之方法授予專利權之管轄區域中，「投與」組合物既包含在人體上實踐之方法且亦包含前述活動。
應理解，儘管本揭示案結合其實施方式加以閱讀，但前述描述意欲說明且不限制由所附申請專利範圍之範疇限定的本揭示案之範疇。其他態樣、優勢及修改在以下申請專利範圍之範疇內。 實例
提供以下實例用於說明且並不意欲以任何方式限制本揭示案之範疇。
如此等實例通篇所使用，常見有機縮寫定義如下：
縮寫 化學物質    縮寫 化學物質
Ac 乙醯基 EtOAc 乙酸乙酯
Ac 2O 乙酸酐 HATU 1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽
B 2pin 2 雙(頻哪醇根基)二硼 KOtBu 三級丁醇鉀
BINAP 2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘 LDA 二異丙胺基鋰
Bn 苯甲基 mCBPA 間氯過氧苯甲酸
BOC或Boc 三級丁氧羰基 MsCl 甲磺醯氯
BTFFH 雙(伸丁基)氟代甲醯胺六氟磷酸鹽 NBS N-溴丁二醯亞胺
Bu 丁基 NMI 1-甲基咪唑
BrettPhos Pd G3 [(2-二-環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲烷磺酸鈀(II) NMP 甲基吡咯啶酮
Bz 苯甲醯基 Pd/C 鈀/活性碳
CMBP (三丁基亞磷烷基)乙腈 PHB 吡咯啶酮氫三溴化物
DABCO 1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷 [Ph 3PBn] +Cl - 苯甲基三苯基氯化鏻
DAST (二乙胺基)三氟化硫 PPh 3 三苯基膦
DBAD 偶氮二甲酸二-三級丁酯 TBAF 氟化四丁銨
DCM 二氯甲烷 TCFH N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽
DIBAL 二異丁基氫化銨 TEA或NEt 3 三乙胺
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯 TFA 三氟乙酸
DIEA/DIPEA 二異丙基乙胺 THF 四氫呋喃
DMAP 4-(二甲胺基)吡啶 TMS 三甲基矽烷基
DMF N,N'-二甲基甲醯胺 TMSOK 三甲基磺酸鉀
DMSO 二甲亞碸 XantPhOS或XantPhos 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃
Dtpf（例如Pd(dtpf)Cl 2） 1,1'-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵 XPhOS 2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺 XPhOS Pd G3 (2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲烷磺酸鈀(II)
合成實例
胺合成： 途徑1：
Figure 02_image192
在氮氣氛圍下，向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入4-甲醯基-2,2-二甲基-1,3-
Figure 02_image017
唑啶-3-甲酸三級丁酯（1.00 g，4.36 mmol，1.00當量）、1-(三苯基-λ5-亞膦醯基)丙-2-酮（3.02 mg，9.60 mmol，2.20當量）及甲苯（20.00 mL）。將小瓶加蓋且置於110℃浴中。在110℃下攪拌反應混合物隔夜。次日早晨，將反應混合物冷卻至室溫且在真空下濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
在氮氣氛圍下，向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入2,2-二甲基-4-[(1E)-3-側氧基丁-1-烯-1-基]-1,3-
Figure 02_image017
唑啶-3-甲酸三級丁酯（800.00 mg，2.97 mmol，1.00當量）、TEA（450.83 mg，4.46 mmol，1.50當量）及甲苯（10.00 mL），添加於甲苯（2 mL）中之TMSOTf（858.20 mg，3.86 mmol，1.30當量）。將小瓶加蓋且置於0℃浴中。在0℃下攪拌反應混合物2小時。隨後用NaHCO 3（水溶液）（20 mL）淬滅反應混合物。所得溶液用DCM（3×30 mL）萃取且用鹽水（2×30 mL）洗滌，且有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。所得粗材料直接用於下一步驟。
在氮氣氛圍下，向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入2,2-二甲基-4-[(1E)-3-[(三甲基矽基)氧基]丁-1,3-二烯-1-基]-1,3-
Figure 02_image017
唑啶-3-甲酸三級丁酯（1.00 g，2.93 mmol，1.00當量）、NaHCO 3（368.96 mg，4.39 mmol，1.50當量）及THF（10.00 mL），添加NBS（573.26 mg，3.22 mmol，1.10當量）。將小瓶加蓋且置於0℃浴中。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。隨後用NaHCO 3（水溶液）（10 mL）淬滅所得混合物，所得溶液用DCM（3×40 mL）萃取且用鹽水（2×40 mL）洗滌，且有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。所得粗材料直接用於下一步驟。
在氮氣氛圍下，向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入4-[(1E)-4-溴-3-側氧基丁-1-烯-1-基]-2,2-二甲基-1,3-
Figure 02_image017
唑啶-3-甲酸三級丁酯（1.00 g，2.87 mmol，1.00當量）、硫脲（437.17 mg，5.74 mmol，2.00當量）及EtOH（20.00 mL）。將小瓶加蓋且置於70℃浴中。在70℃下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫且在真空下濃縮。隨後用NaHCO 3（水溶液）（20 mL）淬滅反應混合物。所得溶液用DCM (3×40 mL)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
經由類似方法製備以下化合物：
   化合物名稱
B14及B12 (E)-4-(2-(2-胺基噻唑-5-基)乙烯基)-2,2-二甲基
Figure 02_image017
唑啶-3-甲酸三級丁酯
B16 (E)-4-(2-(2-胺基噻唑-4-基)乙烯基)-2,2,4-三甲基
Figure 02_image017
唑啶-3-甲酸三級丁酯
B8及B7 (E)-2-(2-(2-胺基噻唑-4-基)乙烯基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸三級丁酯
B9、B10及B6 (E)-2-(2-(2-胺基噻唑-4-基)乙烯基)
Figure 02_image019
啉-4-甲酸三級丁酯
B18 (E)-4-(2-(4-苯基
Figure 02_image019
啉-2-基)乙烯基)噻唑-2-胺
E15 (E)-(3-(2-胺基噻唑-4-基)烯丙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯
E30及E54 (E)-(3-(2-胺基噻唑-4-基)烯丙基)胺基甲酸三級丁酯
A11、E16及E18 (E)-2-(2-(2-胺基噻唑-4-基)乙烯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
途徑2：
Figure 02_image194
在氮氣氛圍下，向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入[(3-甲基-2-側氧基-1,3-
Figure 02_image017
唑啶-4-基)甲基]三苯基碘化鏻（200.00 mg，0.40 mmol，1.00當量）及THF（10.00 mL）。將小瓶加蓋且置於-78℃浴中，在-78℃下添加NaHMDS（0.40 mL，2.00 mol/L，2.00當量），在-78℃下攪拌所得溶液20分鐘。在-78℃下添加於THF（1 mL）中之N-(4-甲醯基-1,3-噻唑-2-基)胺基甲酸三級丁酯（348.00 mg，0.40 mmol，1.00當量）。將所得溶液在室溫下攪拌12小時。隨後用NH 4Cl（水溶液）（50 mL）淬滅反應物。所得溶液用EtOAc（3×50 mL）萃取且用鹽水（1×50 mL）洗滌。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入N-[4-[(E)-2-(3-甲基-2-側氧基-1,3-
Figure 02_image017
唑啶-4-基)乙烯基]-1,3-噻唑-2-基]胺基甲酸三級丁酯（180.00 mg，0.55 mmol，1.00當量）及DCM（2.00 mL），添加TFA（2.00 mL）。將小瓶加蓋且置於室溫浴中。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在真空中濃縮所得溶液。用NaHCO 3（水溶液）將溶液之pH值調節至8。所得溶液用EtOAc（3×30 mL）萃取且用鹽水（1×20 mL）洗滌。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法及RP管柱純化所得粗材料以得到所需產物。
經由類似方法製備以下化合物：
   化合物名稱 使用之膦
B15 (E)-4-(2-(2-胺基噻唑-4-基)乙烯基)-3-甲基
Figure 02_image017
唑啶-2-酮 		PPh3、NaHMDS
B2及E4 (E)-4-(2-(2-甲基
Figure 02_image017
唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-胺 		PPh3、NaHMDS
B5 (E)-4-(2-(異
Figure 02_image017
唑-3-基)乙烯基)噻唑-2-胺 		PPh3、NaHMDS
B1 (E)-4-(2-(
Figure 02_image017
唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-胺 		PPh3、NaHMDS
E12 4-(2-(2-苯基
Figure 02_image017
唑-4-基)乙基)噻唑-2-胺 		PPh3、NaHMDS
B33及B47 (E)-4-(2-(5-甲基
Figure 02_image017
唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-胺 		PPh3、NaHMDS
B34 (E)-4-(2-(
Figure 02_image017
唑-2-基)乙烯基)噻唑-2-胺 		P(nBu)3、KOtBu
B35 (E)-4-(2-(5-甲基
Figure 02_image017
唑-2-基)乙烯基)噻唑-2-胺 		P(nBu)3、KOtBu
B36 (E)-4-(2-(2-(三級丁基)
Figure 02_image017
唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-胺 		PPh3、NaHMDS
B38 (E)-4-(2-(2-異丙基
Figure 02_image017
唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-胺 		PPh3、NaHMDS
B39 (E)-4-(2-(2-環己基
Figure 02_image017
唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-胺 		PPh3、NaHMDS
B40 (E)-4-(2-(2-環丙基
Figure 02_image017
唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-胺 		PPh3、NaHMDS
B41 (E)-4-(2-(4-甲基
Figure 02_image017
唑-2-基)乙烯基)噻唑-2-胺 		P(nBu)3、KOtBu
B52、B53及D4 (E)-4-(2-(5-環己基
Figure 02_image017
唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-胺 		PPh3、NaHMDS
B54、B55及D5 (E)-4-(2-(1-環己基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-胺 PPh3、NaHMDS
B73及B76 (E)-4-(2-(5-異丙基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-胺 PPh3、NaHMDS
B78及B79 (E)-4-(2-(5-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-胺 PPh3、NaHMDS
B88 (E)-4-(2-(5-甲基異
Figure 02_image017
唑-3-基)乙烯基)噻唑-2-胺 		PPh3、NaHMDS
B89 (E)-4-(2-(5-乙基異
Figure 02_image017
唑-3-基)乙烯基)噻唑-2-胺 		PPh3、NaHMDS
B90 (E)-4-(2-(5-異丙基異
Figure 02_image017
唑-3-基)乙烯基)噻唑-2-胺 		PPh3、NaHMDS
B92 (E)-4-(2-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-胺 PPh3、NaHMDS
B125 (E)-4-(2-(5-異丙基
Figure 02_image017
唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-胺 		PPh3、NaHMDS
B126 (E)-4-(2-(5-乙基
Figure 02_image017
唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-胺 		PPh3、NaHMDS
B130 (E)-4-(2-(5-(甲氧基甲基)
Figure 02_image017
唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-胺 		PPh3、NaHMDS
B131 (E)-4-(2-(5-(三級丁基)
Figure 02_image017
唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-胺 		PPh3、NaHMDS
B132 (E)-4-(2-(5-環丙基
Figure 02_image017
唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-胺 		PPh3、NaHMDS
B133 (E)-4-(2-(5-環丁基
Figure 02_image017
唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-胺 		PPh3、NaHMDS
途徑3：
Figure 02_image196
在氮氣氛圍下，向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入N-(4-乙烯基-1,3-噻唑-2-基)胺基甲酸三級丁酯（100.00 mg，0.44 mmol，1.00當量）、6-乙烯基哌啶-2-酮（27.66 mg，0.22 mmol，0.5當量）、第2代Grubbs（27.66 mg，0.04 mmol，0.10當量）及DCM（5.00 mL）。將小瓶加蓋且置於40℃浴中。在40℃下攪拌反應混合物隔夜。次日早晨，在真空下濃縮所得混合物。經由RP管柱純化所得粗材料以得到所需產物。
如途徑2中所描述移除Boc基團。
   化合物名稱
B13 (E)-6-(2-(2-胺基噻唑-4-基)乙烯基)哌啶-2-酮
途徑4：
Figure 02_image198
在氮氣氛圍下，向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入N-(4-乙烯基-1,3-噻唑-2-基)胺基甲酸三級丁酯（100.00 mg，0.44 mmol，1.00當量）、6-乙烯基哌啶-2-酮（27.66 mg，0.22 mmol，0.5當量）、第2代Grubbs（27.66 mg，0.04 mmol，0.10當量）及DCM（5.00 mL）。將小瓶加蓋且置於40℃浴中。在40℃下攪拌反應混合物隔夜。次日早晨，在真空下濃縮所得混合物。經由RP管柱純化所得粗材料以得到所需產物。
如途徑2中所描述移除Boc基團。
經由類似方法製備以下化合物：
   化合物名稱
B3 (E)-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-胺
E57 (E)-4-(2-(5-異丙基吡啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-胺
E56 (E)-4-(2-(3-異丙基吡啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-胺
E55 (E)-4-(2-(6-異丙基吡啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B20 (E)-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙烯基)噻唑-2-胺
D2 (E)-4-(2-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B43 (E)-4-(2-(吡
Figure 02_image029
-2-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B44 (E)-4-(2-(嘧啶-4-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B37、B45、B63、B68、D7、B99及D8 (E)-4-(2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B48、B49及D3 (E)-4-(2-(6-氟-5-甲基吡啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B50 (E)-4-(2-(咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B51 (E)-4-(2-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B56及C114 (E)-4-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B57 (E)-4-(2-(1-異丙基-1H-咪唑-5-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B58及B116 (E)-4-(2-(1-異丙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B59 (E)-4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B60 (E)-4-(2-(5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B61 (E)-4-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B62及B71 (E)-4-(2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B64、B66、B87及D6 (E)-4-(2-(5-異丙基吡啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B65及B69 (E)-4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B67及B72 (E)-4-(2-(2-異丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B70及B77 (E)-4-(2-(5-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B74及B75 (E)-4-(2-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B80、B83及B84 (E)-4-(2-(1-異丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B81及B85   
B86 (E)-4-(2-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B91 (E)-1-(4-(4-(2-(2-胺基噻唑-4-基)乙烯基)-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基)乙-1-酮
B93 (E)-4-(2-(2-胺基噻唑-4-基)乙烯基)-1-異丙基-1H-咪唑-2-甲腈
B95 (E)-4-(2-(1-異丙基-1H-咪唑-2-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B94 (E)-4-(2-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B96 (E)-4-(2-(5-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B97 (E)-4-(2-(7-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B98 (E)-4-(2-(6-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B100 (E)-4-(2-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B101 (E)-4-(2-(5-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B102 (E)-4-(2-(8-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B103 (E)-4-(2-(2-胺基噻唑-4-基)乙烯基)-1-異丙基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯
B104 (E)-4-(2-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B105 (E)-4-(2-(1-苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B107及B113 (E)-2-(4-(2-(2-胺基噻唑-4-基)乙烯基)-1H-咪唑-1-基)丙腈
B108及B109 (E)-3-(4-(2-(2-胺基噻唑-4-基)乙烯基)-1H-咪唑-1-基)丙腈
B110及B111 (E)-3-(4-(2-(2-胺基噻唑-4-基)乙烯基)-1H-咪唑-1-基)丁腈
B112及B115 (E)-2-(4-(2-(2-胺基噻唑-4-基)乙烯基)-1H-咪唑-1-基)乙腈
B114 (E)-4-(2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B117 (E)-4-(2-(1-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B118及B119 (E)-2-(4-(2-(2-胺基噻唑-4-基)乙烯基)-5-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯
B120及B121 (E)-2-(4-(2-(2-胺基噻唑-4-基)乙烯基)-5-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酸甲酯
B122 (E)-4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B123 (E)-4-(2-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B124 (E)-4-(2-(1-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B127 (E)-4-(2-(1-環丁基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B128 (E)-4-(2-(1-環丙基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B129 (E)-4-(2-(5-氯-1-異丙基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-胺
B134 (E)-4-(2-(1-(三級丁基)-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-胺
途徑5：
Figure 02_image201
在氮氣氛圍下，向具有攪拌棒之250 mL小瓶中裝入3-溴-1-甲基吡唑（2.00 g，12.42 mmol，1.00當量）、2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（9.69 g，62.11 mmol，5.00當量）、NEt 3（6.35 g，62.11 mmol，5.00當量）、Pd(dtbpf)Cl 2（820.00 mg，1.24 mmol，0.10當量）及二
Figure 02_image017
烷（80.00 mL）。將小瓶加蓋且置於100℃浴中，在100℃下攪拌反應混合物12小時。將所得混合物冷卻至室溫且在真空下濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
在氮氣氛圍下，向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入1-甲基-3-[(E)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)乙烯基]吡唑（670.00 mg，2.86 mmol，1.50當量）、N-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)胺基甲酸三級丁酯（530.00 mg，1.90 mmol，1.00當量）、K 3PO 4（1.21 g，5.72 mmol，3.00當量）、Pd(PPh 3) 2Cl 2（268.00 mg，0.38 mmol，0.20當量）、DMF（30 mL）及H 2O（6.00 mL）。將小瓶加蓋且置於90℃浴中，在90℃下攪拌反應混合物隔夜。將所得混合物冷卻至室溫，倒入EtOAc（150 mL）中且用鹽水（4×70 mL）洗滌。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
如途徑2中所描述移除Boc基團。
經由類似方法製備以下化合物：
   化合物名稱
B4 (E)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙烯基)噻唑-2-胺
E1 (E)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-胺
E8 4-(2-(吡啶-2-基)乙基)噻唑-2-胺
E7 4-(2-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)乙基)噻唑-2-胺
D1 (E)-4-(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-胺
途徑6：
Figure 02_image203
向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入N-(4-甲醯基-1,3-噻唑-2-基)胺基甲酸三級丁酯（300.00 mg，1.31 mmol，1.00當量）、乙酸（23.68 mg，0.39 mmol，0.30當量）、吡咯啶（28.04 mg，0.39 mmol，0.30當量）、5-側氧基己酸乙酯（249.49 mg，1.58 mmol，1.20當量）及EtOH（10.00 mL）。將小瓶加蓋且置於25℃浴中。在25℃下攪拌反應混合物隔夜。次日早晨，在真空下濃縮反應混合物。隨後用H 2O（20 mL）淬滅反應物。所得溶液用EtOAc（3×20 mL）萃取且用鹽水（1×20 mL）洗滌。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
在氮氣氛圍下，向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入(6E)-7-[2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-1,3-噻唑-4-基]-5-側氧基庚-6-烯酸乙酯（435.00 mg，1.18 mmol，1.00當量）、Ti(OEt) 4（671.90 mg，2.95 mmol，2.49當量）、CH 3NH 2（3.00 mL，6.00 mmol，5.08當量，2 M）及EtOH（3.00 mL）。將小瓶加蓋且置於25℃浴中。在25℃下攪拌反應混合物隔夜。次日早晨，在室溫下分批添加NaBH 4（89.80 mg，2.37 mmol，2.01當量）。所得溶液在室溫下攪拌1小時。反應物用水（15 mL）淬滅。所得溶液用乙酸乙酯（3×20 mL）萃取且用鹽水（1×20 mL）洗滌。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。所得粗材料直接用於下一步驟。
向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入(6E)-7-[2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-1,3-噻唑-4-基]-5-(甲基胺基)庚-6-烯酸乙酯（400.00 mg，1.04 mmol，1.00當量）及乙醇（10.00 mL）。將小瓶加蓋且置於70℃浴中。在70℃下攪拌反應混合物2小時。在真空下濃縮所得混合物。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
如途徑2中所描述移除Boc基團。
   化合物名稱
B19 (E)-6-(2-(2-胺基噻唑-4-基)乙烯基)-1-甲基哌啶-2-酮
途徑7：
Figure 02_image205
在氮氣氛圍下，向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入t-BuONa（57.33 mg，0.60 mmol，0.40當量）、CuCl（29.53 mg，0.30 mmol，0.20當量）、三對甲苯基膦（181.58 mg，0.60 mmol，0.40當量）於THF（6.00 mL）中之溶液。在室溫下攪拌混合物約30分鐘。此隨後為在室溫下添加雙(頻哪醇根基)二硼（454.59 mg，1.79 mmol，1.2當量）於THF（2 mL）中之溶液。在室溫下攪拌混合物約10分鐘。在室溫下向其中添加2-(丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲氧基)吡啶（300 mg，1.49 mmol，1.00當量）及MeOH（95.58 mg，2.98 mmol，2.00當量）於THF（2 mL）中之溶液。將所得溶液在室溫下攪拌6小時。隨後用水（20 mL）淬滅反應物。所得溶液用乙酸乙酯（3×40 mL）萃取且用鹽水（2×40 mL）洗滌。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
在氮氣氛圍下，向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入2-[(1Z)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丙-1-烯-1-基]-5-(三氟甲氧基)吡啶（100.00 mg，0.30 mmol，1.00當量）、N-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)胺基甲酸三級丁酯（101.40 mg，0.36 mmol，1.20當量）、K 3PO 4（193.30 mg，0.91 mmol，3.00當量）、PPh 3（31.70 mg，0.12 mmol，0.40當量）、Pd 2(dba) 3（55.70 mg，0.06 mmol，0.20當量）及DMF（12.00 mL）。所得溶液在80℃下攪拌6小時。使反應混合物冷卻至室溫。隨後用水（60 mL）淬滅反應物。所得溶液用乙酸乙酯（3×50 mL）萃取且用鹽水（3×50 mL）洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由製備型TLC純化所得粗材料以得到所需產物。
如途徑2中所描述移除Boc基團。
經由類似方法製備以下化合物：
   化合物名稱
E2 (E)-4-(1-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)丙-1-烯-2-基)噻唑-2-胺
E5 (E)-4-(2-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)丙-1-烯-1-基)噻唑-2-胺
途徑8：
Figure 02_image207
在氮氣氛圍下，向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入2-甲基吡啶（1.00 g，10.74 mmol，1.00當量）及THF（20.00 mL），在-78℃下添加n-BuLi（5mL，2.5 M，1.20當量），將混合物溶液在-78℃攪拌20分鐘，且接著在-78℃下添加於THF（10 mL）中之氯乙酸乙酯（2.63 g，21.48 mmol，2.00當量）。所得溶液在-78℃下攪拌2小時。隨後用NH 4Cl（水溶液）（100 mL）淬滅反應物。所得溶液用DCM（3×100 mL）萃取且用鹽水（2×100 mL）洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。所得粗材料直接用於下一步驟。
縮合步驟如途徑1中所描述進行。
   化合物名稱
E11 4-(吡啶-2-基甲基)噻唑-2-胺
途徑9：
Figure 02_image209
第一薗頭反應（Sonogashira）（步驟1）
在氮氣氛圍下，向具有攪拌棒之25 mL密封管中裝入N-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)胺基甲酸三級丁酯（500.00 mg，1.79 mmol，1.00當量）、TEA（6 mL）、三甲基矽基乙炔（351.85 mg，3.58 mmol，2當量）、CuI（17.06 mg，0.09 mmol，0.05當量）、Pd(PPh 3) 2Cl 2（188.58 mg，0.27 mmol，0.15當量）。所得溶液在75℃下攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫且在真空下濃縮。隨後用H 2O（30 mL）淬滅反應物。所得溶液用乙酸乙酯（3×30 mL）萃取且用鹽水（2×30 mL）洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
第二薗頭反應（步驟2）
在氮氣氛圍下，向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入N-[4-[2-(三甲基矽基)乙炔基]-1,3-噻唑-2-基]胺基甲酸三級丁酯（300.00 mg，1.01 mmol，1.00當量）,2-碘吡啶（311.17 mg，1.52 mmol，1.50當量）、CuI（19.27 mg，0.10 mmol，0.10當量）、TEA（409.59 mg，4.05 mmol，4.00當量）、Pd(PPH 3) 2Cl 2（35.51 mg，0.05 mmol，0.05當量）、TBAF（277.81 mg，1.06 mmol，1.05當量）及DMF（8 mL）。在油浴中在80℃下攪拌所得溶液12小時。將反應混合物冷卻至室溫且在真空下濃縮。隨後用H 2O（30 mL）淬滅反應物。所得溶液用乙酸乙酯（3×30 mL）萃取且用鹽水（1×30 mL）洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
如途徑2中所描述移除Boc基團。
   化合物名稱
E3 4-(吡啶-2-基乙炔基)噻唑-2-胺
途徑10：
Figure 02_image211
向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入
Figure 02_image017
烷-2-基乙酸（300.00 mg，2.08 mmol，1.00當量）、MeOH（1.00 mL）及THF（3.00 mL），添加TMSCHN 2（2.1 mL，2 M，2.02當量）。將小瓶加蓋且置於室溫浴中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。次日早晨，在真空下濃縮所得混合物。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入2-(
Figure 02_image017
烷-2-基)乙酸甲酯（283.00 mg，1.79 mmol，1.00當量）、2-氯乙酸鈉（623.30 mg，5.35 mmol，2.99當量）、Et 3N（542.70 mg，5.36 mmol，3.00當量）及THF（8.00 mL），將內含物抽真空且用氮氣反沖。在攪拌下在0℃下逐滴添加三級丁基(氯)鎂（7.0 mL，1.7 M，6.65當量）。將小瓶加蓋且置於室溫浴中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。次日早晨，接著用檸檬酸（水溶液）淬滅反應物。用NaHCO 3（水溶液）將溶液之pH值調節至8。所得溶液用DCM（3×20 mL）萃取且用鹽水（1×20 mL）洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。所得粗材料直接用於下一步驟。
縮合步驟如途徑1中所描述進行。
經由類似方法製備以下化合物：
   化合物名稱
E9 4-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)噻唑-2-胺
E37 4-(6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-6-基)噻唑-2-胺
途徑11：
Figure 02_image213
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入3-溴吡啶（500.00 mg，3.17 mmol，1.00當量）、D-脯胺酸（910.00 mg，7.91 mmol，2.50當量）、CuI（120.54 mg，0.63 mmol，0.20當量）、K 3PO 4（2.69 g，12.66 mmol，4.00當量）及DMSO（25.00 mL）。將內容物抽真空且用氮氣反沖。將小瓶加蓋且置於100℃浴中。在100℃下攪拌反應混合物隔夜。次日早晨，將反應混合物冷卻至室溫且在真空下濃縮。所得粗材料直接用於下一步驟。
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入(2R)-1-(吡啶-3-基)吡咯啶-2-甲酸（150.00 mg，0.78 mmol，1.00當量）及MeOH（10.00 mL），添加H 2SO 4（1.00 mL，18.76 mmol，24.04當量）。將小瓶加蓋且置於60℃浴中。在60℃下攪拌反應混合物4小時。使反應混合物冷卻至室溫。用NaHCO 3（水溶液）將溶液之pH值調節至8。所得溶液用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取且用H 2O（1×50 mL）及鹽水（1×50 mL）洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。所得粗材料直接用於下一步驟。
氯酮形成步驟如途徑10中所描述進行。
縮合步驟如途徑1中所描述進行。
   化合物名稱
E46 (R)-4-(1-(吡啶-3-基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
途徑12：
Figure 02_image215
偶合A：布赫瓦爾德偶合（Buchwald coupling）
Figure 02_image217
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯鹽酸鹽（400.00 mg，2.09 mmol，1.00當量）、2-溴吡啶（494.62 mg，3.13 mmol，1.50當量）、RuPhOS（194.78 mg，0.42 mmol，0.20當量）、Cs 2CO 3（2.04 g，6.26 mmol，3.00當量）、RuPhos鈀環第3代（349.11 mg，0.42 mmol，0.20當量）及二
Figure 02_image017
烷（20.00 mL）。將內容物抽真空且用氮氣反沖。將小瓶加蓋且置於80℃浴中。在80℃下攪拌反應混合物隔夜。次日早晨，將反應混合物冷卻至室溫且倒入DCM（200 mL）中。用H 2O（1×50 mL）及鹽水（3×50 mL）洗滌所得混合物。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法管柱純化所得粗材料以得到所需產物。
偶合B：Chan-Lam偶合
Figure 02_image219
在氮氣氛圍下，向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入(2R,4R)-4-[2-[(三級丁基二苯基矽基)氧基]乙氧基]吡咯啶-2-甲酸甲酯（100.00 mg，0.23 mmol，1.00當量）、苯基
Figure 02_image221
酸（142.57 mg，1.17 mmol，5.00當量）、TEA（59.16 mg，0.59 mmol，2.50當量）、Cu(OAc) 2（106.19 mg，0.59 mmol，2.50當量）及DCM（10.00 mL）。接著將燒瓶抽真空且用氧氣氛圍沖洗，且重複該工序兩次。將小瓶加蓋且置於室溫浴中。使用氧氣氣球在氧氣氛圍下在室溫下攪拌反應混合物隔夜。次日早晨，將反應混合物倒入DCM（50 mL）中且藉由添加NH 3.H 2O（5 mL）淬滅，用H 2O（1×50 mL）及鹽水（3×50 mL）洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
氯酮形成步驟如途徑10中所描述進行。
縮合步驟如途徑1中所描述進行。
經由類似方法製備以下化合物：
   偶合方案 化合物名稱
E33 A 4-(3-(吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)噻唑-2-胺
E36 A 4-(3-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)噻唑-2-胺
E47 A (R)-4-(1-(吡啶-2-基)哌啶-3-基)噻唑-2-胺
E45 A (S)-4-(1-(吡啶-2-基)哌啶-3-基)噻唑-2-胺
E43 A (R)-4-(1-(吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)噻唑-2-胺
E44 A (S)-4-(1-(吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)噻唑-2-胺
E31及E32 B 4-((2R,4R)-4-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
E40 B (2R,4R)-4-((1-苯甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)氧基)-1-苯基吡咯啶-2-甲酸甲酯
A5 B (R)-4-(1-(4-異丙氧基苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
A99 A (R)-(4-(2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)胺基甲酸三級丁酯
途徑13：
Figure 02_image223
向具有攪拌棒之40 mL小瓶中裝入D-脯胺酸（1.50 g，13.1 mmol，2.5當量）、1-溴-4-氯苯（1.00 g，5.22 mmol，1.0當量）、CuI（199 mg，1.04 mmol，0.2當量）及K 3PO 4（4.43 g，20.9 mmol，4.0當量）。將內容物抽真空且用氮氣反沖。添加經脫氣之DMSO（7 mL），且將小瓶加蓋。在100℃下攪拌反應混合物隔夜。次日早晨，將反應混合物冷卻至室溫且用DMF（10 mL）稀釋。添加碘甲烷（1.63 mL，26.1 mmol，5.0當量），且在60℃下攪拌反應混合物2小時。2小時後，將反應混合物用EtOAc（200 mL）稀釋且用鹽水（2×200 mL）洗滌。合併之水層用EtOAc（1×100 mL）萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
氯酮形成步驟如途徑10中所描述進行。
縮合步驟如途徑1中所描述進行。
經由類似方法製備以下化合物：
   化合物名稱
A26 (R)-4-(1-(4-氯苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
A9 (R)-4-(1-(4-(
Figure 02_image017
唑-2-基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
A25 (R)-4-(1-(4-氟苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
A22 (R)-4-(1-(4-乙基苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
A23 (R)-4-(1-(4-異丙基苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
A24 (R)-4-(1-(4-環丙基苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
A28 (R)-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
A21 (R)-4-(1-(對甲苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
E19 (R)-4-(1-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
A31 (R)-4-(1-(嘧啶-5-基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
普通中間體 (R)-4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
E63 (R)-4-(1-(4-甲基吡啶-2-基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
E62 (R)-4-(1-(5-甲基吡啶-2-基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
A44、A45、A64及C104 (R)-(4-(2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯
C85及E65 (R)-4-(1-(5-乙基吡啶-2-基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
A48 (R)-4-(1-(4-(甲氧基甲基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
A57 (R)-4-(1-(4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
A49 (R)-(4-(2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯甲基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯
A51及A55 (R)-4-(4-(2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
E64 (R)-4-(1-(3-甲基吡啶-2-基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
C91及A56 (R)-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
C95及C96 (R)-4-(1-(6-乙基吡啶-3-基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
A58及A59 2-(4-((R)-2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A61及A63 3-(4-((R)-2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
普通中間體 (R)-4-(4-(2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A65及C105 (R)-4-(2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯甲腈
A66、A67、A70及A72 ((R)-1-(4-((R)-2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯
普通中間體 (R)-(4-(2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)胺基甲酸三級丁酯
A69、A71、A73及A74 ((S)-1-(4-((R)-2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯
A75 (R)-6-(2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
A77及C110 (R)-4-(1-(4-乙基苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
A78 (R)-4-(1-(4-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
A93 (R)-(4-(2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)-2-氟苯基)胺基甲酸三級丁酯
A95 (R)-4-(1-(苯基-3,5-d2)吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
A96 (R)-(4-(2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)-3,5-二氟苯基)胺基甲酸三級丁酯
A97 (R)-4-(4-(2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯氧基)-4-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯
A98 (R)-(4-(2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)-3-氟苯基)胺基甲酸三級丁酯
A100 (R)-4-(4-(2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)-3-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A101、A104及A121 (R)-(2-(4-(2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯
A102 (R)-4-(4-(2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)-2-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A103及A117 (R)-(2-(4-(2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯
A105 (R)-4-(4-(2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)-3,5-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A106 (R)-4-(4-(2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A111 4-((R)-1-(4-((R)-1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
A112 4-((R)-1-(4-((S)-1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
A113 (R)-4-(1-(4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
A114 (R)-4-(1-(4-(1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丁基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
A126 (R)-4-(4-(2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)-2-氰基苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A129 (R)-4-(4-(2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)-2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A133 (R)-4-(4-(2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)-3-氰基苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A140 (R)-4-(4-(2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)-2-氯苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A142 (S)-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
A143 (R)-4-(4-(2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)-3-氯苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A154及A156 (R)-4-((6-(2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A155及A159 (R)-4-((5-(2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A160 (R)-4-(4-(2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A161 4-(1-(4-((R)-2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A175及A180 (R)-(6-(2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯
途徑14：
Figure 02_image225
Chan-Lam偶合步驟如途徑12中所描述進行。
向具有攪拌棒之250 mL小瓶中裝入(2R)-1-[4-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]苯基]吡咯啶-2-甲酸甲酯（1.37 g，4.08 mmol，1.00當量）及THF（20.00 mL），添加TBAF（3.20 g，12.24 mmol，3.00當量）。在室溫下攪拌所得溶液4小時。隨後用水（70 mL）淬滅反應物。所得溶液用乙酸乙酯（3×70 mL）萃取且用鹽水（1×70 mL）洗滌。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
程序A：Mitsonobu偶合
Figure 02_image227
在氮氣氛圍下，向100 mL圓底燒瓶中置放(2R)-1-(4-羥基苯基)吡咯啶-2-甲酸甲酯（260.00 mg，1.18 mmol，1.00當量）、
Figure 02_image017
烷-4-醇（140.00 mg，1.37 mmol，1.20當量）、PPh 3（463.00 mg，1.77 mmol，1.50當量）及甲苯（15 mL）。在0℃下在攪拌下逐滴添加DIAD（356.40 mg，1.76 mmol，1.50當量）於甲苯（5 mL）中之溶液。在100℃下攪拌所得溶液隔夜。次日早晨，將反應混合物冷卻至室溫且用水（50 mL）淬滅。所得溶液用乙酸乙酯（3×50 mL）萃取且用鹽水（1×50 mL）洗滌。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
程序B：SN2偶合
Figure 02_image230
氯酮形成步驟如途徑10中所描述進行。
縮合步驟如途徑1中所描述進行。
經由類似方法製備以下化合物：
   偶合 方案 化合物名稱
A1 A (R)-4-(1-(4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
A7、A8及A6 A (R)-4-(4-(2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A2 A (R)-4-(1-(4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
A4 A 4-((R)-1-(4-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
A3 A 4-((R)-1-(4-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
A79及A80 A 3-(4-((R)-2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
A83及A87 A (R)-3-(4-((R)-2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A84及A88 A (S)-3-(4-((R)-2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A107及A108 A 4-(4-((R)-2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯
普通中間體 B (R)-3-(4-(2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
A127 A (R)-4-(1-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
A134 A (R)-4-(1-(4-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
A138 A (R)-4-(4-(2-(2-胺基噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯氧基)四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物
A157及A158 A (R)-4-(1-(4-(硫雜環丁烷-3-基氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
A170 A (R)-4-(1-(4-((四氫-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-胺
途徑15：
Figure 02_image232
在氮氣氛圍下，向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入(1S,3S)-3-羥基環戊烷-1-甲酸甲酯（200.00 mg，1.39 mmol，1.00當量）、5-甲氧基吡啶-2-醇（208.30 mg，1.67 mmol，1.20當量）、PPh 3（545.78 mg，2.08 mmol，1.50當量）及甲苯（15 mL）。在0℃下在攪拌下逐滴添加DIAD（420.77 mg，2.08 mmol，1.50當量）於甲苯（5 mL）中之溶液。將小瓶加蓋且置於60℃浴中。在60℃下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且在真空下濃縮。隨後用H 2O（20 mL）淬滅反應物。所得溶液用乙酸乙酯（3×30 mL）萃取且用鹽水（2×30 mL）洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
氯酮形成步驟如途徑10中所描述進行。
縮合步驟如途徑1中所描述進行。
經由類似方法製備以下化合物：
   化合物名稱
E42 4-((1S,3R)-3-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)環戊基)噻唑-2-胺
E34 4-((1r,4r)-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)環己基)噻唑-2-胺
E38 4-((1S,3S)-3-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)環戊基)噻唑-2-胺
E41 4-((1S,3S)-3-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)環己基)噻唑-2-胺
E39 4-((1S,3R)-3-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)環己基)噻唑-2-胺
E35 4-((1s,4s)-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)環己基)噻唑-2-胺
途徑16：
Figure 02_image234
向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入於Et 2O（5.00 mL，0.04 M）中之3-(乙烯酮-2-基)環己-1-酮（200.00 mg，1.14 mmol，1.00當量），添加Br 2（181.00 mg，1.13 mmol，1.00當量），將小瓶加蓋且置於25℃浴中。在25℃下攪拌反應混合物1小時。隨後用H 2O（20 mL）淬滅反應物。用飽和NaHCO 3（水溶液）將溶液之pH值調節至8。所得溶液用乙酸乙酯（3×30 mL）萃取且用鹽水（1×50 mL）洗滌。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。所得粗材料直接用於下一步驟。
向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入於EtOH（10.00 mL，0.079 M）中之2-溴-5-(乙烯酮-2-基)環己-1-酮（200.00 mg，0.79 mmol，1.00當量），將小瓶加蓋且置於70℃浴中。在70℃下攪拌反應混合物2小時。將所得混合物在真空下濃縮且用H 2O（20 mL）淬滅用飽和NaHCO 3（水溶液）將溶液之pH值調節至8。所得溶液用DCM（3×30 mL）萃取且用鹽水（1×30 mL）洗滌。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。 途徑17：
Figure 02_image236
向具有攪拌棒之500 mL小瓶中裝入2-甲基(2R)-吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁酯（6.00 g，26.17 mmol，1.00當量）、2-氯乙酸鈉（9.14 g，78.51 mmol，3.00當量）、Et 3N（7.94 g，78.51 mmol，3.00當量）及THF（200.00 mL，0.13 M），將內容物抽真空且用氮氣反沖。在攪拌下在0℃下逐滴添加三級丁基(氯)鎂（76.97 mL，1.7 M，5.00當量）。將小瓶加蓋且置於室溫浴中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。次日早晨，接著用檸檬酸（水溶液）淬滅反應物。用NaHCO 3（水溶液）將溶液之pH值調節至8。所得溶液用DCM（4×100 mL）萃取且合併之有機層用鹽水（1×200 mL）洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。所得粗材料直接用於下一步驟。
在氮氣氛圍下，向具有攪拌棒之250 mL小瓶中裝入(2R)-2-(2-氯乙醯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（5.00 g，20.18 mmol，1.00當量）、硫脲（2.30 g，30.22 mmol，1.50當量）及EtOH（60.00 mL，0.34 M）。將小瓶加蓋且置於70℃浴中。在70℃下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物冷卻至室溫且在真空下濃縮。隨後用NaHCO 3（水溶液）淬滅反應混合物。所得溶液用DCM（3×50 ml）萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。 途徑18：
