KR20070107062A - β-세크리타제의 억제제로서의 아미노-피리딘 - Google Patents

β-세크리타제의 억제제로서의 아미노-피리딘 Download PDF

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KR20070107062A
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 아미노-피리딘 화합물을 제공한다. 또한 본 발명은 이를 사용하여 β-세크리타제 (BACE)를 억제하고 β-아밀로이드 침작물 및 신경 섬유 농축체를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

β-세크리타제의 억제제로서의 아미노-피리딘{AMINO-PYRIDINES AS INHIBITORS OF β-SECRETASE}
본 발명은 아미노-피리딘 화합물, 및 β-세크리타제 (BACE)를 조절 (및 바람직하게는 억제)하고 β-아밀로이드 침작물 및 신경 섬유 농축체(Neurofibrillary tangles)를 치료하는데 상기 화합물을 이용하는 방법에 관한 것이다.
β-아밀로이드 침작물 및 신경 섬유 농축체는 알츠하이머병 (AD)과 관련된 두개의 주요 병리학적 특징이다. 임상적으로, AD는 기억력, 인지력, 추리력, 판단력, 및 방향 감각 상실을 특징으로 한다. 또한, 질환이 진행되어 가면서 다양한 인지 기능이 광범위하게 손상될 때까지 운동, 감각 및 언어 능력에 영향을 미친다. 이러한 인지력 상실은 점차적으로 발생하지만, 통상적으로 4~12년 내에 심각한 손상을 초래하고 결국에는 사망하게 된다.
아밀로이드 형성 플라크 및 혈관 아밀로이드 맥관병증은 또한 3염색체성 21번 염색체 (다운 증후군), 네덜란드형 아밀로이드증을 동반한 유전성 뇌출혈 (HCHWA-D), 및 기타 신경 변성 질환이 있는 환자의 뇌에서 나타나는 것이 특징이다. 또한 신경 섬유 농축체는 치매 유도성 질환을 포함하는 다른 신경 변성도 질환에서도 발생한다(Varghese, J., et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 4625-4630).
β-아밀로이드 침작물은 또한 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)의 단백질 가수 분해의 생성물인 Aβ 펩티드 응집체가 주를 이룬다. 더욱 자세하게는, Aβ 펩티드는 β-아밀로이드 형성 경로의 일부로서 아스파틸 단백질 분해 효소로도 알려진 하나 이상의 β-세크리타제에 의한 C-말단, 및 β-세크리타제 효소 (BACE)에 의한 N-말단에서의 APP 분해로 생성된다.
BACE 활성은 APP로부터의 Aβ 펩티드의 발생에 직접적으로 서로 관련이 있고 (Sinha, et al, Nature, 1999, 402, 537-540), BACE의 억제는 Aβ 펩티드의 생성을 억제한다는 것을 제시하는 연구(Roberds, S. L., et al, Human Molecular Genetics, 2001, 10, 1317-1324)가 증가하고 있는 추세다.
따라서, 본 발명은 β-세크리타제의 억제제이며, 환자 내에서 β-아밀로이드 침작물 또는 β-아밀로이드 농도 증가를 특징으로 하는 질병 또는 질환의 치료, 예방 또는 개선용 치료제로서 유용한 화합물을 제공하는 것이 목적이다.
본 발명의 또다른 목적은 환자 내에서 β-아밀로이드 침작물 또는 β-아밀로이드 농도 증가를 특징으로 하는 질병 또는 질환의 치료, 예방 또는 개선에 유용한 치료 방법 및 약학 조성물을 제공하는 것이다.
또한 제공된 화합물은 β-세크리타제 효소를 더 연구하고 설명하는데 유용할 수 있다는 것이 본 발명의 특징이다.
본 발명의 상기 및 기타 목적 및 특징들은 하기 제시한 상세한 설명에 의해 더욱 분명해질 것이다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적 허용 염을 제공한다:
Figure 112007061167833-PCT00001
상기 식에서,
X는 CH2 또는 NR이고;
R은 H 또는 알킬이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 기(각 기는 임의 치환됨)이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, NR6R7, OR8이거나, 또는 알킬, 할로알킬 또는 아릴 기 (각 기는 임의 치환됨)이고;
R5는 H이거나 또는 각각 임의 치환된 알킬 또는 할로알킬 기이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H이거나 또는 임의 치환된 알킬기이고; 그리고
R8은 H이거나 또는 알킬 또는 알케닐 기 (각 기는 임의 치환됨)이다.
