TWI728982B - 新穎醯亞胺衍生物及其作爲醫藥之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種相較於抑制恆常型之MMP-2之產生而更抑制衍生型之MMPs、尤其是抑制MMP-9之產生的新穎低分子化合物。本發明係關於下式(I)：
Figure 105121733-A0202-11-0001-1010
[式中之各符號如說明書所記載般]所表示之化合物，該等具有選擇性之抑制MMP-9產生之作用，作為類風濕性關節炎等自體免疫疾病、炎症性腸病(潰瘍性大腸炎、克隆氏病)、變形性關節病之預防及/或治療藥有用。

Description

新穎醯亞胺衍生物及其作為醫藥之用途
本發明係關於一種顯示出選擇性之MMP-9產生抑制作用之新穎醯亞胺衍生物及其醫藥用途。
基質金屬蛋白酶(MMPs)係於生物體內之結締組織分解中發揮主要作用之酶群。MMPs之活性係由以下各步驟進行調節：1)由基因表現引起之潛在型酶(proMMP)之產生；2)proMMP之活性化；3)藉由作為活性型酶之抑制因子TIMP所進行之活性抑制。MMPs存在恆常型與衍生型兩種，MMP-2及MMP-14屬於前者，MMP-1、3、9、13等多種MMPs屬於後者。尤其於類風濕性關節炎、變形性關節病、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、炎症性腸病(潰瘍性大腸炎、克隆氏病)中可見MMP-9之產生或表現亢進，提示與該等病症之關聯[Ann.Rheum.Dis.，第58卷，691-697頁(1999年)(非專利文獻1)、J.Clin.Invest.，第92卷，179-185頁(1993年)(非專利文獻2)、Arthritis Rheum.，第46卷，2625-2631頁(2002年)(非專利文獻3)、Lancet Neurol.，第2卷，747-756頁(2003年)(非專利文獻4)、Arthritis Rheum.，第50卷，858-865頁(2004年)(非專利文獻5)、Journal of Leukocyte Biology第79卷，954-962頁(2006)(非專利文 獻9)]。
又，根據MMP基因剔除小鼠之研究，亦提示MMP-9與癌之形成及進展相關、以及MMP-9於關節炎、關節破壞之進展中具有重要之作用[J.Natl.Cancer Inst.，第94卷，1134-1142(2002年)(非專利文獻6)、J.Immunol.，第169卷，2643-2647(2002年)(非專利文獻7)]。另一方面，MMP-2顯示出抗炎症作用，認為MCP-3等之分解為其作用機理[Science，第289卷，1202-1206頁(2000年)(非專利文獻8)]。因此，不會對MMP-2產生造成影響且選擇性抑制MMP-9產生之藥劑可作為新穎之治療藥而受到期待。
於日本公開公報特開2004-359657號公報(專利文獻1)中揭示有作為抑制產生MMP-9之藥劑即Leptomycin B或其衍生物。
進而，於國際公開說明書WO2010/050461(專利文獻2)及WO2011/136292(專利文獻3)中揭示有抑制MMP-9之產生之化合物。然而，相對於本案通式(I)之具有醯亞胺結構之環經由碳原子而與取代基A鍵結，專利文獻2及3中所揭示之化合物係經由氮原子而與取代基A及W鍵結，結構有所不同。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]日本公開公報特開2004-359657號公報
[專利文獻2]國際公開說明書WO2010/050461
[專利文獻3]國際公開說明書WO2011/136292
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Ann. Rheum. Dis.，第58卷，691-697頁(1999年)
[非專利文獻2]J. Clin. Invest.，第92卷，179-185頁(1993年)
[非專利文獻3]Arthritis Rheum.，第46卷，2625-2631頁(2002年)
[非專利文獻4]Lancet Neurol.，第2卷，747-756頁(2003年)
[非專利文獻5]Arthritis Rheum.，第50卷，858-865頁(2004年)
[非專利文獻6]J. Natl. Cancer Inst.，第94卷，1134-1142頁(2002年)
[非專利文獻7]J. Immunol.，第169卷，2643-2647頁(2002年)
[非專利文獻8]Science，第289卷，1202-1206頁(2000年)
[非專利文獻9]Journal of Leukocyte Biology第79卷，954-962頁(2006)
本發明之課題在於提供一種相較於抑制恆常型之MMP-2之產生而更抑制衍生型之MMPs、尤其是抑制MMP-9之產生的新穎低分子化合物。
本發明者等人鑒於上述課題，以發現顯示出抑制MMP-9之產生之作用之低分子化合物為目的反覆進行努力研究。結果發現，本發明之醯亞胺衍生物相較於抑制恆常型之MMP-2之產生而更抑制衍生型之MMPs、尤其是抑制MMP-9之產生，從而完成本發明。即，本發明之主旨 如下所述。
[1]一種醯亞胺衍生物或其藥理學上容許之鹽(本說明書中有時簡記為「化合物(I)」)，該醯亞胺衍生物以下述式(I)表示：
Figure 105121733-A0202-12-0004-1012
[式中，A表示含有1~3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子的5員伸雜芳基或者以下之式所表示之伸苯基或6員伸雜芳基，
Figure 105121733-A0202-12-0004-1013
[(式中，Z1、Z2、Z3及Z4分別相同或不同，表示碳原子或氮原子)
該等伸苯基及伸雜芳基可經選自以下基中之1個或者相同或不同之2~3個取代基取代，且右側之鍵結鍵鍵結於羰基上，左側之鍵結鍵鍵結於R2所鍵結之4級碳上；上述基係：鹵素原子；羥基；硝基；氰基；可經可單取代或雙取代有碳數1~6之烷基的胺基、鹵素原子、羥基或碳數1~6之烷氧基取代之碳數1~6之烷基；可經可單取代或雙取代有碳數1~6之烷基之胺基、鹵素原子、羥基或碳數1~6之烷氧基取代之碳數3~6之環烷基；可經碳數1~6之烷基單取代或雙取代之胺基；及可經可單取代或雙取代有碳數1~6之烷基之胺基、鹵素原子、羥基或碳數1~6之烷氧基取代之碳數 1~6之烷氧基]
R1a、R1b及R1c分別相同或不同，表示：氫原子；鹵素原子；羥基；氰基；側氧基；羧基；可經可單取代或雙取代有碳數1~6之烷基之胺基、鹵素原子、羥基或碳數1~6之烷氧基取代之碳數1~6之烷基；可經可單取代或雙取代有碳數1~6之烷基之胺基、鹵素原子、羥基或碳數1~6之烷氧基取代之碳數1~6之烷氧基；碳數2~7之烷氧基羰基；可經碳數1~6之烷基單取代或雙取代之胺基羰基；R1a、R1b及R1c之兩者一併表示碳數3~6之環烷基；或者R1a、R1b及R1c之兩者一併表示含有1~4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子且成環原子數為3~7之飽和非方香族雜環基，R2表示可經可單取代或雙取代有碳數1~6之烷基之胺基、碳數3~6之環烷基、鹵素原子、羥基或碳數1~6之烷氧基取代之碳數1~6之烷基；可經鹵素原子、羥基、碳數1~6之烷氧基或胺基取代之碳數3~6之環烷基；含有1~4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子且成環原子數為3~7之飽和非芳香族雜環基；可經以下所示之取代基B取代之碳數6~10之芳基；或可經以下所示之取代基B取代之含有1~6個選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子且成環原子數為5~10之雜芳基，R3表示：氫原子；可經可單取代或雙取代有碳數1~6之烷基之胺基、鹵素原子、羥基、碳數1~6之烷氧基或碳數2~7之醯氧基取代之碳數1~6之烷基；碳數3~6之環烷基；碳數6~10之芳基部可經鹵素原子、羥基、碳數1~6之烷氧基、碳數1~6之烷基或胺基取代且烷基部之碳數為1~6之芳基烷基；或含有1~6個選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子且成環原子數為5~10之雜芳基部可經鹵素原子、羥基、碳數1~6之烷氧基、碳 數1~6之烷基或胺基取代且烷基部之碳數為1~6之雜芳基烷基，W表示-N(RX)-(此處，RX表示氫原子或者可經鹵素原子、羥基、碳數1~6之烷氧基或碳數2~7之醯氧基取代之碳數1~6之烷基)或者可經鹵素原子、羥基、碳數1~6之烷基或碳數1~6之烷氧基取代之亞甲基，m+n表示0、1、2或3，X表示碳原子(R1a、R1b及R1c中之任一者可鍵結於該碳原子上，但不存在該碳原子經側氧基取代之情況)或氮原子(於V為鍵之情形時，氮原子可被氧化而為N-氧化物)，V表示：鍵；羰基；可經鹵素原子、羥基或碳數1~6之烷氧基取代之碳數1~6之伸烷基；氧原子；或-N(RY)-(此處，RY表示氫原子、碳數1~6之烷基或碳數2~7之醯基)，Y表示：5員環基、6員環基、經5員環基取代之5員環基、經6員環基取代之5員環基、經5員環基取代之6員環基、經6員環基取代之6員環基、5員環與5員環之縮合環基、5員環與6員環之縮合環基或6員環與6員環之縮合環基(此處，5員環及5員環基含有0~4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子，其餘由碳原子構成，6員環及6員環基含有0~4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子，其餘由碳原子構成)，該等環基可經以下基取代：鹵素原子；羥基；可經可單取代或雙取代有碳數1~6之烷基之胺基、鹵素原子、羥基或碳數1~6之烷氧基取代之碳數1~6之烷基；可經鹵素原子、羥基、胺基或碳數1~6之烷基取代之碳數3~6之環烷基；或者可經可單取代或雙取代有碳數1~6之烷基之胺基、鹵素原子、羥基、碳數1~6之烷基或碳數1~6之烷氧基取代之碳數1~6之烷氧基。
取代基B
鹵素原子；羥基；氰基；可經可單取代或雙取代有碳數1~6之烷基之胺基、鹵素原子、羥基或碳數1~6之烷氧基取代之碳數1~6之烷基；可經鹵素原子、羥基或胺基取代之碳數3~6之環烷基；可經可單取代或雙取代有碳數1~6之烷基之胺基、鹵素原子、羥基或碳數1~6之烷氧基取代之碳數1~6之烷氧基；可經碳數1~6之烷基或碳數3~6之環烷基單取代或雙取代之胺基]。
[2]如[1]所記載之醯亞胺衍生物或其藥理學上容許之鹽，其中，A為以下所示之伸苯基或6員伸雜芳基，
Figure 105121733-A0305-02-0009-1
[3]如[1]或[2]所記載之醯亞胺衍生物或其藥理學上容許之鹽，其中，Y為苯基、吡啶基、吡
Figure 105121733-A0305-02-0009-26
基、嗒
Figure 105121733-A0305-02-0009-27
基、萘基、喹啉基或以下所示之環基，
Figure 105121733-A0305-02-0010-2
且該等環基可經以下基取代：鹵素原子；羥基；可經可單取代或雙取代有碳數1~6之烷基之胺基、鹵素原子、羥基或碳數1~6之烷氧基取代之碳數1~6之烷基；可經鹵素原子、羥基、胺基或碳數1~6之烷基取代之碳數3~6之環烷基；或者可經可單取代或雙取代有碳數1~6之烷基之胺基、鹵素原子、羥基、碳數1~6之烷基或碳數1~6之烷氧基取代之碳數1~6之烷氧基。
[4]如[1]至[3]中任一項所記載之醯亞胺衍生物或其藥理學上容許之鹽，其中，Y為以下之式所表示之苯基或吡啶基，
Figure 105121733-A0202-12-0009-1016
(式中，Z5表示碳原子或氮原子，R4及R5分別相同或不同，為可經鹵素原子取代之碳數1~6之烷基，或可經鹵素原子取代之碳數3~6之環烷基，R6表示：氫原子；可經鹵素原子取代之碳數1~6之烷基；或可經鹵素原子取代之碳數3~6之環烷基)
或者以下之式所表示之環基，
Figure 105121733-A0202-12-0009-1017
(該等環基可經鹵素原子或碳數1~6之烷基取代)。
[5]如[1]至[4]中任一項所記載之醯亞胺衍生物或其藥理學上容許之鹽，其中，Y為以下之式所表示之苯基或吡啶基，
Figure 105121733-A0202-12-0009-1018
(式中，Z5表示碳原子或氮原子，R4及R5分別相同或不同，表示碳數1~6之烷基，或碳數3~6之環烷基)。
[6]如[1]至[5]中任一項所記載之醯亞胺衍生物或其藥理學上容許之鹽，其中，Y為以下之式所表示之吡啶基，
Figure 105121733-A0202-12-0010-1019
(式中，R4及R5分別相同或不同，表示碳數1~6之烷基，或碳數3~6之環烷基)。
[7]如[1]至[6]中任一項所記載之醯亞胺衍生物或其藥理學上容許之鹽，其中，V為鍵。
[8]如[1]至[7]中任一項所記載之醯亞胺衍生物或其藥理學上容許之鹽，其中，X為氮原子。
[9]如[1]至[8]中任一項所記載之醯亞胺衍生物或其藥理學上容許之鹽，其中，R1a、R1b及R1c為氫原子。
[10]如[1]至[9]中任一項所記載之醯亞胺衍生物或其藥理學上容許之鹽，其中，R2為碳數1~6之烷基，R3為氫原子。
[11]如[1]至[10]中任一項所記載之醯亞胺衍生物或其藥理學上容許之鹽，其中，W為-NH-或亞甲基。
[12]如[1]至[11]中任-項所記載之醯亞胺衍生物或其藥理學上容許之鹽，其中，W為-NH-。
[13](R)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0010-139
-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮、 (R)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0011-140
-1-羰基]-3-氟苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮、(R)-5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0011-141
-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮、(R)-5-甲基-5-{4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0011-142
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮、(R)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0011-143
-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮、5-異丙基-5-{2-甲氧基-4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0011-144
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮、(R)-5-{4-[(S)-3-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮、(R)-5-{4-[(S)-3-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-1-羰基]苯基}-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮、(R)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0011-145
-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮、(R)-5-{4-[(S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-3-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0011-146
-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮、5-第三丁基-5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0011-148
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮、(R)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0011-149
-1-羰基]苯基}-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮、 (R)-5-甲基-5-{4-[4-(4-甲基苯甲醯基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮、(R)-5-甲基-5-[4-(4-對甲苯氧基哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮、(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(5-甲基吡啶-2-羰基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮、(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(6-甲基苯并呋喃-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮、(R)-5-{4-[4-(4,6-二甲基苯并呋喃-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮、(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(6-甲基苯并
Figure 105121733-A0202-12-0012-150
唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮、(R)-5-{4-[4-(5,7-二甲基吲唑-1-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮、(R)-5-{4-[4-(4,6-二甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮、(R)-5-甲基-5-{4-[4-(1,4,6-三甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮、(R)-5-{4-[4-(4-氟-6-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮、5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0012-151
-1-羰基]苯基}-5-(四氫吡喃-4-基)咪唑啶-2,4-二酮、或 5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0013-152
-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮。
[14]一種醫藥組成物，其係由[1]至[13]中任一項所記載之醯亞胺衍生物或其藥理學上容許之鹽與製藥上容許之添加劑所組成。
[15]一種MMP-9產生抑制劑，其含有[1]至[13]中任一項所記載之醯亞胺衍生物或其藥理學上容許之鹽。
[16]一種自體免疫疾病或炎症性腸病之預防藥及/或治療藥，其含有[1]至[13]中任一項所記載之醯亞胺衍生物或其藥理學上容許之鹽。
[17]如[16]所記載之預防藥及/或治療藥，其中，自體免疫疾病為類風濕性關節炎、多發性硬化症或全身性紅斑狼瘡。
[18]如[16]所記載之預防藥及/或治療藥，其中，炎症性腸病為克隆氏病或潰瘍性大腸炎。
[19]一種變形性關節病之預防藥及/或治療藥，其含有[1]至[13]中任一項所記載之醯亞胺衍生物或其藥理學上容許之鹽。
本發明之化合物由於相較於恆常型之MMP-2之產生而更選擇性地抑制衍生型之MMPs、尤其是MMP-9之產生，因此作為類風濕性關節炎等自體免疫疾病、炎症性腸病(潰瘍性大腸炎、克隆氏病)、變形性關節病之預防及/或治療藥有用。
本發明化合物係上述通式(I)所表示之醯亞胺衍生物、其藥理學上容許之鹽或者該等之水合物或溶劑合物。以下記載本說明書中所使用之用語之含義，對本發明進一步進行詳細說明。再者，以下之用語之說明並不對本發明進行任何限定。
所謂鹵素原子表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
所謂碳數1~6之烷基表示直鏈或支鏈狀之烷基，可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-乙基丁基等。
所謂碳數1~3之烷基表示直鏈或支鏈狀之烷基，可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基等。
作為碳數3~6之環烷基，可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲基環丙基、乙基環丙基、甲基環丁基、乙基環丁基、甲基環戊基等。
作為碳數6~10之芳基，可列舉：苯基、萘基等。
所謂芳基烷基表示經上述之碳數6~10之芳基取代之上述之碳數1~6之烷基，可列舉：苄基、苯乙基、苯基丙基、萘基甲基、萘基乙基等。
所謂含有1~6個選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子且成環原子數為5~10之雜芳基表示由含有1~3個氮原子、氧原子及硫原子且成環原子數為5或6之單環芳香族雜環、該單環芳香族雜環與苯之縮合 環、及相同或不同之兩個該單環芳香族雜環彼此之縮合環衍生之1價基。作為具體例，可列舉：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、
Figure 105121733-A0202-12-0015-153
唑基、異
Figure 105121733-A0202-12-0015-154
唑基、
Figure 105121733-A0202-12-0015-155
二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、呋吖基、吡啶基、吡喃基、噻喃基、嗒
Figure 105121733-A0202-12-0015-156
基、嘧啶基、吡
Figure 105121733-A0202-12-0015-157
基、三
Figure 105121733-A0202-12-0015-158
基、四
Figure 105121733-A0202-12-0015-159
基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并
Figure 105121733-A0202-12-0015-161
唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、喹
Figure 105121733-A0202-12-0015-162
啉基、喹唑啉基等。
所謂含有1~3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子的5員伸雜芳基表示由吡咯、吡唑、咪唑、三唑、噻吩、呋喃、
Figure 105121733-A0202-12-0015-163
唑、異
Figure 105121733-A0202-12-0015-164
唑、噻唑、異噻唑、呋呫衍生之2價基。
所謂雜芳基烷基表示經上述之含有1~6個氮原子、氧原子及硫原子且成環原子數為5~10之雜芳基取代之上述之碳數1~6之烷基。
所謂含有1~4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子且成環原子數為3~7之飽和非芳香族雜環基表示由含有1~4個氮原子、氧原子及硫原子且成環原子數為3~7之飽和單環雜環衍生之1價基。作為具體例，可列舉：氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、咪唑啶基、吡唑啶基、
Figure 105121733-A0202-12-0015-165
唑啶基、異
Figure 105121733-A0202-12-0015-166
唑啶基、噻唑烷基、異噻唑烷基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌
Figure 105121733-A0202-12-0015-167
基、嗎啉基、硫代嗎啉基等。
所謂碳數1~6之烷氧基表示直鏈或支鏈狀之烷氧基，可列舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、3-甲基丁氧基、新戊氧基、己氧基、2-乙基 丁氧基等。
所謂碳數2~7之醯基表示經上述之碳數1~6之烷基取代之羰基、經上述之碳數3~6之環烷基取代之羰基、經苯基取代之羰基，可列舉：乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、己醯基、環丙基羰基、環戊基羰基、環己基羰基、苯甲醯基等。
作為碳數2~7之醯氧基，可列舉：乙醯氧基、乙基羰氧基、丙基羰氧基、異丙基羰氧基、丁基羰氧基、異丁基羰氧基、第二丁基羰氧基、第三丁基羰氧基、戊基羰氧基、新戊基羰氧基、己基羰氧基、環丙基羰氧基、環丁基羰氧基、環戊基羰氧基、環己基羰氧基、苯甲醯氧基等。
所謂碳數2~7之烷氧基羰基表示上述之碳數1~6之烷氧基鍵結於羰基上而成之基，可列舉：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊氧基羰基、3-甲基丁氧基羰基、新戊氧基羰基、己氧基羰基、2-乙基丁氧基羰基等。
作為可經碳數1~6之烷基單取代或雙取代之胺基，可列舉：胺基、甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、異丁基胺基、第二丁基胺基、第三丁基胺基、戊基胺基、3-甲基丁基胺基、新戊基胺基、己基胺基、2-乙基丁基胺基、二甲胺基、乙基甲基胺基、二乙胺基、甲基丙基胺基、乙基丙基胺基、二丙胺基等。
可經碳數1~6之烷基單取代或雙取代之胺基羰基表示胺基部可經上述之碳數1~6之烷基單取代或雙取代之經胺基取代之羰基。作為具體例，可列舉：胺基羰基、甲基胺基羰基、二甲胺基羰基、乙基甲基胺 基羰基等。
所謂碳數1~6之伸烷基表示直鏈或支鏈狀之伸烷基，可列舉：亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、伸丙基、乙基伸乙基等。
所謂含有0~4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子、其餘由碳原子構成之5員環表示5員之碳環及5員之雜環，所謂含有0~4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子、其餘由碳原子構成之5員環基表示5員之碳環基及5員之雜環基。作為5員之碳環，可列舉：環戊烷、環戊烯及環戊二烯等，5員之碳環基可列舉由上述5員之碳環衍生之1價基。5員之雜環中包括5員之芳香族雜環及5員之非芳香族雜環。關於5員之雜環基亦為同樣。作為5員之雜環，可列舉：吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃、噻吩、
Figure 105121733-A0202-12-0017-168
唑、異
Figure 105121733-A0202-12-0017-169
唑、噻唑、異噻唑、
Figure 105121733-A0202-12-0017-170
二唑、噻二唑、氧硫雜環戊烯、
Figure 105121733-A0202-12-0017-171
噻唑及該等環之一部分或全部被還原而成之環等，5員之雜環基可列舉由上述5員之雜環衍生之1價基。
所謂含有0~4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子、其餘由碳原子構成之6員環表示6員之碳環及6員之雜環，所謂含有0~4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子、其餘由碳原子構成之6員環基表示6員之碳環基及6員之雜環基。作為6員之碳環，可列舉：苯、環己烷等，作為6員之碳環基，可列舉由上述6員之碳環衍生之1價基。6員之雜環中包括6員之芳香族雜環及6員之非芳香族雜環。關於6員之雜環基亦為同樣。作為6員之雜環，可列舉：吡喃、噻喃、吡啶、嗒
Figure 105121733-A0202-12-0017-172
、嘧啶、吡
Figure 105121733-A0202-12-0017-173
、三
Figure 105121733-A0202-12-0017-174
、四
Figure 105121733-A0202-12-0017-175
、
Figure 105121733-A0202-12-0017-176
、噻
Figure 105121733-A0202-12-0017-179
及該等環之一部分或全部被還原而成之環等，作為6 員之雜環基，可列舉由上述6員之雜環衍生之1價基。
於本說明書中，關於「可經取代」之情形時之取代基之個數，除了特別明確說明之情形以外，為1或2以上，取代基之種類可相同，亦可不同。
繼而，對上述通式(I)之較佳之實施態樣進行說明。
A較佳為伸噻吩基或者以下之式
Figure 105121733-A0202-12-0018-1020
(式中，Z1、Z2、Z3及Z4分別相同或不同，表示碳原子或氮原子)
所表示之伸苯基或6員伸雜芳基，更佳為伸苯基或6員伸雜芳基。更具體而言，較佳為
Figure 105121733-A0202-12-0018-1021
 ，更佳為
Figure 105121733-A0202-12-0018-1022
。作為A之尤佳之例，可列舉
Figure 105121733-A0202-12-0018-1023
。
A具有取代基之情形時之取代基較佳為選自以下基中之1個或者相同或不同之2~3個；上述基係：鹵素原子；羥基；可經可單取代或雙取代有碳數1~6之烷基之胺基、鹵素原子、羥基或碳數1~6之烷氧基取代之碳數1~6之烷基；及可經可單取代或雙取代有碳數1~6之烷基之胺基、鹵素原子、羥基或碳數1~6之烷氧基取代之碳數1~6之烷氧基，更佳為選自以下基中之1個或者相同或不同之2~3個；上述基係：鹵素原子；羥基；碳數1~6之烷基；或碳數1~6之烷氧基，進而較佳為鹵素原子或碳數1~6之烷氧基。
A具有取代基之情形時之取代基如上所述，但亦可列舉A未經取代者作為較佳之態樣。
較佳為R1a、R1b及R1c相同或不同，為：氫原子；羥基；氰基；可經可單取代或雙取代有碳數1~6之烷基之胺基、鹵素原子、羥基或碳數1~6之烷氧基取代之碳數1~6之烷基；碳數2~7之烷氧基羰基；可經碳數1~6之烷基單取代或雙取代之胺基羰基；或者R1a、R1b及R1c之兩者一併成為成環原子數為3~6之環烷基，更佳為：氫原子；羥基；氰基；可經羥基或碳數1~6之烷氧基取代之碳數1~6之烷基；碳數2~7之烷氧基羰基；或者R1a、R1b及R1c之兩者一併成為成環原子數為3~6之環烷基。此處，於R1a、R1b及R1c之兩者一併構成環之情形時，較佳為螺環。作為R1a之尤佳之例，可列舉氫原子或碳數1~3之烷基，作為R1b之尤佳之例，可列舉氫原子或碳數1~3之烷基，作為R1c之尤佳之例，可列舉氫原子，作為最佳之例，R1a、R1b及R1c可列舉氫原子。
R2較佳為：可經可單取代或雙取代有碳數1~6之烷基之胺基、碳數3~6之環烷基、鹵素原子、羥基或碳數1~6之烷氧基取代之碳數1~6之烷基；可經鹵素原子、羥基、碳數1~6之烷氧基或胺基取代之碳數3~6之環烷基；含有1~4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子且成環原子數為3~7之飽和非芳香族雜環基；碳數6~10之芳基；或者含有1~6個選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子且成環原子數為5~10之雜芳基，更佳為：可經可單取代或雙取代有碳數1~6之烷基之胺基、碳數3~6之環烷基、鹵素原子、羥基或碳數1~6之烷氧基取代之碳數1~6之烷基；可經鹵素原子、羥基、碳數1~6之烷氧基或胺基取代之碳數3~6之環烷基；含有1~4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子且成環原子數為3~7之飽和非芳香族雜環基；或者碳數6~10之芳基，進而較佳為：可經鹵素原子或碳數1~6之烷氧基取代之碳數1~6之烷基；可經碳數1~6之烷氧基取代之碳數3~6之環烷基；四氫吡喃基；或苯基。作為R2之尤佳之例，可列舉碳數1~6之烷基及四氫吡喃基，作為最佳之例，可列舉碳數1~6之烷基。R2之最佳之例中之碳數1~6之烷基具體而言為甲基、乙基、異丙基。
R3較佳為：氫原子；可經可單取代或雙取代有碳數1~6之烷基之胺基、鹵素原子、羥基、碳數1~6之烷氧基或碳數2~7之醯氧基取代之碳數1~6之烷基；或者碳數6~10之芳基部可經鹵素原子、羥基、碳數1~6之烷氧基、碳數1~6之烷基或胺基取代且烷基部之碳數為1~6之芳基烷基，更佳為：氫原子；或者可經羥基或碳數2~7之醯氧基取代之碳數1~6之烷基，進而較佳為氫原子。
於本發明之其他實施態樣中，R2較佳為碳數1~6之烷基(例 如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基)，且R3較佳為氫原子。
W較佳為-N(RX)-(此處，RX表示氫原子或可經羥基取代之碳數1~6之烷基)或亞甲基，更佳為-NH-或亞甲基。作為W之尤佳之例，可列舉-N(RX)-(此處，RX表示氫原子或可經羥基取代之碳數1~6之烷基)，可列舉-NH-作為最佳之例。
m+n較佳為0、1或2，更佳為1或2，進而較佳為2。更具體而言，較佳為m為0或1、n為0或1。若進一步具體例示較佳之m與n之組合，則可列舉(m，n)為(0，0)、(0，1)或(1，1)，更佳為(0，1)或(1，1)，尤佳為(1，1)。
X較佳為碳原子或氮原子。更具體而言，於m+n為0或1之情形時，較佳為碳原子。於m+n為2之情形時，碳原子及氮原子均較佳，但尤佳為氮原子。
若具體例示m、n及X之較佳之組合，則可列舉：
Figure 105121733-A0202-12-0021-1024
 ，可列舉
Figure 105121733-A0202-12-0021-1025
作為更佳之具體例，可列舉
Figure 105121733-A0202-12-0022-1026
作為尤佳之具體例。
V較佳為：鍵、羰基、碳數1~6之伸烷基、氧原子或-NH-，更佳為：鍵、羰基、亞甲基、氧原子或-NH-，進而較佳為：鍵、羰基、氧原子或-NH-。作為V之尤佳之例，可列舉鍵或羰基，可列舉鍵作為最佳之例。
Y中之5員環基較佳為吡咯基、二氫吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、
Figure 105121733-A0202-12-0022-180
唑基、異
Figure 105121733-A0202-12-0022-181
唑基、噻唑基、異噻唑基、
Figure 105121733-A0202-12-0022-182
二唑基、噻二唑基或呋喃基。
Y中之6員環基較佳為苯基、吡啶基、吡
Figure 105121733-A0202-12-0022-184
基或嗒
Figure 105121733-A0202-12-0022-185
基。
Y較佳為苯基、吡啶基、吡
Figure 105121733-A0202-12-0022-186
基、嗒
Figure 105121733-A0202-12-0022-187
基、萘基、喹啉基或以下所示之環基：
Figure 105121733-A0202-12-0023-1027
 ，更佳為苯基、吡啶基或以下所示之環基：
Figure 105121733-A0202-12-0023-1028
 ，進而較佳為苯基、吡啶基或以下所示之環基：
Figure 105121733-A0202-12-0024-1029
。作為Y之尤佳之例，可列舉吡啶基，更具體而言，可列舉
Figure 105121733-A0202-12-0024-1030
。
於Y具有取代基之情形時，該取代基較佳為：鹵素原子；可經可單取代或雙取代有碳數1~6之烷基之胺基、鹵素原子、羥基或碳數1~6之烷氧基取代之碳數1~6之烷基；可經鹵素原子、羥基、胺基或碳數1~6之烷基取代之碳數3~6之環烷基；或者可經可單取代或雙取代有碳數1~6之烷基之胺基、鹵素原子、羥基、碳數1~6之烷基或碳數1~6之烷氧基取代之碳數1~6之烷氧基，更佳為：鹵素原子；可經鹵素原子取代之碳數1~6之烷基；碳數3~6之環烷基；或碳數1~6之烷氧基，進而較佳為：碳數1~6之烷基；或碳數3~6之環烷基。作為Y之取代基，可列舉碳數1~6之烷基作為尤佳之例，具體而言可列舉甲基。取代基之個數較佳為2或3。
若具體列舉Y之尤佳之例，則可列舉
Figure 105121733-A0202-12-0025-1031
 ，最佳為
Figure 105121733-A0202-12-0025-1032
。
於本發明之其他實施態樣中，Y較佳為以下之式所表示之苯基或吡啶基
Figure 105121733-A0202-12-0025-1033
(式中，Z5表示碳原子或氮原子，R4及R5分別相同或不同，為：可經鹵素原子取代之碳數1~6之烷基(例如甲基、乙基)；或可經鹵素原子取代之碳數3~6之環烷基(例如環丙基)，R6表示：氫原子；可經鹵素原子取代之碳數1~6之烷基(例如甲基)； 或可經鹵素原子取代之碳數3~6之環烷基)
或者以下之式所表示之環基
Figure 105121733-A0202-12-0026-1034
(該等環基可經鹵素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子)或碳數1~6之烷基(例如甲基)取代)，更佳為以下之式所表示之苯基或吡啶基
Figure 105121733-A0202-12-0026-1035
(式中，Z5表示碳原子或氮原子，R4及R5分別相同或不同，表示碳數1~6之烷基(例如甲基、乙基)；或碳數3~6之環烷基(例如環丙基))，進而更佳為以下之式所表示之吡啶基
Figure 105121733-A0202-12-0026-1036
(式中，R4及R5分別相同或不同，表示碳數1~6之烷基(例如甲基、乙基)；或碳數3~6之環烷基(例如環丙基))。
作為化合物(I)之較佳之例，可列舉以下之化合物。
[化合物I-A]
如下所述之化合物(I)：A為含有1~3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子的5員伸雜芳基(例如伸噻吩基)或者以下之式所表示之伸苯基或6員伸雜芳基，
Figure 105121733-A0202-12-0027-1037
[(式中，Z1=Z2=Z3=Z4=碳原子；Z1=Z2=Z4=碳原子且Z3=氮原子；或Z1=Z2=Z3=碳原子且Z4=氮原子)
該等伸苯基及伸雜芳基可經選自以下基中之1個或者相同或不同之2~3個取代基取代，且右側之鍵結鍵鍵結於羰基上，左側之鍵結鍵鍵結於R2所鍵結之4級碳上，上述基係：鹵素原子(例如氟原子、溴原子)；羥基；可經1~3個鹵素原子(例如氟原子)取代之碳數1~6之烷基(例如甲基)；及碳數1~6之烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)]
R1a、R1b及R1c分別相同或不同，為：氫原子；羥基；氰基；可經選自羥基及碳數1~6之烷氧基(例如甲氧基)中之1個或者相同或不同之2~3個取代基取代之碳數1~6之烷基(例如甲基、乙基、異丙基)；碳數2~7之烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)；胺基羰基；或R1a、R1b及R1c之兩者一併成為碳數3~6之環烷基(例如環丁基)，R2為可經選自鹵素原子(例如氟原子)、羥基及碳數1~6之烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)中之1個或者相同或不同之2~3個取代基取代之碳數 1~6之烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基)；可經碳數1~6之烷氧基(例如甲氧基)取代之碳數3~6之環烷基(例如環丙基、環丁基)；含有1~4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子且成環原子數為3~7之飽和非芳香族雜環基(例如四氫吡喃基)；或碳數6~10之芳基(例如苯基)，R3為：氫原子；可經選自羥基及碳數2~7之醯氧基(例如乙醯氧基、丙基羰氧基、第三丁基羰氧基)中之1個或者相同或不同之2~3個取代基取代之碳數1~6之烷基(例如甲基、乙基)；或者碳數6~10之芳基部可經碳數1~6之烷氧基(例如甲氧基)取代且烷基部之碳數為1~6之芳基烷基(例如苄基)，W為-N(RX)-(此處，RX為氫原子或可經羥基取代之碳數1~6之烷基(例如甲基、乙基))或亞甲基，m+n為0、1或2，X為碳原子或氮原子，V為：鍵；羰基；碳數1~6之伸烷基(例如亞甲基)；氧原子；或-N(RY)-(此處，RY為氫原子)，Y為6員環基(例如苯基、吡啶基、吡
Figure 105121733-A0202-12-0028-188
基、嗒
Figure 105121733-A0202-12-0028-189
基)、經6員環基(例如苯基、吡啶基)取代之5員環基(例如吡唑基、咪唑基、異
Figure 105121733-A0202-12-0028-190
唑基、噻唑基、
Figure 105121733-A0202-12-0028-191
二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基)、5員環與6員環之縮合環基(例如苯并
Figure 105121733-A0202-12-0028-195
唑基、苯并異
Figure 105121733-A0202-12-0028-193
唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、
Figure 105121733-A0202-12-0028-194
唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、二氫吡咯并吡啶基、吲唑基、吲哚基)或6員環與6員環之縮合環基(例如 萘基、喹啉基)(此處，5員環及5員環基含有0~4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子，其餘由碳原子構成，6員環及6員環基含有0~4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子，其餘由碳原子構成)，該等環基可經選自以下基中之1個或者相同或不同之2~3個取代基取代，上述基係：鹵素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子)；可經1~3個鹵素原子(例如氟原子)取代之碳數1~6之烷基(例如甲基、乙基)；碳數3~6之環烷基(例如環丙基)；及碳數1~6之烷氧基(例如甲氧基)。
[化合物I-B]
如下所述之化合物(I)：A為含有1~3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子的5員伸雜芳基(例如伸噻吩基)或者以下之式所表示之伸苯基或6員伸雜芳基，
Figure 105121733-A0202-12-0029-1038
[(式中，Z1=Z2=Z3=Z4=碳原子；或Z1=Z2=Z4=碳原子且Z3=氮原子)
該等伸苯基及伸雜芳基可經選自以下基中之1個或者相同或不同之2~3個取代基取代，且右側之鍵結鍵鍵結於羰基上，左側之鍵結鍵鍵結於R2所鍵結之4級碳上，上述基係：鹵素原子(例如氟原子)；羥基；及碳數1~6之烷基(例如甲基)]
R1a、R1b及R1c分別相同或不同，為：氫原子；羥基；氰基；可經選自碳數1~6之烷氧基(例如甲氧基)中之1個或者相同或不同之2~3個取代基 取代之碳數1~6之烷基(例如甲基)；碳數2~7之烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)；或者R1a、R1b及R1c之兩者一併成為碳數3~6之環烷基(例如環丁基)，R2為：可經選自鹵素原子(例如氟原子)及碳數1~6之烷氧基(例如甲氧基)中之1個或者相同或不同之2~3個取代基取代之碳數1~6之烷基(例如甲基、乙基、異丙基、第三丁基)；可經碳數1~6之烷氧基(例如甲氧基)取代之碳數3~6之環烷基(例如環丙基、環丁基)；含有1~4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子且成環原子數為3~7之飽和非芳香族雜環基(例如四氫吡喃基)；或碳數6~10之芳基(例如苯基)，R3為：氫原子；或者可經選自碳數2~7之醯氧基(例如乙醯氧基)中之1個或者相同或不同之2~3個取代基取代之碳數1~6之烷基(例如甲基)，W為-N(RX)-(此處，RX為氫原子或碳數1~6之烷基(例如甲基))，m+n為0、1或2，X為碳原子或氮原子，V為：鍵；羰基；氧原子；或-N(RY)-(此處，RY為氫原子)，Y為：6員環基(例如苯基、吡啶基、吡
Figure 105121733-A0202-12-0030-196
基、嗒
Figure 105121733-A0202-12-0030-197
基)、經6員環基(例如苯基)取代之5員環基(例如吡唑基、咪唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基)或5員環與6員環之縮合環基(例如苯并
Figure 105121733-A0202-12-0030-198
唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、
Figure 105121733-A0202-12-0030-199
唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、二氫吡咯并吡啶基、吲唑基、吲哚基)(此處，5員環及5員環基含有0~4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子，其餘由碳原子構成，6員環及6員 環基含有0~4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子，其餘由碳原子構成)，該等環基可經選自以下基中之1個或者相同或不同之2~3個取代基取代，上述基係：鹵素原子(例如氟原子)；可經1~3個鹵素原子(例如氟原子)取代之碳數1~6之烷基(例如甲基)；及碳數3~6之環烷基(例如環丙基)。
[化合物I-C]
如下所述之化合物(I)：A為以下之式所表示之伸苯基，
Figure 105121733-A0202-12-0031-1039
[(式中，Z1=Z2=Z3=Z4=碳原子)
該伸苯基可經選自以下基中之1個或者相同或不同之2~3個取代基取代，且右側之鍵結鍵鍵結於羰基上，左側之鍵結鍵鍵結於R2所鍵結之4級碳上，上述基係：鹵素原子(例如氟)；及碳數1~6之烷氧基(例如甲氧基)]
R1a、R1b及R1c分別相同或不同，為：氫原子；或碳數1~6之烷基(例如甲基)，R2為：碳數1~6之烷基(例如甲基、乙基、異丙基、第三丁基)；或含有1~4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子且成環原子數為3~7之飽和非芳香族雜環基(例如四氫吡喃基)，R3為氫原子， W為-N(RX)-(此處，RX為氫原子)，m+n為1或2，X為碳原子或氮原子，V為：鍵；羰基；氧原子；或-N(RY)-(此處，RY為氫原子)，Y為6員環基(例如苯基、吡啶基)或5員環與6員環之縮合環基(例如苯并
Figure 105121733-A0202-12-0032-200
唑基、苯并呋喃基、吲唑基)(此處，5員環含有0~4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子，其餘由碳原子構成，6員環及6員環基含有0~4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子，其餘由碳原子構成)，該等環基可經選自以下基中之1個或者相同或不同之2~3個取代基取代，上述基係：鹵素原子(例如氟原子)；碳數1~6之烷基(例如甲基)；及碳數3~6之環烷基(例如環丙基)。
作為本發明化合物之較佳之化合物，例如，可列舉實施例1~355之化合物，更佳可列舉實施例1、3、5、6、8、22、49、50、59、80、91、124、150、152、186、240、245、257、272、276、278、280、325及329之化合物。
於本發明中，所謂「藥理學上容許之鹽」只要為作為醫藥而容許之鹽，則無特別限制，可列舉：與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、與鹼金屬之鹽、與鹼土金屬之鹽、與無機鹼之鹽、與有機鹼之鹽。又，於本說明書中，鹽亦包含水合物及溶劑合物。
於本說明書中，所謂「藥理學上容許」意指通常安全且無害，即便為生物學上並不理想者，只要為於其他方面優異者即可，為於製備包含不僅對於作為人類之醫藥之使用而言有用、而且對於在獸醫學中之使用而言亦 有用者之醫藥組成物時有用。
其次，本發明之化合物可藉由以下方法製造，但其製造方法並不限定於該等。
本發明化合物(I)可藉由以下之A、B、C、D、E或F法進行製造。
(A法)
Figure 105121733-A0202-12-0033-1040
(式中之符號與上文所述之含義相同)
藉由使通式(II)所表示之化合物與通式(III)所表示之化合物進行反應，而獲得對應之通式(I)所表示之化合物。反應係使用縮合劑，在適宜之溶劑中於0℃~室溫下進行。作為縮合劑，可列舉：4-(4,6-二甲氧基[1.3.5]三
Figure 105121733-A0202-12-0033-201
-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物-水合物(DMT-MM)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(WSC-HCl)等。作為溶劑，可列舉：甲醇、N,N-二甲基甲醯胺、氯仿、四氫呋喃等。又，存在藉由添加1-羥基苯并三唑(HOBt)來促進反應之情況。於通式(III)所表示之化合物與酸形成鹽之情形時，反應係藉由添加鹼進行中和而進行。
(B法)
Figure 105121733-A0202-12-0034-1041
(式中之符號與上文所述之含義相同)
藉由使通式(IV)所表示之化合物與通式(III)所表示之化合物進行反應，而獲得對應之通式(I)所表示之化合物。反應係使用鹼，在適宜之溶劑中於0℃~室溫下進行。作為鹼，可列舉：氫氧化鈉水溶液、三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶等。作為溶劑，可列舉：四氫呋喃、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、吡啶等。
(C法)
第1步驟
Figure 105121733-A0202-12-0034-1042
(式中，P表示胺基之保護基，其他符號與上文所述之含義相同)
藉由將通式(V)所表示之化合物之保護基P進行脫保護，而獲得通式(III)所表示之化合物。於例如式中之P為Boc基之情形時，反應係使用 酸，在適宜之溶劑中於0℃~室溫下進行。作為酸，可列舉：氯化氫/乙酸乙酯、氯化氫/1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0035-202
烷等。作為溶劑，可列舉：氯仿、乙酸乙酯、1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0035-203
烷、乙醇、甲醇等。
第2步驟
Figure 105121733-A0202-12-0035-1043
(式中之符號與上文所述之含義相同)
藉由使通式(II)所表示之化合物與通式(III)所表示之化合物進行反應，而獲得對應之通式(I)所表示之化合物。反應係使用縮合劑，在適宜之溶劑中於0℃~室溫下進行。作為縮合劑，可列舉：4-(4,6-二甲氧基[1.3.5]三
Figure 105121733-A0202-12-0035-204
-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物-水合物(DMT-MM)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(WSC-HCl)等。作為溶劑，可列舉：甲醇、N,N-二甲基甲醯胺、氯仿、四氫呋喃等。又，存在藉由添加1-羥基苯并三唑(HOBt)而促進反應之情況。於通式(III)所表示之化合物與酸形成鹽之情形時，反應係藉由添加鹼進行中和而進行。
(D法：通式(I)中之R3為氫原子以外之基之情形)
Figure 105121733-A0202-12-0036-1044
(式中，L表示鹵素原子等脫離基，R3表示：可經可單取代或雙取代有碳數1~6之烷基之胺基、鹵素原子、羥基、碳數1~6之烷氧基或碳數2~7之醯氧基取代之碳數1~6之烷基；碳數3~6之環烷基；碳數6~10之芳基部可經鹵素原子、羥基、碳數1~6之烷氧基、碳數1~6之烷基或胺基取代且烷基部之碳數為1~6之芳基烷基；或者含有1~6個選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子且成環原子數為5~10之雜芳基部可經鹵素原子、羥基、碳數1~6之烷氧基、碳數1~6之烷基或胺基取代且烷基部之碳數為1~6之雜芳基烷基，其他符號與上文所述之含義相同)
藉由使通式(VI)所表示之化合物與通式(VII)所表示之化合物進行反應，而獲得對應之通式(I)所表示之化合物。反應係使用鹼，在適宜之溶劑中於0℃~100℃下進行。作為鹼，可列舉：碳酸鉀、碳酸氫鈉等。作為溶劑，可列舉：N,N-二甲基甲醯胺等。
於R3為可經可單取代有碳數1~6之烷基之胺基取代之碳數1~6之烷基之情形時，可藉由使用經適宜之胺基之保護基保護之通式(VII)進行上述之反應後進行脫保護，而獲得對應之通式(I)所表示之化合物。
(E法：通式(I)中之W為-N(RX)-(此處，RX表示可經選自鹵素原子、羥基及碳數1~6之烷氧基中之取代基取代之碳數1~6之烷基)之情形)
Figure 105121733-A0202-12-0037-1045
(式中，P'表示保護基，T表示可經選自鹵素原子、羥基及碳數1~6之烷氧基中之取代基取代之碳數1~6之烷基，其他符號與上文所述之含義相同)
第1步驟
藉由使通式(VIII)所表示之化合物與通式(IX)所表示之化合物進行反應，而獲得對應之通式(X)所表示之化合物。反應係使用鹼，在適宜之溶劑中於0℃~100℃下進行。作為鹼，可列舉：碳酸鉀、碳酸氫鈉等。作為溶劑，可列舉：N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃等。
第2步驟
藉由使通式(X)所表示之化合物與通式(XI)所表示之化合物進行反應，而獲得對應之通式(XII)所表示之化合物。反應係使用鹼，在適宜之溶劑中於0℃~100℃下進行。作為鹼，可列舉：碳酸鉀、氫化鈉等。作為溶劑，可列舉：N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃等。
第3步驟
藉由將通式(XII)所表示之化合物之保護基P'進行脫保護，而獲得通式(XIII)所表示之化合物。於例如式中之P'為4-甲氧基苄基之情形時，反應係使用酸，在適宜之溶劑中於0℃~100℃下進行。作為酸，可列舉：三氟甲磺酸、三氟甲磺酸酐等。作為溶劑，可列舉：1,2-二氯乙烷等。
(F法：通式(I)中之R1a為經羥基取代之碳數1~6之烷基之情形)
第1步驟
Figure 105121733-A0202-12-0038-1046
(式中，P"表示羥基之保護基，U表示碳數1~6之伸烷基，其他符號與上文所述之含義相同)
藉由將通式(XIV)所表示之化合物之保護基P、P"進行脫保護，而獲得通式(XV)所表示之化合物。於例如式中之P為Boc基、P"為TBS基之情形時，反應係使用酸，在適宜之溶劑中於0℃~室溫下進行。作為酸，可列舉：氯化氫/乙酸乙酯、氯化氫/1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0038-206
烷等。作為溶劑，可列舉：氯仿、乙酸乙酯、1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0038-207
烷、乙醇、甲醇等。
第2步驟
Figure 105121733-A0202-12-0039-1047
(式中，R3表示：氫原子；可經可單取代或雙取代有碳數1~6之烷基之胺基、鹵素原子、羥基、碳數1~6之烷氧基或碳數2~7之醯氧基取代之碳數1~6之烷基；碳數3~6之環烷基；碳數6~10之芳基部可經鹵素原子、羥基、碳數1~6之烷氧基、碳數1~6之烷基或胺基取代且烷基部之碳數為1~6之芳基烷基；或者含有1~6個選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子且成環原子數為5~10之雜芳基部可經鹵素原子、羥基、碳數1~6之烷氧基、碳數1~6之烷基或胺基取代且烷基部之碳數為1~6之雜芳基烷基，其他符號與上文所述之含義相同)
藉由使通式(II)所表示之化合物與通式(XV)所表示之化合物進行反應，而獲得對應之通式(XVI)所表示之化合物。反應係使用縮合劑，在適宜之溶劑中於0℃~室溫下進行。作為縮合劑，可列舉：4-(4,6-二甲氧基[1.3.5]三
Figure 105121733-A0202-12-0039-208
-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物-水合物(DMT-MM)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(WSC-HCl)等。作為溶劑，可列舉：甲醇、N,N-二甲基甲醯胺、氯仿、四氫呋喃等。又，存在藉由添加1-羥基苯并三唑(HOBt)而促進反應之情況。於通式(XV)所表示之化合物與酸形成鹽之情形時，反應係藉由添加鹼進行中和而進行。
藉由上述之方法所製造之通式(I)所表示之醯亞胺衍生物可藉由實施 慣用之精製手段，例如濃縮、萃取、層析法、再沈澱、再結晶等手段而精製為任意純度。又，可視需要藉由在適宜之溶劑(水、醇、醚等)中與酸或鹼等進行處理而製成藥理學上容許之鹽。進而，藉由將所獲得之本發明化合物或其藥理學上容許之鹽與水、含水溶劑或其他溶劑(例如醇等)進行處理，可製成水合物或溶劑合物。
本發明之醯亞胺衍生物或其藥理學上容許之鹽包括外消旋化合物、立體異構物、及該等化合物之混合物，且包括同位素標記化合物、及放射性標記化合物。此種異構物可藉由包括分級結晶及手性管柱層析法之標準之分離技術進行單離。又，本發明之化合物具有不對稱碳原子。因此，包括對映體或非對映體。非對映體混合物可基於該等之物理性/化學性差異，藉由先前技術中周知之方法，例如藉由層析法及/或分級結晶，而分離為該等之各個非對映體。對映體可藉由手性管柱層析法進行分離，或藉由使對映體化合物與適當之光學活性化合物進行反應而轉化為非對映體混合物，將各非對映體分離後，將各個非對映體轉換為對應之對映體而分離。包括非對映體、對映體及該等之混合物在內之全部之此種異構物為本發明之化合物之一部分。
本發明化合物對於MMP-9具有選擇性之抑制產生作用，可用作以類風濕性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡等為代表之自體免疫疾病、炎症性腸病(潰瘍性大腸炎、克隆氏病)或變形性關節病之預防藥劑或治療藥。
於本發明中，所謂「預防」意指對未發生疾病、疾患或症狀之個體投予本發明化合物或含有其之醫藥組成物之行為。又，所謂「治療」 意指對已發生疾病、疾患或症狀之個體投予本發明化合物或含有其之醫藥組成物之行為。因此，為了防止症狀等之惡化、發作或復發而對已發生疾病、疾患或症狀之個體投予之行為係「治療」之一態樣。
於將本發明化合物用作醫藥之情形時，可以將本發明化合物與製藥上容許之添加劑(賦形劑、結合劑、崩解劑、矯味劑、除臭劑、乳化劑、稀釋劑、溶解助劑等)混合而獲得之醫藥組成物之形式進行經口或非經口投予。醫藥組成物可按照通常之方法而製劑化。
於本說明書中，所謂非經口包括皮下注射、靜脈內注射、肌內注射、腹腔內注射、點滴法或局部投予(關節內投予、經皮投予、經眼投予、經肺或支氣管投予、經鼻投予或經直腸投予等)等。
本發明化合物之投予量係根據年齡、體重、一般健康狀態、性別、飲食、投予時間、投予方法、排泄速度、患者當時進行治療之病情之程度，考慮該等因素或其他因素而決定。本發明化合物之每天之投予量根據患者之狀態或體重、化合物之種類、投予途徑等而不同，例如非經口時係以約0.001~100mg/人/天之量進行皮下、靜脈內、肌內、關節內、經皮、經眼、經肺或支氣管、經鼻或直腸內投予，又，經口時係以約0.01~1000mg/人/天之量而投予。
[實施例]
以下，藉由製備例、實施例及實驗例對本發明進行詳細說明，但本發明並不受該等例之任何限定。
製備例1：4-(4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0042-1048
於5-乙基-5-(4-甲基苯基)咪唑啶-2,4-二酮(1.01g)中添加水(40mL)、1N氫氧化鈉水溶液(7.7mL)及過錳酸鉀(2.26g)，於室溫下攪拌30分鐘，並於80℃下攪拌1小時30分鐘。將反應液冷卻至室溫後，注入至冰及濃鹽酸之混合物中，繼而添加乙酸乙酯及飽和食鹽水。進行矽藻土過濾後，藉由乙酸乙酯對濾液進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層後，利用硫酸鈉加以乾燥。進行活性碳處理後，將濾液減壓濃縮。對所獲得之殘渣添加己烷/乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(989mg)。
MS(ESI)m/z：249(M+H)+
製備例2：2-氟-4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0042-1049
於1-(3-氟-4-甲基苯基)乙酮(5.20g)中添加乙醇(20.6mL)、28%氨水(15.5mL)，繼而添加碳酸銨(13.12g)、碳酸鉀(5.66g) 及氰化三甲基矽烷(5.33mL)，於室溫下攪拌4天。將反應液冰浴冷卻，並藉由滴加濃鹽酸而使之成為酸性後，濾取所析出之固體，藉此獲得5-(3-氟-4-甲基苯基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(7.02g)。
於所獲得之5-(3-氟-4-甲基苯基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(3.00g)中添加水(30mL)、1N氫氧化鈉水溶液(27mL)及過錳酸鉀(6.61g)，於室溫下攪拌30分鐘，並於80℃下攪拌90分鐘。將反應液冰浴冷卻後，緩慢添加乙醇(30mL)，於相同溫度下攪拌10分鐘，並於室溫下攪拌1小時。進行矽藻土過濾後，將濾液減壓濃縮，將乙醇蒸餾去除。將殘留之水溶液冰浴冷卻，藉由濃鹽酸使之成為酸性。添加氯化鈉後，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層後，利用硫酸鈉加以乾燥。將溶劑蒸餾去除，對所獲得之殘渣添加乙酸(50mL)，並於加熱回流下攪拌2小時。將反應液減壓濃縮。對所獲得之殘渣添加己烷/乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(2.05g)。
MS(ESI)m/z：251(M-H)-
製備例3：2-溴-4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0043-1050
於1-(3-溴-4-甲基苯基)乙酮(3.97g)、乙醇(7.5mL)、 28%氨水(5.6mL)、碳酸銨(7.16g)、碳酸鉀(3.08g)之懸浮液中添加氰化三甲基矽烷(2.79mL)，於室溫下攪拌16小時後，進而於60℃下攪拌6小時。於反應液中添加水，並濾取所析出之結晶，藉此獲得5-(3-溴-4-甲基苯基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(4.4g)。
於95℃下將所獲得之5-(3-溴-4-甲基苯基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(4.0g)、過錳酸鉀(6.7g)之1N氫氧化鈉水溶液(28mL)與水(113mL)之混合溶液攪拌2小時後，於室溫下攪拌1.5小時。於反應液中添加乙醇(20mL)並攪拌1小時。進行矽藻土過濾後，將濾液減壓濃縮，將乙醇蒸餾去除。藉由1N鹽酸將殘留之水溶液製成酸性後，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，對所獲得之殘渣添加乙酸(20mL)，於100℃下攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，對所獲得之殘渣添加己烷/乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(3.94g)。
MS(ESI)m/z：313(M+H)+
製備例4：5-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)吡啶-2-羧酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0044-1051
於1-(6-甲基吡啶-3-基)乙酮(3.00g)中添加乙醇(12mL)、28%氨水(9mL)，繼而添加碳酸銨(8.53g)、碳酸鉀(3.68g)及氰 化三甲基矽烷(3.46mL)，並於室溫下攪拌5天。將反應液減壓濃縮，對所獲得之殘渣添加水後，藉由濃鹽酸進行中和。添加氯化鈉後，藉由乙酸乙酯/四氫呋喃進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鈉加以乾燥後，將溶劑蒸餾去除。將所獲得之殘渣於己烷/乙酸乙酯中進行再結晶，藉此獲得5-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)咪唑啶-2,4-二酮(4.18g)。
於所獲得之5-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)咪唑啶-2,4-二酮(3.67g)中添加水(50mL)、1N氫氧化鈉水溶液(21.5mL)及過錳酸鉀(8.76g)，於60℃下攪拌2小時，並於80℃下攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫後，添加乙醇(30mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加活性碳後進行過濾。將濾液減壓濃縮，並將乙醇蒸餾去除後，對殘渣添加水，於冰浴冷卻下添加濃鹽酸(pH值為4~5)。濾取析出物，藉此獲得標記化合物(3.27g)。
MS(ESI)m/z：236(M+H)+
製備例5：4-(4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0045-1052
於5-異丙基-5-(對甲苯基)咪唑啶-2,4-二酮(450mg) 中添加1N氫氧化鈉水溶液(4.0mL)、過錳酸鉀(920mg)，於室溫下攪拌3小時，並於70℃下攪拌2小時。於冰浴冷卻下向反應液中添加乙醇並攪拌3小時。進行矽藻土過濾，並將濾液減壓濃縮。對所獲得之殘渣添加水、1N鹽酸，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(350mg)。
MS(ESI)m/z：261(M-H)-
製備例6：4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0046-1053
於按照Chirality,4,400-403頁(1992年)所記載之方法所合成之(R)-5-甲基-5-(對甲苯基)咪唑啶-2,4-二酮(2.21g)中添加過錳酸鉀(6.84g)、1N氫氧化鈉水溶液(21.6mL)、水(86mL)，於95℃下攪拌4小時。於室溫下添加乙醇(20mL)並攪拌1小時。藉由矽藻土進行過濾後，於濾液中添加1N鹽酸(pH值約為4)，並藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。於殘渣中添加乙酸(50mL)，於110℃下攪拌1小時。趁熱藉由過濾將不溶物去除，並將濾液減壓濃縮。對所獲得之殘渣添加己烷/乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(1.7g)。
MS(ESI)m/z：235(M+H)+
製備例7：4-(4-丁基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0047-1054
於4-甲基苯戊酮(1.00g)、碳酸銨(2.18g)、碳酸鉀(0.94g)、28%氨水溶液(1.98mL)之混合物中依序添加乙醇(2.84mL)、氰化三甲基矽烷(0.851mL)，於60℃下攪拌8小時。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由無水硫酸鈉將有機層乾燥後進行減壓濃縮。對所獲得之殘渣添加己烷/乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得5-丁基-5-(對甲苯基)咪唑啶-2,4-二酮(0.449g)。
於所獲得之5-丁基-5-(對甲苯基)咪唑啶-2,4-二酮(0.444g)中添加1N氫氧化鈉水溶液(3.6mL)、過錳酸鉀(0.853g)、水(14.4mL)，並於95℃下攪拌2小時。將反應液放置冷卻至室溫後，添加乙醇(3.4mL)並攪拌1小時。進行矽藻土過濾後，於濾液中添加1N鹽酸(7.5mL)，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由無水硫酸鈉將有機層乾燥後進行減壓濃縮，藉此獲得標記化合物(0.472g)。
MS(ESI)m/z：277(M+H)+
製備例8：2-甲基-4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0048-1055
於4-乙醯基-2-甲基苯甲酸甲酯(1g)中添加乙醇(4mL)、28%氨水溶液(3mL)、碳酸銨(2g)、氰化三甲基矽烷(0.774mL)、碳酸鉀(0.863g)，於60℃下攪拌6小時。追加28%氨水溶液(1.5mL)，並於60℃下攪拌1.5小時。於冰浴冷卻下向反應液中添加水、濃鹽酸而製成酸性，並濾取析出物。將所獲得之析出物懸浮於己烷/乙酸乙酯中後進行濾取，藉此獲得2-甲基-4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸甲酯(0.975g)。
將所獲得之2-甲基-4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸甲酯(0.872g)溶解於乙酸(13mL)中，添加濃鹽酸(13mL)，並於80℃下攪拌15小時。將反應液減壓濃縮，對所獲得之殘渣添加水。濾取析出物，藉此獲得標記化合物(0.794g)。
MS(ESI)m/z：247(M-H)-
製備例9：4-(4-甲氧基甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0049-1056
於氮氣氣流下對4-(氯甲醯基)苯甲酸甲酯(2.17g)之乙腈(20mL)溶液進行冰浴冷卻，繼而滴加0.6M三甲基矽烷基重氮甲烷之己烷溶液(36.4mL)，並於室溫下攪拌2小時。將反應液冰浴冷卻，添加甲醇(10mL)、三氟化硼二乙醚(2.05mL)並攪拌2小時。於反應液中添加乙酸乙酯，藉由飽和食鹽水洗淨有機層後，利用硫酸鈉加以乾燥。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-(2-甲氧基乙醯基)苯甲酸甲酯(1.68g)。
於所獲得之4-(2-甲氧基乙醯基)苯甲酸甲酯(916mg)中添加28%銨水(2mL)及乙醇(5mL)，繼而添加碳酸銨(1.69g)、碳酸鉀(1.22g)、氰化三甲基矽烷(1.14mL)，並於室溫下攪拌8天。將反應液冰浴冷卻後，添加水(10mL)及濃硫酸(30mL)而製成酸性，於100℃下攪拌2小時，並於120℃下攪拌3小時。於冰浴冷卻下向反應液中添加飽和食鹽水後，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層後，利用硫酸鈉加以乾燥。將溶劑蒸餾去除，對所獲得之殘渣添加己烷/乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(759mg)。
MS(ESI)m/z：263(M-H)-
製備例10：4-(2,5-二側氧基-4-三氟甲基咪唑啶-4-基)苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0050-1057
於4-(三氟乙醯基)苯甲酸(218mg)中添加28%氨水(1mL)及水(1mL)，繼而添加碳酸銨(768mg)、碳酸鉀(828mg)及氰化三甲基矽烷(0.52mL)，於室溫下攪拌4小時，並於80℃下攪拌8小時。將反應液冰浴冷卻，添加濃鹽酸而製成酸性後，添加飽和食鹽水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，利用硫酸鈉加以乾燥。將溶劑蒸餾去除，對所獲得之殘渣添加己烷/乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(136mg)。
MS(ESI)m/z：287(M-H)-
製備例11：4-(4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0050-1058
將4-環丙基羰基苯甲酸甲酯(488mg)溶解於四氫呋喃(5mL)及甲醇(3mL)中，於冰浴冷卻下添加1N氫氧化鈉水溶液(3.59mL)並攪拌30分鐘後，於室溫下攪拌2小時。將反應液冰浴冷卻，添加1N鹽 酸(5mL)後，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層後，利用硫酸鈉加以乾燥。將溶劑蒸餾去除，藉此獲得4-環丙基羰基苯甲酸(441mg)。
於所獲得之4-環丙基羰基苯甲酸(433mg)中添加28%氨水(6mL)、水(2mL)、碳酸銨(2.62g)、碳酸鉀(1.89mg)及氰化三甲基矽烷(1.69mL)，並於80℃下攪拌34小時。於冰浴冷卻下向反應液中添加水、濃鹽酸而製成酸性後，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鈉加以乾燥後，將溶劑蒸餾去除。對所獲得之殘渣添加己烷/乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(589mg)。
MS(ESI)m/z：259(M-H)-
製備例12：4-(4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-2-氟苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0051-1059
於1-(3-氟-4-甲基苯基)丙烷-1-酮(3.84g)中添加乙醇(30mL)、28%氨水(15mL)、碳酸銨(6.82g)、碳酸鉀(4.91g)及氰化三甲基矽烷(4.6mL)，於室溫下攪拌20小時，並於80℃下攪拌20小時。追加28%氨水(15mL)、碳酸銨(6.82g)、碳酸鉀(4.91g)及氰化三甲基矽烷(4.6mL)後，於室溫下攪拌4天。於反應液中添加水、濃鹽酸而 製成酸性後，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鈉加以乾燥後，將溶劑蒸餾去除。對所獲得之殘渣添加己烷/乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得5-乙基-5-(3-氟-4-甲基苯基)咪唑啶-2,4-二酮(3.56g)。
於所獲得之5-乙基-5-(3-氟-4-甲基苯基)咪唑啶-2,4-二酮(1.59g)中添加水(16mL)、12N氫氧化鈉水溶液(3.37mL)及過錳酸鉀(3.30g)，於80℃下攪拌2.5小時。將反應液冰浴冷卻後，添加乙醇(15mL)，於室溫下攪拌30分鐘。對反應液進行矽藻土過濾，並將濾液減壓濃縮。於冰浴冷卻下向殘留之水溶液中添加濃鹽酸而製成酸性。添加飽和食鹽水，藉由乙酸乙酯/四氫呋喃進行萃取。將溶劑蒸餾去除，對所獲得之殘渣添加乙酸(20mL)，於加熱回流下攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，藉此獲得標記化合物(1.52g)。
MS(ESI)m/z：265(M-H)-
製備例13：4-(4-第三丁基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0052-1060
於2,2-二甲基-1-(4-甲基苯基)丙烷-1-酮(9.85g)、 第三丁醇(100mL)及水(50mL)之混合物中添加4N氫氧化鈉水溶液(27.9mL)及過錳酸鉀(30.91g)，並於60℃下攪拌3天。將反應液冰浴冷卻後，添加乙醇(100mL)，並於室溫下進行攪拌。於反應液中添加活性碳後進行過濾。於濾液中添加濃鹽酸而製成酸性後，進行減壓濃縮(將乙醇蒸餾去除)。濾取析出物，藉此獲得4-(2,2-二甲基丙醯基)苯甲酸(10.2g)。
於4-(2,2-二甲基丙醯基)苯甲酸(4g)中添加28%氨水(20mL)、碳酸銨(7.44g)、碳酸鉀(5.36g)、氰化三甲基矽烷(5.04mL)，於微波照射、120℃下攪拌1小時。於冰浴冷卻下向反應液中添加濃鹽酸而製成酸性。濾取析出物，藉此獲得標記化合物(5.32g)。
MS(ESI)m/z：275(M-H)-
製備例14：4-((R)-4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0053-1061
將(2R)-2-胺基-2-(4-甲基苯基)羧酸-鹽酸鹽(965mg)溶解於水(10mL)中，添加氰酸鈉(812mg)，並於室溫下攪拌16.5小時後，於100℃下攪拌2.5小時。將反應液放置冷卻至室溫，添加1N鹽酸，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加以乾燥後進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣溶解於乙酸中，於70℃下 攪拌2.5小時。將反應液減壓濃縮，對所獲得之殘渣添加1N鹽酸，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加以乾燥後進行減壓濃縮。對所獲得之殘渣添加己烷/乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得(R)-5-乙基-5-(對甲苯基)咪唑啶-2,4-二酮(720mg)。
於所獲得之(R)-5-乙基-5-(對甲苯基)咪唑啶-2,4-二酮(550mg)中添加1N氫氧化鈉水溶液(7.5mL)、過錳酸鉀(996mg)、水(2.5mL)，並於70℃下攪拌2小時。於反應液中添加乙醇，並於室溫下攪拌20分鐘。進行矽藻土過濾後，將濾液減壓濃縮。於殘留之水溶液中添加1N鹽酸(pH值<2)，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(560mg)。
MS(APCI)m/z：247(M-H)-
製備例15：2-氟-4-(4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0054-1062
於1-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-甲基-丙烷-1-酮(4360mg)中添加乙醇(5mL)、碳酸銨(768mg)、碳酸鉀(415mg)、28%氨水溶液(5mL)、氰化三甲基矽烷(0.40mL)，並於70℃下攪拌8小時。於反應液中添加1N鹽酸後(pH值<2)，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加以乾燥。將溶劑蒸餾去除，藉 由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得5-(3-氟-4-甲基苯基)-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮(390mg)。
將所獲得之5-(3-氟-4-甲基苯基)-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮(390mg)溶解於1N氫氧化鈉水溶液(2.8mL)中，添加過錳酸鉀(440mg)、水(5mL)，並於室溫下攪拌9小時。於反應液中添加乙醇，並於室溫下攪拌30分鐘。進行矽藻土過濾後，將濾液減壓濃縮。於殘留之水溶液中添加1N鹽酸(pH值<2)，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(83mg)。
製備例16：4-(2,5-二側氧基-4-丙基咪唑啶-4-基)苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0055-1063
於1-(對甲苯基)丁烷-1-酮(4.87g)、碳酸銨(11.5g)、碳酸鉀(4.98g)、28%氨水溶液(10.5mL)之混合物中依序添加乙醇(15mL)、氰化三甲基矽烷(4.46mL)，並於60℃下攪拌15小時。將反應液放置冷卻至室溫後，添加水，濾取析出物，藉此獲得5-丙基-5-(對甲苯基)咪唑啶-2,4-二酮(5.58g)。
於所獲得之5-丙基-5-(對甲苯基)咪唑啶-2,4-二酮(2.0g)中添加1N氫氧化鈉水溶液(17.2mL)、水(69mL)、過錳酸鉀(4.08g)，並於95℃下攪拌2小時。於反應液中添加乙醇，於室溫下攪拌1小時。進行矽藻 土過濾後，將濾液減壓濃縮。於殘留之水溶液中添加濃鹽酸(pH值約為1)，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(2.32g)。
MS(ESI)m/z：261(M-H)-
製備例17：4-(2,5-二側氧基-4-丙基咪唑啶-4-基)-2-氟苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0056-1064
於1-(3-氟-4-甲基苯基)丁烷-1-酮(997mg)之乙醇(2.8mL)溶液中添加碳酸銨(2.13g)、碳酸鉀(918mg)、28%氨水溶液(1.94mL)、氰化三甲基矽烷(0.823mL)，於75℃下攪拌2小時，並於60℃下攪拌1小時。於室溫下徹夜放置後，添加28%氨水溶液(2mL)，並於60℃下攪拌6.5小時。將反應液放置冷卻至室溫後，添加水，濾取析出物，藉此獲得5-(3-氟-4-甲基苯基)-5-丙基咪唑啶-2,4-二酮(803mg)。
於所獲得之5-(3-氟-4-甲基苯基)-5-丙基咪唑啶-2,4-二酮(790mg)中添加1N氫氧化鈉水溶液(6.31mL)、水(25.3mL)、過錳酸鉀(1.50g)，並於95℃下攪拌1小時。於反應液中添加乙醇，於室溫下攪拌1小時。進行矽藻土過濾後，將濾液減壓濃縮。利用濃鹽酸使殘留之水溶液成為酸性，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，對所獲得之殘渣添加己烷/乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(664mg)。
MS(ESI)m/z：279(M-H)-
製備例18：3-氟-4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0057-1065
於1-(2-氟-4-甲基苯基)乙酮(5.53g)、乙醇(14.5mL)、28%氨水(10mL)、碳酸銨(13.9g)、碳酸鉀(6.0g)之懸浮液中添加氰化三甲基矽烷(5.4mL)，於60℃下攪拌2小時，並於80℃下攪拌1.5小時。於反應液中添加水，濾取析出物，藉此獲得5-(2-氟-4-甲基苯基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(4.69g)。
於所獲得之5-(2-氟-4-甲基苯基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(4.69g)中添加過錳酸鉀(10.0g)、1N氫氧化鈉水溶液(42mL)、水(168mL)，並於95℃下攪拌2.5小時。於反應液中添加乙醇(40mL)，並於室溫下加以攪拌。進行矽藻土過濾後，於濾液中添加1N鹽酸(pH值約為4)，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(3.38g)。
MS(ESI)m/z：251(M-H)-
製備例19：4-(4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-2-甲基苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0058-1066
於1-(4-溴-3-甲基苯基)丙烷-1-酮(1.03g)、乙醇(4.5mL)、28%氨水(1.5mL)、碳酸銨(1.7g)、碳酸鉀(746mg)之懸浮液中添加氰化三甲基矽烷(676μL)，於室溫下攪拌2小時，並於60℃下攪拌2小時。於反應液中添加氰化三甲基矽烷(169μL)、碳酸鉀(186mg)後，於60℃下攪拌1小時。於反應液中添加水，濾取析出物，藉此獲得5-(4-溴-3-甲基苯基)-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮(990mg)。
於130℃下將所獲得之5-(4-溴-3-甲基苯基)-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮(985mg)、氰化鋅(233mg)、鋅(26mg)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(183mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(171mg)、N,N-二甲基乙醯胺(10mL)之混合物攪拌6.5小時。於反應液中添加水、飽和碳酸氫鈉水溶液後，進行矽藻土過濾。藉由乙酸乙酯對濾液進行萃取後，將溶劑蒸餾去除。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-(4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(360mg)。
於所獲得之4-(4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(360mg)中添加乙酸(5mL)、濃鹽酸(5mL)，於80℃下攪拌2天。於反應液中添加濃硫酸(2.0mL)後，於100℃下攪拌1天，並於120℃下攪拌1天。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除， 對所獲得之殘渣添加水，濾取析出物，藉此獲得標記化合物之粗產物(270mg)。
MS(ESI)m/z：263(M+H)+
製備例20：4-(3-乙基-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0059-1067
於3-乙基-3-(4-甲基苯基)吡咯啶-2,5-二酮(2.0g)中添加水(40mL)、1N氫氧化鈉水溶液(18.41mL)、過錳酸鉀(4.36g)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加乙醇(20mL)，攪拌1小時後，進行矽藻土過濾。將濾液減壓濃縮後，添加濃鹽酸而製成酸性。濾取析出物，藉此獲得標記化合物(1.63g)。
MS(ESI)m/z：246(M-H)-
製備例21：3-碘-4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0059-1068
於1-(2-碘-4-甲基苯基)乙酮(3.9g)、乙醇(7.5mL)、28%氨水(5mL)、碳酸銨(5.7g)、碳酸鉀(2.5g)之懸浮液中添加氰化三甲基矽烷(2.81mL)，於60℃下攪拌4.5小時。於反應液中添加水，濾取析出物，藉此獲得5-(3-碘-4-甲基苯基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(3.77g)。
於所獲得之5-(3-碘-4-甲基苯基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(1.65g)中添加1N氫氧化鈉水溶液(10mL)、水(40mL)、過錳酸鉀(2.37g)，並於95℃下攪拌5小時。於反應液中添加乙醇(10mL)，於室溫下攪拌後，進行矽藻土過濾。於濾液中添加1N鹽酸而製成酸性後，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，對所獲得之殘渣添加乙酸(20mL)，並於80℃下攪拌3小時。進行減壓濃縮，對所獲得之殘渣添加己烷/乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(1.39g)。
MS(ESI)m/z：361(M+H)+
製備例22：3-甲氧基-4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0060-1069
於4-乙醯基-3-甲氧基苯甲酸(0.5g)中添加水(2.3mL)、碳酸銨(0.99g)、碳酸鉀(1.07g)、28%氨水(2.3mL)、氰化三甲基矽烷(643μL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加1N鹽酸而製成酸 性。濾取析出物，藉此獲得標記化合物(0.466g)。
MS(APCI)m/z：265(M+H)+
製備例23：4-(4-羥基甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0061-1070
於製備例9所記載之4-(4-甲氧基甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(200mg)中添加1M三溴化硼/二氯甲烷溶液(7.57mL)，於室溫下攪拌4天。將反應液冰浴冷卻，添加水後，將不溶物過濾分離。將濾液減壓濃縮，對所獲得之殘渣添加甲醇後進行減壓濃縮。對所獲得之殘渣添加乙酸(2mL)及濃鹽酸(2mL)，於80℃下攪拌5小時。將反應液減壓濃縮，藉此獲得標記化合物(126mg)。
MS(ESI)m/z：249(M-H)-、251(M+H)+
製備例24：4-(4-乙氧基甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0061-1071
將甲基-4-(氯甲醯基)苯甲酸(6.00g)之乙腈(60mL)溶液冰浴冷卻，滴加0.6M三甲基矽烷基重氮甲烷/己烷溶液(75.5mL)，於相同溫度下攪拌30分鐘，並於室溫下攪拌2小時。將反應液冰浴冷卻，滴加乙醇(30mL)後，於室溫下攪拌1小時。藉由乙酸乙酯對反應液進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(己烷：氯仿)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-(2-重氮乙醯基)苯甲酸甲酯(4.83g)。
將4-(2-重氮乙醯基)苯甲酸甲酯(4.82g)溶解於四氫呋喃(50mL)及甲醇(30mL)中，於冰浴冷卻下添加1N氫氧化鈉水溶液(32.5mL)，於相同溫度下攪拌30分鐘，並於室溫下攪拌1.5小時。於反應液中添加1N鹽酸(50mL)後，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，將所獲得之殘渣溶解於乙腈(50mL)及乙醇(50mL)中，於冰浴冷卻下滴加三氟化硼二乙醚(7mL)後，於室溫下攪拌2小時。將反應液冰浴冷卻，添加食鹽水後，藉由乙酸乙酯進行萃取。進行活性碳處理後，將溶劑蒸餾去除，藉此獲得4-(2-乙氧基乙醯基)苯甲酸(4.25g)。
於4-(2-乙氧基乙醯基)苯甲酸(4.24g)中添加水(20mL)、28%氨水(20mL)、碳酸銨(7.83g)、碳酸鉀(8.44g)及氰化三甲基矽烷(5.29mL)，並於室溫下攪拌20小時。於反應液中添加濃鹽酸而製成酸性後，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，對所獲得之殘渣添加2M氯化氫/乙醇溶液(80mL)，於室溫下攪拌2天。將反應液減壓濃縮，藉由乙酸乙酯對所獲得之殘渣進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法及NH管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-(4-乙氧基甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸乙酯(2.66g)。
於冰浴冷卻下向4-(4-乙氧基甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸乙酯(2.64g)中添加1N氫氧化鈉水溶液(26mL)並攪拌2小時。於反應液中添加1N鹽酸(30mL)，濾取所析出之固體，藉此獲得標記化合物(2.28g)。
MS(ESI)m/z：277(M-H)-
製備例25：4-[4-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基]苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0063-1072
於氮氣氣流下，在冰浴冷卻下向4-(2-羥基-2-甲基丙醯基)苯甲酸甲酯(222mg)之四氫呋喃(3mL)溶液中添加碘甲烷(0.186mL)及60%氫化鈉(160mg)。於室溫下徹夜攪拌後，添加水(3mL)，於室溫下攪拌1小時。添加1N鹽酸而製成酸性後，藉由乙酸乙酯進行萃取。進行活性碳處理後，將溶劑蒸餾去除，藉此獲得4-(2-甲氧基-2-甲基丙醯基)苯甲酸甲酯(234mg)。
於所獲得之4-(2-甲氧基-2-甲基丙醯基)苯甲酸甲酯(225mg)中添加碳酸銨(481mg)、碳酸鉀(415mg)、氰化三甲基矽烷(0.389mL)及28%氨水(2mL)，於微波照射、100℃下攪拌50分鐘。於反應液中添加水、濃鹽酸而製成酸性後，藉由乙酸乙酯/四氫呋喃進行萃取。將溶劑蒸餾去 除，對所獲得之殘渣添加己烷/乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(101.5mg)。
MS(ESI)m/z：291(M-H)-
製備例26：2,3-二氟-4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0064-1073
