JPWO2017007008A1 - 新規イミド誘導体およびその医薬としての用途 - Google Patents
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Abstract
Description
日本公開公報 特開2004−359657号公報(特許文献1)には、MMP−9産生を阻害する薬剤であるレプトマイシンBまたはその誘導体が開示されている。
[1]下記式(I)
これらのフェニレン及びヘテロアリーレンはハロゲン原子;水酸基;ニトロ;シアノ;炭素数1〜6のアルキルでモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノ、ハロゲン原子、水酸基又は炭素数1〜6のアルコキシで置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル;炭素数1〜6のアルキルでモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノ、ハロゲン原子、水酸基又は炭素数1〜6のアルコキシで置換されていてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル;炭素数1〜6のアルキルでモノ又はジ置換されていてもよいアミノ;及び炭素数1〜6のアルキルでモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノ、ハロゲン原子、水酸基又は炭素数1〜6のアルコキシで置換されていてもよい炭素数1〜6のアルコキシから選択される1個又は同一の若しくは異なった2〜3個の置換基で置換されていてもよく、右の結合手がカルボニルに、左の結合手がR2が結合している4級炭素に結合している。]
R1a、R1b及びR1cはそれぞれ同一又は異なって、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;シアノ;オキソ;カルボキシ;炭素数1〜6のアルキルでモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノ、ハロゲン原子、水酸基又は炭素数1〜6のアルコキシで置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル;炭素数1〜6のアルキルでモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノ、ハロゲン原子、水酸基又は炭素数1〜6のアルコキシで置換されていてもよい炭素数1〜6のアルコキシ;炭素数2〜7のアルコキシカルボニル;炭素数1〜6のアルキルでモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノカルボニル;R1a、R1b及びR1cの二つが一緒になって、炭素数3〜6のシクロアルキル;又はR1a、R1b及びR1cの二つが一緒になって、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される原子を1〜4個含有し、環の構成原子数が3〜7である、飽和非芳香族ヘテロ環基を示し、
R2は炭素数1〜6のアルキルでモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノ、炭素数3〜6のシクロアルキル、ハロゲン原子、水酸基又は炭素数1〜6のアルコキシで置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル;ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜6のアルコキシ又はアミノで置換されていてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル;窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される原子を1〜4個含有し、環の構成原子数が3〜7である、飽和非芳香族ヘテロ環基;以下に示す置換基Bで置換されていてもよい炭素数6〜10のアリール;又は以下に示す置換基Bで置換されていてもよい窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される原子を1〜6個含有し、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリールを示し、
R3は水素原子;炭素数1〜6のアルキルでモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノ、ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜6のアルコキシ又は炭素数2〜7のアシルオキシで置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル;炭素数3〜6のシクロアルキル;炭素数6〜10のアリール部がハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキル又はアミノで置換されていてもよく、アルキル部の炭素数が1〜6であるアリールアルキル;又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される原子を1〜6個含有し、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリール部がハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキル又はアミノで置換されていてもよい、アルキル部の炭素数が1〜6であるヘテロアリールアルキルを示し、
Wは−N(Rx)−(ここで、Rxは水素原子又はハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜6のアルコキシ若しくは炭素数2〜7のアシルオキシで置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキルを示す。)又はハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜6のアルキル若しくは炭素数1〜6のアルコキシで置換されていてもよいメチレンを示し、
m+nは0、1、2又は3を示し、
Xは炭素原子(R1a、R1b及びR1cのいずれか1つがこの炭素原子に結合していても良いが、この炭素原子がオキソで置換されることはない。)又は窒素原子(Vが結合の場合、窒素原子は酸化されてN−オキシドであっても良い。)を示し、
Vは結合;カルボニル;ハロゲン原子、水酸基又は炭素数1〜6のアルコキシで置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキレン;酸素原子;又は−N(RY)−(ここでRYは水素原子、炭素数1〜6のアルキル又は炭素数2〜7のアシルを示す。)を示し、
Yは5員環基、6員環基、5員環基で置換された5員環基、6員環基で置換された5員環基、5員環基で置換された6員環基、6員環基で置換された6員環基、5員環と5員環の縮合環基、5員環と6員環の縮合環基又は6員環と6員環の縮合環基(ここで、5員環及び5員環基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される原子を0〜4個含有し、残りが炭素原子で構成され、6員環及び6員環基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される原子を0〜4個含有し、残りが炭素原子で構成されている。)を示し、これらの環基はハロゲン原子;水酸基;炭素数1〜6のアルキルでモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノ、ハロゲン原子、水酸基又は炭素数1〜6のアルコキシで置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル;ハロゲン原子、水酸基、アミノ又は炭素数1〜6のアルキルで置換されていてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル;又は炭素数1〜6のアルキルでモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノ、ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜6のアルキル又は炭素数1〜6のアルコキシで置換されていてもよい炭素数1〜6のアルコキシで置換されていてもよい。
置換基B
ハロゲン原子;水酸基;シアノ;炭素数1〜6のアルキルでモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノ、ハロゲン原子、水酸基又は炭素数1〜6のアルコキシで置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル;ハロゲン原子、水酸基又はアミノで置換されていてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル;炭素数1〜6のアルキルでモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノ、ハロゲン原子、水酸基又は炭素数1〜6のアルコキシで置換されていてもよい炭素数1〜6のアルコキシ;炭素数1〜6のアルキル又は炭素数3〜6のシクロアルキルでモノ又はジ置換されていてもよいアミノ。]
で示されるイミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩(本明細書中、「化合物(I)」と略記する場合がある)。
[2]Aが以下に示すフェニレン又は6員ヘテロアリーレン
[3]Yがフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ナフチル、キノリル又は以下に示す環基
[4]Yが以下の式で示されるフェニル若しくはピリジル
R4及びR5はそれぞれ同一または異なって、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル;又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数3〜6のシクロアルキルであり、
R6は、水素原子;ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル;又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数3〜6のシクロアルキルを示す。)
又は、以下の式で示される環基
である[1]〜[3]のいずれか1つに記載のイミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
[5]Yが以下の式で示されるフェニル又はピリジル
R4及びR5はそれぞれ同一または異なって、炭素数1〜6のアルキル;又は炭素数3〜6のシクロアルキルを示す。)
である[1]〜[4]のいずれか1つに記載のイミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
[6]Yが以下の式で示されるピリジル
である[1]〜[5]のいずれか1つに記載のイミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
[7]Vが結合である[1]〜[6]のいずれか1つに記載のイミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
[8]Xが窒素原子である[1]〜[7]のいずれか1つに記載のイミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
[9]R1a、R1b及びR1cが水素原子である[1]〜[8]のいずれか1つに記載のイミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
[10]R2が炭素数1〜6のアルキルであり、R3が水素原子である[1]〜[9]のいずれか1つに記載のイミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
[11]Wが−NH−又はメチレンである[1]〜[10]のいずれか1つに記載のイミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
[12]Wが−NH−である[1]〜[11]のいずれか1つに記載のイミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
[13](R)−5−{4−[4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル}−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−{4−[4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]−3−フルオロフェニル}−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−{4−[4−(5−シクロプロピル−3−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル}−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−メチル−5−{4−[4−(3,5,6−トリメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−{4−[4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル}−5−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン、
5−イソプロピル−5−{2−メトキシ−4−[4−(3,5,6−トリメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−{4−[(S)−3−(3,5−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル]フェニル}−5−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−{4−[(S)−3−(3,5−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル]フェニル}−5−エチルイミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−{4−[4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)−2,2−ジメチルピペラジン−1−カルボニル]フェニル}−5−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−{4−[(S)−4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボニル]フェニル}−5−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン、
5−tert−ブチル−5−{4−[4−(5−シクロプロピル−3−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−{4−[4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル}−5−エチルイミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−メチル−5−{4−[4−(4−メチルベンゾイル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−メチル−5−[4−(4−p−トリルオキシピペリジン−1−カルボニル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−イソプロピル−5−{4−[4−(5−メチルピリジン−2−カルボニル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−イソプロピル−5−{4−[4−(6−メチルベンゾフラン−3−イル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−{4−[4−(4,6−ジメチルベンゾフラン−3−イル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル}−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−イソプロピル−5−{4−[4−(6−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−{4−[4−(5,7−ジメチルインダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル}−5−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−{4−[4−(4,6−ジメチル−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル}−5−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−メチル−5−{4−[4−(1,4,6−トリメチル−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−{4−[4−(4−フルオロ−6−メチル−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル}−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン、
5−{4−[4−(5−シクロプロピル−3−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル}−5−(テトラヒドロピラン−4−イル)イミダゾリジン−2,4−ジオン、又は
5−{4−[4−(5−シクロプロピル−3−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル}−5−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン。
[14][1]〜[13]のいずれか1つに記載のイミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩と製薬上許容される添加剤とからなる医薬組成物。
[15][1]〜[13]のいずれか1つに記載のイミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩を含有するMMP−9産生抑制剤。
[16][1]〜[13]のいずれか1つに記載のイミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩を含有する自己免疫疾患又は炎症性腸疾患の予防薬及び/又は治療薬。
[17]自己免疫疾患が関節リウマチ、多発性硬化症又は全身性エリテマトーデスである[16]に記載の予防薬及び/又は治療薬。
[18]炎症性腸疾患がクローン病又は潰瘍性大腸炎である[16]に記載の予防薬及び/又は治療薬。
[19][1]〜[13]のいずれか1つに記載のイミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩を含有する変形性関節症の予防薬及び/又は治療薬。
[20][1]〜[13]のいずれか1つに記載のイミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩を投与することを包含する自己免疫疾患又は炎症性腸疾患の予防及び/又は治療方法。
[21]自己免疫疾患が関節リウマチ、多発性硬化症又は全身性エリテマトーデスである[20]に記載の予防及び/又は治療方法。
[22]炎症性腸疾患がクローン病又は潰瘍性大腸炎である[20]に記載の予防及び/又は治療方法。
[23][1]〜[13]のいずれか1つに記載のイミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩を投与することを包含する変形性関節症の予防及び/又は治療方法。
炭素数1〜3のアルキルとは直鎖または分枝鎖状のアルキルを示し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどが挙げられる。
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される原子を1〜3個含む5員ヘテロアリーレンとはピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、チオフェン、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザンから誘導される2価の基を示す。
炭素数1〜6のアルキルでモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノとしては、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、第二ブチルアミノ、第三ブチルアミノ、ペンチルアミノ、3−メチルブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、2−エチルブチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、ジプロピルアミノなどが挙げられる。
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される原子を0〜4個含有し、残りが炭素原子で構成される5員環とは5員の炭素環及び5員のヘテロ環を示し、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される原子を0〜4個含有し、残りが炭素原子で構成される5員環基とは5員の炭素環基及び5員のヘテロ環基を示す。5員の炭素環としては、シクロペンタン、シクロペンテン及びシクロペンタジエンなどが挙げられ、5員の炭素環基は前記5員の炭素環から誘導される1価の基が挙げられる。5員のヘテロ環には5員の芳香族ヘテロ環及び5員の非芳香族ヘテロ環が含まれる。5員のヘテロ環基についても同様である。5員のヘテロ環としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、オキサチオール、オキサチアゾール及びこれらの環の一部又は全部が還元された環などが挙げられ、5員のヘテロ環基は前記5員のヘテロ環から誘導される1価の基が挙げられる。
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される原子を0〜4個含有し、残りが炭素原子で構成される6員環とは、6員の炭素環及び6員のヘテロ環を示し、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される原子を0〜4個含有し、残りが炭素原子で構成される6員環基とは6員の炭素環基及び6員のヘテロ環基を示す。6員の炭素環としては、ベンゼン、シクロヘキサンなどが挙げられ、6員の炭素環基としては、前記6員の炭素環から誘導される1価の基が挙げられる。6員のヘテロ環には6員の芳香族ヘテロ環及び6員の非芳香族ヘテロ環が含まれる。6員のヘテロ環基についても同様である。6員のヘテロ環としてはピラン、チオピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、オキサジン、チオキサジン及びこれらの間の一部又は全部が還元された環などが挙げられ、6員のヘテロ環基としては前記6員のヘテロ環から誘導される1価の基が挙げられる。
Aはチエニレン又は以下の式
で示されるフェニレン若しくは6員ヘテロアリーレンであることが好ましく、フェニレン又は6員ヘテロアリーレンであることがより好ましい。より具体的には
Aが置換基を有している場合の置換基は、ハロゲン原子;水酸基;炭素数1〜6のアルキルでモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノ、ハロゲン原子、水酸基又は炭素数1〜6のアルコキシで置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル;及び炭素数1〜6のアルキルでモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノ、ハロゲン原子、水酸基又は炭素数1〜6のアルコキシで置換されていてもよい炭素数1〜6のアルコキシから選択される1個又は同一若しくは異なった2〜3個であることが好ましく、ハロゲン原子;水酸基;炭素数1〜6のアルキル;又は炭素数1〜6のアルコキシから選択される1個又は同一の若しくは異なった2〜3個であることがより好ましく、ハロゲン原子又は炭素数1〜6のアルコキシであることがさらに好ましい。
Aが置換基を有している場合の置換基は上述の通りであるが、Aが無置換であるものも好ましい態様としてあげることができる。
m、n及びXの好ましい組合せを具体的に示すと、
Vは結合、カルボニル、炭素数1〜6のアルキレン、酸素原子又は−NH−であることが好ましく、結合、カルボニル、メチレン、酸素原子又は−NH−であることがより好ましく、結合、カルボニル、酸素原子又は−NH−であることがさらに好ましい。Vの特に好ましい例として、結合又はカルボニルを挙げることができ、結合を最も好ましい例として挙げることができる。
Yにおける6員環基はフェニル、ピリジル、ピラジニル又はピリダジニルであることが好ましい。
Yはフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルン、ナフチル、キノリル又は以下に示す環基
Yが置換基を有している場合、その置換基はハロゲン原子;炭素数1〜6のアルキルでモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノ、ハロゲン原子、水酸基又は炭素数1〜6のアルコキシで置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル;ハロゲン原子、水酸基、アミノ又は炭素数1〜6のアルキルで置換されていてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル;又は炭素数1〜6のアルキルでモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノ、ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜6のアルキル又は炭素数1〜6のアルコキシで置換されていてもよい炭素数1〜6のアルコキシであることが好ましく、ハロゲン原子;ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル;炭素数3〜6のシクロアルキル;又は炭素数1〜6のアルコキシであることがより好ましく、炭素数1〜6のアルキル;又は炭素数3〜6のシクロアルキルであることがさらに好ましい。Yの置換基として特に好ましい例として炭素数1〜6のアルキルを挙げることができ、具体的にはメチルを挙げることができる。置換基の数は2又は3が好ましい。
Yの特に好ましい例を具体的に挙げると、
R4及びR5はそれぞれ同一または異なって、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル(例、メチル、エチル);又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル(例、シクロプロピル)であり、
R6は、水素原子;ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル(例、メチル);又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数3〜6のシクロアルキルを示す。)
又は、以下の式で示される環基
であり、より好ましくは、以下の式で示されるフェニル若しくはピリジル
R4及びR5はそれぞれ同一または異なって、炭素数1〜6のアルキル(例、メチル、エチル);又は炭素数3〜6のシクロアルキル(例、シクロプロピル)を示す。)
であり、さらにより好ましくは、以下の式で示されるピリジル
[化合物I−A]
Aが、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される原子を1〜3個含む5員ヘテロアリーレン(例、チエニレン)又は以下の式で示されるフェニレン若しくは6員ヘテロアリーレンであり、
これらのフェニレン及びヘテロアリーレンは、ハロゲン原子(例、フッ素原子、臭素原子);水酸基;1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル(例、メチル);及び炭素数1〜6のアルコキシ(例、メトキシ、エトキシ)から選択される1個又は同一の若しくは異なった2〜3個の置換基で置換されていてもよく、右の結合手がカルボニルに、左の結合手がR2が結合している4級炭素に結合している。]、
R1a、R1b及びR1cが、それぞれ同一又は異なって、水素原子;水酸基;シアノ;水酸基および炭素数1〜6のアルコキシ(例、メトキシ)から選択される1個又は同一の若しくは異なった2〜3個の置換基で置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル(例、メチル、エチル、イソプロピル);炭素数2〜7のアルコキシカルボニル(例、メトキシカルボニル);アミノカルボニル;又はR1a、R1b及びR1cの二つが一緒になって、炭素数3〜6のシクロアルキル(例、シクロブチル)であり、
R2が、ハロゲン原子(例、フッ素原子)、水酸基および炭素数1〜6のアルコキシ(例、メトキシ、エトキシ)から選択される1個又は同一の若しくは異なった2〜3個の置換基で置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル);炭素数1〜6のアルコキシ(例、メトキシ)で置換されていてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル(例、シクロプロピル、シクロブチル);窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される原子を1〜4個含有し、環の構成原子数が3〜7である、飽和非芳香族ヘテロ環基(例、テトラヒドロピラニル);又は炭素数6〜10のアリール(例、フェニル)であり、
R3が、水素原子;水酸基および炭素数2〜7のアシルオキシ(例、アセトキシ、プロピルカルボニルオキシ、第三ブチルカルボニルオキシ)から選択される1個又は同一の若しくは異なった2〜3個の置換基で置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル(例、メチル、エチル);又は炭素数6〜10のアリール部が炭素数1〜6のアルコキシ(例、メトキシ)で置換されていてもよく、アルキル部の炭素数が1〜6であるアリールアルキル(例、ベンジル)であり、
Wが、−N(Rx)−(ここで、Rxは水素原子又は水酸基で置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル(例、メチル、エチル)である。)又はメチレンであり、
m+nが、0、1又は2であり、
Xが、炭素原子又は窒素原子であり、
Vが、結合;カルボニル;炭素数1〜6のアルキレン(例、メチレン);酸素原子;又は−N(RY)−(ここでRYは水素原子である。)であり、