본 발명은 또한 β-아밀로이드 침작물 및 신경 섬유 농축체의 치료를 위한 화학식 I 아미노-피리딘 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 특히 알츠하이머병, 인지 장애, 다운 증후군, HCHWA-D, 인지력 저하, 노인성 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 퇴행성 치매, 또는 기타 신경 변성 질환을 치료하는 데 유용하다.
발명의 상세한 설명
알츠하이머병 (AD)은 임상적으로 기억력, 인지력, 추리력, 판단력 및 감정적인 안정성의 상실이 진행적으로 나타나서 점차 심각한 정신적 퇴보 및 사망에 이르게 되는 뇌의 주요 변성 질환이다. AD의 정확한 원인은 알려져 있지 않지만, 아밀로이드 β 펩티드 (A-β)가 질병의 발병에 주요한 역할을 한다고 제시하는 증거들이 증가하고 있다. (D. B. Schenk; R. E. Rydel et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 21, 4141 및 D. J. Selkoe, Physiology Review, 2001, 81, 741). AD 환자에서는 부검시 뇌에서 검출되는 신경 섬유 농축체 뿐 아니라 신경염성 플라크 (및 β-아밀로이드 맥관병증에서, 대뇌 혈관 내 침작물)와 같은 특징적인 신경병리학적 마커가 나타난다. A-β는 AD 뇌에서 신경염성 플라크의 주요 성분이다. 또한, β-아밀로이드 침작물 및 혈관 β-아밀로이드 맥관병증은 다운 증후군, 네덜란드형 아밀로이드증을 동반한 유전성 뇌출혈 및 기타 신경 변성 및 치매 유도성 질환이 있는 개인에게 나타나는 것이 특징이다. 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)의 과발현, APP의 A-β로의 변형된 분해 또는 환자의 뇌로부터 A-β의 제거율 감소는 뇌 내 A-β의 가용성 또는 섬유질 형태의 농도를 증가시킬 수 있다. 또한 메맙신-2 또는 Asp-2로 명명되는 β-부위 APP 분해 효소인 BACE1은 1999년에 확인되었다(R. Vassar, B. D. Bennett, et al, Nature, 1999, 402, 537). BACE1은 β-세크리타제의 모든 공지된 기능 특성 및 특징을 갖는 막결합 아스파틸 단백질 분해 효소이다. BACE1 또는 β-세크리타제의 저분자량, 비-펩티드, 비-기질-관련 억제제가 β-세크리타제 효소 연구의 보조물로서 그리고 잠재적 치료제로서 진정으로 요구된다.
놀랍게도, 화학식 I의 아미노-피리딘 화합물이 β-세크리타제를 억제하고 BACE1을 선택적으로 억제한다는 것이 밝혀졌다. 유리하게도, 상기 아미노-피리딘 화합물은 환자내 β-아밀로이드 침작물 또는 β-아밀로이드 농도의 상승을 특징으로 하는 질병 또는 질환의 치료, 예방 또는 개선에 효과적인 치료제로서 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 아미노-피리딘 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적 허용 염을 제공한다:
화학식 I
Figure 112007061167833-PCT00002
상기 식에서,
X는 CH2 또는 NR이고;
R은 H 또는 알킬이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 기(각 기는 임의 치환됨)이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, NR6R7, OR8이거나, 또는 알킬, 할로알킬 또는 아릴 기(각 기는 임의 치환됨)이고;
R5는 H이거나 또는 각각 임의 치환된 알킬 또는 할로알킬 기이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H이거나 또는 임의 치환된 알킬이고; 그리고
R8은 H이거나 또는 알킬 또는 알케닐 기(각 기는 임의 치환됨)이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물이다:
Figure 112007061167833-PCT00003
상기 식에서,
Y는 CR12 또는 N이고;
R3, R4 및 R5는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고;
R9는 H, 할로겐, OR12, CO2R12, CONHR12, NHCOR12이거나, 또는 알킬, 할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기(각 기는 임의 치환됨)이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, 할로겐, OR13이거나, 또는 알킬 또는 할로알킬 기(각 기는 임의 치환됨)이고; 그리고
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 임의 치환된 알킬, 할로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기(각 기는 임의 치환됨)이다.