Figure 02_image238
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入N-{4-[€-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)乙烯基]-1,3-噻唑-2-基}胺基甲酸三級丁酯（300.0 mg，0.85 mmol，1.00當量）、4-溴-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}咪唑（283.3 mg，1.02 mmol，1.20當量）、K 3PO 4（560.4 mg，2.64 mmol，3.10當量）、Pd(dtbpf)Cl 2（111.0 mg，0.17 mmol，0.20當量）及二
Figure 02_image017
烷（15.0 mL，0.05 M）及H 2O（3.0 mL）。將內容物抽真空且用氮氣反沖。將小瓶加蓋且置於80℃浴中。在80℃下攪拌反應混合物2小時。使反應混合物冷卻至室溫。隨後用水淬滅反應物。所得溶液用乙酸乙酯（3×20 mL）萃取且合併之有機層用鹽水（1×60 mL）洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入N-{4-[€-2-(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}乙烯酮-4-基)乙烯基]-1,3-噻唑-2-基}胺基甲酸三級丁酯（300.0 mg，0.71 mmol，1.00當量）、矽膠（3.00 g，49.93 mmol，70.34當量）及甲苯（20.00 mL，0.02 M）。將內容物抽真空且用氮氣反沖。將小瓶加蓋且置於90℃浴中。在90℃下攪拌反應混合物1小時。在真空中濃縮所得溶液。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。 途徑19：
Figure 02_image241
烏爾曼（Ullman）偶合如途徑13中所描述進行。
氯酮形成步驟如途徑10中所描述進行。
在氮氣氛圍下，向具有攪拌棒之30 mL密封管中裝入2-氯-1-[(2R)-1-苯基吡咯啶-2-基]乙烯酮（500.00 mg，2.24 mmol，1.00當量）、脲（671.16 mg，11.18 mmol，5.00當量）及DMF（12.00 mL，0.19 M）。將密封管加蓋且置於120℃微波照射中。在120℃下照射反應混合物30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫。隨後用NaHCO 3（水溶液）淬滅反應混合物。所得溶液用乙酸乙酯（3×20 mL）萃取且合併之有機層用鹽水（3×20 mL）洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。 途徑20：
Figure 02_image243
在氮氣氛圍下，向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入N-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)胺基甲酸三級丁酯（300.00 mg，1.08 mmol，1.00當量）、3-(二甲胺基)苯基
Figure 02_image221
酸（265.99 mg，1.61 mmol，1.50當量）、Pd(PPh 3) 2Cl 2（150.87 mg，0.22 mmol，0.20當量）、K 3PO 4（684.36 mg，3.22 mmol，3.00當量）、DMF（15 mL，0.07 M）且添加H 2O（3 mL），且將小瓶加蓋且置於90℃浴中。在90℃下攪拌反應混合物2小時。使反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物倒入EA（200 mL）中且用H 2O（1×100 mL）洗滌，隨後用鹽水（3×100 mL）洗滌。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
如途徑2中所描述移除Boc基團。 途徑21：
Figure 02_image246
向具有攪拌棒之250 mL小瓶中裝入於無水THF（25 mL）中之t-BuOK（1.30 g，11.57 mmol，1.50當量），添加膦醯基乙酸三乙酯（2.59 g，11.57 mmol，1.50當量）。在氮氣氛圍下在25℃下攪拌反應混合物2小時，歷經10分鐘逐滴添加於無水THF（40 mL，0.12 M）中之N-(4-甲醯基-1,3-噻唑-2-基)胺基甲酸三級丁酯（1.76 g，7.71 mmol，1.00當量），且將小瓶封蓋且置於25℃浴中。在25℃下攪拌反應混合物1小時。用飽和NH 4Cl（水溶液）（100 mL）淬滅反應混合物。混合物用EtOAc（3×100 mL）萃取且合併之有機層用飽和NaHCO 3（水溶液）（1×100 mL）及鹽水（1×100 mL）洗滌。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
如途徑2中所描述移除Boc基團。 途徑22：
Figure 02_image248
鈴木偶合（Suzuki coupling）如途徑4中所描述進行。
在氮氣氛圍下，向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入於MeOH（10 mL，0.06 M）中之N-{4-[€-2-(1-異丙基咪唑-4-基)乙烯基]-1,3-噻唑-2-基}胺基甲酸三級丁酯（200 mg，0.60 mmol，1.00當量）及Pd/C（10%，200 mg，1.88 mmol，3.13當量）。接著將燒瓶抽真空且用氫氣沖洗。使用氫氣氣球在氫氣氛圍下在室溫下將反應混合物氫化1小時。隨後反應混合物經由矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮濾液。粗沈澱材料不經進一步純化即用於下一步驟。
如途徑2中所描述移除Boc基團。 途徑23：
Figure 02_image250
在氮氣氛圍下，向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3-苯并
Figure 02_image017
唑（500.00 mg，2.04 mmol，1.00當量）、N-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)胺基甲酸三級丁酯（567.00 mg，2.03 mmol，1.00當量）、Pd(dppf)Cl 2（300.00 mg，0.41 mmol，0.20當量）、K 2CO 3（844.00 mg，6.11 mmol，3.00當量）、二
Figure 02_image017
烷（20 mL，0.07 M）且添加H 2O（4 mL），且將小瓶加蓋且置於80℃浴中。在80℃下攪拌反應混合物3小時。使反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物倒入EA（300 mL)中且用H 2O（1×100 mL）洗滌，隨後用鹽水（2×100 mL）洗滌。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入4-(1,3-苯并
Figure 02_image017
唑-5-基)-1,3-噻唑-2-胺（200.00 mg，0.63 mmol，1.00當量）、矽膠（2.00 g，33.23 mmol，52.75當量）及甲苯（15 mL，0.04 M）。將內容物抽真空且用氮氣反沖。將小瓶加蓋且置於90℃浴中。在90℃下攪拌反應混合物1小時。在真空中濃縮所得溶液。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。 途徑24：
Figure 02_image252
與4-(三級丁基二甲基矽氧基)苯基
Figure 02_image221
酸之Chan-Lam偶合如途徑12中所描述進行。
矽基脫除保護基如途徑14中所描述進行。
在氮氣氛圍下，向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入(2R)-1-(4-羥基苯基)吡咯啶-2-甲酸甲酯（100 mg，0.45 mmol，1.00當量）、1-(三級丁氧基羰基)-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基
Figure 02_image221
酸（307.88 mg，1.36 mmol，3.00當量）、Cu(OAc) 2（245.38 mg，1.36 mmol，3.00當量）、TEA（0.31 mL，2.26 mmol，5.00當量）及DCM（15.00 mL，0.03 M）。接著將燒瓶抽真空且用氧氣沖洗。使用氧氣氣球在氧氣氛圍下在室溫下攪拌反應混合物24小時。將反應混合物倒入DCM（50 mL）中且藉由添加NH 3.H 2O（5 mL）淬滅，用H 2O（1×40 mL）及鹽水（3×40 mL）洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
氯酮形成如途徑10中所描述進行。
縮合步驟如途徑1中所描述進行。 途徑25：
Figure 02_image254
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入2-甲醯基吡啶（5.00 g，46.68 mmol，1.00當量）、環己酮（6.87 g，70.02 mmol，1.50當量）及H 2O（30.00 mL，0.20 M），添加NaOH（2.80 g，70.02 mmol，1.50當量），且將小瓶加蓋且置於25℃浴中。在25℃下攪拌反應混合物隔夜。次日早晨，用HCl（水溶液）(1 M)將反應混合物之pH值調節至7。在真空中濃縮所得混合物。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入於二
Figure 02_image017
烷（10.00 mL，0.11 M）中之(2E)-2-(吡啶-2-基伸甲基)環己-1-酮（200.00 mg，1.07 mmol，1.00當量）、NBS（209.12 mg，1.18 mmol，1.10當量），添加HClO 4（21.46 mg，0.21 mmol，0.20當量），且將小瓶加蓋且置於40℃浴中。在40℃下攪拌反應混合物2小時。用NaHCO 3淬滅反應混合物。濾出固體。在真空中濃縮濾液。所得粗材料未經進一步純化即用於下一步驟中。
縮合步驟如途徑1中所描述進行。 途徑26：
Figure 02_image256
向具有攪拌棒之500 mL小瓶中裝入於DMF（（150 mL，0.14 M）中之N-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)胺基甲酸三級丁酯（6.00 g，21.49 mmol，1.00當量）、Cs 2CO 3（14.01 g，42.99 mmol，2.00當量），添加PMBCl（4.04 g，25.79 mmol，1.20當量）。將小瓶抽真空且用氮氣反沖。將小瓶加蓋且置於70℃浴中，且使反應混合物在70℃下攪拌3小時。使反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物倒入EtOAc（200 mL）中且用鹽水（3×200 mL）洗滌。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入N-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基甲酸三級丁酯（1.40 g，3.51 mmol，1.00當量）、KOAc（860 mg，8.77 mmol，2.50當量）、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（0.98 g，3.88 mmol，1.10當量）、PCy 3（290 mg，1.05 mmol，0.30當量）、Pd(OAc) 2（160 mg，0.70 mmol，0.20當量）及二
Figure 02_image017
烷（25 mL，0.14 M）。將小瓶抽真空且用氮氣反沖。將小瓶加蓋且置於80℃浴中，且使反應混合物在80℃下攪拌3小時。使反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物倒入EtOAc（150 mL）中且用鹽水（2×100 mL）洗滌。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3-噻唑-2-基]胺基甲酸三級丁酯（700 mg，1.57 mmol，1.00當量）、4-溴-1-異丙基咪唑（355.77 mg，1.88 mmol，1.2當量）、K 3PO 4（998.63 mg，4.70 mmol，3.00當量）、Pd(dppf)Cl 2（220.14 mg，0.31 mmol，0.20當量）、DMF（15 mL，0.09 M）及H 2O（3 mL）。將小瓶抽真空且用氮氣反沖。將小瓶加蓋且置於80℃浴中，且使反應混合物在80℃下攪拌3小時。使反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物倒入EtOAc（80 mL）中且用鹽水（3×50 mL）洗滌。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入N-[4-(1-異丙基咪唑-4-基)-1,3-噻唑-2-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基甲酸三級丁酯（300 mg，0.70 mmol，1.00當量）及TFA（10 mL，0.07 M）。將小瓶抽真空且用氮氣反沖。將小瓶加蓋且置於70℃浴中，且使反應混合物在70℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。將所得混合物溶解於MeOH（20 mL）中。用飽和NaHCO 3（水溶液）將所得溶液之pH值調節至8。在真空中濃縮反應混合物。經由RP管柱純化所得粗材料以得到所需產物。
經由類似方法製備以下化合物：
   化合物名稱
A162 4-(3-(吡啶-2-基)苯基)噻唑-2-胺
A167 4-(3-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)苯基)噻唑-2-胺
A168 4-(2-(吡啶-2-基)苯基)噻唑-2-胺
A169 4-(2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)苯基)噻唑-2-胺
途徑27：
Figure 02_image259
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入於THF（20 mL）中之8-溴喹啉（500 mg，2.40 mmol，1.00當量）。接著將燒瓶抽真空且用氮氣氛圍沖洗。在-78℃下歷經5分鐘逐滴添加n-BuLi（1.44 mL，3.60 mmol，1.50當量），將混合物在-78℃下攪拌30分鐘。在-78℃下歷經5分鐘逐滴添加於無水THF（10 mL，0.08 M）中之N-(4-甲醯基-1,3-噻唑-2-基)胺基甲酸三級丁酯（603.43 mg，2.64 mmol，1.10當量）。且將小瓶加蓋且置於-78℃浴中。在-78℃下攪拌反應混合物2小時。用飽和NH 4Cl（水溶液）（60 mL）淬滅反應混合物。混合物用EtOAc（3×80 mL）萃取且合併之有機層用鹽水（2×70 mL）洗滌。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入N-[4-[羥基(喹啉-8-基)甲基]-1,3-噻唑-2-基]胺基甲酸三級丁酯（180.00 mg，0.50 mmol，1.00當量）、P（155 mg，5.00 mmol，10當量）及HI（5.00 mL，57%，0.10 M）。且將小瓶加蓋且置於150℃浴中。在150℃下攪拌反應混合物2小時。使反應混合物冷卻至室溫。用飽和NaHCO 3（水溶液）將所得溶液之pH值調節至8。用DCM（3×50 mL）萃取混合物。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。 途徑28：
Figure 02_image261
烏爾曼偶合及甲基化如途徑13中所描述進行。
氯酮形成如途徑10中所描述進行。
向具有攪拌棒之小瓶中裝入氯酮（244 mg，1.07 mmol，1.0當量）、硫脲（89 mg，1.17 mmol，1.1當量）及K 2CO 3（221 mg，1.60 mmol，1.5當量）。添加EtOAc（5 mL，0.2 M），且在50℃下攪拌反應混合物3.5小時，直至觀測到起始材料之消耗。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc（50 mL）稀釋且用飽和NaHCO 3（2×50 mL）洗滌。合併之水層用EtOAc萃取，且合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。 途徑29：
Figure 02_image263
向具有攪拌棒之250 mL小瓶中裝入2-氯-苯并
Figure 02_image017
唑（1.00 g，6.54 mmol，1.00當量）、D-脯胺酸（1.88 g，16.35 mmol，2.50當量）及經脫氣之DMSO（60 mL，0.08 M）。添加CuI（250 mg，1.31 mmol，0.20當量）及K 3PO 4（5.53 g，26.08 mmol，4.00當量）。將小瓶抽真空，用氮氣反沖且加蓋。在100℃下攪拌反應混合物隔夜。次日早晨，將反應混合物冷卻至室溫，且添加MeI（0.81 mL，13.03 mmol，2.00當量）。隨後在60℃下攪拌反應混合物1小時。將混合物冷卻至室溫且倒入EtOAc（500 mL）中。用鹽水（3×400 mL）洗滌所得溶液。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
氯酮形成如途徑10中所描述進行。
縮合步驟如途徑1中所描述進行。 途徑30：
Figure 02_image265
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入4-溴-1-異丙基咪唑（1.00 g，5.29 mmol，1.00當量）、(2Z)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丙-2-烯酸乙酯（2.39 g，10.58 mmol，2.00當量）、K 3PO 4（3.37 g，15.87 mmol，3.00當量）、Pd(PPh 3) 4（1.22 g，1.06 mmol，0.20當量）、二
Figure 02_image017
烷（20 mL，0.09 M）及H 2O（4 mL）。將小瓶抽真空且用氮氣反沖。將小瓶加蓋且置於100℃浴中，且使反應混合物在100℃下攪拌6小時。使反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物倒入EtOAc（120 mL）中且用鹽水（2×80 mL）洗滌。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由RP層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
向具有攪拌棒之100 mL圓底燒瓶中裝入三甲基碘化亞碸（475.52 mg，2.16 mmol，1.50當量）及DMF（10 mL，0.2 M）。緩慢添加NaH（60 wt%/礦物油，41.48 mg，1.73 mmol，1.20當量），且在50℃下攪拌反應混合物45分鐘。將反應混合物冷卻至室溫。逐滴添加於無水DMF（3 mL，0.11 M）中之(2E)-3-(1-異丙基咪唑-4-基)丙-2-烯酸乙酯（300 mg，1.44 mmol，1.00當量），且在25℃下攪拌反應混合物隔夜。次日早晨，用H 2O（70 mL）淬滅反應混合物。混合物用EtOAc（3×50 mL）萃取且合併之有機層用鹽水（2×50 mL）洗滌。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由RP層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
氯酮形成如途徑10中所描述進行。
縮合步驟如途徑1中所描述進行。 途徑31：
Figure 02_image267
Chan-Lam偶合步驟如途徑12中所描述進行。
向具有攪拌棒之50 mL密封管中裝入(2R)-1-(4-碘苯基)吡咯啶-2-甲酸甲酯（304.8 mg，0.92 mmol，1.00當量）、3-乙炔基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯（1.31 g，7.25 mmol，1.50當量）、TEA(2.0 mL，14.50 mmol，3.00當量）、Pd(PPh 3) 2Cl 2（339.13 mg，0.48 mmol，0.10當量）、CuI（184.04 mg，0.97 mmol，0.20當量）及THF（25 mL，0.04 M）。將燒瓶抽真空且用氮氣沖洗。將小瓶加蓋且置於70℃浴中。在70℃下攪拌反應混合物3小時。使反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物倒入EtOAc（150 mL）中且用H 2O（1×120 mL）洗滌，隨後用鹽水（2×120 mL）洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
氯酮形成如途徑10中所描述進行。
縮合步驟如途徑1中所描述進行。
酸合成
吡咯烷基化 途徑1：
Figure 02_image269
向具有攪拌棒之100 mL圓底燒瓶中裝入NaH（60 wt%/礦物油，245 mg，6.12 mmol，1.2當量）及DMF（15 mL）。將1H-吡咯-2-甲酸甲酯（702 mg，5.61 mmol，1.1當量）緩慢添加至漿料中，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。添加3-(溴甲基)苯甲腈（1.00 g，5.10 mmol，1.0當量），且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。次日早晨，反應混合物用EtOAc（200 mL）稀釋且用水（2×200 mL）洗滌。合併之有機層用EtOAc（1×100 mL）萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。 途徑2：
Figure 02_image271
向具有攪拌棒之100 mL圓底燒瓶中裝入於ACN（20 mL）中之甲磺酸戊4-炔-1-基酯（600.00 mg，3.70 mmol，1.00當量）、吡咯-2-甲酸甲酯（555.43 mg，4.44 mmol，1.20當量）、Cs 2CO 3（3.62 g，11.10 mmol，3.00當量）、NaI（110.90 mg，0.74 mmol，0.20當量）。在60℃下攪拌所得溶液隔夜。次日早晨，將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc（100 mL）稀釋且用水（2×100 mL）洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。 途徑3：
Figure 02_image273
向具有攪拌棒之小瓶中裝入1H-吡咯-2-甲酸甲酯（23 mg，0.18 mmol，1.1當量）、甲苯磺酸鹽（45 mg，0.17 mmol，1.0當量）及Cs 2CO 3（160 mg，0.50 mmol，3.0當量）。添加DMF（1 mL），且使反應混合物在100℃下攪拌隔夜。次日早晨，將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc（50 mL）稀釋。有機層用水（2×50 mL）洗滌且合併之水層用EtOAc（1×50 mL）萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。 途徑4：
Figure 02_image275
烷基化如途徑2中所描述進行。
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入1-[2-(1,3-二氧環戊-2-基)乙基]吡咯-2-甲酸甲酯（200.00 mg，0.89 mmol，1.00當量）、HCl（水溶液）（4.00 mL，4 M，17.98當量）及THF（4 mL）。將小瓶加蓋且置於25℃浴中。在25℃下攪拌反應混合物2小時。用NaHCO 3（水溶液）將溶液之pH值調節至8。所得溶液用乙酸乙酯（2×20 mL）萃取且用鹽水（1×20 mL）洗滌。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。所得粗材料直接用於下一步驟。
在氮氣氛圍下，向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入1-(3-側氧基丙基)吡咯-2-甲酸甲酯（200.00 mg，1.10 mmol，1.00當量）、賽費特-吉爾伯特（seyferth-gilbert）同系物（318.08 mg，1.66 mmol，1.50當量）、K 2CO 3（305.10 mg，2.21 mmol，2.00當量）及MeOH（5.00 mL）。將小瓶加蓋且置於25℃浴中。在25℃下攪拌反應混合物2小時。用H 2O（20 mL）淬滅反應混合物。所得溶液用乙酸乙酯（2×20 mL）萃取且用鹽水（1×20 mL）洗滌。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。 途徑5：
Figure 02_image277
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入吡咯-2-甲酸甲酯（100.00 mg，0.80 mmol，1.00當量）、異喹啉-5-基
Figure 02_image221
酸（414.73 mg，2.40 mmol，3.00當量）、K 3PO 4（508.92 mg，2.40 mmol，3.00當量）、Cu(MeCN) 4PF 6（148.65 mg，0.40 mmol，0.50當量）及ACN（15 mL，0.05 M）。將小瓶加蓋且置於25℃浴中。在25℃下攪拌反應混合物12小時。將反應混合物倒入EtOAc（80 mL）中且用H 2O（1×40 mL）及鹽水（1×40 mL）洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。 途徑6：
Figure 02_image279
向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入3-溴噻吩并[2,3-c]吡啶（100 mg，0.47 mmol，1.00當量）、吡咯-2-甲酸甲酯（70.14 mg，0.56 mmol，1.20當量）、CuI（17.79 mg，0.09 mmol，0.20當量）、(1R,2R)-環己烷-1,2-二胺（10.67 mg，0.09 mmol，0.20當量）、K 3PO 4（297.46 mg，1.40 mmol，3.00當量）及二
Figure 02_image017
烷（8 mL，0.06 M）。將燒瓶抽真空且用氮氣沖洗。將小瓶加蓋且置於80℃浴中。在80℃下攪拌反應混合物隔夜。次日早晨，將反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物倒入EtOAc（50 mL）中且用H 2O（1×30 mL）洗滌，隨後用鹽水（1×30 mL）洗滌。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
經由類似方法製備以下化合物：
   所使用之程序 化合物名稱
C49 1 1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C50 1 1-(4-氰基苯甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C27及C31 2 1-(戊-4-炔-1-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C30及C26 2 1-(己-5-炔-1-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C57 2 1-((3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C21 2 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C29 2 1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C37 2 1-((1,1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C23 2 1-(4-甲氧基丁基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C39 2 1-(環己基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C3 3 1-(2-(四氫呋喃-3-基)乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C18 2 1-(((1R,2S)-2-(氰基甲基)環丁基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C19 2 1-((3-(氰基甲基)氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C20 2 1-(3-氰基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C11及C60 2 1-(5-(三級丁氧基)-5-側氧基戊基)-1H-吡咯-2-甲酸苯甲酯
C12及C59 2 1-(3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸苯甲酯
C6 2 1-((2-氰基環丙基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C9 2 1-((1-(氰基甲基)環丁基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
普通中間體 1 1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C13及C61 2 1-(4-(三級丁氧基)-4-側氧基丁基)-1H-吡咯-2-甲酸苯甲酯
C4、C1及C58 2 1-(4-氰基丁基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C14、C2及C7 2 1-(3-氰基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C16、C32及C15 2 1-(2-氰基乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C10 2 1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C8 2 1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C56 1 1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C5 1 1-苯甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
普通中間體 2 1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
E27 2 1-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
E20 1 1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
E21 2 1-(2-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
E59、E22及E58 1 1-((3-溴吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
E60及E23 1 1-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
E13 2 1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C62 4 1-(丁-3-炔-1-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
E10 2 1-(3-(吡啶-3-基)丙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
普通中間體 1 1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C84 2 1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C86 1 1-(2-氰基苯甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C87及C117 2 (S)-1-(3-氰基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
A52 1 1-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
A53 1 1-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C88 2 (R)-1-(3-氰基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C90 2 1-(4-氰基丁-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C92 3 1-(3-(四氫呋喃-3-基)丙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C94 1 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C99 3 1-(2-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
A60、A122及B87 2 1-((2,6-二氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸苯甲酯
C102 2 1-(嗒
Figure 02_image029
-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C106 3 1-((3-氰基環丁基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C111 5 1-(異喹啉-5-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C113 2 1-(2-(氰基甲基)丁基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C115 6 1-(噻吩并[2,3-c]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
B63及B66 2 1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
A115 1 4-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
C116 3 1-(3-(氧雜環丁烷-3-基)丙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
A149及A152 2 4-氰基-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
普通中間體 1 1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
C118及D8 1 1-(3-氟苯甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C119 1 1-(4-氟苯甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C120 2 1-(3-甲基苯甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C121 2 1-(3-溴苯甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C122 2 1-(3-氯苯甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C123 2 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸苯甲酯
A185 2 4-溴-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C124 2 1-(環戊基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
A189 2 4-氟-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
A191 2 4-氯-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C125 2 1-(呋喃-3-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
C126 2 1-(呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
皂化 途徑1：
Figure 02_image282
向具有攪拌棒之小瓶中裝入甲酯（27 mg，0.12 mmol，1.0當量）、MeOH（0.5 mL）及THF（0.5 mL）。添加NaOH水溶液（5 M，85 uL，0.42 mmol，3.5當量），且在60℃下攪拌反應混合物隔夜。次日早晨，反應混合物用EtOAc（50 mL）及水（25 mL）稀釋。移除有機層，且用1 M HCl酸化水層。用EtOAc（50 mL）萃取水層。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。所得粗材料未經進一步純化即用於下一步驟中。 途徑2：
Figure 02_image284
向具有攪拌棒之小瓶中裝入甲酯（300 mg，1.25 mmol，1.0當量）、MeOH（2.5 mL）及THF（2.5 mL）。添加NaOH水溶液（5 M，0.874 mL，4.37 mmol，3.5當量），且在60℃下攪拌反應混合物2小時。2小時後，將反應混合物冷卻至室溫，且在真空中移除揮發性溶劑。用1 M HCl酸化所得含水漿料，且過濾且洗滌沈澱物。粗沈澱材料不經進一步純化即用於下一步驟。 途徑3：
Figure 02_image286
向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入1-(戊-4-炔-1-基)吡咯-2-甲酸甲酯（300.00 mg，1.57 mmol，1.00當量）、LiOH（187.86 mg，7.84 mmol，5.00當量）及MeOH（6.00 mL）、H 2O（2.00 mL）。將小瓶加蓋且置於40℃浴中。在40℃下攪拌反應混合物5小時。將反應混合物冷卻至室溫，用HCl（1 mol/L）將溶液之pH值調節至7。所得溶液用乙酸乙酯（3×30 mL）萃取。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗沈澱材料不經進一步純化即用於下一步驟。 途徑4：
Figure 02_image288
在氮氣氛圍下，向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入於MeOH（10 mL）中之1-[5-(三級丁氧基)-5-側氧基戊基]吡咯-2-甲酸苯甲酯（1.00 g，2.80 mmol，1.00當量）及Pd/C（10%，595.3 mg，5.60 mmol，2.00當量）。接著將燒瓶抽真空且用氫氣沖洗。使用氫氣氣球在氫氣氛圍下將反應混合物在室溫下氫化3小時。隨後反應混合物經由矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮濾液。粗沈澱材料不經進一步純化即用於下一步驟。 途徑5：
Figure 02_image290
向具有攪拌棒之40 ML小瓶中裝入酯（2.0 g，8.5 mmol，1.0當量）及THF（20 mL，0.3 M）。添加LiOH（5 M水溶液，6.0 mL，30 mmol，3.5當量），且將小瓶加蓋且在60℃下攪拌隔夜。次日早晨，在真空中濃縮反應混合物，且添加1 M HCl以使溶液之pH達到約4。過濾所得沈澱物，用水洗滌且未經進一步純化即用於下一步驟。 途徑6：
Figure 02_image292
在0℃下，向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入1-(3-氰基丙基)吡咯-2-甲酸甲酯（576.00 mg，3.00 mmol，1.00當量）、t-BuOK（672.00 mg，5.99 mmol，2.00當量）及THF（15 mL，0.20 M）。將燒瓶抽真空且用氮氣沖洗。在0℃添加CH 3I（0.56 mL，9.02 mmol，3.00當量）。將小瓶加蓋且置於25℃浴中。在25℃下攪拌反應混合物隔夜。次日早晨，將反應混合物倒入EtOAc（80 mL）中且用H 2O（1×40 mL）洗滌，隨後用鹽水（1×40 mL）洗滌。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
皂化如途徑3中所描述進行。
經由類似方法製備以下化合物：
   所使用之程序 化合物名稱
C49 2 1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
C50 2 1-(4-氰基苯甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
C27及C31 3 1-(戊-4-炔-1-基)-1H-吡咯-2-甲酸
C30及C26 3 1-(己-5-炔-1-基)-1H-吡咯-2-甲酸
C62 3 1-(丁-3-炔-1-基)-1H-吡咯-2-甲酸
C57 3 1-((3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
C21 3 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
C33及C29 3 1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吡咯-2-甲酸
C37 3 1-((1,1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
C23 3 1-(4-甲氧基丁基)-1H-吡咯-2-甲酸
C39 3 1-(環己基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
C3 1 1-(2-(四氫呋喃-3-基)乙基)-1H-吡咯-2-甲酸
C18 3 1-(((1R,2S)-2-(氰基甲基)環丁基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
C19 3 1-((3-(氰基甲基)氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
C20 3 1-(3-氰基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸
C11及C60 4 1-(5-(三級丁氧基)-5-側氧基戊基)-1H-吡咯-2-甲酸
C12及C59 4 1-(3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸
C6 3 1-((2-氰基環丙基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
C9 3 1-((1-(氰基甲基)環丁基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
C85、C91、D2、C96、C103、C104、C105、C107、D3、D4、C110、D5、D6及D7 1 1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
C13及C61 4 1-(4-(三級丁氧基)-4-側氧基丁基)-1H-吡咯-2-甲酸
C4、C1及C58 3 1-(4-氰基丁基)-1H-吡咯-2-甲酸
C14、C2及C7 3 1-(3-氰基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸
C16、C32及C15 3 1-(2-氰基乙基)-1H-吡咯-2-甲酸
C10 3 1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
C8 3 1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
C56 1 1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
C5 1 1-苯甲基-1H-吡咯-2-甲酸
E26及普通中間體 5 1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
E20 3 1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
E21 3 1-(2-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡咯-2-甲酸
E59、E22及E58 1 1-((3-溴吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
E60及E23 1 1-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
E13 3 1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡咯-2-甲酸
E10 3 1-(3-(吡啶-3-基)丙基)-1H-吡咯-2-甲酸
普通中間體 1 1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
C84 1 1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
C86 2 1-(2-氰基苯甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
C87及C117 3 (S)-1-(3-氰基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸
A52 2 1-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
A53 2 1-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
C88 3 (R)-1-(3-氰基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸
C89 6 1-(3-氰基丁基)-1H-吡咯-2-甲酸
C90 3 1-(4-氰基丁-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸
C92 1 1-(3-(四氫呋喃-3-基)丙基)-1H-吡咯-2-甲酸
C94 3 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
C99 1 1-(2-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)-1H-吡咯-2-甲酸
A60、B68、A122及B87 4 1-((2,6-二氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
C102 3 1-(嗒
Figure 02_image029
-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
C106 2 1-((3-氰基環丁基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
C111 3 1-(異喹啉-5-基)-1H-吡咯-2-甲酸
C113 3 1-(2-(氰基甲基)丁基)-1H-吡咯-2-甲酸
C115 3 1-(噻吩并[2,3-c]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酸
B63及B66 3 1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
A115 2 4-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
C116 1 1-(3-(氧雜環丁烷-3-基)丙基)-1H-吡咯-2-甲酸
A149及A152 5 4-氰基-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
普通中間體 5 1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸
C118及D8 3 1-(3-氟苯甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
C119 3 1-(4-氟苯甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
C120 3 1-(3-甲基苯甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
C121 3 1-(3-溴苯甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
C122 3 1-(3-氯苯甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
C123 4 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
A185 5 4-溴-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
C124 3 1-(環戊基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
A189 3 4-氟-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
A191 3 4-氯-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
C125 3 1-(呋喃-3-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
C126 3 1-(呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
替代途徑 途徑1：
Figure 02_image294
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入[2-(溴甲基)苯基]甲醇（500.00 mg，2.49 mmol，1.00當量）、2,6-二甲基吡啶（0.58 mL，4.97 mmol，2.00當量）及DCM（15 mL，0.12 M）。將燒瓶抽真空且用氮氣沖洗。在0℃下逐滴添加於DCM（5 mL）中之TBSOTf（0.86 mL，3.73 mmol，1.50當量）。將小瓶加蓋且置於25℃浴中。在25℃下攪拌反應混合物2小時。2小時後，將反應混合物倒入DCM（50 mL）中且用H 2O（1×50 mL）洗滌，隨後用鹽水（1×50 mL）洗滌。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。
烷基化如烷基化途徑2中所描述進行。
向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入1-(2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯（500.00 mg，1.39 mmol，1.00當量）及THF（10 mL，0.14 M）。添加TBAF（1 M/THF，2.78 mL，2.78 mmol，2.00當量）。將燒瓶抽真空且用氮氣沖洗。將小瓶加蓋且置於25℃浴中。在25℃下攪拌反應混合物2小時。使反應混合物冷卻至室溫。用H 2O（20 mL）淬滅反應混合物。混合物用EtOAc（3×30 mL）萃取且合併之有機層用鹽水（2×30 mL）洗滌。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。
向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入1-(2-(羥基甲基)苯甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯（350.00 mg，1.43 mmol，1.00當量）及DCM（10 mL，0.14 M）。在0℃添加PBr3（0.27 mL，2.85 mmol，2.00當量）。將小瓶加蓋且置於25℃浴中。在25℃下攪拌反應混合物1小時。1小時後，在真空中濃縮反應混合物。向所得物質中裝入DCM（50 mL）且用飽和NaHCO 3（水溶液）（1×30 mL）洗滌，隨後用鹽水（1×30 mL）洗滌。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。
向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入1-(2-(溴甲基)苯甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯（350.00 mg，1.14 mmol，1.00當量）、Et 4NCN（354.96 mg，2.27 mmol，2.00當量）及ACN（10 mL，0.11 M）。將燒瓶抽真空且用氮氣沖洗。將小瓶加蓋且置於25℃浴中。在25℃下攪拌反應混合物隔夜。次日早晨，用H 2O（30 mL）淬滅反應混合物。混合物用EtOAc（3×30 mL）萃取且合併之有機層用鹽水（2×30 mL）洗滌。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
皂化如皂化途徑3中所描述進行。 途徑2：
Figure 02_image296
烷基化如烷基化途徑2中所描述進行。
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入(R)-1-(環氧乙烷-2-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸苯甲酯（1.80 g，7.00 mmol，1.00當量）、TBAF水合物（2.74 g，10.49 mmol，1.50當量）、TMSCN（1.3 mL，10.49 mmol，1.50當量）及THF（40 mL，0.18 M）。將燒瓶抽真空且用氮氣沖洗。將小瓶加蓋且置於40℃浴中。在40℃下攪拌反應混合物1小時。用H 2O（80 mL）淬滅反應混合物。混合物用DCM（3×100 mL）萃取且合併之有機層用鹽水（1×100 mL）洗滌。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入苯甲基(S)-1-(3-氰基-2-羥基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸苯甲酯（600 mg，2.11 mmol，1.00當量）、TBSCl（634 mg，4.21 mmol，2.00當量）、咪唑（430.5 mg，6.32 mmol，3.00當量）及DCM（25 mL，0.08 M）。將燒瓶抽真空且用氮氣沖洗。將小瓶加蓋且置於25℃浴中。在25℃下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物倒入DCM（60 mL）中且用H 2O（1×50 mL）洗滌，隨後用鹽水（1×50 mL）洗滌。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
脫苯甲基化如皂化途徑4中所描述進行。
經由類似方法製備以下化合物：
   化合物名稱
C97 (S)-1-(3-氰基-2-甲氧基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸
C108 (R)-1-(3-氰基-2-甲氧基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸
C100 1-((2S)-3-氰基-2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙基)-1H-吡咯-2-甲酸
C112 1-((2R)-3-氰基-2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙基)-1H-吡咯-2-甲酸
醯胺偶合 途徑1：
Figure 02_image298
在氮氣氛圍下，向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入4-[(2R)-1-[4-(1,3-
Figure 02_image017
唑-2-基)苯基]吡咯啶-2-基]-1,3-噻唑-2-胺（150.00 mg，0.48 mmol，1.00當量）、1-(吡啶-4-基甲基)吡咯-2-甲酸（97.10 mg，0.48 mmol，1.00當量）、NMI（137.98 mg，1.68 mmol，3.50當量）及ACN（5 mL），添加TCFH（154.93 mg，0.55 mmol，1.15當量）。將小瓶加蓋且置於50℃浴中。在50℃下攪拌反應混合物4小時。使反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物倒入DCM（50 mL）中且用鹽水（2×50 mL）洗滌，且合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。所得粗材料經由矽膠層析法及製備型HPLC或RP管柱純化以得到所需產物。 途徑2：
Figure 02_image300
向具有攪拌棒之小瓶中裝入胺（81 mg，0.33 mmol，1.0當量）、酸（71 mg，0.36 mmol，1.1當量）及BTFFH（110 mg，0.36 mmol，1.1當量）。添加DMF（1 mL）及DIPEA（0.12 mL，0.66 mmol，2.0當量）。將小瓶加蓋，且使反應混合物在100℃下攪拌隔夜。次日早晨，將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc（50 mL）稀釋。用1 M NaOH及鹽水之混合物（1:1，2×50 mL）洗滌反應混合物。合併之水層用EtOAc（1×50 mL）萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
經由類似方法製備以下化合物：
   所使用之程序 所觀測到之分子離子 化合物名稱
A9 1 497 (R)-N-(4-(1-(4-(
Figure 02_image017
唑-2-基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C56 2 423 N-(4-((R)-1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A26 2 464 (R)-N-(4-(1-(4-氯苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A7、A8及A6之中間體 1 629 (R)-4-(4-(2-(2-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A25 1 448 (R)-N-(4-(1-(4-氟苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A22 1 458 (R)-N-(4-(1-(4-乙基苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A23 1 472 (R)-N-(4-(1-(4-異丙基苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A24 1 470 (R)-N-(4-(1-(4-環丙基苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A5 1 488 (R)-N-(4-(1-(4-異丙氧基苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A28 2 498 (R)-1-(吡啶-4-基甲基)-N-(4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A21 2 444 (R)-1-(吡啶-4-基甲基)-N-(4-(1-(對甲苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A2 1 502 (R)-N-(4-(1-(4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A4 1 516 1-(吡啶-4-基甲基)-N-(4-((R)-1-(4-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A3 1 516 1-(吡啶-4-基甲基)-N-(4-((R)-1-(4-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A1 1 530 (R)-1-(吡啶-4-基甲基)-N-(4-(1-(4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B14及B12之中間體 1 510 (E)-2,2-二甲基-4-(2-(2-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-5-基)乙烯基)
Figure 02_image017
唑啶-3-甲酸三級丁酯
B16之中間體 1 524 (E)-2,2,4-三甲基-4-(2-(2-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-5-基)乙烯基)
Figure 02_image017
唑啶-3-甲酸三級丁酯
B19 1 422 (E)-N-(4-(2-(1-甲基-6-側氧基哌啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B15 1 410 (E)-N-(4-(2-(3-甲基-2-側氧基
Figure 02_image017
唑啶-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B8及B7之中間體 1 542 (E)-2-(2-(2-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)乙烯基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸三級丁酯
B9、B10及B6之中間體 1 496 (E)-2-(2-(2-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)乙烯基)
Figure 02_image019
啉-4-甲酸三級丁酯
B18 1 472 (E)-N-(4-(2-(4-苯基
Figure 02_image019
啉-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B2，及E4之中間體 1 392 (E)-N-(4-(2-(2-甲基
Figure 02_image017
唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B13 1 408 (E)-N-(4-(2-(6-側氧基哌啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B11、E16及E18之中間體 1 494 (R,E)-2-(2-(2-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)乙烯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
B5 1 378 (E)-N-(4-(2-(異
Figure 02_image017
唑-3-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B1 1 378 (E)-N-(4-(2-(
Figure 02_image017
唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B3 1 391 (E)-N-(4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B4 1 391 (E)-N-(4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C49 2 454 (R)-1-(3-氰基苯甲基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C50 2 454 (R)-1-(4-氰基苯甲基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C27及C31之中間體 1 405 (R)-1-(戊-4-炔-1-基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C30，及C26之中間體 1 419 (R)-1-(己-5-炔-1-基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C62，及C29之中間體 1 391 (R)-1-(丁-3-炔-1-基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C57 1 435 (R)-1-((3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C21 1 471 (R)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C37 1 485 (R)-1-((1,1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)甲基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C23 1 425 (R)-1-(4-甲氧基丁基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C29及C33之中間體 1 377 (R)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C39 1 435 (R)-1-(環己基甲基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C3 2 437 N-(4-((R)-1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(2-(四氫呋喃-3-基)乙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C18 1 446 1-(((1R,2S)-2-(氰基甲基)環丁基)甲基)-N-(4-((R)-1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C19 1 448 (R)-1-((3-(氰基甲基)氧雜環丁烷-3-基)甲基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C20 1 420 1-(3-氰基-2-甲基丙基)-N-(4-((R)-1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C11及C60之中間體 1 495 (R)-5-(2-((4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基)戊酸三級丁酯
C12及C59之中間體 1 467 (R)-3-(2-((4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基)丙酸三級丁酯
C6 1 418 1-((2-氰基環丙基)甲基)-N-(4-((R)-1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C9 1 446 (R)-1-((1-(氰基甲基)環丁基)甲基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C53 2 451 (R)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-N-(4-(1-(對甲苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C13及C61之中間體 1 481 (R)-4-(2-((4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基)丁酸三級丁酯
C54 2 521 (R)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-N-(4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C1，及C4及C58之中間體 1 420 (R)-1-(4-氰基丁基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C2，及C14及C7之中間體 1 406 (R)-1-(3-氰基丙基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C32，及C16及C15之中間體 1 392 (R)-1-(2-氰基乙基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C10之中間體 1 460 (R)-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C8 1 432 (R)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C55 2 437 (R)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C5 2 429 (R)-1-苯甲基-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C17 2 353 (R)-1-甲基-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E15之中間體 1 454 (E)-甲基(3-(2-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)烯丙基)胺基甲酸三級丁酯
E30及E54之中間體 1 440 (E)-(3-(2-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)烯丙基)胺基甲酸三級丁酯
E12 1 456 N-(4-(2-(2-苯基
Figure 02_image017
唑-4-基)乙基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E2 1 486 (E)-1-(吡啶-4-基甲基)-N-(4-(1-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)丙-1-烯-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E1 1 402 (E)-N-(4-(2-(4-甲基吡啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E11 1 376 N-(4-(吡啶-2-基甲基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E5 1 486 (E)-1-(吡啶-4-基甲基)-N-(4-(2-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)丙-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E9 1 383 1-(吡啶-4-基甲基)-N-(4-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E8 1 390 N-(4-(2-(吡啶-2-基)乙基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E6 1 397 1-(吡啶-4-基甲基)-N-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基)乙基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E3 1 386 N-(4-(吡啶-2-基乙炔基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E7 1 474 1-(吡啶-4-基甲基)-N-(4-(2-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)乙基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E46 1 431 (R)-N-(4-(1-(吡啶-3-基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E33 1 443 N-(4-(3-(吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E36 1 442 N-(4-(3-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E47 1 445 (R)-N-(4-(1-(吡啶-2-基)哌啶-3-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E45 1 445 (S)-N-(4-(1-(吡啶-2-基)哌啶-3-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E43 1 431 (R)-N-(4-(1-(吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E44 1 431 (S)-N-(4-(1-(吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A29 1 432 (R)-N-(4-(1-(嗒
Figure 02_image029
-3-基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E31及E32之中間體 1 604 N-(4-((2R,4R)-4-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E40 1 571 N-(4-((2R,4R)-4-((1-乙醯哌啶-4-基)氧基)-1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E13 1 444 N-(4-((R)-1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E37 1 402 N-(4-(6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-6-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E35 1 490 N-(4-((1s,4s)-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)環己基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E39 1 490 N-(4-((1S,3R)-3-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)環己基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E41 1 490 N-(4-((1S,3S)-3-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)環己基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E38 1 476 N-(4-((1S,3S)-3-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)環戊基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E34 1 490 N-(4-((1r,4r)-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)環己基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E42 1 476 N-(4-((1 S,3 R)-3-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)環戊基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E10 1 458 (R)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(3-(吡啶-3-基)丙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E26，及E60之中間體 2 508 (R)-1-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E22，及E59及E58之中間體 2 508 (R)-1-((3-溴吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E57 1 430 (E)-N-(4-(2-(5-異丙基吡啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E56 1 430 (E)-N-(4-(2-(3-異丙基吡啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E55 1 430 (E)-N-(4-(2-(6-異丙基吡啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B20 1 391 (E)-N-(4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E26 1 448 (R)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E27 1 448 (R)-1-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E20 1 430 (R)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E21 1 444 (R)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(2-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
普通中間體 1 454 (R)-2-(2-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
B33 1 392 (E)-N-(4-(2-(5-甲基
Figure 02_image017
唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B34 1 378 (E)-N-(4-(2-(
Figure 02_image017
唑-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B35 1 392 (E)-N-(4-(2-(5-甲基
Figure 02_image017
唑-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B36 1 434 (E)-N-(4-(2-(2-(三級丁基)
Figure 02_image017
唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B37 1 419 (E)-N-(4-(2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C84 2 409 (R)-1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B38 1 420 (E)-N-(4-(2-(2-異丙基
Figure 02_image017
唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B39 1 460 (E)-N-(4-(2-(2-環己基
Figure 02_image017
唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B40 1 418 (E)-N-(4-(2-(2-環丙基
Figure 02_image017
唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E63 1 445 (R)-N-(4-(1-(4-甲基吡啶-2-基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E62 1 445 (R)-N-(4-(1-(5-甲基吡啶-2-基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B41 1 392 (E)-N-(4-(2-(4-甲基
Figure 02_image017
唑-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A44及A45之中間體 1 559 (R)-(4-(2-(2-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯
A46及A47之中間體 1 545 (R)-(4-(2-(2-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)胺基甲酸三級丁酯
C85 1 466 (R)-N-(4-(1-(5-乙基吡啶-2-基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A48 1 474 (R)-N-(4-(1-(4-(甲氧基甲基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A57之中間體 1 698 (R)-N-(4-(1-(4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A49之中間體 1 573 (R)-甲基(4-(2-(2-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯
E65 1 458 (R)-N-(4-(1-(5-乙基吡啶-2-基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C86 1 454 (R)-1-(2-氰基苯甲基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C87 1 420 1-((S)-3-氰基-2-甲基丙基)-N-(4-((R)-1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A51及A55之中間體 1 613 (R)-4-(4-(2-(2-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A52 1 444 (R)-1-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A53 1 444 (R)-1-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B42之中間體 1 619 (E)-1-(吡啶-4-基甲基)-N-(4-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E64 1 445 (R)-N-(4-(1-(3-甲基吡啶-2-基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C88 1 420 1-((R)-3-氰基-2-甲基丙基)-N-(4-((R)-1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C89 1 420 1-(3-氰基丁基)-N-(4-((R)-1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C90 1 420 1-(4-氰基丁-2-基)-N-(4-((R)-1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C91 2 505 (R)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-N-(4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A56 2 516 (R)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C92 2 451 N-(4-((R)-1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(3-(四氫呋喃-3-基)丙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C93 1 468 (R)-1-(2-(氰基甲基)苯甲基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
D2 1 431 (E)-N-(4-(2-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C94 1 443 (R)-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C95 1 459 (R)-N-(4-(1-(6-乙基吡啶-3-基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C96 1 466 (R)-N-(4-(1-(6-乙基吡啶-3-基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C97 1 436 1-((S)-3-氰基-2-甲氧基丙基)-N-(4-((R)-1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A58及A59之中間體 1 613 2-(4-((R)-2-(2-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
B43 1 389 (E)-N-(4-(2-(吡
Figure 02_image029
-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C99 2 423 (R)-1-(2-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C100之中間體 1 506 1-((2S)-3-氰基-2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙基)-N-(4-((R)-1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A60 1 466 (R)-1-((2,6-二氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C102 1 431 (R)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(嗒
Figure 02_image029
-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B44 1 389 (E)-1-(吡啶-4-基甲基)-N-(4-(2-(嘧啶-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A61及A63之中間體 1 613 (R)-3-(4-((R)-2-(2-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
C103之中間體 2 636 (R)-4-(4-(2-(2-(1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
普通中間體 1 647 (R)-4-(4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A64之中間體 1 577 (R)-(4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯
C104之中間體 1 566 (R)-(4-(2-(2-(1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯
A65之中間體 1 473 (R)-N-(4-(1-(4-氰基苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C104之中間體 1 462 (R)-N-(4-(1-(4-氰基苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A66及A67之中間體 1 573 ((R)-1-(4-((R)-2-(2-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯
C106 2 432 (R)-1-((3-氰基環丁基)甲基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B45 1 437 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B47 1 410 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(5-甲基
Figure 02_image017
唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
普通中間體 1 563 (R)-(4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)胺基甲酸三級丁酯
C107之中間體 1 552 (R)-(4-(2-(2-(1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)胺基甲酸三級丁酯
A69及A74之中間體 1 591 ((S)-1-(4-((R)-2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯
A70及A72之中間體 1 591 ((R)-1-(4-((R)-2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯
A71及A73之中間體 1 573 ((S)-1-(4-((R)-2-(2-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯
B48 1 420 (E)-N-(4-(2-(6-氟-5-甲基吡啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B49 1 438 (E)-N-(4-(2-(6-氟-5-甲基吡啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
D3 1 427 (E)-N-(4-(2-(6-氟-5-甲基吡啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B50 1 427 (E)-N-(4-(2-(咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A75 1 499 (R)-N-(4-(1-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C108 1 436 1-((R)-3-氰基-2-甲氧基丙基)-N-(4-((R)-1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B51 1 405 (E)-N-(4-(2-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺 偶合在DMF*中進行
B52 1 460 (E)-N-(4-(2-(5-環己基
Figure 02_image017
唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B53 1 478 (E)-N-(4-(2-(5-環己基
Figure 02_image017
唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
D4 1 467 (E)-N-(4-(2-(5-環己基
Figure 02_image017
唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A76 1 404 N-(4-(3-(二甲基胺基)苯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A77 2 476 (R)-N-(4-(1-(4-乙基苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C110 2 465 (R)-N-(4-(1-(4-乙基苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B54 1 459 (E)-N-(4-(2-(1-環己基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B55 1 477 (E)-N-(4-(2-(1-環己基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
D5 1 466 (E)-N-(4-(2-(1-環己基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B56，及C114之中間體 1 435 (E)-N-(4-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C111 1 466 (R)-1-(異喹啉-5-基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C112之中間體 1 506 1-((2R)-3-氰基-2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙基)-N-(4-((R)-1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B57 1 419 (E)-N-(4-(2-(1-異丙基-1H-咪唑-5-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C113 1 434 1-(2-(氰基甲基)丁基)-N-(4-((R)-1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A78之中間體 2 730 (R)-N-(4-(1-(4-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B58 1 433 (E)-N-(4-(2-(1-異丙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C115 1 472 (R)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(噻吩并[2,3-c]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A79及A80之中間體 1 633 3-(4-((R)-2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
普通中間體 1 619 (R)-3-(4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
A82及A89之中間體 1 645 (R)-4-(4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯氧基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯
A83及A87之中間體 1 647 (R)-3-(4-((R)-2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A84及A88之中間體 1 647 (S)-3-(4-((R)-2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
B59 1 420 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A93之中間體 1 581 (R)-(2-氟-4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)胺基甲酸三級丁酯
A94 2 453 (R)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-(苯基-d5)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A95 2 450 (R)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-(苯基-3,5-d2)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A96之中間體 2 599 (R)-(3,5-二氟-4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)胺基甲酸三級丁酯
A97之中間體 1 661 (R)-4-(4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯氧基)-4-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯
A98之中間體 1 581 (R)-(3-氟-4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)胺基甲酸三級丁酯
Int.forA99 1 599 (R)-(2,6-二氟-4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)胺基甲酸三級丁酯
A100之中間體 1 665 (R)-4-(3-氟-4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A101、A104、A121之中間體 1 607 (R)-(2-(4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯
B60 1 460 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A102之中間體 1 665 (R)-4-(2-氟-4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A103及A117之中間體 1 621 (R)-(2-(4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯
B61之中間體 1 436 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B62 1 435 (E)-N-(4-(2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A105之中間體 1 683 (R)-4-(3,5-二氟-4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A106之中間體 1 683 (R)-4-(2,6-二氟-4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A107及A108之中間體 1 665 3-氟-4-(4-((R)-2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
B63 1 419 (E)-N-(4-(2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B64 1 448 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(5-異丙基吡啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B65 1 423 (E)-N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B66 1 430 (E)-N-(4-(2-(5-異丙基吡啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B67 1 451 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(2-異丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B68 1 455 (E)-1-((2,6-二氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B69 1 405 (E)-N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A111之中間體 2 606 N-(4-((R)-1-(4-((R)-1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A112之中間體 2 606 N-(4-((R)-1-(4-((S)-1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A113之中間體 2 592 (R)-N-(4-(1-(4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A114之中間體 2 632 (R)-N-(4-(1-(4-(1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丁基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A115 2 444 (R)-4-甲基-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B70 1 459 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(5-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B71 1 417 (E)-N-(4-(2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B72 1 433 (E)-N-(4-(2-(2-異丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B73 1 487 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(5-異丙基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B74 1 437 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B75 1 419 (E)-N-(4-(2-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B76 1 469 (E)-N-(4-(2-(5-異丙基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B77 1 441 (E)-N-(4-(2-(5-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C116 2 437 (R)-1-(3-(氧雜環丁烷-3-基)丙基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B78 1 473 (E)-N-(4-(2-(5-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B79 1 455 (E)-N-(4-(2-(5-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B80 1 433 (E)-N-(4-(2-(1-異丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A120 1 506 (R)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-(4-異丙氧基苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B81 1 451 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(5-異丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B83 1 451 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(1-異丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B84 1 451 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(1-異丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B85 1 433 (E)-N-(4-(2-(5-異丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A122之中間體 1 581 (R)-(4-(2-(2-(1-((2,6-二氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)胺基甲酸三級丁酯
A126之中間體 1 672 (R)-4-(2-氰基-4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A127 1 522 (R)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A129之中間體 1 677 (R)-4-(4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)-2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A133之中間體 1 672 (R)-4-(3-氰基-4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A134之中間體 1 746 (R)-N-(4-(1-(4-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A138 1 596 (R)-N-(4-(1-(4-((1,1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B86 2 449 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A140之中間體 1 681 (R)-4-(2-氯-4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
B87 1 466 (E)-1-((2,6-二氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(5-異丙基吡啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
D6 1 437 (E)-N-(4-(2-(5-異丙基吡啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
D7 1 426 (E)-N-(4-(2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A142 1 516 (S)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B88 1 410 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(5-甲基異
Figure 02_image017
唑-3-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B89 1 424 (E)-N-(4-(2-(5-乙基異
Figure 02_image017
唑-3-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B90 1 438 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(5-異丙基異
Figure 02_image017
唑-3-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C117之中間體 1 535 (4-((R)-2-(2-(1-((S)-3-氰基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)胺基甲酸三級丁酯
A143之中間體 1 681 (R)-4-(3-氯-4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
B91 1 520 (E)-N-(4-(2-(1-(1-乙醯哌啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B92 1 479 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B93 1 462 (E)-N-(4-(2-(2-氰基-1-異丙基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A149，及A152之中間體 1 473 (R)-4-氰基-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B94 1 451 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B95 2 437 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(1-異丙基-1H-咪唑-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B96 1 451 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(5-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A154及A156之中間體 1 648 (R)-4-((6-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A155及A159之中間體 1 648 (R)-4-((5-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A157，及A158之中間體 1 536 (R)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-(4-(硫雜環丁烷-3-基氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B97 1 463 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(7-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B98 1 463 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(6-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A160之中間體 1 645 (R)-4-(4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A161之中間體 1 659 4-(1-(4-((R)-2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
B99 1 451 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
A162 1 456 1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(3-(吡啶-2-基)苯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C118 1 447 (R)-1-(3-氟苯甲基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C119 1 447 (R)-1-(4-氟苯甲基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B100 2 449 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B101 1 463 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(5-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B102 1 463 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(8-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A163、A164及A172之中間體 1 577 (R)-(4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)胺基甲酸三級丁酯
B103之中間體 1 509 (E)-4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)乙烯基)-1-異丙基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯
A164及A165之中間體 1 661 (R)-4-(4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
B104 1 471 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B105 1 485 (E)-N-(4-(2-(1-苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A167 1 487 1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(3-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)苯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A168 1 456 1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(吡啶-2-基)苯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B106 1 451 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(3-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)烯丙基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺 省略胺合成
B107，及B113之中間體 1 448 (E)-N-(4-(2-(1-(1-氰基乙基)-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B108，及B109之中間體 1 448 (E)-N-(4-(2-(1-(2-氰基乙基)-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B110，及B111之中間體 1 462 (E)-N-(4-(2-(1-(1-氰基丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A169 1 487 1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)苯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A170 1 564 (R)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-(4-((四氫-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B112，及B115之中間體 1 434 (E)-N-(4-(2-(1-(氰基甲基)-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B114之中間體 1 525 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C120 1 443 (R)-1-(3-甲基苯甲基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C121 1 507 (R)-1-(3-溴苯甲基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A176之中間體 1 627 (R)-3-((4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)乙炔基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
A175之中間體 1 564 (R)-(6-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯
C122 1 463 (R)-1-(3-氯苯甲基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B116 1 451 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(1-異丙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B117 1 437 (E)-N-(4-(2-(1-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B119，及B118之中間體 1 509 (E)-2-(4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)乙烯基)-5-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯
A180之中間體 1 578 (R)-(6-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯
C123 1 457 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-N-(4-((R)-1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B120，及B121之中間體 1 481 (E)-2-(4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)乙烯基)-5-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酸甲酯
B122 1 477 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B123 1 451 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B124 1 465 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(1-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
D8 1 436 (E)-1-(3-氟苯甲基)-N-(4-(2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A185 1 526 (R)-4-溴-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C124 1 421 (R)-1-(環戊基甲基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A189    466 (R)-4-氟-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B125    438 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(5-異丙基
Figure 02_image017
唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B126    424 (E)-N-(4-(2-(5-乙基
Figure 02_image017
唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B127    449 (E)-N-(4-(2-(1-環丁基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B128    435 (E)-N-(4-(2-(1-環丙基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B129    471 (E)-N-(4-(2-(5-氯-1-異丙基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A191    482 (R)-4-氯-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B130    440 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(5-(甲氧基甲基)
Figure 02_image017
唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B131    452 (E)-N-(4-(2-(5-(三級丁基)
Figure 02_image017
唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B132    436 (E)-N-(4-(2-(5-環丙基
Figure 02_image017
唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B133    450 (E)-N-(4-(2-(5-環丁基
Figure 02_image017
唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B134    451 (E)-N-(4-(2-(1-(三級丁基)-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C125    419 (R)-1-(呋喃-3-基甲基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C126    419 (R)-1-(呋喃-2-基甲基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
醯胺偶合之後的修飾 途徑1：
Figure 02_image306
向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入(2S)-2-(2-[2-[1-(吡啶-4-基甲基)吡咯-2-醯胺基]-1,3-噻唑-4-基]乙烯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯（60.00 mg，0.12 mmol，1.00當量）及DCM（1.00 mL），添加TFA（1 mL）。將小瓶加蓋且置於室溫浴中。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在真空中濃縮所得溶液。用NaHCO 3（水溶液）將溶液之pH值調節至8。所得溶液用EtOAc（3×30 mL）萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由RP管柱純化所得粗材料以得到所需產物。
經由類似方法製備以下化合物：
   所觀測到之分子離子 化合物名稱
E18 394 (S,E)-N-(4-(2-(哌啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B7 442 (E)-1-(吡啶-4-基甲基)-N-(4-(2-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E16 394 (R,E)-N-(4-(2-(哌啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A6 529 (R)-N-(4-(1-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A44 459 (R)-N-(4-(1-(4-(胺基甲基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A49 473 (R)-N-(4-(1-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A51 513 (R)-N-(4-(1-(4-(哌啶-4-基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B42 377 (E)-N-(4-(2-(1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A59 513 N-(4-((2R)-1-(4-(哌啶-2-基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C100 422 1-((S)-3-氰基-2-羥基丙基)-N-(4-((R)-1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A61 513 N-(4-((2R)-1-(4-(哌啶-3-基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A67 473 N-(4-((R)-1-(4-((R)-1-胺基乙基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A178 562 (R)-(4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)胺基甲酸氮雜環丁烷-3-基酯
A74 491 N-(4-((R)-1-(4-((S)-1-胺基乙基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A72 491 N-(4-((R)-1-(4-((R)-1-胺基乙基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A71 473 N-(4-((R)-1-(4-((S)-1-胺基乙基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C112 422 1-((R)-3-氰基-2-羥基丙基)-N-(4-((R)-1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A80 533 1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-((2R)-1-(4-(吡咯啶-3-基氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A85 519 (R)-N-(4-(1-(4-(氮雜環丁烷-3-基氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A150 598 (R)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-(4-((1-胺磺醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A89 545 (R)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-(4-((1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A87 547 1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-((R)-1-(4-(((R)-哌啶-3-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A88 547 1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-((R)-1-(4-(((S)-哌啶-3-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A101 507 (R)-N-(4-(1-(4-(2-胺基乙氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A103 521 (R)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A107 565 N-(4-((2R)-1-(4-((3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B114 395 (E)-N-(4-(2-(1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
途徑2：
Figure 02_image308
如途徑1中所描述移除Boc基團。
向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入N-[4-[(E)-2-(
Figure 02_image019