於1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)乙酮(2g)中添加乙醇(6mL)、碳酸銨(4.52g)、碳酸鉀(1.95g)、28%氨水(4.1mL)、氰化三甲基矽烷(1.8mL)，並於60℃下攪拌4小時。追加28%氨水(3mL)、碳酸銨(2.2g)後，於60℃下攪拌2小時。於反應液中添加水，並於冰浴冷卻下攪拌1小時。濾取所析出之固體，藉此獲得5-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(2.2g)。
於所獲得之5-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(1g)中添加水(33mL)、1N氫氧化鈉水溶液(8.3mL)、過錳酸鉀(1.97g)，並於90℃下攪拌3小時。於反應液中添加乙醇(6mL)並攪拌1小時後，進行矽藻土過濾。將濾液減壓濃縮後，添加1N鹽酸而製成酸性後，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，對所獲得之殘渣添加二異丙醚，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(0.91g)。
MS(APCI)m/z：269(M-H)-
製備例27：4-(4-異丁基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0065-1074
於4-(3-甲基丁醯基)苯甲酸(1.68g)中添加碳酸銨(3.13g)、碳酸鉀(1.35g)、28%氨水溶液(5.0mL)、乙醇(6.7mL)、氰化三甲基矽烷(1.21mL)，並於60℃下攪拌17小時。於反應液中追加碳酸銨(1.565g)、碳酸鉀(1.35g)、28%氨水溶液(1.0mL)、乙醇(1.5mL)、氰化三甲基矽烷(1.21mL)，並於60℃下攪拌24小時。於冰浴冷卻下向反應液中添加水、濃鹽酸而製成酸性後，濾取析出物。將所獲得之析出物懸浮於己烷/乙酸乙酯/乙醇中後進行濾取，藉此獲得標記化合物(1.91g)。
MS(ESI)m/z：275(M-H)-
製備例28：2-氟-4-(4-甲氧基甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0065-1075
於1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲氧基乙酮(2.11g)、碳酸銨(4.18g)、碳酸鉀(3.20g)、乙醇(8.4mL)、28%氨水(6.3mL)之混合物中添加氰化三甲基矽烷(3.10mL)，並於60℃下攪拌1.5小時。追加碳酸銨(4.18g)、碳酸鉀(3.20g)、乙醇(8.4mL)、28%氨水(6.3mL)、氰化三甲基矽烷(3.10mL)，並於60℃下徹夜攪拌。於冰浴冷卻下向反應液中添加濃鹽酸而製成酸性。濾取析出物，藉此獲得5-(3-氟-4-甲基苯基)-5-甲氧基甲基咪唑啶-2,4-二酮(2.74g)。
於所獲得之5-(3-氟-4-甲基苯基)-5-甲氧基甲基咪唑啶-2,4-二酮(2.74g)中添加水(27.4mL)、12N氫氧化鈉水溶液(1.81mL)、過錳酸鉀(3.60g)，並於室溫下攪拌6小時。追加過錳酸鉀(3.42g)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加乙醇後，進行矽藻土過濾。將濾液減壓濃縮，對所獲得之殘渣添加水、濃鹽酸，濾取析出物，藉此獲得2-氟-4-(4-甲氧基甲基-2,5-二側氧基咪唑啉-4-基)苯甲酸之粗產物(1.50g)。
於冰浴冷卻下向所獲得之2-氟-4-(4-甲氧基甲基-2,5-二側氧基咪唑啉-4-基)苯甲酸之粗產物(1.03g)之甲醇(15mL)溶液中添加濃硫酸(5.15mL)，並於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加水，藉由氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得2-氟-4-(4-甲氧基甲基-2,5-二側氧基咪唑啉-4-基)苯甲酸甲酯(293mg)。
於所獲得之2-氟-4-(4-甲氧基甲基-2,5-二側氧基咪唑啉-4-基)苯甲酸甲酯(293mg)中添加1N氫氧化鈉水溶液(2.96mL)，並於室溫下攪拌4小時。於反應液中添加1N鹽酸，濾取析出物，藉此獲得標記化合 物(230mg)。
MS(ESI)m/z：281(M-H)-
製備例29：2-氟-4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4基)苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0067-1076
於製備例2所記載之5-(3-氟-4-甲基苯基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(6.77g)、水(57.6mL)、1N氫氧化鈉水溶液(21.3mL)之混合溶液中添加(S)-1-苯基乙基胺(11.8mL)。添加水(49.4mL)、乙醇(12.1mL)，於加熱下使析出物溶解。放置冷卻至室溫，濾取析出物，藉此獲得(R)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮-(S)-1-苯基乙基胺鹽之粗產物(2.67g)。於所獲得之粗產物(2.67g)中添加水(40mL)，並回流3小時。放置冷卻至室溫，濾取析出物，藉此獲得(R)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮-(S)-1-苯基乙基胺鹽(2.23g)。
於(R)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮-(S)-1-苯基乙基胺鹽(2.58g)中添加水(77.4mL)、1N鹽酸(77.4mL)，並於室溫下攪拌30分鐘。濾取所析出之固體，藉此獲得(R)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(1.71g)。
於(R)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(1.7g) 中添加水(17mL)、12N氫氧化鈉水溶液(1.12mL)、過錳酸鉀(2.24g)，並於室溫下攪拌48小時。於反應液中添加乙醇後，進行矽藻土過濾。將濾液減壓濃縮，對所獲得之殘渣添加水、濃鹽酸，而濾取析出物。將所獲得之析出物懸浮於己烷/乙酸乙酯中後進行濾取，藉此獲得標記化合物(1.49g)。
MS(ESI)m/z：251(M-H)-
製備例30：4-(2,5-二側氧基-4-丙基咪唑啶-4-基)-3-氟苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0068-1077
於冰浴冷卻下向2-氟-N-甲氧基-4,N-二甲基苯甲醯胺(1.50g)之四氫呋喃(20mL)溶液中添加正丙基溴化鎂/四氫呋喃溶液(1.02M)(8.0mL)，並攪拌2小時。於反應液中添加1N鹽酸(20mL)後，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由無水硫酸鈉乾燥所獲得之有機層並進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得1-(2-氟-4-甲基苯基)丁烷-1-酮(677mg)。
於1-(2-氟-4-甲基苯基)丁烷-1-酮(675mg)之乙醇(1.89mL)溶液中添加碳酸銨(1.44g)、碳酸鉀(621mg)、28%氨水溶液(1.31mL)、氰化三甲基矽烷(0.557mL)，並於室溫下徹夜攪拌。追加28%氨水溶液(1.00mL)、碳酸銨(1.00g)、氰化三甲基矽烷(0.20mL)，並於45℃下攪拌9小 時。將反應液放置冷卻至室溫後，添加水，濾取所析出之固體，藉此獲得5-(2-氟-4-甲基苯基)-5-丙基咪唑啶-2,4-二酮(572mg)。
於5-(2-氟-4-甲基苯基)-5-丙基咪唑啶-2,4-二酮(569mg)中添加1N氫氧化鈉水溶液(4.54mL)、水(18.2mL)、過錳酸鉀(1.08g)，於室溫下攪拌15小時，並於60℃下攪拌3小時。將反應液放置冷卻至室溫後，添加乙醇並攪拌1小時。進行矽藻土過濾後，將濾液減壓濃縮，將乙醇蒸餾去除。於冰浴冷卻下向殘留之水溶液中添加濃鹽酸(pH值約為1)，濾取所析出之固體，藉此獲得標記化合物(352mg)。
MS(ESI)m/z：279(M-H)-
製備例31：4-[2,5-二側氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)咪唑啶-4-基]苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0069-1078
於4-(4,4,4-三氟丁醯基)苯甲酸甲酯(200mg)中添加甲醇(0.5mL)、1N氫氧化鈉水溶液(1.55mL)，並於室溫下攪拌4小時。於反應液中添加1N鹽酸後(pH值<2)，藉由氯仿進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加以乾燥後進行減壓濃縮，藉此獲得4-(4,4,4-三氟丁醯基)苯甲酸(183mg)。
於所獲得之4-(4,4,4-三氟丁醯基)苯甲酸(180mg)中添加碳酸銨(280mg)、碳酸鉀(200mg)、28%氨水溶液(2.5mL)、乙醇(2.5mL)、氰化三 甲基矽烷(0.15mL)，於微波照射、100℃下攪拌2小時。將反應液放置冷卻至室溫後，添加1N鹽酸(pH值<2)，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(169mg)。
製備例32：4-[2,5-二側氧基-4-(四氫吡喃-4-基)咪唑啶-4-基]苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0070-1079
於4-(4-甲基苯甲醯基)
Figure 105121733-A0202-12-0070-209
烷(0.2g)中添加碳酸銨(0.377g)、碳酸鉀(0.163g)、28%氨水溶液(0.343mL)、乙醇(0.98mL)、水(0.98mL)、氰化三甲基矽烷(0.147mL)，並於60℃下徹夜攪拌。追加碳酸銨(0.377g)、碳酸鉀(0.163g)、28%氨水溶液(0.343mL)、氰化三甲基矽烷(0.147mL)，於微波照射、100℃下攪拌2.5小時。追加碳酸銨(0.377g)、碳酸鉀(0.163g)、28%氨水溶液(0.343mL)、氰化三甲基矽烷(0.147mL)，於微波照射、100℃下攪拌1.5小時。於反應液中添加1N鹽酸而製成酸性後，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由無水硫酸鈉將有機層乾燥後進行減壓濃縮。對所獲得之殘渣添加己烷，濾取析出物，藉此獲得5-(四氫吡喃-4-基)-5-(對甲苯基)咪唑啶-2,4-二酮(0.186g)。
於所獲得之5-(四氫吡喃-4-基)-5-(對甲苯基)咪唑啶-2,4-二酮(0.180g)中添加1N氫氧化鈉水溶液(0.132mL)、過錳酸鉀(0.332g)、 水(0.528mL)，並於室溫下攪拌11小時。於反應液中添加乙醇(1.32mL)後，進行矽藻土過濾。將濾液減壓濃縮後，添加1N鹽酸而製成酸性後，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由無水硫酸鈉將有機層乾燥後進行減壓濃縮，藉此獲得標記化合物(0.183g)。
MS(ESI)m/z：303(M-H)-
製備例33：4-(4-環丁基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0071-1080
於環丁基(對甲苯基)甲酮(4.75g)中添加碳酸銨(10.47g)、碳酸鉀(4.52g)、28%氨水溶液(9.54mL)、乙醇(54.6mL)、水(27.3mL)、氰化三甲基矽烷(4.09mL)，並於60℃下徹夜攪拌。於冰浴冷卻下向反應液中添加水，濾取析出物。將所獲得之析出物溶解於乙酸乙酯中，藉由1N鹽酸、飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鎂加以乾燥。將溶劑蒸餾去除，對所獲得之殘渣添加己烷，濾取析出物，藉此獲得5-環丁基-5-對甲苯基咪唑啶-2,4-二酮(3.64g)。
於所獲得之5-環丁基-5-對甲苯基咪唑啶-2,4-二酮(3.64g)中添加1N氫氧化鈉水溶液(298mL)、過錳酸鉀(4.94g)、水(119mL)，於室溫下攪拌16小時，於50℃下攪拌6小時。於反應液中添加二甲基亞碸(1.49 mL)後，進行矽藻土過濾。於濾液中添加1N鹽酸而製成酸性後，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(3.78g)。
MS(ESI)m/z：273(M-H)-
製備例34：4-(4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-2-氟苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0072-1081
於環丙基(3-氟-4-甲基苯基)甲酮(2.11g)之乙醇(6.1mL)溶液中依序添加碳酸銨(4.66g)、碳酸鉀(2g)、28%氨水溶液(4.24mL)、氰化三甲基矽烷(1.8mL)，並於室溫下徹夜攪拌，其後，於60℃下攪拌4小時。追加28%氨水溶液(4.24mL)、碳酸銨(4.66g)、氰化三甲基矽烷(1.8mL)、碳酸鉀(2g)、乙醇(6.1mL)，於45℃下攪拌6小時，並於60℃下攪拌7小時。將反應液放置冷卻至室溫後，添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由無水硫酸鈉將所獲得之有機層乾燥後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得5-環丙基-5-(3-氟-4-甲基苯基)咪唑啶-2,4-二酮(1.1g)。
於所獲得之5-環丙基-5-(3-氟-4-甲基苯基)咪唑啶-2,4-二酮(1.08g)中添加1N氫氧化鈉水溶液(9mL)、水(36mL)、過錳酸鉀(1.37g)，並於室溫下徹夜攪拌。追加過錳酸鉀(500mg)，並於室溫下徹夜攪拌。 對反應液進行矽藻土過濾，藉由濃鹽酸將所獲得之濾液製成酸性後，藉由氯仿進行分液。將水層減壓濃縮，濾取所析出之固體，藉此獲得標記化合物(500mg)。
MS(ESI)m/z：279(M+H)+
製備例35：4-(4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0073-1082
1)4-異丁醯基-3-甲氧基苯甲酸之製備
於1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-1-酮(7.97g)中添加乙酸鈀(0.674g)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.832g)、甲醇(24.3mL)、N,N-二甲基甲醯胺(75mL)、三乙胺(8.36mL)，於一氧化碳環境下在80℃下攪拌5小時。將反應液注入至冷水中，藉由乙酸乙酯進行萃取。於有機層中添加SH二氧化矽、活性碳、無水硫酸鈉後進行過濾。將濾液減壓濃縮，對所獲得之殘渣添加水，藉由二乙醚進行萃取。於有機層中添加SH二氧化矽、活性碳、無水硫酸鈉後進行過濾。將濾液減壓濃縮，藉此獲得4-異丁醯基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(7.015g)。
於所獲得之4-異丁醯基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(7.01g)之四氫呋喃(148mL)溶液中添加2N氫氧化鈉水溶液(44.5mL)，並於室溫下攪拌15 小時。將反應液減壓濃縮，於殘留之水溶液中添加己烷進行分液。藉由2N鹽酸將水層製成酸性後，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鈉加以乾燥後進行減壓濃縮。對所獲得之殘渣添加己烷/二異丙醚，濾取析出物，藉此獲得4-異丁醯基-3-甲氧基苯甲酸(4.426g)。
2)4-(4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酸之製備
於上述1)所記載之4-異丁醯基-3-甲氧基苯甲酸(0.571g)中添加水(2.3mL)、碳酸銨(1.98g)、碳酸鉀(1.07g)、28%氨水(4.6mL)、氰化三甲基矽烷(1.29mL)，並於60℃下攪拌8小時。於反應液中添加1N鹽酸而製成酸性後，濾取所析出之固體，藉此獲得4-(4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酸(0.69g)。
MS(APCI)m/z：293(M+H)+
製備例36：4-[4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基]苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0074-1083
於3-甲氧基-1-(4-甲基苯基)丙烷-1-酮(651mg)、碳酸銨(1.24g)中添加碳酸鉀(0.949g)、乙醇(2.6mL)、28%氨水(2mL)、 氰化三甲基矽烷(893μL)，並於60℃下徹夜攪拌。於冰浴冷卻下向反應液中添加濃鹽酸而製成酸性。濾取析出物，藉此獲得5-(2-甲氧基乙基)-5-(對甲苯基)咪唑啶-2,4-二酮(690mg)。
於所獲得之5-(2-甲氧基乙基)-5-(對甲苯基)咪唑啶-2,4-二酮(670mg)中添加水(6.7mL)、12N氫氧化鈉水溶液(0.45mL)、過錳酸鉀(0.9g)，並於室溫下攪拌30小時。追加過錳酸鉀(0.86)，並於室溫下攪拌24小時。將反應液冰浴冷卻，添加乙醇，並於室溫下攪拌30分鐘。對反應液進行矽藻土過濾後，將濾液減壓濃縮。
對所獲得之殘渣添加水、濃鹽酸後進行過濾。藉由氯仿與乙醇之混合溶劑對濾液進行萃取。藉由無水硫酸鎂對有機層加以乾燥後，將溶劑蒸餾去除，藉此獲得標記化合物之粗產物(280mg)。
MS(ESI)m/z：277(M-H)-
製備例37：4-(2,5-二側氧基-4-苯基咪唑啶-4-基)苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0075-1084
於對苯甲醯基苯甲酸(2g)中添加碳酸銨(3.4g)、碳酸鉀(3.67g)、氰化三甲基矽烷(2.3mL)、28%氨水(10mL)、水(10mL)、甲醇(20mL)，並於60℃下徹夜攪拌。追加碳酸銨(3.4g)、碳酸鉀(3.67g)、 氰化三甲基矽烷(2.3mL)、28%氨水(10mL)、甲醇(10mL)，並於60℃下徹夜攪拌。進一步追加碳酸鉀(2.44g)、氰化三甲基矽烷(2.3mL)，並於60℃下徹夜攪拌。
於冰浴冷卻下向反應液中添加水、濃鹽酸而製成酸性後，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，對所獲得之殘渣添加己烷/乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(2.6g)。
MS(ESI)m/z：295(M-H)-
製備例38：4-[4-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基]苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0076-1085
於冰浴冷卻下向3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸(2g)之氯仿(20mL)溶液中添加乙二醯氯(1.95mL)及N,N-二甲基甲醯胺(一滴)，並於室溫下攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，對所獲得之殘渣添加甲苯(50mL)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(2g)、磷酸三鉀(4.72g)、雙(三環己基膦)二氯化鈀(II)(390mg)及水(0.6mL)，於氮氣氣流下加熱回流30分鐘。將反應液冷卻至室溫後，添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鈉加以乾燥後，將溶劑減壓蒸餾去除。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行 精製，藉此獲得4-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙醯基)苯甲酸甲酯(570mg)。於所獲得之4-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙醯基)苯甲酸甲酯(560mg)中添加甲醇(5mL)、四氫呋喃(5mL)、1N氫氧化鈉水溶液(4.5mL)，並於室溫下攪拌3小時。於反應液中添加乙酸乙酯，藉由水及碳酸鉀水溶液進行反萃取。合併分液而得之水層，藉由濃鹽酸製成酸性後，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鈉加以乾燥後，將溶劑減壓蒸餾去除，藉此獲得4-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙醯基)苯甲酸(518mg)。
於4-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙醯基)苯甲酸(503mg)中添加碳酸銨(1.02g)、碳酸鉀(1.47g)、氰化三甲基矽烷(831μL)、28%氨水(6mL)、水(3mL)，於微波照射、150℃下攪拌1小時。追加氰化三甲基矽烷(831μL)，於微波照射、150℃下攪拌1小時。進一步追加碳酸鉀(1.47g)、氰化三甲基矽烷(1662μL)、28%氨水(3mL)，於微波照射、150℃下攪拌2小時。於反應液中添加水及乙酸乙酯，藉由濃鹽酸製成酸性後，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鈉加以乾燥後，將溶劑減壓蒸餾去除。對所獲得之殘渣添加己烷/乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(552mg)。
MS(ESI)m/z：307(M+H)+
製備例39：4-(4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-3-甲基苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0078-1086
於1-(4-溴-2-羥基苯基)-2-甲基丙烷-1-酮(12.89g)中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(2.94g)、乙酸二鈀(II)(595mg)、N,N-二甲基甲醯胺(133mL)、甲醇(42.9mL)、三乙胺(22.2mL)，於一氧化碳環境下在80℃下攪拌14小時。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉加以乾燥後，將溶劑減壓蒸餾去除。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得3-羥基-4-異丁醯基苯甲酸甲酯(10.14g)。
於所獲得之3-羥基-4-異丁醯基苯甲酸甲酯(5g)之二氯甲烷(225mL)溶液中添加N,N-二異丙基乙基胺(19.6mL)、N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(16.1g)，並於室溫下攪拌20小時。追加N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(9.0g)，並於室溫下攪拌33小時。進一步追加N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(9.0g)、N,N-二異丙基乙基胺(5mL)，並於室溫下攪拌3天。藉由水、飽和食鹽水洗淨反應液，並利用硫酸鈉加以乾燥後，將溶劑減壓蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-異丁醯基-3-三氟甲磺醯氧基苯甲酸甲酯(7.99g)。
於所獲得之4-異丁醯基-3-三氟甲磺醯氧基苯甲酸甲酯(7g)中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加成物(806mg)、碳酸鉀(6.82g)、1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0078-210
烷(132mL)、2,4,6-三甲基環三硼氧烷(5.5mL)，於氬氣環境下在110℃下攪拌3小時。於室溫下向反應液中添加活性碳、重 金屬去除二氧化矽(SH Silica)後進行過濾。將濾液減壓濃縮，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-異丁醯基-3-甲基苯甲酸甲酯(3.97g)。
於所獲得之4-異丁醯基-3-甲基苯甲酸甲酯(2.2g)中添加甲醇(5mL)、1N氫氧化鈉水溶液(15mL)、四氫呋喃(8mL)，並於室溫下攪拌2小時。將反應液注入至冰水中，並添加1N鹽酸。濾取所析出之固體，藉此獲得4-異丁醯基-3-甲基苯甲酸。於所獲得之4-異丁醯基-3-甲基苯甲酸中添加乙醇(5mL)、28%氨水(3.5mL)、碳酸銨(3.8g)、碳酸鉀(1.66g)、氰化三甲基矽烷(1.5mL)，並於60℃下攪拌8小時。追加氰化三甲基矽烷(3.75mL)、碳酸鉀(6.9g)，於80~100℃下攪拌1天。進一步追加氰化三甲基矽烷(3.75mL)、碳酸鉀(6.9g)，於60℃下攪拌1天。於反應液中添加濃鹽酸進行中和後，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑減壓蒸餾去除，對所獲得之殘渣添加1N鹽酸、水、甲醇，濾取析出物，藉此獲得標記化合物之粗產物(943mg)。
MS(ESI)m/z：275(M-H)-
製備例40：4-(4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-3-氟苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0079-1087
於1-(4-溴-2-氟苯基)丙烷-1-酮(2.3g)中添加乙醇 (5mL)、28%氨水(3.5mL)、碳酸銨(3.8g)、碳酸鉀(1.66g)、氰化三甲基矽烷(1.5mL)，於50℃下攪拌約5小時。追加氰化三甲基矽烷(0.25mL)、碳酸鉀(830mg)、28%氨水(1.5mL)，並於60℃下攪拌8小時。於反應液中添加水，濾取析出物。使所獲得之析出物懸浮於二乙醚/己烷中後進行濾取，藉此獲得5-(4-溴-2-氟苯基)-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮(795mg)。
於所獲得之5-(4-溴-2-氟苯基)-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮(789mg)中添加氰化鋅(450mg)、鋅(25mg)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(177mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(146mg)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，於130℃下攪拌7小時。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對反應液進行精製。將溶劑蒸餾去除，對所獲得之殘渣添加己烷/乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得4-(4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-3-氟苯甲腈(225mg)。
於所獲得之4-(4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-3-氟苯甲腈(220mg)中添加乙酸(1mL)、濃鹽酸(1mL)、濃硫酸(1mL)，於120℃下攪拌8.5小時。添加水，濾取所析出之固體，藉此獲得標記化合物(211mg)。
MS(ESI)m/z：265(M-H)-
製備例41：4-(3-甲基-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0081-1088
於3-甲基-3-(4-甲基苯基)吡咯啶-2,5-二酮(698mg)中添加1N氫氧化鈉水溶液(7.0mL)、水(28mL)、過錳酸鉀(1.09g)，並於室溫下徹夜攪拌。添加乙醇，於室溫下攪拌2小時後，進行矽藻土過濾。將濾液減壓濃縮，對所獲得之殘渣添加乙酸(50mL)，於加熱回流下攪拌6小時。於反應液中添加甲苯50mL，安裝Dean-Stark裝置加熱回流1小時。將溶劑蒸餾去除後，添加乙酸(50mL)，於加熱回流下攪拌6小時。將溶劑減壓蒸餾去除，對所獲得之殘渣添加水、飽和食鹽水後，藉由四氫呋喃進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨所獲得之有機層，並利用無水硫酸鈉加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(512mg)。
MS(ESI)m/z：232(M-H)-
製備例42：4-[4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基]苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0081-1089
於4-甲氧基丁酸(2.0g)之氯仿(20mL)溶液中添加N,N -二甲基甲醯胺(0.17mL)、乙二醯氯(2.41mL)，於室溫下進行攪拌。反應結束後，將反應液減壓濃縮。對所獲得之殘渣添加四氫呋喃(30mL)、4-(乙氧基羰基)苯基溴化鋅(0.5M，四氫呋喃溶液)(23.4mL)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.41g)，於室溫下攪拌2小時，於60℃下攪拌2小時。於反應液中添加1N鹽酸，藉由二乙醚進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加以乾燥後，將溶劑減壓蒸餾去除。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得4-(4-甲氧基丁醯基)苯甲酸乙酯(830mg)。
於所獲得之4-(4-甲氧基丁醯基)苯甲酸乙酯(830mg)中添加乙醇(8mL)、四氫呋喃(8mL)、1N氫氧化鈉水溶液(6.6mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加乙酸乙酯，藉由水及碳酸氫鈉水溶液進行反萃取。合併分液而得之水層，藉由濃鹽酸製成酸性。濾取析出物，藉此獲得4-(4-甲氧基丁醯基)苯甲酸(490mg)。
於所獲得之4-(4-甲氧基丁醯基)苯甲酸(480mg)中添加乙醇(1.9mL)、碳酸銨(0.78g)、碳酸鉀(0.597g)、28%氨水(1.4mL)、氰化三甲基矽烷(0.562mL)，並於60℃下徹夜攪拌。於冰浴冷卻下向反應液中添加濃鹽酸而製成酸性後，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層後，利用硫酸鈉加以乾燥。將溶劑蒸餾去除，對所獲得之殘渣添加己烷/乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(650mg)。
MS(ESI)m/z：293(M+H)+
製備例43：5-(4-第三丁基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)吡啶-2-羧酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0083-1090
於2,2-二甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)丙烷-1-酮(674mg)中添加乙醇(5.4mL)、28%氨水(4mL)、碳酸銨(1.33g)、碳酸鉀(1.02g)、氰化三甲基矽烷(0.959mL)，於微波照射、130℃下攪拌1小時。於反應液中添加水、濃鹽酸進行中和後，濾取析出物，藉此獲得5-第三丁基-5-(6-甲基吡啶-3-基)咪唑啶-2,4-二酮(403mg)。
於所獲得之5-第三丁基-5-(6-甲基吡啶-3-基)咪唑啶-2,4-二酮(403mg)中添加水(4mL)、12N氫氧化鈉水溶液(0.272mL)、過錳酸鉀(0.54g)，並於室溫下徹夜攪拌。追加過錳酸鉀(128mg)，於室溫下攪拌2小時，於50℃下徹夜攪拌。進一步追加過錳酸鉀(128mg)，於50℃下攪拌7小時。於反應液中添加乙醇後，進行矽藻土過濾。於濾液中添加濃鹽酸加以中和後進行減壓濃縮。對所獲得之殘渣添加水，藉由乙酸乙酯與四氫呋喃之混合溶劑進行萃取。將溶劑蒸餾去除，對所獲得之殘渣添加己烷/乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(247mg)。
MS(ESI)m/z：278(M+H)+
製備例44：4-[4-(1-甲氧基環丙基)-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基]苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0084-1091
於氮氣氣流下將1-羥基環丙烷羧酸(1.41g)之氯仿(14mL)溶液進行冰浴冷卻，添加乙二醯氯(2.08mL)、N,N-二甲基甲醯胺(一滴)，並於室溫下攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，對所獲得之殘渣添加甲苯(40mL)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(2.18g)、磷酸三鉀(5.59g)、雙(三環己基膦)二氯化鈀(II)(426mg)，於氮氣氣流下在60℃下攪拌1小時，並於80℃下攪拌1小時。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鈉加以乾燥後，將溶劑蒸餾去除。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得4-(1-甲氧基環丙基羰基)苯甲酸甲酯(325mg)。
於所獲得之4-(1-甲氧基環丙基羰基)苯甲酸甲酯(315mg)中添加甲醇(3mL)、四氫呋喃(3mL)、1N氫氧化鈉水溶液(2.68mL)，並於室溫下攪拌3小時。藉由1N鹽酸使反應液成為酸性後，添加飽和食鹽水，藉由乙酸乙酯進行萃取。利用硫酸鈉加以乾燥後，將溶劑蒸餾去除，藉此獲得4-(1-甲氧基環丙基羰基)苯甲酸(232mg)。
於所獲得之4-(1-甲氧基環丙基羰基)苯甲酸(225mg)中添加碳酸銨(490mg)、碳酸鉀(423mg)、氰化三甲基矽烷(0.398mL)及28%氨水(2mL)，於微波照射下，於80℃下攪拌30分鐘，並於100℃下攪拌1小時。藉由濃鹽酸使反應液成為酸性後，添加水，藉由乙酸乙酯與四氫呋喃之混 合溶劑進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鈉加以乾燥後進行減壓濃縮。對所獲得之殘渣添加己烷/乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(283mg)。
MS(ESI)m/z：289(M-H)-
製備例45：4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0085-1092
1)4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸-(R)-(+)-1-苯基乙基胺鹽之製備
於製備例5所記載之4-(4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(200mg)中添加水(8mL)、1N氫氧化鈉水溶液(0.458mL)、(R)-1-苯基乙基胺(59μL)，並於110℃下進行攪拌。確認完全溶解後，放置冷卻至室溫，濾取所析出之固體，藉此獲得4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸-(R)-(+)-1-苯基乙基胺鹽之粗產物(76.4mg)。於所獲得之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸-(R)-(+)-1-苯基乙基胺鹽之粗產物(76.3mg)中添加水(3mL)，並於80℃下攪拌20分鐘。放置冷卻至室溫，濾取所析出之固體，藉此獲得4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸-(R)-1-苯基 乙基胺鹽(37.2mg，99.7%ee)。
2)4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸之製備
將藉由與上述1)同樣之方法獲得之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸-(R)-1-苯基乙基胺鹽(55.36g，97.1%ee)懸浮於水(250mL)中，添加1N鹽酸(155mL)而調整為酸性(pH值1~2)。於室溫下攪拌1小時，濾取析出物，藉此獲得4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(32.42g，98.7%ee)。
MS(ESI)m/z：263(M+H)+
製備例46：6-(4-第三丁基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)煙鹼酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0086-1093
於2,2-二甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)丙烷-1-酮(0.3g)中添加水(1mL)、乙醇(1mL)、28%氨水溶液(0.592mL)、碳酸銨(0.65g)、碳酸鉀(0.327g)、氰化三甲基矽烷(0.296mL)，於微波照射、130℃下攪拌1小時。藉由濃鹽酸將反應液進行中和後，添加水。濾取析出物，藉此獲得5-第三丁基-5-(5-甲基吡啶-2-基)咪唑啶-2,4-二酮(0.287g)。
於所獲得之5-第三丁基-5-(5-甲基吡啶-2-基)咪唑啶-2,4-二 酮(0.281g)中添加1N氫氧化鈉水溶液(2.28mL)、水(9.12mL)、過錳酸鉀(0.396g)，並於室溫下徹夜攪拌。追加過錳酸鉀(54mg)，並於40℃下攪拌25小時。於反應液中添加二甲基亞碸(0.024mL)後，進行矽藻土過濾。於濾液中添加1N鹽酸而製成酸性(pH值為4~5)後進行過濾。藉由乙酸乙酯/四氫呋喃對濾液進行萃取。藉由無水硫酸鈉將有機層乾燥後進行減壓濃縮，藉此獲得標記化合物之粗產物(74mg)。
MS(ESI)m/z：276(M-H)-
製備例47：4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-2-三氟甲基苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0087-1094
於1-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮(3.2g)中添加乙醇(12mL)、28%氨水(6mL)、碳酸銨(4.6g)、碳酸鉀(3.3g)、氰化三甲基矽烷(3mL)，於室溫下攪拌1.5小時，並於50℃下攪拌2小時。追加水(6mL)，並於50℃下攪拌1.5小時。進一步追加氰化三甲基矽烷(1.5mL)、碳酸鉀(1.65g)、碳酸銨(2.3g)、28%氨水(3mL)，於50℃下攪拌4小時。於反應液中添加水，濾取所析出之固體，藉此獲得5-(4-溴-3-三氟甲基苯基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(3.2g)。
於所獲得之5-(4-溴-3-三氟甲基苯基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二 酮(3.2g)中添加氰化鋅(2.8g)、鋅(134mg)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(526mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(430mg)、N,N-二甲基甲醯胺(32mL)，於130℃下攪拌7小時。於反應液中添加氯仿，進行矽藻土過濾。將濾液減壓濃縮，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-2-三氟甲基苯甲腈(1.36g)。
於所獲得之4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-2-三氟甲基苯甲腈(1.36g)中添加乙酸(5mL)、濃鹽酸(5mL)、濃硫酸(3mL)，並於120℃下攪拌6小時。追加乙酸(1mL)、濃硫酸(2mL)，於120℃下攪拌8小時。進一步追加乙酸(2mL)、濃鹽酸(2mL)，於120℃下進行攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯及氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，對所獲得之殘渣添加乙酸(3mL)、濃鹽酸(1mL)、濃硫酸(3mL)，於微波照射下，於120℃下攪拌1.5小時，並於150℃下攪拌3小時。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑減壓蒸餾去除，藉此獲得標記化合物之粗產物(410mg)。
MS(ESI)m/z：301(M-H)-
製備例48：2-羥基-4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0088-1095
於1-(4-溴-3-甲氧基苯基)乙酮(1.36g)中添加乙醇(3mL)、28%氨水(3mL)、碳酸銨(2.26g)、碳酸鉀(1.63g)、氰化三甲基矽烷(1.48mL)，並於室溫下徹夜攪拌。追加水(3mL)，於室溫下攪拌4小時，並於50℃下攪拌3小時。進一步追加28%氨水(3mL)、碳酸銨(1.13g)、碳酸鉀(815mg)、氰化三甲基矽烷(0.74mL)，於50℃下攪拌3小時。於反應液中添加水後，進行減壓濃縮直至固體析出。濾取析出物，藉此獲得5-(4-溴-3-甲氧基苯基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(1.21g)。
於所獲得之5-(4-溴-3-甲氧基苯基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(1.21g)中添加氰化鋅(1.19g)、鋅(56mg)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(222mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(183mg)、N,N-二甲基甲醯胺(13mL)，並於130℃下攪拌8小時。追加鋅(280mg)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(222mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(183mg)，於130℃下攪拌8小時。進一步追加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(222mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(183mg)，並於150℃下攪拌8小時。於反應液中添加氯仿，進行矽藻土過濾。將濾液減壓濃縮，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得2-甲氧基-4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲腈(420mg)。
於所獲得之2-甲氧基-4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲腈(420mg)中添加乙酸(3mL)、濃鹽酸(3mL)、濃硫酸(3mL)，於微波照射、150℃下攪拌2小時。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，對所獲得之殘渣添加水，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(133mg)。
MS(ESI)m/z：249(M-H)-
製備例49：4-(3-異丙基-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0090-1096
1)3-異丙基-3-(對甲苯基)吡咯啶-2,5-二酮之製備
於冷卻至-78℃之情況下向3-甲基-2-(對甲苯基)丁酸甲酯(5.2g)之四氫呋喃(94mL)溶液中滴加二異丙基醯胺鋰(2M，庚烷/四氫呋喃/乙基苯溶液)(18.91mL)，並攪拌1小時。添加溴乙腈(5.04mL)之四氫呋喃(10mL)溶液，於-78℃下攪拌2小時。於反應液中添加氯化氨水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得2-氰基甲基-3-甲基-2-(對甲苯基)丁酸甲酯(5.81g)。
於所獲得之2-氰基甲基-3-甲基-2-(對甲苯基)丁酸甲酯(500mg)中添加乙醇(5mL)、30%過氧化氫水(5.68mL)、1N氫氧化鈉水溶液(5.56mL)，並於室溫下徹夜攪拌。追加30%過氧化氫水(5.68mL)，並於室溫下徹夜攪拌。進一步追加30%過氧化氫水(5.68mL)，並於室溫下徹夜攪拌。進一步添加乙醇(5mL)、30%過氧化氫水(5.68mL)、1N氫氧化鈉水溶液(5.56mL)，並於室溫下徹夜攪拌。添加亞硫酸氫鈉後，藉由濃鹽酸製成酸 性。濾取析出物，藉此獲得3-異丙基-3-(對甲苯基)吡咯啶-2,5-二酮(314mg)。
2)4-(3-異丙基-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)苯甲酸之製備
於3-異丙基-3-(對甲苯基)吡咯啶-2,5-二酮(720mg，參照上述1))中添加水(7.2mL)、1N氫氧化鈉水溶液(6.23mL)、過錳酸鉀(1.42g)，並於室溫下徹夜攪拌。追加過錳酸鉀(676mg)，於室溫下攪拌3.5小時。於反應液中添加乙醇(6mL)並攪拌1小時後，進行矽藻土過濾。將濾液減壓濃縮，將乙醇蒸餾去除。藉由濃鹽酸將殘留之水溶液製成酸性後，藉由氯仿與甲醇之混合溶劑進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(375mg)。
MS(ESI)m/z：260(M-H)-
製備例50：6-(3-甲基-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)煙鹼酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0091-1097
1)6-(第三丁氧基羰基氰基甲基)煙鹼酸乙酯之製備
於6-氯煙鹼酸乙酯(11g)中添加氰基乙酸第三丁酯(8.88mL)、N,N-二甲基甲醯胺(100mL)、碳酸鉀(19.7g)，並於95℃下攪拌11小時。追加氰基乙酸第三丁酯(4mL)、碳酸鉀(10g)，並於95℃下攪拌4小時。 對反應液進行矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。對所獲得之殘渣添加水進行稀釋，於冰浴冷卻下添加1N鹽酸(pH值約為4)，濾取析出物。使所獲得之析出物懸浮於二乙醚中後進行濾取，藉此獲得6-(第三丁氧基羰基氰基甲基)煙鹼酸乙酯(16.228g)。
2)6-(第三丁氧基羰基氰基甲基甲基)煙鹼酸乙酯之製備
於上述1)所記載之6-(第三丁氧基羰基氰基甲基)煙鹼酸乙酯(1g)、碳酸鉀(1.43g)之N,N-二甲基甲醯胺(70mL)之混合溶液中添加碘甲烷(0.24mL)，並於室溫下徹夜攪拌。追加碘甲烷(0.11mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將所獲得之有機層減壓濃縮，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得6-(第三丁氧基羰基氰基甲基甲基)煙鹼酸乙酯(951mg)。
3)6-(3-甲基-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)煙鹼酸之製備
於上述2)所記載之6-(第三丁氧基羰基氰基甲基甲基)煙鹼酸乙酯(300mg)中添加蒙脫石K10(100mg)、甲苯(6mL)，於100℃下攪拌3小時後回流2小時。對反應液進行矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，藉此獲得6-(氰基甲基甲基)煙鹼酸乙酯(193mg)。
於室溫、攪拌下，將所獲得之6-(氰基甲基甲基)煙鹼酸乙酯(189mg)之四氫呋喃(3mL)溶液添加至氫化鈉(40.8mg，60%油性)之四氫呋喃(2mL)懸浮液中。繼而，於90℃下將反應液攪拌30分鐘後，於室溫下添加溴乙酸甲酯(0.094mL)。於90℃下將反應液攪拌1小時後，於室溫下藉由飽和氯化銨水溶液進行處理。藉由乙酸乙酯進行萃取，藉由無水硫酸鈉將 所獲得之有機層乾燥後進行減壓濃縮，藉此獲得6-(氰基甲氧基羰基甲基甲基甲基)煙鹼酸乙酯(220mg)。
於所獲得之6-(氰基甲氧基羰基甲基甲基甲基)煙鹼酸乙酯(216mg)中添加乙酸(13mL)、濃硫酸(0.64mL)，並於140℃下攪拌16小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮，對所獲得之殘渣添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由無水硫酸鈉將所獲得之有機層乾燥後進行減壓濃縮，藉此獲得6-(3-甲基-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)煙鹼酸(85mg)。
MS(ESI)m/z：235(M+H)+
製備例51：6-(3-乙基-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)煙鹼酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0093-1098
使用製備例50之1)所記載之6-(第三丁氧基羰基氰基甲基)煙鹼酸乙酯(1.00g)及碘乙烷(0.608mL)，藉由進行與製備例50之2)同樣之反應、處理，而獲得6-(1-第三丁氧基羰基-1-氰基丙基)煙鹼酸乙酯(1.05g)。
使用所獲得之6-(1-第三丁氧基羰基-1-氰基丙基)煙鹼酸乙酯(500mg)及溴乙酸甲酯(0.152mL)，進行與製備例50之3)同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(155mg)。
MS(ESI)m/z：249(M+H)+、247(M-H)-
製備例52：6-(3-異丙基-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)煙鹼酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0094-1099
於製備例50之1)所記載之6-(第三丁氧基羰基氰基甲基)煙鹼酸乙酯(1g)、碳酸鉀(1.43g)之N,N-二甲基甲醯胺(70mL)之混合溶液中添加2-碘丙烷(0.376mL)，並於室溫下徹夜攪拌。追加2-碘丙烷(1.03mL)，於70℃下攪拌28小時。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將所獲得之有機層減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得6-(1-第三丁氧基羰基-1-氰基-2-甲基丙基)煙鹼酸乙酯(1.02g)。
使用所獲得之6-(1-第三丁氧基羰基-1-氰基-2-甲基丙基)煙鹼酸乙酯(500mg)及溴乙酸甲酯(0.151mL)進行與製備例50之3)同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(145mg)。
MS(ESI)m/z：263(M+H)+、261(M-H)-
製備例53：4-(4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0095-1100
於1-(4-溴-2-甲氧基苯基)丙烷-1-酮(7.33g)中添加乙酸鈀(0.339g)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(1.672g)、乙醇(35.2mL)、N,N-二甲基甲醯胺(125mL)、三乙胺(8.4mL)，並於一氧化碳環境下在80℃下攪拌6小時。於反應液中添加水(150mL)、乙酸乙酯(150mL)，並於室溫下徹夜攪拌。進行矽藻土過濾，藉由乙酸乙酯對濾液進行萃取。將有機層減壓濃縮，對所獲得之殘渣添加甲苯，過濾而去除不溶物。將濾液減壓濃縮，藉由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得3-甲氧基-4-丙醯基苯甲酸乙酯(6.166g)。
將所獲得之3-甲氧基-4-丙醯基苯甲酸乙酯(1.0g)溶解於乙醇(10mL)、四氫呋喃(10mL)中，添加1N氫氧化鈉水溶液(8.89mL)，於室溫下攪拌4.5小時。於反應液中添加1N鹽酸(10mL)，藉由氯仿與甲醇之混合溶劑進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加以乾燥後進行減壓濃縮。對所獲得之殘渣添加己烷/乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得3-甲氧基-4-丙醯基苯甲酸(639mg)。
於所獲得之3-甲氧基-4-丙醯基苯甲酸(620mg)中添加碳酸銨(1.075g)、碳酸鉀(0.823g)、乙醇(1.5mL)、28%氨水(2.5mL)、氰化三甲基矽烷(0.774mL)，於微波照射、120℃下攪拌1.5小時。於冰浴冷卻下向反應液中添加水、濃鹽酸而製成酸性(pH值約為2)，濾取所析出之固體， 藉此獲得標記化合物(825mg)。
MS(ESI)m/z：277(M-H)-
製備例54：4-(2,5-二側氧基-4-丙基咪唑啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0096-1101
於1-(4-溴-2-甲氧基苯基)丁烷-1-酮(5.7g)中添加乙酸鈀(0.249g)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(1.23g)、乙醇(25.9mL)、N,N-二甲基甲醯胺(55mL)、三乙胺(6.2mL)，於一氧化碳環境下在80℃下攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯，並進行矽藻土過濾。藉由飽和食鹽水洗淨濾液，利用無水硫酸鈉加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得4-丁醯基-3-甲氧基苯甲酸乙酯(4.662g)。
將所獲得之4-丁醯基-3-甲氧基苯甲酸乙酯(1.0g)溶解於乙醇(10mL)、四氫呋喃(10mL)中，添加1N氫氧化鈉水溶液(8.39mL)，並於室溫下攪拌4小時。於反應液中添加1N鹽酸(10mL)，藉由氯仿與甲醇之混合溶劑進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加以乾燥後進行減壓濃縮。對所獲得之殘渣添加己烷/乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得4-丁醯基-3-甲氧基苯甲酸(636mg)。
於所獲得之4-丁醯基-3-甲氧基苯甲酸(620mg)中添加碳酸銨 (1.007g)、碳酸鉀(0.771g)、乙醇(1.5mL)、28%氨水(2.5mL)、氰化三甲基矽烷(0.726mL)，於微波照射、120℃下攪拌1.5小時。於冰浴冷卻下向反應液中添加水、濃鹽酸而製成酸性，濾取所析出之固體，藉此獲得標記化合物(755mg)。
MS(ESI)m/z：291(M-H)-
製備例55：4-(4-二氟甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0097-1102
於1-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙酮(26.15g)中添加乙酸鈀(1.28g)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(6.32g)、乙醇(133mL)、N,N-二甲基甲醯胺(290mL)、三乙胺(31.8mL)，並於一氧化碳環境下在80℃下攪拌4小時。將反應液冷卻至室溫後進行減壓濃縮。對所獲得之殘渣添加乙酸乙酯、SH矽膠後，進行矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得4-乙醯基-3-甲氧基苯甲酸乙酯(23.0g)。
於所獲得之4-乙醯基-3-甲氧基苯甲酸乙酯(5g)之環己烷(45mL)溶液中添加正丁基胺(4.45mL)、分子篩4A(5g)、三氟乙酸(觸媒量)，於回流下攪拌18小時。對反應液進行矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。對所 獲得之殘渣添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並藉由二異丙醚進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，利用無水硫酸鈉加以乾燥。將溶劑蒸餾去除，將所獲得之殘渣(6.36g)溶解於乙腈(110mL)中，添加硫酸鈉(2.25g)、Selectfluor(21g)，於回流下攪拌4小時。將反應液冷卻至室溫，添加6N鹽酸(20mL)並攪拌15分鐘後，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨有機層，利用無水硫酸鈉加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得4-(2.2-二氟乙醯基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯(3.39g)。
將所獲得之4-(2,2-二氟乙醯基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯(1.0g)溶解於乙醇(10mL)、四氫呋喃(10mL)中，添加1N氫氧化鈉水溶液(8.13mL)，並於室溫下攪拌3小時。於反應液中添加1N鹽酸(10mL)，藉由氯仿與甲醇之混合溶劑進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加以乾燥後進行減壓濃縮。對所獲得之殘渣添加己烷/乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得4-(2,2-二氟乙醯基)-3-甲氧基苯甲酸(667mg)。
於所獲得之4-(2,2-二氟乙醯基)-3-甲氧基苯甲酸(620mg)中添加碳酸銨(0.973g)、碳酸鉀(0.745g)、28%氨水(2.5mL)、氰化三甲基矽烷(0.701mL)，於微波照射、120℃下攪拌1.5小時。於冰浴冷卻下向反應液中添加水、濃鹽酸而製成酸性，藉由氯仿與甲醇之混合溶劑進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加以乾燥後進行減壓濃縮。對所獲得之殘渣添加己烷/乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(80mg)。
MS(ESI)m/z：299(M-H)-
製備例56：3-乙氧基-4-(4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0099-1103
將1-(4-溴-2-羥基苯基)-2-甲基丙烷-1-酮(4.35g)溶解於丙酮(89.5mL)中，添加碳酸鉀(11.13g)、碘乙烷(4.3mL)，並於60℃下徹夜攪拌。將反應液過濾，將濾液減壓濃縮。對所獲得之殘渣添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水(50mL)洗淨有機層，利用無水硫酸鈉加以乾燥後進行減壓濃縮，藉此獲得1-(4-溴-2-乙氧基苯基)-2-甲基丙烷-1-酮(5.23g)。
於所獲得之1-(4-溴-2-乙氧基苯基)-2-甲基丙烷-1-酮(5.23g)中添加乙酸鈀(0.25g)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(1.13g)、乙醇(23.7mL)、N,N-二甲基甲醯胺(40.6mL)、三乙胺(5.7mL)，於一氧化碳環境下在80℃下攪拌4小時。於反應液中添加水，藉由二乙醚進行萃取。對有機層進行矽藻土過濾後，利用無水硫酸鈉對濾液加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得3-乙氧基-4-異丁醯基苯甲酸乙酯(3.94g)。
將所獲得之3-乙氧基-4-異丁醯基苯甲酸乙酯(680mg)溶解於乙醇(6.8mL)、四氫呋喃(6.8mL)中，添加1N氫氧化鈉水溶液(5.4mL)，於室溫下攪拌4小時。於反應液中添加1N鹽酸(10mL)，藉由氯仿與甲醇 之混合溶劑進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加以乾燥後進行減壓濃縮。對所獲得之殘渣添加己烷/乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得3-乙氧基-4-異丁醯基苯甲酸(118mg)。又，將濾液減壓濃縮，對所獲得之殘渣添加己烷/二異丙醚，濾取析出物，藉此獲得3-乙氧基-4-異丁醯基苯甲酸(403mg)。
於所獲得之3-乙氧基-4-異丁醯基苯甲酸(495mg)中添加碳酸銨(0.756g)、碳酸鉀(0.579g)、28%氨水(2mL)、乙醇(1mL)、氰化三甲基矽烷(0.545mL)，於微波照射、120℃下攪拌3.5小時。於冰浴冷卻下向反應液中添加水、濃鹽酸而製成酸性，濾取所析出之固體，藉此獲得標記化合物(615mg)。
MS(ESI)m/z：305(M-H)-
製備例57：4-(4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0100-1104
於冰浴冷卻下向氯化鋁(5.33g)之二氯甲烷(50mL)懸浮液中添加3-溴-4-甲基苯甲醚(5.36g)之二氯甲烷(10mL)溶液，並攪拌5分鐘。於反應液中添加異丁醯氯，於冰浴冷卻下攪拌45分鐘。於反應液中添加冰水後，添加6N鹽酸，藉由氯仿進行萃取。藉由飽和碳酸氫 鈉水溶液洗淨有機層，並利用無水硫酸鈉加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-甲基丙烷-1-酮(4.86g)。
於所獲得之1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-甲基丙烷-1-酮(500mg)中添加碳酸銨(0.666g)、碳酸鉀(0.51g)、28%氨水(4mL)、乙醇(5mL)、氰化三甲基矽烷(0.48mL)，於微波照射、130℃下攪拌1.5小時。追加碳酸銨(0.666g)、碳酸鉀(0.51g)、28%氨水(2mL)、氰化三甲基矽烷(0.48mL)，於微波照射、130℃下攪拌2小時。進一步追加碳酸銨(0.666g)、碳酸鉀(0.51g)、28%氨水(2mL)、氰化三甲基矽烷(0.48mL)，於微波照射、130℃下攪拌1小時。於冰浴冷卻下向反應液中添加水、濃鹽酸而製成酸性(pH值約為3)，濾取析出物。使所獲得之析出物懸浮於己烷/乙酸乙酯中後進行濾取，藉此獲得5-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮(508mg)。
於所獲得之5-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮(300mg)中添加氰化鋅(124mg)、鋅(5.8mg)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(49mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(40mg)、N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，於微波照射、150℃下攪拌1小時。於反應液中添加水、乙酸乙酯，並進行矽藻土過濾。藉由乙酸乙酯對濾液進行萃取，藉由無水硫酸鎂對有機層加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得4-(4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-5-甲氧基-2-甲基苯甲腈(250mg)。
於所獲得之4-(4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-5-甲氧 基-2-甲基苯甲腈(245mg)中添加1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0102-211
烷(1.47mL)、6N鹽酸(1.42mL)，於回流下徹夜攪拌。將反應液減壓濃縮，將1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0102-212
烷蒸餾去除。對所獲得之殘渣添加乙酸(1.47mL)，於微波照射、150℃下攪拌2小時。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(114mg)。
MS(ESI)m/z：305(M-H)-
製備例58：5-羥基-4-(4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-2-甲基苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0102-1105
藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對製備例57時副生之產物進行精製，藉此獲得標記化合物(16.3mg)。
MS(ESI)m/z：291(M-H)-
製備例59：2-氟-4-(4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-5-甲氧基苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0103-1106
於1-(4-溴-5-氟-2-羥基苯基)-2-甲基丙烷-1-酮(6.63g)中添加丙酮(130mL)、碳酸鉀(5.27g)、碘甲烷(4.8mL)，並於60℃下攪拌3小時。將反應液過濾，將濾液減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-1-酮(5g)。
於所獲得之1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-1-酮(5g)中添加乙酸鈀(0.204g)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(1g)、甲醇(14.7mL)、N,N-二甲基甲醯胺(46mL)、三乙胺(5.1mL)，於一氧化碳環境下在80℃下攪拌17小時。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。於有機層中添加無水硫酸鈉、SH矽膠後進行過濾。將濾液減壓濃縮，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得2-氟-4-異丁醯基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(2.3g)。
於所獲得之2-氟-4-異丁醯基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(1g)中添加甲醇(2mL)、四氫呋喃(3mL)、1N氫氧化鈉水溶液(6mL)，並於室溫下攪拌3.5小時。於反應液中添加1N鹽酸，濾取析出物，藉此獲得2-氟-4-異丁醯基-5-甲氧基苯甲酸(790mg)。
於所獲得之2-氟-4-異丁醯基-5-甲氧基苯甲酸(786mg)中添加碳酸銨(1.57g)、碳酸鉀(1.37g)、28%氨水(1.7mL)、水(1.7mL)、氰化三甲基矽烷(1.23mL)，於微波照射、100℃下攪拌1小時。追加28%氨 水(0.5mL)、氰化三甲基矽烷(0.41mL)，於微波照射、120℃下攪拌1.5小時。於反應液中添加3N鹽酸而製成酸性，濾取析出物。藉由水、二乙醚洗淨所獲得之析出物，藉此獲得標記化合物(608mg)。
MS(ESI)m/z：309(M-H)-
製備例60：4-[4-(1,1-二氟乙基)-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基]-3-甲氧基苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0104-1107
於製備例53所記載之3-甲氧基-4-丙醯基苯甲酸乙酯(3.55g)中添加正丁基胺(2.2g)、分子篩4A(3.55g)、環己烷(35mL)、三氟乙酸(觸媒量)，於氬氣環境、攪拌下回流20.5小時。將反應液過濾，並藉由二異丙醚洗淨。藉由飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加以乾燥後進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣溶解於乙腈(50mL)中，添加硫酸鈉(1.5g)、Selectfluor(11.71g)，於回流下攪拌4小時。將反應液冷卻至室溫，添加6N鹽酸(10mL)，於室溫下攪拌10分鐘後，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得4-(2,2-二氟丙醯基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯(3.284g)。
於所獲得之4-(2,2-二氟丙醯基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯(544mg)中添加乙醇(1mL)、四氫呋喃(2mL)、1N氫氧化鈉水溶液(3mL)，並於室溫下攪拌4小時。於冰浴冷卻下向反應液中添加1N鹽酸，濾取所析出之固體，藉此獲得4-(2,2-二氟丙醯基)-3-甲氧基苯甲酸(381mg)。
於所獲得之4-(2,2-二氟丙醯基)-3-甲氧基苯甲酸(378mg)中添加碳酸銨(744mg)、碳酸鉀(642g)、28%氨水(0.75mL)、水(0.75mL)、氰化三甲基矽烷(0.581mL)，於微波照射、100℃下攪拌1小時。於冰浴冷卻下向反應液中添加3N鹽酸，濾取所析出之固體，藉此獲得標記化合物(423mg)。
MS(ESI)m/z：313(M-H)-
製備例61：4-(4-第三丁基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0105-1108
於冰浴冷卻下向製備例35之1)所記載之4-異丁醯基-3-甲氧基苯甲酸(600mg)、第三丁醇(60mg)之四氫呋喃(12mL)溶液中添加氫化鈉(432mg，60%油性)，於氮氣環境、室溫下攪拌3小時。於冰浴冷卻下向反應液中添加碘甲烷(0.336mL)，於氮氣環境、室溫下攪拌1小時。追加第三丁醇(60mg)、碘甲烷(0.336mL)，於氮氣環境、50℃下 攪拌3小時。於反應液中添加1N氫氧化鈉水溶液(3mL)，並於室溫下徹夜攪拌。藉由1N鹽酸製成酸性後，添加亞硫酸氫鈉、飽和食鹽水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鈉加以乾燥後進行減壓濃縮。對所獲得之殘渣添加碳酸銨(1.73g)、碳酸鉀(1.49g)、氰化三甲基矽烷(1.4mL)、28%氨水(10mL)，於微波照射下，於100℃下攪拌1小時，於135℃下攪拌1小時。追加氰化三甲基矽烷(2.8mL)，於微波照射、135℃下攪拌2小時。進一步追加氰化三甲基矽烷(2.8mL)，於微波照射、135℃下攪拌2小時。於反應液中添加水、乙酸乙酯及碳酸鉀後，進行矽藻土過濾。於冰浴冷卻下藉由濃鹽酸使濾液成為酸性後，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鈉加以乾燥後，進行活性碳處理。將溶劑蒸餾去除，對所獲得之殘渣添加己烷/乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(673mg)。
MS(ESI)m/z：305(M-H)-
製備例62：4-(4-二氟甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0106-1109
於4-(2,2-二氟乙醯基)苯甲酸甲酯(1.7g)中添加甲醇(16mL)、四氫呋喃(5mL)、1N氫氧化鈉水溶液(24mL)，並於室溫下攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，於所獲得之水溶液中添加水、1N鹽酸，濾取析 出物，藉此獲得4-(2,2-二氟乙醯基)苯甲酸(496mg)。
於所獲得之4-(2,2-二氟乙醯基)苯甲酸(496mg)中添加碳酸銨(960mg)、碳酸鉀(691mg)、28%氨水(5mL)、水(5mL)、氰化三甲基矽烷(0.625mL)，於微波照射、80℃下攪拌1小時。追加碳酸銨(480mg)、碳酸鉀(345mg)、氰化三甲基矽烷(0.312mL)，於微波照射、80℃下攪拌1.5小時。於反應液中添加水、濃鹽酸(pH值約為1)，藉由乙酸乙酯及氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鎂對有機層加以乾燥後進行減壓濃縮。對所獲得之殘渣添加己烷/乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(72mg)。
MS(ESI)m/z：271(M+H)+、269(M-H)-
製備例63：4-(4-氟甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0107-1110
於4-乙醯基苯甲酸甲酯(6.3g)中添加甲醇(170mL)、Selectfluor(25g)，於攪拌下回流2天。進行矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。對所獲得之殘渣添加氯仿後進行過濾(去除不溶物)。將濾液減壓濃縮，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得4-(2-氟-1,1-二甲氧基乙基)苯甲酸甲酯(5.4g)。
將所獲得之4-(2-氟-1,1-二甲氧基乙基)苯甲酸甲酯(5.4g)溶解於甲醇(44mL)、四氫呋喃(15mL)中，於冰浴冷卻下添加1N氫氧化鈉 水溶液(67mL)，並於室溫下攪拌6小時。於冰浴冷卻下向反應液中添加2N鹽酸，攪拌1小時後，濾取析出物。於所獲得之析出物(4.8g)中添加二氯甲烷(45mL)、三氟乙酸(10mL)，並於室溫下攪拌2小時。濾取析出物，藉此獲得4-(2-氟乙醯基)苯甲酸(3.68g)。
於所獲得之4-(2-氟乙醯基)苯甲酸(910mg)中添加碳酸銨(1.2g)、碳酸鉀(2.07g)、28%氨水(9mL)、水(9mL)、氰化三甲基矽烷(1.8mL)，於微波照射、80℃下攪拌1.5小時。於反應液中添加鹽酸，濾取析出物。將所獲得之析出物於乙醇、水之混合溶劑中進行再結晶，藉此獲得標記化合物(730mg)。
MS(ESI)m/z：251(M-H)-
製備例64：6-(3-甲氧基甲基-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)煙鹼酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0108-1111
於製備例50之1)所記載之6-(第三丁氧基羰基氰基甲基)煙鹼酸乙酯(6.1g)中添加N,N-二甲基甲醯胺(400mL)、碳酸鉀(8.71g)、溴乙酸乙酯(4.4mL)，於70℃下攪拌1小時，並於室溫下徹夜攪拌。對反應液進行矽藻土過濾後，於濾液中添加飽和食鹽水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由無水硫酸鈉將有機層乾燥後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得2-氰基-2-(5-乙氧 基羰基吡啶-2-基)琥珀酸1-第三丁酯4-乙酯(6.222g)。
於所獲得之2-氰基-2-(5-乙氧基羰基吡啶-2-基)琥珀酸1-第三丁酯4-乙酯(6.2g)中添加甲苯(50mL)、蒙脫石K10(2g)，並於120℃下攪拌1.5小時。對反應液進行矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得6-[氰基(乙氧基羰基甲基)甲基]煙鹼酸乙酯(4.086g)。
於冰浴冷卻下向所獲得之6-[氰基(乙氧基羰基甲基)甲基]煙鹼酸乙酯(0.5g)之N,N-二甲基甲醯胺(9mL)溶液中添加氫化鈉(60%油性)(0.145g)，於冰浴冷卻下攪拌30分鐘，並於室溫下攪拌40分鐘。於冰浴冷卻下添加氯甲基甲基醚(0.272mL)，於室溫下攪拌8小時。將反應液注入至冰水中，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由無水硫酸鈉將有機層乾燥後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得6-[氰基(乙氧基羰基甲基)(甲氧基甲基)甲基]煙鹼酸乙酯(0.335g)。
於所獲得之6-[氰基(乙氧基羰基甲基)(甲氧基甲基)甲基]煙鹼酸乙酯(0.171g)中添加乙醇(3mL)、過氧化氫水(0.982mL)、1N氫氧化鈉水溶液(1.6mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於冰浴冷卻下向反應液中添加5%亞硫酸氫鈉水溶液，並於室溫下攪拌1小時。藉由四氫呋喃對反應液進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(0.087g)。
MS(ESI)m/z：265(M+H)+
製備例65：4-[(R)-1-(2,2-二甲基丙醯氧基甲基)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基]苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0110-1112
將製備例6之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(1.5g)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(1.842g)、4-二甲胺基吡啶(0.156g)溶解於二氯甲烷(30mL)中，添加苄醇(1.326mL)，並於室溫下攪拌3天。於反應液中添加水，藉由氯仿進行萃取。將溶劑減壓濃縮，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸苄酯(0.903g)。
於所獲得之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸苄酯(450mg)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中添加碳酸鉀(230mg)、2,2-二甲基丙酸氯甲酯(0.211mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得4-[(R)-1-(2,2-二甲基丙醯氧基甲基)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基]苯甲酸苄酯(512mg)。
於所獲得之4-[(R)-1-(2,2-二甲基丙醯氧基甲基)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基]苯甲酸苄酯(512mg)之甲醇(10mL)溶液中添加10%鈀碳(100mg)，於氫氣環境、室溫下攪拌2小時。對反應液進行矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，藉此獲得標記化合物(400mg)。
MS(ESI)m/z：349(M+H)+、347(M-H)-
製備例66：5-(4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)噻吩-2-羧酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0111-1113
於5-異丁醯基噻吩-2-羧酸(172mg)中添加碳酸銨(417mg)、碳酸鉀(240mg)、氰化三甲基矽烷(0.226mL)、28%氨水(2mL)，於微波照射、100℃下攪拌2小時。將反應液注入至冰水中，藉由濃鹽酸製成酸性後，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鈉加以乾燥後進行減壓濃縮。對所獲得之殘渣添加己烷/乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(207mg)。
MS(ESI)m/z：267(M-H)-
製備例67：2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-二鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0111-1114
於2-硝基苯甲醛(377mg)中添加4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(500mg)、無水硫酸鎂(1g)、乙醇(12mL)，於90℃下攪拌3.5小時。將反應液過濾後，將濾液減壓濃縮。對所獲得之殘渣添加亞磷酸三 乙酯(4mL)，於微波照射、150℃下攪拌40分鐘。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對反應液進行精製，藉此獲得4-(吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(490mg)。
藉由1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0112-213
烷(2.5mL)將所獲得之4-(吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(490mg)溶解，添加4N氯化氫/1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0112-214
烷溶液(2.5mL)，於室溫下進行攪拌。反應結束後，將溶劑蒸餾去除，而獲得標記化合物(439mg)。
MS(ESI)m/z：202(M+H)+
製備例68：5-氯-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-二鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0112-1115
於5-氯-2-硝基苯甲醛(465mg)中添加4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(500mg)、乙腈(10mL)，於微波照射、80℃下攪拌10分鐘。追加亞磷酸三乙酯(4.3mL)，於微波照射、130℃下攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-(5-氯吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(495mg)。
藉由1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0112-215
烷(2.4mL)將所獲得之4-(5-氯吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(490mg)溶解，添加4N氯化氫/1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0112-216
烷溶液(2.4 mL)，於室溫下進行攪拌。反應結束後，將溶劑蒸餾去除，而獲得標記化合物(432mg)。
MS(ESI)m/z：236(M+H)+
製備例69：5-溴-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-二鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0113-1116
於5-溴-2-硝基苯甲醛(1.15g)中添加4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(1g)、乙腈(10mL)，於微波照射、80℃下攪拌10分鐘。追加亞磷酸三乙酯(8.5mL)，於微波照射、130℃下攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-(5-溴吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.22g)。
藉由1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0113-217
烷(1.5mL)將所獲得之4-(5-溴吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(150mg)溶解，添加4N氯化氫/1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0113-218
烷溶液(1.5mL)，於室溫下進行攪拌。反應結束後，將溶劑蒸餾去除，而獲得標記化合物(135mg)。
MS(ESI)m/z：280(M+H)+
製備例70：5-甲基-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-二鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0114-1117
使用5-甲基-2-硝基苯甲醛(206mg)及4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(250mg)，進行與製備例68同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物之粗產物(196mg)。
MS(ESI)m/z：216(M+H)+
製備例71：3,5-二氯-2-(5-哌啶-4-基[1,3,4]
Figure 105121733-A0202-12-0114-219
二唑-2-基)吡啶-二鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0114-1118
於4-肼基羰基哌啶-1-羧酸第三丁酯(500mg)中添加3,5-二氯吡啶-2-羧酸(475mg)、1-羥基苯并三唑(420mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(590mg)、三乙胺(575μL)、氯仿(10mL)，並於室溫下徹夜攪拌。藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對反應液進行精製，藉此獲得4-[N'-(3,5-二氯吡啶-2-羰基)肼基羰基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(525mg)。
於所獲得之4-[N'-(3,5-二氯吡啶-2-羰基)肼基羰基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(520mg)中添加對甲苯磺醯氯(356mg)、四氫呋喃(10mL)、三乙胺(350μL)，於微波照射、80℃下攪拌1小時。藉由管柱層析法(己 烷：乙酸乙酯)對反應液進行精製，藉此獲得4-[5-(3,5-二氯吡啶-2-基)[1,3,4]
Figure 105121733-A0202-12-0115-220
二唑-2-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(327mg)。
於所獲得之4-[5-(3,5-二氯吡啶-2-基)[1,3,4]
Figure 105121733-A0202-12-0115-221
二唑-2-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(300mg)中添加1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0115-222
烷(3mL)、4N氯化氫/1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0115-223
烷溶液(3mL)，於室溫下進行攪拌。反應結束後，將溶劑蒸餾去除，而獲得標記化合物(255mg)。
MS(ESI)m/z：299(M+H)+
製備例72：5-甲基-2-(2-哌啶-4-基噻唑-5-基)吡啶-鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0115-1119
於4-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯(1.5g)中添加四(三苯基膦)鈀(0)(280mg)、四氫呋喃(20mL)、2-溴噻唑(955mg)、2M碳酸鈉水溶液(1.65mL)，於氮氣環境、100℃下攪拌6.5小時。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對反應液進行精製，藉此獲得4-(噻唑-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯(557mg)。
於所獲得之4-(噻唑-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯(520mg)中添加乙醇(10mL)、10%鈀/碳(加53.5%水濕潤)(260mg)，於氫氣環境、室溫下徹夜攪拌。將反應液過濾後，將濾液減壓濃縮。藉由 管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-(噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(480mg)。
於氮氣環境下向雙(頻那醇酯)二硼烷(535mg)、(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚物(58mg)、4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶(94mg)之四氫呋喃(7mL)溶液中添加4-(噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(470mg)之四氫呋喃(3mL)溶液，於70℃下攪拌5小時。將反應液減壓濃縮，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-[5-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(407mg)。
於4-[5-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(390mg)中添加2-溴-5-甲基吡啶(222mg)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加成物(41mg)、甲苯(7.8mL)、2M碳酸鈉水溶液(1mL)，於氮氣環境、90℃下攪拌1.5小時。將反應液減壓濃縮，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-[5-(5-甲基吡啶-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(232mg)。
於所獲得之4-[5-(5-甲基吡啶-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(225mg)中添加1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0116-224
烷(2.3mL)、4N氯化氫/1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0116-225
烷溶液(2.3mL)，並於室溫下徹夜攪拌。將溶劑蒸餾去除，對所獲得之殘渣添加二異丙醚，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(115mg)。
MS(ESI)m/z：260(M+H)+
製備例73：(2S,4S)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基甲基) -4-(2,4-二甲基苯基胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之製備
Figure 105121733-A0202-12-0117-1120
於(2S,4S)-4-胺基-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(200mg)中添加2,4-二甲基溴苯(134mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(28mg)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(38mg)、第三丁醇鈉(87mg)、甲苯(4mL)，於氮氣環境、80℃下攪拌5小時。藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對反應液進行精製，藉此獲得標記化合物(220mg)。
MS(ESI)m/z：435(M+H)+