Yが、6員環基(例、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル)、6員環基(例、フェニル、ピリジル)で置換された5員環基(例、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル)、5員環と6員環の縮合環基(例、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフリル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジル、ピロロピリジル、ジヒドロピロロピリジル、インダゾリル、インドリル)又は6員環と6員環の縮合環基(例、ナフチル、キノリル)(ここで、5員環及び5員環基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される原子を0〜4個含有し、残りが炭素原子で構成され、6員環及び6員環基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される原子を0〜4個含有し、残りが炭素原子で構成されている。)であり、これらの環基は、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子);1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル(例、メチル、エチル);炭素数3〜6のシクロアルキル(例、シクロプロピル);及び炭素数1〜6のアルコキシ(例、メトキシ)から選択される1個又は同一の若しくは異なった2〜3個の置換基で置換されていてもよい、
化合物(I)。
Aが、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される原子を1〜3個含む5員ヘテロアリーレン(例、チエニレン)又は以下の式で示されるフェニレン若しくは6員ヘテロアリーレンであり、
これらのフェニレン及びヘテロアリーレンは、ハロゲン原子(例、フッ素原子);水酸基;及び炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)から選択される1個又は同一の若しくは異なった2〜3個の置換基で置換されていてもよく、右の結合手がカルボニルに、左の結合手がR2が結合している4級炭素に結合している。]、
R1a、R1b及びR1cが、それぞれ同一又は異なって、水素原子;水酸基;シアノ;炭素数1〜6のアルコキシ(例、メトキシ)から選択される1個又は同一の若しくは異なった2〜3個の置換基で置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル(例、メチル);炭素数2〜7のアルコキシカルボニル(例、メトキシカルボニル);又はR1a、R1b及びR1cの二つが一緒になって、炭素数3〜6のシクロアルキル(例、シクロブチル)であり、
R2が、ハロゲン原子(例、フッ素原子)および炭素数1〜6のアルコキシ(例、メトキシ)から選択される1個又は同一の若しくは異なった2〜3個の置換基で置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル(例、メチル、エチル、イソプロピル、第三ブチル);炭素数1〜6のアルコキシ(例、メトキシ)で置換されていてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル(例、シクロプロピル、シクロブチル);窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される原子を1〜4個含有し、環の構成原子数が3〜7である、飽和非芳香族ヘテロ環基(例、テトラヒドロピラニル);又は炭素数6〜10のアリール(例、フェニル)であり、
R3が、水素原子;又は炭素数2〜7のアシルオキシ(例、アセトキシ)から選択される1個又は同一の若しくは異なった2〜3個の置換基で置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり、
Wが、−N(Rx)−(ここで、Rxは水素原子又は炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)である。)であり、
m+nが、0、1又は2であり、
Xが、炭素原子又は窒素原子であり、
Vが、結合;カルボニル;酸素原子;又は−N(RY)−(ここでRYは水素原子である。)であり、
Yが、6員環基(例、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル)、6員環基(例、フェニル)で置換された5員環基(例、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル)又は5員環と6員環の縮合環基(例、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ジヒドロピロロピリジル、インダゾリル、インドリル)(ここで、5員環及び5員環基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される原子を0〜4個含有し、残りが炭素原子で構成され、6員環及び6員環基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される原子を0〜4個含有し、残りが炭素原子で構成されている。)であり、これらの環基は、ハロゲン原子(例、フッ素原子);1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル(例、メチル);及び炭素数3〜6のシクロアルキル(例、シクロプロピル)から選択される1個又は同一の若しくは異なった2〜3個の置換基で置換されていてもよい、
化合物(I)。
Aが、以下の式で示されるフェニレンであり、
このフェニレンは、ハロゲン原子(例、フッ素);及び炭素数1〜6のアルコキシ(例、メトキシ)から選択される1個又は同一の若しくは異なった2〜3個の置換基で置換されていてもよく、右の結合手がカルボニルに、左の結合手がR2が結合している4級炭素に結合している。]、
R1a、R1b及びR1cが、それぞれ同一又は異なって、水素原子;又は炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり、
R2が、炭素数1〜6のアルキル(例、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル);又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される原子を1〜4個含有し、環の構成原子数が3〜7である、飽和非芳香族ヘテロ環基(例、テトラヒドロピラニル)であり、
R3が、水素原子であり、
Wが、−N(Rx)−(ここで、Rxは水素原子である。)であり、
m+nが、1又は2であり、
Xが、炭素原子又は窒素原子であり、
Vが、結合;カルボニル;酸素原子;又は−N(RY)−(ここでRYは水素原子である。)であり、
Yが、6員環基(例、フェニル、ピリジル)又は5員環と6員環の縮合環基(例、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、インダゾリル)(ここで、5員環は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される原子を0〜4個含有し、残りが炭素原子で構成され、6員環及び6員環基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される原子を0〜4個含有し、残りが炭素原子で構成されている。)であり、これらの環基は、ハロゲン原子(例、フッ素原子);炭素数1〜6のアルキル(例、メチル);及び炭素数3〜6のシクロアルキル(例、シクロプロピル)から選択される1個又は同一の若しくは異なった2〜3個の置換基で置換されていてもよい、
化合物(I)。
「薬理学的に許容される」とは、本明細書において、一般的に安全かつ無害で、生物学的に望ましくないものであってもその他の点で好ましいものであればよく、ヒトの医薬としての使用だけではなく獣医学での使用にも有用なものを含む医薬組成物を調製する際に有用であることを意味する。
次に、本発明の化合物は、以下の方法によって製造することが出来るが、その製造方法はこれらに限定されるものではない。
本発明化合物(I)は、以下のA、B、C、D、E又はF法によって製造することができる。
(A法)
一般式(II)で示される化合物を一般式(III)で示される化合物と反応させることにより、対応する一般式(I)で示される化合物が得られる。反応は縮合剤を用いて、適当な溶媒中、0℃〜室温で進行する。縮合剤としては、4−(4,6−ジメトキシ[1.3.5]トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド・水和物(DMT−MM)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(WSC・HCl)などが挙げられる。溶媒としては、メタノ−ル、N,N−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、テトラヒドロフランなどが挙げられる。また、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を添加することで反応が促進されることがある。一般式(III)で示される化合物が酸と塩を形成している場合、塩基を添加して中和することで反応が進行する。
(B法)
一般式(IV)で示される化合物を一般式(III)で示される化合物と反応させることにより、対応する一般式(I)で示される化合物が得られる。反応は塩基を用いて、適当な溶媒中、0℃〜室温で進行する。塩基としては、水酸化ナトリウム水溶液、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジンなどが挙げられる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ピリジンなどが挙げられる。
(C法)
第1工程
一般式(V)で示される化合物の保護基Pを脱保護することにより一般式(III)で示される化合物が得られる。反応は、例えば式中のPがBoc基の場合、酸を用いて、適当な溶媒中、0℃〜室温で進行する。酸としては、塩化水素/酢酸エチル、塩化水素/1,4−ジオキサンなどが挙げられる。溶媒としては、クロロホルム、酢酸エチル、1,4−ジオキサン、エタノール、メタノールなどが挙げられる。
第2工程
一般式(II)で示される化合物を一般式(III)で示される化合物と反応させることにより、対応する一般式(I)で示される化合物が得られる。反応は縮合剤を用いて、適当な溶媒中、0℃〜室温で進行する。縮合剤としては、4−(4,6−ジメトキシ[1.3.5]トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド・水和物(DMT−MM)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(WSC・HCl)などが挙げられる。溶媒としては、メタノ−ル、N,N−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、テトラヒドロフランなどが挙げられる。また、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を添加することで反応が促進されることがある。一般式(III)で示される化合物が酸と塩を形成している場合、塩基を添加して中和することで反応が進行する。
(D法:一般式(I)におけるR3が水素原子以外の基の場合)
一般式(VI)で示される化合物を一般式(VII)で示される化合物と反応させることで、対応する一般式(I)で示される化合物が得られる。反応は、塩基を用いて、適当な溶媒中、0℃〜100℃で進行する。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
R3が炭素数1〜6のアルキルでモノ置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキルの場合、適当なアミノ基の保護基で保護された一般式(VII)を用いて、上記の反応を行った後、脱保護することで、対応する一般式(I)で示される化合物が得られる。
(E法:一般式(I)におけるWが−N(Rx)−(ここで、Rxはハロゲン原子、水酸基及び炭素数1〜6のアルコキシから選択される置換基で置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキルを示す。)の場合)
第1工程
一般式(VIII)で示される化合物を一般式(IX)で示される化合物と反応させることで、対応する一般式(X)で示される化合物が得られる。反応は、塩基を用いて、適当な溶媒中、0℃〜100℃で進行する。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
第2工程
一般式(X)で示される化合物を一般式(XI)で示される化合物と反応させることで、対応する一般式(XII)で示される化合物が得られる。反応は、塩基を用いて、適当な溶媒中、0℃〜100℃で進行する。塩基としては、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどが挙げられる。溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
第3工程
一般式(XII)で示される化合物の保護基P’を脱保護することにより一般式(XIII)で示される化合物が得られる。反応は、例えば式中のP’が4−メトキシベンジル基の場合、酸を用いて、適当な溶媒中、0℃〜100℃で進行する。酸としては、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などが挙げられる。溶媒としては、1,2−ジクロロエタンなどが挙げられる。
(F法:一般式(I)におけるR1aが水酸基で置換された炭素数1〜6のアルキルの場合)
第1工程
一般式(XIV)で示される化合物の保護基P、P’’を脱保護することにより一般式(XV)で示される化合物が得られる。反応は、例えば式中のPがBoc基、P’’がTBS基の場合、酸を用いて、適当な溶媒中、0℃〜室温で進行する。酸としては、塩化水素/酢酸エチル、塩化水素/1,4−ジオキサンなどが挙げられる。溶媒としては、クロロホルム、酢酸エチル、1,4−ジオキサン、エタノール、メタノールなどが挙げられる。
第2工程
一般式(II)で示される化合物を一般式(XV)で示される化合物と反応させることにより、対応する一般式(XVI)で示される化合物が得られる。反応は縮合剤を用いて、適当な溶媒中、0℃〜室温で進行する。縮合剤としては、4−(4,6−ジメトキシ[1.3.5]トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド・水和物(DMT−MM)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(WSC・HCl)などが挙げられる。溶媒としては、メタノ−ル、N,N−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、テトラヒドロフランなどが挙げられる。また、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を添加することで反応が促進されることがある。一般式(XV)で示される化合物が酸と塩を形成している場合、塩基を添加して中和することで反応が進行する。
上述した方法により製造される一般式(I)により表されるイミド誘導体は、慣用の精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等の手段を施すことにより、任意の純度に精製することができる。また、必要に応じて適当な溶媒(水、アルコール、エーテル等)中、酸又は塩基等と処理することで薬理学的に許容される塩とすることができる。さらに、得られた本発明化合物又はその薬理学的に許容される塩を水、含水溶媒又はその他の溶媒(例えばアルコール等)と処理することにより、水和物又は溶媒和物とすることができる。
MS(ESI)m/z:249(M+H)+
得られた5−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(3.00g)に水(30mL)、1N水酸化ナトリウム水溶液(27mL)及び過マンガン酸カリウム(6.61g)を加え、室温で30分間、80℃で90分間撹拌した。反応液を氷冷後、エタノール(30mL)をゆっくり加え、同温度10分間、室温で1時間撹拌した。セライトろ過を行った後、ろ液を減圧濃縮し、エタノールを留去した。残った水溶液を氷冷し、濃塩酸で酸性とした。塩化ナトリウムを加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸(50mL)を加え、加熱還流下で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサン/酢酸エチルを加え、析出物をろ取することにより、標記化合物(2.05g)を得た。
MS(ESI)m/z:251(M−H)−
得られた5−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(4.0g)、過マンガン酸カリウム(6.7g)の1N水酸化ナトリウム水溶液(28mL)と水(113mL)の混合溶液を95℃で2時間撹拌した後、室温にて1.5時間撹拌した。反応液にエタノール(20mL)を加えて1時間撹拌した。セライトろ過を行った後、ろ液を減圧濃縮し、エタノールを留去した。残った水溶液を1N塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸(20mL)を加え、100℃で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にヘキサン/酢酸エチルを加え、析出物をろ取することにより、標記化合物(3.94g)を得た。
MS(ESI)m/z:313(M+H)+
得られた5−メチル−5−(6−メチルピリジン−3−イル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(3.67g)に水(50mL)、1N水酸化ナトリウム水溶液(21.5mL)及び過マンガン酸カリウム(8.76g)を加え、60℃で2時間、80℃で3時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、エタノール(30mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に活性炭を加えた後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、エタノールを留去した後、残渣に水を加え、氷冷下、濃塩酸を加えた(pH4〜5)。析出物をろ取することにより、標記化合物(3.27g)を得た。
MS(ESI)m/z:236(M+H)+
MS(ESI)m/z:261(M−H)−
MS(ESI)m/z:235(M+H)+
得られた5−ブチル−5−(p−トリル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(0.444g)に、1N水酸化ナトリウム水溶液(3.6mL)、過マンガン酸カリウム(0.853g)、水(14.4mL)を加えて95℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、エタノール(3.4mL)を加え、1時間撹拌した。セライト濾過後、濾液に1N塩酸(7.5mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物(0.472g)を得た。
MS(ESI)m/z:277(M+H)+
得られた2−メチル−4−(4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)安息香酸メチルエステル(0.872g)を酢酸(13mL)に溶解し、濃塩酸(13mL)を加え、80℃で15時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加えた。析出物をろ取することにより、標記化合物(0.794g)を得た。
MS(ESI)m/z:247(M−H)−
得られた4−(2−メトキシアセチル)安息香酸メチルエステル(916mg)に28%アンモニウム水(2mL)及びエタノール(5mL)を加え、次いで炭酸アンモニウム(1.69g)、炭酸カリウム(1.22g)、トリメチルシリルシアニド(1.14mL)を加え、室温で8日間撹拌した。反応液を氷冷した後、水(10mL)及び濃硫酸(30mL)を加え酸性とし、100℃で2時間、120℃で3時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣にヘキサン/酢酸エチルを加え、析出物をろ取することにより、標記化合物(759mg)を得た。
MS(ESI)m/z:263(M−H)−
MS(ESI)m/z:287(M−H)−
得られた4−シクロプロパンカルボニル安息香酸(433mg)に28%アンモニア水(6mL)、水(2mL)、炭酸アンモニウム(2.62g)、炭酸カリウム(1.89mg)及びトリメチルシリルシアニド(1.69mL)を加え、80℃で34時間撹拌した。氷冷下、反応液に水、濃塩酸を加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣にヘキサン/酢酸エチルを加え、析出物をろ取することにより、標記化合物(589mg)を得た。
MS(ESI)m/z:259(M−H)−
得られた5−エチル−5−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(1.59g)に水(16mL)、12N水酸化ナトリウム水溶液(3.37mL)及び過マンガン酸カリウム(3.30g)を加え、80℃で2.5時間撹拌した。反応液を氷冷後、エタノール(15mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残った水溶液に氷冷下、濃塩酸を加え酸性とした。飽和食塩水を加え、酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸(20mL)を加え、加熱還流下で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することにより、標記化合物(1.52g)を得た。
MS(ESI)m/z:265(M−H)−
4−(2,2−ジメチルプロピオニル)安息香酸(4g)に28%アンモニア水(20mL)、炭酸アンモニウム(7.44g)、炭酸カリウム(5.36g)、トリメチルシリルシアニド(5.04mL)を加え、マイクロ波照射下、120℃で1時間撹拌した。反応液に氷冷下、濃塩酸を加えて酸性とした。析出物をろ取することにより、標記化合物(5.32g)を得た。
MS(ESI)m/z:275(M−H)−
得られた(R)−5−エチル−5−(p−トリル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(550mg)に、1N水酸化ナトリウム水溶液(7.5mL)、過マンガン酸カリウム(996mg)、水(2.5mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応液にエタノールを加え、室温で20分間撹拌した。セライト濾過後、濾液を減圧濃縮した。残った水溶液に1N塩酸を加え(pH<2)、析出物を濾取することにより、標記化合物(560mg)を得た。
MS(APCI)m/z:247(M−H)−
得られた5−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン(390mg)を1N水酸化ナトリウム水溶液(2.8mL)に溶解し、過マンガン酸カリウム(440mg)、水(5mL)を加えて室温で9時間撹拌した。反応液にエタノールを加えて室温で30分間撹拌した。セライト濾過後、濾液を減圧濃縮した。残った水溶液に1N塩酸を加え(pH<2)、析出物を濾取することにより、標記化合物(83mg)を得た。
得られた5−プロピル−5−(p−トリル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(2.0g)に、1N水酸化ナトリウム水溶液(17.2mL)、水(69mL)、過マンガン酸カリウム(4.08g)を加え、95℃で2時間撹拌した。反応液にエタノールを加え、室温で1時間撹拌した。セライト濾過後、濾液を減圧濃縮した。残った水溶液に濃塩酸を加え(約pH1)、析出物をろ取することにより、標記化合物(2.32g)を得た。
MS(ESI)m/z:261(M−H)−
得られた5−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−プロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン(790mg)に、1N水酸化ナトリウム水溶液(6.31mL)、水(25.3mL)、過マンガン酸カリウム(1.50g)を加え、95℃で1時間撹拌した。反応液にエタノールを加え、室温で1時間撹拌した。セライト濾過後、濾液を減圧濃縮した。残った水溶液を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣にヘキサン/酢酸エチルを加え、析出物をろ取することにより、標記化合物(664mg)を得た。
MS(ESI)m/z:279(M−H)−
得られた5−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(4.69g)に、過マンガン酸カリウム(10.0g)、1N水酸化ナトリウム水溶液(42mL)、水(168mL)を加え、95℃で2.5時間撹拌した。反応液にエタノール(40mL)を加え、室温で撹拌した。セライト濾過した後、濾液に1N塩酸を加え(約pH4)、析出物をろ取することにより、標記化合物(3.38g)を得た。
MS(ESI)m/z:251(M−H)−
得られた5−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−5−エチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(985mg)、シアン化亜鉛(233mg)、亜鉛(26mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(183mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加体(171mg)、N,N−ジメチルアセトアミド(10mL)の混合物を130℃で6.5時間撹拌した。反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、セライト濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出後、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、4−(4−エチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)−2−メチルベンゾニトリル(360mg)を得た。
得られた4−(4−エチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)−2−メチルベンゾニトリル(360mg)に酢酸(5mL)、濃塩酸(5mL)を加え、80℃にて2日間撹拌した。反応液に濃硫酸(2.0mL)を加えた後、100℃で1日間、120℃で1日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、析出物をろ取することにより、標記化合物の粗体(270mg)を得た。
MS(ESI)m/z:263(M+H)+
MS(ESI)m/z:246(M−H)−
得られた5−(3−ヨード−4−メチルフェニル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(1.65g)に、1N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)、水(40mL)、過マンガン酸カリウム(2.37g)を加え、95℃で5時間撹拌した。反応液にエタノール(10mL)を加え、室温で撹拌した後、セライト濾過した。濾液に1N塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸(20mL)を加え、80℃にて3時間撹拌した。減圧濃縮し、得られた残渣にヘキサン/酢酸エチルを加え、析出物をろ取することにより、標記化合物(1.39g)を得た。
MS(ESI)m/z:361(M+H)+
MS(APCI)m/z:265(M+H)+
MS(ESI)m/z:249(M−H)−、251(M+H)+
4−(2−ジアゾアセチル)安息香酸メチルエステル(4.82g)をテトラヒドロフラン(50mL)及びメタノール(30mL)に溶解し、氷冷下、1N水酸化ナトリウム水溶液(32.5mL)を加え、同温度で30分間、室温で1.5時間撹拌した。反応液に1N塩酸(50mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣をアセトニトリル(50mL)及びエタノール(50mL)に溶解し、氷冷下、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(7mL)を滴下した後、室温で2時間撹拌した。反応液を氷冷し、食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。活性炭処理を行った後、溶媒を留去することにより、4−(2−エトキシアセチル)安息香酸(4.25g)を得た。
4−(2−エトキシアセチル)安息香酸(4.24g)に、水(20mL)、28%アンモニア水(20mL)、炭酸アンモニウム(7.83g)、炭酸カリウム(8.44g)及びトリメチルシリルシアニド(5.29mL)を加え、室温で20時間撹拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣に、2M塩化水素/エタノール溶液(80mL)を加え、室温で2日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ及びNHカラムクロマトグラフィ(クロロホルム:メタノール)で精製することにより、4−(4−エトキシメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)安息香酸エチルエステル(2.66g)を得た。
4−(4−エトキシメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)安息香酸エチルエステル(2.64g)に氷冷下、1N水酸化ナトリウム水溶液(26mL)を加え、2時間撹拌した。反応液に1N塩酸(30mL)を加え、析出した固体をろ取することにより、標記化合物(2.28g)を得た。
MS(ESI)m/z:277(M−H)−
得られた4−(2−メトキシ−2−メチルプロピオニル)安息香酸メチルエステル(225mg)に、炭酸アンモニウム(481mg)、炭酸カリウム(415mg)、トリメチルシリルシアニド(0.389mL)及び28%アンモニア水(2mL)を加え、マイクロ波照射下、100℃で50分間撹拌した。反応液に水、濃塩酸を加えて酸性とした後、酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣にヘキサン/酢酸エチルを加え、析出物をろ取することにより、標記化合物(101.5mg)を得た。
MS(ESI)m/z:291(M−H)−
得られた5−(2,3−ジフルオロ−4−メチルフェニル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(1g)に、水(33mL)、1N水酸化ナトリウム水溶液(8.3mL)、過マンガン酸カリウム(1.97g)を加え、90℃で3時間攪拌した。反応液にエタノール(6mL)を加え、1時間攪拌後、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮後、1N塩酸を加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出物をろ取することにより、標記化合物(0.91g)を得た。