啉-2-基)乙烯基]-1,3-噻唑-2-基]-1-(吡啶-4-基甲基)吡咯-2-甲醯胺（100.00 mg，0.25 mmol，1.00當量）、HCHO（37%，101.35 mg，1.25 mmol，5.00當量）及DCE（5.00 mL），添加NaBH 3CN（31.42 mg，0.50 mmol，2.00當量）。將小瓶加蓋且置於室溫浴中。在室溫下攪拌反應混合物2小時。隨後用水（10 mL）淬滅反應物。所得溶液用乙酸乙酯（3×10 mL）萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由RP管柱純化所得粗材料以得到所需產物。
經由類似方法製備以下化合物：
   所觀測到之分子離子 化合物名稱
B6 410 (E)-N-(4-(2-(4-甲基
Figure 02_image019
啉-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B8 456 (E)-N-(4-(2-(1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A8 543 (R)-N-(4-(1-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A173 576 (R)-(4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)胺基甲酸1-甲基氮雜環丁烷-3基酯
途徑3：
Figure 02_image312
如途徑1中所描述移除Boc基團。
在0℃下，向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入N-[4-[(E)-2-(
Figure 02_image019
啉-2-基)乙烯基]-1,3-噻唑-2-基]-1-(吡啶-4-基甲基)吡咯-2-甲醯胺（100.00 mg，0.25 mmol，1.00當量）、Et 3N（75.76 mg，0.75 mmol，3.00當量）及DCM（5.00 mL），添加乙醯氯（23.82 mg，0.30 mmol，1.20當量）。將小瓶加蓋且置於室溫浴中。在室溫下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物倒入DCM（15 mL）中且用鹽水（1×20 mL）洗滌。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由RP管柱純化所得粗材料以得到所需產物。
經由類似方法製備以下化合物：
   所觀測到之分子離子 化合物名稱
B10 438 (E)-N-(4-(2-(4-乙醯基
Figure 02_image019
啉-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E15 396 (E)-N-(4-(3-(N-甲基乙醯胺基)丙-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E30 382 (E)-N-(4-(3-乙醯胺基丙-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E11 436 (E)-N-(4-(2-(1-乙醯哌啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E54 444 (E)-N-(4-(3-苯甲醯胺基丙-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A7 570 (R)-N-(4-(1-(4-((1-乙醯哌啶-4-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A45 501 (R)-N-(4-(1-(4-(乙醯胺基甲基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A46 487 (R)-N-(4-(1-(4-乙醯胺基苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A55 555 (R)-N-(4-(1-(4-(1-乙醯哌啶-4-基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A58 555 N-(4-((2R)-1-(4-(1-乙醯哌啶-2-基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A63 555 N-(4-((2R)-1-(4-(1-乙醯哌啶-3-基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C103 578 (R)-N-(4-(1-(4-((1-乙醯哌啶-4-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A62 589 (R)-N-(4-(1-(4-((1-乙醯哌啶-4-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A90 607 (R)-N-(4-(1-(4-((1-(2-氟乙醯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A91 625 (R)-N-(4-(1-(4-((1-(2,2-二氟乙醯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A92 643 (R)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-(4-((1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A136 604 (R)-4-(4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯氧基)-N-甲基哌啶-1-甲醯胺
A137 618 (R)-4-(4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯氧基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲醯胺
A139之中間體 695 (R)-N-(4-(1-(4-((1-(2-(苯甲氧基)乙醯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A64 519 (R)-N-(4-(1-(4-(乙醯胺基甲基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C104 508 (R)-N-(4-(1-(4-(乙醯胺基甲基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A66 515 N-(4-((R)-1-(4-((R)-1-乙醯胺基乙基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A68 505 (R)-N-(4-(1-(4-乙醯胺基苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A119 520 (R)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-(4-(3-甲基脲基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A124 534 (R)-N-(4-(1-(4-(3,3-二甲基脲基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A141之中間體 611 (R)-N-(4-(1-(4-(2-(苯甲氧基)乙醯胺基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A144 521 (R)-(4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)胺基甲酸甲酯
A145 535 (R)-(4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)胺基甲酸乙酯
A146 549 (R)-(4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)胺基甲酸異丙酯
A171 577 (R)-四氫呋喃-3-yl(4-((R)-2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)胺基甲酸酯
A173、A178及A179之中間體 662 (R)-3-(((4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)胺甲醯基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
A179 604 (R)-(4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)胺基甲酸1-乙醯氮雜環丁烷-3-基酯
A174 577 (4-((R)-2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)胺基甲酸(S)-四氫呋喃-3-基酯
A177 563 (R)-(4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)胺基甲酸氧雜環丁烷-3-基酯
A181 519 (R)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-(4-丙醯胺基苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A182 533 (R)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-(4-異丁胺基苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A183 547 (R)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-(4-新戊醯胺基苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A184 531 (R)-N-(4-(1-(4-(環丙烷甲醯胺)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C107 494 (R)-N-(4-(1-(4-乙醯胺基苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A69 533 N-(4-((R)-1-(4-((S)-1-乙醯胺基乙基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A70 533 N-(4-((R)-1-(4-((R)-1-乙醯胺基乙基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A73 515 N-(4-((R)-1-(4-((S)-1-乙醯胺基乙基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A79 575 N-(4-((2R)-1-(4-((1-乙醯基吡咯啶-3-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A81 561 (R)-N-(4-(1-(4-((1-乙醯氮雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A109 587 (R)-N-(4-(1-(4-((1-(環丙烷羰基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A110之中間體 667 (R)-N-(4-(1-(4-((1-(2-(苯甲氧基)乙醯基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A125 576 (R)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-(4-((1-(甲基胺甲醯基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A131 590 (R)-N-(4-(1-(4-((1-(二甲基胺甲醯基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A82 587 (R)-N-(4-(1-(4-((1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A83 589 N-(4-((R)-1-(4-(((R)-1-乙醯哌啶-3-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A84 589 N-(4-((R)-1-(4-(((S)-1-乙醯哌啶-3-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A93 523 (R)-N-(4-(1-(4-乙醯胺基-3-氟苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A96 541 (R)-N-(4-(1-(4-乙醯胺基-2,6-二氟苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A97 603 (R)-N-(4-(1-(4-((1-乙醯基-4-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A98 523 (R)-N-(4-(1-(4-乙醯胺基-2-氟苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A99 541 (R)-N-(4-(1-(4-乙醯胺基-3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A100 607 (R)-N-(4-(1-(4-((1-乙醯哌啶-4-基)氧基)-2-氟苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A121 549 (R)-N-(4-(1-(4-(2-乙醯胺基乙氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A102 607 (R)-N-(4-(1-(4-((1-乙醯哌啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A117 563 (R)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-(4-(2-(N-甲基乙醯胺基)乙氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A105 625 (R)-N-(4-(1-(4-((1-乙醯哌啶-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A106 625 (R)-N-(4-(1-(4-((1-乙醯哌啶-4-基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A108 607 N-(4-((2R)-1-(4-((1-乙醯基-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A122 523 (R)-N-(4-(1-(4-乙醯胺基苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2,6-二氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A126 614 (R)-N-(4-(1-(4-((1-乙醯哌啶-4-基)氧基)-3-氰基苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A129 619 (R)-N-(4-(1-(4-((1-乙醯哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A133 614 (R)-N-(4-(1-(4-((1-乙醯哌啶-4-基)氧基)-2-氰基苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A140 623 (R)-N-(4-(1-(4-((1-乙醯哌啶-4-基)氧基)-3-氯苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C117 477 N-(4-((R)-1-(4-乙醯胺基苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((S)-3-氰基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A143 623 (R)-N-(4-(1-(4-((1-乙醯哌啶-4-基)氧基)-2-氯苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A154 590 (R)-N-(4-(1-(5-((1-乙醯哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A155 590 (R)-N-(4-(1-(6-((1-乙醯哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A160 587 (R)-N-(4-(1-(4-((1-乙醯哌啶-4-基)甲基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A161 601 N-(4-((2R)-1-(4-(1-(1-乙醯哌啶-4-基)乙基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A163 548 (R)-N-(4-(1-(4-(3,3-二甲基脲基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
A164 519 (R)-N-(4-(1-(4-乙醯胺基苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
A172 535 (R)-(4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)胺基甲酸甲酯
A165 603 (R)-N-(4-(1-(4-((1-乙醯哌啶-4-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
A176之中間體 569 (R)-N-(4-(1-(4-((1-乙醯氮雜環丁烷-3-基)乙炔基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A175 522 (R)-(6-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)胺基甲酸甲酯
A180 536 (R)-(6-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)胺基甲酸甲酯
A186 547 (R)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-(4-(氧雜環丁烷-3-甲醯胺)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A187 574 (R)-N-(4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-1-甲醯胺
A188 576 (R)-N-(4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯基)
Figure 02_image019
啉-4-甲醯胺
A190 561 1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-((2R)-1-(4-(四氫呋喃-3-甲醯胺)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
途徑4：
Figure 02_image316
如途徑1中所描述移除Boc基團。
在0℃下，向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入N-[4-[(E)-2-(
Figure 02_image019
啉-2-基)乙烯基]-1,3-噻唑-2-基]-1-(吡啶-4-基甲基)吡咯-2-甲醯胺（100.00 mg，0.25 mmol，1.00當量）、Et 3N（75.76 mg，0.75 mmol，3.00當量）及DCM（5.00 mL），添加苯磺醯氯（53.00 mg，0.30 mmol，1.20當量）。將小瓶加蓋且置於室溫浴中。在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物倒入DCM（20 mL）中且用鹽水（1×20 mL）洗滌。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由RP管柱純化所得粗材料以得到所需產物。
   所觀測到之分子離子 化合物名稱
B9 536 (E)-N-(4-(2-(4-(苯基磺醯基)
Figure 02_image019
啉-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A128 625 (R)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-(4-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A118 541 (R)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-(4-(甲基磺醯胺基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A132 597 (R)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-(4-((1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A148 626 (R)-N-(4-(1-(4-((1-(N,N-二甲基胺磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A150之中間體 698 (R)-((3-(4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)胺基甲酸三級丁酯
A151 612 (R)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-(4-((1-(N-甲基胺磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A153 581 1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-((2R)-1-(4-((1-(甲基亞磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
途徑5：
Figure 02_image319
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入1-(丁-3-炔-1-基)-N-[4-[(2R)-1-苯基吡咯啶-2-基]-1,3-噻唑-2-基]吡咯-2-甲醯胺（150.00 mg，0.38 mmol，1.00當量）、抗壞血酸鈉（15.30 mg，0.08 mmol，0.20當量）、NaN 3（49.94 mg，0.77 mmol，2.00當量）、CuSO 4 .5H 2O（20.00 mg，0.08 mmol，0.20當量）、t-BuOH（4 mL）及H 2O（4 mL）。將小瓶加蓋且置於80℃浴中。在80℃下攪拌反應混合物隔夜。次日早晨，將反應混合物冷卻至室溫且在真空下濃縮。經由RP管柱純化所得粗材料以得到所需產物。
經由類似方法製備以下化合物：
   所觀測到之分子離子 化合物名稱
C29 434 (R)-1-(2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C27 448 (R)-1-(3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)丙基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C26 462 (R)-1-(4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)丁基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C29 420 (R)-1-((1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
途徑6：
Figure 02_image321
注意！向具有攪拌棒之小瓶中裝入腈（30 mg，0.072 mmol，1.0當量）、三乙胺鹽酸鹽（49 mg，0.36 mmol，5.0當量）及疊氮化鈉（23 mg，0.36 mmol，5.0當量）。添加DMF（0.3 mL），且在120℃下攪拌反應混合物隔夜。次日早晨，將反應混合物冷卻至室溫且用幾滴鹽水淬滅。將反應混合物倒入10% MeOH/DCM（1×50 mL）中且用鹽水（2×50 mL）洗滌。合併之水層用10% MeOH/DCM（1×50 mL）萃取且含疊氮化物之水層用亞硝酸鈉淬滅，隨後用硫酸淬滅，直至停止鼓泡。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
經由類似方法製備以下化合物：
   所觀測到之分子離子 化合物名稱
C4 463 (R)-1-(4-(1H-四唑-5-基)丁基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C14 449 (R)-1-(3-(1H-四唑-5-基)丙基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C16 435 (R)-1-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
途徑7：
Figure 02_image323
向具有攪拌棒之小瓶中裝入溴化物（50 mg，0.098 mmol，1.0當量）及CuCN（22 mg，0.25 mmol，2.5當量）。添加DMF（0.4 mL），且使反應混合物在室溫下攪拌隔夜。次日早晨，將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc（50 mL）稀釋。有機層用飽和NaHCO 3（2×50 mL）洗滌且合併之水層用EtOAc（1×50 mL）萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
經由類似方法製備以下化合物：
   所觀測到之分子離子 化合物名稱
E59 455 (R)-1-((3-氰基吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E58 339 (R)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E60 455 (R)-1-((2-氰基吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
途徑8：
Figure 02_image325
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入(2R)-2-[2-[1-(吡啶-4-基甲基)吡咯-2-醯胺基]-1,3-噻唑-4-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（2.00 g，4.41 mmol，1.00當量）及HCl（二
Figure 02_image017
烷）（4 M，15.00 mL）及二
Figure 02_image017
烷（10 mL）。將小瓶加蓋且置於室溫浴中。在室溫下攪拌反應混合物2小時。藉由過濾收集固體且在真空中濃縮。所得粗材料直接用於下一步驟。
修飾1：SNAr
Figure 02_image327
在氮氣氛圍下，向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入1-(吡啶-4-基甲基)-N-[4-[(2R)-吡咯啶-2-基]-1,3-噻唑-2-基]吡咯-2-甲醯胺（200.00 mg，0.57 mmol，1.00當量）、Cs 2CO 3（924.70 mg，2.83 mmol，5.00當量）、2-氟吡
Figure 02_image029
（66.60 mg，0.68 mmol，1.20當量）及DMF（20.00 mL）。將小瓶加蓋且置於100℃浴中。在100℃下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物冷卻至室溫且在真空下濃縮。隨後用H 2O（80 mL）淬滅反應混合物。所得溶液用乙酸乙酯（3×80 mL）萃取且用鹽水（3×80 mL）洗滌，且有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法及RP管柱純化所得粗材料以得到所需產物。
修飾2：還原胺化
Figure 02_image330
在氮氣氛圍下，向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入1-(吡啶-4-基甲基)-N-[4-[(2R)-吡咯啶-2-基]-1,3-噻唑-2-基]吡咯-2-甲醯胺鹽酸鹽（100.00 mg，0.26 mmol，1.00當量）、3-氧雜環丁酮（22.18 mg，0.31 mmol，1.20當量）、DIEA（33.15 mg，0.26 mmol，1.00當量）及DCE（10.00 mL）、STAB（110.00 mg，0.52 mmol，2.00當量），添加Ti(Oi-Pr) 4（147.00 mg，0.52 mmol，2.00當量）。將小瓶加蓋且置於室溫浴中。在室溫下攪拌反應混合物4小時。隨後用H 2O（20 mL）淬滅反應混合物。所得溶液用乙酸乙酯（3×30 mL）萃取且用鹽水（1×30 mL）洗滌，且有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法及製備型HPLC管柱純化所得粗材料以得到所需產物。
修飾3：磺醯化
Figure 02_image332
向具有攪拌棒之小瓶中裝入胺（47 mg，0.13 mmol，1.0當量）TsCl（30 mg，0.16 mmol，1.2當量）及DCM（1 mL）。添加三乙胺（37 uL，0.27 mmol，2.0當量），且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。次日早晨，混合物用DCM（50 mL）稀釋且用鹽水（2×50 mL）洗滌。合併之水層用DCM（1×50 mL）萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
經由類似方法製備以下化合物：
   修飾 所觀測到之分子離子 化合物名稱
A30 1 432 (R)-N-(4-(1-(吡
Figure 02_image029
-2-基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E48 1 431 (R)-N-(4-(1-(吡啶-4-基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E49 2 410 (R)-N-(4-(1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E14 3 508 (R)-1-(吡啶-4-基甲基)-N-(4-(1-對甲苯磺醯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E52 3 662 (R)-1-(吡啶-4-基甲基)-N-對甲苯磺醯基-N-(4-(1-對甲苯磺醯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A12，及A13、A17及A18之中間體 1 488 (R)-4-(2-(2-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯甲酸甲酯
A27，及A15、A16及A20之中間體 1 475 (R)-N-(4-(1-(4-硝基苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A19之中間體 1 455 (R)-N-(4-(1-(4-氰基苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A32 1 432 (R)-1-(吡啶-4-基甲基)-N-(4-(1-(嘧啶-2-基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A29 1 432 (R)-N-(4-(1-(嗒
Figure 02_image029
-3-基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E17 無 354 (R)-1-(吡啶-4-基甲基)-N-(4-(吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
途徑9：
Figure 02_image335
向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入4-[(2R)-2-[2-[1-(吡啶-4-基甲基)吡咯-2-醯胺基]-1,3-噻唑-4-基]吡咯啶-1-基]苯甲酸甲酯（50.00 mg，0.10 mmol，1.00當量）、LiOH（12.28 mg，0.51 mmol，5.00當量）、MeOH（3.00 mL）及H 2O（1.00 mL）。將小瓶加蓋且置於40℃浴中。在40℃下攪拌反應混合物隔夜。次日早晨，用HCl（水溶液）（1 M）將溶液之pH值調節至7。所得溶液用二氯甲烷（3×30 mL）萃取，且有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由RP管柱純化所得粗材料以得到所需產物。
   所觀測之質量 化合物名稱
A13 474 (R)-4-(2-(2-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯甲酸
途徑10：
Figure 02_image337
向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入4-[(2R)-2-[2-[1-(吡啶-4-基甲基)吡咯-2-醯胺基]-1,3-噻唑-4-基]吡咯啶-1-基]苯甲酸（50.00 mg，0.11 mmol，1.00當量）、EDCI（30.36 mg，0.16 mmol，1.50當量）、HOBT（21.40 mg，0.16 mmol，1.50當量）、DIEA（27.29 mg，0.21 mmol，2.00當量）及DMF（3.00 mL），將反應混合物攪拌20分鐘，且接著添加甲胺（6.83 mg，0.22 mmol，2.00當量）。將小瓶加蓋且置於室溫浴中。在室溫下攪拌反應混合物2小時。隨後用H 2O（20 mL）淬滅反應物。所得溶液用EtOAc（3×20 mL）萃取且用鹽水（3×20 mL）洗滌。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法及RP管柱純化所得粗材料以得到所需產物。
經由類似方法製備以下化合物：
   所觀測到之分子離子 化合物名稱
A18 501 (R)-N-(4-(1-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A17 487 (R)-N-(4-(1-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C60 466 (R)-1-(5-(二甲基胺基)-5-側氧基戊基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C59 438 (R)-1-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C61 452 (R)-1-(4-(二甲基胺基)-4-側氧基丁基)-N-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
途徑11：
Figure 02_image339
在氮氣氛圍下，向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入於MeOH（10 mL）中之N-[4-[(2R)-1-(4-硝基苯基)吡咯啶-2-基]-1,3-噻唑-2-基]-1-(吡啶-4-基甲基)吡咯-2-甲醯胺（120.00 mg，0.25 mmol，1.00當量），Pd/C（10%，53.2 mg，0.50 mmol，2.00當量）。接著將燒瓶抽真空且用氫氣沖洗。使用氫氣氣球在氫氣氛圍下將反應混合物在室溫下氫化2小時。隨後反應混合物經由矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮濾液。經由RP管柱純化所得粗材料以得到所需產物。
經由類似方法製備以下化合物：
   所觀測到之分子離子 化合物名稱
A20 445 (R)-N-(4-(1-(4-胺基苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
E4 394 N-(4-(2-(2-甲基
Figure 02_image017
唑-4-基)乙基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
途徑12：
Figure 02_image341
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入N-[4-[(2R)-1-(4-胺基苯基)吡咯啶-2-基]-1,3-噻唑-2-基]-1-(吡啶-4-基甲基)吡咯-2-甲醯胺（120.00 mg，0.27 mmol，1.00當量）、HCHO（水溶液）（37%，65.68 mg，0.81 mmol，3.00當量）、AcOH（8.10 mg，0.14 mmol，0.50當量）及MeOH（8 mL），添加STAB（200.23 mg，0.95 mmol，3.50當量）。將小瓶加蓋且置於室溫浴中。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用NaHCO 3（水溶液）將溶液之pH值調節至7。所得溶液用乙酸乙酯（3×30 mL）萃取且用鹽水（1×20 mL）洗滌。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由製備型HPLC管柱純化所得粗材料以得到所需產物。
經由類似方法製備以下化合物：
   所觀測到之分子離子 化合物名稱
A16 473 (R)-N-(4-(1-(4-(二甲基胺基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A147 588 (R)-N-(4-(1-(4-((1-乙醯哌啶-4-基)胺基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A104 535 (R)-N-(4-(1-(4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
途徑13：
Figure 02_image343
在氮氣氛圍下，向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入N-[4-[(2R)-1-(4-胺基苯基)吡咯啶-2-基]-1,3-噻唑-2-基]-1-(吡啶-4-基甲基)吡咯-2-甲醯胺（100.00 mg，0.23 mmol，1.00當量）、NaOMe（17.01 mg，0.32 mmol，1.40當量）、多聚甲醛（28.37 mg，0.32 mmol，1.40當量）及MeOH（8 mL）。將小瓶加蓋且置於40℃浴中。在40℃下攪拌反應混合物隔夜。次日早晨，添加NaBH 4（8.51 mg，0.23 mmol，1.00當量）。將反應混合物在40℃下再攪拌3小時。隨後用NaHCO 3（水溶液）淬滅反應物。所得溶液用乙酸乙酯（3×30 mL）萃取且用鹽水（1×20 mL）洗滌。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由製備型HPLC管柱純化所得粗材料以得到所需產物。
經由類似方法製備以下化合物：
   所觀測到之分子離子 化合物名稱
A15 459 (R)-N-(4-(1-(4-(甲基胺基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
途徑14：
Figure 02_image345
還原胺化如途徑13中所描述進行。
醯化如途徑3中所描述進行。
經由類似方法製備以下化合物：
   所觀測到之分子離子 化合物名稱
A47 501 (R)-N-(4-(1-(4-(N-甲基乙醯胺基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
途徑15：
Figure 02_image347
向具有攪拌棒之25 mL小瓶中裝入矽基醚（50.00 mg，0.07 mmol，1.00當量）及THF（4 mL，0.02 M）。添加TBAF（1 M/THF，0.22 mL，0.22 mmol，3.00當量）。將燒瓶抽真空且用氮氣沖洗。將小瓶加蓋且置於25℃浴中。在25℃下攪拌反應混合物隔夜。次日早晨，用H 2O（15 mL）淬滅反應混合物。混合物用DCM（3×20 mL）萃取且合併之有機層用鹽水（2×20 mL）洗滌。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由RP層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
經由類似方法製備以下化合物：
   所觀測到之分子離子 化合物名稱
A57 460 (R)-N-(4-(1-(4-(羥基甲基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A78 492 (R)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-(4-(2-羥基乙基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A111 492 1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-((R)-1-(4-((R)-1-羥基乙基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A112 492 1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-((R)-1-(4-((S)-1-羥基乙基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A113 478 (R)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-(4-(羥基甲基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A114 518 (R)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-(4-(1-羥基環丁基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A134 508 (R)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
途徑16：
Figure 02_image349
Boc脫除保護基如途徑1所描述進行。
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入1-[(2-氟吡啶-4-基)甲基]-N-{4-[(2R)-1-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]吡咯啶-2-基]-1,3-噻唑-2-基}吡咯-2-甲醯胺（150 mg，0.27 mmol，1.00當量）、TEA（0.114 mL，0.82 mmol，3.00當量）及THF（8 mL，0.03 M）。添加三甲基矽基異氰酸酯（45 µL，0.33 mmol，1.20當量）。將燒瓶抽真空且用氮氣沖洗。將小瓶加蓋且置於60℃浴中。在60℃下攪拌反應混合物1小時。使反應混合物冷卻至室溫。藉由添加H 2O（15 mL）淬滅反應混合物。混合物用EtOAc（3×15 mL）萃取。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由RP層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
經由類似方法製備以下化合物：
   所觀測到之分子離子 化合物名稱
A135 590 (R)-4-(4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲醯胺
A123 506 (R)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-(4-脲基苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A130 562 (R)-N-(4-(1-(4-((1-胺甲醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A156 591 (R)-4-((6-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-甲醯胺
A159 591 (R)-4-((5-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲醯胺
A166 604 (R)-4-(4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺)噻唑-4-基)吡咯啶-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲醯胺
途徑17：
Figure 02_image351
向具有攪拌棒之25 mL小瓶中裝入N-{4-[(2R)-1-[4-({1-[2-(苯甲氧基)乙醯基]哌啶-4-基}氧基)苯基]吡咯啶-2-基]-1,3-噻唑-2-基}-1-[(2-氟吡啶-4-基)甲基]吡咯-2-甲醯胺（100 mg，0.14 mmol，1.00當量）及DCM（7 mL，0.02 M）。將燒瓶抽真空且用氮氣沖洗。在0℃添加BBr3（1 M/DCM，0.43 mL，0.43 mmol，3.00當量）。將小瓶加蓋且置於25℃浴中。在25℃下攪拌反應混合物1小時。藉由添加NaHCO 3淬滅反應混合物。所得混合物用MeOH（10 mL）稀釋。過濾所得混合物，用MeOH（10 mL）洗滌濾餅。在真空中濃縮經合併之濾液。經由RP層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
經由類似方法製備以下化合物：
   所觀測到之分子離子 化合物名稱
A139 605 (R)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-(4-((1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A141 521 (R)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-(4-(2-羥基乙醯胺基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C114 421 (E)-N-(4-(2-(1-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A110 577 (R)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(1-(4-((1-(2-羥基乙醯基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
途徑18：
Figure 02_image353
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入N-[4-[(2R)-1-(4-氰基苯基)吡咯啶-2-基]-1,3-噻唑-2-基]-1-[(2-氟吡啶-4-基)甲基]吡咯-2-甲醯胺（200.00 mg，0.42 mmol，1.00當量）、DMSO（4 mL）及MeOH（8 mL，0.04 M）。添加NaOH（33.86 mg，0.85 mmol，2.00當量）及H 2O 2（30 wt%/水，238.00 mg，2.10 mmol，5.00當量）。將小瓶加蓋且置於50℃浴中。在50℃下攪拌反應混合物2小時。使反應混合物冷卻至室溫。藉由添加H 2O（40 mL）淬滅反應混合物。混合物用EtOAc（3×50 mL）萃取，且合併之有機層用鹽水（2×50 mL）洗滌。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由製備型HPLC層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
經由類似方法製備以下化合物：
   所觀測到之分子離子 化合物名稱
A65 491 (R)-N-(4-(1-(4-胺甲醯基苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
C105 480 (R)-N-(4-(1-(4-胺甲醯基苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
A152 491 (R)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N2-(4-(1-苯基吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2,4-二甲醯胺
B109 466 (E)-N-(4-(2-(1-(3-胺基-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B111 480 (E)-N-(4-(2-(1-(4-胺基-4-側氧基丁-2-基)-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B113 466 (E)-N-(4-(2-(1-(1-胺基-1-側氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
途徑19：
Figure 02_image355
向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入(2E)-3-{2-[1-(吡啶-4-基甲基)吡咯-2-醯胺基]-1,3-噻唑-4-基}丙-2-烯酸乙酯（1.50 g，3.92 mmol，1.00當量）、MeOH（12.00 mL，0.25 M）及H 2O（4.00 mL）。添加LiOH（476 mg，19.88 mmol，5.07當量）。將小瓶加蓋且置於40℃浴中。在40℃下攪拌反應混合物4小時。使反應混合物冷卻至室溫。用1 M HCl（水溶液）將溶液之pH調節至7。藉由過濾收集沈澱之固體且用H 2O（2×8 mL）洗滌。在真空下乾燥濾餅。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。
向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入(2E)-3-{2-[1-(吡啶-4-基甲基)吡咯-2-醯胺基]-1,3-噻唑-4-基}丙-2-烯酸（100 mg，0.28 mmol，1.00當量）、DIEA（0.15 mL，0.85 mmol，3.00當量）、HATU（160.94 mg，0.42 mmol，1.50當量）及DMF（8 mL，0.04 M）。將小瓶加蓋且置於25℃浴中。在25℃下攪拌反應混合物10分鐘。添加NH 4Cl（22.64 mg，0.42 mmol，1.50當量）。隨後將燒瓶抽真空且用氮氣氛圍沖洗。在25℃下攪拌反應混合物2小時。藉由添加H 2O（50 mL）淬滅反應混合物。混合物用EtOAc（3×50 mL）萃取且合併之有機層用鹽水（3×50 mL）洗滌。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由RP層析法純化所得粗材料以得到所需產物。 途徑20：
Figure 02_image357
在氮氣氛圍下，向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入乙基(3-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺基)噻唑-4-基)苯基)胺基甲酸苯甲酯（150.00 mg，0.36 mmol，1.00當量）、Pd(OH) 2/C（20 wt%，150 mg，1.07 mmol，2.97當量）及EtOAc（10 mL，0.04 M）。隨後將燒瓶抽真空且用氫氣沖洗。使用氫氣氣球在氫氣氛圍下將反應混合物在室溫下氫化45分鐘。隨後反應混合物經由矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮濾液。經由製備型HPLC層析法純化所得粗材料以得到所需產物。 途徑21：
Figure 02_image359
在氮氣氛圍下，向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入(Z)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(吡啶-2-基伸甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺（100.00 mg，0.22 mmol，1.00當量）、Pd/C（10 wt%，100.09 mg，0.94 mmol，4.20當量）及MeOH（10 mL，0.02 M）。隨後將燒瓶抽真空且用氫氣沖洗。使用氫氣氣球在氫氣氛圍下將反應混合物在室溫下氫化2小時。隨後反應混合物經由矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮濾液。經由製備型HPLC層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
經由類似方法製備以下化合物：
   所觀測到之分子離子 化合物名稱
A176 573 (R)-N-(4-(1-(4-(2-(1-乙醯氮雜環丁烷-3-基)乙基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
途徑22：
Figure 02_image361
CBz脫除保護基如途徑20中所描述進行。
向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入N-[4-(3-胺基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-[(2-氟吡啶-4-基)甲基]吡咯-2-甲醯胺（70.00 mg，0.18 mmol，1.00當量）、丙酮（20.67 mg，0.36 mmol，2.00當量）、HOAc（2 mL，0.04 mmol，0.20當量）及DCE（6 mL，0.03 M）。添加STAB（56.56 mg，0.27 mmol，1.50當量）。且將小瓶加蓋且置於25℃浴中。在25℃下攪拌反應混合物12小時。藉由添加H 2O（15 mL）淬滅反應混合物。混合物用DCM（3×20 mL）萃取且合併之有機層用鹽水（2×20 mL）洗滌。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由RP層析法純化所得粗材料以得到所需產物。 途徑23：
Figure 02_image363
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入1-[(2-氟吡啶-4-基)甲基]-N-{4-[(E)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]-1,3-噻唑-2-基}吡咯-2-甲醯胺（100 mg，0.23 mmol，1當量）及HBr（40 wt%/AcOH，10 mL，0.02 M）。且將小瓶加蓋且置於90℃浴中。在90℃下攪拌反應混合物2小時。使反應混合物冷卻至室溫。在真空中濃縮反應混合物。用飽和NaHCO 3（水溶液）將溶液之pH調節至7。混合物用DCM（3×40 mL）萃取且合併之有機層用鹽水（1×30 mL）洗滌。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由RP層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
經由類似方法製備以下化合物：
   所觀測到之分子離子 化合物名稱
B61 422 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
途徑24：
Figure 02_image365
向具有攪拌棒之25 mL小瓶中裝入1-[(2-氟吡啶-4-基)甲基]-N-{4-[(2R)-1-[4-(硫雜環丁烷-3-基氧基)苯基]吡咯啶-2-基]-1,3-噻吩-2-基}吡咯-2-甲醯胺（50.0 mg，0.09 mmol，1.00當量）及MeOH（5 mL，0.02 M)。添加Na 2WO 4（13.5 mg，0.05 mmol，0.49當量）及H 2O 2（30 wt%/水，149.5 mg，1.32 mmol，14.67當量）。將小瓶加蓋且置於25℃浴中。在25℃下攪拌反應混合物2小時。過濾所得混合物，用MeOH（2×10 mL）洗滌濾餅。在真空中濃縮經合併之濾液。經由RP層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
經由類似方法製備以下化合物：
   所觀測到之分子離子 化合物名稱
A158 568 (R)-N-(4-(1-(4-((1,1-二氧代硫雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
途徑25：
Figure 02_image367
向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入(E)-4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺基)噻唑-4-基)乙烯基)-1-異丙基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯（180 mg，0.35 mmol，1.00當量）及THF（8.00 mL，0.04 M）。在0℃下添加LiBH 4（30.84 mg，1.42 mmol，4.00當量），且將小瓶加蓋且置於25℃浴中。在25℃下攪拌反應混合物1小時。隨後藉由添加水（20 mL）淬滅反應物。所得溶液用DCM（3×30 mL）萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由RP層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
經由類似方法製備以下化合物：
   所觀測到之分子離子 化合物名稱
B103 467 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(2-(羥基甲基)-1-異丙基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
B118 467 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(1-(1-羥基丙-2-基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
途徑26：
Figure 02_image369
向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入(E)-2-(4-(2-(2-(1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺基)硫唑酮-4-基)乙烯基)-5-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酸甲酯（60 mg，0.13 mmol，1.00當量）及THF（5 mL，0.03 M）。在0℃下添加MeMgBr（3 M/THF，0.21 mL，0.63 mmol，5.00當量）。將燒瓶抽真空且用氮氣沖洗。將小瓶經加蓋且置於25℃浴中。在25℃下攪拌反應混合物隔夜。次日早晨，反應混合物用飽和NH 4Cl（水溶液）（15 mL）淬滅。混合物用EtOAc（3×15 mL）萃取。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由RP層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
經由類似方法製備以下化合物：
   所觀測到之分子離子 化合物名稱
B121 481 (E)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(2-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
途徑27：
Figure 02_image371
向具有攪拌棒之小瓶中裝入苯胺（43 mg，0.096 mmol，1.0當量）及NBS（19 mg，0.11 mmol，1.1當量）。添加氯仿（1 mL，0.1 M），且使反應混合物在室溫下攪拌隔夜。次日早晨，在真空中濃縮反應物，且經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
經由類似方法製成以下化合物：
   所觀測到之分子離子 化合物名稱
A116 526 (R)-N-(4-(1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-基)噻唑-2-基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
醯胺偶合中間體之合成
芳基溴合成 途徑1：
Figure 02_image373
將具有攪拌棒之火焰乾燥的100 mL圓底燒瓶中裝入聚合物負載型PPh 3（3.31 g，9.94 mmol，2當量）、4-溴苯酚（964 mg，5.47 mmol，1.1當量）及4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯（1.00 g，4.97 mmol，1當量）。將反應混合物抽真空且用氮氣反沖。添加無水THF（20 mL，0.23 M），且將反應混合物冷卻至0℃。在0℃下緩慢添加DIAD（1.95 mL，9.94 mmol，2當量），且使反應混合物升溫至室溫隔夜。次日早晨，過濾反應混合物且用EtOAc（2×50 mL）洗滌。所得粗材料在真空中濃縮且經由矽膠層析法純化以得到所需產物。
經由類似方法製備以下化合物：
   化合物名稱
A100 4-(4-溴-3-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A101、A104及A121 (2-(4-溴苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯
A102 4-(4-溴-2-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A103及117 (2-(4-溴苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯
A105 4-(4-溴-3,5-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A106 4-(4-溴-2,6-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A126 4-(4-溴-2-氰基苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A129 4-(4-胺基-2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A133 4-(4-溴-3-氰基苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A140 4-(4-溴-2-氯苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A143 4-(4-溴-3-氯苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A154及A156 4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
A155及A159 4-((5-溴吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
途徑2：
Figure 02_image375
向具有攪拌棒之20 mL小瓶中裝入4-溴-1H-咪唑（500 mg，3.40 mmol，1.00當量）、2-溴乙基甲基醚（567.41 mg，4.08 mmol，1.20當量）及K 2CO 3（1.41 g，10.21 mmol，3.00當量）。在氮氣氛圍下添加DMF（10 mL，0.34 M），且將小瓶加蓋且置於90℃浴中。在90℃下攪拌反應混合物3小時。使反應混合物冷卻至室溫。隨後用水（50 mL）淬滅反應物。所得溶液用EtOAc（3×50 mL）萃取且合併之有機層用鹽水（3×100 mL）洗滌。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。藉由NOESY光譜法確認所需異構體。
經由類似方法製備以下化合物：
   化合物名稱 所用之脫離基/鹼
B91 1-(4-(4-溴-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基)乙-1-酮 所用之OMs K 2CO 3鹼
B105 1-苯甲基-4-溴-1H-咪唑 所用之Br K 2CO 3鹼
B58及B116 4-溴-1-異丙基-5-甲基-1H-咪唑 所用之I Cs 2CO 3鹼
B117 4-溴-1-乙基-5-甲基-1H-咪唑 所用之I Cs 2CO 3鹼