製備例74：3,5-二甲基-2',3',5',6'-四氫-1'H-[2,4']聯吡啶基-4'-醇-二鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0117-1121
於冷卻至-78℃之情況下向2-溴-3,5-二甲基吡啶(2.0g)之四氫呋喃(30mL)溶液中添加1.59M正丁基鋰/己烷溶液(7.04mL)，並攪拌1小時。添加1-(第三丁氧基羰基)-4-哌啶酮(2.23g)之四氫呋喃(40mL)溶液，於-78℃下攪拌30分鐘。將反應液升溫至室溫後，添加 飽和碳酸鈉水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鈉加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)及NH管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4'-羥基-3,5-二甲基-3',4',5',6'-四氫-2'H-[2,4']聯吡啶基-1'-羧酸第三丁酯(1.69g)。
於所獲得之4'-羥基-3,5-二甲基-3',4',5',6'-四氫-2'H-[2,4']聯吡啶基-1'-羧酸第三丁酯(1.69g)之乙酸乙酯(10mL)溶液中添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(10mL)，並於室溫下攪拌3小時。濾取析出物，藉此獲得標記化合物(1.384g)。
MS(ESI)m/z：207(M+H)+
製備例75：4-[5-(2,4-二甲基苯基)[1,3,4]
Figure 105121733-A0202-12-0118-226
二唑-2-基]哌啶-鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0118-1122
於4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1g)中添加2,4-二甲基苯甲酸(802mg)、1-羥基苯并三唑(833mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(1.182g)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鈉加以乾燥後，將溶劑減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得4-[N'-(2,4-二甲基苯甲醯基)肼基羰基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(979 mg)。
於所獲得之4-[N'-(2,4-二甲基苯甲醯基)肼基羰基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(979mg)之四氫呋喃(15mL)溶液中添加Burgess試劑(1.243g)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉將有機層乾燥後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得4-[5-(2,4-二甲基苯基)[1,3,4]
Figure 105121733-A0202-12-0119-227
二唑-2-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(923mg)。
於所獲得之4-[5-(2,4-二甲基苯基)[1,3,4]
Figure 105121733-A0202-12-0119-228
二唑-2-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(923mg)之1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0119-229
烷(10mL)溶液中添加4N氯化氫/1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0119-230
烷溶液(6.46mL)，並於室溫下徹夜攪拌。濾取析出物，藉此獲得標記化合物(688mg)。
MS(ESI)m/z：258(M+H)+
製備例76：5-甲基-2-(5-哌啶-4-基-2H-吡唑-3-基)吡啶-二鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0119-1123
將4-乙醯基哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.353g)溶解於四氫呋喃(10mL)與N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，並添加氫化鈉(60%油性)(524mg)。於室溫下攪拌10分鐘後，添加5-甲基吡啶-2-羧酸甲酯(900mg)，並於60℃下攪拌3小時。於反應液中添加氯化銨水溶液，藉由 乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鈉加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得4-[3-(5-甲基吡啶-2-基)-3-側氧基丙醯基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.121g)。
將所獲得之4-[3-(5-甲基吡啶-2-基)-3-側氧基丙醯基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.121g)溶解於乙醇(10mL)與甲醇(10mL)中，添加肼-一水合物(0.394mL)，並於室溫下攪拌3天。將反應液減壓濃縮，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.87g)。
於所獲得之4-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(870mg)中添加1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0120-231
烷(15mL)、4N氯化氫/1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0120-232
烷溶液(6.35mL)，並於室溫下徹夜攪拌。濾取析出物，藉此獲得標記化合物(826mg)。
MS(ESI)m/z：243(M+H)+
製備例77：4-[5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶之製備
Figure 105121733-A0202-12-0120-1124
於冰浴冷卻下向1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-羧酸(4g)之二氯甲烷(20mL)溶液中添加乙二醯氯(1.6mL)、N,N-二甲基甲醯胺(觸 媒量)，並於室溫下攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，而獲得4-(氯羰基)哌啶-1-羧酸苄酯。
於冷卻至-78℃之情況下向4-甲基苯乙酮(3.1g)之四氫呋喃(40mL)溶液中添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(約0.5mol/L，四氫呋喃溶液)(45.6mL)，並攪拌30分鐘。於該反應液中添加上述之4-(氯羰基)哌啶-1-羧酸苄酯之四氫呋喃(40mL)溶液，並攪拌3.5小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得4-[3-側氧基-3-(對甲苯基)丙醯基]哌啶-1-羧酸苄酯(3.91g)。
於所獲得之4-[3-側氧基-3-(對甲苯基)丙醯基]哌啶-1-羧酸苄酯(500mg)之乙醇(5mL)溶液中添加肼-一水合物(0.32mL)，並於室溫下徹夜攪拌。將反應液減壓濃縮，對所獲得之殘渣添加水，濾取析出物，藉此獲得4-[5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-羧酸苄酯(168mg)。
於所獲得之4-[5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-羧酸苄酯(160mg)中添加甲醇(3mL)、四氫呋喃(3mL)、10%鈀碳(32mg)，於氫氣環境、室溫下攪拌2小時。將反應液過濾，將濾液減壓濃縮，藉此獲得標記化合物(100mg)。
MS(ESI)m/z：242(M+H)+
製備例78：4-[2-(對甲苯基)-2H-四唑-5-基]哌啶之製備
Figure 105121733-A0202-12-0122-1125
1)4-甲基苯重氮鎓氯化物之製備
於5℃以下向4-甲基苯胺(500mg)與濃鹽酸(0.6mL)之50%乙醇(5mL)溶液中添加亞硝酸鈉(321.9mg)之水(1mL)溶液(4-甲基苯重氮鎓氯化物溶液之製備)。
2)4-[2-(對甲苯基)-2H-四唑-5-基]哌啶之製備
於1-(第三丁氧基羰基)-4-哌啶甲醛(2g)之乙醇(30mL)溶液中添加對甲苯磺醯肼(1.7g)，並於30℃下攪拌16小時。將反應液減壓濃縮，對所獲得之殘渣添加二異丙醚(20mL)與乙酸乙酯(10mL)，濾取析出物，藉此獲得4-(對甲苯磺醯基亞肼基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(3g)。
於冷卻至-10℃~-15℃之情況下，歷經30分鐘以上將上述1)之反應溶液(4-甲基苯重氮鎓氯化物之溶液)直接滴加至所獲得之4-(對甲苯磺醯基亞肼基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.7g)之吡啶(10mL)溶液中。於0℃下攪拌2小時後，將反應液注入至水中，並藉由二氯甲烷進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鈉加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(二異丙醚：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得4-[2-(對甲苯基)-2H-四唑-5-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(300mg)。
於所獲得之4-[2-(對甲苯基)-2H-四唑-5-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(100mg)之1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0122-233
烷(5mL)溶液中添加4N氯化氫/1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0123-234
烷溶液(5mL)，並於35℃下攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，藉由1N氫氧化鈉水溶液使所獲得之殘渣成為鹼性(pH值為9)。藉由二氯甲烷進行萃取，並藉由無水硫酸鎂對有機層加以乾燥後進行減壓濃縮，藉此獲得4-[2-(對甲苯基)-2H-四唑-5-基]哌啶(60mg)。
MS(APCI)m/z：244(M+H)+
製備例79：4-[1-(對甲苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]哌啶-二鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0123-1126
於4-乙炔基哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.00g)中添加抗壞血酸鈉(0.757g)、硫酸銅-五水合物(0.239mg)、四氫呋喃(30mL)、水(10mL)、1-疊氮基-4-甲基苯(10mL)，並於室溫下攪拌3天。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鈉加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得4-[1-(對甲苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.861mg)。
於所獲得之4-[1-(對甲苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.86mg)中添加1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0123-235
烷(7mL)、甲醇(10mL)、4N氯化氫/1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0123-236
烷溶液(3.14mL)，並於室溫下徹夜攪拌。將反應液減壓濃縮，對所獲得之殘渣添加乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得標記化合 物(0.807g)。
MS(ESI)m/z：243(M+H)+
製備例80：4-[1-(對甲苯基)-1H-咪唑-4-基]哌啶-二鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0124-1127
於4-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(370mg)中添加4-碘甲苯(0.23mL)、碳酸鉀(407mg)、碘化銅(42mg)、8-羥基喹啉(32mg)、二甲基亞碸(7mL)，並於100℃下攪拌3天。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鈉加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得4-[1-(對甲苯基)-1H-咪唑-4-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(277mg)。
於所獲得之4-[1-(對甲苯基)-1H-咪唑-4-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(270mg)中添加1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0124-237
烷(3mL)、甲醇(1mL)、4N氯化氫/1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0124-238
烷溶液(0.99mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(253mg)。
MS(ESI)m/z：242(M+H)+
製備例81：3,5-二甲基-1',2',3',4',5',6'-六氫[2,4']聯吡啶基-二鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0125-1128
於2-溴-3,5-二甲基吡啶(6.62g)中添加N-Boc-1,2,3,6-四氫吡啶-4-硼酸頻那醇酯(10g)、碳酸鈉(7.54g)、1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0125-239
烷(50mL)、水(50mL)、四(三苯基膦)鈀(0)(1.87g)，於氮氣氣流、100℃下攪拌5小時。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鈉加以乾燥後進行活性碳處理。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得3,5-二甲基-3',6'-二氫-2'H-[2,4']聯吡啶基-1'-羧酸第三丁酯(8.93g)。
將所獲得之3,5-二甲基-3',6'-二氫-2'H-[2,4']聯吡啶基-1'-羧酸第三丁酯(8.8g)溶解於乙醇(100mL)中，添加10%鈀碳，並於氫氣環境下攪拌29小時。將反應液過濾，將濾液減壓濃縮，藉此獲得3,5-二甲基-3',4',5',6'-四氫-2'H-[2,4']聯吡啶基-1'-羧酸第三丁酯(8.58g)。
於3,5-二甲基-3',4',5',6'-四氫-2'H-[2,4']聯吡啶基-1'-羧酸第三丁酯(8.55g)中添加2N氯化氫/甲醇溶液(70mL)，並於室溫下攪拌20小時。將反應液減壓濃縮，對所獲得之殘渣添加甲醇與乙酸乙酯之混合溶劑。濾取析出物，藉此獲得標記化合物(7.9g)。
MS(ESI)m/z：191(M+H)+
製備例82：4-(2,4-二甲基苯基)哌啶-鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0126-1129
於4-(2,4-二甲基苯基)哌啶-4-醇(450mg)中添加三氟乙酸(10mL)，並於室溫下攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，將所獲得之殘渣溶解於甲醇(15mL)中，添加10%鈀碳(250mg)，並於氫氣環境、室溫下攪拌5小時。將反應液過濾，將濾液減壓濃縮。對所獲得之殘渣添加2N氯化氫/甲醇溶液後進行減壓濃縮。對所獲得之殘渣添加己烷/乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(211mg)。
MS(ESI)m/z：190(M+H)+
製備例83：3',5'-二甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡
Figure 105121733-A0202-12-0126-240
之製備
Figure 105121733-A0202-12-0126-1130
於2-氯-3,5-二甲基吡
Figure 105121733-A0202-12-0126-241
(2.8g)中添加1-(第三丁氧基羰基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0126-243
(3.7g)、乙酸鈀(II)(225mg)、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(953mg)、第三丁醇鈉(2.7g)、甲苯(40mL)，並於回流下攪拌8小時。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得3',5'-二甲基-2,3,5,6-四氫-[1,2']聯吡
Figure 105121733-A0202-12-0126-244
-4-羧酸第三丁酯(5g)。
將所獲得之3',5'-二甲基-2,3,5,6-四氫-[1,2']聯吡
Figure 105121733-A0202-12-0126-245
-4-羧酸第三 丁酯(5g)溶解於氯仿(15mL)中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(15mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加乙酸乙酯(100mL)，濾取析出物，藉此獲得3',5'-二甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡
Figure 105121733-A0202-12-0127-246
-鹽酸鹽(3.3g)。
於所獲得之3',5'-二甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡
Figure 105121733-A0202-12-0127-247
-鹽酸鹽(1.86g)中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由NH管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(960mg)。
MS(ESI)m/z：193(M+H)+
製備例84：3,4,5-三甲基-6-哌
Figure 105121733-A0202-12-0127-248
-1-基嗒
Figure 105121733-A0202-12-0127-249
之製備
Figure 105121733-A0202-12-0127-1131
於3-氯-4,5,6-三甲基嗒
Figure 105121733-A0202-12-0127-250
(300mg)中添加1-(第三丁氧基羰基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0127-263
(428mg)、乙酸鈀(22mg)、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(182.6mg)、第三丁醇鈉(276mg)、甲苯(4mL)，並於110℃下攪拌4小時。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-(4,5,6-三甲基嗒
Figure 105121733-A0202-12-0127-252
-3-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0127-253
-1-羧酸第三丁酯(297mg)。
將所獲得之4-(4,5,6-三甲基嗒
Figure 105121733-A0202-12-0127-254
-3-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0127-255
-1-羧酸第三丁酯 (297mg)溶解於乙酸乙酯(3mL)中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(2.6mL)。於室溫下攪拌3小時後，濾取析出物。於所獲得之析出物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由氯仿/甲醇進行萃取。藉由無水硫酸鎂對有機層加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由NH管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(68.4mg)。
MS(ESI)m/z：207(M+H)+
製備例85：(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基胺之製備
Figure 105121733-A0202-12-0128-1132
於2-溴-3,5-二甲基吡啶(1g)中添加4-胺基-1-(第三丁氧基羰基)哌啶(1.29g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(250mg)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(330mg)、第三丁醇鈉(770mg)、甲苯(8mL)，並於120℃下徹夜攪拌。對反應液進行矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。藉由NH管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.499g)。
將所獲得之4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(610mg)溶解於氯仿(3mL)中，添加三氟乙酸(2mL)，並於室溫下攪拌3小時。將反應液添加至離子交換層析儀中，藉由甲醇將其洗淨後，利用1N氨/甲醇溶液進行溶出，藉此獲得標記化合物(317.8mg)。
MS(APCI)m/z：206(M+H)+
製備例86：3,5-二甲基-2-((S)-吡咯啶-3-基氧基)吡 啶之製備
Figure 105121733-A0202-12-0129-1133
於冰浴冷卻下向(S)-1-(第三丁氧基羰基)-3-羥基吡咯啶(2.26g)與2,3,5-三氯吡啶(2.2g)之N,N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液中添加氫化鈉(60%油性)(507mg)，並於室溫下進行攪拌。反應結束後，添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得(S)-3-(3,5-二氯吡啶-2-基氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(3.74g)。
於所獲得之(S)-3-(3,5-二氯吡啶-2-基氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(3.74g)中添加2,4,6-三甲基環三硼氧烷(4.7mL)、乙酸鈀(II)(252mg)、氟化鉀(5.21g)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(922mg)、1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0129-256
烷(38mL)，於攪拌下回流4小時。對反應液進行矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得(S)-3-(3,5-二甲基吡啶-2-基氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2.96g)。
將所獲得之(S)-3-(3,5-二甲基吡啶-2-基氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2.96g)溶解於二氯甲烷(15mL)中，於冰浴冷卻下添加三氟乙酸(7.6mL)，並於室溫下進行攪拌。反應結束後，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉此獲得標記化 合物(1.5g)。
MS(ESI)m/z：193(M+H)+
製備例87：5-甲基-1-吡咯啶-3-基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶之製備
Figure 105121733-A0202-12-0130-1134
於冰浴冷卻下向2,3-二氫-7-氮雜吲哚(2.8g)與1-(第三丁氧基羰基)-3-側氧基吡咯啶(5.44g)之甲醇(28mL)溶液中添加乙酸(4.67mL)、氰基硼氫化鈉(1.76g)，並於室溫下攪拌1.5小時。追加1-(第三丁氧基羰基)-3-側氧基吡咯啶(3g)，並於室溫下攪拌1.5小時。添加2N氫氧化鈉水溶液(80mL)後進行減壓濃縮，將甲醇蒸餾去除。藉由氯仿對殘留之水溶液進行萃取。藉由無水硫酸鎂對有機層加以乾燥後進行減壓濃縮。對所獲得之殘渣添加乙酸乙酯，藉由1N鹽酸進行反萃取。於水層中添加氫氧化鈉水溶液進行中和後，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得3-(2,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2.96g)。
將所獲得之3-(2,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，於冰浴冷卻下添加N-溴丁二醯亞胺(1.26g)，並攪拌2小時。於反應液中添加水，藉由 乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加以乾燥後進行減壓濃縮，藉此獲得3-(5-溴-2,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2.77g)。
於所獲得之3-(5-溴-2,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.2g)中添加2,4,6-三甲基環三硼氧烷(4.24mL)、乙酸鈀(II)(73.2mg)、氟化鉀(757mg)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(268mg)、1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0131-257
烷(12mL)，於攪拌下回流1.5小時。於反應液中添加水，並進行矽藻土過濾。藉由乙酸乙酯對濾液進行萃取，並利用無水硫酸鎂加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得3-(5-甲基-2,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(792mg)。
於所獲得之3-(5-甲基-2,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(100mg)中添加乙酸乙酯(0.5mL)、乙醇(0.5mL)、4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(1.6mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由氯仿與甲醇之混合溶劑進行萃取。藉由無水硫酸鈉將有機層乾燥後進行減壓濃縮。藉由使用XBridge Prep C18 OBD(10mmol/L碳酸銨水溶液、乙腈)之HPLC分取所獲得之殘渣。藉由氯仿與甲醇之混合溶劑對所獲得之溶液進行萃取。藉由無水硫酸鈉將有機層乾燥後進行減壓濃縮，藉此獲得標記化合物(22.1mg)。
MS(ESI)m/z：204(M+H)+
製備例88：(3,5-二甲基吡啶-2-基)-(S)-吡咯啶-3-基胺-二鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0132-1135
於2-溴-3,5-二甲基吡啶(10.26g)中添加(S)-1-(第三丁氧基羰基)-3-胺基吡咯啶(10.27g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(505mg)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(1g)、第三丁醇鈉(7.24g)、甲苯(180mL)，並於80℃下攪拌3小時。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將有機層減壓濃縮，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製。將溶劑蒸餾去除，對所獲得之殘渣添加乙酸乙酯(50mL)、4N氯化氫/1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0132-258
烷溶液(50mL)、甲醇(10mL)，並於室溫下攪拌2.5小時。於反應液中添加二乙醚，藉由傾析法去除上清液。對所獲得之殘渣添加乙酸乙酯/乙醇，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(11.9g)。
MS(ESI)m/z：192(M+H)+
製備例89：5-甲基-1-哌啶-4-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶之製備
Figure 105121733-A0202-12-0132-1136
於冰浴冷卻下向4-(羥基)哌啶-1-羧酸苄酯(2g)、5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.12g)、三苯基膦(2.97g)之四氫呋喃(30mL)溶液中添加偶氮二羧酸二異丙酯(2.2mL)。於室溫下徹夜攪拌後，於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利 用無水硫酸鎂加以乾燥後進行減壓濃縮。對所獲得之殘渣添加己烷/乙酸乙酯並進行過濾(去除所析出之三苯基氧化膦)。將濾液減壓濃縮，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)及NH管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-(5-溴吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸苄酯(650mg)。
於所獲得之4-(5-溴吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸苄酯(640mg)中添加2,4,6-三甲基環三硼氧烷(504mg)、乙酸鈀(II)(35mg)、氟化鉀(359mg)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(127mg)、1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0133-259
烷(10mL)，於回流下攪拌2小時。追加2,4,6-三甲基環三硼氧烷(272mg)，於回流下攪拌2小時。於反應液中添加水、乙酸乙酯，並進行矽藻土過濾。藉由乙酸乙酯對濾液進行萃取，藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加以乾燥。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-(5-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸苄酯(476mg)。
於所獲得之4-(5-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸苄酯(380mg)之乙醇(15mL)溶液中添加7.5%鈀碳(114mg)，於氫氣環境、室溫下攪拌7小時。對反應液進行矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。藉由NH管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(207mg)。
MS(ESI)m/z：216(M+H)+
製備例90：5-甲基-1-(S)-吡咯啶-3-基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶之製備
Figure 105121733-A0202-12-0134-1137
於加熱為80℃之情況下向(R)-3-羥基吡咯啶-1-羧酸苄酯(2g)、5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.78g)之甲苯(25mL)溶液中添加氰基亞甲基三丁基磷烷(4.364g)之甲苯(7mL)溶液。於110℃下攪拌5小時後，將反應液減壓濃縮。藉由NH管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得(S)-3-(5-溴吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸苄酯(2.78g)。
於所獲得之(S)-3-(5-溴吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸苄酯(1.3g)中添加2,4,6-三甲基環三硼氧烷(2.26g)、乙酸鈀(II)(156mg)、氟化鉀(1.61g)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(570mg)、1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0134-260
烷(40mL)，於回流下攪拌1小時。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得(S)-3-(5-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸苄酯(2.32g)。
將所獲得之(S)-3-(5-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸苄酯(1.3g)溶解於乙酸(12mL)中，添加氰基硼氫化鈉(1.22g)，並於室溫下徹夜攪拌。追加氰基硼氫化鈉(1.22g)，於室溫下攪拌3天。於冰浴冷卻下向反應液中添加2N氫氧化鈉水溶液(50mL)。藉由碳酸鉀製成鹼性，藉由氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鎂對有機層加以乾燥後進行減 壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得(S)-3-(5-甲基-2,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸苄酯(2.78g)。
將所獲得之(S)-3-(5-甲基-2,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸苄酯(1.12g)溶解於乙醇(15mL)中，添加7.5%鈀碳(336mg)，並於氫氣環境、室溫下攪拌2天。對反應液進行矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。將所獲得之殘渣溶解於乙醇(20mL)中，添加7.5%鈀碳(448mg)，並於氫氣環境、室溫下攪拌4天。對反應液進行矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。藉由NH管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(479mg)。
MS(ESI)m/z：204(M+H)+
製備例91：5-甲基-1-(S)-吡咯啶-3-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶之製備
Figure 105121733-A0202-12-0135-1138
將藉由製備例90所記載之合成法而獲得之(S)-3-(5-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸苄酯(1.02g)溶解於乙醇(15mL)中，添加7.5%鈀碳(306mg)，並於氫氣環境、室溫下攪拌8小時。對反應液進行矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。藉由NH管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(460mg)。
MS(ESI)m/z：202(M+H)+
製備例92：3-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)四氫吖唉-1-羧酸第三丁酯之製備
Figure 105121733-A0202-12-0136-1139
於2-溴-3,5-二甲基吡啶(1g)中添加1-(第三丁氧基羰基)-3-胺基四氫吖唉(1.11g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(250mg)、2,2-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(330mg)、第三丁醇鈉(770mg)、甲苯(8mL)，於120℃下徹夜攪拌。對反應液進行矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。藉由NH管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(965mg)。
MS(APCI)m/z：278(M+H)+
製備例93：(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基甲酮-二鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0136-1140
於-78℃下向2-溴-5-甲基吡啶(4.04g)之甲苯(70mL)溶液中添加正丁基鋰/己烷溶液(1.6M)(16.9mL)。於-78℃下攪拌10分鐘後，添加4-(甲氧基甲基胺甲醯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(6.4g)之甲苯(10mL)溶液。於-78℃下攪拌30分鐘後，於反應液中添加水，藉由 乙酸乙酯進行萃取。藉由無水硫酸鎂對有機層加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-(5-甲基吡啶-2-羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(4.03g)。
於所獲得之4-(5-甲基吡啶-2-羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(4.02g)之氯仿(66mL)溶液中添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(33mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加己烷，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(3.61g)。
MS(ESI)m/z：205(M+H)+
製備例94：(3R,4R)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-3-醇-二鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0137-1141
於(3R,4R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.35g)中添加二氯甲烷(67mL)、二異丙基乙基胺(4.1mL)、3,5-二甲基吡啶-N-氧化物(986mg)、六氟磷酸溴三(吡咯啶基)鏻(3.73g)，並於室溫下攪拌6.5小時。於反應液中添加水，藉由氯仿進行萃取。將有機層減壓濃縮，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得(3R,4R)-3-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1g)。
於所獲得之(3R,4R)-3-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1g)中添加氯仿(10mL)、4N氯化氫/乙酸乙酯 溶液(8.3mL)，並於室溫下徹夜攪拌。將反應液減壓濃縮，藉此獲得標記化合物(1g)。
MS(ESI)m/z：208(M+H)+
製備例95：5,7-二甲基-1-(R)-吡咯啶-3-基-1H-吲唑之製備
Figure 105121733-A0202-12-0138-1142
將(S)-1-(第三丁氧基羰基)-3-羥基吡咯啶(853mg)、3-碘-5,7-二甲基-1H-吲唑(620mg)、三苯基膦(1195mg)溶解於四氫呋喃(12mL)中，於冰浴冷卻下添加偶氮二羧酸二異丙酯(0.897mL)，並於室溫下徹夜攪拌。將反應液減壓濃縮，對所獲得之殘渣添加二異丙醚並進行過濾(去除析出物)。將濾液減壓濃縮，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得(R)-3-(3-碘-5,7-二甲基吲唑-1-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(442mg)。
於所獲得之(R)-3-(3-碘-5,7-二甲基吲唑-1-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(435mg)之乙醇(8.9mL)溶液中添加10%鈀碳(44mg)，於氫氣環境、室溫下攪拌1.5小時。於反應液中添加1N氫氧化鈉水溶液(1.97mL)，並於室溫下攪拌2小時。對反應液進行矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。對所獲得之殘渣添加水、乙酸乙酯，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鈉加以乾燥後進行減壓濃縮，藉此獲得(R)-3-(5,7-二甲基吲唑-1-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(309mg)。
於藉由上述之方法及與上述同樣之方法獲得之(R)-3-(5,7-二甲基吲唑-1-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(361mg)中添加1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0139-261
烷(5.4mL)、4N氯化氫/1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0139-262
烷溶液(2.86mL)，並於室溫下徹夜攪拌。將反應液減壓濃縮，於冰浴冷卻下向所獲得之殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(pH值約為8)，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鈉加以乾燥後進行減壓濃縮，藉此獲得標記化合物(239mg)。
MS(ESI)m/z：216(M+H)+
製備例96：5,7-二甲基-2-哌啶-4-基-2H-吲唑-鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0139-1143
1)4-(3-碘-5,7-二甲基吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯及4-(3-碘-5,7-二甲基吲唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之製備
於冰浴冷卻下向3-碘-5,7-二甲基-1H-吲唑(300mg)、1-(第三丁氧基羰基)-4-羥基哌啶(488mg)、三苯基膦(578mg)之四氫呋喃(6mL)溶液中添加偶氮二羧酸二乙酯(40%甲苯溶液，約2.2mol/L)(1.002mL)，並於室溫下攪拌3.5小時。將反應液減壓濃縮，對所獲得之殘渣添加二異丙醚並進行過濾(去除析出物)。將濾液減壓濃縮，藉由管柱層析法(己 烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-(3-碘-5,7-二甲基吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(226.5mg)及4-(3-碘-5,7-二甲基吲唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(227.4mg)。
於利用Acqity UPLC BEH C18(Waters)(2mm×50mm，流動相A：0.05%甲酸/水，流動相B：0.05%甲酸/乙腈，梯度：B5%→98% 1分鐘，流量：0.6mL/min)之分析中，各自之保持時間為1.38分鐘與1.36分鐘。
2)5,7-二甲基-2-哌啶-4-基-2H-吲唑-鹽酸鹽之製備
於上述1)所記載之4-(3-碘-5,7-二甲基吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(222mg)中添加甲醇(4mL)、四氫呋喃(2mL)、2N氫氧化鈉水溶液(0.488mL)、10%鈀碳(22mg)，並於氫氣環境、室溫下徹夜攪拌。 將反應液過濾，將濾液減壓濃縮。對所獲得之殘渣添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-(5,7-二甲基吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(154mg)。
於所獲得之4-(5,7-二甲基吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(150mg)中添加1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0140-331
烷(2.2mL)、4N氯化氫/1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0140-332
烷溶液(1.14mL)，並於室溫下攪拌1.5小時。追加4N氯化氫/1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0140-333
烷溶液(2mL)，並於室溫下徹夜攪拌。將反應液減壓濃縮，對所獲得之殘渣添加二乙醚，濾取析出物，藉此獲得5,7-二甲基-2-哌啶-4-基-2H-吲唑-鹽酸鹽(150.7mg)。
MS(ESI)m/z：230(M+H)+
製備例97：5,7-二甲基-1-哌啶-4-基-1H-吲唑-鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0141-819
使用製備例96之1)所記載之4-(3-碘-5,7-二甲基吲唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(223mg)，進行與製備例96之2)同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(116.5mg)。
MS(ESI)m/z：230(M+H)+
製備例98：4,6-二甲基-3-哌啶-4-基-1H-吲唑之製備
Figure 105121733-A0202-12-0141-820
1)4-[(2,4-二溴-6-氟苯基)羥基甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯之製備
於-78℃下向二異丙胺(1.21mL)之四氫呋喃(8mL)溶液中添加正丁基鋰/己烷溶液(2.65mol/L，3.33mL)。於0℃下攪拌10分鐘後，於-78℃下添加1,3-二溴-5-氟苯(2g)之四氫呋喃(25mL)溶液。於-78℃下攪拌30分鐘後，添加1-Boc-4-哌啶甲醛(1.85g)之四氫呋喃(32mL)溶液。於0℃下攪拌6.5小時後，於反應液中添加飽和氯化氨水溶液， 藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由NH管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-[(2,4-二溴-6-氟苯基)羥基甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.04g)。
2)4-(2,4-二溴-6-氟苯甲醯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之製備
於冷卻至-78℃之情況下向乙二醯氯(0.63mL)之二氯甲烷(8mL)溶液中添加二甲基亞碸(0.785mL)之二氯甲烷(2mL)溶液。於-50℃以下攪拌5分鐘後，添加上述1)所記載之4-[(2,4-二溴-6-氟苯基)羥基甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.72g)之二氯甲烷(10mL)溶液。於-50℃以下攪拌20分鐘後，添加三乙胺(3.08mL)，並於室溫下攪拌5分鐘。於反應液中添加水、飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鎂對有機層加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-(2,4-二溴-6-氟苯甲醯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.714g)。
3)4-(4,6-二溴-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之製備
於藉由與上述2)同樣之方法獲得之4-(2,4-二溴-6-氟苯甲醯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(3.74g)中添加乙醇(74.8mL)、肼-一水合物(4.68mL)，於回流下徹夜攪拌。將反應液減壓濃縮，對所獲得之殘渣添加水，濾取析出物。將所獲得之析出物於乙醇中進行再結晶，藉此獲得4-(4,6-二溴-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.664g)。
4)4-[4,6-二溴-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯之製備
於冰浴冷卻下向藉由與上述3)同樣之方法獲得之4-(4,6-二溴-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(900mg)之N,N-二甲基甲醯胺(18mL)溶液中添加氫化鈉(60%油性)(102mg)。攪拌3分鐘後，添加2-(氯甲氧基)乙基三甲基矽烷(0.482mL)。於冰浴冷卻下攪拌1小時後，於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯與己烷之混合溶劑進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-[4,6-二溴-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(869mg)。
5)4-[4,6-二甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯之製備
將上述4)所記載之4-[4,6-二溴-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(130mg)、甲基硼酸(52.8mg)、乙酸鈀(II)(5mg)溶解於無水四氫呋喃(2.2mL)中，添加氟化鉀(102.5mg)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(18.1mg)，並於氮氣環境、70℃下攪拌10小時。再次使用上述4)所記載之4-[4,6-二溴-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(740mg)及甲基硼酸(300.6mg)，進行同樣之反應。使合併該2次之反應液而得之溶液通過NH矽膠而進行過濾。將濾液減壓濃縮，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-[4,6- 二甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(617mg)。
6)4,6-二甲基-3-哌啶-4-基-1H-吲唑之製備
將上述5)所記載之4-[4,6-二甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(320mg)溶解於1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0144-334
烷(6.4mL)中，添加4N氯化氫/1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0144-335
烷溶液(1.7mL)，並於50℃下攪拌5.5小時後，追加4N氯化氫/1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0144-336
烷溶液(1.7mL)，並於80℃下攪拌26小時。進一步追加4N氯化氫/1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0144-337
烷溶液(1.7mL)，並於80℃下攪拌25小時。將反應液減壓濃縮，對所獲得之殘渣添加乙酸乙酯，濾取析出物。於所獲得之固體中添加1N氫氧化鈉水溶液(5mL)，藉由氯仿進行萃取。將有機層減壓濃縮，對所獲得之殘渣添加二乙醚，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(150mg)。
MS(ESI)m/z：230(M+H)+
製備例99：1,4,6-三甲基-3-哌啶-4-基-1H-吲唑-鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0144-821
於冰浴冷卻下向4-(4,6-二溴-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(800mg，參照製備例98)之N,N-二甲基甲醯胺(16mL)溶液中添加氫化鈉(60%油性)(91mg)。於冰浴冷卻下攪拌3分鐘後，添 加碘甲烷(0.152mL)。於冰浴冷卻下攪拌1.5小時後，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-(4,6-二溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(748mg)。
於所獲得之4-(4,6-二溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(748mg)中添加甲基硼酸(377mg)、乙酸鈀(II)(35mg)、無水四氫呋喃(16mL)、氟化鉀(732mg)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(129mg)，並於氮氣環境、70℃下攪拌19小時。藉由NH管柱層析法(乙酸乙酯)及管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對反應液進行精製，藉此獲得4-(1,4,6-三甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(485.6mg)。
將所獲得之4-(1,4,6-三甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(481mg)溶解於1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0145-338
烷(4.8mL)中，添加4N氯化氫/1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0145-339
烷溶液(3.5mL)，並於室溫下徹夜攪拌。將反應液減壓濃縮，對所獲得之殘渣添加二乙醚，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(449mg)。
MS(ESI)m/z：244(M+H)+
製備例100：4-氟-6-甲基-3-哌啶-4-基-1H-吲唑之製備
Figure 105121733-A0202-12-0146-822
於4-(2,4-二溴-6-氟苯甲醯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(3.74g，參照製備例98)中添加乙醇(75mL)、肼-一水合物(4.68mL)，並於回流下徹夜攪拌。將反應液減壓濃縮，對所獲得之殘渣添加水，濾取析出物。將所獲得之析出物於乙醇(35mL)中進行再結晶，濾取析出物(4-(4,6-二溴-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯)。將濾液減壓濃縮，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-(6-溴-4-氟-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(121mg)。
於冰浴冷卻下向藉由上述之方法及與上述同樣之方法獲得之4-(6-溴-4-氟-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(170mg)之N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液中添加氫化鈉(60%油性)(20mg)。於0℃下攪拌1分鐘後，添加2-(氯甲氧基)乙基三甲基矽烷(0.09mL)。於0℃下攪拌20分鐘後，於反應液中添加飽和氯化氨水，藉由乙酸乙酯/二乙醚進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-[6-溴-4-氟-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(131mg)。
將所獲得之4-[6-溴-4-氟-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(130mg)、甲基硼酸(37mg)、 乙酸鈀(II)(6mg)溶解於無水四氫呋喃(2mL)中，添加氟化鉀(71mg)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(20mg)，於氮氣環境、70℃下攪拌20小時。使反應液通過NH矽膠而進行過濾。將濾液減壓濃縮，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-[4-氟-6-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(52.6mg)。
於所獲得之4-[4-氟-6-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(52mg)中添加4N氯化氫/1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0147-340
烷溶液(5mL)，並於70℃下攪拌4.5小時。將反應液減壓濃縮，對所獲得之殘渣添加1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0147-341
烷(3mL)、28%氨水(1mL)，於90℃下攪拌3小時，並於70℃下徹夜攪拌。於反應液中添加1N氫氧化鈉水溶液，藉由氯仿進行萃取。將有機層進行減壓濃縮，藉此獲得標記化合物(32mg)。
MS(ESI)m/z：234(M+H)+
製備例101：(2S,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-2-羧酸甲酯-二鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0147-823
將(2S,4S)-4-胺基吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-甲酯(150mg)溶解於二氯甲烷(2.5mL)中，添加二異丙基乙基胺(0.32mL)、3,5-二甲基吡啶-N-氧化物(60.5mg)、六氟磷酸溴三(吡咯啶基)鏻(298 mg)，並於室溫下徹夜攪拌。藉由NH管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對反應液進行精製，藉此獲得(2S,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-甲酯(74mg)。
於所獲得之(2S,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-甲酯(70mg)中添加1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0148-342
烷(0.7mL)、4N氯化氫/1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0148-343
烷溶液(1.4mL)，並於室溫下攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，藉此獲得標記化合物(84mg)。
MS(ESI)m/z：250(M+H)+
製備例102：[(2S,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-2-基]甲醇-二鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0148-824
將(2S,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-甲酯(310mg，參照製備例101)溶解於四氫呋喃(6.2mL)、甲醇(3.1mL)中，於冰浴冷卻下添加氯化鋰(113mg)、硼氫化鈉(104mg)。於室溫下徹夜攪拌後，於反應液中添加1N鹽酸(5mL)。進行減壓濃縮，對所獲得之殘渣添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由無水硫酸鈉將有機層乾燥後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得(2S,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)-2-羥基甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(261mg)。
將所獲得之(2S,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)-2-羥基甲基 吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(150mg)溶解於1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0149-344
烷(1.5mL)中，添加4N氯化氫/1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0149-345
烷溶液(3mL)，並於室溫下攪拌5小時。將反應液減壓濃縮，藉此獲得標記化合物(133mg)。
MS(ESI)m/z：222(M+H)+
製備例103：(3,5-二甲基吡啶-2-基)((3S,5R)-5-甲基吡咯啶-3-基)胺-二鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0149-825
於(2R,4S)-4-胺基-2-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(368mg)中添加二氯甲烷(7mL)、二異丙基乙基胺(1.2mL)、3,5-二甲基吡啶-N-氧化物(226mg)、六氟磷酸溴三(吡咯啶基)鏻(1114mg)，並於室溫下徹夜攪拌。將反應液減壓濃縮，藉由NH管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得(2R,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(298mg)。
將所獲得之(2R,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(295mg)溶解於1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0149-347
烷(3mL)中，添加4N氯化氫/1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0149-346
烷溶液(3mL)，並於室溫下攪拌1.5小時。將反應液減壓濃縮，藉此獲得標記化合物(264mg)。
製備例104：(3,5-二甲基吡啶-2-基)((3S,5S)-5-甲基吡咯啶-3-基)胺-二鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0150-826
將(2S,4S)-4-胺基-2-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(280mg)溶解於二氯甲烷(6mL)中，添加二異丙基乙基胺(0.913mL)、3,5-二甲基吡啶-N-氧化物(172mg)、六氟磷酸溴三(吡咯啶基)鏻(847mg)，並於室溫下徹夜攪拌。追加3,5-二甲基吡啶-N-氧化物(86mg)、六氟磷酸溴三(吡咯啶基)鏻(325mg)，於室溫下攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，藉由NH管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得(2S,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(192mg)。
於所獲得之(2S,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(190mg)中添加1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0150-348
烷(1.9mL)、4N氯化氫/1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0150-349
烷溶液(1.9mL)，並於室溫下攪拌3.5小時。將反應液減壓濃縮，藉此獲得標記化合物(182mg)。
製備例105：(2S,3S)-3-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-2-羧酸甲酯-二鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0150-827
於冰浴冷卻下向(2S,3R)-3-羥基吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-甲酯(3.31g)、三苯基膦(5.31g)之四氫呋喃(48mL)溶液 中添加偶氮二羧酸二異丙酯(4.09g)之四氫呋喃(10mL)溶液。繼而，於冰浴冷卻下添加疊氮磷酸二苯酯(4.35mL)之四氫呋喃(10mL)溶液，並於室溫下攪拌6.5小時。將反應液減壓濃縮，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得(2S,3S)-3-疊氮基吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-甲酯(3.31g)。
於所獲得之(2S,3S)-3-疊氮基吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-甲酯(3.31g)之甲醇(33mL)溶液中添加10%鈀碳(0.33g)，於氫氣環境、室溫下攪拌5.5小時。將反應液過濾，將濾液減壓濃縮。藉由NH管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得(2S,3S)-3-胺基吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-甲酯(1.44g)。
於所獲得之(2S,3S)-3-胺基吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-甲酯(450mg)中添加二氯甲烷(7mL)、二異丙基乙基胺(1.2mL)、3,5-二甲基吡啶-N-氧化物(250mg)、六氟磷酸溴三(吡咯啶基)鏻(1116mg)，並於室溫下徹夜攪拌。將反應液減壓濃縮，藉由NH管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得(2S,3S)-3-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-甲酯(215mg)。
將所獲得之(2S,3S)-3-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-甲酯(215mg)溶解於1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0151-350
烷(2.15mL)中，添加4N氯化氫/1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0151-351
烷溶液(2.15mL)，並於室溫下攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，藉此獲得標記化合物(213mg)。
MS(ESI)m/z：250(M+H)+
製備例106：(2S,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡 咯啶-2-羧醯胺-二鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0152-828
於(2S,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-甲酯(480mg，參照製備例101)中添加乙醇(4.8mL)、1N氫氧化鈉水溶液(2.75mL)，於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加1N鹽酸(2.75mL)後進行減壓濃縮，藉此獲得(2S,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯(640mg)。
於所獲得之(2S,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯(230mg)中添加氯化銨(183mg)、1-羥基苯并三唑(140mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(200mg)、氯仿(5mL)、三乙胺(0.67mL)，於室溫下攪拌6小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得(2S,4S)-2-胺甲醯基-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(172mg)。
於所獲得之(2S,4S)-2-胺甲醯基-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(70mg)中添加1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0152-352
烷(0.7mL)、4N氯化氫/1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0152-353
烷溶液(0.7mL)，並於室溫下攪拌6.5小時。將反應液減壓濃縮，藉此獲得標記化合物(66mg)。
MS(ESI)m/z：235(M+H)+
製備例107：(3,5-二甲基吡啶-2-基)((3S,5S)-5-甲氧基甲基吡咯啶-3-基)胺-二鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0153-829
於(2S,4S)-4-胺基-2-甲氧基甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(300mg)中添加2-溴-3,5-二甲基吡啶(291mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(30mg)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(41mg)、第三丁醇鈉(188mg)、甲苯(6mL)，並於80℃下攪拌6小時。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對反應液進行精製，藉此獲得(2S,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)-2-甲氧基甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(489mg)。
將所獲得之(2S,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)-2-甲氧基甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(435mg)溶解於1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0153-354
烷(4.4mL)中，添加4N氯化氫/1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0153-355
烷溶液(4.4mL)，並於室溫下徹夜攪拌。將反應液減壓濃縮，藉此獲得標記化合物(492mg)。
MS(ESI)m/z：236(M+H)+
製備例108：2-[(2S,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-2-基]丙烷-2-醇-二鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0154-830
於冰浴冷卻下向(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-甲酯(3g)之四氫呋喃(40mL)溶液中添加3M甲基溴化鎂/二乙醚溶液(14.3mL)。於冰浴冷卻下攪拌15分鐘後，於室溫下攪拌3小時。於反應液中添加飽和氯化氨水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鈉加以乾燥後進行減壓濃縮。對所獲得之殘渣添加己烷/二異丙醚，濾取析出物，藉此獲得(2S,4R)-4-羥基-2-(1-羥基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2.68g)。
於冰浴冷卻下向所獲得之(2S,4R)-4-羥基-2-(1-羥基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2.68g)、4-(二甲胺基)吡啶(0.13g)及三乙胺(3.05mL)之二氯甲烷(45mL)溶液中添加甲磺醯氯(1.01mL)之二氯甲烷(10mL)溶液。於冰浴冷卻下攪拌1.5小時後，將反應液減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得(2S,4R)-2-(1-羥基-1-甲基乙基)-4-甲磺醯氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(3.31g)。
將所獲得之(2S,4R)-2-(1-羥基-1-甲基乙基)-4-甲磺醯氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(3.31g)溶解於乙腈(37mL)中，添加四丁基疊氮化銨(4.7g)，並於80℃下攪拌8.5小時。將反應液減壓濃縮，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得(2S,4S)-4-疊氮基-2-(1-羥基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.73g)。
於所獲得之(2S,4S)-4-疊氮基-2-(1-羥基-1-甲基乙基)吡咯啶- 1-羧酸第三丁酯(1.73g)之乙醇(32mL)溶液中添加10%鈀碳(0.17g)，於氫氣環境、室溫下攪拌3.5小時。將反應液過濾，將濾液減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得(2S,4S)-4-胺基-2-(1-羥基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.324g)。
將所獲得之(2S,4S)-4-胺基-2-(1-羥基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(250mg)溶解於二氯甲烷(4mL)中，添加二異丙基乙基胺(0.67mL)、3,5-二甲基吡啶-N-氧化物(139mg)、六氟磷酸溴三(吡咯啶基)鏻(620mg)，並於室溫下徹夜攪拌。將反應液減壓濃縮，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得(2S,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)-2-(1-羥基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(265mg)。
將所獲得之(2S,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)-2-(1-羥基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(260mg)溶解於1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0155-356
烷(3mL)中，於冰浴冷卻下添加4N氯化氫/1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0155-357
烷溶液(3mL)。於冰浴冷卻下攪拌1小時後，於室溫下攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，藉此獲得標記化合物(265mg)。
MS(ESI)m/z：250(M+H)+
製備例109：4-(4-對甲苯基吡唑-1-基)哌啶-鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0156-831
於4-(4-溴吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(208mg)中添加4-甲基苯基硼酸(95mg)、N,N-二甲基甲醯胺(3.2mL)、2M碳酸鈉水溶液(946μL)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(26mg)，於80℃下進行攪拌。反應結束後，添加飽和食鹽水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-[4-(對甲苯基)吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(139mg)。
藉由1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0156-358
烷(2mL)溶解所獲得之4-[4-(對甲苯基)吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(138mg)，添加4N氯化氫/1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0156-359
烷溶液(1.01mL)，並於室溫下徹夜攪拌。將溶劑蒸餾去除，對所獲得之殘渣添加乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(112.6mg)。
MS(ESI)m/z：242(M+H)+
製備例110：1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-3-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0156-360
之製備
Figure 105121733-A0202-12-0156-832
於2-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0156-361
-1-羧酸第三丁酯(2g)、2-溴-3,5-二甲基吡啶(1.95g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(183mg)、外消旋-2,2' -雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(250mg)及第三丁醇鈉(1.3g)之混合物中添加甲苯(33mL)，於加熱回流下攪拌8小時。將反應液冷卻後，進行矽藻土過濾。將濾液蒸餾去除，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0157-362
-1-羧酸第三丁酯(1.61g)。藉由乙酸乙酯(10mL)溶解所獲得之4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0157-363
-1-羧酸第三丁酯(1.61g)，添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(10mL)、甲醇(2mL)，並於室溫下進行攪拌。反應結束後，將溶劑蒸餾去除，對所獲得之殘渣添加1N氫氧化鈉水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉此獲得標記化合物(1.17g)。
MS(ESI)m/z：206(M+H)+
製備例111：(R)-1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0157-364
-二鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0157-833
1)(R)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-3-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0157-365
-1-羧酸第三丁酯之製備
於(R)-3-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0157-366
-1-羧酸第三丁酯(500mg)、3,5-二甲基吡啶-N-氧化物(246mg)、N,N-二異丙基乙基胺(1.3mL)之四氫呋喃(8mL)溶液中添加六氟磷酸溴三(吡咯啶基)鏻(1.21g)，並於室溫下徹夜攪拌。於 反應液中添加飽和食鹽水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得(R)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-3-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0158-367
-1-羧酸第三丁酯(387mg)。
MS(ESI)m/z：306(M+H)+
2)(R)-1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0158-368
-二鹽酸鹽之製備
藉由乙酸乙酯(1.3mL)溶解(R)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-3-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0158-369
-1-羧酸第三丁酯(197mg，參照上述1))，添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(1.3mL)、甲醇(1.3mL)，並於室溫下進行攪拌。反應結束後，將溶劑蒸餾去除，而獲得標記化合物(199mg)。
MS(ESI)m/z：206(M+H)+
製備例112：(R)-3-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之製備
Figure 105121733-A0202-12-0158-834
於2-溴-3,5-二甲基吡啶(204μL)中添加(R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(350μL)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(73.8mg)、外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(100.4mg)、第三丁醇鈉(232.4mg)、甲苯(4mL)，並於120℃下攪拌7小時。將反應液冷卻後，進行矽藻土過濾。將濾液進行濃縮，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯) 對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(459mg)。
MS(APCI)m/z：292(M+H)+
製備例113：(3,5-二甲基吡啶-2-基)-(R)-吡咯啶-3-基胺之製備
Figure 105121733-A0202-12-0159-835
於製備例112所記載之(R)-3-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(454mg)之氯仿(3mL)溶液中添加三氟乙酸(2.09mL)，並於室溫下進行攪拌。反應結束後，藉由甲醇稀釋反應液，將其添加至離子交換層析儀中，藉由甲醇將其洗淨後，利用1N氨/甲醇溶液進行溶出，藉此獲得標記化合物(280mg)。
MS(APCI)m/z：192(M+H)+
製備例114：4-((S)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0159-836
使用製備例5所記載之4-(4-異丙基-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基)苯甲酸(10.45g)及(S)-1-苯基乙基胺(2.89g)，進行與製備例45同樣之方法，藉此獲得4-((S)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶 -4-基)苯甲酸-(S)-1-苯基乙基胺鹽(2.15g)。
於所獲得之4-((S)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸-(S)-1-苯基乙基胺鹽(1g)中添加水(10mL)及1N鹽酸(10mL)。濾取析出物，而獲得標記化合物(635mg)。
MS(ESI)m/z：263(M+H)+
製備例115：(S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-3-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0160-370
-1-羧酸第三丁酯之製備
Figure 105121733-A0202-12-0160-837
於(S)-3-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0160-371
-1-羧酸第三丁酯(2.5g)、3,5-二甲基吡啶-N-氧化物(1.23g)之四氫呋喃(40mL)溶液中添加N,N-二異丙基乙基胺(6.4mL)、六氟磷酸溴三(吡咯啶基)鏻(6g)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加碳酸氫鈉水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得(S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-3-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0160-372
-1-羧酸第三丁酯(1.27g)。
MS(ESI)m/z：306(M+H)+
製備例116：1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-3,3-二甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0160-373
-二鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0161-838
使用3,5-二甲基吡啶-N-氧化物(574mg)及2,2-二甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0161-374
-1-羧酸第三丁酯(1g)，進行與製備例115同樣之反應、處理，藉此獲得4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0161-375
-1-羧酸第三丁酯(1.11g)。
藉由乙酸乙酯(7mL)溶解所獲得之4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0161-376
-1-羧酸第三丁酯(1.1g)，添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(7mL)、甲醇(7mL)，並於室溫下進行攪拌。反應結束後，將溶劑蒸餾去除，藉此獲得標記化合物(1.03g)。
MS(ESI)m/z：220(M+H)+
製備例117：(R)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0161-377
-1-羧酸第三丁酯之製備
Figure 105121733-A0202-12-0161-839
於(R)-2-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0161-378
-1-羧酸第三丁酯(1g)、2-溴-3,5-二甲基吡啶(975mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(92mg)、外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(125mg)及第三丁醇鈉(650mg)之混合物中添加甲苯(17mL)，於微波照射、130℃下攪拌2小時。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對反應液進行精製，藉此獲得標記化合物(220mg)。
MS(ESI)m/z：306(M+H)+
製備例118：(R)-1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-3-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0162-379
-二鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0162-840
藉由乙酸乙酯(1.5mL)溶解製備例117所記載之(R)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0162-380
-1-羧酸第三丁酯(220mg)，添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(1.5mL)、甲醇(1.5mL)，並於室溫下進行攪拌。反應結束後，將溶劑蒸餾去除，而獲得標記化合物(198mg)。
MS(ESI)m/z：206(M+H)+