MS(APCI)m/z:269(M−H)−
MS(ESI)m/z:275(M−H)−
得られた5−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−メトキシメチルイミダゾリジン−2,4−ジノン(2.74g)に、水(27.4mL)、12N水酸化ナトリウム水溶液(1.81mL)、過マンガン酸カリウム(3.60g)を加え、室温で6時間撹拌した。過マンガン酸カリウム(3.42g)を追加し、室温で終夜撹拌した。反応液にエタノールを加えた後、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣に水、濃塩酸を加え、析出物をろ取することにより、2−フルオロ−4−(4−メトキシメチル−2,5−ジオキソイミダゾリン−4−イル)安息香酸の粗体(1.50g)を得た。
得られた2−フルオロ−4−(4−メトキシメチル−2,5−ジオキソイミダゾリン−4−イル)安息香酸の粗体(1.03g)のメタノール(15mL)溶液に、氷冷下、濃硫酸(5.15mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、2−フルオロ−4−(4−メトキシメチル−2,5−ジオキソイミダゾリン−4−イル)安息香酸メチル(293mg)を得た。
得られた2−フルオロ−4−(4−メトキシメチル−2,5−ジオキソイミダゾリン−4−イル)安息香酸メチル(293mg)に1N水酸化ナトリウム水溶液(2.96mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に1N塩酸を加え、析出物をろ取することにより、標記化合物(230mg)を得た。
MS(ESI)m/z:281(M−H)−
(R)−5−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン・(S)−1−フェニルエチルアミン塩(2.58g)に、水(77.4mL)、1N塩酸(77.4mL)を加え、室温で30分撹拌した。析出した固体をろ取することにより、(R)−5−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(1.71g)を得た。
(R)−5−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(1.7g)に、水(17mL)、12N水酸化ナトリウム水溶液(1.12mL)、過マンガン酸カリウム(2.24g)を加え、室温で48時間撹拌した。反応液にエタノールを加えた後、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣に水、濃塩酸を加え、析出物をろ取した。得られた析出物をヘキサン/酢酸エチルに懸濁させた後、ろ取することにより、標記化合物(1.49g)を得た。
MS(ESI)m/z:251(M−H)−
1−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)ブタン−1−オン(675mg)のエタノール(1.89mL)溶液に、炭酸アンモニウム(1.44g)、炭酸カリウム(621mg)、28%アンモニア水溶液(1.31mL)、トリメチルシリルシアニド(0.557mL)を加え、室温で終夜攪拌した。、28%アンモニア水溶液(1.00mL)、炭酸アンモニウム(1.00g)、トリメチルシリルシアニド(0.20mL)を追加し、45℃で9時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、水を加え、析出した固体を濾取することにより、5−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−プロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン(572mg)を得た。
5−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−プロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン(569mg)に、1N水酸化ナトリウム水溶液(4.54mL)、水(18.2mL)、過マンガン酸カリウム(1.08g)を加え、室温で15時間、60℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、エタノールを加えて1時間撹拌した。セライトろ過を行った後、ろ液を減圧濃縮し、エタノールを留去した。氷冷下、残った水溶液に濃塩酸を加え(約pH1)、析出した固体を濾取することにより、標記化合物(352mg)を得た。
MS(ESI)m/z:279(M−H)−
得られた4−(4,4,4−トリフルオロブチリル)安息香酸(180mg)に、炭酸アンモニウム(280mg)、炭酸カリウム(200mg)、28%アンモニア水溶液(2.5mL)、エタノール(2.5mL)、トリメチルシリルシアニド(0.15mL)を加え、マイクロ波照射下、100℃で2時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、1N塩酸を加え(pH<2)、析出物をろ取することにより、標記化合物(169mg)を得た。
得られた5−(テトラヒドロピラン−4−イル)−5−(p−トリル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(0.180g)に、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.132mL)、過マンガン酸カリウム(0.332g)、水(0.528mL)を加え、室温で11時間撹拌した。反応液にエタノール(1.32mL)を加えた後、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮後、1N塩酸を加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物(0.183g)を得た。
MS(ESI)m/z:303(M−H)−
得られた5−シクロブチル−5−p−トリルイミダゾリジン−2,4−ジオン(3.64g)に、1N水酸化ナトリウム水溶液(298mL)、過マンガン酸カリウム(4.94g)、水(119mL)を加え、室温で16時間、50℃で6時間撹拌した。反応液にジメチルスルホキシド(1.49mL)を加えた後、セライト濾過した。濾液に1N塩酸を加えて酸性とした後、析出物をろ取することにより、標記化合物(3.78g)を得た。
MS(ESI)m/z:273(M−H)−
得られた5−シクロプロピル−5−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(1.08g)に、1N水酸化ナトリウム水溶液(9mL)、水(36mL)、過マンガン酸カリウム(1.37g)を加え、室温で終夜撹拌した。過マンガン酸カリウム(500mg)を追加し、室温で終夜撹拌した。反応液をセライトろ過し、得られたろ液を濃塩酸で酸性にした後、クロロホルムで分液した。水層を減圧濃縮し、析出した固体を濾取することにより、標記化合物(500mg)を得た。
MS(ESI)m/z:279(M+H)+
1−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−2−メチルプロパン−1−オン(7.97g)に、酢酸パラジウム(0.674g)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.832g)、メタノール(24.3mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(75mL)、トリエチルアミン(8.36mL)を加え、一酸化炭素雰囲気下、80℃で5時間撹拌した。反応液を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層にSHシリカ、活性炭、無水硫酸ナトリウムを加えた後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層にSHシリカ、活性炭、無水硫酸ナトリウムを加えた後、濾過した。ろ液を減圧濃縮することにより、4−イソブチリル−3−メトキシ安息香酸メチルエステル(7.015g)を得た。
得られた4−イソブチリル−3−メトキシ安息香酸メチルエステル(7.01g)のテトラヒドロフラン(148mL)溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液(44.5mL)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残った水溶液にヘキサンを加え、分液した。水層を2N塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサン/ジイソプロピルエーテルを加え、析出物をろ取することにより、4−イソブチリル−3−メトキシ安息香酸(4.426g)を得た。
上記1)に記載の4−イソブチリル−3−メトキシ安息香酸(0.571g)に、水(2.3mL)、炭酸アンモニウム(1.98g)、炭酸カリウム(1.07g)、28%アンモニア水(4.6mL)、トリメチルシリルシアニド(1.29mL)を加え、60℃で8時間攪拌した。反応液に1N塩酸を加えて酸性とした後、析出した固体をろ取することにより、4−(4−イソプロピル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)−3−メトキシ安息香酸(0.69g)を得た。
MS(APCI)m/z:293(M+H)+
得られた5−(2−メトキシエチル)−5−(p−トリル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(670mg)に、水(6.7mL)、12N水酸化ナトリウム水溶液(0.45mL)、過マンガン酸カリウム(0.9g)を加え、室温で30時間撹拌した。過マンガン酸カリウム(0.86)を追加し、室温で24時間撹拌した。反応液を氷冷し、エタノールを加え、室温で30分撹拌した。反応液をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。
得られた残渣に、水、濃塩酸を加えた後、ろ過した。ろ液をクロロホルムとエタノールの混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより、標記化合物の粗体(280mg)を得た。
MS(ESI)m/z:277(M−H)−
反応液に氷冷下、水、濃塩酸を加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣にヘキサン/酢酸エチルを加え、析出物をろ取することにより、標記化合物(2.6g)を得た。
MS(ESI)m/z:295(M−H)−
4−(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロピオニル)安息香酸(503mg)に、炭酸アンモニウム(1.02g)、炭酸カリウム(1.47g)、トリメチルシリルシアニド(831μL)、28%アンモニア水(6mL)、水(3mL)を加え、マイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。トリメチルシリルシアニド(831μL)を追加し、マイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。更に、炭酸カリウム(1.47g)、トリメチルシリルシアニド(1662μL)、28%アンモニア水(3mL)を追加し、マイクロ波照射下、150℃で2時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、濃塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にヘキサン/酢酸エチルを加え、析出物をろ取することにより、標記化合物(552mg)を得た。
MS(ESI)m/z:307(M+H)+
得られた3−ヒドロキシ−4−イソブチリル安息香酸メチルエステル(5g)のジクロロメタン(225mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(19.6mL)、N−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(16.1g)を加え、室温で20時間撹拌した。N−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(9.0g)を追加し、室温で33時間撹拌した。更に、N−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(9.0g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5mL)を追加し、室温で3日間撹拌した。反応液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、4−イソブチリル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチルエステル(7.99g)を得た。
得られた4−イソブチリル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチルエステル(7g)に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン付加物(806mg)、炭酸カリウム(6.82g)、1,4−ジオキサン(132mL)、2,4,6−トリメチルボロキシン(5.5mL)を加え、アルゴン雰囲気下、110℃で3時間撹拌した。室温で、反応液に活性炭、重金属除去シリカ(SH Silica)を加えた後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、4−イソブチリル−3−メチル安息香酸メチルエステル(3.97g)を得た。
得られた4−イソブチリル−3−メチル安息香酸メチルエステル(2.2g)に、メタノール(5mL)、1N水酸化ナトリウム水溶液(15mL)、テトラヒドロフラン(8mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、1N塩酸を加えた。析出した固体を濾取することにより、4−イソブチリル−3−メチル安息香酸を得た。得られた4−イソブチリル−3−メチル安息香酸に、エタノール(5mL)、28%アンモニア水(3.5mL)、炭酸アンモニウム(3.8g)、炭酸カリウム(1.66g)、トリメチルシリルシアニド(1.5mL)を加え、60℃で8時間撹拌した。トリメチルシリルシアニド(3.75mL)、炭酸カリウム(6.9g)を追加し、80〜100℃にて1日間撹拌した。更に、トリメチルシリルシアニド(3.75mL)、炭酸カリウム(6.9g)を追加し、60℃に1日間撹拌した。反応液に濃塩酸を加えて中和後、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に1N塩酸、水、メタノールを加え、析出物をろ取することにより、標記化合物の粗体(943mg)を得た。
MS(ESI)m/z:275(M−H)−
得られた5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−エチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(789mg)に、シアン化亜鉛(450mg)、亜鉛(25mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(177mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(146mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)を加え、130℃にて7時間撹拌した。反応液をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製した。溶媒を留去し、得られた残渣にヘキサン/酢酸エチルを加え、析出物をろ取することにより、4−(4−エチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)−3−フルオロベンゾニトリル(225mg)を得た。
得られた4−(4−エチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)−3−フルオロベンゾニトリル(220mg)に、酢酸(1mL)、濃塩酸(1mL)、濃硫酸(1mL)を加え、120℃で8.5時間撹拌した。水を加え、析出した固体を濾取することにより、標記化合物(211mg)を得た。
MS(ESI)m/z:265(M−H)−
MS(ESI)m/z:232(M−H)−
得られた4−(4−メトキシブチリル)安息香酸エチル(830mg)に、エタノール(8mL)、テトラヒドロフラン(8mL)、1N水酸化ナトリウム水溶液(6.6mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水及び炭酸水素ナトリウム水溶液で逆抽出を行った。分液した水層をあわせ、濃塩酸で酸性とした。析出物をろ取することにより、4−(4−メトキシブチリル)安息香酸(490mg)を得た。
得られた4−(4−メトキシブチリル)安息香酸(480mg)に、エタノール(1.9mL)、炭酸アンモニウム(0.78g)、炭酸カリウム(0.597g)、28%アンモニア水(1.4mL)、トリメチルシリルシアニド(0.562mL)を加え、60℃で終夜撹拌した。反応液に氷冷下、濃塩酸を加え、酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣にヘキサン/酢酸エチルを加え、析出物をろ取することにより、標記化合物(650mg)を得た。
MS(ESI)m/z:293(M+H)+
得られた5−tert−ブチル−5−(6−メチルピリジン−3−イル)イミダゾジン−2,4−ジオン(403mg)に、水(4mL)、12N水酸化ナトリウム水溶液(0.272mL)、過マンガン酸カリウム(0.54g)を加え、室温で終夜撹拌した。過マンガン酸カリウム(128mg)を追加し、室温で2時間、50℃で終夜撹拌した。更に、過マンガン酸カリウム(128mg)を追加し、50℃で7時間撹拌した。反応液に、エタノールを加えた後、セライトろ過した。ろ液に濃塩酸を加えて中和後、減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣にヘキサン/酢酸エチルを加え、析出物をろ取することにより、標記化合物(247mg)を得た。
MS(ESI)m/z:278(M+H)+
得られた4−(1−メトキシシクロプロパンカルボニル)安息香酸メチルエステル(315mg)に、メタノール(3mL)、テトラヒドロフラン(3mL)、1N水酸化ナトリウム水溶液(2.68mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を1N塩酸で酸性とした後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することにより、4−(1−メトキシシクロプロパンカルボニル)安息香酸(232mg)を得た。
得られた4−(1−メトキシシクロプロパンカルボニル)安息香酸(225mg)に、炭酸アンモニウム(490mg)、炭酸カリウム(423mg)、トリメチルシリルシアニド(0.398mL)及び28%アンモニア水(2mL)を加え、マイクロ波照射下、80℃で30分間、100℃で1時間撹拌した。反応液を濃塩酸で酸性とした後、水を加え、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサン/酢酸エチルを加え、析出物をろ取することにより、標記化合物(283mg)を得た。
MS(ESI)m/z:289(M−H)−
調製例5に記載の4−(4−イソプロピル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)安息香酸(200mg)に、水(8mL)、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.458mL)、(R)−1−フェニルエチルアミン(59μL)を加え、110℃で撹拌した。完溶したのを確認後、室温まで放冷し、析出した固体をろ取することにより、4−((R)−4−イソプロピル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)安息香酸・(R)−(+)−1−フェニルエチルアミン塩の粗体(76.4mg)を得た。得られた4−((R)−4−イソプロピル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)安息香酸・(R)−(+)−1−フェニルエチルアミン塩の粗体(76.3mg)に水(3mL)を加え、80℃で20分間攪拌した。室温まで放冷し、析出した固体をろ取することにより、4−((R)−4−イソプロピル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)安息香酸・(R)−1−フェニルエチルアミン塩(37.2mg、99.7%ee)を得た。
上記1)と同様の方法により得られた4−((R)−4−イソプロピル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)安息香酸・(R)−1−フェニルエチルアミン塩(55.36g、97.1%ee)を水(250mL)に懸濁し、1N塩酸(155mL)を加えて酸性(pH1〜2)に調整した。室温で1時間撹拌し、析出物をろ取することにより、4−((R)−4−イソプロピル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)安息香酸(32.42g、98.7%ee)を得た。
MS(ESI)m/z:263(M+H)+
得られた5−tert−ブチル−5−(5−メチルピリジン−2−イル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(0.281g)に、1N水酸化ナトリウム水溶液(2.28mL)、水(9.12mL)、過マンガン酸カリウム(0.396g)を加え、室温で終夜攪拌した。過マンガン酸カリウム(54mg)を追加し、40℃で25時間撹拌した。反応液にジメチルスルホキシド(0.024mL)を加えた後、セライトろ過した。ろ液に1N塩酸を加えて酸性(pH4〜5)とした後、ろ過した。ろ液を酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物の粗体(74mg)を得た。
MS(ESI)m/z:276(M−H)−
得られた5−(4−ブロモ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(3.2g)に、シアン化亜鉛(2.8g)、亜鉛(134mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(526mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(430mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(32mL)を加え、130℃で7時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、4−(4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(1.36g)を得た。
得られた4−(4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(1.36g)に酢酸(5mL)、濃塩酸(5mL)、濃硫酸(3mL)を加え、120℃で6時間撹拌した。酢酸(1mL)、濃硫酸(2mL)を追加し、120℃で8時間攪拌した。更に、酢酸(2mL)、濃塩酸(2mL)を追加し、120℃で撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル及びクロロホルムで抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸(3mL)、濃塩酸(1mL)、濃硫酸(3mL)を加え、マイクロ波照射下、120℃で1.5時間、150℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去することにより、標記化合物の粗体(410mg)を得た。
MS(ESI)m/z:301(M−H)−
得られた5−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(1.21g)に、シアン化亜鉛(1.19g)、亜鉛(56mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(222mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(183mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(13mL)を加え、130℃で8時間撹拌した。亜鉛(280mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(222mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(183mg)を追加し、130℃で8時間撹拌した。更に、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(222mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(183mg)を追加し、150℃で8時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、2−メトキシ−4−(4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)ベンゾニトリル(420mg)を得た。
得られた2−メトキシ−4−(4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)ベンゾニトリル(420mg)に、酢酸(3mL)、濃塩酸(3mL)、濃硫酸(3mL)を加え、マイクロ波照射下、150℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、析出物をろ取することにより、標記化合物(133mg)を得た。
MS(ESI)m/z:249(M−H)−
3−メチル−2−(p−トリル)酪酸メチルエステル(5.2g)のテトラヒドロフラン(94mL)溶液に、−78℃に冷却下、リチウムジイソプロピルアミド(2M、ヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン溶液)(18.91mL)を滴下し、1時間撹拌した。ブロモアセトニトリル(5.04mL)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を加え、−78℃で2時間撹拌した。反応液に塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、2−シアノメチル−3−メチル−2−(p−トリル)酪酸メチルエステル(5.81g)を得た。
得られた2−シアノメチル−3−メチル−2−(p−トリル)酪酸メチルエステル(500mg)に、エタノール(5mL)、30%過酸化水素水(5.68mL)、1N水酸化ナトリウム水溶液(5.56mL)を加え、室温で終夜撹拌した。30%過酸化水素水(5.68mL)を追加し、室温で終夜撹拌した。更に、30%過酸化水素水(5.68mL)を追加し、室温で終夜撹拌した。更に、エタノール(5mL)、30%過酸化水素水(5.68mL)、1N水酸化ナトリウム水溶液(5.56mL)を加え、室温で終夜撹拌した。亜硫酸水素ナトリウムを加えた後、濃塩酸で酸性とした。析出物をろ取することにより、3−イソプロピル−3−(p−トリル)ピロリジン−2,5−ジオン(314mg)を得た。
3−イソプロピル−3−(p−トリル)ピロリジン−2,5−ジオン(720mg、上記1)を参照)に、水(7.2mL)、1N水酸化ナトリウム水溶液(6.23mL)、過マンガン酸カリウム(1.42g)を加え、室温で終夜撹拌した。過マンガン酸カリウム(676mg)を追加し、室温で3.5時間撹拌した。反応液にエタノール(6mL)を加え、1時間攪拌後、セライト濾過した。ろ液を減圧濃縮し、エタノールを留去した。残った水溶液を濃塩酸で酸性とした後、クロロホルムとメタノールの混合溶媒で抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(クロロホルム:メタノール)で精製し、標記化合物(375mg)を得た。
MS(ESI)m/z:260(M−H)−
6−クロロニコチン酸エチルエステル(11g)に、シアノ酢酸tert−ブチルエステル(8.88mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)、炭酸カリウム(19.7g)を加え、95℃で11時間攪拌した。シアノ酢酸tert−ブチルエステル(4mL)、炭酸カリウム(10g)を追加し、95℃で4時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加えて希釈し、氷冷下、1N塩酸を加え(約pH4)、析出物をろ取した。得られた析出物をジエチルエーテルに懸濁させた後、ろ取することにより、6−(tert−ブトキシカルボニルシアノメチル)ニコチン酸エチルエステル(16.228g)を得た。
上記1)に記載の6−(tert−ブトキシカルボニルシアノメチル)ニコチン酸エチルエステル(1g)、炭酸カリウム(1.43g)のN,N−ジメチルホルムアミド(70mL)の混合溶液に、ヨウ化メチル(0.24mL)を加えて室温で終夜撹拌した。ヨウ化メチル(0.11mL)を追加し、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、6−(tert−ブトキシカルボニルシアノメチルメチル)ニコチン酸エチルエステル(951mg)を得た。
上記2)に記載の6−(tert−ブトキシカルボニルシアノメチルメチル)ニコチン酸エチルエステル(300mg)に、モンモリロナイトK10(100mg)、トルエン(6mL)を加えて、100℃で3時間攪拌後、2時間還流した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、6−(シアノメチルメチル)ニコチン酸エチルエステル(193mg)を得た。
得られた6−(シアノメチルメチル)ニコチン酸エチルエステル(189mg)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を、室温、撹拌下、水素化ナトリウム(40.8mg、60%油性)のテトラヒドロフラン(2mL)懸濁液に加えた。次に、反応液を90℃で30分間撹拌した後、室温でブロモ酢酸メチルエステル(0.094mL)を加えた。反応液を90℃で1時間撹拌後、室温で飽和塩化アンモニウム水溶液で処理した。酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、6−(シアノメトキシカルボニルメチルメチルメチル)ニコチン酸エチルエステル(220mg)を得た。
得られた6−(シアノメトキシカルボニルメチルメチルメチル)ニコチン酸エチルエステル(216mg)に、酢酸(13mL)、濃硫酸(0.64mL)を加え、140℃で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、6−(3−メチル−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル)ニコチン酸(85mg)を得た。