청구 범위는 모든 가능한 입체이성질체 및 프로드러그를 포함하는 것으로 해석한다. 또한, 달리 진술하지 않는 한, 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 시클로헤테로알킬, (페닐을 포함한) 아릴 또는 헤테로아릴 기는 임의 치환된 것으로 한다.
임의 치환된 부분은 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 경우에 따라 존재하는 치환기는 약학 화합물의 개발 또는 구조/활성, 지속성, 흡수성, 안정성 또는 기타 이로운 특성에 영향을 미치는 그러한 화합물의 변형에 일반적으로 사용되는 하나 이상의 치환기일 수 있다. 그러한 치환기의 특정예로는 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 티오시아나토, 시아나토, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 포르밀, 알콕시카르보닐, 카르복실, 알카노일, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카르바모일, 알킬아미도, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, (헤테로아릴 및 시클로헤테로알킬을 포함한) 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 기, 바람직하게는 할로겐 원자 또는 저급 알킬 또는 저급 알콕시 기를 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 통상, 0∼4개의 치환기가 존재할 수 있다. 상기 임의의 치환기가 알킬 치환기를 의미하거나 포함하는 경우, 이는 선형 또는 분지형일 수 있고 최대 12개, 바람직하게는 최대 6개, 더욱 바람직하게는 최대 4개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
본원에 사용한 바와 같이, 용어 "알킬"은 (달리 정의하지 않는 한) (C1-C10) 직쇄 및 (C3-C12) 분지쇄의 1가 포화 탄화수소 부분을 포함한다. 포화 탄화수소 알킬 부분의 예로는 화학적 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸; 고급 동족체, 예컨대 n-펜틸, n-헥실 등을 포함하나 이에 한정하지 않는다. 구체적으로는 "알킬"의 정의는 임의 치환된 그러한 알킬기를 포함한다. 적당한 알킬 치환기는 CN, OH, 할로겐, 페닐, 카르바모일, 카르보닐, 알콕시 또는 아릴옥시를 포함하나 이에 한정하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "할로알킬"은 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 2n+1개의 할로겐 원자를 갖는 CnH2n+1 기를 나타낸다. 할로알킬기의 예로는 CF3, CH2Cl, C2H3BrCl, C3H5F2 등을 포함한다.
용어 "알케닐"은, 본원에 사용된 바와 같이, 1개 이상의 이중 결합을 포함하는 (C2-C8) 직쇄 또는 (C3-C10) 분지쇄의 1가 탄화수소 부분을 나타낸다. 그러한 탄화수소 알케닐 부분은 단일 또는 다중 불포화될 수 있고, E 또는 Z 배열로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 모든 가능한 E 및 Z 배열을 포함하는 것으로 한다. 단일 또는 다중 불포화 탄화수소 알케닐 부분의 예로는 화학적 기, 예컨대 비닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 부타디에닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 및 고급 동족체, 이성질체 등을 포함하나 이에 한정하지 않는다.
용어 "시클로알킬"은, 본원에 사용된 바와 같이, 달리 정의하지 않는 한 탄소 원자가 고리계의 내부 또는 외부에 위치한 3∼10개의 일환식, 이환식, 삼환식, 융합형, 다리걸침형, 또는 스피로형의 1가 포화 탄화수소 부분을 나타낸다. 시클로알킬 부분의 임의의 적당한 고리 위치는 상기 정의된 화학 구조에 공유 결합할 수 있다. 시클로알킬 부분의 예로는 화학적 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 시클로헵틸, 노르보르닐, 아다만틸, 스피로[4.5]데카닐, 및 동족체, 이성질체 등을 포함하나 이에 한정하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "시클로헤테로알킬"은 N, O 또는 S로부터 선택된 동일하거나 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하고, 경우에 따라 1개의 이중 결합을 포함하는 5∼7원 시클로알킬 고리계를 의미한다. 본원에 표시한 용어에 포함된 시클로헤테로알킬 고리계의 예로는 X1은 NR', O 또는 S이고 R은 H이거나 또는 본원에 정의된 바와 같은 임의 치환기인 하기 고리가 있다.