B118及B119 2-(4-溴-5-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯 所用之Br Cs 2CO 3鹼
B121及B120 2-(4-溴-5-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酸甲酯 所用之Br K 2CO 3鹼
B129 4-溴-5-氯-1-異丙基-1H-咪唑 所用之I K 2CO 3鹼
途徑3：
Figure 02_image377
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入於DCM（100 mL）中之1-異丙基咪唑（2.00 g，18.16 mmol，1.00當量）。在0℃下在氮氣氛圍下逐滴添加於DCM（100 mL，0.09 M）中之1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（2.60 g，9.08 mmol，0.5當量），且將小瓶加蓋且置於25℃浴中。在25℃下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物倒入飽和Na 2SO 3（水溶液）（100 mL）中。所得溶液用EtOAc（2×150 mL）萃取且合併之有機層用鹽水（2×70 mL）洗滌。且用H 2O（1×100 mL）洗滌，隨後用鹽水（2×200 mL）洗滌。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到呈獨立異構體形式之所需產物。藉由NOESY光譜法確認所需異構體。
經由類似方法製備以下化合物：
   化合物名稱
B134 4-溴-1-(三級丁基)-1H-咪唑
途徑4：
Figure 02_image379
在具有攪拌棒之100 mL圓底燒瓶中裝入3,5-二氟苯胺（1.00 g，7.75 mmol，1.0當量）及N-溴代丁二醯亞胺（1.52 g，8.52 mmol，1.1當量）。添加DMF（15 mL，0.5 M），且使反應混合物在室溫下攪拌隔夜。次日早晨，反應混合物用EtOAc（150 mL）稀釋且用飽和NaHCO 3（2×150 mL）洗滌。合併之水層用EtOAc（2×150 mL）萃取且合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料，且用於下一步驟。
將具有攪拌棒之100 mL圓底燒瓶中裝入4-溴-3,5-二氟苯胺（1.28 g，6.15 mmol，1.0當量）、三乙胺（0.94 mL，6.77 mmol，1.1當量）及DMAP（75 mg，0.615 mmol，0.1當量）。添加DCM（15 mL，0.35 M），隨後添加Boc 2O（1.6 mL，6.77 mmol，1.1當量）。使反應混合物在室溫下攪拌隔夜。次日早晨，反應混合物用DCM（100 mL）稀釋且用飽和NH 4Cl（2×100 mL）洗滌。合併之水層用DCM（1×100 mL）萃取且合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。 途徑5：
Figure 02_image381
向具有攪拌棒之250 mL圓底燒瓶中裝入4-羥基-4-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯（5.00 g，23.22 mmol，1.00當量）及THF（80 mL，0.29 M）。緩慢添加NaH（60 wt%/礦物油，1.86 g，46.50 mmol，2.00當量），且在0℃下攪拌反應混合物20分鐘。添加4-氟硝基苯（4.92 g，34.84 mmol，1.50當量），且在60℃下攪拌反應混合物隔夜。次日早晨，將反應混合物冷卻至室溫。藉由添加H 2O（150 mL）淬滅反應混合物。混合物用EtOAc（3×150 mL）萃取且合併之有機層用鹽水（2×150 mL）洗滌。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
在氮氣氛圍下，向具有攪拌棒之250 mL小瓶中裝入4-甲基-4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（6.00 g，17.84 mmol，1.00當量）、Fe（10 g，179.06 mmol，10.00當量）、NH 4Cl（9.40 g，175.73 mmol，10.00當量）及EtOH（150 mL，0.12 M），且將小瓶加蓋且置於70℃浴中。在70℃下攪拌反應混合物隔夜。使反應混合物冷卻至室溫。在真空中濃縮反應混合物。向所得材料中裝入H 2O（80 mL）。混合物用EtOAc（3×100 mL）萃取且用鹽水（1×150 mL）洗滌。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入4-(4-胺基苯氧基)-4-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯（2.00 g，6.53 mmol，1.00當量）及ACN（60 mL，0.11 M）。在氮氣氛圍下添加CuBr（4.00 g，27.88 mmol，4.40當量）及亞硝酸三級丁酯（2.00 g，19.40 mmol，3.00當量），且將小瓶加蓋且置於60℃浴中。在60℃下攪拌反應混合物1小時。使反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物倒入EtOAc（300 mL）中且用H 2O（1×150 mL）洗滌，隨後用鹽水（2×150 mL）洗滌。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。 途徑6：
Figure 02_image383
向具有攪拌棒之250 mL小瓶中裝入於DCM（40 mL，0.23 M）中之2-異丙基-1H-咪唑（2.00 g，18.16 mmol，1.00當量）及H 2O（40 mL）。添加NaOH（1.45 g，36.31 mmol，2.00當量）及碘（9.22 g，36.31 mmol，2.00當量），且將小瓶加蓋且置於25℃浴中。在25℃下攪拌反應混合物2小時。用DCM（3×100 mL）萃取混合物。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。
向具有攪拌棒之250 mL小瓶中裝入4,5-二碘-2-異丙基-1H-咪唑（2 g，5.53 mmol，1.00當量）及EtOH（60 mL，0.09 M）。添加Na 2SO 3（6.96 g，55.26 mmol，10.00當量），且將小瓶加蓋且置於70℃浴中。在70℃下攪拌反應混合物隔夜。次日早晨，將反應混合物冷卻至室溫。在真空中濃縮反應混合物。向所得材料中裝入H 2O（50 mL）。用DCM（3×100 mL）萃取混合物。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。
向具有攪拌棒之250 mL圓底燒瓶中裝入4-碘-2-異丙基-1H-咪唑（1.00 g，4.24 mmol，1.00當量）及DMF（10 mL，0.42 M）。緩慢添加NaH（60 wt%/礦物油，150 mg，6.35 mmol，1.50當量），且在0℃下攪拌反應混合物20分鐘。在0℃下添加CH 3I（0.32 mL，5.08 mmol，1.20當量），且將小瓶加蓋且置於25℃浴中。使反應混合物在25℃下攪拌2小時。用H 2O（50 mL）淬滅反應混合物。混合物用DCM（3×50 mL）萃取且合併之有機層用鹽水（2×150 mL）洗滌。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。 途徑7：
Figure 02_image385
向具有攪拌棒之250 mL密封管中裝入6-甲基吡啶-2-胺（4.32 g，39.95 mmol，3.00當量）、CuBr 2（4.14 g，19.74 mmol，1.50當量）、丙炔酸（936 mg，13.36 mmol，1.00當量）及ACN（30.00 mL，0.45 M）。將小瓶抽真空且用氮氣反沖。且將小瓶加蓋且置於60℃浴中。在60℃下攪拌反應混合物4小時。使反應混合物冷卻至室溫。藉由添加H 2O（100 mL）淬滅反應混合物。混合物用EtOAc（3×100 mL）萃取且合併之有機層用鹽水（2×100 mL）洗滌。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。 途徑8：
Figure 02_image387
將具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入1-溴-3-甲基丁-2-酮（2.00 g，12.12 mmol，1.00當量）及甲醯胺（1 mL，24.24 mmol，2.00當量）。將燒瓶抽真空且用氮氣沖洗。將小瓶加蓋且置於80℃浴中。在80℃下攪拌反應混合物12小時。次日早晨，將反應混合物冷卻至室溫。藉由添加H 2O（20 mL）淬滅反應混合物。混合物用EtOAc（3×50 mL）萃取，且合併之有機層用鹽水（2×50 mL）洗滌。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入4-異丙基-3H-咪唑（1.00 g，9.08 mmol，1.00當量）、NBS（1.78 g，9.99 mmol，1.10當量）及DMF（20 mL，0.45 M）。將燒瓶抽真空且用氮氣沖洗。將小瓶加蓋且置於25℃浴中。在25℃下攪拌反應混合物12小時。次日早晨，用H 2O（100 mL）淬滅反應混合物。混合物用EtOAc（3×80 mL）萃取且合併之有機層用鹽水（3×100 mL）洗滌。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
向具有攪拌棒之100 mL圓底燒瓶中裝入4-溴-5-異丙基-1H-咪唑（376.00 mg，1.99 mmol，1.00當量）及DMF（10 mL，0.20 M）。緩慢添加NaH（60 wt%/礦物油，120 mg，3.00 mmol，1.51當量），且在0℃下攪拌反應混合物20分鐘。將燒瓶抽真空且用氮氣沖洗。在0℃下添加CH 3I（0.15 mL，2.40 mmol，1.21當量），且將小瓶加蓋且置於25℃浴中。使反應混合物在25℃下攪拌1小時。藉由H 2O（50 mL）淬滅反應混合物。混合物用EtOAc（4×50 mL）萃取且合併之有機層用鹽水（3×100 mL）洗滌。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。 途徑9：
Figure 02_image389
向具有攪拌棒之100 mL圓底燒瓶中裝入咪唑并[1,5-a]吡啶（2.00 g，16.9 mmol，1.0當量）及Pd/C（10 wt%，1.80 g，1.69 mmol，0.1當量）。將燒瓶抽真空且用H2（g）反沖。添加EtOH（20 mL，0.9 M），且在1 atm H2下攪拌反應混合物隔夜。次日早晨，經由矽藻土塞過濾反應混合物且在真空中濃縮。粗材料未經進一步純化即用於下一步驟。
向250 mL圓底燒瓶中裝入5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶（2.05 g，16.8 mmol，1.0當量）。添加MeCN（50 mL，0.3 M)，且將反應混合物冷卻至0℃。緩慢添加NBS（3.29 g，18.5 mmol，1.1當量），且使反應混合物升溫至室溫隔夜。次日早晨，經由矽藻土塞過濾反應混合物且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。 途徑10：
Figure 02_image391
向具有攪拌棒之50 mL圓底燒瓶中裝入4-溴-1H-咪唑（1.00 g，6.80 mmol，1.00當量）及THF（15 mL，0.45 M）。緩慢添加NaH（60 wt%/礦物油，680.40 mg，17.01 mmol，2.50當量），且在0℃下攪拌反應混合物20分鐘。在0℃下添加SEMCl（1.70 g，10.21 mmol，1.50當量），且將小瓶加蓋且置於25℃浴中。使反應混合物在25℃下攪拌2小時。藉由添加H 2O（50 mL）淬滅反應混合物。混合物用DCM（3×50 mL）萃取且合併之有機層用鹽水（1×50 mL）洗滌。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由RP層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入4-溴-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}咪唑（2.00 g，7.21 mmol，1.00當量）及THF（30 mL，0.2 M）。將燒瓶抽真空且用氮氣沖洗。在0℃下歷經5分鐘逐滴添加LDA（2 M/THF，18.04 mL，36.07 mmol，5.00當量），且在0℃下攪拌混合物30分鐘。在0℃下歷經5分鐘逐滴添加於無水THF（10 mL，0.18 M）中之DMF（790 mg，10.82 mmol，1.50當量），且將小瓶加蓋且置於0℃浴中。在0℃下攪拌反應混合物8小時。藉由添加飽和NH 4Cl（水溶液）（80 mL）淬滅反應混合物。混合物用EtOAc（3×80 mL）萃取且合併之有機層用鹽水（2×80 mL）洗滌。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入4-溴-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}咪唑-2-甲醛（1.00 g，3.28 mmol，1.00當量）及THF（10 mL，0.33 M）。添加NH 3.H 2O（27%/水，20 mL，289.05 mmol，88.13當量）及碘（1.25 g，4.91 mmol，1.50當量），且將小瓶加蓋且置於25℃浴中。在25℃下攪拌反應混合物1小時。藉由添加H 2O（20 mL）淬滅反應混合物。混合物用DCM（3×50 mL）萃取且合併之有機層用鹽水（2×50 mL）洗滌。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入4-溴-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}咪唑-2-甲醛（1.00 g，3.31 mmol，1.00當量）及THF（10 mL，0.33 M）。添加TBAF（1 M/THF，33.1 mL，33.1 mmol，10.00當量），且將小瓶加蓋且置於70℃浴中。在70℃下攪拌反應混合物4小時。使反應混合物冷卻至室溫。藉由添加H 2O（80 mL）淬滅反應混合物。混合物用DCM（3×100 mL）萃取且合併之有機層用鹽水（1×80 mL）洗滌。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由RP層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
烷基化如途徑8中所描述進行。 途徑11：
Figure 02_image393
向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入5-異丙基-1H-吡唑-3-胺（500 mg，3.99 mmol，1.00當量）、2,5-己二酮（600 mg，5.26 mmol，1.32當量）及甲苯（10 mL，0.4 M）。添加AcOH（0.3 mL，5.25 mmol，1.31當量）。將燒瓶抽真空且用氮氣沖洗。將小瓶加蓋且置於120℃浴中。在120℃下攪拌反應混合物隔夜。次日早晨，將反應混合物冷卻至室溫。在真空中濃縮反應混合物。向所得材料中裝入H 2O（50 mL）。混合物用DCM（3×50 mL）萃取且合併之有機層用鹽水（2×40 mL）洗滌。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
向具有攪拌棒之100 mL圓底燒瓶中裝入3-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-5-異丙基-1H-吡唑（1.02 g，5.02 mmol，1.00當量）及THF（10 mL，0.50 M）。緩慢添加NaH（60 wt%/礦物油，301.20 mg，7.53 mmol，1.50當量），且在0℃下攪拌反應混合物20分鐘。將燒瓶抽真空且用氮氣沖洗。在0℃下添加CH 3I（0.375 mL，6.02 mmol，1.20當量），且將小瓶加蓋且置於25℃浴中。使反應混合物在25℃下攪拌2小時。藉由添加H 2O（50 mL）淬滅反應混合物。混合物用DCM（3×50 mL）萃取且合併之有機層用鹽水（2×50 mL）洗滌。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
向具有攪拌棒之100 mL圓底燒瓶中裝入羥胺鹽酸鹽（1.92 g，27.61 mmol，6.00當量）及EtOH（10 mL，2.8 M）。緩慢添加氫氧化鉀（770 mg，13.81 mmol，3.00當量）於水（10 mL）及EtOH（10 mL，0.15 M)中之溶液，隨後添加3-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-5-異丙基-1-甲基吡唑（1.00 g，4.60 mmol，1.00當量）。將燒瓶抽真空且用氮氣沖洗，且將小瓶加蓋且置於80℃浴中。使反應混合物在80℃下攪拌12小時。使反應混合物冷卻至室溫。藉由添加H 2O（50 mL）淬滅反應混合物。混合物用EtOAc（3×50 mL）萃取，且合併之有機層用鹽水（2×50 mL）洗滌。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
向具有攪拌棒之250 mL圓底燒瓶中裝入t-BuNO 2（1.75 g，16.97 mmol，1.52當量)、CuBr（2.41 g，16.80 mmol，1.51當量）、LiBr（1.25 g，14.39 mmol，1.30當量）及MeCN（80 mL）。在10分鐘之後，將此混合物添加至含有5-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-胺（1.55 g，11.14 mmol，1.00當量）於MeCN（20 mL，0.11 M）中之懸浮液的燒瓶中。將燒瓶抽真空且用氮氣沖洗。將小瓶加蓋且置於50℃浴中。使反應混合物在50℃下攪拌12小時。次日早晨，將反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物倒入EtOAc（300 mL）中，用NaHCO 3（1×150 mL）洗滌，隨後用鹽水（2×150 mL）洗滌。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。 途徑12：
Figure 02_image395
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入4-甲基吡啶甲腈（1.00 g，8.47 mmol，1.00當量）及THF（15 mL，0.56 M）。在0℃下緩慢添加LiAlH 4（642.53 mg，16.93 mmol，2.00當量）。將燒瓶抽真空且用氮氣沖洗。將小瓶加蓋且置於25℃浴中。在25℃下攪拌反應混合物1小時。藉由添加H 2O（0.6 mL）及NaOH（水溶液）（15%/水，0.6 mL）淬滅反應混合物。濾出固體。用EtOAc（3×50 mL）洗滌濾餅。在真空中濃縮經合併之濾液。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入(4-甲基吡啶-2-基)甲胺（1.00 g，8.19 mmol，1.00當量）及EtOH（15 mL，0.55 M）。添加甲酸甲酯（983.08 mg，16.37 mmol，2.00當量）及Et3N（2.3 mL，16.37 mmol，2.00當量）。將燒瓶抽真空且用氮氣沖洗。將小瓶加蓋且置於60℃浴中。在60℃下攪拌反應混合物12小時。次日早晨，將反應混合物冷卻至室溫。在真空中濃縮所得溶液。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入N-[(4-甲基吡啶-2-基)甲基]甲醯胺（500.00 mg，3.33 mmol，1.00當量）及甲苯（10 mL，0.3 M）。添加POCl 3（1.02 g，6.66 mmol，2.00當量）。將燒瓶抽真空且用氮氣沖洗。將小瓶加蓋且置於90℃浴中。在90℃下攪拌反應混合物1小時。使反應混合物冷卻至室溫。在真空中濃縮所得溶液。向所得材料中裝入飽和NaHCO 3（水溶液）（20 mL）。混合物用EtOAc（3×40 mL）萃取且合併之有機層用鹽水（2×40 mL）洗滌。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
7-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶之還原如途徑9中所描述進行。
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入7-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶（1.00 g，7.34 mmol，1.00當量）及DCM（20 mL，0.37 M）。在0℃下添加Br2（2.35 g，14.68 mmol，2.00當量）。將小瓶加蓋且置於0℃浴中。在0℃下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物升溫至室溫。用NaHCO 3淬滅反應混合物。濾出固體。用DCM（2×20 mL）洗滌濾餅。在真空中濃縮經合併之濾液。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。
向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入1,3-二溴-7-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶（500.00 mg，1.70 mmol，1.00當量）及THF（10 mL，0.17 M）。在0℃下添加EtMgBr（2.00 M/THF，1.70 mL，3.40 mmol，2.00當量）。將小瓶加蓋且置於25℃浴中。在25℃下攪拌反應混合物1小時。反應混合物用飽和NH 4Cl（水溶液）（20 mL）淬滅。混合物用DCM（3×40 mL）萃取且合併之有機層用鹽水（1×40 mL）洗滌。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
經由類似方法製備以下化合物：
   化合物名稱
B98 1-溴-6-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶
B101 1-溴-5-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶
B102 1-溴-8-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶
途徑13：
Figure 02_image397
向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入4-伸甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯（2.00 g，10.14 mmol，1.00當量）及9-BBN（0.5 M/THF，20 mL，20 mmol，1.97當量）。將小瓶抽真空且用氮氣反沖，使所得溶液回流1小時。且隨後將反應混合物冷卻至室溫。添加4-溴碘苯（2.58 g，9.12 mmol，0.90當量）、Pd(dppf)Cl 2（740 mg，1.01 mmol，0.10當量）、K 2CO 3（1.82 g，13.18 mmol，1.30當量）、DMF（25.0 mL，0.34 M）及H 2O（5 mL）。將小瓶加蓋且置於60℃浴中。在60℃下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物冷卻至室溫，將混合物倒入EtOAc（200 mL）中且用鹽水（3×100 mL）洗滌。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。 途徑14：
Figure 02_image399
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入溴化甲基三苯基鏻（3.88 g，10.86 mmol，2.00當量）及THF（20 mL，0.5 M）。將燒瓶抽真空且用氮氣沖洗。在-78℃下歷經5分鐘逐滴添加n-BuLi（2.50 M/己烷，4.34 mL，10.86 mmol，2.00當量），且將混合物在-78℃下攪拌15分鐘。隨後使混合物升溫至0℃且隨後冷卻回至-78℃。在-78℃下經5分鐘逐滴添加於無水THF（10 mL，0.18 M）中之4-(4-溴苯甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（2.00 g，5.43 mmol，1.00當量）。使反應物在-78℃下攪拌15分鐘。此後，使溶液升溫至25℃，且將小瓶加蓋且置於25℃浴中。在25℃下攪拌反應混合物隔夜。次日早晨，藉由添加H 2O（100 mL）淬滅反應混合物。混合物用DCM（3×100 mL）萃取且合併之有機層用鹽水（2×80 mL）洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
在氮氣氛圍下，向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入4-(1-(4-溴苯基)乙烯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（500 mg，1.37 mmol，1.00當量）、PtO 2（61.99 mg，0.27 mmol，0.20當量）及EtOAc（8.00 mL，0.17 M）。將燒瓶抽真空且用氫氣沖洗。使用氫氣氣球在1 atm氫氣下將反應混合物在室溫下氫化12小時。隨後反應混合物經由矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮濾液。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。 途徑15：
Figure 02_image401
還原如途徑9中所描述進行。
將具有攪拌棒之火焰乾燥的100 mL圓底燒瓶中裝入5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶（1.3 g，11 mmol，1.5當量），抽真空且用氮氣反沖。添加無水THF（30 mL，0.3 M），且將反應混合物冷卻至-78℃。在-78℃下添加n-BuLi（2.5 M/己烷，4.3 mL，11 mmol，1.5當量）。經30分鐘使反應混合物升溫至0℃。在30分鐘之後，逐份添加N-溴代丁二醯亞胺（1.3 g，7.1 mmol，1.0當量），且使反應混合物升溫至室溫隔夜。次日早晨，反應混合物用水（5 mL）淬滅且經由矽藻土塞過濾。在真空中濃縮所得溶液，且經由矽膠層析法純化粗材料以得到所需產物。 途徑16：
Figure 02_image403
向具有攪拌棒之100 mL圓底燒瓶中裝入4-溴-1H-咪唑（1.00 g，6.80 mmol，1.00當量）及THF（15 mL，0.45 M）。在0℃下緩慢添加NaH（60 wt%/礦物油，408.4 mg，10.21 mmol，1.50當量），且在0℃下攪拌反應混合物20分鐘。在0℃下添加2-溴丙腈（1.50 g，11.11 mmol，1.63當量），且將小瓶加蓋且置於50℃浴中。使反應混合物在50℃下攪拌4小時。使反應混合物冷卻至室溫。藉由添加H 2O（5 mL）淬滅反應混合物。在真空中濃縮所得溶液。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。藉由NOESY光譜法確認所需異構體。
經由類似方法製備以下化合物：
   化合物名稱 所用之脫離基
B112及B115 2-(4-溴-1H-咪唑-1-基)乙腈 所用之Br
B122 4-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑 所用之OTs
B123 4-溴-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-咪唑 所用之I
B124 4-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑 所用之I
B127 4-溴-1-環丁基-1H-咪唑 所用之Br
苯甲基溴合成 途徑1：
Figure 02_image405
向具有攪拌棒之250 mL小瓶中裝入環己烷甲酸（5.40 g，42.13 mmol，1.00當量）、K 2CO 3（23.30 g，168.59 mmol，4.00當量）及DMF（100 mL，0.42 M）。在0℃下添加DPPA（16.10 g，58.50 mmol，1.39當量）及2-異氰基乙酸甲酯（5.00 g，50.46 mmol，1.20當量），且將小瓶加蓋且置於25℃浴中。在25℃下攪拌反應混合物隔夜。次日早晨，藉由添加水（300 mL）淬滅反應物。所得溶液用EtOAc（3×250 mL）萃取且合併之有機層用鹽水（3×300 mL）洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入5-環己基-1,3-
Figure 02_image017
唑-4-甲酸酯（2.24 g，10.71 mmol，1.00當量）及THF（20 mL，0.54 M）。在0℃下添加LiBH4（349.80 mg，16.06 mmol，1.50當量），且將小瓶加蓋且置於25℃浴中。在25℃下攪拌反應混合物隔夜。次日早晨，隨後藉由添加水（50 mL）淬滅反應物。用1 M HCl（水溶液）將溶液之pH調節至6。所得溶液用EtOAc（3×100 mL）萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由RP層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入(5-環己基-1,3-
Figure 02_image017
唑-4-基)甲醇（1.28 g，7.06 mmol，1.00當量）及DCM（20.00 mL，0.35 M）。在0℃下添加三溴化磷（1.0 mL，10.46 mmol，1.50當量），且將小瓶加蓋且置於0℃浴中。在0℃下攪拌反應混合物1小時。用飽和NaHCO 3（水溶液）將溶液之pH調節至8。所得溶液用EtOAc（3×50 mL）萃取且合併之有機層用鹽水（1×50 mL）洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。
經由類似方法製備以下化合物：
   化合物名稱
B125 4-(溴甲基)-5-異丙基
Figure 02_image017
唑
B126 4-(溴甲基)-5-乙基
Figure 02_image017
唑
B130 4-(溴甲基)-5-(甲氧基甲基)
Figure 02_image017
唑
B131 4-(溴甲基)-5-(三級丁基)
Figure 02_image017
唑
B132 4-(溴甲基)-5-環丙基
Figure 02_image017
唑
B133 4-(溴甲基)-5-環丁基
Figure 02_image017
唑
途徑2：
Figure 02_image407
向具有攪拌棒之250 mL小瓶中裝入4-(羥基甲基)咪唑（2.00 g，20.39 mmol，1.00當量）及DCM（100 mL，0.20 M）。添加TBDPSCl（8.41 g，30.58 mmol，1.50當量）及咪唑（2.78 g，40.77 mmol，2.00當量），將小瓶加蓋且置於25℃浴中。在25℃下攪拌反應混合物隔夜。次日早晨，將反應混合物倒入DCM（300 mL）中且用H 2O（1×200 mL）洗滌，隨後用鹽水（2×200 mL）洗滌。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
在氮氣氛圍下，向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入4-[[(三級丁基二苯基矽基)氧基]甲基]-1H-咪唑（3.00 g，8.92 mmol，1.00當量）、環己-1-烯-1-基
Figure 02_image221
酸（5.61 g，44.58 mmol，5.00當量）、Cu(OAc) 2（4.05 g，22.29 mmol，2.50當量）、TEA（3.7 mL，26.75 mmol，3.00當量）及DCM（120 mL，0.07 M）。將燒瓶抽真空且用氧氣沖洗。使用氧氣氣球在氧氣氛圍下在室溫下攪拌反應混合物24小時。將反應混合物倒入DCM（300 mL）中，藉由添加NH3·H 2O（30 mL）淬滅，且用H 2O（1×150 mL）及鹽水（3×150 mL）洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
在氮氣氛圍下，向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入4-[[(三級丁基二苯基矽基)氧基]甲基]-1-(環己-1-烯-1-基)咪唑（3.00 g，7.20 mmol，1.00當量）、Pd/C（10 wt%，3.00 g，28.20 mmol，3.92當量）及MeOH（40 mL，0.18 M）。將燒瓶抽真空且用氫氣沖洗。使用氫氣氣球在氫氣氛圍下將反應混合物在室溫下氫化3小時。隨後反應混合物經由矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮濾液。經由RP層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入4-[[(三級丁基二苯基矽基)氧基]甲基]-1-環己基咪唑（2.50 g，5.97 mmol，1.00當量）、TBAF水合物（3.12 g，11.94 mmol，2.00當量）及THF（40 mL，0.15 M）。將小瓶加蓋且置於25℃浴中。在25℃下攪拌反應混合物2小時。在真空中濃縮所得混合物。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
溴化物如途徑1中所描述插入。 途徑3：
Figure 02_image410
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入6-異丙基吡啶-2-胺（670.00 mg，1.73 mmol，1.00當量）、3-溴-2-側氧基丙酸乙酯（655.00 mg，8.617 mmol，5.00當量）及EtOH（10 mL，0.17 M），且將小瓶加蓋且置於80℃浴中。在80℃下攪拌反應混合物隔夜。次日早晨，將反應混合物冷卻至室溫。在真空中濃縮反應混合物。向所得材料中裝入H 2O（30 mL）。混合物用EtOAc（3×40 mL）萃取且合併之有機層用鹽水（1×50 mL）洗滌。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入5-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯（1.20 g，5.17 mmol，1.00當量）及THF（20 mL，0.26 M）。在0℃下緩慢添加LiAlH 4（392.15 mg，10.33 mmol，2.00當量）。將燒瓶抽真空且用氮氣沖洗。將小瓶加蓋且置於25℃浴中。在25℃下攪拌反應混合物1小時。反應混合物用H 2O（2 mL）及NaOH（15%/水，0.4 mL）淬滅。濾出固體。用EtOAc（4×50 mL）洗滌濾餅。在真空下濃縮經合併之濾液。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入{5-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}甲醇（1.00 g，5.26 mmol，1.00當量）及DCM（20 mL，0.26 M）。在0℃下緩慢添加PBr3（1.0 mL，10.51 mmol，2.00當量）。將燒瓶抽真空且用氮氣沖洗。將小瓶加蓋且置於25℃浴中。在25℃下攪拌反應混合物1小時。藉由添加NaHCO 3淬滅反應混合物。濾出固體。用DCM（50 mL）洗滌濾餅。在真空中濃縮經合併之濾液。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。
經由類似方法製備以下化合物：
   化合物名稱
B78及B79 2-(溴甲基)-5-乙基咪唑[1,2-a]吡啶
途徑4：
Figure 02_image412
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入於中之5-乙基異
Figure 02_image017
唑-3-甲酸（1.50 g，10.63 mmol，1.00當量）及THF（30 mL，0.35 M）。在0℃緩慢添加BH 3·THF（1 M/THF，53.15 mL，53.15 mmol，5.00當量）。且將小瓶加蓋且置於25℃浴中。在25℃下攪拌反應混合物1小時。藉由添加H 2O（100 mL）淬滅反應混合物。混合物用DCM（3×40 mL）萃取且合併之有機層用鹽水（1×30 mL）洗滌。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
溴化物如途徑1中所描述插入。
經由類似方法製備以下化合物：
   化合物名稱
B90 3-(溴甲基)-5-異丙基異
Figure 02_image017
唑
途徑5：
Figure 02_image414
向具有攪拌棒之100 mL小瓶中裝入2-異氰基乙酸乙酯（1.50 g，13.26 mmol，1.00當量）、N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛（610.00 mg，26.52 mmol，2.00當量）及EtOH（20 mL，0.66 M）。將燒瓶抽真空且用氮氣沖洗。將小瓶加蓋且置於25℃浴中。在25℃下攪拌反應混合物隔夜。在真空中濃縮所得溶液。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。
向具有攪拌棒之50 mL小瓶中裝入(Z)-3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯（1.50 g，8.92 mmol，1.00當量）及4-胺基四氫哌喃（1.1 mL，10.70 mmol，1.20當量）。將燒瓶抽真空且用氮氣沖洗。將小瓶加蓋且置於70℃浴中。在70℃下攪拌反應混合物隔夜。次日早晨，將反應混合物冷卻至室溫。在真空中濃縮所得溶液。向所得材料中裝入H 2O（20 mL）。混合物用DCM（3×40 mL）萃取且合併之有機層用鹽水（1×40 mL）洗滌。隨後將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化所得粗材料以得到所需產物。
酯還原如途徑1中所描述進行。
溴化如途徑1所描述進行。 生物分析Dox誘導之PD1-ss-Gluc分析
將Flp-In 293 T-REx TM細胞用插入有編碼Gaussia螢光素酶之cDNA的pcDNA TM5/FRT/TO質體轉染，該Gaussia螢光素酶與編碼PD1信號序列加10個胺基酸（N-MQIPQAPWPVVWAVLQLGWRPGWFLDSPDR-C）（SEQ ID NO:1）之cDNA的3'端融合。針對對可選擇標記物濕黴素（Hygromycin）及殺稻瘟菌素（Blasticidin）之抗性選擇經轉染細胞以形成含有PD1-ss+10aa/Gaussia螢光素酶cDNA插入序列之穩定細胞株，其表現受T-REx TM系統調節。分析前一天，以胰蛋白酶處理細胞且將其接種於384孔組織培養盤中。第二天，將於DMSO/含有多西環素之培養基中的化合物稀釋液添加至孔中且在37℃、5% CO 2下培育。24小時後，將腔腸素底物添加至每個孔中且使用Tecan Infinite M1000 Pro定量螢光素酶信號以測定效能。
本文所提供之所選化合物之結果展示於下表中。對於包含一或多種立體異構體但在未指示立體化學之情況下說明之化學結構，分析資料係指立體異構體之混合物。 Dox誘導之TNFα-FL-Gluc分析
將Flp-In 293 T-REx TM細胞用插入有編碼Gaussia螢光素酶之cDNA的pcDNA TM5/FRT/TO質體轉染，該Gaussia螢光素酶與編碼全長TNFα（胺基酸1至233）之cDNA的3'端融合。針對對可選擇標記物濕黴素及殺稻瘟菌素之抗性選擇經轉染細胞以形成含有TNFα-FL/Gaussia螢光素酶cDNA插入序列之穩定細胞株，其表現受T-REx TM系統調節。分析前一天，以胰蛋白酶處理細胞且將其接種於384孔組織培養盤中。第二天，將於DMSO/含有多西環素之培養基中的化合物稀釋液添加至孔中且在37℃、5% CO 2下培育。24小時後，將腔腸素底物添加至每個孔中且使用Tecan Infinite M1000 Pro定量螢光素酶信號以測定效能。
本文所提供之所選化合物之結果展示於下表中。對於包含一或多種立體異構體但在未指示立體化學之情況下說明之化學結構，分析資料係指立體異構體之混合物。 Dox誘導之Her3-ss-Gluc分析
將Flp-In 293 T-REx TM細胞用插入有編碼Gaussia螢光素酶之cDNA的pcDNA TM5/FRT/TO質體轉染，該Gaussia螢光素酶與編碼HER3信號序列加4個胺基酸（N-MRANDALQVLGLLFSLARGSEVG-C）（SEQ ID NO:2）之cDNA的3'端融合。針對對可選擇標記物濕黴素及殺稻瘟菌素之抗性選擇經轉染細胞以形成含有HER3-ss+4aa/Gaussia螢光素酶cDNA插入序列之穩定細胞株，其表現受T-REx TM系統調節。分析前一天，以胰蛋白酶處理細胞且將其接種於384孔組織培養盤中。第二天，將於DMSO/含有多西環素之培養基中的化合物稀釋液添加至孔中且在37℃、5% CO 2下培育。24小時後，將腔腸素底物添加至每個孔中且使用Tecan Infinite M1000 Pro定量螢光素酶信號以測定效能。
本文所提供之所選化合物之結果展示於下表中。對於包含一或多種立體異構體但在未指示立體化學之情況下說明之化學結構，分析資料係指立體異構體之混合物。 Dox誘導之IL2-FL-Gluc分析
將Flp-In 293 T-REx TM細胞用插入有編碼Gaussia螢光素酶之cDNA的pcDNA TM5/FRT/TO質體轉染，該Gaussia螢光素酶與編碼全長IL-2（胺基酸1至153）之cDNA的3'端融合。針對對可選擇標記物濕黴素及殺稻瘟菌素之抗性選擇經轉染細胞以形成含有IL-2-FL/Gaussia螢光素酶cDNA插入序列之穩定細胞株，其表現受T-REx TM系統調節。分析前一天，以胰蛋白酶處理細胞且將其接種於384孔組織培養盤中。第二天，將於DMSO/含有多西環素之培養基中的化合物稀釋液添加至孔中且在37℃、5% CO 2下培育。24小時後，將腔腸素底物添加至每個孔中且使用Tecan Infinite M1000 Pro定量螢光素酶信號以測定效能。
本文所提供之所選化合物之結果展示於下表中。對於包含一或多種立體異構體但在未指示立體化學之情況下說明之化學結構，分析資料係指立體異構體之混合物。 H929細胞生存力分析
在補充有6%胎牛血清、2 mM麩醯胺酸及1x青黴素（Penicillin）/鏈黴素（Streptomycin）之Advanced RPMI 1640培養基（Gibco®）中培養人類多發性骨髓瘤細胞株NCI-H929。在分析當天，將細胞再懸浮於補充有10%胎牛血清、2 mM麩醯胺酸及1x青黴素/鏈黴素之RPMI 1640培養基中並接種於384孔組織培養盤中，且用在DMSO/培養基中的化合物稀釋液處理。將盤在37℃、5% CO 2下培育48小時。48小時後，將Celltiter-Glo®（Promega）添加至每個孔中且使用Tecan Infinite M1000 Pro定量螢光素酶信號以測定細胞生存力。
本文所提供之所選化合物之結果展示於下表中。對於包含一或多種立體異構體但在未指示立體化學之情況下說明之化學結構，分析資料係指立體異構體之混合物。 U266細胞生存力分析
在補充有10%胎牛血清、2 mM麩醯胺酸及1x青黴素/鏈黴素之RPMI 1640培養基中培養人類多發性骨髓瘤細胞株U266B1。將細胞接種於384孔組織培養盤中，並用在DMSO/培養基中的化合物稀釋液處理。將盤在37℃、5% CO 2下培育48小時。48小時後，將Celltiter-Glo®（Promega）添加至每個孔中且使用Tecan Infinite M1000 Pro定量螢光素酶信號以測定細胞生存力。
本文所提供之所選化合物之結果展示於下表中。對於包含一或多種立體異構體但在未指示立體化學之情況下說明之化學結構，分析資料係指立體異構體之混合物。 肝微粒體穩定性分析
在存在來自各種來源之肝微粒體（小鼠、大鼠、猴及人肝微粒體）的情況下評估化合物之穩定性。1.0 uM化合物、0.4% DMSO於0.1 M磷酸鉀中與1.0 mg/mL肝微粒體在37℃下在存在或不存在1 mM NADPH之情況下培育。在0及30分鐘時淬滅樣品。 表1
化合物標識 24 小時 Dox 誘導性 PD1ssGluc 293FRT/TO ：平均 IC50 （ nM ） 24 小時 Dox 誘導性 IL2FLGluc 293FRT/TO ：平均 IC50 （ nM ） 24 小時 Dox 誘導性 IL2FLGluc 293FRT/TO ： IL2/PD1 24 小時 Dox 誘導性 Her3(ss+4)Gluc 293FRT/TO ：平均 IC50 （ nM ） 24 小時 Dox 誘導性 TNFaFLGluc 293FRT/TO ：平均 IC50 （ nM ） 24 小時 Dox 誘導性 TNFaFLGluc 293FRT/TO ： TNF/PD1
A1 26.87 53.82 2 58.42 368.6 13.7
A12 18.78 37.51 2         
A13 20719.62 I.A. ＞ 1.2         
A15 34.17 97.11 2.8 72.49 875.36 25.6
A16 5.06 10.63 2.1 8.37 126.77 25
A17 6.69 16.68 2.5 11.47 177.7 26.6
A18 64.2 144.84 2.3 108.82 1020.97 15.9
A19 2.46 9.11 3.7 5.66 45.31 18.4
A2 18.17 34.01 1.9 31.37 211 11.6
A20 16.44 39.59 2.4 40.33 131.44 8
A21 0.89 3.87 4.3 2.61 27.15 30.4
A25 9.92 17.51 1.8 20.67 240.47 24.2
A26 3.15 6.78 2.1 9.38 158.33 50.2
A27 57.88 143.65 2.5 108.75 1104.62 19.1
A28 5.73 10.81 1.9 11.55 136.85 23.9
A29 534.29 2216.14 4.1 1127.65 13050.6 24.4
A3 15.59 26.03 1.7 33.51 171.29 11
A4 15.99 25.66 1.6 26.84 154.91 9.69
A5 14.7 22.7 1.5 25.83 86.99 5.92
A7 13.84 35.59 2.6 25.19 329.66 23.8
A8 293.47 805.78 2.7 588.12 13366.47 45.5
A9 7.22 17.12 2.4         
A44 166.91 408.47 2.4 415.02 3882.41 23.3
A45 16.38 55.51 3.4 34.27 219.77 13.4
A46 3 4.11 1.4 6.51 51.95 17.3
A47 43.64 82.35 1.9 83.54 554.02 12.7
A48 6.13 13.52 2.2 17.39 100.7 16.4
A49 778.34 2217.79 2.8 1639.05 I.A. ＞ 32.1
A51 529.42 1038.17 2 917.25 19348.27 36.5
A52 339.83 912.47 2.7 450.08 4049.2 11.9
A53 23.74 54.29 2.3 31.49 301.27 12.7
A55 19.51 58.1 3 41.44 426.35 21.8
A56 5.8 / 4.66 / 4.85 10.36 / 6.77 / 8.74 1.8 / 1.5 / 1.8 9.54 / 8.51 / 7.39 110.9 / 63.25 / 96.94 19.1 / 13.6 / 20
A57 17.74 45.07 2.5 38.27 287.13 16.2
A58 107.91 295.82 2.7 248.68 1877.49 17.4
A59 2182.06 6964.96 3.2 5062.82 22465.04 10.3
A60 63.82 186.35 2.9 130.89 860.91 13.5
A61 916.83 3219.14 3.5 1574.91 11630.09 12.7
A62 15 29.82 2 35.7 251.18 16.7
A63 80 148.68 1.9 130.25 1059.99 13.2
A64 10.64 27.02 2.5 19.44 164.12 15.4
A65 2.11 7.99 3.8 6.49 65.5 31
A66 27.17 69.02 2.5 59.67 583.86 21.5
A67 23.65 54.95 2.3 65.08 861.74 36.4
A68 2.32 6.04 2.6 4.98 44.11 19
A69 52.04 115.92 2.2 60.44 330.24 6.35
A70 13.16 30.04 2.3 18.28 236.29 18
A71 136.16 366.43 2.7 148.36 3701.45 27.2
A72 141.31 316.14 2.2 197 2651.51 18.8
A73 26.59 88.47 3.3 23.57 349.84 13.2
A74 118.17 367.06 3.1 232.49 2800 23.7
A75 2.5 8.11 3.2 0.6 71 28.4
A76 291.58 1508.11 5.2 829.78 6663.78 22.9
A77 1.84 3.22 1.8 3.62 19.06 10.4
A78 13.19 30.11 2.3 27.68 158.71 12
A79 10.77 29.69 2.8 23.25 171.32 15.9
A80 595.48 1840.62 3.1 1074.74 11402.11 19.1
A81 13.99 41.5 3 23.7 143.3 10.2
A82 78.56 248.59 3.2 210.03 653.06 8.31
A83 82.11 231.51 2.8 248.51 1530.06 18.6
A84 40.68 87.01 2.1 62.63 309.7 7.61
A85 285.02 / 293.76 2111.18 / 1473.87 7.4 / 5 566.35 / 542.87 21637.09 / I.A. 75.9 / ＞ 85.1
A87 635.93 2577.23 4.1 1151.27 21518.65 33.8
A88 951.75 3332.3 3.5 1212.55 10955.51 11.5
A89 558.22 2713.93 4.9 1105.09 18392.69 32.9
A90 41.45 82.87 2 82.77 512.28 12.4
A91 14.77 25.03 1.7 26.5 147.9 10
A92 23.27 30.63 1.3 47.27 254.27 10.9
A93 12.35 26.33 2.1 27.09 186.79 15.1
A94 8.73 17.83 2 14.52 167.76 19.2
A95 8.34 18.61 2.2 14.85 132.95 15.9
A96 1.49 4.21 2.8 4.2 40.46 27.2
A97 18.75 32.79 1.7 22.12 161.98 8.64
A98 0.91 2.25 2.5 2.05 20.15 22.2
A99 126.57 348.42 2.8 283.62 5913.75 46.7
A100 22.8 34.24 1.5 32.05 195.42 8.57
A101 47.9 94.29 2 68.16 379.26 7.92
A102 14.97 27.54 1.8 16.85 121.37 8.11
A103 295.86 843.45 2.9 670.19 8635.27 29.2
A104 153.19 434.55 2.8 355.18 4030.93 26.3
A105 53.58 65.77 1.2 91.68 523.61 9.81
A106 16.33 26.17 1.6 15.59 119.59 7.32
A107 204.88 461.79 2.3 321.57 2914.85 14.2
A108 33.69 71.25 2.1 72.88 282.69 8.39
A109 31 90.67 2.9 39.25 302.28 9.75
A110 23.24 79.85 3.4 36.36 310.46 13.4
A111 7.92 16.3 2.1 13.55 94.46 11.9
A112 3.81 8.64 2.3 5.98 39.98 10.5
A113 9.82 17.91 1.8 22.57 136.42 13.9
A114 36.15 54.86 1.5 87.8 550.92 15.2
A115 41.53 122.24 2.9 89.28 586.83 14.1
A116 2 4.93 2.5 4.14 39.5 19.7
A117 28.17 50.96 1.8 33.41 301.4 10.7
A118 103.27 129.08 1.2 135.2 888.16 8.6
A119 1.76 7.35 4.2 6.31 41.34 23.5
A120 24.52 42.62 1.7 34.5 157.94 6.44
A121 10.93 20.67 1.9 17.49 180.09 16.5
A122 7.88 15.96 2 17.43 190.95 24.2
A123 8.21 24.28 3 18.1 142.54 17.4
A124 4.87 10.39 2.1 9.15 75.83 15.6
A125 22.53 65.01 2.9 28.58 321.86 14.3
A126 59.45 72.45 1.2 5.03 414.2 6.97
A127 5.65 10.13 1.8 10.78 107.38 19
A128 37.87 59.6 1.6 68.14 494.78 13.1
A129 9.58 21.18 2.2 15.46 302.51 31.6
A130 15.84 65.77 4.2 27.81 683.34 43.1
A131 30.93 64.74 2.1 48.1 508.07 16.4
A132 57.33 104.55 1.8 94.99 1058.8 18.5
A133 60.96 81.7 1.3 64.25 892.59 14.6
A134 27.27 42.43 1.6 47.79 526.49 19.3
A135 15.22 52.46 3.4 34.22 511.86 33.6
A136 59.59 186.03 3.1 86.68 1007.2 16.9
A137 32.21 61.44 1.9 51.53 565.77 17.6
A138 124.83 172.32 1.4 166.75 1600.69 12.8
A139 20.31 58.3 2.9 37.08 459.93 22.6
A140 13.91 33.74 2.4 9.88 360.98 25.9
A141 27.54 54.03 2 43.86 496.68 18
A142 323.14 963.11 3 660.44 6874.74 21.3
A143 51.89 31.18 0.6 64.82 209.33 4.03
A144 0.36 1.33 3.7 0.81 5.9 16.3
A145 0.31 1.11 3.6 0.83 7.51 24
A146 0.97 2.56 2.6 2.47 20.59 21.1
A147 71.93 109.41 1.5 106.2 316.48 4.4
A148 45.92 87.18 1.9 72.97 579.38 12.6
A149 68.14 152.05 2.2 126.32 1012.3 14.9
A150 49.18 130.17 2.6 82.1 757.57 15.4
A151 21.51 58.97 2.7 43.1 385.52 17.9
A152 2412.93 3284.08 1.4 2132.45 I.A. ＞ 10.4
A153 37.36 90.39 2.4 64.85 876.86 23.5
A154 64.51 134.76 2.1 126.54 643.16 9.97
A155 79.99 189.09 2.4 86.62 1343.62 16.8
A156 115.24 348.88 3 272.83 1560.91 13.5
A157 42.18 52.17 1.2 49.66 406.55 9.64
A158 90.54 130.45 1.4 127.69 1055.58 11.7
A159 27.89 80.6 2.9 35.79 789.85 28.3
A160 48.14 95.95 2 82.44 690.73 14.3
A161 284.22 640.01 2.3 405.95 4001.1 14.1
A162 757.94 1769.89 2.4 1266.98 I.A. ＞ 33.0
A163 16.15 39.58 2.5 29.93 328.01 20.3
A164 7.95 19.11 2.4 17.3 148.33 18.7
A165 29.81 45.23 1.5 53.02 386.09 13
A166 52.81 108.69 2.1 93.72 744.18 14.1
A167 361.56 1452.89 4 602.94 I.A. ＞ 69.1
A168 34.97 53.66 1.5 60.54 569.26 16.3
A169 967 2170.76 2.2 1644.62 6896.72 7.13
A170 68.27 83.4 1.2 81.1 686.52 10.1
A171 3.57 6.54 1.8 4.33 71.92 20.1
A172 2.66 5.99 2.3 5.18 50.44 19
A173 15.93 40.38 2.5 26.9 322.61 20.3
A174 2.62 8.01 3.1 6.19 81.1 30.9
A175 3.02 12.89 4.3 7.95 80.67 26.7
A176 15.04 41.78 2.8 30.98 486.77 32.4
A177 0.93 2.79 3 2.39 25.76 27.6
A178 23.88 106.95 4.5 76.31 931.27 39
A179 2.63 9.01 3.4 6.96 137.61 52.3
A180 4.95 14.27 52.35 3.7 49.76 440.37
B1 128.58 19932.06 160 12979.88 I.A. ＞ 194
B10 19985.43 I.A. 1.3 I.A. I.A. ＞ 1.25
B11 5719.46 I.A. 4.4 I.A. I.A. ＞ 4.37
B12 I.A. I.A. 1 I.A. I.A. ＜=＞ 1.00
B13 I.A. I.A. 1 I.A. I.A. ＜=＞ 1.00
B16 3985.3 I.A. ＞ 6.3         
B18 88.25 1564.71 18 1100.95 4700.19 53.3
B2 220.16 I.A. 110 I.A. I.A. ＞ 114
B20 5417.64 I.A. ＞ 4.6         
B3 466.44 I.A. 54 I.A. I.A. ＞ 53.6
B4 504.33 I.A. 50 I.A. I.A. ＞ 49.6
B5 2160.61 I.A. 12 I.A. I.A. ＞ 11.6
B6 4402.66 I.A. 5.7 I.A. I.A. ＞ 5.68
B7 329.61 1266.63 3.8 800.3 7871.72 23.9
B8 260.04 874.99 3.4 609.55 3532.77 13.6
B9 909.9 1852.54 2 1613.05 I.A. ＞ 27.5
B33 63.71 9186.34 140 5561.78 I.A. ＞ 392
B34 778.34 I.A. ＞ 32 I.A. I.A. ＞ 32.1
B35 465.85 I.A. ＞ 54 I.A. I.A. ＞ 53.7
B36 173.08 2506.79 14 772.68 3748.27 21.7
B37 68.32 I.A. ＞ 370 I.A. I.A. ＞ 366
B38 192.45 5586.97 29 1382.48 7053.06 36.6
B39 267.8 1957.13 7.3 944.64 6461.27 24.1
B40 220.77 4567.8 21 1676.38 I.A. ＞ 113
B41 398.24 ＞ 16582.66 ＞ 42 3630.61 I.A. ＞ 62.8
B42 6678.16 I.A. ＞ 3.7 I.A. I.A. ＞ 3.74
B43 264.49 I.A. ＞ 95 I.A. I.A. ＞ 94.5
B44 3361.53 I.A. ＞ 7.4 I.A. I.A. ＞ 7.44
B45 42.15 ＞ 22559.02 ＞ 540 I.A. I.A. ＞ 593
B47 41.46 14525.55 350 5750.96 18816.52 454
B48 22.54 576.22 26 127.19 4135.65 184
B49 27.45 1255.33 46 130.82 2509.35 91.4
B50 339.14 I.A. ＞ 74 11410.21 I.A. ＞ 73.7
B51 5377.28 I.A. ＞ 4.6 I.A. I.A. ＞ 4.65
B52 25.51 2102.65 82 734.91 4844.08 190
B53 38.11 1673.7 44 878.11 3843.29 101
B54 6.85 5523.48 810 2954.01 9416.82 1370
B55 25.27 2008.74 79 1169.94 6616.76 262
B56 520.39 I.A. ＞ 48 I.A. I.A. ＞ 48.0
B57 2863.67 I.A. ＞ 8.7 I.A. 16687.44 5.83
B58 24.38 ＞ 19663.51 ＞ 810 12417.45 2306.88 952
B59 466.83 6094.83 13 2104.81 13852.53 29.7
B60 139.73 1750.94 13 724.85 I.A. ＞ 179
B61 I.A. I.A. ＜=＞ 1.0 I.A. I.A. ＜=＞ 1.00
B62 321.05 I.A. ＞ 78 I.A. I.A. ＞ 77.9
B63 ＞ 20866.55 I.A. ＜=＞ 1.2 I.A. I.A. ＜=＞ 1.20
B64 20.57 1723.25 84 784.38 18385.58 894
B65 120.45 I.A. ＞ 210 I.A. I.A. ＞ 208
B66 15518.57 I.A. ＞ 1.6 I.A. I.A. ＞ 1.61
B67 5366.94 19061.88 3.6 18455.53 I.A. ＞ 4.66
B68 347.53 I.A. ＞ 72 18172.58 I.A. ＞ 71.9
B69 119.4 I.A. ＞ 210 I.A. I.A. ＞ 209
B70 498.99 I.A. ＞ 50 I.A. I.A. ＞ 50.1
B71 298.04 I.A. ＞ 84 I.A. I.A. ＞ 83.9
B72 7147.12 I.A. ＞ 3.5 10634.12 I.A. ＞ 3.50
B73 486.35 I.A. ＞ 51 I.A. I.A. ＞ 51.4
B74 417.86 5358.13 13 4075.22 9975 23.9
B75 445.82 17086.56 38 5665.36 10271.07 23
B76 419.31 I.A. ＞ 60 1597.01 I.A. ＞ 59.6
B77 490.72 I.A. ＞ 51 11477.73 I.A. ＞ 50.9
B78 418.1 I.A. ＞ 60 I.A. I.A. ＞ 59.8
B79 416.29 4343.78 10 3576.11 I.A. ＞ 60.1
B80 372.29 5374.41 14 3141.02 7273.2 19.5
B81 228.34 I.A. ＞ 110 15611.51 I.A. ＞ 109
B83 319.8 3229.01 10 1962.26 11716.77 36.6
B84 904.67 2174.71 2.4 2020.26 1665.32 1.84
B85 329.34 I.A. ＞ 76 I.A. I.A. ＞ 75.9
B86 104.4 I.A. ＞ 240 23203.36 I.A. ＞ 239
B87 132.23 I.A. ＞ 190 I.A. I.A. ＞ 189
B88 624.65 I.A. ＞ 40 I.A. I.A. ＞ 40.0
B89 271.06 1650 6.1 1101.58 I.A. ＞ 92.2
B90 167.04 1170.19 7 689.58 I.A. ＞ 150
B91 6053.51 I.A. ＞ 4.1 I.A. I.A. ＞ 4.13
B92 72.37 12107.87 170 I.A. I.A. ＞ 345
B93 686.01 10959.27 16 2730.64 I.A. ＞ 36.4
B94 1021.23 I.A. ＞ 24 876.86 I.A. ＞ 24.5
B95 781.75 I.A. ＞ 32 I.A. I.A. ＞ 32.0
B96 303.79 7589.84 25 3295.84 I.A. ＞ 82.3
B97 243.84 7510.84 31 4792.32 I.A. ＞ 103
B98 30.72 2285.91 74 1585.2 I.A. ＞ 814
B99 879.89 I.A. ＞ 28 10117.23 I.A. ＞ 28.4
B100 177.87 I.A. ＞ 140 I.A. I.A. ＞ 141
B101 11.64 6525.08 560 4278.82 19036.46 1640
B102 36.7 6357.34 170 4556.27 I.A. ＞ 681
B103 10058.04 I.A. ＞ 2.5 I.A. I.A. ＞ 2.49
B104 6.16 1281.43 210 785.4 4986.48 809
B105 23.84 2842.31 120 2240.54 I.A. ＞ 1050
B106 691.94 3006.7 4.3 1279.59 I.A. ＞ 36.1
B107 476.21 I.A. ＞ 52 I.A. I.A. ＞ 52.5
B108 6035.22 I.A. ＞ 4.1 I.A. I.A. ＞ 4.14
B109 I.A. I.A. ＜=＞ 1.0 I.A. I.A. ＜=＞ 1.00
B110 2209.22 I.A. ＞ 11 I.A. I.A. ＞ 11.3
B111 I.A. I.A. ＜=＞ 1.0 I.A. I.A.