MS(ESI)m/z:235(M+H)+
得られた6−(1−tert−ブトキシカルボニル−1−シアノプロピル)ニコチン酸エチルエステル(500mg)及びブロモ酢酸メチルエステル(0.152mL)を用いて調製例50の3)と同様の反応、処理を行うことにより、標記化合物(155mg)を得た。
MS(ESI)m/z:249(M+H)+、247(M−H)−
得られた6−(1−tert−ブトキシカルボニル−1−シアノ−2−メチルプロピル)ニコチン酸エチルエステル(500mg)及びブロモ酢酸メチルエステル(0.151mL)を用いて調製例50の3)と同様の反応、処理を行うことにより、標記化合物(145mg)を得た。
MS(ESI)m/z:263(M+H)+、261(M−H)−
得られた3−メトキシ−4−プロピオニル安息香酸エチルエステル(1.0g)をエタノール(10mL)、テトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(8.89mL)を加え、室温で4.5時間撹拌した。反応液に1N塩酸(10mL)を加え、クロロホルムとメタノールの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサン/酢酸エチルを加え、析出物をろ取することにより、3−メトキシ−4−プロピオニル安息香酸(639mg)を得た。
得られた3−メトキシ−4−プロピオニル安息香酸(620mg)に、炭酸アンモニウム(1.075g)、炭酸カリウム(0.823g)、エタノール(1.5mL)、28%アンモニア水(2.5mL)、トリメチルシリルシアニド(0.774mL)を加え、マイクロ波照射下、120℃で1.5時間撹拌した。反応液に氷冷下、水、濃塩酸を加え酸性(約pH2)とし、析出した固体をろ取することにより、標記化合物(825mg)を得た。
MS(ESI)m/z:277(M−H)−
得られた4−ブチリル−3−メトキシ安息香酸エチルエステル(1.0g)をエタノール(10mL)、テトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(8.39mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に1N塩酸(10mL)を加え、クロロホルムとメタノールの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサン/酢酸エチルを加え、析出物をろ取することにより、4−ブチリル−3−メトキシ安息香酸(636mg)を得た。
得られた4−ブチリル−3−メトキシ安息香酸(620mg)に、炭酸アンモニウム(1.007g)、炭酸カリウム(0.771g)、エタノール(1.5mL)、28%アンモニア水(2.5mL)、トリメチルシリルシアニド(0.726mL)を加え、マイクロ波照射下、120℃で1.5時間撹拌した。反応液に氷冷下、水、濃塩酸を加え酸性とし、析出した固体をろ取することにより、標記化合物(755mg)を得た。
MS(ESI)m/z:291(M−H)−
得られた4−アセチル−3−メトキシ安息香酸エチルエステル(5g)のシクロヘキサン(45mL)溶液に、n−ブチルアミン(4.45mL)、モレキュラーシーブ4A(5g)、トリフルオロ酢酸(触媒量)を加え、還流下で18時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣(6.36g)をアセトニトリル(110mL)に溶解し、硫酸ナトリウム(2.25g)、セレクトフロオル(21g)を加え、還流下、4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、6N塩酸(20mL)を加え15分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、4−(2,2−ジフルオロアセチル)−3−メトキシ安息香酸エチルエステル(3.39g)を得た。
得られた4−(2,2−ジフルオロアセチル)−3−メトキシ安息香酸エチルエステル(1.0g)をエタノール(10mL)、テトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(8.13mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に1N塩酸(10mL)を加え、クロロホルムとメタノールの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサン/酢酸エチルを加え、析出物をろ取することにより、4−(2,2−ジフルオロアセチル)−3−メトキシ安息香酸(667mg)を得た。
得られた4−(2,2−ジフルオロアセチル)−3−メトキシ安息香酸(620mg)に、炭酸アンモニウム(0.973g)、炭酸カリウム(0.745g)、28%アンモニア水(2.5mL)、トリメチルシリルシアニド(0.701mL)を加え、マイクロ波照射下、120℃で1.5時間撹拌した。反応液に氷冷下、水、濃塩酸を加え酸性とし、クロロホルムとメタノールの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサン/酢酸エチルを加え、析出物をろ取することにより、標記化合物(80mg)を得た。
MS(ESI)m/z:299(M−H)−
得られた1−(4−ブロモ−2−エトキシフェニル)−2−メチルプロパン−1−オン(5.23g)に、酢酸パラジウム(0.25g)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(1.13g)、エタノール(23.7mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(40.6mL)、トリエチルアミン(5.7mL)を加え、一酸化炭素雰囲気下、80℃で4時間撹拌した。反応液に、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をセライト濾過した後、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、3−エトキシ−4−イソブチリル安息香酸エチルエステル(3.94g)を得た。
得られた3−エトキシ−4−イソブチリル安息香酸エチルエステル(680mg)をエタノール(6.8mL)、テトラヒドロフラン(6.8mL)に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(5.4mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に1N塩酸(10mL)を加え、クロロホルムとメタノールの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサン/酢酸エチルを加え、析出物をろ取することにより、3−エトキシ−4−イソブチリル安息香酸(118mg)を得た。また、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣にヘキサン/ジイソプロピルエーテルを加え、析出物をろ取することにより、3−エトキシ−4−イソブチリル安息香酸(403mg)を得た。
得られた3−エトキシ−4−イソブチリル安息香酸(495mg)に、炭酸アンモニウム(0.756g)、炭酸カリウム(0.579g)、28%アンモニア水(2mL)、エタノール(1mL)、トリメチルシリルシアニド(0.545mL)を加え、マイクロ波照射下、120℃で3.5時間撹拌した。反応液に氷冷下、水、濃塩酸を加え酸性とし、析出した固体をろ取することにより、標記化合物(615mg)を得た。
MS(ESI)m/z:305(M−H)−
得られた1−(4−ブロモ−2−メトキシ−5−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−1−オン(500mg)に、炭酸アンモニウム(0.666g)、炭酸カリウム(0.51g)、28%アンモニア水(4mL)、エタノール(5mL)、トリメチルシリルシアニド(0.48mL)を加え、マイクロ波照射下、130℃で1.5時間撹拌した。炭酸アンモニウム(0.666g)、炭酸カリウム(0.51g)、28%アンモニア水(2mL)、トリメチルシリルシアニド(0.48mL)を追加し、マイクロ波照射下、130℃で2時間撹拌した。更に、炭酸アンモニウム(0.666g)、炭酸カリウム(0.51g)、28%アンモニア水(2mL)、トリメチルシリルシアニド(0.48mL)を追加し、マイクロ波照射下、130℃で1時間撹拌した。反応液に氷冷下、水、濃塩酸を加えて酸性とし(約pH3)、析出物をろ取した。得られた析出物をヘキサン/酢酸エチルに懸濁させた後、ろ取することにより、5−(4−ブロモ−2−メトキシ−5−メチルフェニル)−5−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン(508mg)を得た。
得られた5−(4−ブロモ−2−メトキシ−5−メチルフェニル)−5−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン(300mg)に、シアン化亜鉛(124mg)、亜鉛(5.8mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(49mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(40mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)を加え、マイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。反応液に、水、酢酸エチルを加え、セライト濾過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、4−(4−イソプロピル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)−5−メトキシ−2−メチルベンゾニトリル(250mg)を得た。
得られた4−(4−イソプロピル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)−5−メトキシ−2−メチルベンゾニトリル(245mg)に、1,4−ジオキサン(1.47mL)、6N塩酸(1.42mL)を加え、還流下、終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、1,4−ジオキサンを留去した。得られた残渣に酢酸(1.47mL)を加え、マイクロ波照射下、150℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(クロロホルム:メタノール)で精製し、標記化合物(114mg)を得た。
MS(ESI)m/z:305(M−H)−
MS(ESI)m/z:291(M−H)−
得られた1−(4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メチルプロパン−1−オン(5g)に、酢酸パラジウム(0.204g)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(1g)、メタノール(14.7mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(46mL)、トリエチルアミン(5.1mL)を加え、一酸化炭素雰囲気下、80℃で17時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層に無水硫酸ナトリウム、SHシリカゲルを加えた後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、2−フルオロ−4−イソブチリル−5−メトキシ安息香酸メチルエステル(2.3g)を得た。
得られた2−フルオロ−4−イソブチリル−5−メトキシ安息香酸メチルエステル(1g)にメタノール(2mL)、テトラヒドロフラン(3mL)、1N水酸化ナトリウム水溶液(6mL)を加え、室温で3.5時間撹拌した。反応液に1N塩酸を加え、析出物をろ取することにより、2−フルオロ−4−イソブチリル−5−メトキシ安息香酸(790mg)を得た。
得られた2−フルオロ−4−イソブチリル−5−メトキシ安息香酸(786mg)に、炭酸アンモニウム(1.57g)、炭酸カリウム(1.37g)、28%アンモニア水(1.7mL)、水(1.7mL)、トリメチルシリルシアニド(1.23mL)を加え、マイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。28%アンモニア水(0.5mL)、トリメチルシリルシアニド(0.41mL)を追加し、マイクロ波照射下、120℃で1.5時間撹拌した。反応液に3N塩酸を加え酸性とし、析出物をろ取した。得られた析出物を水、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物(608mg)を得た。
MS(ESI)m/z:309(M−H)−
得られた4−(2,2−ジフルオロプロピオニル)−3−メトキシ安息香酸エチルエステル(544mg)に、エタノール(1mL)、テトラヒドロフラン(2mL)、1N水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に氷冷下、1N塩酸を加え、析出した固体をろ取することにより、4−(2,2−ジフルオロプロピオニル)−3−メトキシ安息香酸(381mg)を得た。
得られた4−(2,2−ジフルオロプロピオニル)−3−メトキシ安息香酸(378mg)に、炭酸アンモニウム(744mg)、炭酸カリウム(642g)、28%アンモニア水(0.75mL)、水(0.75mL)、トリメチルシリルシアニド(0.581mL)を加え、マイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。反応液に氷冷下、3N塩酸を加え、析出した固体をろ取することにより、標記化合物(423mg)を得た。
MS(ESI)m/z:313(M−H)−
MS(ESI)m/z:305(M−H)−
得られた4−(2,2−ジフルオロアセチル)安息香酸(496mg)に、炭酸アンモニウム(960mg)、炭酸カリウム(691mg)、28%アンモニア水(5mL)、水(5mL)、トリメチルシリルシアニド(0.625mL)を加え、マイクロ波照射下、80℃で1時間撹拌した。炭酸アンモニウム(480mg)、炭酸カリウム(345mg)、トリメチルシリルシアニド(0.312mL)を追加し、マイクロ波照射下80℃で1.5時間撹拌した。反応液に、水、濃塩酸を加え(約pH1)、酢酸エチル及びクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサン/酢酸エチルを加え、析出物をろ取することにより、標記化合物(72mg)を得た。
MS(ESI)m/z:271(M+H)+、269(M−H)−
得られた4−(2−フルオロ−1,1−ジメトキシエチル)安息香酸メチルエステル(5.4g)をメタノール(44mL)、テトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、氷冷下で1N水酸化ナトリウム水溶液(67mL)を加え、室温で6時間撹拌した。氷冷下、反応液に2N塩酸を加え、1時間撹拌後、析出物をろ取した。得られた析出物(4.8g)にジクロロメタン(45mL)、トリフルオロ酢酸(10mL)を加え、室温で2時間撹拌した。析出物をろ取することにより、4−(2−フルオロアセチル)安息香酸(3.68g)を得た。
得られた4−(2−フルオロアセチル)安息香酸(910mg)に、炭酸アンモニウム(1.2g)、炭酸カリウム(2.07g)、28%アンモニア水(9mL)、水(9mL)、トリメチルシリルシアニド(1.8mL)を加え、マイクロ波照射下、80℃で1.5時間撹拌した。反応液に塩酸を加え、析出物をろ取した。得られた析出物をエタノール、水の混合溶媒で再結晶することにより、標記化合物(730mg)を得た。
MS(ESI)m/z:251(M−H)−
得られた2−シアノ−2−(5−エトキシカルボニルピリジン−2−イル)コハク酸 1−tert−ブチルエステル 4−エチルエステル(6.2g)に、トルエン(50mL)、モンモリロナイトK10(2g)を加え、120℃で1.5時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、6−[シアノ(エトキシカルボニルメチル)メチル]ニコチン酸エチルエステル(4.086g)を得た。
得られた6−[シアノ(エトキシカルボニルメチル)メチル]ニコチン酸エチルエステル(0.5g)のN,N−ジメチルホルムアミド(9mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(60%油性)(0.145g)を加え、氷冷下で30分間、室温で40分間撹拌した。氷冷下、クロロメチルメチルエーテル(0.272mL)を加え、室温で8時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、6−[シアノ(エトキシカルボニルメチル)(メトキシメチル)メチル]ニコチン酸エチルエステル(0.335g)を得た。
得られた6−[シアノ(エトキシカルボニルメチル)(メトキシメチル)メチル]ニコチン酸エチルエステル(0.171g)に、エタノール(3mL)、過酸化水素水(0.982mL)、1N水酸化ナトリウム水溶液(1.6mL)を加え、室温で終夜撹拌した。氷冷下、反応液に5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応液をテトラヒドロフランで抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(クロロホルム:メタノール)で精製し、標記化合物(0.087g)を得た。
MS(ESI)m/z:265(M+H)+
得られた4−((R)−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)安息香酸ベンジルエステル(450mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、炭酸カリウム(230mg)、2,2−ジメチルプロピオン酸クロロメチル(0.211mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、4−[(R)−1−(2,2−ジメチルプロピオニルオキシメチル)−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル]安息香酸ベンジルエステル(512mg)を得た。
得られた4−[(R)−1−(2,2−ジメチルプロピオニルオキシメチル)−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル]安息香酸ベンジルエステル(512mg)のメタノール(10mL)溶液に、10%パラジウム炭素(100mg)を加え、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物(400mg)を得た。
MS(ESI)m/z:349(M+H)+、347(M−H)−
MS(ESI)m/z:267(M−H)−
得られた4−(インダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(490mg)を1,4−ジオキサン(2.5mL)で溶解させ、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(2.5mL)を加え、室温で攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、標記化合物(439mg)を得た。
MS(ESI)m/z:202(M+H)+
得られた4−(5−クロロインダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(490mg)を1,4−ジオキサン(2.4mL)で溶解させ、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(2.4mL)を加え、室温で攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、標記化合物(432mg)を得た。
MS(ESI)m/z:236(M+H)+
得られた4−(5−ブロモインダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(150mg)を1,4−ジオキサン(1.5mL)で溶解させ、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(1.5mL)を加え、室温で攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、標記化合物(135mg)を得た。
MS(ESI)m/z:280(M+H)+
MS(ESI)m/z:216(M+H)+
得られた4−[N’−(3,5−ジクロロピリジン−2−カルボニル)ヒドラジノカルボニル]ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(520mg)に、p−トルエンスルホニルクロリド(356mg)、テトラヒドロフラン(10mL)、トリエチルアミン(350μL)を加え、マイクロ波照射下、80℃で1時間攪拌した。反応液をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、4−[5−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(327mg)を得た。
得られた4−[5−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(300mg)に、1,4−ジオキサン(3mL)、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(3mL)を加え、室温で攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、標記化合物(255mg)を得た。
MS(ESI)m/z:299(M+H)+
得られた4−(チアゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(520mg)に、エタノール(10mL)、10%パラジウム/炭素(53.5%水湿潤品)(260mg)を加え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、4−(チアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(480mg)を得た。
窒素雰囲気下、ビス(ピナコラト)ジボロン(535mg)、(1,5−シクロオクタジエン)(メトキシ)イリジウム(I)ダイマー(58mg)、4,4’−ジ−tert−ブチル−2,2’−ビピリジン(94mg)のテトラヒドロフラン(7mL)溶液に、4−(チアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(470mg)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を加え、70℃で5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)チアゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(407mg)を得た。
4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)チアゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(390mg)に、2−ブロモ−5−メチルピリジン(222mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン付加物(41mg)、トルエン(7.8mL)、2M炭酸ナトリウム水溶液(1mL)を加え、窒素雰囲気下、90℃で1.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、4−[5−(5−メチルピリジン−2−イル)チアゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(232mg)を得た。
得られた4−[5−(5−メチルピリジン−2−イル)チアゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(225mg)に、1,4−ジオキサン(2.3mL)、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(2.3mL)を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出物をろ取することにより、標記化合物(115mg)を得た。
MS(ESI)m/z:260(M+H)+
MS(ESI)m/z:435(M+H)+
得られた4’−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[2,4’]ビピリジニル−1’−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.69g)の酢酸エチル(10mL)溶液に、4N塩化水素/酢酸エチル溶液(10mL)を加え、室温で3時間撹拌した。析出物をろ取することにより、標記化合物(1.384g)を得た。
MS(ESI)m/z:207(M+H)+
得られた4−[N’−(2,4−ジメチルベンゾイル)ヒドラジノカルボニル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(979mg)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に、バージェス試薬(1.243g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、4−[5−(2,4−ジメチルフェニル)[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(923mg)を得た。
得られた4−[5−(2,4−ジメチルフェニル)[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(923mg)の1,4−ジオキサン(10mL)溶液に、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(6.46mL)を加え、室温で終夜撹拌した。析出物をろ取することにより、標記化合物(688mg)を得た。
MS(ESI)m/z:258(M+H)+
得られた4−[3−(5−メチルピリジン−2−イル)−3−オキソプロピオニル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.121g)をエタノール(10mL)とメタノール(10mL)に溶かし、ヒドラジン・1水和物(0.394mL)を加え、室温で3日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、4−[5−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.87g)を得た。
得られた4−[5−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(870mg)に1,4−ジオキサン(15mL)、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(6.35mL)を加え、室温で終夜撹拌した。析出物をろ取することにより、標記化合物(826mg)を得た。
MS(ESI)m/z:243(M+H)+
4−メチルアセトフェノン(3.1g)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液に、−78℃に冷却下、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(約0.5mol/L、テトラヒドロフラン溶液)(45.6mL)を加え、30分間撹拌した。この反応液に、上記の4−(クロロカルボニル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルのテトラヒドロフラン(40mL)溶液を加え、3.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、4−[3−オキソ−3−(p−トリル)プロピオニル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(3.91g)を得た。
得られた4−[3−オキソ−3−(p−トリル)プロピオニル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(500mg)のエタノール(5mL)溶液に、ヒドラジン・1水和物(0.32mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、析出物をろ取することにより、4−[5−(p−トリル)−1H−ピラゾール−3−イル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(168mg)を得た。
得られた4−[5−(p−トリル)−1H−ピラゾール−3−イル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(160mg)に、メタノール(3mL)、テトラヒドロフラン(3mL)、10%パラジウム炭素(32mg)を加え、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、標記化合物(100mg)を得た。
MS(ESI)m/z:242(M+H)+
4−メチルアニリン(500mg)と濃塩酸(0.6mL)の50%エタノール(5mL)溶液に、5℃以下で、亜硝酸ナトリウム(321.9mg)の水(1mL)溶液を加えた(4−メチルベンゼンジアゾニウム クロリド溶液の調製)。
1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ピペリジンカルボキシアルデヒド(2g)のエタノール(30mL)溶液に、p−トルエンスルホニルヒドラジド(1.7g)を加え、30℃で16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にジイソプロピルエーテル(20mL)と酢酸エチル(10mL)を加え、析出物をろ取することにより、4−(p−トルエンスルホニルヒドラゾノメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3g)を得た。
得られた4−(p−トルエンスルホニルヒドラゾノメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.7g)のピリジン(10mL)溶液に、−10℃〜−15℃に冷却下、上記1)の反応溶液(4−メチルベンゼンジアゾニウム クロリドの溶液)をそのまま、30分間以上かけて滴下した。0℃で2時間撹拌した後、反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ジイソプロピルエーテル:酢酸エチル)で精製し、4−[2−(p−トリル)−2H−テトラゾール−5−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(300mg)を得た。