Figure 112007061167833-PCT00004
용어 "아릴"은, 본원에 사용된 바와 같이, 함께 융합되거나 또는 공유 결합된 단일 고리 (일환식) 또는 다중 고리 (이환식, 최대 3개 고리)일 수 있는 탄소 원자가 최대 20개인 방향족 탄소환식 부분을 나타낸다. 아릴 부분의 임의의 적당한 고리 위치는 상기 정의된 화학 구조에 공유 결합할 수 있다. 아릴 부분의 예로는 화학적 기, 예컨대 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 바이페닐, 안트릴, 페난트릴, 플루오레닐, 인다닐, 바이페닐레닐, 아세나프테닐, 아세나프틸레닐 등을 포함하나 이에 한정하지 않는다. 또한 용어 "아릴"은 비치환 탄소환기 및 1∼5개의 치환기를 포함하는 탄소환기를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "헤테로아릴"은 예를 들어 5∼20원 고리의, 함께 융합되거나 또는 공유 결합된 단일 고리 (일환식) 또는 다중 고리 (이환식, 최대 3개의 고리)일 수 있는 방향족 복소환 고리계를 의미한다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 5-원 내지 6-원 고리이다. 고리는 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 헤테로원자 1개∼4개를 포함할 수 있는데, 이때 질소 또는 황 원자(들)는 경우에 따라 산화되거나, 또는 질소 원자(들)는 경우에 따라 4차화된다. 헤테로아릴 부분의 임의의 적당한 고리 위치는 상기 정의된 화학 구조에 공유 결합할 수 있다. 헤테로아릴 부분의 예로는 복소환, 예컨대 퓨란, 티오펜, 피롤, N-메틸피롤, 피라졸, N-메틸피라졸, 이미다졸, N-메틸이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1H-테트라졸, 1-메틸테트라졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1H-1,2,4-트리아졸, 1-메틸-1,2,4-트리아졸 1,3,4-트리아졸, 1-메틸-1,3,4-트리아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤조퓨란, 벤조티오펜, 티안 트렌, 디벤조[b,d]퓨란, 디벤조[b,d]티오펜, 벤즈이미다졸, N-메틸벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 퓨린, 프테리딘, 9H-카르바졸, α-카르볼린 등을 포함하나 이에 한정하지 않는다.
용어 "할로겐"은, 본원에 사용된 바와 같이, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
본 발명의 화합물은 당업계에 알려진 절차를 사용하여 염, 특히 약학적 허용 염으로 전환할 수 있다. 적당한 염기와의 염은, 예를 들어, 금속 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민과의 염, 예컨대 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민, (저급은 1개∼6개의 탄소 원자를 의미함), 예컨대 에틸-tert-부틸-, 디에틸-, 디이소프로필-, 트리에틸-, 트리부틸- 또는 디메틸프로필아민, 또는 모노-, 디-, 또는 트리하이드록시 저급 알킬아민, 예를 들어 모노-, 디- 또는 트리에탄올아민이 있다. 또한 내부 염이 형성될 수 있다. 약학적 용도로 적당하지 않지만, 예를 들어 유리 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 분리 또는 정제에 사용할 수 있는 염 또한 포함된다. 용어 "약학적 허용 염"은, 본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물이 염기 부분을 포함하는 경우 유기 및 무기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 락트산, 구연산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 프탈산, 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 및 유사하게 공지된 허용 산으로부터 유래한 염을 나타낸다. 또한 본 발명의 화합물이 카르복실레이트 또는 페놀 부분, 또는 염기 부가염을 형성할 수 있는 유사한 부분을 포함하는 경우, 염은 유기 및 무기 염기, 바람직하게는 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬, 또는 칼륨으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있고 본 발명의 화합물의 일부는 1개 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있어서 광학 이성질체 및 부분입체이성질체를 발생시킬 수 있다. 