製備例119：(R)-1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-3-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0162-381
之製備
Figure 105121733-A0202-12-0162-841
於製備例117所記載之(R)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0162-382
-1-羧酸第三丁酯(2.4g)中添加二氯甲烷(50mL)、三氟乙酸(10mL)，並於室溫下進行攪拌。反應結束後，將溶劑蒸餾去除，對所獲得之殘渣添加氫氧化鈉水溶液，藉由氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，將所析出之固體過濾分離。將濾液濃縮，藉由NH塗層矽膠管柱層析法 (乙酸乙酯：己烷)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(1.08g)。
MS(ESI)m/z：206(M+H)+
製備例120：4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-3-羥基甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0163-383
-1-羧酸第三丁酯之製備
Figure 105121733-A0202-12-0163-842
於3-羥基甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0163-384
-1-羧酸第三丁酯(1.5g)中添加四氫呋喃(28mL)、六氟磷酸溴三(吡咯啶基)鏻(3.4g)、3,5-二甲基吡啶-N-氧化物(690mg)、N,N-二異丙基乙基胺(3.58mL)，並於室溫下攪拌4.5小時。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯及氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(773mg)。
MS(ESI)m/z：322(M+H)+
製備例121：1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0163-385
-二鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0163-843
於0℃下向製備例120所記載之4-(3,5-二甲基吡啶-2- 基)-3-羥基甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0164-386
-1-羧酸第三丁酯(440mg)、碘甲烷(96μL)之N,N-二甲基甲醯胺(7mL)溶液中添加氫化鈉(液態石蠟中60%分散)(62mg)後，於室溫下進行攪拌。反應結束後，於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯及氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-3-甲氧基甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0164-387
-1-羧酸第三丁酯(245mg)。
將該化合物(245mg)溶解於乙酸甲酯(2mL)、甲醇(2mL)中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(2mL)，並於室溫下進行攪拌。反應結束後，將溶劑蒸餾去除，而獲得標記化合物(230mg)。
MS(ESI)m/z：236(M+H)+
製備例122：(R)-1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-3-乙基哌
Figure 105121733-A0202-12-0164-388
之製備
Figure 105121733-A0202-12-0164-844
於(R)-2-乙基哌
Figure 105121733-A0202-12-0164-389
-1-羧酸第三丁酯(1g)、3,5-二甲基吡啶-N-氧化物(546mg)之四氫呋喃(18mL)溶液中添加N,N-二異丙基乙基胺(3mL)、六氟磷酸溴三(吡咯啶基)鏻(2.8g)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯及氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得(R)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2-乙基哌
Figure 105121733-A0202-12-0164-390
-1-羧酸第三丁 酯(1.11g)。
藉由乙酸乙酯(5mL)溶解所獲得之(R)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2-乙基哌
Figure 105121733-A0202-12-0165-391
-1-羧酸第三丁酯(1.11g)，添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(5mL)、甲醇(5mL)，並於室溫下進行攪拌。反應結束後，添加氫氧化鈉水溶液，藉由乙酸乙酯及氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，而獲得標記化合物(735mg)。
MS(ESI)m/z：220(M+H)+
製備例123：(S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2-羥基甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0165-392
-1-羧酸第三丁酯之製備
Figure 105121733-A0202-12-0165-845
於(S)-2-羥基甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0165-393
-1-羧酸第三丁酯(950mg)中添加四氫呋喃(17mL)、3,5-二甲基吡啶-N-氧化物(515mg)、N,N-二異丙基乙基胺(2.8mL)、六氟磷酸溴三(吡咯啶基)鏻(2.67g)，並於室溫下攪拌5.5小時。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(640mg)。
MS(ESI)m/z：322(M+H)+
製備例124：(S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0165-394
-1-羧酸第三丁酯之製備
Figure 105121733-A0202-12-0166-846
1)於0℃下向製備例123所記載之(S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2-羥基甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0166-395
-1-羧酸第三丁酯(83mg)及碘甲烷(20μL)之N,N-二甲基甲醯胺(1.3mL)溶液中添加氫化鈉(60%油性)(11.3mg)，並於室溫下攪拌3小時。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，而獲得粗產物。
2)使用製備例123所記載之(S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2-羥基甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0166-396
-1-羧酸第三丁酯(90mg)、碘甲烷(18μL)，進行與上述1)同樣之反應、處理，藉此獲得粗產物。
將所獲得之1)與2)之粗產物合併，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷)進行精製，而獲得標記化合物(97mg)。
MS(ESI)m/z：336(M+H)+
製備例125：8-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-5,8-二氮螺[3.5]壬烷之製備
Figure 105121733-A0202-12-0166-847
於5,8-二氮螺[3,5]壬烷-二鹽酸鹽(350mg)、3,5-二甲基 吡啶-N-氧化物(205mg)之四氫呋喃(7mL)溶液中添加N,N-二異丙基乙基胺(1.73mL)、六氟磷酸溴三(吡咯啶基)鏻(1.07g)，並於室溫下攪拌5小時。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯及氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(176mg)。
MS(ESI)m/z：232(M+H)+
製備例126：(S)-1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-3-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0167-397
之製備
Figure 105121733-A0202-12-0167-848
於(S)-2-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0167-398
-1-羧酸第三丁酯(2.0g)、3,5-二甲基吡啶-N-氧化物(1.2g)之四氫呋喃(40mL)溶液中添加N,N-二異丙基乙基胺(6.4mL)、六氟磷酸溴三(吡咯啶基)鏻(6.06g)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得(S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0167-399
-1-羧酸第三丁酯(2.49g)。
於所獲得之(S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0167-400
-1-羧酸第三丁酯(2.49g)中添加乙酸乙酯(15mL)、甲醇(15mL)、4N氯化氫，乙酸乙酯溶液(13mL)，並於室溫下進行攪拌。反應結束後，添加1N 氫氧化鈉水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(1.31g)。
MS(ESI)m/z：206(M+H)+
製備例127：[(R)-1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0168-402
-2-基]甲醇之製備
Figure 105121733-A0202-12-0168-849
使用(R)-3-羥基甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0168-403
-1-羧酸第三丁酯(5g)及3,5-二甲基吡啶-N-氧化物(2.7g)，進行與製備例126同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(1.16g)。
MS(ESI)m/z：222(M+H)+
製備例128：[(S)-1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0168-404
-2-基]甲醇-二鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0168-850
使用(S)-3-羥基甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0168-405
-1-羧酸第三丁酯(730mg)及3,5-二甲基吡啶-N-氧化物(395mg)，進行與製備例115同樣之反應、 處理，藉此獲得標記化合物(230mg)。
MS(ESI)m/z：220(M+H)+
製備例129：(S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0169-406
-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-甲酯之製備
Figure 105121733-A0202-12-0169-851
於(S)-哌
Figure 105121733-A0202-12-0169-407
-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-甲酯(2.6g)中添加二氯甲烷(42mL)、N,N-二異丙基乙基胺(6.8mL)、3,5-二甲基吡啶-N-氧化物(1.24g)、六氟磷酸溴三(吡咯啶基)鏻(6.42g)，並於室溫下徹夜攪拌。添加六氟磷酸溴三(吡咯啶基)鏻(676mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(1.52g)。
MS(ESI)m/z：350(M+H)+
製備例130：(S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0169-408
-2-羧酸甲酯之製備
Figure 105121733-A0202-12-0169-852
使用(S)-哌
Figure 105121733-A0202-12-0170-409
-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-甲酯(2.4g)及3,5-二甲基吡啶-N-氧化物(1.07g)，進行與製備例126同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(620mg)。
MS(ESI)m/z：250(M+H)+
製備例131：(S)-1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0170-410
-二鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0170-853
藉由乙酸乙酯(8mL)溶解製備例115所記載之(S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-3-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0170-411
-1-羧酸第三丁酯(1.27g)，添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(8mL)、甲醇(8mL)，並於室溫下進行攪拌。反應結束後，將溶劑蒸餾去除，而獲得標記化合物(1.39g)。
MS(ESI)m/z：206(M+H)+
製備例132：4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲醯氯之製備
Figure 105121733-A0202-12-0170-854
於製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(1.44g)中添加1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0170-412
烷(11mL)、亞硫醯氯(1.16 mL)，並於80℃下攪拌3小時。將溶劑蒸餾去除，而獲得標記化合物(1.48g)。
製備例133：(S)-2-胺甲醯基-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0171-413
-1-羧酸第三丁酯之製備
Figure 105121733-A0202-12-0171-855
於製備例130所記載之(S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0171-414
-2-羧酸甲酯(700mg)中添加乙醇(4mL)、1N氫氧化鈉水溶液(4mL)。於室溫下攪拌4小時後，於0℃下添加1N鹽酸(4mL)。將溶劑蒸餾去除，對所獲得之殘渣添加氯化銨(5當量)、氯仿(10mL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(1.5當量)、1-羥基苯并三唑(1.5當量)、三乙胺(7當量)，並於室溫下進行攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(420mg)。
MS(ESI)m/z：335(M+H)+
製備例134：4-[1-(對甲苯基)-1H-吡唑-4-基]哌啶之製備
Figure 105121733-A0202-12-0171-856
於N-Boc-1,2,5,6-四氫吡啶-4-硼酸頻那醇酯(927.6mg)中添加1,2-二甲氧基乙烷(10mL)、水(5mL)、碳酸鈉(953.9mg)、4-溴-1-(對甲苯基)吡唑(711.3mg)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(122.5mg)，於90℃下攪拌6小時。於反應液中添加水、乙酸乙酯，進行矽藻土過濾後，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得4-[1-(對甲苯基)-1H-吡唑-4-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯(651.6mg)。
將所獲得之4-[1-(對甲苯基)-1H-吡唑-4-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯(300mg)溶解於乙醇中，藉由H-cube(ThalesNano公司製造)(觸媒：Pd-C，溫度：60℃，流速：1mL/min)進行還原。將溶劑蒸餾去除，而獲得4-[1-(對甲苯基)-1H-吡唑-4-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(297.8mg)。
於所獲得之4-[1-(對甲苯基)-1H-吡唑-4-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(297.8mg)中添加甲醇(2mL)、4N氯化氫/1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0172-415
烷溶液(1.5mL)，並於室溫下徹夜攪拌。反應結束後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉此獲得標記化合物(193.1mg)。
MS(ESI)m/z：242(M+H)+
製備例135：(1-苯甲醯基哌啶-4-基)(2-羥基-4-甲基苯基)甲酮之製備
Figure 105121733-A0202-12-0173-857
於攪拌下向3-甲基苯酚(13g)、1-苯甲醯基哌啶-4-甲醯氯(31g)之1,2-二氯乙烷(250mL)溶液中添加氯化鋁(50g)後，加熱回流1.5小時。將反應液注入至冰水中後，藉由氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(18g)。
製備例136：4-(6-甲基苯并呋喃-3-基)哌啶-鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0173-858
於製備例135所記載之(1-苯甲醯基哌啶-4-基)(2-羥基-4-甲基苯基)甲酮(18g)中添加N,N-二甲基甲醯胺(100mL)、氫化鈉(液態石蠟中60%分散)(4.5g)、溴乙酸乙酯(13mL)，並於100℃下攪拌30分鐘。藉由乙酸乙酯進行萃取後，將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法對所獲得之殘渣進行精製，而獲得3-(1-苯甲醯基哌啶-4-基)-6-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(5g)。
於所獲得之3-(1-苯甲醯基哌啶-4-基)-6-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(5g)中添加乙醇(20mL)、氫氧化鈉(5g)、水(30mL)，於加熱下進行攪拌。藉由鹽酸進行中和後，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，於所獲得之殘渣(30g)中添加喹啉(50mL)、銅(0.5g)，並於 180℃下攪拌3小時。添加鹽酸後，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法對所獲得之殘渣進行精製，而獲得[4-(6-甲基苯并呋喃-3-基)哌啶-1-基)苯基甲酮(2g)。
於所獲得之[4-(6-甲基苯并呋喃-3-基)哌啶-1-基)苯基甲酮(2g)中添加濃鹽酸(25mL)、乙酸(25mL)，於加熱回流下攪拌12小時。將溶劑蒸餾去除，而獲得標記化合物(1.1g)。
製備例137：(1-苯甲醯基哌啶-4-基)(2-羥基-3,5-二甲基苯基)甲酮之製備
Figure 105121733-A0202-12-0174-859
將2,4-二甲基苯酚(14g)溶解於四氫呋喃(100mL)中，添加三乙胺(30mL)、1-苯甲醯基哌啶-4-甲醯氯(30g)，並於室溫下進行攪拌。反應結束後，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，於所獲得之殘渣(24g)中添加氯化鋁(40g)，並於120℃下攪拌15分鐘。於冷卻下向反應液中添加冰後，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(18g)。
製備例138：4-(5,7-二甲基苯并呋喃-3-基)哌啶-鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0174-860
使用製備例137所記載之(1-苯甲醯基哌啶-4-基)(2-羥基-3,5-二甲基苯基)甲酮(18g)及溴乙酸乙酯(6mL)，進行與製備例136同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(4.5g)。
製備例139：(1-苯甲醯基哌啶-4-基)(2-羥基-4,5-二甲基苯基)甲酮之製備
Figure 105121733-A0202-12-0175-861
使用3,4-二甲基苯甲醚(24g)及1-苯甲醯基哌啶-4-甲醯氯(46g)，進行與製備例135同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(40g)。
製備例140：4-(5,6-二甲基苯并呋喃-3-基)哌啶-鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0175-862
使用製備例139所記載之(1-苯甲醯基哌啶-4-基)(2-羥基-4,5-二甲基苯基)甲酮(15g)及溴乙酸乙酯(5mL)，進行與製備例136同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(2.7g)。
製備例141：(1-苯甲醯基哌啶-4-基)(2-羥基-4,6-二甲基苯基)甲酮之製備
Figure 105121733-A0202-12-0176-863
使用1-苯甲醯基哌啶-4-甲醯氯(50g)及3,5-二甲基苯酚(25g)，進行與製備例137同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(35g)。
製備例142：4-(4,6-二甲基苯并呋喃-3-基)哌啶-鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0176-864
使用製備例141所記載之(1-苯甲醯基哌啶-4-基)(2-羥基-4,6-二甲基苯基)甲酮(35g)及溴乙酸乙酯(13mL)，進行與製備例136同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(8g)。
製備例143：1-甲基-4-哌
Figure 105121733-A0202-12-0176-416
-1-基-1H-吲唑-二鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0176-865
於哌
Figure 105121733-A0202-12-0176-417
-1-羧酸第三丁酯(2.65g)、4-((E)-1-溴丙烯基)-1-甲基-5-乙烯基-1H-吡唑(2g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(86.8mg)、外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(88.5mg)及第三 丁醇鈉(1.3g)之混合物中添加甲苯(35mL)，於加熱回流下進行攪拌。反應結束後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯。進行矽藻土過濾後，藉由乙酸乙酯對濾液進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0177-418
-1-羧酸第三丁酯(2.46g)。於4-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0177-419
-1-羧酸第三丁酯(2.46g)中添加乙酸乙酯(16mL)、甲醇(3.2mL)、4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(16.5mL)，並於室溫下進行攪拌。反應結束後，將溶劑蒸餾去除，對所獲得之殘渣添加乙酸乙酯。濾取所析出之固體，而獲得標記化合物(2.24g)。
MS(ESI)m/z：217(M+H)+
製備例144：5-甲基-2-(哌啶-4-基)
Figure 105121733-A0202-12-0177-420
唑并[5,4-b]吡啶之製備
Figure 105121733-A0202-12-0177-866
於1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-羧酸(2g)中添加二氯甲烷(25mL)、吡啶(1.54mL)、亞硫醯氯(0.72mL)，並於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加3-胺基-2-氯-6-甲基吡啶(1.192g)、4-(二甲胺基)吡啶(46mg)、三乙胺(2.11mL)之二氯甲烷(15mL)溶液，並於室溫下攪拌2.5小時。將反應液減壓濃縮，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基胺甲醯基) 哌啶-1-羧酸苄酯(2.996g)。
於所獲得之4-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基胺甲醯基)哌啶-1-羧酸苄酯(1.5g)中添加碳酸鉀(1.6g)、N,N-二甲基甲醯胺(30mL)，於微波照射、200℃下攪拌20分鐘。將反應液過濾後，將濾液減壓濃縮，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-(5-甲基
Figure 105121733-A0202-12-0178-421
唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯(1.068g)。
於所獲得之4-(5-甲基
Figure 105121733-A0202-12-0178-422
唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯(1.06g)中添加乙醇(21mL)、10%鈀/碳(加53.5%水濕潤)(530mg)，並於氫氣環境、室溫下徹夜攪拌。將反應液過濾後，將濾液減壓濃縮，而獲得標記化合物(582mg)。
MS(ESI)m/z：218(M+H)+
製備例145：6-甲基-2-(哌啶-4-基)噻唑并[4,5-b]吡啶之製備
Figure 105121733-A0202-12-0178-867
於1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-羧酸(3g)中添加二氯甲烷(40mL)、吡啶(2.3mL)、亞硫醯氯(1.08mL)，並於室溫下攪拌1.5小時。於反應液中添加2-胺基-3-溴-5-甲基吡啶(2.13g)、4-(二甲胺基)吡啶(69mg)、三乙胺(3.2mL)之二氯甲烷(20mL)溶液，並於室溫下攪拌5.5小時。於反應液中添加水，藉由氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，對所獲得之殘渣添加二乙醚，濾取析出物，藉此獲得4-(3-溴-5-甲基 吡啶-2-基胺甲醯基)哌啶-1-羧酸苄酯(2.285g)。
於所獲得之4-(3-溴-5-甲基吡啶-2-基胺甲醯基)哌啶-1-羧酸苄酯(2.28g)中添加勞森試劑(Lawesson's Reagent)(3.21g)、甲苯(45mL)，並於70℃下攪拌1小時。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對反應液進行精製，藉此獲得4-(3-溴-5-甲基吡啶-2-基硫代胺甲醯基)哌啶-1-羧酸苄酯(1.774g)。
於所獲得之4-(3-溴-5-甲基吡啶-2-基硫代胺甲醯基)哌啶-1-羧酸苄酯(1.7g)中添加碳酸銫(2.48g)、N,N-二甲基甲醯胺(34mL)，於微波照射、160℃下攪拌20分鐘。將反應液減壓濃縮，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-(6-甲基噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯(1.291g)。
於所獲得之4-(6-甲基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯(600mg)中添加三氟乙酸(18mL)、硫代苯甲醚(1.8mL)，並於室溫下攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，對所獲得之殘渣添加水、二乙醚並進行分液。藉由飽和碳酸氫鈉水溶液將水層中和後，藉由氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉將有機層乾燥後，將溶劑蒸餾去除，藉此獲得標記化合物之粗產物(821mg)。
製備例146：5-甲基-2-(哌啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-三氟乙酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0180-868
於4-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基胺甲醯基)哌啶-1-羧酸苄酯(1.42g)中添加勞森試劑(2.22g)、甲苯(30mL)，並於70℃下攪拌3小時。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對反應液進行精製，藉此獲得4-(5-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯(603mg)。
於所獲得之4-(5-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯(600mg)中添加三氟乙酸(18mL)、硫代苯甲醚(1.8mL)，並於室溫下攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，藉此獲得標記化合物之粗產物(2236mg)。
製備例147：1-(3,5-二環丙基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0180-423
-二鹽酸鹽之製備
Figure 105121733-A0202-12-0180-869
於2,3,5-三氯吡啶(12.1g)、1-Boc-哌
Figure 105121733-A0202-12-0180-424
(14.9g)之甲苯(80mL)溶液中添加N,N-二甲基甲醯胺(40mL)、碳酸鉀(22g)，並於120℃下攪拌7小時。將反應液冷卻後，添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層後，將溶劑蒸餾去除。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-(3,5-二氯吡啶-2-基) 哌
Figure 105121733-A0202-12-0181-425
-1-羧酸第三丁酯(13.08g)。
於所獲得之4-(3,5-二氯吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0181-426
-1-羧酸第三丁酯(5.3g)中添加甲苯(160mL)、水(16mL)、雙(三環己基膦)二氯化鈀(II)(0.59g)、磷酸三鉀(16.9g)及環丙基硼酸(4.13g)，於100℃下進行攪拌。反應結束後，添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層後，將溶劑蒸餾去除。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-(3,5-二環丙基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0181-427
-1-羧酸第三丁酯(3.12g)。
將所獲得之4-(3,5-二環丙基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0181-428
-1-羧酸第三丁酯(3.11g)溶解於乙酸乙酯(10mL)中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(10mL)，並於室溫下徹夜攪拌。將反應液減壓濃縮，對所獲得之殘渣添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層後，將溶劑蒸餾去除。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製。將溶劑蒸餾去除，將所獲得之殘渣溶解於乙酸乙酯(20mL)中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(4.5mL)。濾取析出物，藉此獲得標記化合物(1.91g)。
製備例148：4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸之製備
Figure 105121733-A0202-12-0181-870
將4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(24.4g)溶解於四氫呋喃(488mL)中，添加辛可寧(16.87g)，並於室溫下攪拌8小時。濾取所析出之固體，進行減壓乾燥。於所獲得之粗產物(26.42g)中添加1N鹽酸(150mL)，並於室溫下攪拌6小時。濾取析出物，藉此獲得4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(9.39g，99.6%ee)。
實施例1：(R)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0182-429
-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0182-871
將製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(230mg)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0182-430
(188mg)、1-羥基苯并三唑(139mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3.3mL)中，添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(200mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和食鹽水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製。將溶劑蒸餾去除，將所獲得之殘渣於乙醇與水之混合溶劑中進行再結晶，藉此獲得標記化合物(224.2mg)。
MS(APCI)m/z：408(M+H)+
實施例2：(R)-5-{4-[4-(3,5-二環丙基吡啶-2-基) 哌
Figure 105121733-A0202-12-0183-431
-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0183-872
將製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(80mg)、1-(3,5-二環丙基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0183-432
(83mg)、1-羥基苯并三唑(48.5mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.2mL)中，添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(68.8mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(80.3mg)。
MS(APCI)m/z：460(M+H)+
實施例3：(R)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0183-433
-1-羰基]-3-氟苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0183-873
將製備例29所記載之2-氟-4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(790mg)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0183-434
(784.7mg)、1-羥基苯并三唑(507.9mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(780.7mg)溶解於氯仿(23.7mL)與N,N-二甲 基甲醯胺(7.9mL)之混合溶劑中，添加三乙胺(960.5μL)，並於室溫下進行攪拌。於反應液中添加飽和食鹽水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(1210mg)。
MS(APCI)m/z：426(M+H)+
實施例4：(R)-5-{4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0184-435
-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0184-874
將製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(100mg)、1-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0184-436
(87.7mg)、1-羥基苯并三唑(60.6mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)，添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(85.9mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和食鹽水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(138mg)。
MS(APCI)m/z：422(M+H)+
實施例5：(R)-5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0184-437
-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0185-875
將製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(100mg)、1-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0185-438
(92.8mg)、1-羥基苯并三唑(60.6mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中，添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(85.9mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和食鹽水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(152.3mg)。
MS(APCI)m/z：434(M+H)+
實施例6：(R)-5-甲基-5-{4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0185-439
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0185-876
將製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(100mg)、1-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0185-440
(87.7mg)、1-羥基苯并三唑(60.6mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)中，添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(85.9mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和食鹽水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷)對所獲得之殘渣進 行精製，而獲得標記化合物(99.5mg)。
MS(APCI)m/z：422(M+H)+
實施例7：(R)-5-{4-[4-(2,4-二甲基苯基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0186-441
-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0186-877
將製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(100mg)、1-(2,4-二甲基苯基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0186-442
(81.2mg)、1-羥基苯并三唑(60.6mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中，添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(85.9mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和食鹽水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(130.5mg)。
MS(APCI)m/z：407(M+H)+
實施例8：(R)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0186-443
-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0186-878
將製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基 咪唑啶-4-基)苯甲酸(2.88g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(43.9mL)中，添加1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0187-444
-鹽酸鹽(2.75g)、1-羥基苯并三唑(1.63g)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(2.32g)、N,N-二異丙基乙基胺(4.21mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，濾取析出物。將所獲得之析出物於乙醇、水之混合溶劑中進行再結晶，藉此獲得標記化合物(3.84g)。
MS(ESI)m/z：436(M+H)+
實施例9：(R)-5-{4-[4-(3,5-二環丙基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0187-445
-1-羰基]苯基}-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮及(S)-5-{4-[4-(3,5-二環丙基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0187-446
-1-羰基]苯基}-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0187-879
將製備例1所記載之4-(4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(70mg)、1-(3,5-二環丙基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0187-447
(75mg)、1-羥基苯并三唑(37.8mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(80mg)、二異丙基乙基胺(1mL)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由水、飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加 以乾燥後進行減壓濃縮。藉由NH管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得5-{4-[4-(3,5-二環丙基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0188-448
-1-羰基]苯基}-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮(78.6mg)。
藉由使用CHIRALPAK(Daicel)IC(四氫呋喃/乙醇/二乙基胺)之HPLC分取所獲得之5-{4-[4-(3,5-二環丙基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0188-449
-1-羰基]苯基}-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮(70mg)，藉此獲得標記之兩鏡像異構物(保持時間較短之化合物28.9mg(MS(APCI)m/z：474(M+H)+)及保持時間較長之化合物28.7mg(MS(APCI)m/z：474(M+H)+))。
於利用CHIRALPAK(Daicel)IC-3(4.6mm×150mm，四氫呋喃/乙醇/二乙基胺=10/90/0.1，流量0.5mL/min)之分析中，各自之保持時間為5.5分鐘與11.1分鐘。
實施例10：(R)-5-乙基-5-{4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0188-450
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮及(S)-5-乙基-5-{4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0188-451
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0188-880
將製備例1所記載之4-(4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(75mg)、1-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0188-452
(75mg)、1-羥基苯并三唑(40mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺- 鹽酸鹽(86mg)、二異丙基乙基胺(1mL)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由水、飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由NH管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得5-乙基-5-{4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0189-453
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮(125mg)。
藉由使用CHIRALPAK(Daicel)IC(四氫呋喃/乙醇/二乙基胺)之HPLC分取所獲得之5-乙基-5-{4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0189-454
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮(98mg)，藉此獲得標記之兩鏡像異構物(保持時間較短之化合物35.7mg(MS(APCI)m/z：436(M+H)+)及保持時間較長之化合物35.2mg(MS(APCI)m/z：436(M+H)+))。
於利用CHIRALPAK(Daicel)IC-3(4.6mm×150mm，四氫呋喃/乙醇/二乙基胺=10/90/0.1，流量0.5mL/min)之分析中，各自之保持時間為5.4分鐘與9.7分鐘。
實施例11：(R)-5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0189-455
-1-羰基]苯基}-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮及(S)-5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0189-456
-1-羰基]苯基}-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0189-881
將製備例1所記載之4-(4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(75mg)、1-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0190-457
(80mg)、1-羥基苯并三唑(40mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(86mg)、二異丙基乙基胺(1mL)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由水、飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由NH管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0190-458
-1-羰基]苯基}-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮(103.6mg)。
藉由使用CHIRALPAK(Daicel)IC(四氫呋喃/乙醇/二乙基胺)之HPLC分取所獲得之5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0190-459
-1-羰基]苯基}-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮(98mg)，藉此獲得標記之兩鏡像異構物(保持時間較短之化合物34.4mg(MS(APCI)m/z：448(M+H)+)及保持時間較長之化合物19.9mg(MS(APCI)m/z：448(M+H)+))。
於利用CHIRALPAK(Daicel)IC-3(4.6mm×150mm，四氫呋喃/乙醇/二乙基胺=10/90/0.1，流量0.5mL/min)之分析中，各自之保持時間為5.6分鐘與10.8分鐘。
實施例12：(R)-5-{4-[4-(2,4-二甲基苯基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0190-460
-1-羰基]苯基}-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮及(S)-5-{4-[4-(2,4-二甲基苯基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0190-461
-1-羰基]苯基}-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0191-882
將製備例1所記載之4-(4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(75mg)、1-(2,4-二甲基苯基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0191-462
(70mg，CAS：1013-76-9)、1-羥基苯并三唑(40mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(86mg)、二異丙基乙基胺(1mL)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由水、飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由NH管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得5-{4-[4-(2,4-二甲基苯基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0191-463
-1-羰基]苯基}-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮(116.1mg)。
藉由使用CHIRALPAK(Daicel)IC(四氫呋喃/乙醇/二乙基胺)之HPLC分取所獲得之5-{4-[4-(2,4-二甲基苯基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0191-464
-1-羰基]苯基}-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮(106mg)，藉此獲得標記之兩鏡像異構物(保持時間較短之化合物36.8mg(MS(APCI)m/z：421(M+H)+)及保持時間較長之化合物37.8mg(MS(APCI)m/z：421(M+H)+))。
於利用CHIRALPAK(Daicel)IC-3(4.6mm×150mm，四氫呋喃/乙醇/二乙基胺=10/90/0.1，流量0.5mL/min)中之分析中，各自之保持時間為5.3分鐘與10.8分鐘。
實施例13：(R)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0191-465
-1-羰基]-2-氟苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮及(S)-5-{4-[4 -(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0192-466
-1-羰基]-2-氟苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0192-883
將製備例18所記載之3-氟-4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(252mg)溶解於四氫呋喃(10mL)中，添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(230mg)、1-羥基苯并三唑(162mg)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0192-467
(230mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0192-468
-1-羰基]-2-氟苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(343mg)。
藉由使用CHIRALPAK(Daicel)IA(四氫呋喃/乙醇/二乙基胺)之HPLC分取所獲得之5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0192-469
-1-羰基]-2-氟苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(外消旋體)(98mg)，藉此獲得標記之兩鏡像異構物(保持時間較短之化合物47.2mg(MS(APCI)m/z：426(M+H)+)及保持時間較長之化合物37.4mg(MS(APCI)m/z：426(M+H)+))。
於利用CHIRALPAK(Daicel)IA-3(4.6mm×150mm，四氫呋喃/乙醇/二乙基胺=10/90/0.1，流量0.5mL/min)之分析中，各自之保持時 間為5.8分鐘與7.6分鐘。
實施例14：(R)-5-乙基-5-{4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0193-470
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮及(S)-5-乙基-5-{4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0193-471
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0193-884
將製備例1所記載之4-(4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(55mg)、1-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0193-472
(58mg)、1-羥基苯并三唑(32mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(45mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和食鹽水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得5-乙基-5-{4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0193-473
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮(85.4mg)。
藉由使用CHIRALFLASH(Daicel)IC(四氫呋喃/乙醇/二乙基胺)之中壓管柱分取所獲得之5-乙基-5-{4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0193-474
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮(85.4mg)，藉此獲得標記之兩鏡像異構物(保持時間較短之化合物42.5mg(MS(APCI)m/z：436(M+H)+)及保持時間較長之化合物37mg(MS(APCI)m/z：436(M+H)+))。
於利用CHIRALPAK(Daicel)IC(4.6mm×100mm，四氫呋喃/乙醇/二乙基胺=10/90/0.1，流量0.3mL/min)之分析中，各自之保持時間為6.8分鐘與13.4分鐘。
實施例15：5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0194-475
-1-羰基]-2-甲氧基苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0194-885
將製備例22所記載之3-甲氧基-4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(132mg)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0194-476
(105mg)、1-羥基苯并三唑(74mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.7mL)中，添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(105mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(122.2mg)。
MS(APCI)m/z：438(M+H)+
實施例16：5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0194-477
-1-羰基]-2,3-二氟苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0194-886
將製備例26所記載之2,3-二氟-4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(135mg)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0195-478
(105mg)、1-羥基苯并三唑(74mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.7mL)中，添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(105mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(149mg)。
MS(APCI)m/z：444(M+H)+
實施例17：5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0195-479
-1-羰基]-2-甲氧基苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0195-887
將製備例35所記載之4-(4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酸(146mg)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0195-480
(105mg)、1-羥基苯并三唑(74mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.7mL)中，添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(105mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和食鹽水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(152.9mg)。
MS(APCI)m/z：466(M+H)+
實施例18：5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0196-481
-1-羰基]-2-羥基苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0196-888
於實施例15所記載之5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0196-482
-1-羰基]-2-甲氧基苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(100mg)中添加二氯甲烷(6mL)，於冷卻至-78℃並進行攪拌之情況下，添加1mol/L三溴化硼二氯甲烷溶液(1.2mL)，一面升溫至室溫一面進行攪拌。將反應液注入至冰水中，藉由碳酸氫鈉進行中和後，藉由氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物之粗產物(54mg)。藉由使用XBridge Prep C18 OBD(Waters)(10mmol/L碳酸銨水溶液、乙腈)之HPLC分取所獲得之粗產物(54mg)。藉由乙酸乙酯進行萃取後，將溶劑蒸餾去除，而獲得標記化合物(20.8mg)。
MS(APCI)m/z：424(M+H)+
實施例19：(R)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0196-483
-1-羰基]苯基}-3-(2-羥基乙基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0197-889
將實施例1所記載之(R)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0197-484
-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(204mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中，添加2-溴乙醇(43μL)、碳酸鉀(90mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和食鹽水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(74.6mg)。
MS(ESI)m/z：452(M+H)+
實施例20：5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0197-485
-1-羰基]-2-羥基苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0197-890
於實施例17所記載之5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0197-486
-1-羰基]-2-甲氧基苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮(100mg)中添加二氯甲烷(6mL)，並於冷卻至-78℃並進行攪拌之情況下，添加1mol/L三溴化硼二氯甲烷溶液(2.2mL)，-面升溫至室溫-面進行攪拌。將反應液注入至冰水中，藉由碳酸氫鈉進行中和後，藉由氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進 行精製，藉此獲得標記化合物(60.4mg)。
MS(APCI)m/z：452(M+H)+
實施例21：5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0198-487
-1-羰基]-2-甲氧基苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0198-891
將製備例35所記載之4-(4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酸(146mg)、1-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0198-488
-鹽酸鹽(140mg)、1-羥基苯并三唑(74mg)、三乙胺(0.17mL)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.7mL)中，添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(105mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和食鹽水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(205.1mg)。
MS(APCI)m/z：492(M+H)+
實施例22：5-異丙基-5-{2-甲氧基-4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0198-489
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0199-892
將製備例35所記載之4-(4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酸(146mg)、1-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0199-490
(113mg)、1-羥基苯并三唑(74mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.7mL)中，添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(105mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和食鹽水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(190.7mg)。
MS(APCI)m/z：480(M+H)+
實施例23：(R)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0199-491
-1-羰基]-2-甲氧基苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮及(S)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0199-492
-1-羰基]-2-甲氧基苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0199-893
藉由使用CHIRALPAK(Daicel)IC(己烷/氯仿/2-丙醇)之HPLC分取5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0199-493
-1-羰基]-2-甲氧基苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮(186mg，參照實施例17)，藉 此獲得標記之兩鏡像異構物(保持時間較短之化合物83.6mg(MS(APCI)m/z：466(M+H)+)及保持時間較長之化合物82.2mg(MS(APCI)m/z：466(M+H)+))。
於利用CHIRALPAK(Daicel)IC-3(4.6mm×150mm，己烷/2-丙醇/四氫呋喃/二乙基胺=60/20/20/0.1，流量0.5mL/min)之分析中，各自之保持時間為7.7分鐘與9.7分鐘。
實施例24：(R)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0200-494
-1-羰基]苯基}-1-(2-羥基乙基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0200-894
將實施例1所記載之(R)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0200-495
-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(300mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中，添加4-甲氧基苄基氯化物(0.12mL)、碳酸鉀(132mg)、碘化鉀(12mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和食鹽水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得(R)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0200-496
-1-羰基]苯基}-3-(4-甲氧基苄基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(242.1mg)。
將所獲得之(R)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0200-497
-1-羰基]苯基}-3-(4-甲氧基苄基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(242.1mg)、2 -(2-溴乙氧基)四氫吡喃(152μL)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，於冰浴冷卻下添加氫化鈉(液態石蠟中60%分散)(44mg)後，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和食鹽水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得(R)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0201-498
-1-羰基]苯基}-3-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)乙基]咪唑啶-2,4-二酮(262mg)。
將所獲得之(R)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0201-499
-1-羰基]苯基}-3-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)乙基]咪唑啶-2,4-二酮(262mg)溶解於1,2-二氯乙烷(7mL)中，添加三氟甲磺酸(0.5mL)，並於70℃下進行攪拌。反應結束後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(52.9mg)。
MS(APCI)m/z：452(M+H)+
實施例25：(R)-5-{4-[4-(6-氟苯并[d]異
Figure 105121733-A0202-12-0201-500
唑-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-氟甲基咪唑啶-2,4-二酮及(S)-5-{4-[4-(6-氟苯并[d]異
Figure 105121733-A0202-12-0201-501
唑-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-氟甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0202-895
將製備例63所記載之4-(4-氟甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(168mg)、6-氟-3-(哌啶-4-基)苯并[d]異
Figure 105121733-A0202-12-0202-502
唑(147mg)、1-羥基苯并三唑(99mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中，添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(140mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得5-{4-[4-(6-氟苯并[d]異
Figure 105121733-A0202-12-0202-503
唑-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-氟甲基咪唑啶-2,4-二酮(205.3mg)。
藉由使用CHIRALPAK(Daicel)IC(己烷/甲醇/四氫呋喃)之HPLC分取所獲得之5-{4-[4-(6-氟苯并[d]異
Figure 105121733-A0202-12-0202-504
唑-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-氟甲基咪唑啶-2,4-二酮(167mg)，藉此獲得標記之兩鏡像異構物(保持時間較短之化合物62.8mg(MS(APCI)m/z：455(M+H)+)及保持時間較長之化合物64.1mg(MS(APCI)m/z：455(M+H)+))。
於利用CHIRALPAK(Daicel)IC-3(4.6mm×150mm，己烷/甲醇/四氫呋喃=60/20/20，流量0.5mL/min)之分析中，各自之保持時間為6.6分鐘與12.4分鐘。
實施例26：(R)-5-{4-[4-(6-氟苯并[d]異
Figure 105121733-A0202-12-0202-505
唑-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0203-896
將製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(117mg)、6-氟-3-(哌啶-4-基)苯并[d]異
Figure 105121733-A0202-12-0203-506
唑(111mg)、1-羥基苯并三唑(74.3mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中，添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(105mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(196.3mg)。
MS(APCI)m/z：437(M+H)+
實施例27：(R)-5-乙基-5-{4-[4-(1-對甲苯基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0203-897
將製備例14所記載之4-((R)-4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(61.7mg)、製備例134所記載之4-[1-(對甲苯基)-1H-吡唑-4-基]哌啶(60mg)、1-羥基苯并三唑(35.3mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中，添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二 醯亞胺-鹽酸鹽(50mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和食鹽水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(98mg)。
MS(APCI)m/z：472(M+H)+
實施例28：(R)-5-甲基-5-{4-[4-(1-對甲苯基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0204-898
將製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(58.2mg)、製備例134所記載之4-[1-(對甲苯基)-1H-吡唑-4-基]哌啶(60mg)、1-羥基苯并三唑(35.3mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中，添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(50mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和食鹽水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(92.8mg)。
MS(APCI)m/z：458(M+H)+
實施例29：(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(1-對甲苯基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0205-899
將製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(79.4mg)、製備例134所記載之4-[1-(對甲苯基)-1H-吡唑-4-基]哌啶(73mg)、1-羥基苯并三唑(42.9mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中，添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(60.9mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(109.4mg)。
MS(APCI)m/z：486(M+H)+
實施例30：5-{3-溴-4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0205-507
-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0205-900
將製備例3所記載之2-溴-4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(118mg)溶解於四氫呋喃(2mL)中，添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(76mg)、1-羥基苯并三唑(108mg)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0205-508
(72mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除， 藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(130mg)。
MS(ESI)m/z：486(M+H)+
實施例31：5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0206-509
-1-羰基]-3-甲基苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0206-901
於製備例8所記載之2-甲基-4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(150mg)中添加1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0206-510
(127.1mg)、1-羥基苯并三唑(98mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(150.6mg)、氯仿(2mL)、N,N-二甲基甲醯胺(1mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(191.3mg)。
MS(ESI)m/z：422(M+H)+
實施例32：(R)-5-{2-氟-4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0206-511
-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮及(S)-5-{2-氟-4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0206-512
-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0207-902
將製備例18所記載之3-氟-4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(126mg)溶解於四氫呋喃(5mL)中，添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(115mg)、1-羥基苯并三唑(162mg)、1-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0207-513
(113mg)、三乙胺(168μL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得5-{2-氟-4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0207-514
-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(172mg)。
藉由使用CHIRALFLASH(Daicel)IA(乙醇/二乙基胺)之中壓管柱分取所獲得之5-{2-氟-4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0207-515
-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(150mg)，藉此獲得標記之兩鏡像異構物(保持時間較短之化合物51.5mg(MS(ESI)m/z：440(M+H)+)及保持時間較長之化合物34.6mg(MS(ESI)m/z：440(M+H)+))。
於利用CHIRALPAK(Daicel)IA(4.6mm×100mm，乙醇/二乙基胺=100/0.1，流量0.5mL/min)之分析中，各自之保持時間為4.6分鐘與6.6分鐘。
實施例33：(R)-5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0207-516
-1-羰基]-2-氟苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮及(S)-5 -{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0208-517
-1-羰基]-2-氟苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0208-903
將製備例18所記載之3-氟-4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(126mg)溶解於四氫呋喃(5mL)中，添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(115mg)、1-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0208-518
(130mg)、1-羥基苯并三唑(162mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0208-519
-1-羰基]-2-氟苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(219mg)。
藉由使用CHIRALFLASH(Daicel)IA(乙醇/二乙基胺/四氫呋喃)之中壓管柱分取所獲得之5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0208-520
-1-羰基]-2-氟苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(150mg)，藉此獲得標記之兩鏡像異構物(保持時間較短之化合物48.5mg(MS(APCI)m/z：452(M+H)+)及保持時間較長之化合物61mg(MS(APCI)m/z：452(M+H)+))。
於利用CHIRALPAK(Daicel)IA(4.6mm×100mm，四氫呋喃/乙醇/ 二乙基胺=10/90/0.1，流量0.5mL/min)之分析中，各自之保持時間為4.8分鐘與7.8分鐘。
實施例34：(R)-5-{4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0209-521
-1-羰基]-2-氟苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮及(S)-5-{4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0209-522
-1-羰基]-2-氟苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0209-904
將製備例18所記載之3-氟-4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(126mg)溶解於四氫呋喃(5mL)中，添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(115mg)、1-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0209-523
(130mg)、1-羥基苯并三唑(162mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得5-{4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0209-524
-1-羰基]-2-氟苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(196mg)。
藉由使用CHIRALFLASH(Daicel)IA(乙醇/二乙基胺/四氫呋喃)之中壓管柱分取所獲得之5-{4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0209-525
-1-羰基]-2-氟苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(150mg)，藉此獲得標記之兩鏡像異構物(保持時間較短之化合物37.5mg(MS(APCI)m/z：440 (M+H)+)及保持時間較長之化合物34.5mg(MS(APCI)m/z：440(M+H)+))。
於利用CHIRALPAK(Daicel)IA(4.6mm×100mm，四氫呋喃/乙醇/二乙基胺=10/90/0.1，流量0.5mL/min)之分析中，各自之保持時間為4.1分鐘與5.9分鐘。
實施例35：(R)-5-{4-[4-(3,5-二環丙基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0210-526
-1-羰基]-2-氟苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮及(S)-5-{4-[4-(3,5-二環丙基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0210-527
-1-羰基]-2-氟苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0210-905
將製備例18所記載之3-氟-4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(126mg)溶解於四氫呋喃(5mL)中，添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(115mg)、1-羥基苯并三唑(162mg)、1-(3,5-二環丙基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0210-528
-二鹽酸鹽(190mg)、三乙胺(168μL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得5-{4-[4-(3,5-二環丙基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0210-529
-1-羰基]-2-氟苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(60mg)。
藉由使用CHIRALFLASH(Daicel)IA(己烷/乙醇/二乙基胺)之中壓管柱分取所獲得之5-{4-[4-(3,5-二環丙基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0210-530
-1-羰 基]-2-氟苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(60mg)，藉此獲得標記之兩鏡像異構物(保持時間較短之化合物18mg(MS(ESI)m/z：478(M+H)+)及保持時間較長之化合物16mg(MS(ESI)m/z：478(M+H)+))。
於利用CHIRALPAK(Daicel)IA-3(4.6mm×150mm，乙醇/二乙基胺=100/0.1，流量0.5mL/min)之分析中，各自之保持時間為11.0分鐘與25.9分鐘。
實施例36：(R)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0211-531
-1-羰基]-3-甲基苯基}-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮及(S)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0211-532