得られた4−[2−(p−トリル)−2H−テトラゾール−5−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(100mg)の1,4−ジオキサン(5mL)溶液に、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(5mL)を加え、35℃で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を1N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした(pH9)。ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、4−[2−(p−トリル)−2H−テトラゾール−5−イル]ピペリジン(60mg)を得た。
MS(APCI)m/z:244(M+H)+
得られた4−[1−(p−トリル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.86mg)に、1,4−ジオキサン(7mL)、メタノール(10mL)、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(3.14mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出物をろ取することにより、標記化合物(0.807g)を得た。
MS(ESI)m/z:243(M+H)+
得られた4−[1−(p−トリル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(270mg)に、1,4−ジオキサン(3mL)、メタノール(1mL)、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(0.99mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、析出物をろ取することにより、標記化合物(253mg)を得た。
MS(ESI)m/z:242(M+H)+
得られた3,5−ジメチル−3’,6’−ジヒドロ−2’H−[2,4’]ビピリジニル−1’−カルボン酸tert−ブチルエステル(8.8g)をエタノール(100mL)に溶解し、10%パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下、29時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、3,5−ジメチル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[2,4’]ビピリジニル−1’−カルボン酸tert−ブチルエステル(8.58g)を得た。
3,5−ジメチル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[2,4’]ビピリジニル−1’−カルボン酸tert−ブチルエステル(8.55g)に2N塩化水素/メタノール溶液(70mL)を加え、室温で20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にメタノールと酢酸エチルの混合溶媒を加えた。析出物をろ取することにより、標記化合物(7.9g)を得た。
MS(ESI)m/z:191(M+H)+
MS(ESI)m/z:190(M+H)+
得られた3’,5’−ジメチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(5g)をクロロホルム(15mL)に溶解させ、4N塩化水素/酢酸エチル溶液(15mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル(100mL)を加え、析出物を濾取することにより、3’,5’−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル・塩酸塩(3.3g)を得た。
得られた3’,5’−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル・塩酸塩(1.86g)に飽和重層水を加え、クロロホルムで抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣をNHカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール)で精製することにより、標記化合物(960mg)を得た。
MS(ESI)m/z:193(M+H)+
得られた4−(4,5,6−トリメチルピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(297mg)を酢酸エチル(3mL)に溶解し、4N塩化水素/酢酸エチル溶液(2.6mL)を加えた。室温で3時間撹拌した後、析出物をろ取した。得られた析出物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム/メタノールで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をNHカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール)で精製することにより、標記化合物(68.4mg)を得た。
MS(ESI)m/z:207(M+H)+
得られた4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(610mg)をクロロホルム(3mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液をイオン交換クロマトグラフィーにチャージし、メタノールで洗浄後、1Nアンモニア/メタノール溶液で溶出することにより、標記化合物(317.8mg)を得た。
MS(APCI)m/z:206(M+H)+
得られた(S)−3−(3,5−ジクロロピリジン−2−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.74g)に、2,4,6−トリメチルボロキシン(4.7mL)、酢酸パラジウム(II)(252mg)、フッ化カリウム(5.21g)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(922mg)、1,4−ジオキサン(38mL)を加え、攪拌下、4時間還流した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、(S)−3−(3,5−ジメチルピリジン−2−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.96g)を得た。
得られた(S)−3−(3,5−ジメチルピリジン−2−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.96g)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸(7.6mL)を加え、室温で撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去することにより、標記化合物(1.5g)を得た。
MS(ESI)m/z:193(M+H)+
得られた3−(2,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2g)をN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、氷冷下、N−ブロモスクシンイミド(1.26g)を加え、2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、3−(5−ブロモ−2,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.77g)を得た。
得られた3−(5−ブロモ−2,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.2g)に、2,4,6−トリメチルボロキシン(4.24mL)、酢酸パラジウム(II)(73.2mg)、フッ化カリウム(757mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(268mg)、1,4−ジオキサン(12mL)を加え、撹拌下、1.5時間還流した。反応液に水を加え、セライト濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、3−(5−メチル−2,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(792mg)を得た。
得られた3−(5−メチル−2,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(100mg)に、酢酸エチル(0.5mL)、エタノール(0.5mL)、4N塩化水素/酢酸エチル溶液(1.6mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムとメタノールの混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をXBridge Prep C18 OBD(10mmol/L炭酸アンモニウム水溶液、アセトニトリル)を用いたHPLCで分取した。得られた溶液をクロロホルムとメタノールの混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物(22.1mg)を得た。
MS(ESI)m/z:204(M+H)+
MS(ESI)m/z:192(M+H)+
得られた4−(5−ブロモピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(640mg)に、2,4,6−トリメチルボロキシン(504mg)、酢酸パラジウム(II)(35mg)、フッ化カリウム(359mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(127mg)、1,4−ジオキサン(10mL)を加え、還流下、2時間撹拌した。2,4,6−トリメチルボロキシン(272mg)を追加し、還流下、2時間撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、セライト濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、4−(5−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(476mg)を得た。
得られた4−(5−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(380mg)のエタノール(15mL)溶液に、7.5%パラジウム炭素(114mg)を加え、水素雰囲気下、室温で7時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をNHカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール)で精製することにより、標記化合物(207mg)を得た。
MS(ESI)m/z:216(M+H)+
得られた(S)−3−(5−ブロモピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(1.3g)に、2,4,6−トリメチルボロキシン(2.26g)、酢酸パラジウム(II)(156mg)、フッ化カリウム(1.61g)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(570mg)、1,4−ジオキサン(40mL)を加え、還流下、1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、(S)−3−(5−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(2.32g)を得た。
得られた(S)−3−(5−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(1.3g)を酢酸(12mL)に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.22g)を加え、室温で終夜攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.22g)を追加し、室温で3日間撹拌した。反応液に、氷冷下、2N水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を加えた。炭酸カリウムで塩基性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、(S)−3−(5−メチル−2,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(2.78g)を得た。
得られた(S)−3−(5−メチル−2,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(1.12g)をエタノール(15mL)に溶解し、7.5%パラジウム炭素(336mg)を加え、水素雰囲気下、室温で2日間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール(20mL)に溶解し、7.5%パラジウム炭素(448mg)を加え、水素雰囲気下、室温で4日間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をNHカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール)で精製することにより、標記化合物(479mg)を得た。
MS(ESI)m/z:204(M+H)+
MS(ESI)m/z:202(M+H)+
MS(APCI)m/z:278(M+H)+
得られた4−(5−メチルピリジン−2−カルボニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.02g)のクロロホルム(66mL)溶液に、4N塩化水素/酢酸エチル溶液(33mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液にヘキサンを加え、析出物をろ取することにより、標記化合物(3.61g)を得た。
MS(ESI)m/z:205(M+H)+
得られた(3R,4R)−3−(3,5−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1g)に、クロロホルム(10mL)、4N塩化水素/酢酸エチル溶液(8.3mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮することにより、標記化合物(1g)を得た。
MS(ESI)m/z:208(M+H)+
得られた(R)−3−(3−ヨード−5,7−ジメチルインダゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(435mg)のエタノール(8.9mL)溶液に、10%パラジウム炭素(44mg)を加え、水素雰囲気下、室温で1.5時間撹拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液(1.97mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に水、酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、(R)−3−(5,7−ジメチルインダゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(309mg)を得た。
上記の方法及び上記と同様の方法により得られた(R)−3−(5,7−ジメチルインダゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(361mg)に、1,4−ジオキサン(5.4mL)、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(2.86mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え(約pH8)、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物(239mg)を得た。
MS(ESI)m/z:216(M+H)+
3−ヨード−5,7−ジメチル−1H−インダゾール(300mg)、1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシピペリジン(488mg)、トリフェニルホスフィン(578mg)のテトラヒドロフラン(6mL)溶液に、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液、約2.2mol/L)(1.002mL)を加え、室温で3.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、ろ過した(析出物を除去)。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、4−(3−ヨード−5,7−ジメチルインダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(226.5mg)及び4−(3−ヨード−5,7−ジメチルインダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(227.4mg)を得た。
Acqity UPLC BEH C18(ウォーターズ)(2mm×50mm、移動相A:0.05%ギ酸/水、移動相B:0.05%ギ酸/アセトニトリル、グラジエント:B 5%→98% 1分、流量:0.6mL/min)での分析において、それぞれの保持時間は1.38分と1.36分であった。
上記1)に記載の4−(3−ヨード−5,7−ジメチルインダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(222mg)に、メタノール(4mL)、テトラヒドロフラン(2mL)、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.488mL)、10%パラジウム炭素(22mg)を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、4−(5,7−ジメチルインダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(154mg)を得た。
得られた4−(5,7−ジメチルインダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(150mg)に、1,4−ジオキサン(2.2mL)、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(1.14mL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(2mL)を追加し、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出物をろ取することにより、5,7−ジメチル−2−ピペリジン−4−イル−2H−インダゾール・塩酸塩(150.7mg)を得た。
MS(ESI)m/z:230(M+H)+
MS(ESI)m/z:230(M+H)+
ジイソプロピルアミン(1.21mL)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液に、−78℃で、n−ブチルリチウム/ヘキサン溶液(2.65mol/L、3.33mL)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、−78℃で、1,3−ジブロモ−5−フルオロベンゼン(2g)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液を加えた。−78℃で30分間撹拌した後、1−Boc−4−ピペリジンカルボキシアルデヒド(1.85g)のテトラヒドロフラン(32mL)溶液を加えた。0℃で6.5時間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をNHカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、4−[(2,4−ジブロモ−6−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.04g)を得た。
塩化オキサリル(0.63mL)のジクロロメタン(8mL)溶液に、−78℃に冷却下、ジメチルスルホキシド(0.785mL)のジクロロメタン(2mL)溶液を加えた。−50℃以下で5分間撹拌した後、上記1)に記載の4−[(2,4−ジブロモ−6−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.72g)のジクロロメタン(10mL)溶液を加えた。−50℃以下で20分間撹拌した後、トリエチルアミン(3.08mL)を加え、室温で5分間撹拌した。反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、4−(2,4−ジブロモ−6−フルオロベンゾイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.714g)を得た。
上記2)と同様の方法により得られた4−(2,4−ジブロモ−6−フルオロベンゾイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.74g)に、エタノール(74.8mL)、ヒドラジン・1水和物(4.68mL)を加え、還流下で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、析出物をろ取した。得られた析出物をエタノールで再結晶することにより、4−(4,6−ジブロモ−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.664g)を得た。
上記3)と同様の方法により得られた4−(4,6−ジブロモ−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(900mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(18mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(60%油性)(102mg)を加えた。3分間撹拌した後、2−(クロロメトキシ)エチルトリメチルシラン(0.482mL)を加えた。氷冷下で1時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、4−[4,6−ジブロモ−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−インダゾール−3−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(869mg)を得た。
上記4)に記載の4−[4,6−ジブロモ−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−インダゾール−3−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(130mg)、メチルボロン酸(52.8mg)、酢酸パラジウム(II)(5mg)を無水テトラヒドロフラン(2.2mL)に溶解し、フッ化カリウム(102.5mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(18.1mg)を加え、窒素雰囲気下、70℃で10時間撹拌した。再度、上記4)に記載の4−[4,6−ジブロモ−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−インダゾール−3−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(740mg)及びメチルボロン酸(300.6mg)を用いて、同様な反応を行った。これら2つの反応液を合わせた溶液を、NHシリカゲルを通してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、4−[4,6−ジメチル−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−インダゾール−3−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(617mg)を得た。
上記5)に記載の4−[4,6−ジメチル−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−インダゾール−3−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(320mg)を1,4−ジオキサン(6.4mL)に溶解し、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(1.7mL)を加え、50℃で5.5時間撹拌した後、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(1.7mL)を追加し、80℃で26時間撹拌した。更に、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(1.7mL)を追加し、80℃で25時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出物をろ取した。得られた固体に1N水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出物をろ取することにより、標記化合物(150mg)を得た。
MS(ESI)m/z:230(M+H)+
得られた4−(4,6−ジブロモ−1−メチル−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(748mg)に、メチルボロン酸(377mg)、酢酸パラジウム(II)(35mg)、無水テトラヒドロフラン(16mL)、フッ化カリウム(732mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(129mg)を加え、窒素雰囲気下、70℃で19時間撹拌した。反応液をNHカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル)及びカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、4−(1,4,6−トリメチル−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(485.6mg)を得た。
得られた4−(1,4,6−トリメチル−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(481mg)を1,4−ジオキサン(4.8mL)に溶解し、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(3.5mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出物をろ取することにより、標記化合物(449mg)を得た。
MS(ESI)m/z:244(M+H)+
上記の方法及び上記と同様の方法により得られた4−(6−ブロモ−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(170mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(60%油性)(20mg)を加えた。0℃で1分間撹拌した後、2−(クロロメトキシ)エチルトリメチルシラン(0.09mL)を加えた。0℃で20分間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニア水を加え、酢酸エチル/ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、4−[6−ブロモ−4−フルオロ−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−インダゾール−3−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(131mg)を得た。
得られた4−[6−ブロモ−4−フルオロ−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−インダゾール−3−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(130mg)、メチルボロン酸(37mg)、酢酸パラジウム(II)(6mg)を無水テトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、フッ化カリウム(71mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(20mg)を加え、窒素雰囲気下、70℃で20時間撹拌した。反応液をNHシリカゲルを通してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、4−[4−フルオロ−6−メチル−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−インダゾール−3−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(52.6mg)を得た。
得られた4−[4−フルオロ−6−メチル−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−インダゾール−3−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(52mg)に4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(5mL)を加え、70℃で4.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に1,4−ジオキサン(3mL)、28%アンモニア水(1mL)を加え、90℃で3時間、70℃で終夜撹拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮することにより、標記化合物(32mg)を得た。
MS(ESI)m/z:234(M+H)+
得られた(2S,4S)−4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル 2−メチルエステル(70mg)に、1,4−ジオキサン(0.7mL)、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(1.4mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することにより、標記化合物(84mg)を得た。
MS(ESI)m/z:250(M+H)+
得られた(2S,4S)−4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)−2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(150mg)を1,4−ジオキサン(1.5mL)に溶解し、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(3mL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することにより、標記化合物(133mg)を得た。
MS(ESI)m/z:222(M+H)+