Figure 02_image416
 1.00
B112 217.42 I.A. ＞ 110 I.A. I.A. ＞ 115
B113 I.A. I.A. ＜=＞ 1.0 I.A. I.A. ＜=＞ 1.00
B114 5256.05 I.A. ＞ 4.8 I.A. I.A. ＞ 4.76
B115 I.A. I.A. ＜=＞ 1.0 I.A. I.A. ＜=＞ 1.00
B116 10.53 5269.6 500 3693.25 18792.53 1780
B117 31.76 I.A. ＞ 790 I.A. 23606.25 743
B118 247.11 I.A. ＞ 100 I.A. I.A. ＞ 101
B119 51.09 10096.52 200 8903.07 21338.41 418
B120 2692.49 I.A. ＞ 9.3 I.A. I.A. ＞ 9.29
C1 455.19 1258.38 2.8 1329.94 10048.83 22.1
C10 5207.34 7086.31 1.4 13895.75 I.A. ＞ 4.80
C11 I.A. I.A. 1 I.A. I.A. ＜=＞ 1.00
C12 I.A. I.A. 1 I.A. I.A. ＜=＞ 1.00
C13 I.A. I.A. 1 I.A. I.A. ＜=＞ 1.00
C14 I.A. I.A. 1 I.A. I.A. ＜=＞ 1.00
C15 I.A. I.A. 1 I.A. I.A. ＜=＞ 1.00
C16 8078.07 6904.17 0.85 8931.4 I.A. ＞ 3.09
C17 22266.51 6747.09 0.3 I.A. I.A. ＞ 1.12
C2 482.54 1515.61 3.1 1377.45 9737.83 20.2
C21 I.A. I.A. ＜=＞ 1.0         
C23 5087.73 7649.13 1.5 17534.7 I.A. ＞ 4.91
C26 7973.87 I.A. ＞ 3.1         
C27 670.53 2632.57 3.9         
C29 4886.34 I.A. ＞ 5.1         
C3 1114.02 3036.67 2.7 2267.37 15069.54 13.5
C30 5205.16 5622.5 1.1         
C31 4123.66 7047.12 1.7         
C32 5378.08 7812.39 1.5 8808.06 I.A. ＞ 4.65
C33 9672.83 6050.49 0.63         
C37 I.A. I.A. ＜=＞ 1.0         
C39 2746.67 3354.13 1.2         
C4 782.37 1937.43 2.5 1542.94 16489.19 21.1
C49 909.39 1636.8 1.8         
C5 2200.51 2878.12 1.3 2415.73 I.A. ＞ 11.4
C50 3138.44 2057.62 0.66         
C53 14.65 71.88 4.9 38.67 266.44 18.2
C54 132.32 478.89 3.6 272.05 1792.1 13.5
C55 167.89 739.81 4.4 373.72 2564.92 15.3
C56 1747.65 4666.01 2.7 3271.12 19154.56 11
C57 357.22 1072.14 3         
C58 7876.18 I.A. 3.2 9104.52 I.A. ＞ 3.17
C59 7975.15 I.A. 3.1 12225.21 I.A. ＞ 3.13
C6 2603.75 7292.13 2.8 5224.65 I.A. ＞ 9.60
C60 8593.84 I.A. 2.9 I.A. I.A. ＞ 2.91
C61 8964.69 16683.54 1.9 20418.03 I.A. ＞ 2.79
C62 8439.43 I.A. ＞ 3.0         
C7 3701.51 I.A. 6.8 7972.26 I.A. ＞ 6.75
C8 3784.81 22379.24 5.9 9474.06 I.A. ＞ 6.61
C9 4556.9 7539.86 1.7 6098.14 I.A. ＞ 5.49
C84 4248.7 I.A. ＞ 5.9 6594.27 I.A. ＞ 5.88
C85 126.1 279.4 2.2 257.29 1201.73 9.53
C86 2983 2376.09 0.8 1105.19 I.A. ＞ 8.38
C87 78.44 238.37 3 129.37 731.16 9.32
C88 580.57 1895.55 3.3 942.12 5932.89 10.2
C89 1182.79 2863.23 2.4 1792.34 14541.25 12.3
C90 1649.68 4014.53 2.4 2389.45 16102.08 9.76
C91 93.37 344.7 3.7 127.02 1244.4 13.3
C92 2210.32 5548.42 2.5 3011.13 24529.48 11.1
C93 4266.98 1625.52 0.38 1075.87 I.A. ＞ 5.86
C94 3585.25 3661.56 1 2403.93 I.A. ＞ 6.97
C95 5.05 15.52 3.1 3.5 103.57 20.5
C96 63.74 280.34 4.4 59.58 942.72 14.8
C97 2995.99 / 4652.27 6146.89 / ＞ 16941.91 2.1 / ＞ 3.6 3226.26 / 19582.55 I.A. ＞ 8.34 / ＞ 5.37
C99 1723.68 5384.42 3.1 2827.4 16758.05 9.72
C100 7638.17 6455.72 0.85 15938.49 I.A. ＞ 3.27
C102 44.24 97.47 2.2 108.72 983.7 22.2
C103 665 1155.59 1.7 1336.77 4985.61 7.5
C104 142.8 412.5 2.9 350.01 2405.91 16.8
C105 36.01 157.39 4.4 107.07 899.79 25
C106 1092.87 2638.86 2.4 1432.68 19395.79 17.7
C107 32.2 87.11 2.7 56.16 792.78 24.6
C108 2402.44 / 1589.86 4513.47 / 3475.32 1.9 / 2.2 2414.92 / 2482.07 I.A. / 17898.66 ＞ 10.4 / 11.3
C110 31.4 94.94 3 46.41 301.93 9.61
C111 317.91 653.89 2.1 294.91 4938.16 15.5
C112 545.2 2289.45 4.2 2236.58 9737.2 17.9
C113 879.05 1795.28 2 1326.84 16314.67 18.6
C114 6900.35 I.A. ＞ 3.6 I.A. I.A. ＞ 3.62
C115 286.7 613.46 2.1 551.5 3530.62 12.3
C116 1032.18 1590.01 1.5 1058.74 7537.12 7.3
C117 25.64 54.28 2.1 49.59 274.87 10.7
C118 719.23 1008.39 1.4 732.05 9784.01 13.6
C119 2123.63 1624.33 0.76 1507.66 I.A. ＞ 11.8
C120 4415.8 2061.18 0.47 1830.53 I.A. ＞ 5.66
C121 2307.81 1334.94 0.58 1205.67 I.A. ＞ 10.8
C122 1075.22 1350.7 1.3 1004.8 I.A. ＞ 23.3
C123 377 775.6 2.1 620.42 8552.87 22.7
D2 396.85 ＞ 13529.39 ＞ 34 1497.76 6085.83 15.3
D3 733.68 6663.29 9.1 1999.13 I.A. ＞ 34.1
D4 1035.89 I.A. ＞ 24 10603.72 I.A. ＞ 24.1
D5 776.33 13450.52 17 21391.33 I.A. ＞ 32.2
D6 595.19 I.A. ＞ 42 6198.2 I.A. ＞ 42.0
D7 2826.96 I.A. ＞ 8.8 I.A. I.A. ＞ 8.84
E1 153.7 22074.01 140 4127.73 I.A. ＞ 163
E10 5762.05 5408.06 0.94 4925.38 I.A. ＞ 4.34
E11 2184.07 8242.06 3.8 8166.28 I.A. ＞ 11.4
E12 124.49 431.97 3.5 213.36 7891.28 63.4
E13 53.32 183.82 3.4 113.51 831.98 15.6
E14 4237.05 6615.74 1.6 20715.63 I.A. ＞ 5.90
E15 I.A. I.A. 1 I.A. I.A. ＜=＞ 1.00
E16 I.A. I.A. 1 I.A. I.A. ＜=＞ 1.00
E17 I.A. I.A. 1 I.A. I.A. ＜=＞ 1.00
E18 ＞ 5000.00 ＞ 5000.00 1 ＞ 5000.00 ＞ 5000.00 ＜=＞ 1.00
E2 23.36 529.77 23 408.98 4849.47 208
E20 2520.4 4996.61 2         
E21 6481.26 I.A. ＞ 3.9 I.A. I.A. ＞ 3.86
E22 129.51 398.58 3.1 216.47 3424.32 26.4
E23 337.51 772.71 2.3 629.2 11419.89 33.8
E26 9.53 22.9 2.4         
E27 17.48 56.76 3.2         
E3 797.97 13052.45 16 7179.43 I.A. ＞ 31.3
E30 I.A. I.A. 1 I.A. I.A. ＜=＞ 1.00
E31 1665.02 9022.21 5.4 9144.53 I.A. ＞ 15.0
E32 1024 3942.44 3.9 3057.2 7079.06 6.91
E33 1230.34 14787.36 12 3922.27 I.A. ＞ 20.3
E34 312.25 2603.37 8.3 648.31 8140.22 26.1
E35 148.08 927.43 6.3 387.71 4832.93 32.6
E36 284.03 1707.61 6 889.98 5068.59 17.8
E37 2895.76 16540.77 5.7 8040.95 I.A. ＞ 8.63
E38 493.27 1868.03 3.8 1118.94 5276.01 10.7
E39 159.07 448.63 2.8 343.53 1646.13 10.3
E4 438.64 5201.59 12 5082.14 I.A. ＞ 57.0
E40 320.3 770.58 2.4 644.79 2054.78 6.42
E41 300.62 537.73 1.8 569.95 1562.95 5.2
E42 472.6 2586.53 5.5 1122.69 8114.13 17.2
E43 1135.37 10894.87 9.6 3154.88 21377.96 18.8
E44 452.72 2722.08 6 1319.79 11552.16 25.5
E45 531.32 2365.3 4.5 1447.76 6032.26 11.4
E46 29.13 114.6 3.9 60.4 528.6 18.1
E47 547.4 1435.14 2.6 1429.1 4064.69 7.43
E48 7893.71 7833.18 0.99 13513.98 I.A. ＞ 3.17
E5 125.34 1234.56 9.8 1055.6 I.A. ＞ 199
E50 1957.6 5558.04 2.8 4374.58 I.A. ＞ 12.8
E51 I.A. I.A. 1 I.A. I.A. ＜=＞ 1.00
E52 I.A. I.A. 1 I.A. I.A. ＜=＞ 1.00
E53 I.A. I.A. 1 I.A. I.A. ＜=＞ 1.00
E55 315.38 2983.82 9.5         
E56 91.64 4355.15 48         
E57 9.67 2163.88 220         
E58 8240.85 I.A. ＞ 3.0         
E59 407.94 932.16 2.3 580.85 12618.83 30.9
E6 207.59 1780.29 8.6 1280.02 6041.48 29.1
E60 802.45 1692.15 2.1 1280.87 I.A. ＞ 31.2
E7 158.46 1191.4 7.5 946.7 2755.96 17.4
E8 695.49 5047.59 7.3 4956.25 I.A. ＞ 35.9
E9 774.69 3638.95 4.7 3917.3 19460.59 25.1
E62 2.94 9.89 3.4 8.52 42.96 14.6
E63 64.03 95.18 1.5 97.04 703.78 11
E64 70.33 70.52 1 106.14 377.34 5.37
E65 5.5 16.41 3 14.37 70.97 12.9
I.A.指示IC50＞25000 表2
化合物標識 48 小時 H929 生存力 CellTiter-Glo ：平均 EC50 （ nM ） 48 小時 U266 生存力 CellTiter-Glo ：平均 EC50 （ nM ） 肝微粒體穩定性（多物種）：小鼠 -w/NADPH 30 分鐘後剩餘百分比（ % ） 肝微粒體穩定性（多物種）：大鼠 -w/NADPH 30 分鐘後剩餘百分比（ % ） 肝微粒體穩定性（多物種）：猴 -w/NADPH 30 分鐘後剩餘百分比（ % ） 肝微粒體穩定性（多物種）：人類 -w/NADPH 30 分鐘後剩餘百分比（ % ）
A1 1232.85 I.A. 24.8 50 6.47 14.3
A12 1046.78 I.A. 3.86 0.58 0.23 0.31
A13 I.A. I.A. 6.8 5.37 0.39 1.91
A15 767.02 7345.76 10.5 17.7 1.86 5.24
A16 119.32 2144.04 0.26 0.15 0.17 0.34
A17 160.75 I.A. 2.94 0.38 0.22 0.32
A18 1584.81 I.A. 3.75 0.17 0.08 0.05
A19 219.31 I.A. 3.24 0.39 0.17 0.48
A2 1342.06 I.A. 6.6 7.5 0.18 0.92
A20 339.84 4700.99 7.28 26.3 2.72 4.63
A21 54.12 I.A. 6.31 11 1.43 4.28
A22 15.8 11.7 17.6 29.1
A23 25.3 40.2 29.9 24.7
A24 19.9 35.9 22.5 22.4
A25 412.01 16138.99 1.56 1.84 1.66 3.01
A26 135.88 1166.83 5.75 8.78 3.34 5.11
A27 5792.2 I.A. 6.54 0.33 0.51 1.61
A28 251 10052.95 30.3 51.5 3.97 16.4
A29 I.A. I.A. 1.4 4.6 0.39 0.59
A3 530.33 I.A. 9 20.1 0.62 2.33
A30 0.86 0.21 0.03 0.27
A32 0.17 0.55 0.05 0.24
A4 430.32 I.A. 9.36 15.4 0.36 4.21
A5 448.14 I.A. 13 26.5 4.26 10.4
A6 37.4 44.8 25.4 25.7
A7 497 I.A. 39.9 5.67 3.56 4.64
A8 2000.77 2935.17 3.14 11 11.3 3.14
A9 519.24 I.A. 19.8 0.8 0.23 0.71
A44 3312.25 6949.52 62.6 30 26 28.6
A45 424.65 I.A. 0.76 0.29 0.1 0.08
A46 79.05 I.A. 4.16 9.73 2.39 3.12
A47 1205.48 I.A. 0.02 1.17 0.06 1.82
A48 149.58 I.A. 4.71 0.64 1.44 2.91
A49 9862.06 8116.39 29.4 10.7 0.94 1.94
A51 4951.1 6063.02 64.3 0.4 1.91 2.67
A52 20561.51 I.A. 3.47 0.63 0.33 1.11
A53 20561.51 I.A. 3.47 0.63 0.33 1.11
A55 681.6 I.A. 18.3 0.11 0.1 0.34
A56 152.05 / 149.15 / 165.13 I.A. / ＞ 18783.99 / ＞ 24804.19 81.1 / 81.8 48.3 / 54.8 27.3 / 25.8 43.9 / 46
A57 499.6 I.A. 6.1 6.28 49.5 26.6
A58 3342.86 9988.7 0.24 4.13 0.29 0.4
A59 15993.82 6493.33 49.8 21.3 2.29 0.62
A60 4717.42 I.A. 48.3 19.7 23.8 13.7
A61 6287.3 5519.18 54.5 22.8 5.11 2.45
A62 373.32 I.A. 52.7 45.1 21.4 34.3
A63 1778.2 I.A. 3.64 6.07 1.18 2.22
A64 202.65 I.A. 13.7 6.39 0.78 1.39
A65 81.2 I.A. 7.68 1.1 0.35 22.1
A66 416.28 I.A. 30 5.19 2.72 2.98
A67 561.6 6864.9 82.3 51.9 40.4 28.9
A68 44.61 I.A. 27.5 16.9 11.8 25.8
A69 3179.27 I.A. 12.1 35 0.47 1.43
A70 385.05 I.A. 23.7 7.79 0.83 2.86
A71 4407.05 7802.46 95.6 82.1 36.1 51.8
A72 3771.84 6553.36 72.3 94.1 37.8 23.9
A73 3750.45 I.A. 0.14 15 0.08 0.1
A74 3866.1 6125.32 94.3 98.3 38.5 38.6
A75 251.27 I.A. 3.74 0.05 0.87 6.4
A76 22391.59 I.A. 11 4.99 1.43 2.44
A77 60.1 I.A. 79.6 38.1 22.4 72.8
A78 494.69 I.A. 6.09 3.42 3.13 6.01
A79 345.43 I.A. 5.88 37.7 0.78 5.48
A80 5729.56 7783.21 71.9 88.1 17.6 51
A81 678.6 I.A. 39.5 68.9 8.77 12.8
A82 5660.96 I.A. 0.84 15.3 0.16 3.95
A83 4001.4 I.A. 0.55 16.6 0.16 0.64
A84 1049.86 I.A. 1 2.51 0.73 0.5
A85 6258.12 / 5294.32 10257.52 / 7378.5 57.7 / 62.5 90.7 / 99.6 49 / 62.5 52.8 / 65.2
A87 6314.71 8827.89 75.6 61.8 32.6 51.1
A88 7328.52 11490.92 71.7 76 3.2 57.6
A89 6365.12 8303.23 40.4 56.9 2.45 47
A90 1079.56 I.A. 21.7 39.1 1.3 22.3
A91 346.47 I.A. 27.4 19.7 2.34 43
A92 462.61 I.A. 52.3 43.6 22.5 63.5
A93 389.7 I.A. 1.18 0.11 0.14 4.24
A94 642 I.A. 10.9 12.8 0.9 11.1
A95 589.92 I.A. 10.2 13.9 0.88 8.25
A96 34.2 I.A. 0.28 1 0.12 1.42
A97 447.81 I.A. 0.22 42.4 0.4 6.01
A98 22.43 I.A. 1.29 1.18 0.48 2.43
A99 5301.53 I.A. 1.28 0.49 0.12 1.85
A100 442.5 I.A. 3.12 14.8 0.24 3.16
A101 1270.02 12826.13 62.7 76.5 14.5 2.2
A102 316.8 I.A. 7.68 19.7 1.22 8.26
A103 4040.17 5655.13 55 28.3 47.2 67
A104 3170.46 5764.46 16.5 27.9 51.6 68.8
A105 1030.46 I.A. 1.29 16.9 0.98 0.87
A106 472.29 I.A. 1.43 3.12 0.35 2.95
A107 4545.12 7281.14 6 64.6 12.7 23.1
A108 1276.82 I.A. 17 39 0.49 13.2
A109 1234.4 I.A. 21 55.6 2.02 13.8
A110 883.79 I.A. 31.2 55.7 4.58 10.5
A111 422.47 I.A. 12.7 7.97 3.48 2.78
A112 407.72 I.A. 5.81 6.03 0.35 3.41
A113 615.1 I.A. 4.74 0.64 1.3 0.61
A114 1023.71 I.A. 13 8.6 0.43 3.96
A115 1997.02 7269.64 3.39 9.02 3.2 14.6
A116 160.33 I.A. 60.7 37.7 18.9 45.3
A117 937.97 I.A. 0.81 8.86 0.09 2.64
A118 1798.34 I.A.            
A119 132.98 I.A.            
A120 830.96 I.A.            
A121 446.85 I.A. 7.09 9.82 1.57 8.26
A122 354.38 8019.04 17.1 18.8 27.3 35.8
A123 289.41 I.A. 23.3 44.7 31.6 49.3
A124 165.74 I.A. 31.2 37.6 27.8 53.1
A125 1214.1 I.A. 45.1 24.9 10.1 26.2
A126 1125.62 I.A. 17.7 0.78 0.92 1.21
A127 277.57 I.A. 3.95 0.26 24.4 30.6
A128 847.34 I.A. 25.5 31.3 4.62 28
A129 397.53 I.A. 6.21 0.45 8.34 15.7
A130 731.34 I.A. 53 52.7 25.4 32.5
A131 1106.22 I.A. 20.4 42.9 6.3 11.8
A132 2518.16 I.A. 34.6 47.1 8.42 15.1
A133 2014.31 I.A. 0.98 1.42 0.15 0.61
A134 849.38 I.A. 2.18 13.6 13.5 19.3
A135 692.06 I.A. 56.5 57.9 32.1 67.1
A136 2412.51 I.A. 2.63 15.7 0.44 15.6
A137 948.04 I.A. 1.78 24.2 2.57 4.35
A138 2572.54 I.A. 25.2 37.2 6.25 25.1
A139 686.69 I.A. 26 41.9 10.7 30.1
A140 417.88 I.A. 16.1 12.8 8.54 14
A141 920.54 I.A. 0.97 2.9 0.94 2.77
A142 16259.19 I.A. 60.5 59.4 29.6 20.9
A143 1005.46 11900.21 0.06 6.14 0.01 0.16
A144 15.93 I.A. 20.2 34 10.7 36.4
A145 13.52 I.A. 25.1 46 18 41.5
A146 39.31 I.A. 34.8 54.1 21.6 49.5
A147 469.09 3476.39 5.61 2.95 0.94 8.6
A148 1655.8 11119.4 4.79 28.3 0.84 7.55
A149 2538.22 4392.63 46 17.1 9.8 25.9
A150 3266.86 I.A. 36.3 51.6 0.71 17.4
A151 1386.57 I.A. 15.3 38.3 0.95 7.69
A152 13198 I.A. 48.9 24.1 28.1 44.4
A153 1015.69 I.A. 1.09 19.8 2.49 1.88
A154 1519.17 I.A. 18.3 16 0.22 1.29
A155 2859.38 I.A. 16.9 8.23 0.17 1.07
A156 2955.05 I.A. 38.2 34.1 1.75 10.3
A157 1466.52 I.A. 0.84 2.44 13.2 22.9
A158 3320.44 I.A. 14.5 24.2 1.84 8.23
A159 1622.74 I.A. 36 19.7 3.91 9.01
A160 2668.9 I.A. 6.28 16.8 0.18 0.66
A161 12432.45 I.A. 0.42 7.32 0.12 1.04
A162 I.A. I.A. 7.13 8.48 0.25 1.91
A163 713.67 I.A. 36.3 50.2 44.9 67.5
A164 274.43 I.A. 18.8 19.4 32.3 36.5
A165 867.16 I.A. 30.7 59.2 47.5 42.1
A166 2206.79 I.A. 63.9 78.7 72.2 64.3
A167 I.A. I.A. 12 13 0.15 0.06
A168 2714.27 I.A. 0.09 0.52 0.02 0.45
A169 7808.36 15032.95 0.08 0.02 0.11 0.17
A170 5708.95 I.A. 1.37 2.02 2.6 0.58
A171 158.8 I.A. 17.3 16 28.5 36.8
A172 189.5 I.A. 44.9 19.7 43.3 65.3
A173 842.16 8746.65 23.8 17.4 54.6 70.3
A174 77.42 I.A. 29.4 42.5 15.4 38
A175 188.09 I.A. 1.57 0.32 0.22 1.38
A176 437.69 I.A. 2.72 18.6 0.16 1.34
A177 16.25 I.A. 29.1 57.1 9.52 39.3
A178 524.85 7403.25 70.6 51.4 70.8 72.8
A179 70.45 I.A. 34.8 69.3 15.4 21.3
A180 715.13 I.A. 14.4 3.14 7.35 8.99
B1 I.A. I.A. 5.93 4.96 1.07 1.81
B10 I.A. I.A. 9.22 2.71 0.1 1.05
B11 I.A. I.A. 0.12 0.29 0.1 0.37
B12 I.A. I.A. 1.41 11 4.16 3.28
B13 I.A. I.A. 4.96 6.37 0.6 0.48
B14 2.9 3.31 6.02 3.9
B15 0.34 0.28 0.4 0.11
B16 I.A. I.A. 196 137 110 662
B18 I.A. I.A. 3.02 2.09 0.38 0.82
B19 0.83 1.18 0.03 0.05
B2 I.A. I.A. 7.06 1.8 0.9 0.69
B3 I.A. I.A. 5.71 16.1 0.91 1.61
B4 I.A. I.A. 2.21 0.35 0.37 0.15
B5 I.A. I.A. 1.26 0.69 0.47 0.87
B6 I.A. I.A. 10 13.2 6.93 5.85
B7 21860.42 21399.25 12.3 2.33 0.74 1.32
B8 24234.74 I.A. 5.24 7.12 0.47 0.69
B9 15228.33 10394.05 0.31 3.44 0.17 0.41
B33 24108.97 I.A. 4.32 0.28 1.26 0.68
B34 I.A. I.A. 0.97 0.87 1.77 0.75
B35 I.A. I.A. 2.61 0.46 1.04 2.88
B36 7025.9 7330.58 9.8 2.95 3.93 0.7
B37 I.A. I.A. 2.42 6.38 0.13 0.13
B38 7559.36 8930.37 6.78 1.03 0.69 0.54
B39 10240.21 13116.88 16.5 5.38 0.47 0.27
B40 I.A. I.A. 5.73 0.73 2.25 0.48
B41 I.A. I.A. 0.36 0.15 0.44 0.18
B42 I.A. I.A. 26.5 8.69 11.3 6.13
B43 I.A. I.A. 1.19 1.88 0.92 1.83
B44 I.A. I.A. 4.87 1.3 0.36 0.24
B45 19911.28 ＞ 24220.76 23.2 16.3 0.19 0.1
B47 I.A. I.A. 30.8 0.41 1.45 2.81
B48 I.A. I.A. 1.17 1.44 1.39 8.85
B49 11196.16 ＞ 19067.55 12.5 4.13 1.51 1.53
B50 18821.45 ＞ 24633.33 0.94 0.06 0.74 1.21
B51 I.A. I.A. 6.7 1.43 0.27 0.21
B52 15879.18 I.A. 32.1 4.04 10.8 5.82
B53 11226.96 I.A. 14.5 2.11 1.39 5.98
B54 13892.21 ＞ 23649.10 4.16 4.57 2.69 0.4
B55 ＞ 20763.76 I.A. 1.7 0.3 0.4 0.41
B56 I.A. I.A. 1.72 0.57 0.27 0.46
B57 16294.25 ＞ 24186.65 17.3 34.4 2.84 17.5
B58 15373.16 18362.44 2.14 1.67 5.89 0.28
B59 7913.66 11944.61 0.64 0.55 0.17 0.32
B60 12755.95 15815.22 0.45 1.16 2.65 0.33
B61 I.A. I.A. 9.41 12.3 0.5 0.96
B62 ＞ 24319.48 I.A. 11.5 2.51 2.64 0.2
B63 I.A. I.A. 0.49 1.14 0.09 6.56
B64 15716.46 ＞ 22248.52 0.29 0.46 0.12 0.37
B65 24500.42 I.A. 7.82 4.75 0.08 0.18
B66 13355.05 I.A. 0.11 0.18 0.35 0.09
B67 21024 19700.26 2.2 1.32 0.13 0.16
B68 10106.29 14586.01 14 19.9 0.07 0.5
B69 I.A. I.A. 0.32 0.28 0.04 0.01
B70 I.A. I.A. 2.19 1.37 0.19 0.35
B71 I.A. I.A. 0.16 0.1 0.03 0.03
B72 I.A. I.A. 0.03 0.16 0.06 0.95
B73 I.A. I.A. 1.62 3.87 0.48 0.81
B74 5289.26 5491.06 3.41 0.43 0.13 0.44
B75 7156.54 6752.18 0.94 0.27 0.23 2.26
B76 I.A. I.A. 0.37 0.52 0.25 0.76
B77 I.A. I.A. 2.21 1.67 0.59 1.11
B78 I.A. I.A.            