-1-羰基]-3-甲基苯基}-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0211-906
於製備例19所記載之4-(4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-2-甲基苯甲酸之粗產物(209mg)中添加四氫呋喃(8mL)、N,N-二甲基甲醯胺(1mL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(183mg)、1-羥基苯并三唑(129mg)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0211-533
(190mg)、三乙胺(278μL)，並於室溫下攪拌8小時。於反應液中添加水，濾取所析出之固體。藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之粗產物進行精製，而獲得5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0211-534
-1-羰基]-3-甲基苯基}-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮(130mg)。
藉由使用CHIRALFLASH(Daicel)IA(四氫呋喃/乙醇/二乙基胺)之中壓管柱分取所獲得之5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0212-535
-1-羰基]-3-甲基苯基}-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮(110mg)，藉此獲得標記之兩鏡像異構物(保持時間較短之化合物34mg(MS(ESI)m/z：436(M+H)+)及保持時間較長之化合物45mg(MS(ESI)m/z：436(M+H)+))。
於利用CHIRALPAK(Daicel)IC-3(4.6mm×150mm，己烷/乙醇/二乙基胺=10/90/0.1，流量0.5mL/min)之分析中，各自之保持時間為7.4分鐘與15.9分鐘。
實施例37：(R)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0212-536
-1-羰基]-2-甲基苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮及(S)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0212-537
-1-羰基]-2-甲基苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0212-907
於製備例39所記載之4-(4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-3-甲基苯甲酸之粗產物(138mg)中添加四氫呋喃(5mL)、1-羥基苯并三唑(81mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(115mg)、三乙胺(168μL)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0212-538
(115mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行 萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0213-539
-1-羰基]-2-甲基苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮(137mg)。
藉由使用CHIRALPAK(Daicel)IF(四氫呋喃/乙醇/二乙基胺)之HPLC分取所獲得之5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0213-540
-1-羰基]-2-甲基苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮(119mg)，藉此獲得標記之兩鏡像異構物(保持時間較短之化合物59.4mg(MS(APCI)m/z：450(M+H)+)及保持時間較長之化合物59mg(MS(APCI)m/z：450(M+H)+))。
於利用CHIRALPAK(Daicel)IC-3(4.6mm×150mm，四氫呋喃/乙醇/二乙基胺=5/95/0.1，流量0.5mL/min)之分析中，各自之保持時間為8.0分鐘與6.3分鐘。
實施例38：(R)-5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0213-541
-1-羰基]-3-甲基苯基}-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮及(S)-5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0213-542
-1-羰基]-3-甲基苯基}-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0213-908
於製備例19所記載之4-(4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-2-甲基苯甲酸之粗產物(131mg)中添加四氫呋喃(5mL)、三乙胺(168μL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(115 mg)、1-羥基苯并三唑(81mg)、1-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0214-543
(130mg)，並於室溫下徹夜攪拌。藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對反應液進行精製，而獲得5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0214-544
-1-羰基]-3-甲基苯基}-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮。藉由使用CHIRALFLASH(Daicel)IC(乙醇/二甲基胺)之中壓管柱分取所獲得之5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0214-545
-1-羰基]-3-甲基苯基}-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮，藉此獲得標記之兩鏡像異構物(保持時間較短之化合物18.5mg(MS(ESI)m/z：462(M+H)+)及保持時間較長之化合物17.8mg(MS(ESI)m/z：462(M+H)+))。
於利用CHIRALPAK(Daicel)IC-3(4.6mm×150mm，乙醇/二乙基胺=100/0.1，流量0.5mL/min)之分析中，各自之保持時間為7.2分鐘與14.5分鐘。
實施例39：(R)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0214-546
-1-羰基]-2-氟苯基}-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮及(S)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0214-547
-1-羰基]-2-氟苯基}-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0214-909
於製備例40所記載之4-(4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-3-氟苯甲酸(133mg)中添加四氫呋喃(5mL)、三乙胺(168 μL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(115mg)、1-羥基苯并三唑(81mg)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0215-548
(115mg)，並於室溫下徹夜攪拌。藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對反應液進行精製，而獲得5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0215-549
-1-羰基]-2-氟苯基}-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮(75mg)。
藉由使用CHIRALPAK(Daicel)IF(己烷/乙醇/四氫呋喃/二乙基胺)之HPLC分取所獲得之5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0215-550
-1-羰基]-2-氟苯基}-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮(55mg)，藉此獲得標記之兩鏡像異構物(保持時間較短之化合物16.1mg(MS(APCI)m/z：440(M+H)+)及保持時間較長之化合物16.1mg(MS(APCI)m/z：440(M+H)+))。
於利用CHIRALPAK(Daicel)IF-3(4.6mm×150mm，己烷/乙醇/四氫呋喃/二乙基胺=40/30/30/0.1，流量0.5mL/min)之分析中，各自之保持時間為7.0分鐘與8.3分鐘。
實施例40：5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0215-551
-1-羰基]-2-甲基苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0215-910
於製備例39所記載之4-(4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-3-甲基苯甲酸之粗產物(138mg)中添加四氫呋喃(5mL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(115mg)、1-羥基 苯并三唑(81mg)、三乙胺(168μL)、1-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0216-552
(123mg)，並於室溫下攪拌6.5小時。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對反應液進行精製，而獲得標記化合物(118mg)。
MS(ESI)m/z：476(M+H)+
實施例41：5-異丙基-5-{2-甲基-4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0216-553
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0216-911
使用製備例39所記載之4-(4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-3-甲基苯甲酸之粗產物(138mg)、1-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0216-555
(130mg)，進行與實施例40同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(85mg)。
MS(ESI)m/z：464(M+H)+
實施例42：5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0216-556
-1-羰基]-2-氟苯基}-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0216-912
於製備例40所記載之4-(4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-3-氟苯甲酸(67mg)中添加四氫呋喃(2.5mL)、三乙胺(87 μL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(58mg)、1-羥基苯并三唑(40mg)、1-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0217-557
-鹽酸鹽(76mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(85mg)。
MS(ESI)m/z：466(M+H)+
實施例43：5-乙基-5-{2-氟-4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0217-558
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0217-913
於製備例40所記載之4-(4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-3-氟苯甲酸(62mg)中添加四氫呋喃(2.3mL)、N,N-二甲基甲醯胺(3mL)、三乙胺(405μL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(53mg)、1-羥基苯并三唑(74mg)、1-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0217-559
(60mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(35mg)。
MS(ESI)m/z：454(M+H)+
實施例44：5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0217-560
-1-羰基]-5-氟-2-甲氧基苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0218-914
於製備例59所記載之2-氟-4-(4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-5-甲氧基苯甲酸(310mg)中添加四氫呋喃(10mL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(230mg)、1-羥基苯并三唑(162mg)、三乙胺(350μL)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0218-561
(230mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(380mg)。
MS(ESI)m/z：484(M+H)+
實施例45：5-(1,1-二氟乙基)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0218-562
-1-羰基]-2-甲氧基苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0218-915
於製備例60所記載之4-[4-(1,1-二氟乙基)-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基]-3-甲氧基苯甲酸(157mg)中添加四氫呋喃(5mL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(115mg)、N,N-二甲基甲醯胺(2mL)、1-羥基苯并三唑(81mg)、三乙胺(175μL)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0218-563
(115mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(己 烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(77mg)。
MS(ESI)m/z：488(M+H)+
實施例46：5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0219-564
-1-羰基]-5-氟-2-羥基苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0219-916
於實施例44所記載之5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0219-565
-1-羰基]-5-氟-2-甲氧基苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮(242mg)中添加1,2-二氯乙烷(10mL)，於冷卻至0℃並進行攪拌之情況下添加1mol/L三溴化硼二氯甲烷溶液(2.5mL)，一面升溫至室溫一面進行攪拌。於微波照射、40℃下攪拌1.5小時，並於80℃下攪拌1.5小時後，添加甲苯(2mL)、1mol/L三溴化硼二氯甲烷溶液(2.5mL)，於80℃下攪拌1.5小時。於室溫下徹夜攪拌後，將反應液注入至碳酸氫鈉水溶液中，藉由氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由使用XBr·idge Phenyl(0.05%三氟乙酸/水，0.05%三氟乙酸/乙腈)之HPLC分取所獲得之殘渣。於所獲得之溶液中添加碳酸氫鈉水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，而獲得標記化合物(21mg)。
MS(ESI)m/z：470(M+H)+
實施例47：5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0219-566
-1-羰基]苯基}-5-異丙基-3-(4-甲氧基苄基)咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0220-917
1)5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0220-567
-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
將製備例5所記載之4-(4-異丙基-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基)苯甲酸(180mg)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0220-568
(160mg)、1-羥基苯并三唑(92mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(150mg)、二異丙基乙基胺(2.3mL)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(7mL)中，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由水、飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由NH管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0220-569
-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮(240mg)。
MS(ESI)m/z：436(M+H)+
2)5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0220-570
-1-羰基]苯基}-5-異丙基-3-(4-甲氧基苄基)咪唑啶-2,4-二酮之合成
於5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0220-571
-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮(217mg，參照上述1))中添加碳酸鉀(90mg)、N,N-二甲基甲醯胺(5mL)、碘化鉀(8.3mg)、4-甲氧基苄基溴化物(109μL)，並於室溫下進行攪拌。反應結束後，添加水，濾取所析出之固體， 而獲得5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0221-572
-1-羰基]苯基}-5-異丙基-3-(4-甲氧基苄基)咪唑啶-2,4-二酮(278mg)。
MS(ESI)m/z：556(M+H)+
實施例48：(R)-5-二氟甲基-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0221-573
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮及(S)-5-二氟甲基-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0221-574
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0221-918
於製備例62所記載之4-(4-二氟甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(270mg)中添加四氫呋喃(10mL)、1-羥基苯并三唑(162mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(230mg)、三乙胺(350μL)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0221-576
(230mg)、N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得5-二氟甲基-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0221-577
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮(221mg)。
藉由使用CHIRALPAK(Daicel)IF(2-丙醇/四氫呋喃/二乙基胺)之HPLC分取所獲得之5-二氟甲基-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0221-578
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮(220mg)，藉此獲得標記之兩鏡 像異構物(保持時間較短之化合物57mg(MS(ESI)m/z：444(M+H)+)及保持時間較長之化合物94mg(MS(ESI)m/z：444(M+H)+)。
於利用CHIRALPAK(Daicel)IF-3(4.6mm×50mm，2-丙醇/四氫呋喃/二乙基胺=85/15/0.1，流量0.5mL/min)之分析中，各自之保持時間為5.6分鐘與10.9分鐘。
實施例49：(R)-5-{4-[(S)-3-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0222-919
於製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(136mg)中添加四氫呋喃(5mL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(115mg)、1-羥基苯并三唑(81mg)、三乙胺(280μL)、製備例88所記載之(3,5-二甲基-吡啶-2-基)-(S)-吡咯啶-3-基胺-二鹽酸鹽(158mg)、N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(131mg)。
MS(ESI)m/z：436(M+H)+
實施例50：(R)-5-{4-[(S)-3-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-1-羰基]苯基}-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0223-920
使用製備例14所記載之4-((R)-4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(124mg)、製備例88所記載之(3,5-二甲基-吡啶-2-基)-(S)-吡咯啶-3-基胺-二鹽酸鹽(158mg)，進行與實施例49同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(102mg)。
MS(ESI)m/z：422(M+H)+
實施例51：(R)-5-{4-[(S)-3-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0223-921
使用製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(117mg)、製備例88所記載之(3,5-二甲基-吡啶-2-基)-(S)-吡咯啶-3-基胺-二鹽酸鹽(158mg)，進行與實施例49同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(45mg)。
MS(ESI)m/z：408(M+H)+
實施例52：(R)-5-{4-[(S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0223-579
-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮及(R)-5-{4-[(R)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0223-580
-1-羰基]苯基}- 5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0224-922
於製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(262mg)中添加四氫呋喃(10mL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(230mg)、1-羥基苯并三唑(162mg)、三乙胺(350μL)、製備例110所記載之1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-3-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0224-581
(226mg)、N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得(R)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0224-582
-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮(339mg)。
藉由使用CHIRALPAK(Daicel)IF(乙醇/四氫呋喃/二乙基胺)之HPLC分取所獲得之(R)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0224-583
-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮(150mg)，藉此獲得標記之兩非對映體(保持時間較短之化合物71.8mg(MS(ESI)m/z：450(M+H)+)及保持時間較長之化合物63.8mg(MS(ESI)m/z：450(M+H)+)。
於利用CHIRALPAK(Daicel)IF-3(4.6mm×150mm，乙醇/四氫呋喃/二乙基胺=90/10/0.1，流量0.5mL/min)之分析中，各自之保持時間為11.8分鐘與13.5分鐘。
實施例53：(R)-5-{4-[(S)-3-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-1-羰基]苯基}-5-氟甲基咪唑啶-2,4-二酮及(S)-5-{4-[(S)-3-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-1-羰基]苯基}-5-氟甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0225-923
於製備例63所記載之4-(4-氟甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(126mg)中添加製備例88所記載之(3,5-二甲基-吡啶-.2-基)-(S)-吡咯啶-3-基胺-二鹽酸鹽(158.5mg)、四氫呋喃(5mL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(115mg)、1-羥基苯并三唑(81mg)、三乙胺(315μL)、N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得5-{4-[(S)-3-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-1-羰基]苯基}-5-氟甲基咪唑啶-2,4-二酮(95mg)。
藉由使用CHIRALPAK(Daicel)IC(己烷/乙醇/二乙基胺)之HPLC分取所獲得之5-{4-[(S)-3-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-1-羰基]苯基}-5-氟甲基咪唑啶-2,4-二酮(55mg)，藉此獲得標記之兩非對映體(保持時間較短之化合物13.5mg(MS(ESI)m/z：426(M+H)+)及保持時間較長之化合物14.1mg(MS(ESI)m/z：426(M+H)+))。
於利用CHIRALPAK(Daicel)IC-3(4.6mm×150mm，己烷/乙醇/二乙基胺=10/90/0.1，流量0.5mL/min)之分析中，各自之保持時間為5.7分鐘與10.1分鐘。
實施例54：(R)-5-{4-[(R)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-3-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0226-584
-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0226-924
於製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(186mg)中添加製備例111所記載之(R)-1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0226-585
-二鹽酸鹽(198mg)、四氫呋喃(7mL)、1-羥基苯并三唑(144mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(204mg)、三乙胺(446μL)、N,N-二甲基甲醯胺(1mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(220mg)。
MS(ESI)m/z：450(M+H)+
實施例55：(R)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0226-586
-1-羰基]苯基}-5-氟甲基咪唑啶-2,4-二酮及(S)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0226-587
-1-羰基]苯基}-5-氟甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0227-925
於製備例63所記載之4-(4-氟甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(252mg)中添加1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0227-588
(230mg)、四氫呋喃(10mL)、1-羥基苯并三唑(162mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(230mg)、三乙胺(350μL)、N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0227-589
-1-羰基]苯基}-5-氟甲基咪唑啶-2,4-二酮(288mg)。
藉由使用CHIRALPAK(Daicel)IF(2-丙醇/四氫呋喃/二乙基胺)之HPLC分取所獲得之5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0227-590
-1-羰基]苯基}-5-氟甲基咪唑啶-2,4-二酮(200mg)，藉此獲得標記之兩鏡像異構物(保持時間較短之化合物85mg(MS(ESI)m/z：426(M+H)+)及保持時間較長之化合物80mg(MS(ESI)m/z：426(M+H)+)。
於利用CHIRALPAK(Daicel)IF-3(4.6mm×50mm，2-丙醇/四氫呋喃/二乙基胺=80/20/0.1，流量0.5mL/min)之分析中，各自之保持時間為5.5分鐘與8.9分鐘。
實施例56：(R)-5-{4-[(R)-3-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0228-926
於製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(131mg)中添加製備例113所記載之(3,5-二甲基吡啶-2-基)-(R)-吡咯啶-3-基胺(131mg)、四氫呋喃(5mL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(143mg)、1-羥基苯并三唑(101mg)、三乙胺(174μL)、N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物之粗產物。藉由使用Cosmosil Cholester(0.05%三氟乙酸/水，0.05%三氟乙酸/乙腈)之HPLC分取所獲得之粗產物。於所獲得之溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，而獲得標記化合物(103mg)。
MS(ESI)m/z：436(M+H)+
實施例57：(S)-5-{4-[(S)-3-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0228-927
於製備例114所記載之4-((S)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(131mg)中添加製備例88所記載之(3,5-二甲基-吡啶-2-基)-(S)-吡咯啶-3-基胺-二鹽酸鹽(158mg)、四氫呋喃(5mL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(115mg)、1-羥基苯并三唑(81mg)、三乙胺(315μL)、N,N-二甲基甲醯胺(1mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯及氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(159mg)。
MS(ESI)m/z：436(M+H)+
實施例58：5-{4-[(S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-3-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0229-591
-1-羰基]苯基}-5-氟甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0229-928
於製備例63所記載之4-(4-氟甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(76mg)中添加製備例131所記載之(S)-1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0229-592
-二鹽酸鹽(116mg)、四氫呋喃(3mL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(75mg)、1-羥基苯并三唑(53mg)、三乙胺(189μL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯及氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(65mg)。
MS(ESI)m/z：440(M+H)+
實施例59：(R)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0230-593
-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0230-929
於製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(169mg)中添加製備例116所記載之1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-3,3-二甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0230-594
-二鹽酸鹽(198mg)、四氫呋喃(6.4mL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(160mg)、1-羥基苯并三唑(105mg)、三乙胺(405μL)、N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(219mg)。
MS(ESI)m/z：464(M+H)+
實施例60：(R)-5-{4-[(S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-3-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0230-595
-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0230-930
於製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(70mg)中添加製備例131所記載之(S)-1-(3,5-二甲 基吡啶-2-基)-2-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0231-596
-二鹽酸鹽(83mg)、四氫呋喃(3mL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(75mg)、1-羥基苯并三唑(50mg)、三乙胺(189μL)、N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯及氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(30mg)。
MS(ESI)m/z：422(M+H)+
實施例61：(R)-5-{4-[(R)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0231-597
-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0231-931
於製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(70mg)中添加製備例118所記載之(R)-1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-3-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0231-598
-二鹽酸鹽(87mg)、N,N-二甲基甲醯胺(4mL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(75mg)、1-羥基苯并三唑(53mg)、三乙胺(189μL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯及氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(46mg)。
MS(ESI)m/z：422(M+H)+
實施例62：(R)-5-氟甲基-5-{4-[4-(5-甲基吡啶-2-基胺基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮及(S)-5-氟甲基-5-{4-[4-(5-甲基吡啶-2-基胺基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0232-932
於製備例63所記載之4-(4-氟甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(76mg)中添加四氫呋喃(3mL)、(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基胺(57mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(75mg)、1-羥基苯并三唑(53mg)、三乙胺(105μL)、N,N-二甲基甲醯胺(1mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯及氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得5-氟甲基-5-{4-[4-(5-甲基吡啶-2-基胺基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮(62.2mg)。
藉由使用CHIRALPAK(Daicel)IC(己烷/2-丙醇/四氫呋喃/二乙基胺)之HPLC分取所獲得之5-氟甲基-5-{4-[4-(5-甲基吡啶-2-基胺基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮(40mg)，藉此獲得標記之兩鏡像異構物(保持時間較短之化合物13.5mg(MS(ESI)m/z：426(M+H)+)及保持時間較長之化合物12.7mg(MS(ESI)m/z：426(M+H)+))。
於利用CHIRALPAK(Daicel)IC-3(4.6mm×150mm，己烷/2-丙醇 /四氫呋喃/二乙基胺=60/20/20/0.1，流量0.5mL/min)之分析中，各自之保持時間為6.7分鐘與11.6分鐘。
實施例63：5-{4-[(R)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0233-599
-1-羰基]苯基}-5-氟甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0233-933
於製備例63所記載之4-(4-氟甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(76mg)中添加製備例119所記載之(R)-1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-3-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0233-600
(80mg)、四氫呋喃(3mL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(75mg)、1-羥基苯并三唑(53mg)、三乙胺(210μL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯及氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(75mg)。
MS(ESI)m/z：440(M+H)+
實施例64：(S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-1-[4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲醯基]哌
Figure 105121733-A0202-12-0233-601
-2-羧酸甲酯之合成
Figure 105121733-A0202-12-0233-934
於製備例130所記載之(S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0234-602
-2-羧酸甲酯(620mg)中添加製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(465mg)、四氫呋喃(18mL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(440mg)、1-羥基苯并三唑(310mg)、三乙胺(620μL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯及氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(581mg)。
MS(ESI)m/z：494(M+H)+
實施例65：(R)-5-{4-[8-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-5,8-二氮螺[3.5]壬烷-5-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0234-935
於5,8-二氮螺[3,5]壬烷-二鹽酸鹽(199mg)、3,5-二甲基吡啶-N-氧化物(117mg)之四氫呋喃(4mL)溶液中添加N,N-二異丙基乙基胺(980μL)、六氟磷酸溴三(吡咯啶基)鏻(606mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加N,N-二異丙基乙基胺(341μL)、製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(262mg)、六氟磷酸溴三(吡咯啶基)鏻(466mg)，並於室溫下攪拌8小時。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯及氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合 物(89.2mg)。
MS(ESI)m/z：476(M+H)+
實施例66：(R)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-3-甲氧基甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0235-603
-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0235-936
於製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52mg)中添加製備例121所記載之1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0235-604
-二鹽酸鹽(62mg)、四氫呋喃(2mL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(50mg)、1-羥基苯并三唑(35mg)、三乙胺(126μL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯及氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(53mg)。
MS(ESI)m/z：480(M+H)+
實施例67：(R)-5-{4-[(R)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2-乙基哌
Figure 105121733-A0202-12-0235-605
-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0235-937
於製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(131mg)中添加製備例122所記載之(R)-1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-3-乙基哌
Figure 105121733-A0202-12-0236-606
(109mg)、四氫呋喃(5mL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(125mg)、1-羥基苯并三唑(88mg)、三乙胺(178μL)，並於室溫下攪拌5.5小時。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(132mg)。
MS(ESI)m/z：464(M+H)+
實施例68：(R)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0236-607
-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0236-938
於製備例116所記載之1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-3,3-二甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0236-608
-二鹽酸鹽(88mg)中添加四氫呋喃(3mL)、製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(70mg)、三乙胺(189μL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(75mg)、1-羥基苯并三唑(53mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(87mg)。
MS(ESI)m/z：436(M+H)+
實施例69：5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0237-609
-1-羰基]苯基}-5-氟甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0237-939
於製備例116所記載之1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-3,3-二甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0237-610
-二鹽酸鹽(146mg)中添加四氫呋喃(5mL)、製備例63所記載之4-(4-氟甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(126mg)、三乙胺(314μL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(125mg)、1-羥基苯并三唑(88mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(112mg)。
MS(ESI)m/z：454(M+H)+
實施例70：(R)-5-{4-[(S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0237-611
-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0237-940
將製備例124所記載之(S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基) -2-甲氧基甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0238-612
-1-羧酸第三丁酯(97mg)溶解於乙酸甲酯(1.5mL)、甲醇(1.5mL)中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(1.5mL)，並於室溫下徹夜攪拌。將溶劑蒸餾去除，對所獲得之殘渣添加四氫呋喃(3mL)、三乙胺(182μL)、製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(76mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(72mg)、1-羥基苯并三唑(51mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(46mg)。
MS(ESI)m/z：480(M+H)+
實施例71：(R)-5-{4-[8-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-5,8-二氮螺[3.5]壬烷-5-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0238-941
於製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(70mg)中添加四氫呋喃(3mL)、製備例125所記載之8-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-5,8-二氮螺[3.5]壬烷(70mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(75mg)、1-羥基苯并三唑(53mg)、三乙胺(105μL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷) 對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(76mg)。
MS(ESI)m/z：448(M+H)+
實施例72：5-{4-[(S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0239-613
-1-羰基]苯基}-5-氟甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0239-942
於製備例63所記載之4-(4-氟甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(76mg)中添加四氫呋喃(3mL)、製備例126所記載之(S)-1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-3-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0239-614
(62mg)、三乙胺(105μL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(75mg)、1-羥基苯并三唑(53mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(71mg)。
MS(ESI)m/z：440(M+H)+
實施例73：(R)-5-{4-[(R)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-3-羥基甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0239-615
-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0239-943
於製備例127所記載之[(R)-1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0240-616
-2-基]甲醇(110mg)中添加製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(130mg)、四氫呋喃(5mL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(125mg)、1-羥基苯并三唑(90mg)、三乙胺(175μL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(115mg)。
MS(ESI)m/z：466(M+H)+
實施例74：(R)-5-{4-[(S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-3-羥基甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0240-617
-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0240-944
於製備例128所記載之[(S)-1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0240-618
-2-基]甲醇-二鹽酸鹽(88mg)中添加製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(80mg)、四氫呋喃(3mL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(75mg)、1-羥基苯并三唑(53mg)、三乙胺(188μL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯及氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物 (60mg)。
MS(ESI)m/z：466(M+H)+
實施例75：(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(7-甲基苯并
Figure 105121733-A0202-12-0241-619
唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0241-945
於製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(79mg)中添加7-甲基-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并
Figure 105121733-A0202-12-0241-620
唑(65mg)、四氫呋喃(3mL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(86mg)、1-羥基苯并三唑(60mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯及氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(82mg)。
MS(ESI)m/z：461(M+H)+
實施例76：(R)-5-甲基-5-{4-[4-(5-對甲苯基[1,3,4]
Figure 105121733-A0202-12-0241-621
二唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0241-946
於製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑 啶-4-基)苯甲酸(117mg)中添加4-[5-(4-甲基苯基)-1,3,4-
Figure 105121733-A0202-12-0242-622
二唑-2-基]哌啶(73mg)、四氫呋喃(3mL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(75mg)、1-羥基苯并三唑(53mg)、三乙胺(105mL)，並於室溫下進行攪拌。反應結束後，於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯及氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(85.3mg)。
MS(ESI)m/z：460(M+H)+
實施例77：(R)-5-乙基-5-{4-[4-(5-鄰甲苯基[1,3,4]
Figure 105121733-A0202-12-0242-623
二唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑哌-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0242-947
於製備例14所記載之4-((R)-4-乙基-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基)苯甲酸(50mg)中添加4-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-
Figure 105121733-A0202-12-0242-624
二唑-2-基]哌啶(48mg)、四氫呋喃(2mL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(58mg)、1-羥基苯并三唑(40mg)、三乙胺(70μL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯及氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(90mg)。
MS(ESI)m/z：474(M+H)+
實施例78：5-氟甲基-5-{4-[4-(5-鄰甲苯基[1,3,4]
Figure 105121733-A0202-12-0242-625
二唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0243-948
使用4-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-
Figure 105121733-A0202-12-0243-626
二唑-2-基]哌啶(48mg)及製備例63所記載之4-(4-氟甲基-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基)苯甲酸(46mg)，進行與實施例77同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(67mg)。
MS(ESI)m/z：478(M+H)+
實施例79：(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(5-苯基[1,3,4]
Figure 105121733-A0202-12-0243-627
二唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0243-949
於製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(79mg)中添加4-(5-苯基-1,3,4-
Figure 105121733-A0202-12-0243-628
二唑-2-基)哌啶(70mg)、四氫呋喃(3mL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(75mg)、1-羥基苯并三唑(53mg)、三乙胺(105μL)、N,N-二甲基甲醯胺(0.3mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯及氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(85mg)。
MS(ESI)m/z：474(M+H)+
實施例80：(R)-5-{4-[(S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-3-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0244-629
-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0244-950
藉由乙醇(2.5mL)溶解製備例115所記載之(S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-3-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0244-630
-1-羧酸第三丁酯(140mg)，添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(2.5mL)，並於室溫下進行攪拌。反應結束後，添加水、1N氫氧化鈉水溶液後，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，而獲得(S)-1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0244-631
(103mg)。
於所獲得之(S)-1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2-甲基哌
Figure 105121733-A0202-12-0244-632
(103mg)中添加製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(128mg)、四氫呋喃(5mL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(115mg)、1-羥基苯并三唑(81mg)、三乙胺(174μL)、N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(97mg)。
MS(ESI)m/z：450(M+H)+
實施例81：(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(5-對甲苯基[1,3,4]
Figure 105121733-A0202-12-0244-633
二唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0245-951
於製備例132所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲醯氯(126mg)中添加吡啶(1.5mL)、4-[5-(4-甲基苯基)-1,3,4-
Figure 105121733-A0202-12-0245-634
二唑-2-基]哌啶-三氟乙酸鹽(102mg)，並於80℃下攪拌8小時。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯及氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(70mg)。
MS(ESI)m/z：488(M+H)+
實施例82：(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(5-鄰甲苯基[1,3,4]
Figure 105121733-A0202-12-0245-635
二唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0245-952
使用4-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-
Figure 105121733-A0202-12-0245-636
二唑-2-基]哌啶-三氟乙酸鹽(102mg)及製備例132所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲醯氯(210mg)，進行與實施例81同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(65mg)。
MS(ESI)m/z：488(M+H)+
實施例83：(S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-1-[4-((R) -4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲醯基]哌
Figure 105121733-A0202-12-0246-637
-2-甲腈之合成
Figure 105121733-A0202-12-0246-953
使用製備例133所記載之(S)-2-胺甲醯基-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0246-638
-1-羧酸第三丁酯(420mg)及製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(328mg)，進行與實施例70同樣之反應、處理，藉此獲得(S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-1-[4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲醯基]哌
Figure 105121733-A0202-12-0246-639
-2-羧醯胺(390mg)(MS(ESI)m/z：479(M+H)+)。
於0℃下向所獲得之(S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-1-[4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲醯基]哌
Figure 105121733-A0202-12-0246-640
-2-羧醯胺(300mg)、三乙胺(524μL)之四氫呋喃(3.1mL)溶液中添加三氟乙酸酐(260μL)。於室溫下徹夜攪拌後，添加三乙胺(262μL)、三氟乙酸酐(130μL)，並於0℃下攪拌2小時。於反應液中添加碳酸鉀(650mg)、水(1mL)，並於40℃下攪拌0.5小時。於反應液中添加水，藉由氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(162mg)。
MS(ESI)m/z：461(M+H)+
實施例84：5-{4-[4-(2,4-二甲基苯基)哌啶-1-羰基] 苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0247-954
於4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(70mg)、製備例82所記載之4-(2,4-二甲基苯基)哌啶-鹽酸鹽(68mg)、1-羥基苯并三唑(49mg)及氯仿(2ml)之混合物中添加三乙胺(0.050ml)及1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(75mg)，並於室溫下攪拌2天。於反應液中添加乙酸乙酯，藉由飽和食鹽水洗淨有機層，添加硫酸鈉並加以乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。對所獲得之殘渣添加己烷/乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(83mg)。
MS(ESI)m/z：406(M+H)+
實施例85：5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0247-642
-1-羰基]-3-氟苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0247-955
於製備例2所記載之2-氟-4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(93mg)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0247-644
(70mg)、1-羥基苯并三唑(59mg)及氯仿(2ml)之混合物中添加1-乙基 -3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(91mg)，並於室溫下攪拌2天。藉由NH管柱層析法(氯仿：甲醇)及管柱層析法(氯仿：甲醇)對反應液進行精製，藉此獲得標記化合物(105.9mg)。
MS(ESI)m/z：426(M+H)+
實施例86：(S)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0248-645
-1-羰基]苯基}-5-甲氧基甲基咪唑啶-2,4-二酮及(R)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0248-646
-1-羰基]苯基}-5-甲氧基甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0248-956
於製備例9所記載之4-(4-甲氧基甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(113mg)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0248-647
(90mg)、1-羥基苯并三唑(69mg)及氯仿(3ml)之混合物中添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(123mg)，並於室溫下攪拌2天。藉由NH管柱層析法(氯仿：甲醇)及管柱層析法(氯仿：甲醇)對反應液進行精製，藉此獲得5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-1-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0248-648
-1-羰基]苯基}-5-甲氧基甲基咪唑啶-2,4-二酮(129mg)。
藉由使用CHIRALPAK(Daicel)IC之HPLC(乙醇/二乙基胺)分取所獲得之5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0248-649
-1-羰基]苯基}-5-甲氧基甲基咪唑啶-2,4-二酮(100mg)，藉此獲得標記之兩鏡像異構物 (保持時間較短之化合物44mg(MS(ESI)m/z：438(M+H)+)及保持時間較長之化合物44mg(MS(ESI)m/z：438(M+H)+))。
於利用CHIRALPAK(Daicel)IC-3(4.6mm×150mm，乙醇/二乙基胺=100/0.1，流量0.5mL/min)之分析中，各自之保持時間為9.3分鐘與14.8分鐘。
實施例87：5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0249-650
-1-羰基]苯基}-5-三氟甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0249-957
於製備例10所記載之4-(2,5-二側氧基-4-三氟甲基咪唑啶-4-基)苯甲酸(123mg)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0249-651
(90mg)、1-羥基苯并三唑(69mg)及氯仿(3ml)之混合物中添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(123mg)，並於室溫下攪拌2天。藉由NH管柱層析法(氯仿：甲醇)及管柱層析法(氯仿：甲醇)對反應液進行精製，藉此獲得標記化合物(83mg)。
MS(ESI)m/z：462(M+H)+
實施例88：5-環丙基-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0249-652
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0250-958
於製備例11所記載之4-(4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(111mg)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0250-653
(90mg)、1-羥基苯并三唑(69mg)及氯仿(3ml)之混合物中添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(123mg)，並於室溫下攪拌2天。藉由NH管柱層析法(氯仿：甲醇)及管柱層析法(氯仿：甲醇)對反應液進行精製，藉此獲得標記化合物(102mg)。
MS(ESI)m/z：434(M+H)+
實施例89：5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0250-654
-1-羰基]-3-氟苯基}-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0250-959
於製備例12所記載之4-(4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-2-氟苯甲酸(150mg)、1-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0250-655
(246mg)、1-羥基苯并三唑(114mg)、三乙胺(0.235ml)及氯仿(3ml)之混合物中添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(216mg)，並於室溫下攪拌2天。藉由NH管柱層析法(氯仿：甲醇)及管柱層析法(氯仿：甲醇)對反應液進行精製，藉此獲得標記化合物(115mg)。
MS(ESI)m/z：466(M+H)+
實施例90：5-第三丁基-5-{4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0251-656
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0251-960
於製備例13所記載之4-(4-第三丁基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(120mg)、1-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0251-657
(134mg)、1-羥基苯并三唑(76mg)、三乙胺(0.121ml)及氯仿(3ml)之混合物中添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(125mg)，並於室溫下攪拌2天。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取，藉由飽和食鹽水洗淨有機層。利用硫酸鈉加以乾燥後，將溶劑蒸餾去除。藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)及NH管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(192mg)。
MS(ESI)m/z：464(M+H)+
實施例91：5-第三丁基-5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0251-658
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0251-961
使用製備例13所記載之4-(4-第三丁基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(120mg)、1-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0252-659
(142mg)，進行與實施例90同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(160mg)。
MS(ESI)m/z：476(M+H)+
實施例92：5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0252-660
-1-羰基]苯基}-5-羥基甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0252-962
於製備例23所記載之4-(4-羥基甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(125mg)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0252-661
-鹽酸鹽(228mg)、1-羥基苯并三唑(101mg)、三乙胺(0.279ml)、氯仿(3ml)及N,N-二甲基甲醯胺(1ml)之混合物中添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(153mg)，並於室溫下攪拌16小時。藉由NH管柱層析法(氯仿：甲醇)對反應液進行精製，藉此獲得標記化合物(89mg)。
MS(ESI)m/z：424(M+H)+
實施例93：5-乙基-5-{3-氟-4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0252-662
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0253-963
使用製備例12所記載之4-(4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-2-氟苯甲酸(150mg)、1-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0253-663
(232mg)，進行與實施例89同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(183mg)。
MS(ESI)m/z：454(M+H)+
實施例94：5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0253-664
-1-羰基]-3-氟苯基}-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0253-964
使用製備例12所記載之4-(4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-2-氟苯甲酸(150mg)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0253-665
(215mg)，進行與實施例89同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(103mg)。
MS(ESI)m/z：440(M+H)+
實施例95：5-第三丁基-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0253-666
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0254-965
於製備例13所記載之4-(4-第三丁基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(120mg)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0254-667
(125mg)、1-羥基苯并三唑(76mg)、三乙胺(0.121ml)及氯仿(3ml)之混合物中添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(125mg)，並於室溫下攪拌2天。藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)及NH管柱層析法(氯仿：甲醇)對反應液進行精製，藉此獲得標記化合物(123mg)。
MS(ESI)m/z：450(M+H)+
實施例96：5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0254-668
-1-羰基]苯基}-5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0254-966
於製備例25所記載之4-[4-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基]苯甲酸(99mg)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0254-669
-鹽酸鹽(116mg)、1-羥基苯并三唑(60mg)、三乙胺(0.142ml)及氯仿(3ml)之混合物中添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(97mg)，並於室溫下攪拌3小時。藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)及NH管柱層析法(氯仿：甲醇)對反應液進行精製，藉此獲得標記化合物(133mg)。
MS(ESI)m/z：466(M+H)+
實施例97：5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0255-670
-1-羰基]苯基}-5-乙氧基甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0255-967
於製備例24所記載之4-(4-乙氧基甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(150mg)中添加1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0255-671
-鹽酸鹽(160mg)、1-羥基苯并三唑(87mg)、三乙胺(0.225ml)、氯仿(3ml)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(155mg)，並於室溫下攪拌5小時。藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)及NH管柱層析法(氯仿：甲醇)對反應液進行精製，藉此獲得標記化合物(218mg)。
MS(ESI)m/z：452(M+H)+
實施例98：5-乙氧基甲基-5-{4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0255-672
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0255-968
於製備例24所記載之4-(4-乙氧基甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(150mg)、1-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0255-673
(144 mg)、1-羥基苯并三唑(87mg)、三乙胺(0.151ml)及氯仿(3ml)之混合物中添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(155mg)，並於室溫下攪拌5小時。藉由NH管柱層析法(氯仿：甲醇)及管柱層析法(氯仿：甲醇)對反應液進行精製，藉此獲得標記化合物(197mg)。
MS(ESI)m/z：466(M+H)+
實施例99：5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0256-675
-1-羰基]苯基}-5-乙氧基甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0256-969
使用製備例24所記載之4-(4-乙氧基甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(150mg)、1-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0256-676
(152mg)，進行與實施例98同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(207mg)。
MS(ESI)m/z：478(M+H)+
實施例100：5-三氟甲基-5-{4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0256-677
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0256-970
於製備例10所記載之4-(2,5-二側氧基-4-三氟甲基咪唑啶-4-基)苯甲酸(150mg)、1-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0257-678
(128mg)、1-羥基苯并三唑(84mg)、三乙胺(0.145ml)及氯仿(3ml)之混合物中添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(150mg)，並於室溫下攪拌18小時。藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)及NH管柱層析法(氯仿：甲醇)對反應液進行精製，藉此獲得標記化合物(72mg)。
MS(ESI)m/z：476(M+H)+
實施例101：5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0257-679
-1-羰基]苯基}-5-三氟甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0257-971
使用製備例10所記載之4-(2,5-二側氧基-4-三氟甲基咪唑啶-4-基)苯甲酸(150mg)、1-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0257-680
(136mg)，進行與實施例100同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(89mg)。
MS(ESI)m/z：488(M+H)+
實施例102：5-甲氧基甲基-5-{4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0257-681
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0258-972
於製備例9所記載之4-(4-甲氧基甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(145mg)、1-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0258-682
(140mg)、1-羥基苯并三唑(92mg)、三乙胺(0.158ml)及氯仿(3ml)之混合物中添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(163mg)，並於室溫下攪拌20小時。藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)及NH管柱層析法(氯仿：甲醇)對反應液進行精製，藉此獲得標記化合物(149mg)。
MS(ESI)m/z：452(M+H)+
實施例103：5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0258-683
-1-羰基]苯基}-5-甲氧基甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0258-973
使用製備例9所記載之4-(4-甲氧基甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(145mg)、1-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0258-684
(148mg)，進行與實施例102同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(148mg)。
MS(ESI)m/z：464(M+H)+
實施例104：5-環丙基-5-{4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2 -基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0259-685
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0259-974
於製備例11所記載之4-(4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(130mg)、1-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0259-686
(123mg)、1-羥基苯并三唑(81mg)、三乙胺(0.139ml)及氯仿(3ml)之混合物中添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(144mg)，並於室溫下攪拌5小時。藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)及NH管柱層析法(氯仿：甲醇)對反應液進行精製，藉此獲得標記化合物(167mg)。
MS(ESI)m/z：448(M+H)+
實施例105：5-環丙基-5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0259-687