得られた(2R,4S)−4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)−2−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(295mg)を1,4−ジオキサン(3mL)に溶解し、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(3mL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することにより、標記化合物(264mg)を得た。
得られた(2S,4S)−4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)−2−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(190mg)に1,4−ジオキサン(1.9mL)、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(1.9mL)を加え、室温で3.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することにより、標記化合物(182mg)を得た。
得られた(2S,3S)−3−アジドピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル 2−メチルエステル(3.31g)のメタノール(33mL)溶液に、10%パラジウム炭素(0.33g)を加え、水素雰囲気下、室温で5.5時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をNHカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、(2S,3S)−3−アミノピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル 2−メチルエステル(1.44g)を得た。
得られた(2S,3S)−3−アミノピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル 2−メチルエステル(450mg)にジクロロメタン(7mL)、ジイソプロピルエチルアミン(1.2mL)、3,5−ジメチルピリジン−N−オキシド(250mg)、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス(ピロリジノ)ホスホニウム(1116mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をNHカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、(2S,3S)−3−(3,5−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル 2−メチルエステル(215mg)を得た。
得られた(2S,3S)−3−(3,5−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル 2−メチルエステル(215mg)を1,4−ジオキサン(2.15mL)に溶解し、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(2.15mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することにより、標記化合物(213mg)を得た。
MS(ESI)m/z:250(M+H)+
得られた(2S,4S)−4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル(230mg)に、塩化アンモニウム(183mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(140mg)、1―エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(200mg)、クロロホルム(5mL)、トリエチルアミン(0.67mL)を加え、室温で6時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、(2S,4S)−2−カルバモイル−4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(172mg)を得た。
得られた(2S,4S)−2−カルバモイル−4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(70mg)に1,4−ジオキサン(0.7mL)、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(0.7mL)を加え、室温で6.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することにより、標記化合物(66mg)を得た。
MS(ESI)m/z:235(M+H)+
得られた(2S,4S)−4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)−2−メトキシメチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(435mg)を1,4−ジオキサン(4.4mL)に溶解し、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(4.4mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮することにより、標記化合物(492mg)を得た。
MS(ESI)m/z:236(M+H)+
得られた(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.68g)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.13g)及びトリエチルアミン(3.05mL)のジクロロメタン(45mL)溶液に、氷冷下、メタンスルホニルクロリド(1.01mL)のジクロロメタン(10mL)溶液を加えた。氷冷下、1.5時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、(2S,4R)−2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−4−メタンスルホニルオキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.31g)を得た。
得られた(2S,4R)−2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−4−メタンスルホニルオキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.31g)をアセトニトリル(37mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムアジド(4.7g)を加え、80℃で8.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、(2S,4S)−4−アジド−2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.73g)を得た。
得られた(2S,4S)−4−アジド−2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.73g)のエタノール(32mL)溶液に、10%パラジウム炭素(0.17g)を加え、水素雰囲気下、室温で3.5時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、(2S,4S)−4−アミノ−2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.324g)を得た。
得られた(2S,4S)−4−アミノ−2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(250mg)をジクロロメタン(4mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.67mL)、3,5−ジメチルピリジン−N−オキシド(139mg)、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス(ピロリジノ)ホスホニウム(620mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、(2S,4S)−4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)−2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(265mg)を得た。
得られた(2S,4S)−4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)−2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(260mg)を1,4−ジオキサン(3mL)に溶解し、氷冷下、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(3mL)を加えた。氷冷下、1時間撹拌した後、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することにより、標記化合物(265mg)を得た。
MS(ESI)m/z:250(M+H)+
得られた4−[4−(p−トリル)ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(138mg)を1,4−ジオキサン(2mL)で溶解し、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(1.01mL)を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出物をろ取することにより、標記化合物(112.6mg)を得た。
MS(ESI)m/z:242(M+H)+
MS(ESI)m/z:206(M+H)+
(R)−3−メチルピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(500mg)、3,5−ジメチルピリジン−N−オキシド(246mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.3mL)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液に、ヘキサフルオロりん酸ブロモトリス(ピロリジノ)ホスホニウム(1.21g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:ヘキサン)で精製し、(R)−4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(387mg)を得た。
MS(ESI)m/z:306(M+H)+
(R)−4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(197mg、上記1)を参照)を酢酸エチル(1.3mL)で溶解させ、4N塩化水素/酢酸エチル溶液(1.3mL)、メタノール(1.3mL)を加え、室温で攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、標記化合物(199mg)を得た。
MS(ESI)m/z:206(M+H)+
MS(APCI)m/z:292(M+H)+
MS(APCI)m/z:192(M+H)+
得られた4−((S)−4−イソプロピル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)安息香酸・(S)−1−フェニルエチルアミン塩(1g)に、水(10mL)及び1N塩酸(10mL)を加えた。析出物をろ取し、標記化合物(635mg)を得た。
MS(ESI)m/z:263(M+H)+
MS(ESI)m/z:306(M+H)+
得られた4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)−2,2−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.1g)を酢酸エチル(7mL)で溶解させ、4N塩化水素/酢酸エチル溶液(7mL)、メタノール(7mL)を加え、室温で攪拌した。反応終了後、溶媒を留去することにより、標記化合物(1.03g)を得た。
MS(ESI)m/z:220(M+H)+
MS(ESI)m/z:306(M+H)+
MS(ESI)m/z:206(M+H)+
MS(ESI)m/z:206(M+H)+
MS(ESI)m/z:322(M+H)+
この化合物(245mg)を酢酸メチル(2mL)、メタノール(2mL)に溶解し、4N塩化水素/酢酸エチル溶液(2mL)を加えて室温で攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、標記化合物(230mg)を得た。
MS(ESI)m/z:236(M+H)+
得られた(R)−4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)−2−エチルピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.11g)を酢酸エチル(5mL)で溶解させ、4N塩化水素/酢酸エチル溶液(5mL)、メタノール(5mL)を加え、室温で攪拌した。反応終了後、水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル及びクロロホルムで抽出した。溶媒を留去し、標記化合物(735mg)を得た。
MS(ESI)m/z:220(M+H)+
MS(ESI)m/z:322(M+H)+
得られた1)と2)の粗体を合わせて、カラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:ヘキサン)で精製し、標記化合物(97mg)を得た。
MS(ESI)m/z:336(M+H)+
MS(ESI)m/z:232(M+H)+
得られた(S)−4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(2.49g)に、酢酸エチル(15mL)、メタノール(15mL)、4N塩化水素/酢酸エチル溶液(13mL)を加え、室温で攪拌した。反応終了後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:ヘキサン)で精製し、標記化合物(1.31g)を得た。
MS(ESI)m/z:206(M+H)+
MS(ESI)m/z:222(M+H)+
MS(ESI)m/z:220(M+H)+
MS(ESI)m/z:350(M+H)+
MS(ESI)m/z:250(M+H)+
MS(ESI)m/z:206(M+H)+
MS(ESI)m/z:335(M+H)+
得られた4−[1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(300mg)をエタノールに溶解し、H−cube(ThalesNano社製)(触媒:Pd−C、温度:60℃、流速:1mL/min)で還元した。溶媒を留去し、4−[1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(297.8mg)を得た。
得られた4−[1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(297.8mg)に、メタノール(2mL)、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(1.5mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去することにより、標記化合物(193.1mg)を得た。
MS(ESI)m/z:242(M+H)+
得られた3−(1−ベンゾイルピペリジン−4−イル)−6−メチルベンゾフラン−2−カルボン酸 エチルエステル(5g)に、エタノール(20mL)、水酸化ナトリウム(5g)、水(30mL)を加え、加熱下、攪拌した。塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣(30g)にキノリン(50mL)、銅(0.5g)を加え、180℃で3時間攪拌した。塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、[4−(6−メチルベンゾフラン−3−イル)ピペリジン−1−イル)フェニルメタノン(2g)を得た。
得られた[4−(6−メチルベンゾフラン−3−イル)ピペリジン−1−イル)フェニルメタノン(2g)に、濃塩酸(25mL)、酢酸(25mL)を加えて、加熱還流下で12時間攪拌した。溶媒を留去し、標記化合物(1.1g)を得た。
MS(ESI)m/z:217(M+H)+
得られた4−(2−クロロ−6−メチルピリジン−3−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸 ベンジルエステル(1.5g)に、炭酸カリウム(1.6g)、N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)を加え、マイクロ波照射下、200℃で20分間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、4−(5−メチルオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸 ベンジルエステル(1.068g)を得た。
得られた4−(5−メチルオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸 ベンジルエステル(1.06g)に、エタノール(21mL)、10%パラジウム/炭素(53.5%水湿潤品)(530mg)を加え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧濃縮し、標記化合物(582mg)を得た。
MS(ESI)m/z:218(M+H)+
得られた4−(3−ブロモ−5−メチルピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸 ベンジルエステル(2.28g)に、ローソン試薬(3.21g)、トルエン(45mL)を加え、70℃で1時間攪拌した。反応液をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、4−(3−ブロモ−5−メチルピリジン−2−イルチオカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸 ベンジルエステル(1.774g)を得た。
得られた4−(3−ブロモ−5−メチルピリジン−2−イルチオカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸 ベンジルエステル(1.7g)に、炭酸セシウム(2.48g)、N,N−ジメチルホルムアミド(34mL)を加え、マイクロ波照射下、160℃で20分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、4−(6−メチルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸 ベンジルエステル(1.291g)を得た。
得られた4−(6−メチルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸 ベンジルエステル(600mg)に、トリフルオロ酢酸(18mL)、チオアニソール(1.8mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水、ジエチルエーテルを加えて分液した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することにより、標記化合物の粗体(821mg)を得た。
得られた4−(5−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸 ベンジルエステル(600mg)に、トリフルオロ酢酸(18mL)、チオアニソール(1.8mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮することにより、標記化合物の粗体(2236mg)を得た。
得られた4−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(5.3g)に、トルエン(160mL)、水(16mL)、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.59g)、リン酸三カリウム(16.9g)及びシクロプロピルボロン酸(4.13g)を加え、100℃で攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、4−(3,5−ジシクロプロピルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(3.12g)を得た。
得られた4−(3,5−ジシクロプロピルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(3.11g)を酢酸エチル(10mL)に溶解させ、4N塩化水素/酢酸エチル溶液(10mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製した。溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチル(20mL)に溶解させ、4N塩化水素/酢酸エチル溶液(4.5mL)を加えた。析出物をろ取することにより、標記化合物(1.91g)を得た。
MS(APCI)m/z:408(M+H)+
MS(APCI)m/z:460(M+H)+
MS(APCI)m/z:426(M+H)+
MS(APCI)m/z:422(M+H)+
MS(APCI)m/z:434(M+H)+
MS(APCI)m/z:422(M+H)+
MS(APCI)m/z:407(M+H)+
MS(ESI)m/z:436(M+H)+
得られた5−{4−[4−(3,5−ジシクロプロピルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル}−5−エチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(70mg)をCHIRALPAK(ダイセル)IC(テトラヒドロフラン/エタノール/ジエチルアミン)を用いたHPLCで分取することによって、標記の両鏡像体(保持時間の短い化合物28.9mg(MS(APCI)m/z:474(M+H)+)及び保持時間の長い化合物28.7mg(MS(APCI)m/z:474(M+H)+))を得た。
CHIRALPAK(ダイセル)IC−3(4.6mm×150mm、テトラヒドロフラン/エタノール/ジエチルアミン=10/90/0.1、流量0.5mL/min)での分析において、それぞれの保持時間は5.5分と11.1分であった。
得られた5−エチル−5−{4−[4−(5−エチル−3−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン(98mg)をCHIRALPAK(ダイセル)IC(テトラヒドロフラン/エタノール/ジエチルアミン)を用いたHPLCで分取することによって、標記の両鏡像体(保持時間の短い化合物35.7mg(MS(APCI)m/z:436(M+H)+)及び保持時間の長い化合物35.2mg(MS(APCI)m/z:436(M+H)+))を得た。
CHIRALPAK(ダイセル)IC−3(4.6mm×150mm、テトラヒドロフラン/エタノール/ジエチルアミン=10/90/0.1、流量0.5mL/min)での分析において、それぞれの保持時間は5.4分と9.7分であった。
得られた5−{4−[4−(5−シクロプロピル−3−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル}−5−エチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(98mg)をCHIRALPAK(ダイセル)IC(テトラヒドロフラン/エタノール/ジエチルアミン)を用いたHPLCで分取することによって、標記の両鏡像体(保持時間の短い化合物34.4mg(MS(APCI)m/z:448(M+H)+)及び保持時間の長い化合物19.9mg(MS(APCI)m/z:448(M+H)+))を得た。
CHIRALPAK(ダイセル)IC−3(4.6mm×150mm、テトラヒドロフラン/エタノール/ジエチルアミン=10/90/0.1、流量0.5mL/min)での分析において、それぞれの保持時間は5.6分と10.8分であった。
得られた5−{4−[4−(2,4−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル}−5−エチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(106mg)をCHIRALPAK(ダイセル)IC(テトラヒドロフラン/エタノール/ジエチルアミン)を用いたHPLCで分取することによって、標記の両鏡像体(保持時間の短い化合物36.8mg(MS(APCI)m/z:421(M+H)+)及び保持時間の長い化合物37.8mg(MS(APCI)m/z:421(M+H)+))を得た。
CHIRALPAK(ダイセル)IC−3(4.6mm×150mm、テトラヒドロフラン/エタノール/ジエチルアミン=10/90/0.1、流量0.5mL/min)での分析において、それぞれの保持時間は5.3分と10.8分であった。
得られた5−{4−[4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]−2−フルオロフェニル}−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(ラセミ体)(98mg)をCHIRALPAK(ダイセル)IA(テトラヒドロフラン/エタノール/ジエチルアミン)を用いたHPLCで分取することによって、標記の両鏡像体(保持時間の短い化合物47.2mg(MS(APCI)m/z:426(M+H)+)及び保持時間の長い化合物37.4mg(MS(APCI)m/z:426(M+H)+))を得た。
CHIRALPAK(ダイセル)IA−3(4.6mm×150mm、テトラヒドロフラン/エタノール/ジエチルアミン=10/90/0.1、流量0.5mL/min)での分析において、それぞれの保持時間は5.8分と7.6分であった。
得られた5−エチル−5−{4−[4−(3,5,6−トリメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン(85.4mg)をCHIRALFLASH(ダイセル)IC(テトラヒドロフラン/エタノール/ジエチルアミン)を用いた中圧カラムで分取することによって、標記の両鏡像体(保持時間の短い化合物42.5mg(MS(APCI)m/z:436(M+H)+)及び保持時間の長い化合物37mg(MS(APCI)m/z:436(M+H)+))を得た。
CHIRALPAK(ダイセル)IC(4.6mm×100mm、テトラヒドロフラン/エタノール/ジエチルアミン=10/90/0.1、流量0.3mL/min)での分析において、それぞれの保持時間は6.8分と13.4分であった。
MS(APCI)m/z:438(M+H)+
MS(APCI)m/z:444(M+H)+
MS(APCI)m/z:466(M+H)+
MS(APCI)m/z:424(M+H)+
MS(ESI)m/z:452(M+H)+
MS(APCI)m/z:452(M+H)+
MS(APCI)m/z:492(M+H)+
MS(APCI)m/z:480(M+H)+
CHIRALPAK(ダイセル)IC−3(4.6mm×150mm、ヘキサン/2−プロパノール/テトラヒドロフラン/ジエチルアミン=60/20/20/0.1、流量0.5mL/min)での分析において、それぞれの保持時間は7.7分と9.7分であった。
得られた(R)−5−{4−[4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル}−3−(4−メトキシベンジル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(242.1mg)、2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロピラン(152μL)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(流動パラフィン中60%分散)(44mg)を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:ヘキサン)で精製し、(R)−5−{4−[4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル}−3−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−1−[2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン(262mg)を得た。
得られた(R)−5−{4−[4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル}−3−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−1−[2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン(262mg)を1,2−ジクロロエタン(7mL)に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸(0.5mL)を加え、70℃で攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(クロロホルム:メタノール)で精製し、標記化合物(52.9mg)を得た。
MS(APCI)m/z:452(M+H)+
得られた5−{4−[4−(6−フルオロベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル}−5−フルオロメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(167mg)をCHIRALPAK(ダイセル)IC(ヘキサン/メタノール/テトラヒドロフラン)を用いたHPLCで分取することによって、標記の両鏡像体(保持時間の短い化合物62.8mg(MS(APCI)m/z:455(M+H)+)及び保持時間の長い化合物64.1mg(MS(APCI)m/z:455(M+H)+))を得た。
CHIRALPAK(ダイセル)IC−3(4.6mm×150mm、ヘキサン/メタノール/テトラヒドロフラン=60/20/20、流量0.5mL/min)での分析において、それぞれの保持時間は6.6分と12.4分であった。
MS(APCI)m/z:437(M+H)+
MS(APCI)m/z:472(M+H)+
MS(APCI)m/z:458(M+H)+
MS(APCI)m/z:486(M+H)+
MS(ESI)m/z:486(M+H)+
MS(ESI)m/z:422(M+H)+