B79 I.A. I.A.            
B80 16160.88 19009.7            
B81 16926.27 I.A. 11.7 9.66 0.06 0.58
B83 11344.74 15306.85 11.1 / 10.1 6.87 / 5.01 0.25 / 0.24 2.94 / 2.65
B84 6848.17 19102.09 50.1 / 71.4 22 / 44.8 5.77 / 6.74 10.6 / 16.9
B85 I.A. I.A. 0.8 2.02 0.13 1.26
B86 16480.14 16661.92 12.5 17 0.11 0.27
B87 9923.61 14056.01 1.23 0.18 0.04 0.15
B88 I.A. I.A. 3.15 2.29 15.2 15.6
B89 I.A. I.A. 2.24 1.11 0.17 0.4
B90 22817.83 I.A. 10.8 5.78 0.54 0.87
B91 I.A. I.A. 33.9 44.2 0.24 0.22
B92 22766.57 I.A. 6.38 2.02 0.04 0.19
B93 20918.76 I.A. 12.7 11.5 0.03 0.85
B94 I.A. I.A. 20 31.1 0.06 0.55
B95 I.A. I.A. 0.08 0.54 0.03 0.04
B96 20673.15 I.A. 8.33 13.6 0.19 0.79
B97 I.A. I.A. 13.8 10.8 0.13 0.3
B98 I.A. I.A. 6.81 6.91 0.72 0.2
B99 I.A. I.A. 49.5 49.7 2.99 4.91
B100 22360.78 I.A. 1.07 1.36 0.31 0.18
B101 15303.64 19513.25 6.67 2.51 0.25 0.38
B102 21329.46 I.A. 9.83 6.8 0.85 0.71
B103 I.A. I.A. 28.7 19.5 1.64 1.87
B104 I.A. I.A. 4.41 2.24 0.14 0.21
B105 I.A. I.A. 4.32 2.65 0.05 0.11
B106 I.A. I.A. 0.95 5.01 0.06 0.59
B107 I.A. I.A. 35.4 18.8 0.33 0.55
B108 I.A. I.A. 55.7 23.9 0.69 0.43
B109 I.A. I.A. 60.2 60.4 5.04 10.2
B110 I.A. I.A. 44.9 32.4 0.51 0.38
B111 I.A. I.A. 61.7 75.4 5.79 9.45
B112 I.A. I.A. 66.5 41.8 1.11 1.7
B113 I.A. I.A. 68.2 69.7 3.11 7.08
B114 I.A. I.A. 59.3 27.3 43.4 30.7
B115 I.A. I.A. 70.7 30 11.5 12.8
B116 8454.34 9477.39 11.3 8.66 0.16 0.16
B117 16860.96 21223.72 15.8 4.95 0.22 0.29
B118 I.A. I.A. 40.4 14.9 0.21 0.37
B119 13134.66 15584.73 2.37 0.7 0.1 0.15
B120 I.A. I.A. 6.6 2.69 0.15 0.24
C1 24074.63 I.A. 23.2 7.64 0.35 29.3
C10 24302.71 I.A. 29.5 38.8 9.66 22.6
C11 I.A. I.A. 52.3 83.1 76.1 65.2
C12 I.A. I.A. 60.4 76.3 90.9 75.1
C13 I.A. I.A. 64.9 87.9 81.3 82.1
C14 I.A. I.A. 57.8 78.7 90.3 74.3
C15 I.A. I.A. 31.7 18.3 22.4 29.3
C16 I.A. I.A. 26.7 3.26 78.9 8.13
C17 I.A. I.A. 9.27 10.3 30.9 58.7
C18 0.15 0.2 0.08 0.07
C19 3.48 3.9 8.4 3.59
C2 I.A. I.A. 18 17.6 0.23 33.9
C20 4.75 10.6 15 15.3
C21 I.A. I.A. 60.5 12.2 49 64
C23 24144.72 I.A. 12.7 8.52 4.38 15.8
C27 23940.96 I.A. 4.86 1.26 3.74 3.25
C29 I.A. I.A. 37.5 17 41.9 46.1
C3 16332.93 I.A. 9.29 4.35 8.3 16
C30 I.A. I.A. 37.6 9.91 5.63 39.8
C31 I.A. I.A. 38.7 5.84 1.3 53.4
C32 I.A. I.A. 28.6 14.6 21.4 49.7
C33 23794.36 I.A. 41.1 20.3 65 54.7
C37 I.A. I.A. 26 0.08 8.58 6.44
C39 I.A. I.A. 64.7 56.6 53.9 79.7
C4 I.A. I.A. 49.1 62.1 70.3 96.7
C49 I.A. I.A. 29.1 2.9 9.17 1.94
C5 I.A. I.A. 65.6 67.5 63 87.9
C50 I.A. I.A. 54.5 15.1 33.4 33.8
C53 1900.67 I.A. 62.6 60.2 23.6 63.8
C54 6525 I.A. 99.1 67.6 46.8 77.9
C55 20126.41 I.A. 22.7 22.5 6.6 26.7
C56 I.A. I.A. 21 10.9 2.02 24.4
C57 23315.89 I.A. 9.54 0.43 3.43 4.2
C58 I.A. I.A. 17 34.7 27.4 35.7
C59 I.A. I.A. 3.23 11.5 2.48 0.87
C6 11826.34 15282.48 31.1 8.19 7.86 32.8
C60 I.A. I.A. 0.25 6.4 0.09 0.05
C61 I.A. I.A. 0.16 3.4 0.03 0.27
C62 I.A. I.A. 35.4 8.75 0.74 53
C7 I.A. I.A. 26.6 27.6 10.4 39.7
C8 I.A. I.A. 1.66 8.76 1.37 5.88
C9 I.A. I.A. 0.81 8.24 0.38 3.68
C84 I.A. I.A. 22.3 4.2 0.28 31.5
C85 6118.7 I.A. 21.3 11.2 0.21 1.61
C86 I.A. I.A. 43.5 20.2 15 27.3
C87 4046.06 I.A. 14.2 6.85 0.21 12.8
C88 21782.99 I.A. 14.8 5.31 1.91 15.7
C89 I.A. I.A. 16.5 5.16 0.31 24
C90 I.A. I.A. 1.54 7.22 1.77 1.77
C91 4207.26 I.A. 88.3 41.8 28.2 67.8
C92 22024.56 I.A. 15.8 3.9 5.09 7.96
C93 I.A. I.A. 16.3 1.23 6.79 3.12
C94 I.A. I.A. 52.1 20.7 10.6 63.4
C95 127.32 19590.43 0.28 1.89 0.11 0.44
C96 2962.77 I.A. 6.58 0.76 0.13 0.07
C97 24974.16 / 23623.75 I.A. 3.9 / 3.33 5.97 / 7.43 12.7 / 1.61 4.81 / 6.52
C99 21852.79 I.A. 19.1 4.12 0.26 26.1
C100 I.A. I.A. 19.8 13.6 18.5 19.1
C102 3977.79 14582.2 6.44 2.73 0.39 0.93
C103 13990.43 I.A. 54.8 30 12.9 34.8
C104 6164.62 I.A. 4.94 0.82 0.09 3.01
C105 3647.32 I.A. 1.99 1.71 0.67 0.19
C106 I.A. I.A. 28.8 3.54 1.96 19
C107 2161.17 I.A. 16.4 18.2 5.47 23.7
C108 ＞ 23833.72 / 20270.19 I.A. 13.1 / 2.28 3.87 / 7.05 2.55 / 1.11 8.71 / 7.07
C110 1780.7 I.A. 74.3 36 22.2 61.3
C111 I.A. I.A. 0.64 0.62 0.28 0.86
C112 20655.85 I.A. 3.03 12.6 13.1 23.6
C113 22771.47 I.A. 5.06 14.8 3.66 14.9
C114 I.A. I.A. 15.2 19.2 0.22 0.67
C115 ＞ 22758.87 I.A. 1.07 2.2 0.66 1.3
C116 I.A. I.A. 5.51 6.02 6.55 24.8
C117 1132.24 I.A. 7.53 16.5 4.1 9.81
C118 I.A. I.A. 48.1 33.5 26.9 59.7
C119 I.A. I.A. 42.4 49.6 23.4 61.3
C120 I.A. I.A. 38 36.8 51.1 62.8
C121 I.A. I.A. 52.1 50.2 44.2 64.9
C122 I.A. I.A. 50.6 52.6 52.2 75.8
C123 I.A. I.A. 23.6 6.16 3.11 58.5
D2 ＞ 23879.27 I.A. 2.76 0.39 0.23 5.79
D3 10241.92 ＞ 17792.16 0.46 0.26 0.09 0.24
D4 I.A. I.A. 29.8 1.86 1.35 5.39
D5 18898.56 ＞ 24698.72 0.54 0.16 0.17 0.18
D6 8675.14 12342.16 0.09 0.06 0.04 0.03
D7 I.A. I.A. 0.56 2.55 0.07 0.04
E1 23854.73 I.A. 0.33 0.33 0.53 0.57
E10 I.A. I.A. 0.46 0.39 0.06 0.37
E11 I.A. I.A. 0.36 2.06 1.33 0.97
E12 I.A. I.A. 0.23 0.83 0.19 0.45
E13 5905.34 I.A. 1.95 10.1 0.67 5.08
E14 I.A. I.A. 0.1 0.11 0.11 0.2
E15 I.A. I.A. 0.54 0.53 0.11 0.91
E16 I.A. I.A. 37 51.2 0.72 1.56
E17 I.A. I.A. 35.8 27.8 18.1 35.6
E18 I.A. I.A. 33.5 19.4 0.27 0.2
E2 7338.32 I.A. 28.6 35.4 13.5 17.5
E20 24593.76 23271.91 0.82 0.14 0.62 0.96
E21 15618.91 23684.91 0.02 0.1 0.23 0.8
E22 11948.19 I.A. 1.4 0.79 0.58 11.5
E23 18033.22 I.A. 6.17 4.14 2.07 3
E26 761.86 I.A.            
E3 I.A. I.A. 2.41 0.35 0.6 0.35
E30 I.A. I.A. 26.4 37.7 9.96 20.8
E31 8897.49 7854.61 38.3 21.2 0.25 2.06
E32 24907.91 I.A. 3.3 0.79 0.09 0.21
E33 I.A. I.A. 2.58 0.18 0.1 1.6
E34 19596.75 7916.29 0.06 0.26 3.44 0.19
E35 8641.35 18212.52 0.08 1.2 0.7 0.41
E36 I.A. 13845.23 27.8 1.49 0.83 1.63
E37 I.A. I.A. 0.18 0.34 0.08 0.08
E38 23787.9 22997.79 0.25 0.33 0.13 0.1
E39 8425.5 13879.56 0.23 1.17 0.19 0.34
E4 I.A. I.A. 0.27 0.19 0.14 0.12
E40 6725.83 I.A. 2.75 1.43 0.1 0.43
E41 7744.88 14444.39 0.41 0.61 0.34 0.33
E42 17348.22 I.A. 0.18 0.38 0.26 0.09
E43 16734.57 20323.22 0.5 0.9 0.35 0.28
E44 22892.41 I.A. 0.24 0.72 0.59 0.5
E45 17252.87 14283.69 2.25 1.2 0.23 0.19
E46 3650.74 I.A. 22.1 1.85 0.6 7.36
E47 10374.58 13889.33 0.55 2.13 5.23 0.57
E48 I.A. I.A. 2.74 0.45 0.12 0.93
E49 1.59 1.92 0.09 0.09
E5 8089.21 19631.02 16.7 46.1 2.47 5.77
E50 I.A. I.A. 0.23 0.64 0.08 0.06
E51 I.A. I.A. 0.08 0.98 0.06 0.01
E52 I.A. I.A. 1.28 9.09 0.32 0.44
E53 I.A. I.A. 5 5.58 2.89 7.99
E54 1.05 6.61 0.17 0.37
E56 21506.49 I.A.            
E57 6896.97 9509.66            
E58 I.A. I.A. 8.68 1.33 7.34 26.7
E59 15212.64 I.A. 0.39 0.83 0.56 0.22
E6 24174.45 I.A. 1.82 0.75 0.57 0.67
E60 23632.13 I.A. 6.59 2.04 0.19 1.3
E7 I.A. I.A. 0.38 0.28 0.23 0.1
E8 I.A. I.A. 0.6 2.86 0.02 0.01
E9 I.A. I.A. 19 4.69 2.42 0.86
E62 125.64 I.A. 1.51 15.4 0.19 0.69
E63 2972.03 I.A. 0.72 0.23 0.32 0.02
E64 3102.23 I.A. 0.21 0.16 7.11 6.7
E65 142.18 I.A. 0.33 2.87 0.13 0.33
I.A.指示IC50＞25000
實施例1.     一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式（I-A）或（I'-A）之結構：
Figure 02_image418
其中 R 1為H、C 1-3烷基或SO 2C 1-6烷基； X及Y中之各者獨立地為N或CR C； 環A為具有2個氮環原子之6員雜芳基； R A為H、C 1-6烷基、OR N、N(R N) 2、OC 1-6伸烷基-N(R N) 2或OC 1-6伸烷基-OR N； R B為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-3伸烷基-C 1-3烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、鹵基、C 3-6環烷基、CO 2R N、C 0-3伸烷基-N(R N) 2、NO 2、C 0-3伸烷基-C(O)N(R N) 2、C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)R N、Het或OHet， Het為具有1-3個選自N、O及S之環雜原子的芳族或非芳族4-7員雜環，且Het視情況經1個選自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、側氧基、C(O)R N及SO 2R N的取代基取代； 各R N獨立地為H或C 1-6烷基； 各R C獨立地為H、鹵基、C 1-6烷氧基或C 1-6烷基； n為0、1或2； 當存在時，各R D獨立地為鹵基、C 1-6烷氧基或C 1-6烷基；及 各R N獨立地為H或C 1-6烷基， 條件為當R 1為H，X及Y各自為CR C，且至少一個R C為F，則R B不為F。 2.     如實施例1之化合物或鹽，其中R 1為H。 3.     如實施例1或2之化合物或鹽，其中R A為H。 4.     如實施例1或2之化合物或鹽，其中R A為OC 1-6伸烷基-N(R N) 2或OC 1-6伸烷基-OR N。 5.     如實施例1或2之化合物或鹽，其中R A為OR N或N(R N) 2。 6.     如實施例1至5中任一項之化合物或鹽，其中X為N。 7.     如實施例1至5中任一項之化合物或鹽，其中X為CR C。 8.     如實施例1至7中任一項之化合物或鹽，其中Y為N。 9.     如實施例1至7中任一項之化合物或鹽，其中Y為CR C。 10.   如實施例7或9之化合物或鹽，其中至少一個R C為H。 11.   如實施例10之化合物或鹽，其中各R C為H。 12.   如實施例7、9或10之化合物或鹽，其中至少一個R C為鹵基。 13.   如實施例12之化合物或鹽，其中R C為氟。 14.   如實施例7、9、10、12或13之化合物或鹽，其中至少一個R C為C 1-6烷氧基或C 1-6烷基。 15.   如實施例1至14中任一項之化合物或鹽，其中R B為C 1-6烷基。 16.   實施例1至14中任一項之化合物或鹽，其中R B為C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基或鹵基。 17.   實施例1至14中任一項之化合物或鹽，其中R B為CO 2R N、C 0-3伸烷基-N(R N) 2、C 0-3伸烷基-C(O)N(R N) 2或C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)R N。 18.   實施例1至14中任一項之化合物或鹽，其中R B為C 3-6環烷基、Het或OHet。 19.   實施例18之化合物或鹽，其中Het為具有1-3個環雜原子的芳族5-7員雜環。 20.   實施例19之化合物或鹽，其中Het為咪唑或
Figure 02_image017
唑。 21.   實施例18之化合物或鹽，其中Het為具有1-3個環雜原子的非芳族4-7員雜環。 22.   實施例21之化合物或鹽，其中Het為四氫哌喃、哌啶、
Figure 02_image019
啉、四氫呋喃、吡咯啶或氧雜環丁烷基。 23.   實施例18至22中任一項之化合物或鹽，其中Het為未經取代的。 24.   實施例18至22中任一項之化合物或鹽，其中Het為經取代的。 25.   實施例24之化合物或鹽，其中Het為非芳族4-7員雜環且經側氧基取代。 26.   實施例24之化合物或鹽，其中Het經C 1-6烷基取代。 27.   實施例24之化合物或鹽，其中Het經C 1-6烷氧基取代。 28.   實施例24之化合物或鹽，其中Het經C(O)R N或SO 2R N取代。 29.   如實施例1至5中任一項之化合物或鹽，其中環A為嘧啶基。 30.   如實施例1至5中任一項之化合物或鹽，其中環A為吡
Figure 02_image029
基。 31.   如實施例1至5中任一項之化合物或鹽，其中環A為嗒
Figure 02_image029
基。 32.   如實施例1至5及29至31中任一項之化合物或鹽，其中n為0。 33.   如實施例1至5及29至31中任一項之化合物或鹽，其中n為1。 34.   如實施例1至5及29至31中任一項之化合物或鹽，其中n為2。 35.   如實施例33或34之化合物或鹽，其中至少一個R D為鹵基。 36.   如實施例35之化合物或鹽，其中R D為氟。 37.   如實施例33至36中任一例之化合物或鹽，其中至少一個R D為C 1-6烷氧基。 38.   如實施例33至37中任一例之化合物或鹽，其中至少一個R D為C 1-6烷基。 39.   如實施例1至38中任一項之化合物或鹽，其中各R N獨立地為H或甲基。 40.   如實施例1之化合物或鹽，其具有如表A中所示之結構。 41.   一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式（II-A）之結構：
Figure 02_image423
其中 R 1為H、C 1-3烷基或SO 2C 1-6烷基； Het為
Figure 02_image017
唑、咪唑、二
Figure 02_image029
基、吡唑、異
Figure 02_image017
唑、
Figure 02_image019
啉、四氫喹啉、
Figure 02_image017
唑啶酮、哌啶酮或二氫
Figure 02_image017
唑； n為0、1或2；及 當存在時，各R E獨立地為鹵基、C 1-6烷基、苯基、C(O)N(R N) 2、CN、C 0-6伸烷基-OR N、C 0-6伸烷基-N(R N) 2、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 3-6環烷基或CO 2R N； 其中當R E為苯基時，其視情況經1-2個獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、CN、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、CO 2R N、CON(R N) 2、N(R N)COR N及OR N的基團取代；及 各R N獨立地為H或C 1-6烷基， 條件為當Het為二
Figure 02_image029
基時，n為1或2。 42.   如實施例41之化合物或鹽，其中R 1為H。 43.   實施例41或42之化合物或鹽，其中Het為
Figure 02_image017
唑。 44.   實施例41或42之化合物或鹽，其中Het為咪唑。 45.   實施例41或42之化合物或鹽，其中Het為二
Figure 02_image029
基。 46.   如實施例41或42之化合物或鹽，其中Het為異
Figure 02_image017
唑、
Figure 02_image019
啉、四氫喹啉、
Figure 02_image017
唑啉酮、哌啶酮或二氫
Figure 02_image017
唑。 47.   如實施例41至46中任一項之化合物或鹽，其中n為0。 48.   如實施例41至46中任一項之化合物或鹽，其中n為1。 49.   如實施例41至46中任一項之化合物或鹽，其中n為2。 50.   如實施例48或49之化合物或鹽，其中至少一個R E為鹵基。 51.   如實施例50之化合物或鹽，其中至少一個R E為氟。 52.   如實施例48至51中任一例之化合物或鹽，其中至少一個R E為C 1-6烷基或C(O)N(R N) 2。 53.   如實施例48至52中任一項之化合物或鹽，其中至少一個R E為C 0-6伸烷基-OR N或C 0-6伸烷基-N(R N) 2。 54.   如實施例48至53中任一項之化合物或鹽，其中至少一個R E為苯基。 55.   如實施例54之化合物或鹽，其中該苯基為未經取代的。 56.   如實施例54之化合物或鹽，其中該苯基經1個選自鹵基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、CON(R N) 2、N(R N)COR N及OR N之取代基取代。 57.   如實施例41之化合物或鹽，其具有如表B中所示之結構。 58.   一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式（III-A）之結構：
Figure 02_image429
其中 R 1為H、C 1-3烷基或SO 2C 1-6烷基； R A為H、C 1-6烷基、OR N、N(R N) 2、OC 1-6伸烷基-N(R N) 2或OC 1-6伸烷基-OR N； n為0、1或2； 環A為苯基或具有1或2個氮環原子的6員雜芳基； 當存在時，各R B獨立地為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-3伸烷基-C 1-3烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、鹵基、C 3-6環烷基、CO 2R N、C 0-3伸烷基-C(O)N(R N) 2、N(R N) 2、NO 2、C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)R N、C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)R N、Het或OHet； Het為具有1-3個選自N、O及S的環雜原子的芳族或非芳族4-7員雜環； Het視情況經1個選自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、側氧基、C(O)R N及SO 2R N的取代基取代； R 3為C 1-6伸烷基-X、C 2-6伸烯基-X或C 0-2伸烷基-C 3-6碳環-C 0-2伸烷基-X，且該伸烷基視情況經OR N取代； X為H、OC 1-3烷基、C≡CR N；CN、CO 2R N；CON(R N) 2或Ar， Ar為具有0-4個選自N、O及S的環雜原子的3-10員芳族或非芳族單環或多環，條件為當Ar為6員芳環時，其具有0或2-4個環雜原子， Ar視情況經C 1-3烷基、C 0-2伸烷基-CN、CON(R N) 2、四唑、
Figure 02_image017
唑或1-2個鹵基取代；及 各R N獨立地為H或C 1-6烷基。 59.   如實施例58之化合物或鹽，其中R 1為H。 60.   如實施例58或59之化合物或鹽，其中R A為H。 61.   如實施例58或59之化合物或鹽，其中R A為OC 1-6伸烷基-N(R N) 2或OC 1-6伸烷基-OR N。 62.   如實施例58或59之化合物或鹽，其中R A為OR N或N(R N) 2。 63.   如實施例58至62中任一項之化合物或鹽，其中環A為苯基。 64.   如實施例58至62中任一項之化合物或鹽，其中環A為具有1或2個氮環原子的6員雜芳基。 65.   如實施例64之化合物或鹽，其中環A為吡啶基。 66.   如實施例64之化合物或鹽，其中環A為二
Figure 02_image029
基。 67.   如實施例66之化合物或鹽，其中環A為嘧啶基。 68.   如實施例66之化合物或鹽，其中環A為吡
Figure 02_image029
基。 69.   如實施例66之化合物或鹽，其中環A為嗒
Figure 02_image029
基。 70.   如實施例58至69中任一項之化合物或鹽，其中n為0。 71.   如實施例58至69中任一項之化合物或鹽，其中n為1。 72.   如實施例71之化合物或鹽，其中R B為C 1-6烷基。 73.   如實施例71之化合物或鹽，其中R B為C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基或鹵基。 74.   如實施例71之化合物或鹽，其中R B為CO 2R N、N(R N) 2、C 0-3伸烷基-C(O)N(R N) 2或C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)R N。 75.   如實施例71之化合物或鹽，其中R B為C 3-6環烷基、Het或OHet。 76.   如實施例75之化合物或鹽，其中Het為具有1-3個環雜原子的芳族5-7員雜環。 77.   如實施例75之化合物或鹽，其中Het為具有1-3個環雜原子的非芳族4-7員雜環。 78.   實施例75至77中任一項之化合物或鹽，其中Het為未經取代的。 79.   實施例75至77中任一項之化合物或鹽，其中Het為經取代的。 80.   實施例79之化合物或鹽，其中Het為非芳族4-7員雜環且經側氧基取代。 81.   實施例79之化合物或鹽，其中Het經C 1-6烷基取代。 82.   實施例79之化合物或鹽，其中Het經C 1-6烷氧基取代。 83.   實施例79之化合物或鹽，其中Het經C(O)R N或SO 2R N取代。 84.   如實施例58至83中任一項之化合物或鹽，其中R 3為C 1-6伸烷基-X。 85.   如實施例58至83中任一項之化合物或鹽，其中R 3為C 2-6伸烯基-X或C 0-2伸烷基-C 3-6碳環-C 0-2伸烷基-X。 86.   實施例58至85中任一項之化合物或鹽，其中X為H、OC 1-3烷基、CN、CO 2R N或CON(R N) 2。 87.   實施例58至85中任一項之化合物或鹽，其中X為C≡CR N。 88.   實施例58至85中任一項之化合物或鹽，其中X為Ar。 89.   如實施例88之化合物或鹽，其中Ar為具有0-4個選自N、O及S的環雜原子的3-10員芳族或非芳族單環或多環。 90.   如實施例88之化合物或鹽，其中Ar為具有0-4個選自N、O及S的環雜原子的5-10員芳族單環或多環。 91.   如實施例90之化合物或鹽，其中Ar為苯基。 92.   如實施例90之化合物或鹽，其中Ar為具有1-4個選自N、O及S的環雜原子的5-10員芳族單環或多環。 93.   如實施例90之化合物或鹽，其中Ar為具有1-4個選自N、O及S的環雜原子的5或7-10員芳族單環或多環。 94.   如實施例90之化合物或鹽，其中Ar為具有2-4個選自N、O及S的環雜原子的6-10員芳族單環或多環。 95.   如實施例90之化合物或鹽，其中Ar為苯基、四氫哌喃、二氫哌喃、四氫呋喃、C 3-6環烷基、四唑、三唑、
Figure 02_image017
唑、四氫喹啉、N-甲基-四氫異喹啉、四氫硫代哌喃基-二氧化物、吡啶酮、哌啶酮或氧雜環丁烷基。 96.   如實施例90至95中任一項之化合物或鹽，其中Ar為未經取代的。 97.   如實施例90至95中任一項之化合物或鹽，其中Ar為經取代的。 98.   如實施例97之化合物或鹽，其中Ar經C 1-3烷基、C 0-2伸烷基-CN或CON(R N) 2取代。 99.   如實施例97或98之化合物或鹽，其中Ar經1或2個鹵基取代。 100. 如實施例99之化合物或鹽，其中該鹵基為氟。 101. 如實施例58之化合物或鹽，其具有如表C中所示之結構。 102. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式（IV）之結構：
Figure 02_image431
R 1為H、C 1-3烷基或SO 2C 1-6烷基； Het為具有1-4個選自N、O及S的環雜原子的3-10員芳族或非芳族雜環； n為0、1或2；及 當存在時，各R E獨立地為鹵基、C 1-6烷基、苯基、C(O)N(R N) 2、CN、C 0-6伸烷基-OR N、C 0-6伸烷基-N(R N) 2、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 3-6環烷基或CO 2R N； 其中當R E為苯基時，其視情況經1-2個獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、CN、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、CO 2R N、CON(R N) 2、N(R N)COR N及OR N的基團取代； R 3為C 1-6伸烷基-X、C 2-6伸烯基-X或C 0-2伸烷基-C 3-6碳環-C 0-2伸烷基-X； X為H、OC 1-3烷基、C≡CR N；CN、CO 2R N；CON(R N) 2或Ar， Ar為具有0-4個選自N、O及S的環雜原子的3-10員芳族或非芳族環，條件為當Ar為6員芳環時，其具有0或2-4個環雜原子； Ar視情況經C 1-3烷基、C 0-2伸烷基-CN、CON(R N) 2、四唑、
Figure 02_image017
唑或1-2個鹵基取代；及 各R N獨立地為H或C 1-6烷基。 103. 如實施例102之化合物或鹽，其中R 1為H。 104. 如實施例102或103之化合物或鹽，其中Het為具有1-4個選自N、O及S的環雜原子的3-10員非芳族雜環。 105. 如實施例104之化合物或鹽，其中Het為四氫哌喃。 106. 如實施例102或103之化合物或鹽，其中Het為具有1-4個選自N、O及S的環雜原子的5-10員芳族雜環。 107. 如實施例106之化合物或鹽，其中
Figure 02_image017
唑。 108. 如實施例106之化合物或鹽，其中Het為咪唑。 109. 如實施例106之化合物或鹽，其中Het為二
Figure 02_image029
基。 110. 如實施例109之化合物或鹽，其中該二
Figure 02_image029
基為嘧啶基。 111. 如實施例109之化合物或鹽，其中該二
Figure 02_image029
基為吡
Figure 02_image029
基。 112. 如實施例109之化合物或鹽，其中該二
Figure 02_image029
基為嗒
Figure 02_image029
基。 113. 如實施例102或103之化合物或鹽，其中Het為異
Figure 02_image017
唑、
Figure 02_image019
啉、四氫喹啉、
Figure 02_image017
唑啉酮、哌啶酮或二氫
Figure 02_image017
唑。 114. 如實施例102至113中任一項之化合物或鹽，其中n為0。 115. 如實施例102至113中任一項之化合物或鹽，其中n為1。 116. 如實施例102至113中任一項之化合物或鹽，其中n為2。 117. 如實施例115或116之化合物或鹽，其中至少一個R E為鹵基。 118. 如實施例117之化合物或鹽，其中至少一個R E為氟。 119. 如實施例115至1118中任一例之化合物或鹽，其中至少一個R E為C 1-6烷基或C(O)N(R N) 2。 120. 如實施例115至119中任一項之化合物或鹽，其中至少一個R E為C 0-6伸烷基-OR N或C 0-6伸烷基-N(R N) 2。 121. 如實施例115至120中任一項之化合物或鹽，其中至少一個R E為苯基。 122. 如實施例121之化合物或鹽，其中該苯基為未經取代的。 123. 如實施例121之化合物或鹽，其中該苯基經1個選自鹵基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、CON(R N) 2、N(R N)COR N及OR N之取代基取代。 124. 如實施例102至123中任一例之化合物或鹽，其中R 3為C 1-6伸烷基-X。 125. 如實施例102至123中任一例之化合物或鹽，其中R 3為C 2-6伸烯基-X或C 0-2伸烷基-C 3-6碳環-C 0-2伸烷基-X。 126. 如實施例102至125中任一項之化合物或鹽，其中X為H、OC 1-3烷基、CN、CO 2R N或CON(R N) 2。 127. 如實施例102至125中任一項之化合物或鹽，其中X為C≡CR N。 128. 如實施例102至125中任一項之化合物或鹽，其中X為Ar。 129. 如實施例128之化合物或鹽，其中Ar為具有0-4個選自N、O及S的環雜原子的3-10員非芳族單環或多環。 130. 如實施例128之化合物或鹽，其中Ar為具有0-4個選自N、O及S的環雜原子的5-10員芳族單環或多環。 131. 如實施例128之化合物或鹽，其中Ar為苯基。 132. 如實施例128之化合物或鹽，其中Ar為具有1-4個選自N、O及S的環雜原子的5-10員芳族單環或多環。 133. 如實施例132之化合物或鹽，其中Ar為具有1-4個選自N、O及S的環雜原子的5或7-10員芳族單環或多環。 134. 如實施例132之化合物或鹽，其中Ar為具有2-4個選自N、O及S的環雜原子的6-10員芳族單環或多環。 135. 如實施例128之化合物或鹽，其中Ar為苯基、四氫哌喃、二氫哌喃、四氫呋喃、C 3-6環烷基、四唑、三唑、
Figure 02_image017
唑、四氫喹啉、N-甲基-四氫異喹啉、四氫硫代哌喃基-二氧化物、吡啶酮、哌啶酮或氧雜環丁烷基。 136. 如實施例128至135中任一項之化合物或鹽，其中Ar為未經取代的。 137. 如實施例128至135中任一項之化合物或鹽，其中Ar為經取代的。 138. 如實施例137之化合物或鹽，其中Ar經C 1-3烷基、C 0-2伸烷基-CN或CON(R N) 2取代。 139. 如實施例137或138之化合物或鹽，其中Ar經1或2個鹵基取代。 140. 如實施例139之化合物或鹽，其中該鹵基為氟。 141. 如實施例102之化合物或鹽，其具有如表D中所示之結構。 142. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其如表E中所列。 143. 一種醫藥組合物，其包括如實施例1至142中任一項之化合物或鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。 144. 一種抑制細胞中蛋白分泌之方法，其包括使該細胞與有效抑制分泌之量的如實施例1至142中任一項之化合物或鹽或如實施例143之組合物接觸。 145. 如實施例144之方法，其中該蛋白為檢查點蛋白。 146. 如實施例144之方法，其中該蛋白為參與調節抗腫瘤免疫反應之細胞表面蛋白、內質網相關蛋白或分泌蛋白。 147. 如實施例144之方法，其中該蛋白為PD-1、PD-L1、TIM-1、LAG-3、CTLA4、BTLA、OX-40、B7H1、B7H4、CD137、CD47、CD96、CD73、CD40、VISTA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、TGFRβ及其組合中之至少一者。 148. 如實施例144之方法，其中該蛋白選自由HER3、TNFα、IL2及PD1組成之群。 149. 如實施例144至148中任一項之方法，其中該接觸包括向有需要之個體投與該化合物或該組合物。 150. 一種用於治療個體中之炎症的方法，其包括向該個體投與治療有效量之如實施例1至142中任一項之化合物或鹽或如實施例143之醫藥組合物。 151. 一種用於治療個體中之癌症的方法，其包括向該個體投與治療有效量之如實施例1至142中任一項之化合物或鹽或如實施例143之醫藥組合物。 152. 如實施例151之方法，其中該癌症為黑色素瘤、多發性骨髓瘤、前列腺癌、肺癌、胰臟癌、鱗狀細胞癌、白血病、淋巴瘤、神經內分泌腫瘤、膀胱癌或大腸直腸癌。 153. 如實施例151之方法，其中該癌症選自由前列腺癌、肺癌、膀胱癌、大腸直腸癌及多發性骨髓瘤組成之群。 154. 如實施例151之方法，其中該癌症為非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴瘤、NPM/ALK-轉化型退行性大細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、神經內分泌腫瘤、乳癌、套細胞淋巴瘤、腎細胞癌、橫紋肌肉瘤、卵巢癌、子宮內膜癌、小細胞癌、腺癌、胃癌、肝細胞癌、胰臟癌、甲狀腺癌、退行性大細胞淋巴瘤、血管瘤或頭頸癌。 155. 如實施例151之方法，其中該癌症為實體腫瘤。 156. 如實施例151之方法，其中該癌症為頭頸癌、鱗狀細胞癌、胃癌或胰臟癌。 157. 一種用於治療個體中之自體免疫疾病之方法，其包括向該個體投與治療有效量之如實施例1至142中任一項之化合物或鹽或如實施例143之醫藥組合物。 158. 如實施例157之方法，其中該自體免疫疾病為牛皮癬、皮膚炎、全身性硬皮病、硬化症、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎；呼吸窘迫症候群、腦膜炎；腦炎；眼色素層炎；結腸炎；腎絲球腎炎；濕疹、哮喘、慢性炎症；動脈粥樣硬化；白血球黏附分子缺乏症；類風濕性關節炎；全身性紅斑狼瘡（SLE）；糖尿病；多發性硬化症；雷諾氏症候群；自體免疫甲狀腺炎；過敏性腦脊髓炎；休格連氏症候群；幼年發作型糖尿病；肺結核、類肉瘤病、多發性肌炎、肉芽腫及血管炎；惡性貧血（阿狄森氏病）；涉及白細胞血球滲出之疾病；中樞神經系統（CNS）發炎病症；多器官損傷症候群；溶血性貧血；重症肌無力；抗原-抗體複合物介導之疾病；抗腎絲球基底膜疾病；抗磷脂症候群；過敏性神經炎；格雷夫氏病；蘭伯特-伊頓肌無力症候群；大皰性類天疱瘡；天疱瘡；自體免疫多內分泌病變；萊特爾氏病；僵人症候群；貝切特氏病；巨大細胞動脈炎；免疫複合物腎炎；IgA腎病；IgM多發性神經病；免疫性血小板減少性紫癜（ITP）或自體免疫血小板減少症。 159. 一種用於治療個體中之免疫相關疾病的方法，其包括向該個體投與治療有效量之如實施例1至142中任一項之化合物或鹽或如實施例143之醫藥組合物。 160. 如實施例159之方法，其中該免疫相關疾病為類風濕性關節炎、狼瘡、發炎性腸病、多發性硬化症或克羅恩氏病。 161. 一種治療個體中之神經退化性疾病之方法，其包括向該個體投與治療有效量之如實施例1至142中任一項之化合物或鹽或如實施例143之醫藥組合物。 162. 如實施例161之方法，其中該神經退化性疾病為多發性硬化症。 163. 一種用於治療個體中之發炎性疾病之方法，其包括向該個體投與治療有效量之如實施例1至142中任一項之化合物或鹽或如實施例143之醫藥組合物。 164. 如實施例163之方法，其中該發炎性疾病為支氣管炎、結膜炎、心肌炎、胰臟炎、慢性膽囊炎、支氣管擴張、主動脈瓣狹窄、再狹窄、牛皮癬或關節炎。
無
無
 
                         
          <![CDATA[<110>  美商凱薩爾生活科學公司（Kezar Life Sciences）]]>