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0259-975
使用製備例11所記載之4-(4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(130mg)、1-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0259-688
(130mg)，進行與實施例104同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(168mg)。
MS(ESI)m/z：460(M+H)+
實施例106：5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基) 哌
Figure 105121733-A0202-12-0260-689
-1-羰基]苯基}-5-苯基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0260-976
於製備例37所記載之4-(2,5-二側氧基-4-苯基咪唑啶-4-基)苯甲酸(150mg)、1-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0260-690
(121mg)、1-羥基苯并三唑(82mg)、三乙胺(0.155ml)及氯仿(3ml)之混合物中添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(146mg)，並於室溫下攪拌2天。藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)及NH管柱層析法(氯仿：甲醇)對反應液進行精製，藉此獲得標記化合物(71mg)。
MS(ESI)m/z：496(M+H)+
實施例107：5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0260-691
-1-羰基]苯基}-5-苯基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0260-977
於製備例37所記載之4-(2,5-二側氧基-4-苯基咪唑啶-4-基)苯甲酸(150mg)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0260-692
-鹽酸鹽(127mg)、1-羥基苯并三唑(82mg)、三乙胺(0.232ml)及氯仿(3ml)之混合物中添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(146mg)，並於室溫下攪拌2天。藉由NH塗層矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇) 及矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇)對反應液進行精製，藉此獲得標記化合物(63mg)。
MS(ESI)m/z：470(M+H)+
實施例108：5-苯基-5-{4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0261-693
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0261-978
使用製備例37所記載之4-(2,5-二側氧基-4-苯基咪唑啶-4-基)苯甲酸(150mg)、1-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0261-694
(114mg)，進行與實施例106同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(58mg)。
MS(ESI)m/z：484(M+H)+
實施例109：5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0261-695
-1-羰基]苯基}-5-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0261-979
於製備例38所記載之4-[4-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基]苯甲酸(120mg)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0261-696
-鹽酸鹽(107mg)、1-羥基苯并三唑(64mg)、三乙胺(0.164 ml)及氯仿(3ml)之混合物中添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(90mg)，並於室溫下攪拌4天。藉由NH管柱層析法(氯仿：甲醇)及管柱層析法(氯仿：甲醇)對反應液進行精製，藉此獲得標記化合物(153mg)。
MS(ESI)m/z：480(M+H)+
實施例110：5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0262-697
-1-羰基]苯基}-5-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0262-980
於製備例38所記載之4-[4-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基]苯甲酸(120mg)、1-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0262-698
(102mg)、1-羥基苯并三唑(64mg)、三乙胺(0.109ml)及氯仿(3ml)之混合物中添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(90mg)，並於室溫下攪拌4天。藉由NH管柱層析法(氯仿：甲醇)及管柱層析法(氯仿：甲醇)對反應液進行精製，藉此獲得標記化合物(162mg)。
MS(ESI)m/z：506(M+H)+
實施例111：5-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)-5-{4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0262-699
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之 合成
Figure 105121733-A0202-12-0263-981
使用製備例38所記載之4-[4-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基]苯甲酸(120mg)、1-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0263-700
(97mg)，進行與實施例110同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(167mg)。
MS(ESI)m/z：494(M+H)+
實施例112：5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0263-701
-1-羰基]苯基}-5-(1-甲氧基環丙基)咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0263-982
於製備例44所記載之4-[4-(1-甲氧基環丙基)-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基]苯甲酸(80mg)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0263-702
-鹽酸鹽(75mg)、1-羥基苯并三唑(45mg)、三乙胺(58mg)及氯仿(3ml)之混合物中添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(64mg)，並於室溫下攪拌18小時。藉由管柱層析法及NH管柱層析法(氯仿：甲醇)對反應液進行精製，藉此獲得標記化合物(92mg)。
MS(ESI)m/z：464(M+H)+
實施例113：5-第三丁基-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0264-703
-1-羰基]-2-甲氧基苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0264-983
於製備例61所記載之4-(4-第三丁基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酸(100mg)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0264-704
-鹽酸鹽(149mg)、1-羥基苯并三唑(90.3mg)、二異丙基乙基胺(0.142ml)及氯仿(3ml)之混合物中添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(125mg)，並於室溫下攪拌20小時。藉由NH管柱層析法(氯仿：甲醇)及管柱層析法(氯仿：甲醇)對反應液進行精製，藉此獲得標記化合物(94.6mg)。
MS(ESI)m/z：480(M+H)+
實施例114：5-{5-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0264-705
-1-羰基]噻吩-2-基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0264-984
於製備例66所記載之5-(4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑 啶-4-基)噻吩-2-羧酸(50mg)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0265-706
-鹽酸鹽(50.9mg)、1-羥基苯并三唑(30mg)、三乙胺(0.052ml)及氯仿(1.5ml)之混合物中添加1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(50mg)，並於室溫下攪拌24小時。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨有機層。利用無水硫酸鈉加以乾燥後進行減壓濃縮。對所獲得之殘渣添加己烷/乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(63.5mg)。
MS(ESI)m/z：442(M+H)+、440(M-H)-
實施例115：5-{4-[4-(2,4-二甲基苯基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0265-707
-1-羰基]-3-氟苯基}-5-甲基咪唑啶-2,3-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0265-985
於1-(2,4-二甲基苯基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0265-708
(114mg)之N,N-二甲基甲醯胺(4mL)溶液中添加製備例2所記載之2-氟-4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(126mg)、1-羥基苯并三唑(67mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(170mg)、二異丙基乙基胺(0.2mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由水、飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由NH管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(198mg)。
MS(ESI)m/z：425(M+H)+
實施例116：5-{4-[4-(3,5-二環丙基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0266-709
-1-羰基]-3-氟苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0266-986
使用製備例2所記載之2-氟-4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(126mg)、製備例147所記載之1-(3,5-二環丙基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0266-710
-二鹽酸鹽(189mg)，進行與實施例115同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(183mg)。
MS(ESI)m/z：478(M+H)+
實施例117：(R)-5-{3-氟-4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0266-711
-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮及(S)-5-{3-氟-4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0266-712
-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0266-987
使用製備例2所記載之2-氟-4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(126mg)、1-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0266-713
(123mg)，進行與實施例115同樣之反應、處理，藉此獲得5-{3-氟-4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0267-714
-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(183mg)。
藉由使用CHIRALFLASH(Daicel)IA(己烷/乙醇/二乙基胺)之中壓管柱分取所獲得之5-{3-氟-4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0267-715
-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(120mg)，藉此獲得標記之兩鏡像異構物(保持時間較短之化合物52mg(MS(ESI)m/z：440(M+H)+)及保持時間較長之化合物51mg(MS(ESI)m/z：440(M+H)+))。
於利用CHIRALPAK(Daicel)IA-3(4.6mm×150mm，己烷/乙醇/二乙基胺=10/90/0.1，流量0.5mL/min)之分析中，各自之保持時間為5.5分鐘與7.7分鐘。
實施例118：(R)-5-{4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0267-716
-1-羰基]-3-氟苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮及(S)-5-{4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0267-717
-1-羰基]-3-氟苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0267-988
使用製備例2所記載之2-氟-4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(126mg)、1-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0267-718
(123mg)，進行與實施例115同樣之反應、處理，藉此獲得5-{4- [4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0268-719
-1-羰基]-3-氟苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(207mg)。
藉由使用CHIRALFLASH(Daicel)IA(己烷/乙醇/二乙基胺)之中壓管柱分取所獲得之5-{4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0268-720
-1-羰基]-3-氟苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(132mg)，藉此獲得標記之兩鏡像異構物(保持時間較短之化合物38.7mg(MS(ESI)m/z：440(M+H)+)及保持時間較長之化合物12.7mg(MS(ESI)m/z：440(M+H)+))。
於利用CHIRALPAK(Daicel)IA-3(4.6mm×150mm，乙醇/二乙基胺=100/0.1，流量0.5mL/min)之分析中，各自之保持時間為6.3分鐘與12.4分鐘。
實施例119：(R)-5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0268-721
-1-羰基]-3-氟苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮及(S)-5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0268-722
-1-羰基]-3-氟苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0268-989
使用製備例2所記載之2-氟-4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(126mg)、1-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0268-723
(130mg)，進行與實施例115同樣之反應、處理，藉此獲得5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0268-724
-1-羰基]-3-氟苯基}-5- 甲基咪唑啶-2,4-二酮(158mg)。
藉由使用CHIRALFLASH(Daicel)IA(己烷/乙醇/二乙基胺=10/90/0.1)之中壓管柱分取所獲得之5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0269-725
-1-羰基]-3-氟苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(106mg)，藉此獲得標記之兩鏡像異構物(保持時間較短之化合物30.8mg(MS(ESI)m/z：452(M+H)+)及保持時間較長之化合物31.5mg(MS(ESI)m/z：452(M+H)+))。
於利用CHIRALPAK(Daicel)IA-3(4.6mm×150mm，乙醇/二乙基胺=100/0.1，流量0.5mL/min)之分析中，各自之保持時間為10.4分鐘與18.3分鐘。
實施例120：5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0269-726
-1-羰基]-3-氟苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0269-990
於製備例15所記載之2-氟-4-(4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(83mg)中添加1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0269-727
(68mg)、N,N-二甲基甲醯胺(5mL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(80mg)、1-羥基苯并三唑(40mg)、二異丙基乙基胺(0.08mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由水、飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加 以乾燥後進行減壓濃縮。藉由NH管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(128mg)。
MS(ESI)m/z：454(M+H)+
實施例121：5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0270-728
-1-羰基]苯基}-5-(3,3,3-三氟丙基)咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0270-991
於製備例31所記載之4-[2,5-二側氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)咪唑啶-4-基]苯甲酸(100mg)中添加1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0270-729
-鹽酸鹽(86mg)、N,N-二甲基甲醯胺(3mL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(90mg)、1-羥基苯并三唑(43mg)、二異丙基乙基胺(0.13mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由水、飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由NH管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(49.3mg)。
MS(ESI)m/z：490(M+H)+
實施例122：5-{3-氟-4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0270-730
-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0271-992
於製備例15所記載之2-氟-4-(4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(47mg)中添加1-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0271-731
(42mg)、N,N-二甲基甲醯胺(3mL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(48mg)、1-羥基苯并三唑(22mg)、二異丙基乙基胺(0.06mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由水、飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由NH管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(46.6mg)。
MS(ESI)m/z：468(M+H)+
實施例123：5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0271-732
-1-羰基]-3-氟苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0271-993
使用製備例15所記載之2-氟-4-(4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(51mg)、1-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0271-733
(47mg)，進行與實施例122同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(51.3mg)。
MS(ESI)m/z：480(M+H)+
實施例124：(R)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0272-734
-1-羰基]苯基}-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0272-994
將製備例14所記載之4-((R)-4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(250mg)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0272-735
-鹽酸鹽(270mg)、1-羥基苯并三唑(135mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(280mg)、二異丙基乙基胺(0.4mL)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由水、飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由NH管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(367mg)。
MS(ESI)m/z：422(M+H)+
實施例125：(R)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0272-736
-1-羰基]-3-甲基苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮及(S)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0272-737
-1-羰基]-3-甲基苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0273-995
於製備例8所記載之2-甲基-4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(150mg)中添加1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0273-738
(127mg)、1-羥基苯并三唑(98mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(150mg)、氯仿(2mL)、N,N-二甲基甲醯胺(1mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取，將溶劑蒸餾去除。藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0273-739
-1-羰基]-3-甲基苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(191mg)。
藉由使用CHIRALPAK(Daicel)IC(乙醇/二乙基胺=100/0.1)之HPLC分取所獲得之5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0273-740
-1-羰基]-3-甲基苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(100mg)，藉此獲得標記之兩鏡像異構物(保持時間較短之化合物49mg(MS(ESI)m/z：422(M+H)+))及保持時間較長之化合物50mg(MS(ESI)m/z：422(M+H)+))。
於利用CHIRALPAK(Daicel)IC-3(4.6mm×150mm，乙醇/二乙基胺=100/0.1，流量0.5mL/min)之分析中，各自之保持時間為7.3分鐘與11.0分鐘。
實施例126：5-甲基-5-{3-甲基-4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0273-741
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0274-996
於製備例8所記載之2-甲基-4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(50mg)中添加1-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0274-742
(45.5mg)、1-羥基苯并三唑(33mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(50mg)、氯仿(1.5mL)、N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取，將溶劑蒸餾去除。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製。將溶劑蒸餾去除，對所獲得之殘渣添加己烷/乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(48.6mg)。
MS(ESI)m/z：436(M+H)+
實施例127：5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0274-743
-1-羰基]-3-甲基苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0274-997
使用製備例8所記載之2-甲基-4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(50mg)、1-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0274-744
(48.1mg)，進行與實施例126同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(56.4mg)。
MS(ESI)m/z：448(M+H)+
實施例128：5-{4-[4-(5-乙基-3-甲基-吡啶-2-基)-哌
Figure 105121733-A0202-12-0275-745
-1-羰基]-3-甲基-苯基}-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0275-998
使用製備例8所記載之2-甲基-4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(50mg)、1-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0275-746
(45.5mg)，進行與實施例126同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(61.7mg)。
MS(ESI)m/z：436(M+H)+
實施例129：5-{4-[4-(3,5-二環丙基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0275-747
-1-羰基]-3-甲基苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0275-999
於製備例8所記載之2-甲基-4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(50mg)中添加製備例147所記載之1-(3,5-二環丙基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0275-748
-二鹽酸鹽(70mg)、1-羥基苯并三唑(33mg)、 1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(50mg)、N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)、三乙胺(59μL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取，將溶劑蒸餾去除。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製。將溶劑蒸餾去除，對所獲得之殘渣添加己烷/乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(45.4mg)。
MS(ESI)m/z：474(M+H)+
實施例130：5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0276-749
-1-羰基]苯基}-5-異丁基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0276-1000
於製備例27所記載之4-(4-異丁基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(80mg)中添加1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0276-750
(61mg)、1-羥基苯并三唑(47mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(72mg)、氯仿(2.5mL)、N,N-二甲基甲醯胺(1mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取，將溶劑蒸餾去除。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製。將溶劑蒸餾去除，對所獲得之殘渣添加己烷/乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(94mg)。
MS(ESI)m/z：450(M+H)+
實施例131：5-異丁基-5-{4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0277-751
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0277-1001
使用製備例27所記載之4-(4-異丁基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(80mg)、1-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0277-752
(89mg)，進行與實施例130同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(73mg)。
MS(ESI)m/z：464(M+H)+
實施例132：5-{4-[4-(2,4-二甲基苯基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0277-753
-1-羰基]苯基}-5-異丁基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0277-1002
於製備例27所記載之4-(4-異丁基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(80mg)中添加1-(2,4-二甲基苯基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0277-754
(61mg)、1-羥基苯并三唑(47mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(72mg)、氯仿(2.5mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取，將溶劑蒸餾去除。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(80mg)。
MS(ESI)m/z：449(M+H)+
實施例133：5-{4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0278-755
-1-羰基]苯基}-5-異丁基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0278-1003
於製備例27所記載之4-(4-異丁基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(80mg)中添加1-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0278-756
(65mg)、1-羥基苯并三唑(47mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(72mg)、氯仿(2.5mL)、N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取，將溶劑蒸餾去除。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製。將溶劑蒸餾去除，對所獲得之殘渣添加己烷/乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(95.8mg)。
MS(ESI)m/z：464(M+H)+
實施例134：5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0278-757
-1-羰基]苯基}-5-異丁基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0278-1004
使用製備例27所記載之4-(4-異丁基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(80mg)、1-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0278-758
(69mg)，進行與實施例133同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(101mg)。
MS(ESI)m/z：476(M+H)+
實施例135：5-{4-[4-(3,5-二環丙基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0279-759
-1-羰基]苯基}-5-異丁基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0279-1005
使用製備例27所記載之4-(4-異丁基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(80mg)、製備例147所記載之1-(3,5-二環丙基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0279-760
-二鹽酸鹽(101mg)，進行與實施例132同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(94.6mg)。
MS(ESI)m/z：502(M+H)+
實施例136：5-[4-(3',5'-二甲基-2,3,5,6-四氫[1,2']聯吡
Figure 105121733-A0202-12-0279-761
-4-羰基)苯基]-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0279-1006
於製備例5所記載之4-(4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(50mg)中添加製備例83所記載之3,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡
Figure 105121733-A0202-12-0279-762
(40mg)、1-羥基苯并三唑(31mg)、1-乙基 -3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(48mg)、氯仿(3mL)、N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由氯仿進行萃取，將溶劑蒸餾去除。藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製。將溶劑蒸餾去除，對所獲得之殘渣添加己烷/乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(46mg)。
MS(ESI)m/z：437(M+H)+
實施例137：5-第三丁基-5-[4-(3',5'-二甲基-2,3,5,6-四氫[1,2']聯吡
Figure 105121733-A0202-12-0280-763
-4-羰基)苯基]咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0280-1007
使用製備例13所記載之4-(4-第三丁基-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基)苯甲酸(50mg)、製備例83所記載之3,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡
Figure 105121733-A0202-12-0280-764
(38mg)，進行與實施例136同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(55mg)。
MS(ESI)m/z：451(M+H)+
實施例138：5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0280-765
-1-羰基]-2-甲氧基-5-甲基苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0281-1008
於製備例57所記載之4-(4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸(103mg)中添加1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0281-766
-鹽酸鹽(84.2mg)、1-羥基苯并三唑(54.5mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(83.8mg)、四氫呋喃(3mL)、三乙胺(0.056mL)，並於室溫下攪拌7小時。於反應液中添加水，濾取析出物。將所獲得之析出物懸浮於己烷/乙酸乙酯中後進行濾取，藉此獲得標記化合物(110.9mg)。
MS(ESI)m/z：480(M+H)+
實施例139：5-{4-[4-(3,5-二甲基-吡啶-2-基)-哌
Figure 105121733-A0202-12-0281-767
-1-羰基]-2-羥基-5-甲基-苯基}-5-異丙基-咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0281-1009
於製備例58所記載之5-羥基-4-(4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-2-甲基苯甲酸(11mg)中添加1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0281-768
-鹽酸鹽(9.4mg)、1-羥基苯并三唑(6.1mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(9.4mg)、四氫呋喃(2mL)、三乙胺(6.3μL)，並於室溫下攪拌7小時。於反應液中添加水，藉由乙酸 乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂將有機溶劑加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(13.4mg)。
MS(ESI)m/z：466(M+H)+
實施例140：(R)-5-乙基-5-{4-[4-(4,5,6-三甲基嗒
Figure 105121733-A0202-12-0282-570
-3-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0282-569
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0282-332
於製備例14所記載之4-((R)-4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(24mg)中添加製備例84所記載之3,4,5-三甲基-6-(哌
Figure 105121733-A0202-12-0282-571
-1-基)嗒
Figure 105121733-A0202-12-0282-572
(20mg)、四氫呋喃(2mL)、1-羥基苯并三唑(16mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(24mg)、N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和食鹽水，藉由乙酸乙酯/甲醇進行萃取。將有機溶劑減壓濃縮，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(25.5mg)。
MS(ESI)m/z：437(M+H)+
實施例141：(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(4,5,6-三甲基嗒
Figure 105121733-A0202-12-0282-573
-3-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0282-574
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0283-333
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(25.4mg)、製備例84所記載之3,4,5-三甲基-6-(哌
Figure 105121733-A0202-12-0283-575
-1-基)嗒
Figure 105121733-A0202-12-0283-576
(20mg)，進行與實施例140同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(25.1mg)。
MS(ESI)m/z：451(M+H)+
實施例142：(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(5-甲基吡啶-2-基氧基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0283-334
於製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(50mg)中添加5-甲基-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶(36.7mg)、四氫呋喃(1.5mL)、1-羥基苯并三唑(31mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(48mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯/甲醇進行萃取。利用無水硫酸鎂將有機溶劑加以乾燥後進行減壓濃縮，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(80.2mg)。
MS(ESI)m/z：437(M+H)+
實施例143：(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(5-甲基吡啶-2-基胺基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0284-335
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(50mg)、(5-甲基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-胺(36.5mg)，進行與實施例142同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(60.4mg)。
MS(ESI)m/z：436(M+H)+
實施例144：(R)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0284-336
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(50mg)、製備例85所記載之(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基胺(39mg)，進行與實施例142同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(84.5mg)。
MS(ESI)m/z：450(M+H)+
實施例145：(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(4-甲基苯甲醯基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0285-337
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(50mg)、4-(4-甲基苯甲醯基)哌啶(39mg)，進行與實施例142同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(46.3mg)。
MS(ESI)m/z：448(M+H)+
實施例146：(R)-5-{4-[(S)-3-(3,5-二甲基吡啶-2-基氧基)吡咯啶-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0285-338
於製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(50mg)中添加製備例86所記載之3,5-二甲基-2-((S)-吡咯啶-3-基氧基)吡啶(37mg)、四氫呋喃(1.5mL)、1-羥基苯并三唑(31mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(48mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，濾取析出物。將所獲得之析出物懸浮於己烷/乙酸乙酯中後進行濾取，藉此獲得標記化合物(79.8mg)。
MS(ESI)m/z：437(M+H)+
實施例147：(R)-5-異丙基-5-{4-[3-(5-甲基-2,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡咯啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0286-339
於製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(32.3mg)、製備例87所記載之5-甲基-1-吡咯啶-3-基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(25mg)、四氫呋喃(1.5mL)、1-羥基苯并三唑(20mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(31mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水、飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鎂對有機層加以乾燥並進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製。將溶劑蒸餾去除，藉由使用XBridge Prep C18 OBD(Waters)(10mmol/L碳酸銨水溶液，乙腈)之HPLC分取所獲得之殘渣，藉此獲得標記化合物(20.4mg)。
MS(ESI)m/z：448(M+H)+
實施例148：(R)-5-異丙基-5-[4-(4-對甲苯氧基哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0287-340
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(50mg)、4-(4-甲基苯氧基)哌啶(36.5mg)，進行與實施例146同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(70.7mg)。
MS(ESI)m/z：436(M+H)+
實施例149：(R)-5-甲基-5-{4-[4-(5-甲基吡啶-2-基胺基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0287-341
於製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(30mg)、(5-甲基吡啶-2-基)(哌啶-4-基)胺(24.5mg)、1-羥基苯并三唑(20.8mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(31.9mg)、四氫呋喃(2mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水、飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由無水硫酸鎂對有機層加以乾燥並進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(47.2mg)。
MS(ESI)m/z：408(M+H)+
實施例150：(R)-5-甲基-5-{4-[4-(4-甲基苯甲醯基) 哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0288-342
使用製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(30mg)、4-(4-甲基苯甲醯基)哌啶(26mg)，進行與實施例149同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(33.5mg)。
MS(ESI)m/z：420(M+H)+
實施例151：5-氟甲基-5-{4-[4-(4-甲基苯甲醯基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0288-343
於製備例63所記載之4-(4-氟甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(50mg)中添加4-(4-甲基苯甲醯基)哌啶(40.3mg)、1-羥基苯并三唑(32.1mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(49.4mg)、四氫呋喃(2mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水、飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取後，利用無水硫酸鎂加以乾燥並進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(22.6mg)。
MS(ESI)m/z：438(M+H)+
實施例152：(R)-5-甲基-5-[4-(4-對甲苯氧基哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0289-344
使用製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(30mg)、4-(4-甲基苯氧基)哌啶(24.5mg)，進行與實施例149同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(46.9mg)。
MS(ESI)m/z：408(M+H)+
實施例153：5-氟甲基-5-[4-(4-對甲苯氧基哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0289-345
使用製備例63所記載之4-(4-氟甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(50mg)、4-(4-甲基苯氧基)哌啶(37.9mg)，進行與實施例151同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(79.4mg)。
MS(ESI)m/z：426(M+H)+
實施例154：3-{4-[(S)-3-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-1-羰基]苯基}-3-乙基吡咯啶-2,5-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0290-346
於製備例20所記載之4-(3-乙基-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)苯甲酸(100mg)中添加製備例88所記載之(3,5-二甲基吡啶-2-基)-(S)-吡咯啶-3-基胺-二鹽酸鹽(106.9mg)、1-羥基苯并三唑(65.6mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(100.8mg)、四氫呋喃(4.5mL)、三乙胺(0.118mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取後，利用無水硫酸鎂加以乾燥並進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製。將溶劑蒸餾去除，藉由使用Capcellpak C18 UG80(0.05%三氟乙酸/水，0.05%三氟乙酸/乙腈)之HPLC分取所獲得之殘渣，藉此獲得標記化合物(110.5mg)。
MS(ESI)m/z：421(M+H)+
實施例155：(R)-5-異丙基-5-{4-[(S)-3-(5-甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0290-347
於製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基 咪唑啶-4-基)苯甲酸(30mg)中添加(5-甲基吡啶-2-基)-(S)-吡咯啶-3-基胺(20.3mg)、1-羥基苯并三唑(18.5mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(28.5mg)、四氫呋喃(2.5mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取後，利用無水硫酸鎂加以乾燥並進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(46.2mg)。
MS(ESI)m/z：422(M+H)+
實施例156：(R)-5-氟甲基-5-{4-[4-(5-甲基吡啶-2-基氧基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮及(S)-5-氟甲基-5-{4-[4-(5-甲基吡啶-2-基氧基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0291-348
使用製備例63所記載之4-(4-氟甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(100mg)、5-甲基-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶(76.2mg)，進行與實施例151同樣之反應、處理，藉此獲得5-氟甲基-5-{4-[4-(5-甲基吡啶-2-基氧基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮(170mg)。
藉由使用CHIRALPAK(Daicel)IF(己烷/乙醇/四氫呋喃/二乙基 胺)之HPLC分取所獲得之5-氟甲基-5-{4-[4-(5-甲基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-咪唑啶-2,4-二酮(170mg)，藉此獲得標記之兩鏡像異構物(保持時間較短之化合物77.4mg(MS(ESI)m/z：427(M+H)+)及保持時間較長之化合物74.7mg(MS(ESI)m/z：427(M+H)+))。
於利用CHIRALPAK(Daicel)IF-3(4.6mm×150mm，己烷/乙醇/四氫呋喃/二乙基胺=50/30/20/0.1，流量0.5mL/min)之分析中，各自之保持時間為8.8分鐘與10.9分鐘。
實施例157：(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(5-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0292-349
於製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(50mg)中添加製備例89所記載之5-甲基-1-哌啶-4-基-1H-吲哚(41mg)、1-羥基苯并三唑(31mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(48mg)、四氫呋喃(2mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水、飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。將有機層減壓濃縮，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製。將溶劑蒸餾去除，藉由使用XBridge Prep C18 OBD(Waters)(10mmol/L碳酸銨水溶液，乙腈)之HPLC分取所獲得之殘渣， 藉此獲得標記化合物(65.1mg)。
MS(ESI)m/z：460(M+H)+
實施例158：(R)-5-異丙基-5-{4-[(S)-3-(5-甲基-2,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡咯啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0293-350
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(50mg)、製備例90所記載之5-甲基-1-(S)-吡咯啶-3-基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(39mg)，進行與實施例157同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(63.4mg)。
MS(ESI)m/z：448(M+H)+
實施例159：(R)-5-異丙基-5-{4-[(S)-3-(5-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡咯啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0293-351
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧 基咪唑啶-4-基)苯甲酸(50mg)、製備例91所記載之5-甲基-1-(S)-吡咯啶-3-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(38mg)，進行與實施例157同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(72.3mg)。
MS(ESI)m/z：446(M+H)+
實施例160：(R)-5-甲基-5-{4-[(S)-3-(5-甲基-2,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡咯啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0294-353
於製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(50mg)中添加製備例90所記載之5-甲基-1-(S)-吡咯啶-3-基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(43mg)、四氫呋喃(2mL)、1-羥基苯并三唑(35mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(53mg)、三乙胺(0.06mL)，並於室溫下攪拌1.5小時。於反應液中添加水、飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。將有機層減壓濃縮，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製。將溶劑蒸餾去除，藉由使用XBridge Prep C18 OBD(Waters)(10mmol/L碳酸銨水溶液，乙腈)之HPLC分取所獲得之殘渣，藉此獲得標記化合物(39.6mg)。
MS(ESI)m/z：420(M+H)+
實施例161：(R)-5-(4-{4-[5-(4-氟苯基)-[1,3,4]
Figure 105121733-A0202-12-0295-577
二唑-2-基]哌啶-1-羰基}苯基)-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0295-354
將製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(70mg)、2-(4-氟苯基)-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-
Figure 105121733-A0202-12-0295-579
二唑(791mg)、1-羥基苯并三唑(54mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(79mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(95mg)。
MS(APCI)m/z：492(M+H)+
實施例162：(R)-5-(4-{4-[5-(2,4-二甲基苯基)-[1,3,4]
Figure 105121733-A0202-12-0295-578
二唑-2-基]哌啶-1-羰基}苯基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0295-355
將製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(80mg)、製備例75所記載之4-[5-(2,4-二甲基苯基)-[1,3,4]
Figure 105121733-A0202-12-0295-580
二唑-2-基]哌啶-鹽酸鹽(131mg)、1-羥基苯并三唑(69 mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(98mg)溶解於氯仿(3mL)中，添加三乙胺(0.142mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，藉由相分離器進行過濾。將濾液減壓濃縮，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(70mg)。
MS(ESI)m/z：474(M+H)+
實施例163：(R)-5-(4-{4-[5-(2,4-二甲基苯基)-[1,3,4]
Figure 105121733-A0202-12-0296-581
二唑-2-基]哌啶-1-羰基}苯基)-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0296-356
使用製備例14所記載之4-((R)-4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(80mg)、製備例75所記載之4-[5-(2,4-二甲基苯基)-[1,3,4]
Figure 105121733-A0202-12-0296-582
二唑-2-基]哌啶-鹽酸鹽(123mg)，進行與實施例162同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(104mg)。
MS(ESI)m/z：488(M+H)+
實施例164：(R)-5-異丙基-5-(4-{4-[5-(5-甲基吡啶基-2-基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-羰基}苯基)咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0297-357
將製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(73mg)、製備例76所記載之5-甲基-2-(5-哌啶-4-基-2H-吡唑-3-基)吡啶-二鹽酸鹽(80mg)、1-羥基苯并三唑(51mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(73mg)溶解於氯仿(3mL)中，添加三乙胺(0.106mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，藉由相分離器進行過濾。將濾液減壓濃縮，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(77mg)。
MS(ESI)m/z：487(M+H)+
實施例165：3-乙基-3-{5-[4-(5-對甲苯基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基]吡咯啶-2,5-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0297-358
使用製備例51所記載之6-(3-乙基-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)煙鹼酸(64mg)、製備例77所記載之4-[5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶(60mg)，進行與實施例164同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(61mg)。
MS(ESI)m/z：472(M+H)+
實施例166：(R)-5-[4-(3,5-二甲基-3',4',5',6'-四氫-2'H-[2,4']聯吡啶基-1'-羰基)苯基]-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0298-359
將製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(80mg)、製備例81所記載之3,5-二甲基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[2,4']聯吡啶基-二鹽酸鹽(96mg)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(62mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(88mg)溶解於二氯甲烷(3mL)中，添加三乙胺(0.127mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，藉由相分離器進行過濾。將濾液減壓濃縮，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(101mg)。
MS(ESI)m/z：435(M+H)+
實施例167：(R)-5-[4-(3,5-二甲基-3',4',5',6'-四氫-2'H-[2,4']聯吡啶基-1'-羰基)苯基]-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0298-360
使用製備例14所記載之4-((R)-4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(80mg)、製備例81所記載之3,5-二甲基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[2,4']聯吡啶基-二鹽酸鹽(102mg)，進行與實施例166同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(125mg)。
MS(ESI)m/z：421(M+H)+
實施例168：2,2-二甲基丙酸(R)-4-{4-[4-(5,7-二甲基吲唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基甲酯之合成
Figure 105121733-A0202-12-0299-361
將製備例65所記載之4-[(R)-1-(2,2-二甲基丙醯氧基甲基)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基]苯甲酸(80mg)、製備例96所記載之5,7-二甲基-2-哌啶-4-基-2H-吲唑-鹽酸鹽(67mg)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(47mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(66mg)溶解於二氯甲烷(3mL)中，添加三乙胺(0.096mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，藉由相分離器進行過濾。將濾液減壓濃縮，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(128mg)。
MS(ESI)m/z：560(M+H)+
實施例169：(R)-5-甲基-5-{4-[4-(2-對甲苯基-2H -四唑-5-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0300-362
將製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(80mg)、製備例78所記載之4-[2-(對甲苯基)-2H-四唑-5-基]哌啶(100mg)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(70mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(98mg)溶解於二氯甲烷(3mL)中，於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，藉由相分離器進行過濾。將濾液減壓濃縮，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(147mg)。
MS(ESI)m/z：460(M+H)+
實施例170：(R)-5-乙基-5-{4-[4-(2-對甲苯基-2H-四唑-5-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0300-363
使用製備例14所記載之4-((R)-4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(80mg)、製備例78所記載之4-[2-(對甲苯基)-2H-四唑-5-基]哌啶(94mg)，進行與實施例169同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(137mg)。
MS(ESI)m/z：474(M+H)+
實施例171：3-甲氧基甲基-3-{5-[4-(5-對甲苯基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基}吡咯啶-2,5-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0301-364
將製備例64所記載之6-(3-甲氧基甲基-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)煙鹼酸(51mg)、4-[5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶(42mg，參照製備例77)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(36mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(50mg)溶解於二氯甲烷(3mL)中，並於室溫下攪拌4小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，藉由相分離器進行過濾。將濾液減壓濃縮，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(12mg)。
MS(ESI)m/z：488(M+H)+
實施例172：(R)-5-甲基-5-{4-[4-(1-對甲苯基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0301-365
將製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(80mg)、製備例79所記載之4-[1-(對甲苯基)-1H- [1,2,3]三唑-4-基]哌啶-二鹽酸鹽(118mg)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(70mg)1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(98mg)溶解於二氯甲烷(3mL)中，於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，藉由相分離器進行過濾。將濾液減壓濃縮，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(154mg)。
MS(ESI)m/z：459(M+H)+
實施例173：(R)-5-乙基-5-{4-[4-(1-對甲苯基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0302-366
使用製備例14所記載之4-((R)-4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(80mg)、製備例79所記載之4-[1-(對甲苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]哌啶-二鹽酸鹽(112mg)，進行與實施例172同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(149mg)。
MS(ESI)m/z：473(M+H)+
實施例174：(R)-5-甲基-5-{4-[4-(1-對甲苯基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0303-367
將製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(72mg)、製備例80所記載之4-[1-(對甲苯基)-1H-咪唑-4-基]哌啶-二鹽酸鹽(80mg)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(52mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(73mg)溶解於二氯甲烷(3mL)中，添加三乙胺(0.106mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，藉由相分離器進行過濾。將濾液減壓濃縮，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(109mg)。
MS(ESI)m/z：458(M+H)+
實施例175：(R)-5-乙基-5-{4-[4-(1-對甲苯基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0303-368
使用製備例14所記載之4-((R)-4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(76mg)、製備例80所記載之4-[1-(對甲苯基)-1H-咪唑-4-基]哌啶-二鹽酸鹽(80mg)，進行與實施例174同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(115mg)。
MS(ESI)m/z：472(M+H)+
實施例176：(R)-5-[4-(3,5-二甲基-3',4',5',6'-四氫-2'H-[2,4']聯吡啶基-1'-羰基)苯基]-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0304-369
使用製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(80mg)、製備例81所記載之3,5-二甲基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[2,4']聯吡啶基-二鹽酸鹽(108mg)，進行與實施例166同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(139mg)。
MS(ESI)m/z：407(M+H)+
實施例177：5-[4-(3,5-二甲基-3',4',5',6'-四氫-2'H-[2,4']聯吡啶基-1'-羰基)-2-氟苯基]-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0304-370
將製備例40所記載之4-(4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-3-氟苯甲酸(150mg)、製備例81所記載之3,5-二甲基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[2,4']-聯吡啶基-二鹽酸鹽(178mg)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(115mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(162mg)溶解於二氯甲烷(3mL)中，添加三乙胺(0.235mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，藉由相分離 器進行過濾。將濾液減壓濃縮，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(247mg)。
MS(ESI)m/z：439(M+H)+
實施例178：5-乙基-5-{2-氟-4-[4-(1-對甲苯基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0305-371
使用製備例40所記載之4-(4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-3-氟苯甲酸(150mg)、製備例79所記載之4-[1-(對甲苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]哌啶-二鹽酸鹽(195mg)，進行與實施例177同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(265mg)。
MS(ESI)m/z：491(M+H)+
實施例179：3-[5-(3,5-二甲基-3',4',5',6'-四氫-2'H-[2,4']聯吡啶基-1'-羰基)吡啶-2-基]-3-乙基吡咯啶-2,5-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0305-372
使用製備例51所記載之6-(3-乙基-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)煙鹼酸(170mg)、製備例81所記載之3,5-二甲基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[2,4']聯吡啶基-二鹽酸鹽(216mg)，進行與實施例166同樣之反 應、處理，藉此獲得標記化合物(266mg)。
MS(ESI)m/z：421(M+H)+
實施例180：5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0306-583
-1-羰基]-3-羥基苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0306-373
使用製備例48所記載之2-羥基-4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(123mg)及1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0306-584
(113mg)，進行與實施例42同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(92mg)。
MS(ESI)m/z：424(M+H)+
實施例181：5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0306-585
-1-羰基]苯基}-5-(2-甲氧基乙基)咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0306-374
於製備例36所記載之4-[4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基]苯甲酸之粗產物(280mg)中添加1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0306-587
-鹽酸鹽(145.7mg)、氯仿(8.4mL)、N,N-二甲基甲醯胺(2.8mL)、1-羥基苯并三唑(93.7mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基) 碳二醯亞胺-鹽酸鹽(143.1mg)、三乙胺(178.4μL)，並於室溫下攪拌4小時。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加以乾燥後，將溶劑蒸餾去除。藉由管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(135mg)。
MS(ESI)m/z：452(M+H)+
實施例182：5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0307-588
-1-羰基]苯基}-5-異丙基-1-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0307-375
將5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0307-589
-1-羰基]苯基}-5-異丙基-3-(4-甲氧基苄基)咪唑啶-2-4-二酮(260mg，參照實施例47)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4.7mL)中，於氮氣環境下添加氫化鈉(液態石蠟中60%分散)(23mg)、碘甲烷(35μL)，並於室溫下進行攪拌。反應結束後，於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，而獲得5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0307-590
-1-羰基]苯基}-5-異丙基-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基咪唑啶-2,4-二酮(256mg)。
將所獲得之5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0307-591
-1-羰基]苯基}-5-異丙基-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基咪唑啶-2,4-二酮(256 mg)溶解於1,2-二氯乙烷(4.7mL)中，添加三氟甲磺酸酐(366μL)，並於70℃下進行攪拌。反應結束後，於冰浴冷卻下添加碳酸氫鈉水溶液後，藉由氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，對所獲得之殘渣添加己烷，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(67mg)。
MS(ESI)m/z：450(M+H)+
實施例183：5-[4-(3,5-二甲基-3',4',5',6'-四氫-2'H-[2,4']聯吡啶基-1'-羰基)苯基]-5-氟甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0308-376
使用製備例63所記載之4-(4-氟甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(150mg)、製備例81所記載之3,5-二甲基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[2,4']聯吡啶基-二鹽酸鹽(188mg)，進行與實施例166同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(202mg)。
MS(ESI)m/z：425(M+H)+
實施例184：3-[5-(3,5-二甲基-3',4',5',6'-四氫-2'H-[2,4']聯吡啶基-1'-羰基)吡啶-2-基]-3-異丙基吡咯啶-2,5-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0308-377
使用製備例52所記載之6-(3-異丙基-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)煙鹼酸(90mg)、製備例81所記載之3,5-二甲基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[2,4']聯吡啶基-二鹽酸鹽(108mg)，進行與實施例166同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(149mg)。
MS(ESI)m/z：435(M+H)+
實施例185：(R)-5-{4-[3-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)四氫吖唉-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮-鹽酸鹽之合成
Figure 105121733-A0202-12-0309-378
將製備例92所記載之3-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)四氫吖唉-1-羧酸第三丁酯(122mg)溶解於氯仿(3mL)中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(1.1mL)，並於室溫下徹夜攪拌。將反應液減壓濃縮，對所獲得之殘渣添加製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(105mg)、1-羥基苯并三唑(65mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(92mg)、N,N-二甲基甲醯胺(4mL)、三乙胺(0.223mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由無水硫酸鎂對有機層加以乾燥後，將溶劑蒸餾去除。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得油狀物。將所獲得之油狀物溶解於乙酸乙酯中，添加4N氯化氫/ 乙酸乙酯溶液(0.2mL)。將溶劑蒸餾去除，藉此獲得標記化合物(90mg)。
MS(APCI)m/z：422(M+H)+
實施例186：(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(5-甲基吡啶-2-羰基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0310-379
將製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(105mg)、製備例93所記載之(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基甲酮-二鹽酸鹽(122mg)、1-羥基苯并三唑(81mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(115mg)溶解於四氫呋喃(4mL)中，添加三乙胺(0.233mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(101mg)。