得られた5−{2−フルオロ−4−[4−(3,5,6−トリメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル}−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(150mg)をCHIRALFLASH(ダイセル)IA(エタノール/ジエチルアミン)を用いた中圧カラムで分取することによって、標記の両鏡像体(保持時間の短い化合物51.5mg(MS(ESI)m/z:440(M+H)+)及び保持時間の長い化合物34.6mg(MS(ESI)m/z:440(M+H)+))を得た。
CHIRALPAK(ダイセル)IA(4.6mm×100mm、エタノール/ジエチルアミン=100/0.1、流量0.5mL/min)での分析において、それぞれの保持時間は4.6分と6.6分であった。
得られた5−{4−[4−(5−シクロプロピル−3−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]−2−フルオロフェニル}−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(150mg)をCHIRALFLASH(ダイセル)IA(エタノール/ジエチルアミン/テトラヒドロフラン)を用いた中圧カラムで分取することによって、標記の両鏡像体(保持時間の短い化合物48.5mg(MS(APCI)m/z:452(M+H)+)及び保持時間の長い化合物61mg(MS(APCI)m/z:452(M+H)+))を得た。
CHIRALPAK(ダイセル)IA(4.6mm×100mm、テトラヒドロフラン/エタノール/ジエチルアミン=10/90/0.1、流量0.5mL/min)での分析において、それぞれの保持時間は4.8分と7.8分であった。
得られた5−{4−[4−(5−エチル−3−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]−2−フルオロフェニル}−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(150mg)をCHIRALFLASH(ダイセル)IA(エタノール/ジエチルアミン/テトラヒドロフラン)を用いた中圧カラムで分取することによって、標記の両鏡像体(保持時間の短い化合物37.5mg(MS(APCI)m/z:440(M+H)+)及び保持時間の長い化合物34.5mg(MS(APCI)m/z:440(M+H)+))を得た。
CHIRALPAK(ダイセル)IA(4.6mm×100mm、テトラヒドロフラン/エタノール/ジエチルアミン=10/90/0.1、流量0.5mL/min)での分析において、それぞれの保持時間は4.1分と5.9分であった。
得られた5−{4−[4−(3,5−ジシクロプロピルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]−2−フルオロフェニル}−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(60mg)をCHIRALFLASH(ダイセル)IA(ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン)を用いた中圧カラムで分取することによって、標記の両鏡像体(保持時間の短い化合物18mg(MS(ESI)m/z:478(M+H)+)及び保持時間の長い化合物16mg(MS(ESI)m/z:478(M+H)+))を得た。
CHIRALPAK(ダイセル)IA−3(4.6mm×150mm、エタノール/ジエチルアミン=100/0.1、流量0.5mL/min)での分析において、それぞれの保持時間は11.0分と25.9分であった。
得られた5−{4−[4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]−3−メチルフェニル}−5−エチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(110mg)をCHIRALFLASH(ダイセル)IA(テトラヒドロフラン/エタノール/ジエチルアミン)を用いた中圧カラムで分取することによって、標記の両鏡像体(保持時間の短い化合物34mg(MS(ESI)m/z:436(M+H)+)及び保持時間の長い化合物45mg(MS(ESI)m/z:436(M+H)+))を得た。
CHIRALPAK(ダイセル)IC−3(4.6mm×150mm、ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン=10/90/0.1、流量0.5mL/min)での分析において、それぞれの保持時間は7.4分と15.9分であった。
得られた5−{4−[4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン(119mg)をCHIRALPAK(ダイセル)IF(テトラヒドロフラン/エタノール/ジエチルアミン)を用いたHPLCで分取することによって、標記の両鏡像体(保持時間の短い化合物59.4mg(MS(APCI)m/z:450(M+H)+)及び保持時間の長い化合物59mg(MS(APCI)m/z:450(M+H)+))を得た。
CHIRALPAK(ダイセル)IC−3(4.6mm×150mm、テトラヒドロフラン/エタノール/ジエチルアミン=5/95/0.1、流量0.5mL/min)での分析において、それぞれの保持時間は8.0分と6.3分であった。
CHIRALPAK(ダイセル)IC−3(4.6mm×150mm、エタノール/ジエチルアミン=100/0.1、流量0.5mL/min)での分析において、それぞれの保持時間は7.2分と14.5分であった。
得られた5−{4−[4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]−2−フルオロフェニル}−5−エチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(55mg)をCHIRALPAK(ダイセル)IF(ヘキサン/エタノール/テトラヒドロフラン/ジエチルアミン)を用いたHPLCで分取することによって、標記の両鏡像体(保持時間の短い化合物16.1mg(MS(APCI)m/z:440(M+H)+)及び保持時間の長い化合物16.1mg(MS(APCI)m/z:440(M+H)+))を得た。
CHIRALPAK(ダイセル)IF−3(4.6mm×150mm、ヘキサン/エタノール/テトラヒドロフラン/ジエチルアミン=40/30/30/0.1、流量0.5mL/min)での分析において、それぞれの保持時間は7.0分と8.3分であった。
MS(ESI)m/z:476(M+H)+
MS(ESI)m/z:464(M+H)+
MS(ESI)m/z:466(M+H)+
MS(ESI)m/z:454(M+H)+
MS(ESI)m/z:484(M+H)+
MS(ESI)m/z:488(M+H)+
MS(ESI)m/z:470(M+H)+
調製例5に記載の4−(4−イソプロピル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−4−イル)安息香酸(180mg)、1−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)ピペラジン(160mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(92mg)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(150mg)、ジイソプロピルエチルアミン(2.3mL)をN,N−ジメチルホルムアミド(7mL)に溶解し、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をNHカラムクロマトグラフィ(クロロホルム:メタノ−ル)で精製し、5−{4−[4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル}−5−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン(240mg)を得た。
MS(ESI)m/z:436(M+H)+
5−{4−[4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル}−5−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン(217mg、上記1)を参照のこと)に、炭酸カリウム(90mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)、ヨウ化カリウム(8.3mg)、4−メトキシベンジル ブロマイド(109μL)を加え、室温で攪拌した。反応終了後、水を加え、析出した固体をろ取し、5−{4−[4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル}−5−イソプロピル−3−(4−メトキシベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(278mg)を得た。
MS(ESI)m/z:556(M+H)+
得られた5−ジフルオロメチル−5−{4−[4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン(220mg)をCHIRALPAK(ダイセル)IF(2−プロパノール/テトラヒドロフラン/ジエチルアミン)を用いたHPLCで分取することによって、標記の両鏡像体(保持時間の短い化合物57mg(MS(ESI)m/z:444(M+H)+)及び保持時間の長い化合物94mg(MS(ESI)m/z:444(M+H)+)を得た。
CHIRALPAK(ダイセル)IF−3(4.6mm×50mm、2−プロパノール/テトラヒドロフラン/ジエチルアミン=85/15/0.1、流量0.5mL/min)での分析において、それぞれの保持時間は5.6分と10.9分であった。
MS(ESI)m/z:436(M+H)+
MS(ESI)m/z:422(M+H)+
MS(ESI)m/z:408(M+H)+
得られた(R)−5−{4−[4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボニル]フェニル}−5−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン(150mg)をCHIRALPAK(ダイセル)IF(エタノール/テトラヒドロフラン/ジエチルアミン)を用いたHPLCで分取することによって、標記の両ジアステレオマー(保持時間の短い化合物71.8mg(MS(ESI)m/z:450(M+H)+)及び保持時間の長い化合物63.8mg(MS(ESI)m/z:450(M+H)+)を得た。
CHIRALPAK(ダイセル)IF−3(4.6mm×150mm、エタノール/テトラヒドロフラン/ジエチルアミン=90/10/0.1、流量0.5mL/min)での分析において、それぞれの保持時間は11.8分と13.5分であった。
得られた5−{4−[(S)−3−(3,5−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル]フェニル}−5−フルオロメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(55mg)をCHIRALPAK(ダイセル)IC(ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン)を用いたHPLCで分取することによって、標記の両ジアステレオマー(保持時間の短い化合物13.5mg(MS(ESI)m/z:426(M+H)+)及び保持時間の長い化合物14.1mg(MS(ESI)m/z:426(M+H)+))を得た。
CHIRALPAK(ダイセル)IC−3(4.6mm×150mm、ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン=10/90/0.1、流量0.5mL/min)での分析において、それぞれの保持時間は5.7分と10.1分であった。
MS(ESI)m/z:450(M+H)+
得られた5−{4−[4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル}−5−フルオロメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(200mg)をCHIRALPAK(ダイセル)IF(2−プロパノール/テトラヒドロフラン/ジエチルアミン)を用いたHPLCで分取することによって、標記の両鏡像体(保持時間の短い化合物85mg(MS(ESI)m/z:426(M+H)+)及び保持時間の長い化合物80mg(MS(ESI)m/z:426(M+H)+)を得た。
CHIRALPAK(ダイセル)IF−3(4.6mm×50mm、2−プロパノール/テトラヒドロフラン/ジエチルアミン=80/20/0.1、流量0.5mL/min)での分析において、それぞれの保持時間は5.5分と8.9分であった。
MS(ESI)m/z:436(M+H)+
MS(ESI)m/z:436(M+H)+
MS(ESI)m/z:440(M+H)+
MS(ESI)m/z:464(M+H)+
MS(ESI)m/z:422(M+H)+
MS(ESI)m/z:422(M+H)+
得られた5−フルオロメチル−5−{4−[4−(5−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン(40mg)をCHIRALPAK(ダイセル)IC(ヘキサン/2−プロパノール/テトラヒドロフラン/ジエチルアミン)を用いたHPLCで分取することによって、標記の両鏡像体(保持時間の短い化合物13.5mg(MS(ESI)m/z:426(M+H)+)及び保持時間の長い化合物12.7mg(MS(ESI)m/z:426(M+H)+))を得た。
CHIRALPAK(ダイセル)IC−3(4.6mm×150mm、ヘキサン/2−プロパノール/テトラヒドロフラン/ジエチルアミン=60/20/20/0.1、流量0.5mL/min)での分析において、それぞれの保持時間は6.7分と11.6分であった。
MS(ESI)m/z:440(M+H)+
MS(ESI)m/z:494(M+H)+
MS(ESI)m/z:476(M+H)+
MS(ESI)m/z:480(M+H)+
MS(ESI)m/z:464(M+H)+
MS(ESI)m/z:436(M+H)+
MS(ESI)m/z:454(M+H)+
MS(ESI)m/z:480(M+H)+
MS(ESI)m/z:448(M+H)+
MS(ESI)m/z:440(M+H)+
MS(ESI)m/z:466(M+H)+
MS(ESI)m/z:466(M+H)+
MS(ESI)m/z:461(M+H)+
MS(ESI)m/z:460(M+H)+
MS(ESI)m/z:474(M+H)+
MS(ESI)m/z:478(M+H)+
MS(ESI)m/z:474(M+H)+
得られた(S)−1−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン(103mg)に、調製例45に記載の4−((R)−4−イソプロピル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)安息香酸(128mg)、テトラヒドロフラン(5mL)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(115mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(81mg)、トリエチルアミン(174μL)、N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、標記化合物(97mg)を得た。
MS(ESI)m/z:450(M+H)+
MS(ESI)m/z:488(M+H)+
MS(ESI)m/z:488(M+H)+
得られた(S)−4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)−1−[4−((R)−4−イソプロピル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)ベンゾイル]ピペラジン−2−カルボン酸アミド(300mg)、トリエチルアミン(524μL)のテトラヒドロフラン(3.1mL)溶液に、0℃で無水トリフルオロ酢酸(260μL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、トリエチルアミン(262μL)、無水トリフルオロ酢酸(130μL)を加え、0℃で2時間攪拌した。反応液に、炭酸カリウム(650mg)、水(1mL)を加え、40℃で0.5時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:ヘキサン)で精製し、標記化合物(162mg)を得た。
MS(ESI)m/z:461(M+H)+
MS(ESI)m/z:406(M+H)+
MS(ESI)m/z:426(M+H)+
得られた5−{4−[4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル}−5−メトキシメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(100mg)をCHIRALPAK(ダイセル)ICを用いたHPLC(エタノール/ジエチルアミン)で分取することによって、標記の両鏡像体(保持時間の短い化合物44mg(MS(ESI)m/z:438(M+H)+)及び保持時間の長い化合物44mg(MS(ESI)m/z:438(M+H)+))を得た。
CHIRALPAK(ダイセル)IC−3(4.6mm×150mm、エタノール/ジエチルアミン=100/0.1、流量0.5mL/min)での分析において、それぞれの保持時間は9.3分と14.8分であった。
MS(ESI)m/z:462(M+H)+
MS(ESI)m/z:434(M+H)+
MS(ESI)m/z:466(M+H)+
MS(ESI)m/z:464(M+H)+
MS(ESI)m/z:476(M+H)+
MS(ESI)m/z:424(M+H)+
MS(ESI)m/z:454(M+H)+
MS(ESI)m/z:440(M+H)+
MS(ESI)m/z:450(M+H)+
MS(ESI)m/z:466(M+H)+
MS(ESI)m/z:452(M+H)+
MS(ESI)m/z:466(M+H)+
MS(ESI)m/z:478(M+H)+
MS(ESI)m/z:476(M+H)+
MS(ESI)m/z:488(M+H)+
MS(ESI)m/z:452(M+H)+
MS(ESI)m/z:464(M+H)+
MS(ESI)m/z:448(M+H)+
MS(ESI)m/z:460(M+H)+
MS(ESI)m/z:496(M+H)+
MS(ESI)m/z:470(M+H)+
MS(ESI)m/z:484(M+H)+
MS(ESI)m/z:480(M+H)+
MS(ESI)m/z:506(M+H)+
MS(ESI)m/z:494(M+H)+
MS(ESI)m/z:464(M+H)+
MS(ESI)m/z:480(M+H)+
MS(ESI)m/z:442(M+H)+、440(M−H)−
MS(ESI)m/z:425(M+H)+
MS(ESI)m/z:478(M+H)+
得られた5−{3−フルオロ−4−[4−(3,5,6−トリメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル}−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(120mg)をCHIRALFLASH(ダイセル)IA(ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン)を用いた中圧カラムで分取することによって、標記の両鏡像体(保持時間の短い化合物52mg(MS(ESI)m/z:440(M+H)+)及び保持時間の長い化合物51mg(MS(ESI)m/z:440(M+H)+))を得た。
CHIRALPAK(ダイセル)IA−3(4.6mm×150mm、ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン=10/90/0.1、流量0.5mL/min)での分析において、それぞれの保持時間は5.5分と7.7分であった。
得られた5−{4−[4−(5−エチル−3−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]−3−フルオロフェニル}−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(132mg)をCHIRALFLASH(ダイセル)IA(ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン)を用いた中圧カラムで分取することによって、標記の両鏡像体(保持時間の短い化合物38.7mg(MS(ESI)m/z:440(M+H)+)及び保持時間の長い化合物12.7mg(MS(ESI)m/z:440(M+H)+))を得た。
CHIRALPAK(ダイセル)IA−3(4.6mm×150mm、エタノール/ジエチルアミン=100/0.1、流量0.5mL/min)での分析において、それぞれの保持時間は6.3分と12.4分であった。
得られた5−{4−[4−(5−シクロプロピル−3−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]−3−フルオロフェニル}−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(106mg)をCHIRALFLASH(ダイセル)IA(ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン=10/90/0.1)を用いた中圧カラムで分取することによって、標記の両鏡像体(保持時間の短い化合物30.8mg(MS(ESI)m/z:452(M+H)+)及び保持時間の長い化合物31.5mg(MS(ESI)m/z:452(M+H)+))を得た。
CHIRALPAK(ダイセル)IA−3(4.6mm×150mm、エタノール/ジエチルアミン=100/0.1、流量0.5mL/min)での分析において、それぞれの保持時間は10.4分と18.3分であった。
MS(ESI)m/z:454(M+H)+
MS(ESI)m/z:490(M+H)+
MS(ESI)m/z:468(M+H)+
MS(ESI)m/z:480(M+H)+
MS(ESI)m/z:422(M+H)+
得られた5−{4−[4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]−3−メチルフェニル}−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(100mg)をCHIRALPAK(ダイセル)IC(エタノール/ジエチルアミン=100/0.1)を用いたHPLCで分取することによって、標記の両鏡像体(保持時間の短い化合物49mg(MS(ESI)m/z:422(M+H)+))及び保持時間の長い化合物50mg(MS(ESI)m/z:422(M+H)+))を得た。
CHIRALPAK(ダイセル)IC−3(4.6mm×150mm、エタノール/ジエチルアミン=100/0.1、流量0.5mL/min)での分析において、それぞれの保持時間は、7.3分と11.0分であった。
MS(ESI)m/z:436(M+H)+
MS(ESI)m/z:448(M+H)+
MS(ESI)m/z:436(M+H)+
MS(ESI)m/z:474(M+H)+
MS(ESI)m/z:450(M+H)+
MS(ESI)m/z:464(M+H)+
MS(ESI)m/z:449(M+H)+
MS(ESI)m/z:464(M+H)+
MS(ESI)m/z:476(M+H)+
MS(ESI)m/z:502(M+H)+
MS(ESI)m/z:437(M+H)+
MS(ESI)m/z:451(M+H)+
MS(ESI)m/z:480(M+H)+
MS(ESI)m/z:466(M+H)+
MS(ESI)m/z:437(M+H)+
MS(ESI)m/z:451(M+H)+
MS(ESI)m/z:437(M+H)+
MS(ESI)m/z:436(M+H)+
MS(ESI)m/z:450(M+H)+
MS(ESI)m/z:448(M+H)+
MS(ESI)m/z:437(M+H)+
MS(ESI)m/z:448(M+H)+
MS(ESI)m/z:436(M+H)+
MS(ESI)m/z:408(M+H)+
MS(ESI)m/z:420(M+H)+
MS(ESI)m/z:438(M+H)+
MS(ESI)m/z:408(M+H)+
MS(ESI)m/z:426(M+H)+
MS(ESI)m/z:421(M+H)+
MS(ESI)m/z:422(M+H)+
得られた5−フルオロメチル−5−{4−[4−(5−メチル−ピリジン−2−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボニル]−フェニル}−イミダゾリジン−2,4−ジオン(170mg)をCHIRALPAK(ダイセル)IF(ヘキサン/エタノール/テトラヒドロフラン/ジエチルアミン)を用いたHPLCで分取することによって、標記の両鏡像体(保持時間の短い化合物77.4mg(MS(ESI)m/z:427(M+H)+)及び保持時間の長い化合物74.7mg(MS(ESI)m/z:427(M+H)+))を得た。
CHIRALPAK(ダイセル)IF−3(4.6mm×150mm、ヘキサン/エタノール/テトラヒドロフラン/ジエチルアミン=50/30/20/0.1、流量0.5mL/min)での分析において、それぞれの保持時間は8.8分と10.9分であった。
MS(ESI)m/z:460(M+H)+
MS(ESI)m/z:448(M+H)+
MS(ESI)m/z:446(M+H)+
MS(ESI)m/z:420(M+H)+
MS(APCI)m/z:492(M+H)+
MS(ESI)m/z:474(M+H)+
MS(ESI)m/z:488(M+H)+
MS(ESI)m/z:487(M+H)+
MS(ESI)m/z:472(M+H)+
MS(ESI)m/z:435(M+H)+
MS(ESI)m/z:421(M+H)+
MS(ESI)m/z:560(M+H)+
MS(ESI)m/z:460(M+H)+
MS(ESI)m/z:474(M+H)+
MS(ESI)m/z:488(M+H)+
MS(ESI)m/z:459(M+H)+
MS(ESI)m/z:473(M+H)+
MS(ESI)m/z:458(M+H)+
MS(ESI)m/z:472(M+H)+
MS(ESI)m/z:407(M+H)+
MS(ESI)m/z:439(M+H)+
MS(ESI)m/z:491(M+H)+
MS(ESI)m/z:421(M+H)+
MS(ESI)m/z:424(M+H)+
MS(ESI)m/z:452(M+H)+
得られた5−{4−[4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル}−5−イソプロピル−3−(4−メトキシベンジル)−1−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(256mg)を1,2−ジクロロエタン(4.7mL)に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(366μL)を加え、70℃で攪拌した。反応終了後、氷冷下、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣にヘキサンを加え、析出物をろ取することにより、標記化合物(67mg)を得た。
MS(ESI)m/z:450(M+H)+
MS(ESI)m/z:425(M+H)+
MS(ESI)m/z:435(M+H)+
MS(APCI)m/z:422(M+H)+
MS(ESI)m/z:449(M+H)+
MS(ESI)m/z:452(M+H)+
MS(ESI)m/z:472(M+H)+
MS(APCI)m/z:494.6(M+H)+
MS(APCI)m/z:466(M+H)+
MS(APCI)m/z:450(M+H)+
MS(ESI)m/z:438(M+H)+
MS(APCI)m/z:450(M+H)+
MS(ESI)m/z:438(M+H)+
MS(ESI)m/z:494(M+H)+
MS(APCI)m/z:438(M+H)+
MS(ESI)m/z:479(M+H)+
MS(ESI)m/z:461(M+H)+
MS(ESI)m/z:422(M+H)+
MS(ESI)m/z:480(M+H)+
MS(ESI)m/z:452(M+H)+
MS(ESI)m/z:465(M+H)+
MS(ESI)m/z:494(M+H)+
MS(ESI)m/z:452(M+H)+
MS(ESI)m/z:434(M+H)+
MS(ESI)m/z:466(M+H)+
MS(ESI)m/z:446(M+H)+
MS(ESI)m/z:480(M+H)+
MS(ESI)m/z:524(M+H)+
MS(ESI)m/z:460(M+H)+
MS(ESI)m/z:432(M+H)+
MS(ESI)m/z:448(M+H)+
MS(ESI)m/z:543(M+H)+
MS(ESI)m/z:463(M+H)+
MS(ESI)m/z:476(M+H)+
MS(APCI)m/z:490(M+H)+
MS(ESI)m/z:451(M+H)+
MS(ESI)m/z:448(M+H)+
MS(ESI)m/z:464(M+H)+
MS(ESI)m/z:478(M+H)+
MS(ESI)m/z:462(M+H)+
MS(ESI)m/z:478(M+H)+
MS(ESI)m/z:449(M+H)+
MS(ESI)m/z:463(M+H)+
MS(ESI)m/z:477(M+H)+
MS(ESI)m/z:479(M+H)+
MS(APCI)m/z:490(M+H)+
MS(APCI)m/z:447(M+H)+
MS(ESI)m/z:434(M+H)+
MS(APCI)m/z:477(M+H)+
MS(APCI)m/z:474(M+H)+
MS(APCI)m/z:474(M+H)+
MS(APCI)m/z:474(M+H)+
MS(APCI)m/z:464(M+H)+
MS(APCI)m/z:465(M+H)+
MS(APCI)m/z:481(M+H)+
MS(APCI)m/z:480(M+H)+
MS(APCI)m/z:465(M+H)+
MS(APCI)m/z:460(M+H)+
MS(APCI)m/z:460(M+H)+
MS(APCI)m/z:508(M+H)+
MS(APCI)m/z:456(M+H)+
MS(APCI)m/z:461(M+H)+
MS(APCI)m/z:463(M+H)+
MS(ESI)m/z:446(M+H)+
MS(ESI)m/z:432(M+H)+
MS(APCI)m/z:461(M+H)+
MS(APCI)m/z:477(M+H)+
MS(APCI)m/z:481(M+H)+
MS(APCI)m/z:478(M+H)+
MS(APCI)m/z:464(M+H)+
MS(APCI)m/z:448(M+H)+
MS(APCI)m/z:498(M+H)+
MS(APCI)m/z:489(M+H)+
MS(APCI)m/z:458(M+H)+
MS(APCI)m/z:495(M+H)+
MS(APCI)m/z:461(M+H)+
MS(APCI)m/z:461(M+H)+
MS(APCI)m/z:489(M+H)+
MS(APCI)m/z:473(M+H)+
MS(APCI)m/z:445(M+H)+
MS(APCI)m/z:531(M+H)+
MS(APCI)m/z:481(M+H)+
MS(APCI)m/z:477(M+H)+
MS(APCI)m/z:506(M+H)+
MS(APCI)m/z:457(M+H)+
MS(APCI)m/z:433(M+H)+
MS(APCI)m/z:503(M+H)+
MS(APCI)m/z:478(M+H)+
MS(ESI)m/z:460(M+H)+
MS(ESI)m/z:474(M+H)+
MS(ESI)m/z:474(M+H)+
MS(ESI)m/z:446(M+H)+
MS(ESI)m/z:446(M+H)+
MS(ESI)m/z:474(M+H)+
MS(ESI)m/z:446(M+H)+