          <![CDATA[<120>  蛋白分泌抑制劑]]>
          <![CDATA[<130>  32623/40064/PC]]>
          <![CDATA[<140>  TW 110132273]]>
          <![CDATA[<141>  2021-08-31]]>
          <![CDATA[<150>  63/072,690]]>
          <![CDATA[<151>  2020-08-31]]>
          <![CDATA[<160>  2     ]]>
          <![CDATA[<170>  PatentIn version 3.5]]>
          <![CDATA[<210>  1]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  1]]>
          Met Gln Ile Pro Gln Ala Pro Trp Pro Val Val Trp Ala Val Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Leu Gly Trp Arg Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210>  2]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  2]]>
          Met Arg Ala Asn Asp Ala Leu Gln Val Leu Gly Leu Leu Phe Ser Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ala Arg Gly Ser Glu Val Gly 
                      20
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 110132273-A0101-11-0001-1
Figure 110132273-A0101-11-0002-2

Claims (209)

  1. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式（I）或（I'）之結構：
    Figure 03_image434
    其中 R 1為H、C 1-3烷基或SO 2C 1-6烷基； X及Y中之各者獨立地為N或CR C； 環A為具有2個氮環原子之6員雜芳基； R A為H、C 1-6烷基、OR N、N(R N) 2、OC 1-6伸烷基-N(R N) 2或OC 1-6伸烷基-OR N； R B為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-3伸烷基-C 1-3烷氧基、O-C 1-3伸烷基-C 1-3烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、O-C 1-6羥烷基、鹵基、C 0-3伸烷基-CO 2R N、C 0-3伸烷基-N(R N) 2、OC 1-3伸烷基-N(R N) 2、NO 2、C 0-3伸烷基-C(O)N(R N) 2、C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)R N、OC 1-3伸烷基-N(R N)C(O)R N、C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)N(R N) 2、C 0-3伸烷基-N(R N)SO 2R N、C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)OR N、C 0-3伸烷基-OC(O)N(R N) 2、C 0-3伸烷基-Het、C 0-3伸烷基-OHet、C 0-3伸烷基-NHCO 2Het、C 0-3伸烷基-OC(O)Het、C 0-3伸烷基-N(R N)Het或C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)Het，或 若 （1）m為1或2； （2）X及Y中之至少一者為N， （3）至少一個R C不為H，或 （4）o及p中之至少一者為1， 則R B可為H；或 若Y為CR C，則R C及R B可與其所附接之碳組合形成6員稠環，該稠環具有0-2個選自N、O及S之環雜原子且視情況經1或2個獨立地選自側氧基、鹵基及C 1-6烷基的取代基取代； Het為具有0-3個選自N、O及S之環雜原子的芳族或非芳族4-7員環，且Het視情況經1或2個獨立地選自C 1-6烷基、鹵基、OR N、側氧基、C(O)R N、C(O)C 3-6環烷基、C(O)N(R N) 2、SOR N、SO 2R N及SO 2N(R N) 2的取代基取代； 各R C獨立地為H、鹵基、C 1-6烷氧基、N(R N) 2、CN、Het或C 1-6烷基； n為0、1或2； 當存在時，各R D獨立地為鹵基、C 1-6烷氧基或C 1-6烷基； m為0、1或2； 當存在時，各R x獨立地為鹵基或C 1-6烷基； p為0或1； 當存在時，R y為C 1-6烷基或鹵基； o為0或1； 當存在時，R z為CN、鹵基、C(O)N(R N) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羥烷基或C 1-6鹵烷基；及 各R N獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基或C 1-6鹵烷基， 條件為當m、p及o中之各者為0，R 1為H，X及Y各自為CR C，且至少一個R C為F時，則R B不為F。
  2. 如請求項1之化合物或鹽，其中R 1為H。
  3. 如請求項1或2之化合物或鹽，其中R A為H。
  4. 如請求項1或2之化合物或鹽，其中R A為OC 1-6伸烷基-N(R N) 2或OC 1-6伸烷基-OR N。
  5. 如請求項1或2之化合物或鹽，其中R A為OR N或N(R N) 2。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或鹽，其中X為N。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物或鹽，其中X為CR C。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或鹽，其中Y為N。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物或鹽，其中Y為CR C。
  10. 如請求項9之化合物或鹽，其中R C及R B與其所附接之碳組合形成6員稠環，該稠環具有0-1個選自N、O及S之環雜原子且視情況經1或2個獨立地選自側氧基、鹵基及C 1-6烷基的取代基取代。
  11. 如請求項7或9之化合物或鹽，其中至少一個R C為H。
  12. 如請求項11之化合物或鹽，其中各R C為H。
  13. 如請求項7、9或11之化合物或鹽，其中至少一個R C為鹵基。
  14. 如請求項13之化合物或鹽，其中R C為氟。
  15. 如請求項7、9、11、13或14之化合物或鹽，其中至少一個R C為C 1-6烷氧基或C 1-6烷基。
  16. 如請求項7、9、11或13至15之化合物或鹽，其中至少一個R C為N(R N) 2、CN或Het。
  17. 如請求項1至9及11至16中任一項之化合物或鹽，其中R B為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-3伸烷基-C 1-3烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、鹵基、C 3-6環烷基、CO 2R N、C 0-3伸烷基-N(R N) 2、NO 2、C 0-3伸烷基-C(O)N(R N)) 2、C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)R N、Het或OHet。
  18. 如請求項1至9及11至16中任一項之化合物或鹽，其中R B為C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)R N、OC 1-3伸烷基-N(R N)C(O)R N、C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)N(R N) 2、C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)OR N或C 1-6鹵烷基。
  19. 如請求項1至9及11至16中任一項之化合物或鹽，其中R B為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基或鹵基。
  20. 如請求項1至9及11至16中任一項之化合物或鹽，其中R B為CO 2R N、C 0-3伸烷基-N(R N) 2、C 0-3伸烷基-C(O)N(R N) 2或C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)R N。
  21. 如請求項1至9及11至16中任一項之化合物或鹽，其中R B為Het或OHet，且Het為未經取代之C 3-6環烷基，或具有1-3個環雜原子的芳族或非芳族4-7員雜環，其經1個選自C 1-6烷基、O-C 1-6烷基、側氧基、C(O)C 1-6烷基及SO 2C 1-6烷基的取代基取代。
  22. 如請求項1至9及11至16中任一項之化合物或鹽，其中R B為O-C 1-3伸烷基-C 1-3烷氧基、O-C 1-6羥烷基、OC 1-3伸烷基-N(R N) 2、OC 1-3伸烷基-N(R N)C(O)R N、C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)N(R N) 2、C 0-3伸烷基-N(R N)SO 2R N、C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)OR N、C 1-3伸烷基-Het、NH-Het、NHC(O)Het或NHC(O)OHet。
  23. 如請求項21或22之化合物或鹽，其中Het為具有1-3個環雜原子的芳族5-7員雜環。
  24. 如請求項23之化合物或鹽，其中Het為咪唑或
    Figure 03_image017
    唑。
  25. 如請求項21或22之化合物或鹽，其中Het為具有1-3個環雜原子的非芳族4-7員雜環。
  26. 如請求項25之化合物或鹽，其中Het為四氫哌喃、哌啶、
    Figure 03_image019
    啉、四氫呋喃、吡咯啶或氧雜環丁烷基。
  27. 如請求項21至26中任一項之化合物或鹽，其中Het為未經取代的。
  28. 如請求項21至26中任一項之化合物或鹽，其中Het為經取代的。
  29. 如請求項28之化合物或鹽，其中Het為經單取代的。
  30. 如請求項28之化合物或鹽，其中Het為經二取代的。
  31. 如請求項28至30中任一項之化合物或鹽，其中Het為非芳族4-7員雜環且經側氧基取代。
  32. 如請求項28至31中任一項之化合物或鹽，其中Het經C 1-6烷基取代。
  33. 如請求項28至32中任一項之化合物或鹽，其中Het經C 1-6烷氧基取代。
  34. 如請求項28至33中任一項之化合物或鹽，其中Het經C(O)R N或SO 2R N取代。
  35. 如請求項28至34中任一項之化合物或鹽，其中Het經鹵基取代。
  36. 如請求項28至35中任一項之化合物或鹽，其中Het經C(O)C 3-6環烷基、SOR N或SO 2N(R N) 2取代。
  37. 如請求項28至35中任一項之化合物或鹽，其中Het經C(O)N(R N) 2取代。
  38. 如請求項1至9及11至15中任一項之化合物或鹽，其中R B為H。
  39. 如請求項1至38中任一項之化合物或鹽，其中m為1且R x在吡啶之2-位置處。
  40. 如請求項1至38之化合物或鹽，其中m為2，視情況其中一個R x在吡啶之2-位置處而另一個R x在吡啶之6-位置處。
  41. 如請求項39或40之化合物或鹽，其中至少一個R x為鹵基或甲基。
  42. 如請求項41之化合物或鹽，其中鹵基為氟。
  43. 如請求項38至42中任一項之化合物或鹽，其中X為N。
  44. 如請求項38至43中任一項之化合物或鹽，其中Y為N。
  45. 如請求項38至44中任一項之化合物或鹽，其中至少一個R C為鹵基、C 1-6烷氧基、N(R N) 2、CN、Het或C 1-6烷基。
  46. 如請求項45之化合物或鹽，其中至少一個R C為鹵基、C 1-6烷氧基或C 1-6烷基。
  47. 如請求項1至46中任一項之化合物或鹽，其中o為1，且R z為環氮的間位。
  48. 如請求項47之化合物或鹽，其中R z為CN、氟或甲基。
  49. 如請求項1至48中任一項之化合物或鹽，其中p為1。
  50. 如請求項49項之化合物或鹽，其中R y為甲基或氟。
  51. 如請求項1、17至37、47及48中任一項之化合物或鹽，其中R 1為H，X及Y各自為CH，R A為H，m為1，R x為在吡啶之2-位置處的氟，且p為0。
  52. 如請求項1至5中任一項之化合物或鹽，其中環A為嘧啶基。
  53. 如請求項1至5中任一項之化合物或鹽，其中環A為吡
    Figure 03_image029
    基。
  54. 如請求項1至5中任一項之化合物或鹽，其中環A為嗒
    Figure 03_image029
    基。
  55. 如請求項1至5及52至54中任一項之化合物或鹽，其中n為0。
  56. 如請求項1至5及52至54中任一項之化合物或鹽，其中n為1。
  57. 如請求項1至5及52至54中任一項之化合物或鹽，其中n為2。
  58. 如請求項56或57之化合物或鹽，其中至少一個R D為鹵基。
  59. 如請求項58之化合物或鹽，其中R D為氟。
  60. 如請求項56至59中任一項之化合物或鹽，其中至少一個R D為C 1-6烷氧基。
  61. 如請求項56至60中任一項之化合物或鹽，其中至少一個R D為C 1-6烷基。
  62. 如請求項1至61中任一項之化合物或鹽，其中各R N獨立地為H或甲基。
  63. 如請求項1至61中任一項之化合物或鹽，其中至少一個R N為C 1-6羥烷基或C 1-6鹵烷基。
  64. 如請求項1之化合物或鹽，其具有如表A中所示之結構。
  65. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式（II）之結構：
    Figure 03_image438
    其中 R 1為H、C 1-3烷基或SO 2C 1-6烷基； Het為
    Figure 03_image017
    唑、咪唑、吡唑、異
    Figure 03_image017
    唑、
    Figure 03_image019
    啉、四氫喹啉、
    Figure 03_image017
    唑啶酮、哌啶酮、二氫
    Figure 03_image017
    唑、吡
    Figure 03_image029
    、嘧啶、咪唑并[1,2- a]吡啶、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5- a]吡啶、吡啶-2(1 H)-酮、6,7-二氫-5 H-吡咯并[1,2-a]咪唑或喹啉，或 當n及m中之至少一者為1或2時，Het可為吡啶，且當n為1或2時，Het可為二
    Figure 03_image029
    基； n為0、1或2； 當存在時，各R E獨立地為鹵基、C 1-6烷基、C 0-6伸烷基-C(O)N(R N) 2、C 0-6伸烷基-N(R N)C(O)R N、C 0-6伸烷基-CN、C 0-6伸烷基-OR N、C 0-6伸烷基-N(R N) 2、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6羥烷基、C 0-6伸烷基-CO 2R N或具有0-2個獨立地選自N、O及S的環雜原子的C 0-6伸烷基-[C(O)] 0-1-3-6員芳族或非芳族環； 其中當R E包括3-6員環時，其視情況經1-2個獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、CN、C 1-6鹵烷基、CO 2R N、C(O)R N、CON(R N) 2、N(R N)COR N及OR N的基團取代； m為0、1或2； 當存在時，各R x獨立地為鹵基或C 1-6烷基； o為0或1； 當存在時，R z為CN、鹵基、C(O)N(R N) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羥烷基或C 1-6鹵烷基；及 各R N獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基或C 1-6鹵烷基。
  66. 如請求項65之化合物或鹽，其中R 1為H。
  67. 如請求項65或66之化合物或鹽，其中Het為
    Figure 03_image017
    唑。
  68. 如請求項65或66之化合物或鹽，其中Het為咪唑。
  69. 如請求項65或66之化合物或鹽，其中Het為異
    Figure 03_image017
    唑、
    Figure 03_image019
    啉、四氫喹啉、
    Figure 03_image017
    唑啉酮、哌啶酮或二氫
    Figure 03_image017
    唑。
  70. 如請求項65或66之化合物或鹽，其中Het為吡
    Figure 03_image029
    、嘧啶、咪唑并[1,2- a]吡啶、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5- a]吡啶、吡啶-2(1 H)-酮、6,7-二氫-5 H-吡咯并[1,2-a]咪唑或喹啉。
  71. 如請求項65至70中任一項之化合物或鹽，其中n為0。
  72. 如請求項65至70中任一項之化合物或鹽，其中n為1。
  73. 如請求項65至70中任一項之化合物或鹽，其中n為2。
  74. 如請求項72或73之化合物或鹽，其中Het為二
    Figure 03_image029
    基。
  75. 如請求項72或73之化合物或鹽，其中Het為吡啶。
  76. 如請求項72至75中任一項之化合物或鹽，其中至少一個R E為鹵基。
  77. 如請求項76之化合物或鹽，其中至少一個R E為氟。
  78. 如請求項72至77中任一項之化合物或鹽，其中至少一個R E為C 1-6烷基或C(O)N(R N) 2。
  79. 如請求項72至78中任一項之化合物或鹽，其中至少一個R E為C 0-6伸烷基-OR N或C 0-6伸烷基-N(R N) 2。
  80. 如請求項72至79中任一項之化合物或鹽，其中至少一個R E為C 1-6伸烷基-C(O)N(R N) 2、C 1-6伸烷基-CN、C 1-6羥烷基、具有1或2個獨立選自N、O及S的環雜原子的C 0-6伸烷基-[C(O)] 0-1-3-6員非芳族環、或C 1-6伸烷基-CO 2R N。
  81. 如請求項80之化合物或鹽，其中該3-6員環為未經取代的。
  82. 如請求項80之化合物或鹽，其中該3-6員環為經取代的。
  83. 如請求項82之化合物或鹽，其中該3-6員環經一個選自鹵基、C 1-6烷基、CN、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、OH、C 1-6烷氧基、CO 2R N、C(O)R N、CON(R N) 2及N(R N)COR N的取代基取代。
  84. 如請求項72至79中任一項之化合物或鹽，其中至少一個R E為C 0-3伸烷基-苯基。
  85. 如請求項84之化合物或鹽，其中該苯基為未經取代的。
  86. 如請求項84之化合物或鹽，其中該苯基經1個選自鹵基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、CON(R N) 2、N(R N)COR N及OR N的取代基取代。
  87. 如請求項65至86中任一項之化合物或鹽，其中m為0。
  88. 如請求項65至86中任一項之化合物或鹽，其中m為1且R x在吡啶之2-位置處。
  89. 如請求項65至86之化合物或鹽，其中m為2，視情況其中一個R x在吡啶之2-位置處而另一個R x在吡啶之6-位置處。
  90. 如請求項88或89之化合物或鹽，其中至少一個R x為甲基或氟。
  91. 如請求項88至90中任一項之化合物或鹽，其中Het為吡啶。
  92. 如請求項65至91中任一項之化合物或鹽，其中o為0。
  93. 如請求項65至91中任一項之化合物或鹽，其中o為1。
  94. 如請求項93之化合物或鹽，其中R z為甲基或氟。
  95. 如請求項65至94中任一項之化合物或鹽，其中各R N獨立地為H或甲基。
  96. 如請求項65至94中任一項之化合物或鹽，其中至少一個R N為C 1-6羥烷基或C 1-6鹵烷基。
  97. 如請求項65之化合物或鹽，其具有如表B中所示之結構。
  98. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式（III）之結構：
    Figure 03_image441
    其中 R 1為H、C 1-3烷基或SO 2C 1-6烷基； R A為H、C 1-6烷基、OR N、N(R N) 2、OC 1-6伸烷基-N(R N) 2或OC 1-6伸烷基-OR N； n為0、1或2； 環A為苯基或具有1或2個氮環原子的6員雜芳基； 當存在時，各R B獨立地為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-3伸烷基-C 1-3烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、鹵基、C 0-3伸烷基-CO 2R N、C 0-3伸烷基-C(O)N(R N) 2、C 0-3伸烷基-N(R N) 2、OC 1-3伸烷基-N(R N) 2、NO 2、C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)R N、C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)OR N、OC 1-3伸烷基-N(R N)C(O)R N、C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)N(R N) 2、C 0-3伸烷基-N(R N)SO 2R N、C 0-3伸烷基-OC(O)N(R N) 2、C 0-3伸烷基-Het、C 0-3伸烷基-OHet、C 0-3伸烷基-NHCO 2Het、C 0-3伸烷基-OC(O)Het、C 0-3伸烷基-N(R N)Het或C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)Het； Het為具有0-3個選自N、O及S的環雜原子的芳族或非芳族4-7員環； Het視情況經1個選自C 1-6烷基、OR N、鹵基、側氧基、C(O)R N、C(O)N(R N) 2、SOR N、SO 2N(R N) 2及SO 2R N的取代基取代； R 3為C 1-6伸烷基-X、C 2-6伸烯基-X、C 0-2伸烷基-C 3-6碳環-C 0-2伸烷基-X或Ar，且該伸烷基視情況經OR N取代； X為H、OC 1-3烷基、C≡CR N；CN、CO 2R N；CON(R N) 2或Ar， Ar為具有0-4個選自N、O及S的環雜原子的3-10員芳族或非芳族單環或多環，條件為當Ar為6員芳環時，其具有0或2-4個環雜原子， Ar視情況經C 1-3烷基、C 0-2伸烷基-CN、CON(R N) 2、四唑、
    Figure 03_image017
    唑或1-2個鹵基取代； o為0或1； 當存在時，R z為CN、鹵基、C(O)N(R N) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羥烷基或C 1-6鹵烷基；及 各R N獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基或C 1-6鹵烷基。
  99. 如請求項98之化合物或鹽，其中R 1為H。
  100. 如請求項98或99之化合物或鹽，其中R A為H。
  101. 如請求項98或99之化合物或鹽，其中R A為OC 1-6伸烷基-N(R N) 2或OC 1-6伸烷基-OR N。
  102. 如請求項98或99之化合物或鹽，其中R A為OR N或N(R N) 2。
  103. 如請求項98至102中任一項之化合物或鹽，其中環A為苯基。
  104. 如請求項98至102中任一項之化合物或鹽，其中環A為具有1或2個氮環原子的6員雜芳基。
  105. 如請求項104之化合物或鹽，其中環A為吡啶基。
  106. 如請求項104之化合物或鹽，其中環A為二
    Figure 03_image029
    基。
  107. 如請求項106之化合物或鹽，其中環A為嘧啶基。
  108. 如請求項106之化合物或鹽，其中環A為吡
    Figure 03_image029
    基。
  109. 如請求項106之化合物或鹽，其中環A為嗒
    Figure 03_image029
    基。
  110. 如請求項98至109中任一項之化合物或鹽，其中n為0。
  111. 如請求項98至109中任一項之化合物或鹽，其中n為1。
  112. 如請求項111之化合物或鹽，其中R B為C 1-6烷基。
  113. 如請求項111之化合物或鹽，其中R B為C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基或鹵基。
  114. 如請求項111之化合物或鹽，其中R B為CO 2R N、N(R N) 2、C 0-3伸烷基-C(O)N(R N) 2或C 0-3伸烷基-N(R N)C(O)R N。
  115. 如請求項111之化合物或鹽，其中R B為C 3-6環烷基、Het或OHet。
  116. 如請求項115之化合物或鹽，其中Het為具有1-3個環雜原子的芳族5-7員雜環。
  117. 如請求項115之化合物或鹽，其中Het為具有1-3個環雜原子的非芳族4-7員雜環。
  118. 如請求項115至117中任一項之化合物或鹽，其中Het為未經取代的。
  119. 如請求項115至117中任一項之化合物或鹽，其中Het為經取代的。
  120. 如請求項119之化合物或鹽，其中Het為非芳族4-7員雜環且經側氧基取代。
  121. 如請求項119之化合物或鹽，其中Het經C 1-6烷基取代。
  122. 如請求項119之化合物或鹽，其中Het經C 1-6烷氧基取代。
  123. 如請求項119之化合物或鹽，其中Het經C(O)R N或SO 2R N取代。
  124. 如請求項98至123中任一項之化合物或鹽，其中R 3為C 1-6伸烷基-X。
  125. 如請求項98至123中任一項之化合物或鹽，其中R 3為C 2-6伸烯基-X或C 0-2伸烷基-C 3-6碳環-C 0-2伸烷基-X。
  126. 如請求項98至125中任一項之化合物或鹽，其中X為H、OC 1-3烷基、CN、CO 2R N或CON(R N) 2。
  127. 如請求項98至125中任一項之化合物或鹽，其中X為C≡CR N。
  128. 如請求項98至125中任一項之化合物或鹽，其中X或R 3為Ar。
  129. 如請求項128之化合物或鹽，其中Ar為具有0-4個選自N、O及S的環雜原子的3-10員非芳族單環或多環。
  130. 如請求項128之化合物或鹽，其中Ar為具有0-4個選自N、O及S的環雜原子的5-10員芳族單環或多環。
  131. 如請求項130之化合物或鹽，其中Ar為苯基。
  132. 如請求項130之化合物或鹽，其中Ar為具有1-4個選自N、O及S的環雜原子的5-10員芳族單環或多環。
  133. 如請求項130之化合物或鹽，其中Ar為具有1-4個選自N、O及S的環雜原子的5或7-10員芳族單環或多環。
  134. 如請求項130之化合物或鹽，其中Ar為具有2-4個選自N、O及S的環雜原子的6-10員芳族單環或多環。
  135. 如請求項130之化合物或鹽，其中Ar為苯基、四氫哌喃、二氫哌喃、四氫呋喃、C 3-6環烷基、四唑、三唑、
    Figure 03_image017
    唑、四氫喹啉、N-甲基-四氫異喹啉、四氫硫代哌喃基-二氧化物、吡啶酮、哌啶酮或氧雜環丁烷基。
  136. 如請求項130至135中任一項之化合物或鹽，其中Ar為未經取代的。
  137. 如請求項130至135中任一項之化合物或鹽，其中Ar為經取代的，視情況其中至少一個取代基為連接點的間位。
  138. 如請求項137之化合物或鹽，其中Ar經C 1-3烷基、C 0-2伸烷基-CN或CON(R N) 2取代。
  139. 如請求項137或138之化合物或鹽，其中Ar經1或2個鹵基取代。
  140. 如請求項139之化合物或鹽，其中該鹵基為氟。
  141. 如請求項88至140中任一項之化合物或鹽，其中o為0。
  142. 如請求項88至140中任一項之化合物或鹽，其中o為1。
  143. 如請求項142之化合物或鹽，其中R z為甲基或氟。
  144. 如請求項88至143中任一項之化合物或鹽，其中各R N獨立地為H或甲基。
  145. 如請求項88至143中任一項之化合物或鹽，其中至少一個R N為C 1-6羥烷基或C 1-6鹵烷基。
  146. 如請求項88之化合物或鹽，其具有如表C中所示之結構。
  147. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式（IV）之結構：
    Figure 03_image443
    R 1為H、C 1-3烷基或SO 2C 1-6烷基； Het為具有1-4個選自N、O及S的環雜原子的3-10員芳族或非芳族雜環； n為0、1或2；及 當存在時，各R E獨立地為鹵基、C 1-6烷基、苯基、C(O)N(R N) 2、CN、C 0-6伸烷基-OR N、C 0-6伸烷基-N(R N) 2、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 3-6環烷基或CO 2R N； 其中當R E為苯基時，其視情況經1-2個獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、CN、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、CO 2R N、CON(R N) 2、N(R N)COR N及OR N的基團取代； R 3為C 1-6伸烷基-X、C 2-6伸烯基-X、Ar或C 0-2伸烷基-C 3-6碳環-C 0-2伸烷基-X； X為H、OC 1-3烷基、C≡CR N；CN、CO 2R N；CON(R N) 2或Ar， Ar為具有0-4個選自N、O及S的環雜原子的3-10員芳族或非芳族環，條件為當Ar為6員芳環時，其具有0或2-4個環雜原子； Ar視情況經C 1-3烷基、C 0-2伸烷基-CN、CON(R N) 2、四唑、
    Figure 03_image017
    唑或1-2個鹵基取代； o為0或1； 當存在時，R z為CN、鹵基、C(O)N(R N) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羥烷基或C 1-6鹵烷基；及 各R N獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基或C 1-6鹵烷基。
  148. 如請求項147之化合物或鹽，其中R 1為H。
  149. 如請求項147或148之化合物或鹽，其中Het為具有1-4個選自N、O及S的環雜原子的3-10員非芳族雜環。
  150. 如請求項149之化合物或鹽，其中Het為四氫哌喃。
  151. 如請求項147或148之化合物或鹽，其中Het為具有1-4個選自N、O及S的環雜原子的5-10員芳族雜環。
  152. 如請求項151之化合物或鹽，其中
    Figure 03_image017
    唑。
  153. 如請求項151之化合物或鹽，其中Het為咪唑。
  154. 如請求項151之化合物或鹽，其中Het為二
    Figure 03_image029
    基。
  155. 如請求項154之化合物或鹽，其中該二
    Figure 03_image029
    基為嘧啶基。
  156. 如請求項154之化合物或鹽，其中該二
    Figure 03_image029
    基為吡
    Figure 03_image029
    基。
  157. 如請求項154之化合物或鹽，其中該二
    Figure 03_image029
    基為嗒
    Figure 03_image029
    基。
  158. 如請求項147或148之化合物或鹽，其中Het為異
    Figure 03_image017
    唑、
    Figure 03_image019
    啉、四氫喹啉、
    Figure 03_image017
    唑啉酮、哌啶酮或二氫
    Figure 03_image017
    唑。
  159. 如請求項147至158中任一項之化合物或鹽，其中n為0。
  160. 如請求項147至158中任一項之化合物或鹽，其中n為1。
  161. 如請求項147至158中任一項之化合物或鹽，其中n為2。
  162. 如請求項160或161之化合物或鹽，其中至少一個R E為鹵基。
  163. 如請求項162之化合物或鹽，其中至少一個R E為氟。
  164. 如請求項160至163中任一項之化合物或鹽，其中至少一個R E為C 1-6烷基或C(O)N(R N) 2。
  165. 如請求項160至164中任一項之化合物或鹽，其中至少一個R E為C 0-6伸烷基-OR N或C 0-6伸烷基-N(R N) 2。
  166. 如請求項160至165中任一項之化合物或鹽，其中至少一個R E為苯基。
  167. 如請求項166之化合物或鹽，其中該苯基為未經取代的。
  168. 如請求項166之化合物或鹽，其中該苯基經1個選自鹵基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、CON(R N) 2、N(R N)COR N及OR N的取代基取代。
  169. 如請求項147至168中任一項之化合物或鹽，其中R 3為C 1-6伸烷基-X，視情況CH 2X。
  170. 如請求項147至168中任一項之化合物或鹽，其中R 3為C 2-6伸烯基-X或C 0-2伸烷基-C 3-6碳環-C 0-2伸烷基-X。
  171. 如請求項147至170中任一項之化合物或鹽，其中X為H、OC 1-3烷基、CN、CO 2R N或CON(R N) 2。
  172. 如請求項147至170中任一項之化合物或鹽，其中X為C≡CR N。
  173. 如請求項147至170中任一項之化合物或鹽，其中X或R 3為Ar。
  174. 如請求項173之化合物或鹽，其中Ar為具有0-4個選自N、O及S的環雜原子的3-10員非芳族單環或多環。
  175. 如請求項173之化合物或鹽，其中Ar為具有0-4個選自N、O及S的環雜原子的5-10員芳族單環或多環。
  176. 如請求項173之化合物或鹽，其中Ar為苯基，視情況其中R 3為CH 2-苯基。
  177. 如請求項173之化合物或鹽，其中Ar為具有1-4個選自N、O及S的環雜原子的5-10員芳族單環或多環。
  178. 如請求項177之化合物或鹽，其中Ar為具有1-4個選自N、O及S的環雜原子的5或7-10員芳族單環或多環。
  179. 如請求項177之化合物或鹽，其中Ar為具有2-4個選自N、O及S的環雜原子的6-10員芳族單環或多環。
  180. 如請求項173之化合物或鹽，其中Ar為苯基、四氫哌喃、二氫哌喃、四氫呋喃、C 3-6環烷基、四唑、三唑、
    Figure 03_image017
    唑、四氫喹啉、N-甲基-四氫異喹啉、四氫硫代哌喃基-二氧化物、吡啶酮、哌啶酮或氧雜環丁烷基。
  181. 如請求項173至180中任一項之化合物或鹽，其中Ar為未經取代的。
  182. 如請求項173至180中任一項之化合物或鹽，其中Ar為經取代的，視情況其中當Ar為苯基時，該取代為該苯基之連接點的間位。
  183. 如請求項182之化合物或鹽，其中Ar經C 1-3烷基、C 0-2伸烷基-CN或CON(R N) 2取代。
  184. 如請求項182或183之化合物或鹽，其中Ar經1或2個鹵基取代。
  185. 如請求項184之化合物或鹽，其中該鹵基為氟。
  186. 如請求項147之化合物或鹽，其具有如表D中所示之結構。
  187. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其如表E中所列。
  188. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至187中任一項之化合物或鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
  189. 一種抑制細胞中蛋白分泌之方法，其包括使該細胞與有效抑制分泌之量的如請求項1至187中任一項之化合物或鹽接觸。
  190. 如請求項189之方法，其中該蛋白為檢查點蛋白。
  191. 如請求項189之方法，其中該蛋白為參與調節抗腫瘤免疫反應之細胞表面蛋白、內質網相關蛋白或分泌蛋白。
  192. 如請求項189之方法，其中該蛋白為PD-1、PD-L1、TIM-1、LAG-3、CTLA4、BTLA、OX-40、B7H1、B7H4、CD137、CD47、CD96、CD73、CD40、VISTA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、TGFRβ及其組合中之至少一者。
  193. 如請求項189之方法，其中該蛋白選自由HER3、TNFα、IL2及PD1組成之群。
  194. 如請求項189至193中任一項之方法，其中該接觸包括向有需要之個體投與該化合物。
  195. 一種用於治療個體中之炎症的方法，其包括向該個體投與治療有效量之如請求項1至187中任一項之化合物或鹽。
  196. 一種用於治療個體中之癌症的方法，其包括向該個體投與治療有效量之如請求項1至187中任一項之化合物或鹽。
  197. 如請求項196之方法，其中該癌症為黑色素瘤、多發性骨髓瘤、前列腺癌、肺癌、胰臟癌、鱗狀細胞癌、白血病、淋巴瘤、神經內分泌腫瘤、膀胱癌或大腸直腸癌。
  198. 如請求項196之方法，其中該癌症選自由前列腺癌、肺癌、膀胱癌、大腸直腸癌及多發性骨髓瘤組成之群。
  199. 如請求項196之方法，其中該癌症為非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴瘤、NPM/ALK-轉化型退行性大細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、神經內分泌腫瘤、乳癌、套細胞淋巴瘤、腎細胞癌、橫紋肌肉瘤、卵巢癌、子宮內膜癌、小細胞癌、腺癌、胃癌、肝細胞癌、胰臟癌、甲狀腺癌、退行性大細胞淋巴瘤、血管瘤或頭頸癌。
  200. 如請求項196之方法，其中該癌症為實體腫瘤。
  201. 如請求項196之方法，其中該癌症為頭頸癌、鱗狀細胞癌、胃癌或胰臟癌。
  202. 一種用於治療個體中之自體免疫疾病之方法，其包括向該個體投與治療有效量之如請求項1至187中任一項之化合物或鹽。
  203. 如請求項202之方法，其中該自體免疫疾病為牛皮癬、皮膚炎、全身性硬皮病、硬化症、克羅恩氏病（Crohn's disease）、潰瘍性結腸炎；呼吸窘迫症候群、腦膜炎；腦炎；眼色素層炎；結腸炎；腎絲球腎炎；濕疹、哮喘、慢性炎症；動脈粥樣硬化；白血球黏附分子缺乏症；類風濕性關節炎；全身性紅斑狼瘡（SLE）；糖尿病；多發性硬化症；雷諾氏症候群（Reynaud's syndrome）；自體免疫甲狀腺炎；過敏性腦脊髓炎；休格連氏症候群（Sjorgen's syndrome）；幼年發作型糖尿病；肺結核、類肉瘤病、多發性肌炎、肉芽腫及血管炎；惡性貧血（阿狄森氏病（Addison's disease））；涉及白細胞血球滲出之疾病；中樞神經系統（CNS）發炎病症；多器官損傷症候群；溶血性貧血；重症肌無力；抗原-抗體複合物介導之疾病；抗腎絲球基底膜疾病；抗磷脂症候群；過敏性神經炎；格雷夫氏病（Graves' disease）；蘭伯特-伊頓肌無力症候群（Lambert-Eaton myasthenic syndrome）；大皰性類天疱瘡；天疱瘡；自體免疫多內分泌病變；萊特爾氏病（Reiter's disease）；僵人症候群；貝切特氏病（Behcet disease）；巨大細胞動脈炎；免疫複合物腎炎；IgA腎病；IgM多發性神經病；免疫性血小板減少性紫癜（ITP）或自體免疫血小板減少症。
  204. 一種用於治療個體中之免疫相關疾病的方法，其包括向該個體投與治療有效量之如請求項1至187中任一項之化合物或鹽。
  205. 如請求項204之方法，其中該免疫相關疾病為類風濕性關節炎、狼瘡、發炎性腸病、多發性硬化症或克羅恩氏病。
  206. 一種治療個體中之神經退化性疾病之方法，其包括向該個體投與治療有效量之如請求項1至187中任一項之化合物或鹽。
  207. 如請求項206之方法，其中該神經退化性疾病為多發性硬化症。
  208. 一種用於治療個體中之發炎性疾病之方法，其包括向該個體投與治療有效量之如請求項1至187中任一項之化合物或鹽。
  209. 如請求項208之方法，其中該發炎性疾病為支氣管炎、結膜炎、心肌炎、胰臟炎、慢性膽囊炎、支氣管擴張、主動脈瓣狹窄、再狹窄、牛皮癬或關節炎。
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