화학식 I에서는 입체 화학과 관련없이 제시하였지만, 본 발명은 그러한 광학 이성질체 및 부분입체이성질체; 뿐만 아니라 라세미체 및 분해된, 거울상 이성질체적으로 순수한 R 및 S 입체이성질체; 뿐만 아니라 R 및 S 입체이성질체의 다른 혼합물 및 이의 약학적 허용 염을 포함한다. 입체이성질체가 바람직한 경우, 일부 구체예에 있어서 상응한 거울상 이성질체가 실질적으로 무함유된 것을 제공할 수 있다. 따라서, 상응한 거울상 이성질체가 실질적으로 무함유된 거울상 이성질체란 분리 기술을 통해 단리시키거나 또는 분리시킨, 또는 상응한 거울상 이성질체를 함유하지 않도록 제조한 화합물을 나타낸다. "실질적으로 무함유된"이란, 본원에 사용된 바와 같이, 화합물이 하나의 입체이성질체를 유의적으로 큰 비율, 바람직하게는 약 50 % 미만, 더욱 바람직하게는 약 75 % 미만, 보다 바람직하게는 약 90 % 미만으로 포함하는 것을 의미한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 X가 CH2이고 R5가 H인 화합물이다. 바람직한 화합물의 또다른 기는 R1은 시클로알킬 또는 페닐 기(각 기는 임의 치환됨)이고 R2는 페닐 또는 헤테로아릴 기(각 기는 임의 치환됨)인 화학식 I의 화합물이다. 또한 하기 화학식 Ia의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물이 바람직하다:
화학식 Ia
Figure 112007061167833-PCT00005
상기 식에서,
Y는 CR12 또는 N이고;
R3, R4 및 R5는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고;
R9는 H, 할로겐, OR12, CO2R12, CONHR12, NHCOR12이거나, 또는 알킬, 할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기(각 기는 임의 치환됨)이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, 할로겐, OR13이거나, 또는 알킬 또는 할로알킬 기(각 기는 임의 치환됨)이고; 그리고
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 임의 치환된 알킬, 할로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기(각 기는 임의 치환됨)이다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 R3이 NHR5기에 대한 오르소 위치에서 고리에 결합하고 R4 및 R5가 H인 화학식 Ia의 화합물이다. 본 발명의 더욱 바람직한 화합물의 또다른 군은 R10이 H, 할로겐 또는 임의 치환된 알킬 또는 알콕시 기이고 R4, R5 및 R11이 H인 화학식 Ia의 화합물이다. 본 발명의 더욱 바람직한 추가 군은 Y가 CH이고; R4, R5, 및 R11이 H이고; R3이 H, OR8 또는 임의 치환된 알킬기이고; R9가 H, OR12이거나, 또는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기(각 기는 임의 치환됨)이고; 그리고 R10이 H, 할로겐, OR13 또는 임의 치환된 알킬기인 화학식 Ia의 화합물이다.
화학식 I 또는 Ia에서 가변기의 예는 다음과 같다:
X의 예는 CH2이다.
R1의 예로는 시클로알킬 또는 임의 치환된 페닐, 예컨대 할로겐, OR13, 알킬 또는 할로알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의 치환된 페닐이 있고, 여기서 R13은 H, 알킬, 할로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 예컨대 R1은 클로로페닐이다.
R2의 예로는 임의 치환된 기, 예컨대 페닐 또는 헤테로아릴 (예, 피리딜) 기와 같은 R9에 의해 임의 치환된 기가 있다. R2의 예로는 할로겐, OR12, CO2R12, CONHR12, NHCOR12, 아릴 (예, 페닐) 또는 헤테로아릴 (예, 피리딜, 피리미디닐)로부터 선택된 치환기에 의해 임의 치환된 페닐을 포함한다.
R9는 예컨대 H, 할로겐 (예, 브롬), OR12, CO2R12, -CONHR12, -NHCOR12, -NH알킬, -NH헤테로아릴 (예, NH-피리미디닐), 아릴 (예, 페닐) 또는 헤테로아릴 (예, 피리딜, 피리미디닐)일 수 있다.