MS(ESI)m/z：449(M+H)+
實施例187：(R)-5-{4-[(3R,4R)-3-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)-4-羥基吡咯啶-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0310-380
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(105mg)、製備例94所記載之(3R,4R)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-3-醇-二鹽酸鹽(134mg)，進行與實施例186同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(85mg)。
MS(ESI)m/z：452(M+H)+
實施例188：(R)-5-乙基-5-{4-[4-(5-對甲苯甲醯基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0311-381
使用製備例14所記載之4-((R)-4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(75mg)、製備例77所記載之4-[5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶(101mg)，進行與實施例186同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(34mg)。
MS(ESI)m/z：472(M+H)+
實施例189：(2S,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)-1-[4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲醯基]吡咯啶-2-羧酸甲酯之合成
Figure 105121733-A0202-12-0311-382
於室溫下將製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(48.8mg)、製備例101所記載之(2S,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-2-羧酸甲酯-二鹽酸鹽(60mg)、1-羥基苯并三唑(37.7mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(53.5mg)、三乙胺(0.104mL)、N,N-二甲基甲醯胺(1.2mL)之混合物攪拌7.5小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(73mg)。
MS(APCI)m/z：494.6(M+H)+
實施例190：(R)-5-{4-[(2S,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)-2-羥基甲基吡咯啶-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0312-383
將製備例102所記載之[(2S,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-2-基]甲醇-二鹽酸鹽溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.8mL)中，添加N,O-雙(三甲基矽烷基)乙醯胺(76.3mg)、三乙胺(0.175mL)，並於室溫下攪拌3小時。於反應液中添加製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(82mg)、1-羥基苯并三唑(65mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(90mg)， 並於室溫下攪拌2.5小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(63mg)。
MS(APCI)m/z：466(M+H)+
實施例191：(R)-5-{4-[(2R,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0313-384
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(75.4mg)、製備例103所記載之(3,5-二甲基吡啶-2-基)((3S,5R)-5-甲基吡咯啶-3-基)胺-二鹽酸鹽(80mg)，進行與實施例189同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(68mg)。
MS(APCI)m/z：450(M+H)+
實施例192：3-{5-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0313-592
-1-羰基]吡啶-2-基}-3-甲氧基甲基吡咯啶-2,5-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0313-385
於製備例64所記載之6-(3-甲氧基甲基-2,5-二側氧基 吡咯啶-3-基)煙鹼酸(83mg)中添加1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0314-593
(78.8mg)、N,N-二甲基甲醯胺(5mL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(66.3mg)、1-羥基苯并三唑-一水合物(46.8mg)、三乙胺(0.087mL)，並於室溫下徹夜攪拌。將反應液減壓濃縮，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(75mg)。
MS(ESI)m/z：438(M+H)+
實施例193：(R)-5-{4-[(2S,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0314-386
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(75.4mg)、製備例104所記載之(3,5-二甲基吡啶-2-基)((3S,5S)-5-甲基吡咯啶-3-基)胺-二鹽酸鹽(80mg)，進行與實施例189同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(61mg)。
MS(APCI)m/z：450(M+H)+
實施例194：3-{5-[(S)-3-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-1-羰基]吡啶-2-基}-3甲氧基甲基吡咯啶-2,5-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0315-387
使用製備例64所記載之6-(3-甲氧基甲基-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)煙鹼酸(200mg)、製備例88所記載之(3,5-二甲基吡啶-2-基)((S)-吡咯啶-3-基)胺-二鹽酸鹽(220mg)，進行與實施例189同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(268mg)。
MS(ESI)m/z：438(M+H)+
實施例195：(2S,3S)-3-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)-1-[4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲醯基]吡咯啶-2-羧酸甲酯之合成
Figure 105121733-A0202-12-0315-388
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(75.4mg)、製備例105所記載之(2S,3S)-3-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-2-羧酸甲酯-二鹽酸鹽(80mg)，進行與實施例189同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(36mg)。
MS(ESI)m/z：494(M+H)+
實施例196：(R)-5-{4-[(2S,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)-2-羥基甲基吡咯啶-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4- 二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0316-389
將製備例102所記載之[(2S,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-2-基]甲醇-二鹽酸鹽(100mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，添加N,O-雙(三甲基矽烷基)乙醯胺(90mg)、三乙胺(0.190mL)，並於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(96mg)、1-羥基苯并三唑(69mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(98mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加1N氫氧化鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(58mg)。
MS(APCI)m/z：438(M+H)+
實施例197：(2S,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)-1-[4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲醯基]吡咯啶-2-羧醯胺之合成
Figure 105121733-A0202-12-0316-390
於製備例106所記載之(2S,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2- 基胺基)吡咯啶-2-羧醯胺-二鹽酸鹽(64mg)中添加製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(60mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(60mg)、1-羥基苯并三唑(42mg)、N,N-二甲基甲醯胺(1.3mL)、三乙胺(0.12mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(79mg)。
MS(ESI)m/z：479(M+H)+
實施例198：(2S,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)-1-[4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲醯基]吡咯啶-2-甲腈之合成
Figure 105121733-A0202-12-0317-391
將實施例197所記載之(2S,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)-1-[4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲醯基]吡咯啶-2-羧醯胺(60mg)溶解於四氫呋喃(2.4mL)中，於冰浴冷卻下添加三乙胺(0.055mL)、三氟乙酸酐(0.035mL)，一面升溫為室溫一面攪拌5.5小時。於反應液中追加三氟乙酸酐(0.035mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製， 藉此獲得標記化合物(32mg)。
MS(ESI)m/z：461(M+H)+
實施例199：(R)-5-{4-[(2R,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0318-392
於製備例103所記載之(3,5-二甲基吡啶-2-基)((3S,5R)-5-甲基吡咯啶-3-基)胺-二鹽酸鹽(60mg)中添加製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(61mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(62mg)、1-羥基苯并三唑(44mg)、氯仿(0.6mL)、四氫呋喃(0.6mL)、三乙胺(0.12mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(42mg)。
MS(ESI)m/z：422(M+H)+
實施例200：(R)-5-{4-[(2S,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)-2-甲氧基甲基吡咯啶-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0319-393
於製備例107所記載之(3,5-二甲基吡啶-2-基)((3S,5S)-5-甲氧基甲基吡咯啶-3-基)胺-二鹽酸鹽(80mg)中添加製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(75mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(75mg)、1-羥基苯并三唑(53mg)、氯仿(1.2mL)、四氫呋喃(1.2mL)、三乙胺(0.145mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(91mg)。
MS(ESI)m/z：480(M+H)+
實施例201：(R)-5-{4-[(2S,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)-2-甲氧基甲基吡咯啶-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0319-394
使用製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(67mg)、製備例107所記載之(3,5-二甲基吡啶-2-基)((3S,5S)-5-甲氧基甲基吡咯啶-3-基)胺-二鹽酸鹽(80mg)，進行與 實施例200同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(90mg)。
MS(ESI)m/z：452(M+H)+
實施例202：(R)-5-{4-[(2S,4S)-4-(2,4-二甲基苯基胺基)-2-羥基甲基吡咯啶-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0320-395
於製備例73所記載之(2S,4S)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基甲基)-4-(2,4-二甲基苯基胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(220mg)中添加1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0320-597
烷(2.2mL)、4N氯化氫/1,4-二
Figure 105121733-A0202-12-0320-596
烷溶液(2.2mL)。於室溫下攪拌2.5小時後進行減壓濃縮。於所獲得之殘渣(60mg)中添加製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(61mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(67mg)、1-羥基苯并三唑(47mg)、氯仿(0.6mL)、四氫呋喃(0.6mL)、三乙胺(0.098mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(23mg)。
MS(ESI)m/z：465(M+H)+
實施例203：(R)-5-{4-[(2S,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)-2-(1-羥基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-羰基)苯基]-5-異丙 基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0321-396
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(49mg)、製備例108所記載之2-[(2S,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-2-基]丙烷-2-醇-二鹽酸鹽(60mg)，進行與實施例200同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(60mg)。
MS(ESI)m/z：494(M+H)+
實施例204：3-{5-[(2R,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]吡啶-2-基}-3-甲氧基甲基吡咯啶-2,5-二酮-二鹽酸鹽之合成
Figure 105121733-A0202-12-0321-397
於製備例103所記載之(3,5-二甲基吡啶-2-基)((3S,5R)-5-甲基吡咯啶-3-基)胺-二鹽酸鹽(80mg)中添加製備例64所記載之6-(3-甲氧基甲基-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)煙鹼酸(84mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(83mg)、1-羥基苯并三唑(58mg)、氯仿(1.2mL)、四氫呋喃(1.2mL)、三乙胺(0.16mL)，並於室溫下攪拌8小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由氯仿進 行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製。將溶劑蒸餾去除，將所獲得之殘渣溶解於乙酸乙酯中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液。濾取析出物，藉此獲得標記化合物(100mg)。
MS(ESI)m/z：452(M+H)+
實施例205：(R)-5-{4-[3-(2,4-二甲基苄基)吡咯啶-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0322-398
於3-(2,4-二甲基苄基)吡咯啶(100mg)中添加氯仿(2mL)、三乙胺(0.295mL)、製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(140mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(150mg)、1-羥基苯并三唑(107mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(104mg)。
MS(ESI)m/z：434(M+H)+
實施例206：(R)-5-{4-[(2S,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)-2-(1-羥基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-羰基)苯基]-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0323-399
於製備例108所記載之2-[(2S,4S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-2-基]丙烷-2-醇-二鹽酸鹽(80mg)中添加製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(64mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(72mg)、1-羥基苯并三唑(50mg)、氯仿(1.6mL)、三乙胺(0.14mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(78mg)。
MS(ESI)m/z：466(M+H)+
實施例207：(R)-5-[4-(4-吲唑-2-基哌啶-1-羰基)苯基]-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0323-400
於實施例67所記載之2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-二鹽酸鹽(80mg)中添加製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(98mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(97mg)、1-羥基苯并三唑(70mg)、氯仿(1.6mL)、三乙胺(190μL)，並於室溫下進行攪拌。反應結束後，添加飽和碳酸氫鈉水溶 液、氯仿，並濾取析出物。將所獲得之析出物懸浮於乙醇/水中後，進行濾取，藉此獲得標記化合物(110mg)。
MS(ESI)m/z：446(M+H)+
實施例208：(R)-5-{4-[4-(5-氯吲唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0324-401
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(85mg)及製備例68所記載之5-氯-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-二鹽酸鹽(80mg)，進行與實施例207同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(105mg)。
MS(ESI)m/z：480(M+H)+
實施例209：(R)-5-{4-[4-(5-溴吲唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0324-402
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(73mg)及製備例69所記載之5-溴-2-(哌啶 -4-基)-2H-吲唑-二鹽酸鹽(80mg)，進行與實施例207同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(78mg)。
MS(ESI)m/z：524(M+H)+
實施例210：(R)-5-{4-[4-(5-溴吲唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0325-403
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(70mg)、製備例70所記載之5-甲基-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-二鹽酸鹽之粗產物(60mg)，進行與實施例207同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(65mg)。
MS(ESI)m/z：460(M+H)+
實施例211：(R)-5-甲基-5-{4-[4-(5-甲基吲唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0325-404
使用製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(61mg)、製備例70所記載之5-甲基-2-(哌啶-4 -基)-2H-吲唑-二鹽酸鹽之粗產物(60mg)，進行與實施例206同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(67mg)。
MS(ESI)m/z：432(M+H)+
實施例212：(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(2-甲基苯甲醯基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0326-406
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(97mg)、(哌啶-4-基)(鄰甲苯基)甲酮(81mg)，進行與實施例205同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(84mg)。
MS(ESI)m/z：448(M+H)+
實施例213：(R)-5-(4-{4-[5-(3,5-二氯吡啶-2-基)[1,3,4]
Figure 105121733-A0202-12-0326-598
二唑-2-基]哌啶-1-羰基}苯基)-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0326-407
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(62mg)、製備例71所記載之3,5-二氯-2-(5-哌啶-4-基[1,3,4]
Figure 105121733-A0202-12-0326-599
二唑-2-基)吡啶-二鹽酸鹽(80mg)，進行與實施 例206同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(59mg)。
MS(ESI)m/z：543(M+H)+
實施例214：(R)-5-乙基-5-{4-[4-(5-甲基苯并噻唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0327-408
於製備例14所記載之4-((R)-4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(72mg)中添加5-甲基-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并噻唑(80mg)、1-羥基苯并三唑(70mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(100mg)、三乙胺(145μL)、氯仿(1.6mL)，並於室溫下進行攪拌。反應結束後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(91mg)。
MS(ESI)m/z：463(M+H)+
實施例215：(R)-5-甲基-5-(4-{4-[5-(5-甲基吡啶-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-羰基}苯基)咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0327-409
於製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(42mg)中添加製備例72所記載之5-甲基-2-(2-哌啶-4-基噻唑-5-基)吡啶-鹽酸鹽(55mg)、1-羥基苯并三唑(34mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(48mg)、三乙胺(70μL)、氯仿(1.1mL)，並於室溫下徹夜攪拌。添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由氯仿進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(49mg)。
MS(ESI)m/z：476(M+H)+
實施例216：(R)-5-乙基-5-(4-{4-[5-(5-甲基吡啶-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-羰基}苯基)咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0328-410
使用製備例14所記載之4-((R)-4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(42mg)、製備例72所記載之5-甲基-2-(2-哌啶-4-基噻唑-5-基)吡啶-鹽酸鹽(55mg)，進行與實施例215同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(46mg)。
MS(APCI)m/z：490(M+H)+
實施例217：(R)-5-{3-氟-4-[4-(6-甲基苯并
Figure 105121733-A0202-12-0328-600
唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
[化401]
Figure 105121733-A0202-12-0329-411
使用製備例29所記載之2-氟-4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(93mg)、6-甲基-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并
Figure 105121733-A0202-12-0329-601
唑(80mg)，進行與實施例214同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(46mg)。
MS(ESI)m/z：451(M+H)+
實施例218：(R)-5-乙基-5-{4-[4-(5-甲基
Figure 105121733-A0202-12-0329-602
唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0329-412
使用製備例14所記載之4-((R)-4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(95mg)、製備例144所記載之5-甲基-2-(哌啶-4-基)
Figure 105121733-A0202-12-0329-603
唑并[5,4-b]吡啶(81mg)，進行與實施例214同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(110mg)。
MS(ESI)m/z：448(M+H)+
實施例219：(R)-5-乙基-5-{4-[4-(6-甲基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0330-413
使用製備例14所記載之4-((R)-4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(89mg)、製備例145所記載之6-甲基-2-(哌啶-4-基)噻唑并[4,5-b]吡啶之粗產物(152mg)，進行與實施例214同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(59mg)。
MS(ESI)m/z：464(M+H)+
實施例220：(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(6-甲基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0330-414
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(135mg)、製備例145所記載之6-甲基-2-(哌啶-4-基)噻唑并[4,5-b]吡啶之粗產物(200mg)，進行與實施例214同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(112mg)。
MS(ESI)m/z：478(M+H)+
實施例221：(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(5-甲基
Figure 105121733-A0202-12-0330-604
唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0331-415
於製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(105mg)中添加製備例144所記載之5-甲基-2-(哌啶-4-基)
Figure 105121733-A0202-12-0331-605
唑并[5,4-b]吡啶(80mg)、1-羥基苯并三唑(75mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(105mg)、三乙胺(155μL)、氯仿(1.6mL)，並於室溫下進行攪拌。反應結束後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，濾取析出物。將所獲得之析出物懸浮於乙醇/水中後進行濾取，藉此獲得標記化合物(117mg)。
MS(ESI)m/z：462(M+H)+
實施例222：(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(5-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0331-416
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(115mg)、製備例146所記載之5-甲基-2-(哌啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-三氟乙酸鹽之粗產物(500mg)，進行與實施例221同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(114mg)。
MS(ESI)m/z：478(M+H)+
實施例223：(R)-5-甲基-5-{4-[4-(6-甲基苯并噻唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0332-417
使用製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(78mg)、6-甲基-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并噻唑-鹽酸鹽(80mg)，進行與實施例214同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(100mg)。
MS(ESI)m/z：449(M+H)+
實施例224：(R)-5-乙基-5-{4-[4-(6-甲基苯并噻唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0332-418
使用製備例14所記載之4-((R)-4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(81mg)、6-甲基-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并噻唑-鹽酸鹽(80mg)，進行與實施例214同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(107mg)。
MS(ESI)m/z：463(M+H)+
實施例225：(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(6-甲基苯并噻唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0333-419
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(105mg)、6-甲基-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并噻唑-鹽酸鹽(80mg)，進行與實施例221同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(103mg)。
MS(ESI)m/z：477(M+H)+
實施例226：3-甲氧基甲基-3-{5-[4-(6-甲基苯并噻唑-2-基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基}吡咯啶-2,5-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0333-420
使用製備例64所記載之6-(3-甲氧基甲基-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)煙鹼酸(87mg)、6-甲基-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并噻唑-鹽酸鹽(80mg)，進行與實施例214同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(101mg)。
MS(ESI)m/z：479(M+H)+
實施例227：(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(5-苯基[1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0334-421
於製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.5mg)中添加4-(5-苯基[1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-鹽酸鹽(56.4mg)、1-羥基苯并三唑(28.4mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(40.3mg)、N,N-二甲基甲醯胺(1mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和食鹽水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗淨有機層後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(92mg)。
MS(APCI)m/z：490(M+H)+
實施例228：(R)-5-[4-(4-苯并
Figure 105121733-A0202-12-0334-606
唑-2-基哌啶-1-羰基)苯基]-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0334-422
使用實施例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧 基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.5mg)、2-哌啶-4-基苯并
Figure 105121733-A0202-12-0335-607
唑(40.5mg)，進行與實施例227同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(78mg)。
MS(APCI)m/z：447(M+H)+
實施例229：(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(4-甲基苄基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0335-423
於實施例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(100mg)中添加4-(4-甲基苄基)哌啶(95mg)、1-羥基苯并三唑(51mg)1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(110mg)、三乙胺(0.064mL)、N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由乙酸乙酯/己烷進行萃取。藉由10%檸檬酸水溶液、飽和食鹽水洗淨有機層，藉由無水硫酸鈉加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(117mg)。
MS(ESI)m/z：434(M+H)+
實施例230：(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(5-甲氧基苯并[d]異
Figure 105121733-A0202-12-0335-608
唑-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0336-424
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.5mg)、5-甲氧基-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異
Figure 105121733-A0202-12-0336-610
唑-鹽酸鹽(28.4mg)，進行與實施例227同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(64mg)。
MS(APCI)m/z：477(M+H)+
實施例231：(R)-5-{4-[4-(4,6-二甲基苯并呋喃-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0336-426
於製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.5mg)中添加4-(4,6-二甲基苯并呋喃-3-基)哌啶-鹽酸鹽(53.2mg，參照製備例142)、1-羥基苯并三唑(28.4mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(40.3mg)、N,N-二甲基甲醯胺(1mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和食鹽水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由水、飽和食鹽水洗淨有機層後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(氯仿：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(90mg)。
MS(APCI)m/z：474(M+H)+
實施例232：(R)-5-{4-[4-(5,6-二甲基苯并呋喃-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0337-427
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.5mg)、4-(5,6-二甲基苯并呋喃-3-基)哌啶-鹽酸鹽(53.2mg，參照製備例140)，進行與實施例231同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(92mg)。
MS(APCI)m/z：474(M+H)+
實施例233：(R)-5-{4-[4-(5,7-二甲基-苯并呋喃-3-基)-哌哌-1-羰基]-苯基}-5-異丙基-咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0337-428
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.5mg)、4-(5,7-二甲基-苯并呋喃-3-基)哌啶-鹽酸鹽(53.2mg，參照製備例138)，進行與實施例227同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(73mg)。
MS(APCI)m/z：474(M+H)+
實施例234：(R)-5-{4-[4-(6-氟苯并呋喃-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0338-429
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.5mg)、4-(6-氟-1-苯并呋喃-3-基)哌啶(43.9mg)，進行與實施例227同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(47mg)。
MS(APCI)m/z：464(M+H)+
實施例235：(R)-5-{4-[4-(5-氟苯并[d]異
Figure 105121733-A0202-12-0338-611
唑-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0338-430
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.5mg)、5-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異
Figure 105121733-A0202-12-0338-612
唑(44mg)，進行與實施例227同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(60mg)。
MS(APCI)m/z：465(M+H)+
實施例236：(R)-5-{4-[4-(5-氯苯并[d]異
Figure 105121733-A0202-12-0339-613
唑-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0339-431
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.5mg)、5-氯-3-(哌啶-4-基)苯并[d]異
Figure 105121733-A0202-12-0339-614
唑(47.3mg)，進行與實施例227同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(67mg)。
MS(APCI)m/z：481(M+H)+
實施例237：(R)-5-{4-[4-(5-氯苯并呋喃-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0339-432
於製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.5mg)中添加4-(5-氯苯并呋喃-3-基)哌啶(47.1mg)、1-羥基苯并三唑(28.4mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(40.3mg)、N,N-二甲基甲醯胺(1mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和食鹽水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由水、 飽和食鹽水洗淨有機層後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(59mg)。
MS(APCI)m/z：480(M+H)+
實施例238：(R)-5-{4-[4-(6-氟苯并[d]異
Figure 105121733-A0202-12-0340-615
唑-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0340-433
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.5mg)、6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異
Figure 105121733-A0202-12-0340-616
唑(44mg)，進行與實施例227同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(60mg)。
MS(APCI)m/z：465(M+H)+
實施例239：(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(5-甲基苯并呋喃-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0340-434
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.5mg)、4-(5-甲基-1-苯并呋喃-3-基) 哌啶(43.1mg)，進行與實施例237同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(56mg)。
MS(APCI)m/z：460(M+H)+
實施例240：(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(6-甲基苯并呋喃-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0341-435
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.5mg)、4-(6-甲基苯并呋喃-3-基)哌啶-鹽酸鹽(43.1mg，參照製備例136)，進行與實施例227同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(60mg)。
MS(APCI)m/z：460(M+H)+
實施例241：(R)-5-(4-{4-[5-(4-氯苯基)[1,3,4]
Figure 105121733-A0202-12-0341-617
二唑-2-基]哌啶-1-羰基}苯基)-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0341-436
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.5mg)、4-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-
Figure 105121733-A0202-12-0341-618
二唑-2-基]哌啶-氫溴酸鹽(68.9mg)，進行與實施例227同樣之反應、處理， 藉此獲得標記化合物(9mg)。
MS(APCI)m/z：508(M+H)+
實施例242：(R)-5-異丙基-5-[4-(4-萘-2-基哌啶-1-羰基)苯基]咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0342-437
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.5mg)、4-(2-萘基)哌啶-鹽酸鹽(49.6mg)，進行與實施例227同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(86mg)。
MS(APCI)m/z：456(M+H)+
實施例243：(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0342-619
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0342-438
於製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.5mg)中添加1-甲基-2-(哌
Figure 105121733-A0202-12-0342-620
-1-基)-1H-苯并咪唑-二鹽酸鹽(57.8mg)、1-羥基苯并三唑(28.4mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(40.3mg)、N,N-二甲基甲 醯胺(1mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和食鹽水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由水、飽和食鹽水洗淨有機層後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(70mg)。
MS(APCI)m/z：461(M+H)+
實施例244：(R)-5-[4-(4-苯并噻唑-2-基哌啶-1-羰基)苯基]-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0343-439
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.5mg)、2-(4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(43.7mg)，進行與實施例227同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(70mg)。
MS(APCI)m/z：463(M+H)+
實施例245：(R)-5-{4-[4-(4,6-二甲基苯并呋喃-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0343-440
於製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(50mg)中添加4-(4,6-二甲基苯并呋喃-3-基)哌啶 -鹽酸鹽(57mg，參照製備例142)、1-羥基苯并三唑(29mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(53mg)、三乙胺(59μL)、二氯甲烷(2mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由水、飽和食鹽水洗淨有機層，利用無水硫酸鈉加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(54mg)。
MS(ESI)m/z：446(M+H)+
實施例246：(R)-5-甲基-5-{4-[4-(6-甲基苯并呋喃-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0344-441
於製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(50mg)中添加4-(6-甲基苯并呋喃-3-基)哌啶-鹽酸鹽(46mg，參照製備例136)、1-羥基苯并三唑(29mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(53mg)、三乙胺(0.03mL)、二氯甲烷(2mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由水、飽和食鹽水洗淨有機層，利用無水硫酸鈉加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(33mg)。
MS(ESI)m/z：432(M+H)+
實施例247：(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0345-621
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0345-442
於製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.5mg)中添加製備例143所記載之1-甲基-4-哌
Figure 105121733-A0202-12-0345-622
-1-基-1H-吲唑-二鹽酸鹽(57.8mg)、1-羥基苯并三唑(28mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(40mg)、三乙胺(0.056mL)、N,N-二甲基甲醯胺(1mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和食鹽水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨有機層後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(85mg)。
MS(APCI)m/z：461(M+H)+
實施例248：(R)-5-{4-[4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0345-443
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.5mg)、5-氟-1-甲基-3-哌啶-4-基- 1H-吲哚(46.5mg)，進行與實施例231同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(79mg)。
MS(APCI)m/z：477(M+H)+
實施例249：(R)-5-{4-[4-(6-氟苯并[d]異噻唑-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0346-444
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.5mg)、6-氟-3-(哌啶-4-基)苯并[d]異噻唑(47.3mg)，進行與實施例231同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(43mg)。
MS(APCI)m/z：481(M+H)+
實施例250：(R)-5-{4-[4-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0346-445
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.5mg)、6-氟-1-甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑(47.7mg)，進行與實施例243同樣之反應、處理，藉此獲得標 記化合物(72mg)。
MS(APCI)m/z：478(M+H)+
實施例251：(R)-5-{4-[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0347-446
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.5mg)、6-氟-3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑(43.9mg)，進行與實施例243同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(72mg)。
MS(APCI)m/z：464(M+H)+
實施例252：(R)-5-[4-(4-苯并[d]異
Figure 105121733-A0202-12-0347-623
唑-3-基哌
Figure 105121733-A0202-12-0347-624
-1-羰基)苯基]-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0347-447
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.5mg)、3-哌
Figure 105121733-A0202-12-0347-625
-1-基-1,2-苯并異
Figure 105121733-A0202-12-0347-626
唑(40.6mg)，進行與實施例231同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(75 mg)。
MS(APCI)m/z：448(M+H)+
實施例253：(R)-5-{4-[4-(6-氯苯并[d]異噻唑-3-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0348-627
-1-羰基)苯基]-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0348-448
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.5mg)、6-氯-3-(哌
Figure 105121733-A0202-12-0348-628
-1-基)苯并[d]異噻唑(50.8mg)，進行與實施例231同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(99mg)。
MS(APCI)m/z：498(M+H)+
實施例254：(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(4-苯基噻唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0348-449
於製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.5mg)中添加4-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)哌啶(48.9mg)、1-羥基苯并三唑(28.4mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基 丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(40.3mg)、N,N-二甲基甲醯胺(1mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和食鹽水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由水、飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鈉加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由NH管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(15mg)。
MS(APCI)m/z：489(M+H)+
實施例255：(R)-5-異丙基-5-[4-(4-喹啉-2-基哌
Figure 105121733-A0202-12-0349-629
-1-羰基)苯基]咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0349-450
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.5mg)、2-(哌
Figure 105121733-A0202-12-0349-630
-1-基)喹啉(42.7mg)，進行與實施例227同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(74mg)。
MS(APCI)m/z：458(M+H)+
實施例256：(R)-5-{4-[4-(6-氯-5-甲基苯并
Figure 105121733-A0202-12-0349-631
唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0349-451
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.5mg)、6-氯-5-甲基-2-哌啶-4-基-1,3-苯并
Figure 105121733-A0202-12-0350-632
唑(50.1mg)，進行與實施例227同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(79mg)。
MS(APCI)m/z：495(M+H)+
實施例257：(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(6-甲基苯并
Figure 105121733-A0202-12-0350-633
唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0350-452
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.5mg)、6-甲基-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并
Figure 105121733-A0202-12-0350-634
唑(43.3mg)，進行與實施例227同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(76mg)。
MS(APCI)m/z：461(M+H)+
實施例258：(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(4-甲基苯并
Figure 105121733-A0202-12-0350-635
唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}-咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0350-453
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.5mg)、4-甲基-2-哌啶-4-基-1,3-苯并
Figure 105121733-A0202-12-0351-636
唑(43.3mg)，進行與實施例231同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(79mg)。
MS(APCI)m/z：461(M+H)+
實施例259：(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(5-苯基噻唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0351-454
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.5mg)、4-(5-苯基噻唑-2-基)哌啶(48.9mg)，進行與實施例227同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(94mg)。
MS(APCI)m/z：489(M+H)+
實施例260：(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(3-苯基異
Figure 105121733-A0202-12-0351-637
唑-5-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0351-455
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.5mg)、4-(3-苯基異
Figure 105121733-A0202-12-0351-638
唑-5-基)哌啶(45.7 mg)，進行與實施例237同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(39mg)。
MS(APCI)m/z：473(M+H)+
實施例261：(R)-5-{4-[4-(1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0352-456
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.5mg)、2-(哌啶-4-基)-1H-吲哚(40.1mg)，進行與實施例237同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(74mg)。
MS(APCI)m/z：445(M+H)+
實施例262：(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0352-457
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.5mg)、2-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑(57.1mg)，進行與實施例237同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(97mg)。
MS(APCI)m/z：531(M+H)+
實施例263：(R)-5-{4-[4-(5-氯苯并
Figure 105121733-A0202-12-0353-639
唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0353-458
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.5mg)、5-氯-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并
Figure 105121733-A0202-12-0353-640
唑(47.3mg)，進行與實施例237同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(77mg)。
MS(APCI)m/z：481(M+H)+
實施例264：(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(5-甲基苯并噻唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0353-459
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.5mg)、5-甲基-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并噻唑(46.5mg)，進行與實施例237同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(84mg)。
MS(APCI)m/z：477(M+H)+
實施例265：(R)-5-(4-{4-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-羰基}苯基)-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0354-460
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.5mg)、4-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶(52.4mg)，進行與實施例243同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(97mg)。
MS(APCI)m/z：506(M+H)+
實施例266：(R)-5-異丙基-5-[4-(4-萘-2-基哌
Figure 105121733-A0202-12-0354-641
-1-羰基)苯基]咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0354-461
於製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.5mg)中添加1-(萘-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0354-642
-鹽酸鹽(52.4mg)、1-羥基苯并三唑(28.4mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(40.3mg)、三乙胺(0.028mL)、N,N-二甲基甲醯胺(1mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和食鹽水，藉由乙酸乙酯進行萃 取。藉由水、飽和食鹽水洗淨有機層，利用無水硫酸鈉加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(97mg)。
MS(APCI)m/z：457(M+H)+
實施例267：(R)-5-甲基-5-{4-[4-(6-甲基苯并
Figure 105121733-A0202-12-0355-643
唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0355-462
使用製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(46.8mg)、6-甲基-2-哌啶-4-基-1,3-苯并
Figure 105121733-A0202-12-0355-644
唑(43.3mg)，進行與實施例254同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(58mg)。
MS(APCI)m/z：433(M+H)+
實施例268：(R)-5-甲基-5-{4-[4-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0355-463
使用製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪 唑啶-4-基)苯甲酸(46.8mg)、2-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑(57.3mg)，進行與實施例227同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(67mg)。
MS(APCI)m/z：503(M+H)+
實施例269：(R)-5-(4-{4-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-羰基}苯基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0356-464
使用製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(46.8mg)、4-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶(52.4mg)，進行與實施例227同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(91mg)。
MS(APCI)m/z：478(M+H)+
實施例270：(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0356-465
於製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(67mg)、1-甲基-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪 唑-二鹽酸鹽(70mg)、1-羥基苯并三唑(39mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(56mg)、氯仿(3mL)之混合物中添加三乙胺(0.102mL)，並於室溫下攪拌3.5小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，藉由相分離器進行過濾。將濾液減壓濃縮，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(71.3mg)。
MS(ESI)m/z：460(M+H)+
實施例271：(R)-5-{4-[4-(5,7-二甲基吲唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0357-466
於製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52mg)、製備例96所記載之5,7-二甲基-2-哌啶-4-基-2H-吲唑-鹽酸鹽(50mg)、1-羥基苯并三唑(31mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(43mg)、氯仿(1mL)之混合物中添加三乙胺(0.058mL)，並於室溫下攪拌3.5小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，藉由相分離器進行過濾。將濾液減壓濃縮，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(51.2mg)。
MS(ESI)m/z：474(M+H)+
實施例272：(R)-5-{4-[4-(5,7-二甲基吲唑-1-基)哌 啶-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0358-467
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52mg)、製備例97所記載之5,7-二甲基-1-哌啶-4-基-1H-吲唑-鹽酸鹽(50mg)，進行與實施例271同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(73.4mg)。
MS(ESI)m/z：474(M+H)+
實施例273：(R)-5-{4-[4-(5,7-二甲基吲唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0358-468
使用製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(46mg)、製備例96所記載之5,7-二甲基-2-哌啶-4-基-2H-吲唑-鹽酸鹽(50mg)，進行與實施例271同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(43.3mg)。
MS(ESI)m/z：446(M+H)+
實施例274：(R)-5-{4-[4-(5,7-二甲基吲唑-1-基)哌 啶-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0359-469
使用製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(46mg)、製備例97所記載之5,7-二甲基-1-哌啶-4-基-1H-吲唑-鹽酸鹽(50mg)，進行與實施例271同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(59.3mg)。
MS(ESI)m/z：446(M+H)+
實施例275：(R)-5-{4-[4-(4,6-二甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0359-470
於室溫下將製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(14.4mg)、製備例98所記載之4,6-二甲基-3-哌啶-4-基-1H-吲唑(12mg)、1-羥基苯并三唑(8.5mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(12mg)、三乙胺(0.01mL)、氯仿(0.2mL)之混合物攪拌6小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，藉由相分離器進行過濾。將濾液減壓濃縮，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(18.0mg)。
MS(ESI)m/z：474(M+H)+
實施例276：(R)-5-{4-[4-(4,6-二甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0360-471
於製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(46mg)、製備例98所記載之4,6-二甲基-3-哌啶-4-基-1H-吲唑(50mg)、1-羥基苯并三唑(31mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(43mg)、氯仿(1mL)之混合物中添加三乙胺(0.029mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，藉由相分離器進行過濾。將濾液減壓濃縮，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(72.3mg)。
MS(ESI)m/z：446(M+H)+
實施例277：(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(1,4,6-三甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0360-472
於室溫下將製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.2mg)、製備例99所記載之1,4,6-三 甲基-3-哌啶-4-基-1H-吲唑-鹽酸鹽(60mg)、1-羥基苯并三唑(30.8mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(43.6mg)、三乙胺(0.085mL)、氯仿(1.2mL)之混合物攪拌3小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，藉由相分離器進行過濾。將濾液減壓濃縮，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(50.9mg)。
MS(ESI)m/z：488(M+H)+
實施例278：(R)-5-甲基-5-{4-[4-(1,4,6-三甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0361-473
使用製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(46.7mg)、製備例99所記載之1,4,6-三甲基-3-哌啶-4-基-1H-吲唑-鹽酸鹽(60mg)，進行與實施例277同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(49mg)。
MS(ESI)m/z：460(M+H)+
實施例279：(R)-5-{4-[4-(5-氯苯并噻唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0362-474
於室溫下將製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(50mg)、5-氯-2-哌啶-4-基-1,3-苯并噻唑(51mg)、1-羥基苯并三唑(33mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(47mg)、三乙胺(0.037mL)、氯仿(1mL)之混合物攪拌5小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，藉由相分離器進行過濾。將濾液減壓濃縮，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(49.7mg)。
MS(ESI)m/z：469(M+H)+
實施例280：(R)-5-{4-[4-(4-氟-6-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0362-475
於製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(28mg)、製備例100所記載之4-氟-6-甲基-3-哌啶-4-基-1H-吲唑(32mg)、1-羥基苯并三唑(18mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(26mg)、氯仿(1mL)之混合物中添加三乙胺(0.034mL)，並於室溫下攪拌5小時。於反應液中添加飽 和碳酸氫鈉水溶液後，藉由相分離器進行過濾。將濾液減壓濃縮，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(18mg)。
MS(ESI)m/z：450(M+H)+
實施例281：(R)-5-甲基-5-{4-[4-(5-對甲苯甲醯基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0363-476
於室溫下將製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(102mg)、製備例77所記載之4-(5-對甲苯基-1H-吡唑-3-基)哌啶(96mg)、1-羥基苯并三唑(67mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(96mg)、三乙胺(69μL)、氯仿(1mL)之混合物徹夜攪拌。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液、氯仿，並進行傾析。將沈澱物水洗後，添加乙醇，將所獲得之乙醇溶液減壓濃縮。亦將上清液之有機層進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣合併，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)進行精製，藉此獲得標記化合物(125mg)。
MS(ESI)m/z：458(M+H)+
實施例282：(R)-5-{4-[4-(2,3-二甲基苯基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0363-645
-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0364-477
於製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基)苯甲酸(76mg)中添加1-(2,3-二甲基苯基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0364-646
-鹽酸鹽(63.5mg)、1-羥基苯并三唑(37.3mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(52.9mg)、三乙胺(39μL)、N,N-二甲基甲醯胺(1mL)，並於室溫下攪拌3小時。於反應液中添加飽和食鹽水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將有機層減壓濃縮，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(94mg)。
MS(APCI)m/z：435(M+H)+
實施例283：(R)-5-{4-[4-(3,4-二甲基苯基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0364-647
-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0364-478
於製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基)苯甲酸(76mg)中添加1-(3,4-二甲基苯基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0364-648
(53.3mg)、1-羥基苯并三唑(37.3mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(52.9mg)、N,N-二甲基甲醯胺(1mL)，並於室溫下攪拌3小時。於反應液中添加飽和食鹽水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將有機層減 壓濃縮，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(91mg)。
MS(APCI)m/z：435(M+H)+
實施例284：(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0365-649
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0365-479
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基)苯甲酸(76mg)及1-(3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0365-650
(49.6mg)，進行與實施例283同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(83mg)。
MS(APCI)m/z：422(M+H)+
實施例285：(R)-5-{4-[4-(2,6-二甲基苯基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0365-651
-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0365-480
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基)苯甲酸(79mg)及1-(2,6-二甲基苯基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0365-652
(68.9mg)，進行與實施例283同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(68mg)。
MS(ESI)m/z：435(M+H)+
實施例286：5-{4-[4-(2,4-二甲基苯基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0366-654
-1-羰基]苯基}-5-丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0366-481
於製備例16所記載之4-(2,5-二側氧基-4-丙基咪唑啶-4-基)苯甲酸(200mg)中添加1-(2,4-二甲基苯基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0366-655
(145mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(176mg)、1-羥基苯并三唑-一水合物(103mg)、N,N-二甲基甲醯胺(5mL)、三乙胺(0.213mL)，並於室溫下徹夜攪拌。將反應液減壓濃縮，對所獲得之殘渣添加水後，藉由氯仿進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨所獲得之有機層，利用無水硫酸鈉加以乾燥。將溶劑減壓蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(241mg)。
MS(ESI)m/z：435(M+H)+
實施例287：5-丙基-5-{4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0366-656
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0366-482
使用製備例16所記載之4-(2,5-二側氧基-4-丙基咪唑 啶-4-基)苯甲酸(200mg)、1-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0367-657
(157mg)，進行與實施例286同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(163mg)。
MS(ESI)m/z：450(M+H)+
實施例288：5-{4-[4-(3,5-二環丙基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0367-658
-1-羰基]苯基}-5-丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0367-483
於製備例16所記載之4-(2,5-二側氧基-4-丙基咪唑啶-4-基)苯甲酸(200mg)中添加製備例147所記載之1-(3,5-二環丙基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0367-659
-二鹽酸鹽(213mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(176mg)、1-羥基苯并三唑-一水合物(103mg)、N,N-二甲基甲醯胺(5mL)、三乙胺(0.426mL)，並於室溫下徹夜攪拌。將反應液減壓濃縮，對所獲得之殘渣添加水後，藉由氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉將所獲得之有機層乾燥後進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(157mg)。
MS(ESI)m/z：488(M+H)+
實施例289：5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0367-660
-1-羰基]苯基}-5-丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0368-484