MS(ESI)m/z:488(M+H)+
MS(ESI)m/z:460(M+H)+
MS(ESI)m/z:469(M+H)+
MS(ESI)m/z:450(M+H)+
MS(ESI)m/z:458(M+H)+
MS(APCI)m/z:435(M+H)+
MS(APCI)m/z:435(M+H)+
MS(APCI)m/z:422(M+H)+
MS(ESI)m/z:435(M+H)+
MS(ESI)m/z:435(M+H)+
MS(ESI)m/z:450(M+H)+
MS(ESI)m/z:488(M+H)+
MS(ESI)m/z:462(M+H)+
MS(ESI)m/z:450(M+H)+
MS(ESI)m/z:407(M+H)+
MS(ESI)m/z:454(M+H)+
MS(ESI)m/z:480(M+H)+
MS(ESI)m/z:468(M+H)+
CHIRALPAK(ダイセル)IC−3(4.6mm×150mm、ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン=10/90/0.1、流量0.5mL/min)での分析において、それぞれの保持時間は7.9分と13.9分であった。
得られた5−{4−[4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル}−5−プロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン(300mg)をCHIRALFLASH(ダイセル)IC(ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン)を用いた中圧カラムで分取することにより、標記の両鏡像体(保持時間の短い化合物149mg(MS(ESI)m/z:436(M+H)+)及び保持時間の長い化合物143mg(MS(ESI)m/z:436(M+H)+))を得た。
CHIRALPAK(ダイセル)IC−3(4.6mm×150mm、ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン=10/90/0.1、流量0.5mL/min)での分析において、それぞれの保持時間は8.8分と16.6分であった。
MS(ESI)m/z:454(M+H)+
MS(ESI)m/z:480(M+H)+
MS(ESI)m/z:468(M+H)+
MS(ESI)m/z:478(M+H)+
MS(ESI)m/z:466(M+H)+
MS(ESI)m/z:433(M+H)+
MS(ESI)m/z:421(M+H)+
MS(ESI)m/z:452(M+H)+
CHIRALPAK(ダイセル)IC−3(4.6mm×150mm、エタノール/ジエチルアミン=100/0.1、流量0.5mL/min)での分析において、それぞれの保持時間は8.5分と15.0分であった。
CHIRALPAK(ダイセル)ID−3(4.6mm×150mm、テトラヒドロフラン/エタノール/ジエチルアミン=20/80/0.1、流量0.5mL/min)での分析において、それぞれの保持時間は7.6分と10.0分であった。
MS(ESI)m/z:408(M+H)+
MS(ESI)m/z:436(M+H)+
MS(ESI)m/z:451(M+H)+
CHIRALPAK(ダイセル)IA−3(4.6mm×150mm、2−プロパノール/テトラヒドロフラン/酢酸=90/10/0.5、流量0.5mL/min)での分析において、それぞれの保持時間は6.6分と8.5分であった。
得られた3−{5−[4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]ピリジン−2−イル}−3−エチルピロリジン−2,5−ジオン(862mg)をCHIRALPAK(ダイセル)IAを用いたHPLC(2−プロパノール/テトラヒドロフラン/ジエチルアミン)で分取することによって、標記の両鏡像体(保持時間の短い化合物449mg(MS(ESI)m/z:422(M+H)+)及び保持時間の長い化合物446mg(MS(ESI)m/z:422(M+H)+))を得た。
CHIRALPAK(ダイセル)IA−3(4.6mm×50mm、2−プロパノール/テトラヒドロフラン/ジエチルアミン=70/30/0.1、流量0.5mL/min)での分析において、それぞれの保持時間は5.1分と11.1分であった。
MS(APCI)m/z:450(M+H)+
MS(ESI)m/z:476(M+H)+
MS(ESI)m/z:464(M+H)+
MS(ESI)m/z:464(M+H)+
MS(ESI)m/z:502(M+H)+
MS(ESI)m/z:449(M+H)+
MS(ESI)m/z:419(M−H)−
MS(ESI)m/z:435(M+H)+
MS(ESI)m/z:476(M−H)−
MS(ESI)m/z:446(M−H)−
MS(ESI)m/z:472(M−H)−
MS(ESI)m/z:460(M−H)−
CHIRALPAK(ダイセル)IC−3(4.6mm×150mm、テトラヒドロフラン/エタノール/ジエチルアミン=15/85/0.1、流量0.5mL/min)での分析において、それぞれの保持時間は7.3分と8.6分であった。
MS(ESI)m/z:502(M−H)−
MS(ESI)m/z:490(M−H)−
MS(ESI)m/z:451(M+H)+
MS(ESI)m/z:450(M+H)+
MS(ESI)m/z:462(M+H)+
MS(ESI)m/z:435(M+H)+
MS(ESI)m/z:447(M+H)+
MS(ESI)m/z:456(M+H)+
MS(ESI)m/z:470(M+H)+
MS(ESI)m/z:482(M+H)+
MS(ESI)m/z:451(M+H)+
MS(ESI)m/z:435(M+H)+
MS(ESI)m/z:449(M+H)+
MS(ESI)m/z:461(M+H)+
MS(ESI)m/z:452(M+H)+
MS(ESI)m/z:466(M+H)+
MS(ESI)m/z:474(M+H)+
MS(ESI)m/z:480(M+H)+
MS(ESI)m/z:476(M+H)+
MS(ESI)m/z:432(M+H)+
MS(ESI)m/z:431(M+H)+
MS(ESI)m/z:458(M+H)+
MS(ESI)m/z:460(M+H)+
MS(ESI)m/z:464(M+H)+
MS(ESI)m/z:476(M+H)+
MS(ESI)m/z:518(M+H)+
MS(ESI)m/z:546(M+H)+
MS(ESI)m/z:459(M+H)+
MS(ESI)m/z:450(M+H)+
MS(ESI)m/z:464(M+H)+
MS(ESI)m/z:574(M+H)+
THP−1細胞(ヒト単球性白血病細胞株)を、培養液(10% ウシ胎児血清/RPMI1640培地)で1×107個/mLに調製し、96ウェルマルチプレートに分注した。これを37℃/5% CO2の条件下に平衡化させた後、ヒトTNFα(終濃度10ng/mL)及び試験化合物を溶解した培養液を添加した。37℃/5% CO2の条件下で24時間インキュベート後、培養液を遠心分離して培養上清を回収し、以下の測定を行った。
培養上清中のproMMP−9の定量
回収した培養上清中のproMMP−9濃度は市販の測定試薬(GEヘルスケア社製 MMP−9,Human,Biotrak ELISA System)を用いて定量した。
proMMP−9抑制率の算出
試験化合物のproMMP−9抑制率は、試験化合物未添加(溶媒のみ添加)時においてヒトTNFα刺激により誘導される培養上清中のproMMP−9濃度をMax、試験化合物未添加(溶媒のみ添加)かつヒトTNFα未刺激時における培養上清中のproMMP−9濃度をMin、試験化合物添加時においてヒトTNFα刺激により誘導される培養上清中のproMMP−9濃度をTestとして以下の式により算出した。
%抑制=100−((Test−Min)/(Max−Min)×100)。
さらに、ヒトTNFα刺激THP−1細胞のproMMP−9産生を50%抑制する試験化合物の濃度(IC50値)は、試験化合物の濃度5、50及び500nmol/L又は1、10及び100nmol/LでのproMMP−9抑制率を用いて3点から算出した。
THP−1細胞(ヒト単球性白血病細胞株)を、培養液(10% ウシ胎児血清/RPMI1640培地)で1×107個/mLに調製し、96ウェルマルチプレートに分注した。これを37℃/5% CO2の条件下に平衡化させた後、試験化合物を溶解した培養液を添加した。37℃/5% CO2の条件下で24時間インキュベート後、培養液を遠心分離して培養上清を回収し、以下の測定を行った。
培養上清中のproMMP−2の定量
回収した培養上清中のproMMP−2濃度は市販の測定試薬(GEヘルスケア社製 MMP−2,Human,Biotrak ELISA System)を用いて定量した。
proMMP−2抑制率の算出
試験化合物のproMMP−2抑制率は、試験化合物未添加(溶媒のみ添加)時における培養上清中のproMMP−2濃度をCont、試験化合物添加時における培養上清中のproMMP−2濃度をTestとして以下の式により算出した。
%抑制=100−((Test/Cont)×100)。
さらに、proMMP−2産生を50%抑制する試験化合物の濃度(IC50値)は、試験化合物の濃度0.1、1及び10μmol/LでのproMMP−2抑制率を用いて3点から算出した。
本発明の実施例化合物の試験例1の結果を表1に、試験例2の結果を表2に示す。
麻酔したラット(LEW系、雄性、7週齢)の右後肢膝関節腔内にモノヨード酢酸溶液(0.3 mg/25μL)を注入した。被験化合物は、モノヨード酢酸注入直後から4日目まで1日1回1mg/kgの用量で経口投与した。5日目に安楽死させたラットの右後肢膝関節腔に冷リン酸緩衝液20μLを注入し、関節腔洗浄液を採取した。関節腔洗浄液中の軟骨傷害マーカーCOMP(Cartilage Oligomeric Matrix Protein)濃度は市販の測定試薬(Anamer Medical社製 Animal COMP ELISA Kit)を用いて定量した。
軟骨傷害マーカーCOMP抑制率の算出
試験化合物のCOMP抑制率は、モノヨード酢酸溶液投与による病態群(溶媒のみ経口投与)の関節腔洗浄液中COMP濃度をMax、無処置正常群(溶媒のみ経口投与)の関節腔洗浄液中COMP濃度をMin、試験化合物投与群の関節腔洗浄液中COMP濃度をTestとして以下の式により算出した。
%抑制=100−((Test−Min)/(Max−Min)×100)。
本発明の実施例化合物の試験例3の結果を以下の表3に示す。
マウス(C57BL/6J系、雄性、6週齢)に2.0% (w/v) デキストラン硫酸溶液を5日間自由摂取させ、その後水に交換し、10日目での病態で評価した。被験化合物は、デキストラン硫酸溶液摂取5日間とその後10日目まで1日2回30mg/kgの用量で経口投与した。試験開始から3、5、7、10日目に、体重減少、便の硬さ (Stool consistency)、潜血便或いは下血 (Occult blood or gross bleeding)の状態をそれぞれ0〜4ポイントでスコア化し、スコア合計の平均値を腸炎病態の指標であるDisease Activity Index (DAI) とした。Stool consistency スコアおよびOccult blood or gross bleedingスコアの判定基準は以下の通りにした。
本発明の実施例化合物の試験例4の結果を以下の表に示す。
本出願は、日本で出願された特願2015−138105を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
Claims (23)
- 下記式(I)
これらのフェニレン及びヘテロアリーレンはハロゲン原子;水酸基;ニトロ;シアノ;炭素数1〜6のアルキルでモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノ、ハロゲン原子、水酸基又は炭素数1〜6のアルコキシで置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル;炭素数1〜6のアルキルでモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノ、ハロゲン原子、水酸基又は炭素数1〜6のアルコキシで置換されていてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル;炭素数1〜6のアルキルでモノ又はジ置換されていてもよいアミノ;及び炭素数1〜6のアルキルでモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノ、ハロゲン原子、水酸基又は炭素数1〜6のアルコキシで置換されていてもよい炭素数1〜6のアルコキシから選択される1個又は同一の若しくは異なった2〜3個の置換基で置換されていてもよく、右の結合手がカルボニルに、左の結合手がR2が結合している4級炭素に結合している。]
R1a、R1b及びR1cはそれぞれ同一又は異なって、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;シアノ;オキソ;カルボキシ;炭素数1〜6のアルキルでモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノ、ハロゲン原子、水酸基又は炭素数1〜6のアルコキシで置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル;炭素数1〜6のアルキルでモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノ、ハロゲン原子、水酸基又は炭素数1〜6のアルコキシで置換されていてもよい炭素数1〜6のアルコキシ;炭素数2〜7のアルコキシカルボニル;炭素数1〜6のアルキルでモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノカルボニル;R1a、R1b及びR1cの二つが一緒になって、炭素数3〜6のシクロアルキル;又はR1a、R1b及びR1cの二つが一緒になって、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される原子を1〜4個含有し、環の構成原子数が3〜7である、飽和非芳香族ヘテロ環基を示し、
R2は炭素数1〜6のアルキルでモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノ、炭素数3〜6のシクロアルキル、ハロゲン原子、水酸基又は炭素数1〜6のアルコキシで置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル;ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜6のアルコキシ又はアミノで置換されていてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル;窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される原子を1〜4個含有し、環の構成原子数が3〜7である、飽和非芳香族ヘテロ環基;以下に示す置換基Bで置換されていてもよい炭素数6〜10のアリール;又は以下に示す置換基Bで置換されていてもよい窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される原子を1〜6個含有し、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリールを示し、
R3は水素原子;炭素数1〜6のアルキルでモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノ、ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜6のアルコキシ又は炭素数2〜7のアシルオキシで置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル;炭素数3〜6のシクロアルキル;炭素数6〜10のアリール部がハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキル又はアミノで置換されていてもよく、アルキル部の炭素数が1〜6であるアリールアルキル;又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される原子を1〜6個含有し、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリール部がハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキル又はアミノで置換されていてもよい、アルキル部の炭素数が1〜6であるヘテロアリールアルキルを示し、
Wは−N(Rx)−(ここで、Rxは水素原子又はハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜6のアルコキシ若しくは炭素数2〜7のアシルオキシで置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキルを示す。)又はハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜6のアルキル若しくは炭素数1〜6のアルコキシで置換されていてもよいメチレンを示し、
m+nは0、1、2又は3を示し、
Xは炭素原子(R1a、R1b及びR1cのいずれか1つがこの炭素原子に結合していても良いが、この炭素原子がオキソで置換されることはない。)又は窒素原子(Vが結合の場合、窒素原子は酸化されてN−オキシドであっても良い。)を示し、
Vは結合;カルボニル;ハロゲン原子、水酸基又は炭素数1〜6のアルコキシで置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキレン;酸素原子;又は−N(RY)−(ここでRYは水素原子、炭素数1〜6のアルキル又は炭素数2〜7のアシルを示す。)を示し、
Yは5員環基、6員環基、5員環基で置換された5員環基、6員環基で置換された5員環基、5員環基で置換された6員環基、6員環基で置換された6員環基、5員環と5員環の縮合環基、5員環と6員環の縮合環基又は6員環と6員環の縮合環基(ここで、5員環及び5員環基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される原子を0〜4個含有し、残りが炭素原子で構成され、6員環及び6員環基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される原子を0〜4個含有し、残りが炭素原子で構成されている。)を示し、これらの環基はハロゲン原子;水酸基;炭素数1〜6のアルキルでモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノ、ハロゲン原子、水酸基又は炭素数1〜6のアルコキシで置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル;ハロゲン原子、水酸基、アミノ又は炭素数1〜6のアルキルで置換されていてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル;又は炭素数1〜6のアルキルでモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノ、ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜6のアルキル又は炭素数1〜6のアルコキシで置換されていてもよい炭素数1〜6のアルコキシで置換されていてもよい。
置換基B
ハロゲン原子;水酸基;シアノ;炭素数1〜6のアルキルでモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノ、ハロゲン原子、水酸基又は炭素数1〜6のアルコキシで置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル;ハロゲン原子、水酸基又はアミノで置換されていてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル;炭素数1〜6のアルキルでモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノ、ハロゲン原子、水酸基又は炭素数1〜6のアルコキシで置換されていてもよい炭素数1〜6のアルコキシ;炭素数1〜6のアルキル又は炭素数3〜6のシクロアルキルでモノ又はジ置換されていてもよいアミノ。]
で示されるイミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩。 - Aが以下に示すフェニレン又は6員ヘテロアリーレン
- Yがフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ナフチル、キノリル又は以下に示す環基
- Yが以下の式で示されるフェニル若しくはピリジル
(式中、Z5は炭素原子又は窒素原子を示し、
R4及びR5はそれぞれ同一または異なって、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル;又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数3〜6のシクロアルキルであり、
R6は、水素原子;ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル;又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数3〜6のシクロアルキルを示す。)
又は、以下の式で示される環基
(これらの環基は、ハロゲン原子又は炭素数1〜6のアルキルで置換されてもよい。)
である請求項1〜3のいずれか1項に記載のイミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩。 - Yが以下の式で示されるフェニル又はピリジル
R4及びR5はそれぞれ同一または異なって、炭素数1〜6のアルキル;又は炭素数3〜6のシクロアルキルを示す。)
である請求項1〜4のいずれか1項に記載のイミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩。 - Yが以下の式で示されるピリジル
である請求項1〜5のいずれか1項に記載のイミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩。 - Vが結合である請求項1〜6のいずれか1項に記載のイミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- Xが窒素原子である請求項1〜7のいずれか1項に記載のイミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- R1a、R1b及びR1cが水素原子である請求項1〜8のいずれか1項に記載のイミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- R2が炭素数1〜6のアルキルであり、R3が水素原子である請求項1〜9のいずれか1項に記載のイミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- Wが−NH−又はメチレンである請求項1〜10のいずれか1項に記載のイミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- Wが−NH−である請求項1〜11のいずれか1項に記載のイミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- (R)−5−{4−[4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル}−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−{4−[4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]−3−フルオロフェニル}−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−{4−[4−(5−シクロプロピル−3−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル}−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−メチル−5−{4−[4−(3,5,6−トリメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−{4−[4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル}−5−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン、
5−イソプロピル−5−{2−メトキシ−4−[4−(3,5,6−トリメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−{4−[(S)−3−(3,5−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル]フェニル}−5−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−{4−[(S)−3−(3,5−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル]フェニル}−5−エチルイミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−{4−[4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)−2,2−ジメチルピペラジン−1−カルボニル]フェニル}−5−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−{4−[(S)−4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボニル]フェニル}−5−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン、
5−tert−ブチル−5−{4−[4−(5−シクロプロピル−3−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−{4−[4−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル}−5−エチルイミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−メチル−5−{4−[4−(4−メチルベンゾイル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−メチル−5−[4−(4−p−トリルオキシピペリジン−1−カルボニル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−イソプロピル−5−{4−[4−(5−メチルピリジン−2−カルボニル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−イソプロピル−5−{4−[4−(6−メチルベンゾフラン−3−イル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−{4−[4−(4,6−ジメチルベンゾフラン−3−イル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル}−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−イソプロピル−5−{4−[4−(6−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−{4−[4−(5,7−ジメチルインダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル}−5−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−{4−[4−(4,6−ジメチル−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル}−5−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−メチル−5−{4−[4−(1,4,6−トリメチル−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン、
(R)−5−{4−[4−(4−フルオロ−6−メチル−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル}−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン、
5−{4−[4−(5−シクロプロピル−3−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル}−5−(テトラヒドロピラン−4−イル)イミダゾリジン−2,4−ジオン、又は
5−{4−[4−(5−シクロプロピル−3−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル}−5−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン。 - 請求項1〜13のいずれか1項に記載のイミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩と製薬上許容される添加剤とからなる医薬組成物。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載のイミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩を含有するMMP−9産生抑制剤。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載のイミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩を含有する自己免疫疾患又は炎症性腸疾患の予防薬及び/又は治療薬。
- 自己免疫疾患が関節リウマチ、多発性硬化症又は全身性エリテマトーデスである請求項16に記載の予防薬及び/又は治療薬。
- 炎症性腸疾患がクローン病又は潰瘍性大腸炎である請求項16に記載の予防薬及び/又は治療薬。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載のイミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩を含有する変形性関節症の予防薬及び/又は治療薬。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載のイミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩を投与することを包含する自己免疫疾患又は炎症性腸疾患の予防及び/又は治療方法。
- 自己免疫疾患が関節リウマチ、多発性硬化症又は全身性エリテマトーデスである請求項20に記載の予防及び/又は治療方法。
- 炎症性腸疾患がクローン病又は潰瘍性大腸炎である請求項20に記載の予防及び/又は治療方法。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載のイミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩を投与することを包含する変形性関節症の予防及び/又は治療方法。
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