使用製備例16所記載之4-(2,5-二側氧基-4-丙基咪唑啶-4-基)苯甲酸(100mg)、1-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0368-664
(83mg)，進行與實施例286同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(132mg)。
MS(ESI)m/z：462(M+H)+
實施例290：5-{4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0368-661
-1-羰基]苯基}-5-丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0368-485
使用製備例16所記載之4-(2,5-二側氧基-4-丙基咪唑啶-4-基)苯甲酸(100mg)、1-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0368-662
(79mg)，進行與實施例286同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(131mg)。
MS(ESI)m/z：450(M+H)+
實施例291：3-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0368-663
-1-羰基]苯基}-3-甲基吡咯啶-2,5-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0369-486
於製備例41所記載之4-(3-甲基-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)苯甲酸(209mg)中添加1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0369-665
(256mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(257mg)、1-羥基苯并三唑-一水合物(181mg)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)、三乙胺(0.375mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水後，藉由氯仿進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨所獲得之有機層後，利用無水硫酸鈉加以乾燥。將溶劑減壓蒸餾去除，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(183mg)。
MS(ESI)m/z：407(M+H)+
實施例292：5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0369-666
-1-羰基]-3-氟苯基}-5-丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0369-487
於製備例17所記載之4-(2,5-二側氧基-4-丙基咪唑啶-4-基)-2-氟苯甲酸(100mg)中添加1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0369-667
(68.3mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(82.1mg)、1-羥基苯并三唑-一水合物(48.2mg)、N,N-二甲基甲醯胺(5mL)、 三乙胺(0.1mL)，並於室溫下徹夜攪拌。將反應液減壓濃縮，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(136mg)。
MS(ESI)m/z：454(M+H)+
實施例293：5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0370-668
-1-羰基]-3-氟苯基}-5-丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0370-488
使用製備例17所記載之4-(2,5-二側氧基-4-丙基咪唑啶-4-基)-2-氟苯甲酸(100mg)、1-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0370-669
(77.6mg)，進行與實施例292同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(143mg)。
MS(ESI)m/z：480(M+H)+
實施例294：5-{3-氟-4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0370-670
-1-羰基]苯基}-5-丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0370-489
使用製備例17所記載之4-(2,5-二側氧基-4-丙基咪唑 啶-4-基)-2-氟苯甲酸(100mg)、1-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0371-671
(73.3mg)，進行與實施例292同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(79mg)。
MS(ESI)m/z：468(M+H)+
實施例295：(R)-5-丙基-5-{4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0371-672
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮及(S)-5-丙基-5-{4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0371-673
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0371-490
藉由使用CHIRALFLASH(Daicel)IC(己烷/乙醇/二乙基胺)之中壓管柱分取5-丙基-5-{4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0371-674
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮(122mg，參照實施例287)，藉此獲得標記之兩鏡像異構物(保持時間較短之化合物28mg(MS(ESI)m/z：450(M+H)+)及保持時間較長之化合物32mg(MS(ESI)m/z：450(M+H)+))。
於利用CHIRALPAK(Daicel)IC-3(4.6mm×150mm，己烷/乙醇/二乙基胺=10/90/0.1，流量0.5mL/min)之分析中，各自之保持時間為7.9分鐘與13.9分鐘。
實施例296：(R)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0371-675
-1-羰基]苯基}-5-丙基咪唑啶-2,4-二酮及(S)-5-{4-[4-(3,5-二 甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0372-676
-1-羰基]苯基}-5-丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0372-567
於製備例16所記載之4-(2,5-二側氧基-4-丙基咪唑啶-4-基)苯甲酸(400mg)中添加1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0372-677
(293mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(353mg)、1-羥基苯并三唑-一水合物(207mg)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)、三乙胺(0.43mL)，並於室溫下徹夜攪拌。將反應液減壓濃縮，對所獲得之殘渣添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨所獲得之有機層，利用無水硫酸鈉加以乾燥。將溶劑減壓蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0372-678
-1-羰基]苯基}-5-丙基咪唑啶-2,4-二酮(484mg)。
藉由使用CHIRALFLASH(Daicel)IC(己烷/乙醇/二乙基胺)之中壓管柱分取所獲得之5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0372-679
-1-羰基]苯基}-5-丙基咪唑啶-2,4-二酮(300mg)，藉此獲得標記之兩鏡像異構物(保持時間較短之化合物149mg(MS(ESI)m/z：436(M+H)+)及保持時間較長之化合物143mg(MS(ESI)m/z：436(M+H)+))。
於利用CHIRALPAK(Daicel)IC-3(4.6mm×150mm，己烷/乙醇/二乙基胺=10/90/0.1，流量0.5mL/min)之分析中，各自之保持時間為 8.8分鐘與16.6分鐘。
實施例297：5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0373-818
-1-羰基]-2-氟苯基}-5-丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0373-492
於製備例30所記載之4-(2,5-二側氧基-4-丙基咪唑啶-4-基)-3-氟苯甲酸(120mg)中添加1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0373-681
(90mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(90.3mg)、1-羥基苯并三唑-一水合物(63.6mg)、N,N-二甲基甲醯胺(5mL)、三乙胺(0.12mL)，並於室溫下徹夜攪拌。將反應液減壓濃縮，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(166mg)。
MS(ESI)m/z：454(M+H)+
實施例298：5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0373-684
-1-羰基]-2-氟苯基}-5-丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0373-493
使用製備例30所記載之4-(2,5-二側氧基-4-丙基咪唑啶-4-基)-3-氟苯甲酸(120mg)、1-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基) 哌
Figure 105121733-A0202-12-0374-685
(102mg)，進行與實施例297同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(174mg)。
MS(ESI)m/z：480(M+H)+
實施例299：5-{2-氟-4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0374-686
-1-羰基]苯基}-5-丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0374-494
於製備例30所記載之4-(2,5-二側氧基-4-丙基咪唑啶-4-基)-3-氟苯甲酸(101mg)中添加1-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0374-687
(96.7mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(90mg)、1-羥基苯并三唑-一水合物(63.6mg)、N,N-二甲基甲醯胺(5mL)、三乙胺(0.12mL)，並於室溫下徹夜攪拌。將反應液減壓濃縮，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(130mg)。
MS(ESI)m/z：468(M+H)+
實施例300：5-環丙基-5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0374-688
-1-羰基]-3-氟苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0374-495
使用製備例34所記載之4-(4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-2-氟苯甲酸(150mg)、1-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0375-689
(129mg)，進行與實施例297同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(207mg)。
MS(ESI)m/z：478(M+H)+
實施例301：5-環丙基-5-{3-氟-4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0375-690
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0375-496
使用製備例34所記載之4-(4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-2-氟苯甲酸(150mg)、1-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0375-816
(122mg)，進行與實施例297同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(205mg)。
MS(ESI)m/z：466(M+H)+
實施例302：3-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0375-692
-1-羰基]苯基}-3-甲基吡咯啶-2,5-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0375-497
使用製備例41所記載之4-(3-甲基-2,5-二側氧基吡咯 啶-3-基)苯甲酸(150mg)、1-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0376-814
-鹽酸鹽(245mg)，進行與實施例291同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(151mg)。
MS(ESI)m/z.433(M+H)+
實施例303：3-甲基-3-{4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0376-694
-1-羰基]苯基}吡咯啶-2,5-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0376-498
使用製備例41所記載之4-(3-甲基-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)苯甲酸(150mg)、1-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0376-695
(198mg)，進行與實施例291同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(134mg)。
MS(ESI)m/z：421(M+H)+
實施例304：5-環丙基-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0376-696
-1-羰基]-3-氟苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0376-499
使用製備例34所記載之4-(4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-2-氟苯甲酸(150mg)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0376-697
(113 mg)，進行與實施例297同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(133mg)。
MS(ESI)m/z：452(M+H)+
實施例305：(R)-5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0377-698
-1-羰基]苯基}-5-丙基咪唑啶-2,4-二酮及(S)-5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0377-699
-1-羰基]苯基}-5-丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0377-500
藉由使用CHIRALFLASH(Daicel)IC(乙醇/己烷/二乙基胺)之中壓管柱分取5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0377-700
-1-羰基]苯基}-5-丙基咪唑啶-2,4-二酮(90mg，參照實施例289)，藉此獲得標記之兩鏡像異構物(保持時間較短之化合物30mg(MS(ESI)m/z：462(M+H)+)及保持時間較長之化合物32mg(MS(ESI)m/z：462(M+H)+))。
於利用CHIRALPAK(Daicel)IC-3(4.6mm×150mm，乙醇/二乙基胺=100/0.1，流量0.5mL/min)之分析中，各自之保持時間為8.5分鐘與15.0分鐘。
實施例306：(R)-3-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0377-701
-1-羰基]苯基}-3-甲基吡咯啶-2,5-二酮及(S)-3-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0377-702
-1-羰基]苯基}-3-甲基吡咯啶-2,5-二酮之合 成
Figure 105121733-A0202-12-0378-501
藉由使用CHIRALPAK(Daicel)ID之HPLC(四氫呋喃/乙醇/二乙基胺)分取3-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0378-703
-1-羰基]苯基}-3-甲基吡咯啶-2,5-二酮(168mg，參照實施例291)，藉此獲得標記之兩鏡像異構物(保持時間較短之化合物79.3mg(MS(ESI)m/z：407(M+H)+)及保持時間較長之化合物78.6mg(MS(ESI)m/z：407(M+H)+))。
於利用CHIRALPAK(Daicel)ID-3(4.6mm×150mm，四氫呋喃/乙醇/二乙基胺=20/80/0.1，流量0.5mL/min)之分析中，各自之保持時間為7.6分鐘與10.0分鐘。
實施例307：3-{5-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0378-704
-1-羰基]吡啶-2-基}-3-甲基吡咯啶-2,5-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0378-502
於製備例50所記載之6-(3-甲基-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)煙鹼酸(40mg)中添加1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0378-705
(42.8mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(36mg)、1- 羥基苯并三唑-一水合物(25.4mg)、N,N-二甲基甲醯胺(3mL)、三乙胺(0.048mL)，並於室溫下徹夜攪拌。將反應液減壓濃縮，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(58mg)。
MS(ESI)m/z：408(M+H)+
實施例308：3-{5-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0379-706
-1-羰基]吡啶-2-基}-3-異丙基吡咯啶-2,5-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0379-503
於製備例52所記載之6-(3-異丙基-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)煙鹼酸(52.7mg)中添加1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0379-707
(50.3mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(42.4mg)、1-羥基苯并三唑-一水合物(30mg)、N,N-二甲基甲醯胺(3mL)、三乙胺(0.056mL)，並於室溫下徹夜攪拌。將反應液減壓濃縮，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(75mg)。
MS(ESI)m/z：436(M+H)+
實施例309：5-[4-(4'-羥基-3,5-二甲基-3',4',5',6'-四氫-2'H-[2,4']聯吡啶基-1'-羰基)苯基]-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0380-504
將製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(52.7mg)、製備例74所記載之3,5-二甲基-2',3',5',6'-四氫-1'H-[2,4']聯吡啶基-4'-醇-二鹽酸鹽(58.9mg)、1-羥基苯并三唑-一水合物(28.5mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(40.5mg)、三乙胺(0.084mL)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，並於室溫下徹夜攪拌。將反應液減壓濃縮，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(74mg)。
MS(ESI)m/z：451(M+H)+
實施例310：(R)-3-{5-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0380-815
-1-羰基]吡啶-2-基}-3-甲氧基甲基吡咯啶-2,5-二酮及(S)-3-{5-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0380-708
-1-羰基]吡啶-2-基}-3-甲氧基甲基吡咯啶-2,5-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0380-505
藉由使用CHIRALPAK(Daicel)IA(2-丙醇/四氫呋喃/乙酸)之HPLC分取3-{5-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0380-709
-1-羰基] 吡啶-2-基}-3-甲氧基甲基吡咯啶-2,5-二酮(397mg，參照實施例192)，藉此獲得標記之兩鏡像異構物(保持時間較短之化合物186mg(MS(ESI)m/z：438(M+H)+)及保持時間較長之化合物188mg(MS(ESI)m/z：438(M+H)+))。
於利用CHIRALPAK(Daicel)IA-3(4.6mm×150mm，2-丙醇/四氫呋喃/乙酸=90/10/0.5，流量0.5mL/min)之分析中，各自之保持時間為6.6分鐘與8.5分鐘。
實施例311：(R)-3-{5-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0381-712
-1-羰基]吡啶-2-基}-3-乙基吡咯啶-2,5-二酮及(S)-3-{5-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0381-713
-1-羰基]吡啶-2-基}-3-乙基吡咯啶-2,5-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0381-506
將6-(3-乙基-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)煙鹼酸(500mg，參照製備例51)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0381-714
(425mg)、1-羥基苯并三唑-一水合物(300mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(425mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中，添加三乙胺(0.56mL)，並於室溫下徹夜攪拌。將反應液減壓濃縮，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得3-{5-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0381-715
-1-羰基]吡啶-2-基}-3-乙基吡咯啶-2,5-二 酮(868mg)。
藉由使用CHIRALPAK(Daicel)IA之HPLC(2-丙醇/四氫呋喃/二乙基胺)分取所獲得之3-{5-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0382-716
-1-羰基]吡啶-2-基}-3-乙基吡咯啶-2,5-二酮(862mg)，藉此獲得標記之兩鏡像異構物(保持時間較短之化合物449mg(MS(ESI)m/z：422(M+H)+)及保持時間較長之化合物446mg(MS(ESI)m/z：422(M+H)+))。
於利用CHIRALPAK(Daicel)IA-3(4.6mm×50mm，2-丙醇/四氫呋喃/二乙基胺=70/30/0.1，流量0.5mL/min)之分析中，各自之保持時間為5.1分鐘與11.1分鐘。
實施例312：5-丁基-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0382-717
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0382-507
於1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0382-719
(48mg)之N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)溶液中添加製備例7所記載之4-(4-丁基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(69mg)、1-羥基苯并三唑(37mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(53mg)、二異丙基乙基胺(0.049mL)，並於室溫下徹夜攪拌。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對反應液進行精製，藉此獲得標記化合物(55mg)。
MS(APCI)m/z：450(M+H)+
實施例313：5-丁基-5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0383-720
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0383-508
於1-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0383-721
(54mg)之N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)溶液中添加製備例7所記載之4-(4-丁基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(69mg)、1-羥基苯并三唑(37mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(53mg)、二異丙基乙基胺(0.049mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由無水硫酸鈉將有機層乾燥後，將溶劑蒸餾去除。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯及氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(73mg)。
MS(ESI)m/z：476(M+H)+
實施例314：5-丁基-5-{4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0383-722
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0383-509
使用製備例7所記載之4-(4-丁基-2,5-二側氧基咪唑啶 -4-基)苯甲酸(69mg)、1-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0384-723
(51mg)，進行與實施例313同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(77mg)。
MS(ESI)m/z：464(M+H)+
實施例315：5-丁基-5-{4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0384-724
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0384-510
使用製備例7所記載之4-(4-丁基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(69mg)、1-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0384-725
(51mg)，進行與實施例313同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(43mg)。
MS(ESI)m/z：464(M+H)+
實施例316：5-丁基-5-{4-[4-(3,5-二環丙基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0384-726
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0384-511
使用製備例7所記載之4-(4-丁基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(69mg)、製備例147所記載之1-(3,5-二環丙基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0384-727
-二鹽酸鹽(79mg)，進行與實施例313同樣之反應、處理，藉 此獲得標記化合物(67mg)。
MS(ESI)m/z：502(M+H)+
實施例317：5-丁基-5-{4-[4-(2,4-二甲基苯基)-哌
Figure 105121733-A0202-12-0385-812
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0385-512
於製備例7所記載之4-(4-丁基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(111mg)中添加1-(2,4-二甲基苯基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0385-729
(76mg)、N,N-二甲基甲醯胺(0.8mL)、1-羥基苯并三唑(59mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(84mg)、二異丙基乙基胺(0.077mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由無水硫酸鈉將有機層乾燥後，將溶劑蒸餾去除。對所獲得之殘渣添加乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(93mg)。
MS(ESI)m/z：449(M+H)+
實施例318：3-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0385-730
-1-羰基]苯基}-3-乙基吡咯啶-2,5-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0385-513
於製備例20所記載之4-(3-乙基-2,5-二側氧基吡咯啶 -3-基)苯甲酸(240mg)中添加N,N-二甲基甲醯胺(2mL)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0386-731
-鹽酸鹽(251mg)、1-羥基苯并三唑(149mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(211mg)、二異丙基乙基胺(0.383mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鈉加以乾燥後，將溶劑蒸餾去除。對所獲得之殘渣添加乙醇/水，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(229mg)。
MS(ESI)m/z：419(M-H)-
實施例319：3-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0386-732
-1-羰基]苯基}-3-乙基-1-甲基吡咯啶-2,5-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0386-514
於實施例318所記載之3-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0386-733
-1-羰基]苯基}-3-乙基吡咯啶-2,5-二酮(25mg)中添加N,N-二甲基甲醯胺(0.25mL)、碳酸鉀(24mg)、碘甲烷(8.4mg)，並於室溫下攪拌1.5小時。於反應液中添加乙酸乙酯並進行過濾。將濾液減壓濃縮，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(23mg)。
MS(ESI)m/z：435(M+H)+
實施例320：5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0386-734
-1 -羰基]苯基}-5-(四氫吡喃-4-基)咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0387-515
於製備例32所記載之4-[2,5-二側氧基-4-(四氫吡喃-4-基)咪唑啶-4-基]苯甲酸(183mg)中添加N,N-二甲基甲醯胺(1.32mL)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0387-735
-鹽酸鹽(165mg)、1-羥基苯并三唑(99mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(140mg)、二異丙基乙基胺(0.253mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和氯化鈉水溶液洗淨有機層，利用無水硫酸鈉加以乾燥。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(107mg)。
MS(ESI)m/z：476(M-H)-
實施例321：5-環丁基-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0387-736
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0387-516
將製備例33所記載之4-(4-環丁基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(247mg)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0387-737
(251mg)、 1-羥基苯并三唑(149mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(211mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4.0mL)中，添加二異丙基乙基胺(0.383mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，濾取析出物。將所獲得之析出物溶解於乙酸乙酯中，利用無水硫酸鈉加以乾燥後，將溶劑蒸餾去除。對所獲得之殘渣添加乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(312mg)。
MS(ESI)m/z：446(M-H)-
實施例322：5-環丁基-5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0388-738
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0388-517
使用製備例33所記載之4-(4-環丁基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(247mg)及1-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0388-739
(239mg)，進行與實施例321同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(255mg)。
MS(ESI)m/z：472(M-H)-
實施例323：5-環丁基-5-{4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0388-740
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0389-518
使用製備例33所記載之4-(4-環丁基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(247mg)、1-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0389-741
(226mg)，進行與實施例321同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(315mg)。
MS(ESI)m/z：460(M-H)-
實施例324：(R)-3-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0389-810
-1-羰基]苯基}-3-乙基吡咯啶-2,5-二酮及(S)-3-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0389-743
-1-羰基]苯基}-3-乙基吡咯啶-2,5-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0389-519
藉由使用CHIRALPAK(Daicel)IC(四氫呋喃/乙醇/二乙基胺)之HPLC分取實施例318所記載之3-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0389-744
-1-羰基]苯基}-3-乙基吡咯啶-2,5-二酮(169mg)，藉此獲得標記之兩鏡像異構物(保持時間較短之化合物76mg(MS(ESI)m/z：419(M-H)-)及保持時間較長之化合物74mg(MS(ESI)m/z：419(M-H)-)。
於利用CHIRALPAK(Daicel)IC-3(4.6mm×150mm，四氫呋喃/乙醇/二乙基胺=15/85/0.1，流量0.5mL/min)之分析中，各自之保持時 間為7.3分鐘與8.6分鐘。
實施例325：5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0390-746
-1-羰基]苯基}-5-(四氫吡喃-4-基)咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0390-520
於1-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0390-747
(172mg)中添加N,N-二甲基甲醯胺(3.2mL)、製備例32所記載之4-[2,5-二側氧基-4-(四氫吡喃-4-基)咪唑啶-4-基]苯甲酸(239mg)、1-羥基苯并三唑(107mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(151mg)、二異丙基乙基胺(0.138mL)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，利用無水硫酸鈉加以乾燥。將溶劑蒸餾去除，對所獲得之殘渣添加己烷/乙酸乙酯，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(186mg)。
MS(ESI)m/z：502(M-H)-
實施例326：5-(四氫吡喃-4-基)-5-{4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0390-748
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0390-521
使用製備例32所記載之4-[2,5-二側氧基-4-(四氫吡喃 -4-基)咪唑啶-4-基]苯甲酸(239mg)、1-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0391-749
(162mg)，進行與實施例325同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(180mg)。
MS(ESI)m/z：490(M-H)-
實施例327：5-第三丁基-5-{5-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0391-750
-1-羰基]吡啶-2-基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0391-522
使用6-(4-第三丁基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)煙鹼酸之粗產物(119mg，參照製備例46)及1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0391-751
(108mg)，進行與實施例321同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(88mg)。
MS(ESI)m/z：451(M+H)+
實施例328：5-異丙基-5-{4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0391-752
-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0391-523
於室溫下將製備例5所記載之4-(4-異丙基-2,5-二側氧 基咪唑啶-4-基)苯甲酸(100mg)、1-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0392-753
(86.1mg)、1-羥基苯并三唑(61.8mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(95mg)、氯仿(3mL)、N,N-二甲基甲醯胺(1mL)之混合物徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑蒸餾去除，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(131.5mg)。
MS(ESI)m/z：450(M+H)+
實施例329：5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0392-755
-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0392-524
使用製備例5所記載之4-(4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(100mg)、1-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0392-809
(91.1mg)，進行與實施例328同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(102.9mg)。
MS(ESI)m/z：462(M+H)+
實施例330：3-乙基-3-{4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0392-756
-1-羰基]苯基}吡咯啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0393-525
使用製備例20所記載之4-(3-乙基-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)苯甲酸(150mg)、1-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0393-758
(137mg)，進行與實施例328同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(106mg)。
MS(ESI)m/z：435(M+H)+
實施例331：3-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0393-759
-1-羰基]苯基}-3-乙基吡咯啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0393-526
使用製備例20所記載之4-(3-乙基-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)苯甲酸(150mg)、1-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0393-760
(145mg)，進行與實施例328同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(101.6mg)。
MS(ESI)m/z：447(M+H)+
實施例332：5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0393-761
-1-羰基]-3-氟苯基}-5-甲氧基甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0394-527
於製備例28所記載之2-氟-4-(4-甲氧基甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(95mg)中添加1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0394-762
-鹽酸鹽(84.3mg)、氯仿(2.8mL)、N,N-二甲基甲醯胺(1mL)、1-羥基苯并三唑(54.6mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(83.9mg)、三乙胺(0.103mL)，並於室溫下攪拌3小時。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加以乾燥後，將溶劑蒸餾去除。藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(60.3mg)。
MS(ESI)m/z：456(M+H)+
實施例333：5-{3-氟-4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0394-763
-1-羰基]苯基}-5-甲氧基甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0394-528
於室溫下將製備例28所記載之2-氟-4-(4-甲氧基甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(85mg)、1-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0394-764
(68mg)、1-羥基苯并三唑(48.8mg)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(75.1mg)、氯仿(2.6mL)、N,N-二甲基甲 醯胺(0.8mL)之混合物攪拌4小時。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加以乾燥後，將溶劑蒸餾去除。藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標記化合物(75.6mg)。
MS(ESI)m/z：470(M+H)+
實施例334：5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0395-766
-1-羰基]-3-氟苯基}-5-甲氧基甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0395-529
使用製備例28所記載之2-氟-4-(4-甲氧基甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(85mg)、1-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0395-767
(72mg)，進行與實施例333同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(74.9mg)。
MS(ESI)m/z：482(M+H)+
實施例335：5-第三丁基-5-{6-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0395-768
-1-羰基]吡啶-3-基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0395-530
使用製備例43所記載之5-(4-第三丁基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)吡啶-2-羧酸(240mg)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0396-769
-鹽酸鹽(216.8mg)，進行與實施例332同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(256.7mg)。
MS(ESI)m/z：451(M+H)+
實施例336：3-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0396-770
-1-羰基]苯基}-3-異丙基吡咯啶-2,5-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0396-531
使用製備例49所記載之4-(3-異丙基-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)苯甲酸(120mg)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0396-771
-鹽酸鹽(112.8mg)，進行與實施例332同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(156mg)。
MS(ESI)m/z：435(M+H)+
實施例337：3-異丙基-3-{4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0396-772
-1-羰基]苯基}吡咯啶-2,5-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0396-532
使用製備例49所記載之4-(3-異丙基-2,5-二側氧基吡 咯啶-3-基)苯甲酸(120mg)、1-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0397-773
(101.6mg)，進行與實施例333同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(140mg)。
MS(ESI)m/z：449(M+H)+
實施例338：3-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0397-774
-1-羰基]苯基}-3-異丙基吡咯啶-2,5-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0397-533
使用製備例49所記載之4-(3-異丙基-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)苯甲酸(120mg)、1-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0397-775
-鹽酸鹽(125.6mg)，進行與實施例332同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(146mg)。
MS(ESI)m/z：461(M+H)+
實施例339：5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0397-776
-1-羰基]-2-甲氧基苯基}-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0397-534
使用製備例53所記載之4-(4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酸(220mg)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0397-777
-鹽酸鹽(198.1mg)，進行與實施例332同樣之反應、處理，藉此獲得標 記化合物(157mg)。
MS(ESI)m/z：452(M+H)+
實施例340：5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0398-778
-1-羰基]-2-甲氧基苯基}-5-丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0398-535
使用製備例54所記載之4-(2,5-二側氧基-4-丙基咪唑啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酸(220mg)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0398-779
-鹽酸鹽(188.5mg)，進行與實施例332同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(289mg)。
MS(ESI)m/z：466(M+H)+
實施例341：5-二氟甲基-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0398-780
-1-羰基]-2-甲氧基苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0398-536
使用製備例55所記載之4-(4-二氟甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酸(150mg)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0398-781
-鹽酸鹽(125.2mg)，進行與實施例332同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(199mg)。
MS(ESI)m/z：474(M+H)+
實施例342：5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0399-782
-1-羰基]-2-乙氧基苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0399-537
使用製備例56所記載之3-乙氧基-4-(4-異丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(180mg)、1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0399-783
-鹽酸鹽(147.2mg)，進行與實施例332同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(127.3mg)。
MS(ESI)m/z：480(M+H)+
實施例343：3-{5-[4-(4,6-二甲基-苯并呋喃-3-基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基}-3-甲氧基甲基-吡咯啶-2,5-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0399-538
於製備例64所記載之6-(3-甲氧基甲基-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)煙鹼酸(55mg)中添加4-(4,6-二甲基苯并呋喃-3-基)哌啶-鹽酸鹽(55mg，參照製備例142)、1-羥基苯并三唑(28mg)、二氯甲烷(2mL)、三乙胺(0.058mL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(52mg)，並於室溫下攪拌3小時。於反應液中添加飽和 碳酸氫鈉水溶液後，藉由相分離器進行過濾。將濾液減壓濃縮，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(77.3mg)。
MS(ESI)m/z：476(M+H)+
實施例344：(R)-5-{4-[(R)-3-(5,7-二甲基吲唑-1-基)吡咯啶-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0400-539
於製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(73mg)中添加製備例95所記載之5,7-二甲基-1-(R)-吡咯啶-3-基-1H-吲唑(67mg)、1-羥基苯并三唑(42mg)、二氯甲烷(1.4mL)、三乙胺(0.044mL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(78mg)，並於室溫下進行攪拌。反應結束後，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由相分離器進行過濾。將濾液減壓濃縮，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(95.5mg)。
MS(ESI)m/z：432(M+H)+
實施例345：(R)-5-甲基-5-{4-[4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0401-540
使用製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(56mg)、6-甲基-3-哌啶-4-基-1H-吲哚(52mg)，進行與實施例344同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(34mg)。
MS(ESI)m/z：431(M+H)+
實施例346：(R)-5-甲基-5-{4-[4-(4-對甲苯甲醯基吡唑-1-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0401-541
於製備例6所記載之4-((R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(59.6mg)中添加製備例109所記載之4-(4-對甲苯甲醯基吡唑-1-基)哌啶-鹽酸鹽(71mg)、1-羥基苯并三唑(34mg)、二氯甲烷(1.2mL)、三乙胺(89μL)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺-鹽酸鹽(63mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，藉由相分離器進行過濾。將濾液減壓濃縮，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(71.9mg)。
MS(ESI)m/z：458(M+H)+
實施例347：(R)-5-{4-[4-(5,7-二甲基吲唑-2-基)哌 啶-1-羰基]苯基}-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0402-542
使用製備例14所記載之4-((R)-4-乙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(57.4mg)、製備例96所記載之5,7-二甲基-2-哌啶-4-基-2H-吲唑-鹽酸鹽(61mg)及二氯甲烷(2mL)，進行與實施例346同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(82.6mg)。
MS(ESI)m/z：460(M+H)+
實施例348：(R)-5-{4-[4-(5,7-二甲基吲唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-氟甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0402-543
使用製備例63所記載之4-(4-氟甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯甲酸(55mg)、製備例96所記載之5,7-二甲基-2-哌啶-4-基-2H-吲唑-鹽酸鹽(58mg)及二氯甲烷(2mL)，進行與實施例346同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(57.5mg)。
MS(ESI)m/z：464(M+H)+
實施例349：5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0402-784
-1 -羰基]-3-三氟甲基苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0403-544
使用製備例47所記載之4-(4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-2-三氟甲基苯甲酸之粗產物(150mg)及1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0403-785
(115mg)，進行與實施例42同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(52mg)。
MS(ESI)m/z：476(M+H)+
實施例350：乙酸(R)-4-{4-[4-(5,7-二甲基吲唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基]-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基甲酯之合成
Figure 105121733-A0202-12-0403-545
將(R)-5-{4-[4-(5,7-二甲基吲唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(120mg，參照實施例273)、碳酸鉀(45mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，添加乙酸氯甲酯(31mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層後，將溶劑蒸餾去除。藉由管柱層析法(乙酸乙酯： 甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標記化合物(39mg)。
MS(ESI)m/z：518(M+H)+
實施例351：丁酸(R)-4-{4-[4-(5,7-二甲基吲唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基甲酯之合成
Figure 105121733-A0202-12-0404-546
使用(R)-5-{4-[4-(5,7-二甲基吲唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(120mg，參照實施例273)、丁酸氯甲酯(39mg)，進行與實施例350同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(54mg)。
MS(ESI)m/z：546(M+H)+
實施例352：(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0404-547
使用製備例45所記載之4-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基)苯甲酸(53mg)、6-甲基-3-哌啶-4-基-1H-吲 哚(43mg)，進行與實施例344同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(54.5mg)。
MS(ESI)m/z：459(M+H)+
實施例353：5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0405-786
-1-羰基]苯基}-5-異丙基-3-甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0405-548
於5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0405-787
-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮(435mg，參照實施例47之1))中添加碳酸鉀(180mg)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)、碘甲烷(75mL)，並於室溫下攪拌7小時。反應結束後，添加水，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(382mg)。
MS(ESI)m/z：450(M+H)+
實施例354：5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0405-788
-1-羰基]苯基}-5-異丙基-1,3-二甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 105121733-A0202-12-0405-550
於氮氣環境下向實施例353所記載之5-{4-[4-(3,5-二甲 基吡啶-2-基)哌
Figure 105121733-A0202-12-0406-789
-1-羰基]苯基}-5-異丙基-3-甲基咪唑啶-2,4-二酮(225mg)中添加N,N-二甲基甲醯胺(5mL)、氫化鈉(液態石蠟中60%分散)(24mg)、碘甲烷(37μL)，並於室溫下進行攪拌。反應結束後，於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。將溶劑減壓蒸餾去除，對所獲得之殘渣添加乙酸乙酯/己烷，濾取析出物，藉此獲得標記化合物(206mg)。
MS(ESI)m/z：464(M+H)+
實施例355：2,2-二甲基丙酸(R)-4-甲基-2,5-二側氧基-4-{4-[4-(5-對甲苯基-[1,3,4]
Figure 105121733-A0202-12-0406-790
二唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-1-基甲酯之合成
Figure 105121733-A0202-12-0406-551
使用實施例76所記載之(R)-5-甲基-5-{4-[4-(5-對甲苯甲醯基[1,3,4]
Figure 105121733-A0202-12-0406-791
二唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮(80mg)、2,2-二甲基丙酸氯甲酯(28mg)，進行與實施例350同樣之反應、處理，藉此獲得標記化合物(66mg)。
MS(ESI)m/z：574(M+H)+
試驗例1對人類TNF α刺激THP-1細胞之proMMP-9產生之作用
藉由培養液(10%胎牛血清/RPMI1640培養基)將THP-1細胞(人類 單核球性白血病細胞株)製備成1×107個/mL，分注於96孔Multiplate中。於37℃/5%CO2之條件下將其平衡化後，添加溶解有人類TNF α(最終濃度10ng/mL)及試驗化合物之培養液。於37℃/5% CO2之條件下培育24小時後，將培養液離心分離並回收培養上清液，進行以下之測定。
培養上清液中之proMMP-9之定量
回收而得之培養上清液中之proMMP-9濃度係使用市售之測定試劑(GE healthcare公司製造之MMP-9,Human,Biotrak ELISA System)進行定量。
proMMP-9抑制率之算出
試驗化合物之proMMP-9抑制率係將於未添加試驗化合物(僅添加有溶劑)時受人類TNF α刺激而被誘導之培養上清液中之proMMP-9濃度設為Max、將未添加試驗化合物(僅添加有溶劑)且人類TNF α未刺激時之培養上清液中之proMMP-9濃度設為Min、將於添加有試驗化合物時受人類TNF α刺激而被誘導之培養上清液中之proMMP-9濃度設為Test，藉由以下式子算出。
%抑制=100-((Test-Min)/(Max-Min)×100)。
進而，人類TNF α刺激THP-1細胞抑制50%之proMMP-9產生之試驗化合物之濃度(IC50值)係使用試驗化合物之濃度5、50及500nmol/L或1、10及100nmol/L下之proMMP-9抑制率，根據3點而算出。
試驗例2對THP-1細胞之恆常性proMMP-2產生之作用
藉由培養液(10%胎牛血清/RPMI1640培養基)將THP-1細胞(人類單核球性白血病細胞株)製備成1×107個/mL，分注於96孔Multiplate中。 於37℃/5%CO2之條件下將其平衡化後，添加溶解有試驗化合物之培養液。於37℃/5% CO2之條件下培育24小時後，將培養液離心分離並回收培養上清液，進行以下之測定。
培養上清液中之proMMP-2之定量
回收而得之培養上清液中之proMMP-2濃度係使用市售之測定試劑(GE healthcare公司製造之MMP-2,Human,Biotrak ELISA System)進行定量。
proMMP-2抑制率之算出
試驗化合物之proMMP-2抑制率係將未添加試驗化合物(僅添加有溶劑)時之培養上清液中之proMMP-2濃度設為Cont、將添加有試驗化合物時之培養上清液中之proMMP-2濃度設為Test，藉由以下式子算出。
%抑制=100-((Test/Cont)×100)。
進而，抑制50%之proMMP-2產生之試驗化合物之濃度(IC50值)係使用試驗化合物之濃度0.1、1及10μmol/L下之proMMP-2抑制率，根據3點而算出。
將本發明之實施例化合物之試驗例1之結果示於表1，將試驗例2之結果示於表2。
Figure 105121733-A0202-12-0409-552
Figure 105121733-A0202-12-0409-553
MMP-9係作為前驅物之proMMP-9自受到刺激之細胞所產生，於細胞外受到活性化而表現出作為MMP-9之生理活性。即，評價自細胞產生之proMMP-9之抑制表示評價MMP-9之產生之抑制。關於MMP-2亦相同，評價自細胞產生之proMMP-2之抑制表示評價MMP-2之產生之抑制。
試驗例3對大鼠單碘乙酸誘發變形性關節病模型之關節 軟骨傷害標記物釋放之抑制作用
於經麻醉之大鼠(LEW系、雄性、7週齡)之右後肢膝關節腔內注入單碘乙酸溶液(0.3mg/25μL)。試驗化合物係以1天1次、每次1mg/kg之用量自剛注入單碘乙酸後起經口投予直至第4天為止。第5天於經安樂死之大鼠之右後肢膝關節腔內注入冷磷酸緩衝液20μL，採集關節腔洗淨液。關節腔洗淨液中之軟骨傷害標記物COMP(Cartilage Oligomeric Matrix Protein)濃度係使用市售之測定試劑(Anamer Medical公司製造之Animal COMP ELISA Kit)進行定量。
軟骨傷害標記物COMP抑制率之算出
試驗化合物之C0MP抑制率係將投予單碘乙酸溶液而得之疾病組(僅經口投予有溶劑)之關節腔洗淨液中COMP濃度設為Max、將未處理正常組(僅經口投予有溶劑)之關節腔洗淨液中COMP濃度設為Min、將試驗化合物投予組之關節腔洗淨液中COMP濃度設為Test，藉由以下式子算出。
%抑制=100-((Test-Min)/(Max-Min)×100)。
將本發明之實施例化合物之試驗例3之結果示於以下之表3。
Figure 105121733-A0202-12-0410-554
將專利文獻3(國際公開說明書WO2011/136292)所記載之化合物之試驗例3之結果示於以下之表4。
Figure 105121733-A0202-12-0411-555
以下於上段示出本發明之化合物之結構，於下段示出專利文獻3所記載之化合物之結構。若將本發明化合物與專利文獻3所記載之化合物之結構進行比較，則本發明化合物之最左之雜環與剩餘之部分係經由碳原子而鍵結，相對於此，專利文獻3所記載之化合物係經由氮原子而鍵結，二者於該方面有所不同。若將作為本發明化合物之實施例1與專利文獻3所記載之實施例450之結構進行比較，則僅剩餘之部分鍵結於最左之雜環上之位置有所不同，除此以外完全相同。作為本發明化合物之實施例8與專利文獻3所記載之實施例571之結構亦為同樣。若將作為本發明化合物之實施例1與專利文獻3所記載之實施例450之軟骨傷害標記物COMP抑制率進行比較，則本發明化合物優異5倍以上。又，若將作為本發明化合物之實施例8與專利文獻3所記載之實施例571之軟骨傷害標記物COMP抑制率進行比較，則本發明化合物優異30倍以上。再者，若較專利文獻3所記載之實施例571更優異10倍，則以0.3mg/kg抑制55.3%，若優異30倍，則以0.1mg/kg抑制55.3%，但作為本發明化合物之實施例8以0.1mg/kg抑制84.3%。
Figure 105121733-A0202-12-0412-556
試驗例4對小鼠硫酸葡聚糖誘發大腸炎模型之腸炎得分(Disease Activity Index，DAI)之抑制作用
使小鼠(C57BL/6J系、雄性、6週齡)於5天期間自由攝取2.0%(w/v)硫酸葡聚糖溶液，其後交換為水，於第10天之病情下進行評價。試驗化合物係以1天2次、每次30mg/kg之用量於攝取硫酸葡聚糖溶液之5天期間與其後第10天為止進行經口投予。於自開始試驗起第3、5、7、10天，分別以0~4分將體重減少、糞便硬度(Stool consistency)、潛血糞便或便血(Occult blood or gross bleeding)之狀態分值化，以得分合計之平均值作為腸炎病情之指標即Disease Activity Index(DAI)。Stool consistency得分及Occult blood or gross bleeding得分之判定基準如以下所述。
Figure 105121733-A0202-12-0412-557
評價結果係使用第3、5、7、10天之DAI，算出曲線下面積 (AUC)而表示。
將本發明之實施例化合物之試驗例4之結果示於以下之表中。
Figure 105121733-A0202-12-0413-558
根據試驗例1及2之結果可明確，本發明化合物具有選擇性之抑制MMP-9之產生之作用，係由抑制MMP-2之產生引起之副作用之表現受到抑制之安全性較高之化合物。進而，本發明化合物由於具有對單碘乙酸誘發變形性關節病模型之關節軟骨傷害標記物釋放之抑制作用(試驗例3)，因此作為變形性關節病之預防及/或治療藥有用。又，由於具有對硫酸葡聚糖誘發大腸炎模型之腸炎得分之抑制作用(試驗例4)，因此作為炎症性腸病(潰瘍性大腸炎、克隆氏病)之預防及/或治療藥有用。
[產業上之可利用性]
本發明之化合物相較於抑制恆常型之MMP-2之產生而更選擇性地抑制衍生型之MMPs、尤其是MMP-9之產生，因此作為類風濕性關節炎等自體免疫疾病、炎症性腸病(潰瘍性大腸炎、克隆氏病)、變形性關節病之預防及/或治療藥有用。
本申請案係以於日本提出申請之日本特願2015-138105為基礎，並將其內容全部包含於本說明書中。
Figure 105121733-A0202-11-0002-1011

Claims (19)

  1. 一種醯亞胺衍生物或其藥理學上容許之鹽，該醯亞胺衍生物以下述式(I)表示，
    Figure 105121733-A0305-02-0416-3
     [式中，A表示含有1~3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子的5員伸雜芳基或者以下之式所表示之伸苯基或6員伸雜芳基，
    Figure 105121733-A0305-02-0416-4
     [(式中，Z1、Z2、Z3及Z4分別相同或不同，表示碳原子或氮原子)該等伸苯基及伸雜芳基可經選自以下基中之1個或者相同或不同之2~3個取代基取代，且右側之鍵結鍵鍵結於羰基上，左側之鍵結鍵鍵結於R2所鍵結之4級碳上；上述基係：鹵素原子；羥基；硝基；氰基；可經可單取代或雙取代有碳數1~6之烷基的胺基、鹵素原子、羥基或碳數1~6之烷氧基取代之碳數1~6之烷基；可經可單取代或雙取代有碳數1~6之烷基之胺基、鹵素原子、羥基或碳數1~6之烷氧基取代之碳數3~6之環烷基；可經碳數1~6之烷基單取代或雙取代之胺基；及可經可單取代或雙取代有碳數1~6之烷基之胺基、鹵素原子、羥基或碳數1~6之烷氧基取代之碳數1~6之烷氧基]R1a、R1b及R1c分別相同或不同，表示：氫原子；鹵素原子；羥基； 氰基；側氧基；羧基；可經可單取代或雙取代有碳數1~6之烷基之胺基、鹵素原子、羥基或碳數1~6之烷氧基取代之碳數1~6之烷基；可經可單取代或雙取代有碳數1~6之烷基之胺基、鹵素原子、羥基或碳數1~6之烷氧基取代之碳數1~6之烷氧基；碳數2~7之烷氧基羰基；可經碳數1~6之烷基單取代或雙取代之胺基羰基；R1a、R1b及R1c之兩者一併表示碳數3~6之環烷基；或者R1a、R1b及R1c之兩者一併表示含有1~4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子且成環原子數為3~7之飽和非芳香族雜環基，R2表示：可經可單取代或雙取代有碳數1~6之烷基之胺基、碳數3~6之環烷基、鹵素原子、羥基或碳數1~6之烷氧基取代之碳數1~6之烷基；可經鹵素原子、羥基、碳數1~6之烷氧基或胺基取代之碳數3~6之環烷基；含有1~4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子且成環原子數為3~7之飽和非芳香族雜環基；可經以下所示之取代基B取代之碳數6~10之芳基；或可經以下所示之取代基B取代之含有1~6個選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子且成環原子數為5~10之雜芳基，R3表示：氫原子；可經可單取代或雙取代有碳數1~6之烷基之胺基、鹵素原子、羥基、碳數1~6之烷氧基或碳數2~7之醯氧基取代之碳數1~6之烷基；碳數3~6之環烷基；碳數6~10之芳基部可經鹵素原子、羥基、碳數1~6之烷氧基、碳數1~6之烷基或胺基取代且烷基部之碳數為1~6之芳基烷基；或含有1~6個選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子且成環原子數為5~10之雜芳基部可經鹵素原子、羥基、 碳數1~6之烷氧基、碳數1~6之烷基或胺基取代且烷基部之碳數為1~6之雜芳基烷基，W表示-N(RX)-(此處，RX表示氫原子或者可經鹵素原子、羥基、碳數1~6之烷氧基或碳數2~7之醯氧基取代之碳數1~6之烷基)或者可經鹵素原子、羥基、碳數1~6之烷基或碳數1~6之烷氧基取代之亞甲基，m+n表示0、1、2或3，X表示碳原子(R1a、R1b及R1c中之任一者可鍵結於該碳原子上，但不存在該碳原子經側氧基取代之情況)或氮原子(於V為鍵之情形時，氮原子可被氧化而為N-氧化物)，V表示：鍵；羰基；可經鹵素原子、羥基或碳數1~6之烷氧基取代之碳數1~6之伸烷基；氧原子；或-N(RY)-(此處，RY表示氫原子、碳數1~6之烷基或碳數2~7之醯基)，Y表示：5員環基、6員環基、經5員環基取代之5員環基、經6員環基取代之5員環基、經5員環基取代之6員環基、經6員環基取代之6員環基、5員環與5員環之縮合環基、5員環與6員環之縮合環基或6員環與6員環之縮合環基(此處，5員環及5員環基含有0~4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子，其餘由碳原子構成，6員環及6員環基含有0~4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子，其餘由碳原子構成)，該等環基可經以下基取代：鹵素原子；羥基；可經可單取代或雙取代有碳數1~6之烷基之胺基、鹵素原子、羥基或碳數1~6之烷氧基取代之碳數1~6之烷基；可經鹵素原子、羥基、胺基或碳數1 ~6之烷基取代之碳數3~6之環烷基；或者可經可單取代或雙取代有碳數1~6之烷基之胺基、鹵素原子、羥基、碳數1~6之烷基或碳數1~6之烷氧基取代之碳數1~6之烷氧基；取代基B：鹵素原子；羥基；氰基；可經可單取代或雙取代有碳數1~6之烷基之胺基、鹵素原子、羥基或碳數1~6之烷氧基取代之碳數1~6之烷基；可經鹵素原子、羥基或胺基取代之碳數3~6之環烷基；可經可單取代或雙取代有碳數1~6之烷基之胺基、鹵素原子、羥基或碳數1~6之烷氧基取代之碳數1~6之烷氧基；可經碳數1~6之烷基或碳數3~6之環烷基單取代或雙取代之胺基]。
  2. 如申請專利範圍第1項之醯亞胺衍生物或其藥理學上容許之鹽，其中，A為以下所示之伸苯基或6員伸雜芳基，
    Figure 105121733-A0305-02-0419-5
  3. 如申請專利範圍第1項之醯亞胺衍生物或其藥理學上容許之鹽，其中，Y為苯基、吡啶基、吡
    Figure 105121733-A0305-02-0419-24
    基、嗒
    Figure 105121733-A0305-02-0419-25
    基、萘基、喹啉基或以下所示之環基
    Figure 105121733-A0305-02-0420-6
     且該等環基可經以下基取代：鹵素原子；羥基；可經可單取代或雙取代有碳數1~6之烷基之胺基、鹵素原子、羥基或碳數1~6之烷氧基取代之碳數1~6之烷基；可經鹵素原子、羥基、胺基或碳數1~6之烷基取代之碳數3~6之環烷基；或者可經可單取代或雙取代有碳數1~6之烷基之胺基、鹵素原子、羥基、碳數1~6之烷基或碳數1~6之烷氧基取代之碳數1~6之烷氧基。
  4. 如申請專利範圍第1項之醯亞胺衍生物或其藥理學上容許之鹽，其中，Y為以下之式所表示之苯基或吡啶基
    Figure 105121733-A0305-02-0420-7
     (式中，Z5表示碳原子或氮原子，R4及R5分別相同或不同，為可經鹵素原子取代之碳數1~6之烷基，或可經鹵素原子取代之碳數3~6之環烷基，R6表示：氫原子；可經鹵素原子取代之碳數1~6之烷基；或可經鹵素原子取代之碳數3~6之環烷基)或者以下之式所表示之環基
    Figure 105121733-A0305-02-0421-8
     (該等環基可經鹵素原子或碳數1~6之烷基取代)。
  5. 如申請專利範圍第1項之醯亞胺衍生物或其藥理學上容許之鹽，其中，Y為以下之式所表示之苯基或吡啶基
    Figure 105121733-A0305-02-0421-9
     (式中，Z5表示碳原子或氮原子，R4及R5分別相同或不同，表示碳數1~6之烷基，或碳數3~6之環烷基)。
  6. 如申請專利範圍第1項之醯亞胺衍生物或其藥理學上容許之鹽，其中，Y為以下之式所表示之吡啶基
    Figure 105121733-A0305-02-0422-10
     (式中，R4及R5分別相同或不同，表示碳數1~6之烷基，或碳數3~6之環烷基)。
  7. 如申請專利範圍第1項之醯亞胺衍生物或其藥理學上容許之鹽，其中，V為鍵。
  8. 如申請專利範圍第1項之醯亞胺衍生物或其藥理學上容許之鹽，其中，X為氮原子。
  9. 如申請專利範圍第1項之醯亞胺衍生物或其藥理學上容許之鹽，其中，R1a、R1b及R1c為氫原子。
  10. 如申請專利範圍第1項之醯亞胺衍生物或其藥理學上容許之鹽，其中，R2為碳數1~6之烷基，R3為氫原子。
  11. 如申請專利範圍第1項之醯亞胺衍生物或其藥理學上容許之鹽，其中，W為-NH-或亞甲基。
  12. 如申請專利範圍第1項之醯亞胺衍生物或其藥理學上容許之鹽，其中，W為-NH-。
  13. 一種醯亞胺衍生物或其藥理學上容許之鹽，其係選自(R)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
    Figure 105121733-A0305-02-0422-11
    -1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮、(R)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
    Figure 105121733-A0305-02-0422-12
    -1-羰基]-3-氟苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮、 (R)-5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
    Figure 105121733-A0305-02-0423-16
    -1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮、(R)-5-甲基-5-{4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
    Figure 105121733-A0305-02-0423-17
    -1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮、(R)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
    Figure 105121733-A0305-02-0423-18
    -1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮、5-異丙基-5-{2-甲氧基-4-[4-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)哌
    Figure 105121733-A0305-02-0423-19
    -1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮、(R)-5-{4-[(S)-3-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮、(R)-5-{4-[(S)-3-(3,5-二甲基吡啶-2-基胺基)吡咯啶-1-羰基]苯基}-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮、(R)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基哌
    Figure 105121733-A0305-02-0423-20
    -1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮、(R)-5-{4-[(S)-4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-3-甲基哌
    Figure 105121733-A0305-02-0423-21
    -1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮、5-第三丁基-5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
    Figure 105121733-A0305-02-0423-22
    -1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮、(R)-5-{4-[4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)哌
    Figure 105121733-A0305-02-0423-23
    -1-羰基]苯基}-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮、(R)-5-甲基-5-{4-[4-(4-甲基苯甲醯基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮、 (R)-5-甲基-5-[4-(4-對甲苯氧基哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮、(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(5-甲基吡啶-2-羰基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮、(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(6-甲基苯并呋喃-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮、(R)-5-{4-[4-(4,6-二甲基苯并呋喃-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮、(R)-5-異丙基-5-{4-[4-(6-甲基苯并
    Figure 105121733-A0305-02-0424-13
    唑-2-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮、(R)-5-{4-[4-(5,7-二甲基吲唑-1-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮、(R)-5-{4-[4-(4,6-二甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮、(R)-5-甲基-5-{4-[4-(1,4,6-三甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮、(R)-5-{4-[4-(4-氟-6-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-羰基]苯基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮、5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
    Figure 105121733-A0305-02-0424-14
    -1-羰基]苯基}-5-(四氫吡喃-4-基)咪唑啶-2,4-二酮、及5-{4-[4-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌
    Figure 105121733-A0305-02-0424-15
    -1-羰基]苯基}-5-異丙基咪唑啶-2,4-二酮。
  14. 一種醫藥組成物，其係由申請專利範圍第1至13項中任一項之醯亞胺衍生物或其藥理學上容許之鹽與製藥上容許之添加劑所組成。
  15. 一種MMP-9產生抑制劑，其含有申請專利範圍第1至13項中任一項之醯亞胺衍生物或其藥理學上容許之鹽。
  16. 一種自體免疫疾病或炎症性腸病之預防藥及/或治療藥，其含有申請專利範圍第1至13項中任一項之醯亞胺衍生物或其藥理學上容許之鹽。
  17. 如申請專利範圍第16項之預防藥及/或治療藥，其中，自體免疫疾病為類風濕性關節炎、多發性硬化症或全身性紅斑狼瘡。
  18. 如申請專利範圍第16項之預防藥及/或治療藥，其中，炎症性腸病為克隆氏病或潰瘍性大腸炎。
  19. 一種變形性關節病之預防藥及/或治療藥，其含有申請專利範圍第1至13項中任一項之醯亞胺衍生物或其藥理學上容許之鹽。
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