R12의 예로는 H, 알킬(예, 메틸, 에틸, 부틸, 펜틸, 헥실), 알케닐, 시아노알킬 (예, 시아노프로필, 시아노부틸, 시아노펜틸), 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸), 헤테로아릴, (예, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐), 헤테로아릴알킬 (예, 퓨릴메틸), 임의 치환된 페닐, 예컨대 알킬페닐, 할로페닐, 알카노일페닐 (예, 아세틸페닐)이 있다.
R10의 예로는 H, 할로겐 (예, 염소, 불소), 알킬 또는 OR13(예컨대 R13은 알킬임)이 있다.
R11의 예로는 H가 있다.
Y의 예로는 CH가 있다.
R3 또는 R4의 예로는 H, NHR6, OR8 또는 알킬이 있다.
R6 또는 R7의 예로는 H, 알킬, 하이드록시알킬이 있다.
R8의 예로는 H, 알킬, 시아노알킬, 하이드록시알킬이 있다.
R5의 예로는 H가 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은,
N-{4-[1-(6-아미노-피리딘-2-일메틸)-5-(2-클로로-페닐)-1H-피롤-2-일]-페닐}-3-메틸-벤자미드;
N-{4-[1-(6-아미노-피리딘-2-일메틸)-5-(2-클로로-페닐)-1H-피롤-2-일]-페 닐}-3-브로모-벤자미드;
N-{4-[1-(6-아미노-피리딘-2-일메틸)-5-(2-클로로-페닐)-1H-피롤-2-일]-페닐}-벤자미드;
6-[2-(4-브로모-페닐)-5-(2-클로로-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민;
6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민;
4-[1-(6-아미노-피리딘-2-일메틸)-5-(2-클로로-페닐)-1H-피롤-2-일]-페놀;
6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-프로폭시-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드;
6-[2-(4-부톡시-페닐)-5-(2-클로로-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드;
6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-펜틸옥시-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드;
6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-헥실옥시-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드;
4-{4-[1-(6-아미노-피리딘-2-일메틸)-5-(2-클로로-페닐)-1H-피롤-2-일]-페녹시}-부티로니트릴 하이드로클로라이드;
5-{4-[1-(6-아미노-피리딘-2-일메틸)-5-(2-클로로-페닐)-1H-피롤-2-일]-페녹시}-펜탄니트릴 하이드로클로라이드;
6-{4-[1-(6-아미노-피리딘-2-일메틸)-5-(2-클로로-페닐)-1H-피롤-2-일]-페녹시}-헥산니트릴 하이드로클로라이드;
6-{2-(2-클로로-페닐)-5-[4-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-피롤-1-일메틸}-피리딘-2-일아민 디하이드로클로라이드;
6-{2-(2-클로로-페닐)-5-[2-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-피롤-1-일메틸}-피리딘-2-일아민 디하이드로클로라이드;
6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-페녹시-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드;
6-[2-바이페닐-4-일-5-(2-클로로-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민;
6-{2-(2-클로로-페닐)-5-[4-(1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-페닐]-피롤-1-일메틸}-피리딘-2-일아민;
6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-피리미딘-5-일-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민;
6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-피리딘-3-일-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민;
6-{2-(2-클로로-페닐)-5-[4-(피리미딘-2-일옥시)-페닐]-피롤-1-일메틸}-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드;
6-{2-(2-클로로-페닐)-5-[4-(티아졸-2-일옥시)-페닐]-피롤-1-일메틸}-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드;
6-{2-(2-클로로-페닐)-5-[4-(피리다진-3-일옥시)-페닐]-피롤-1-일메틸}-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드;
6-{2-(2-클로로-페닐)-5-[4-(피라진-2-일옥시)-페닐]-피롤-1-일메틸}-피리딘 -2-일아민 하이드로클로라이드;
6-{2-(2-클로로-페닐)-5-[4-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-피롤-1-일메틸}-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드;
6-{2-(2-클로로-페닐)-5-[4-(피리미딘-5-일옥시)-페닐]-피롤-1-일메틸}-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드;
1-(4-{4-[1-(6-아미노-피리딘-2-일메틸)-5-(2-클로로-페닐)-1H-피롤-2-일]-페녹시}-페닐)-에타논 하이드로클로라이드;
6-[2-[4-(4-브로모-페녹시)-페닐]-5-(2-클로로-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드;
6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-펜틸옥시-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드;
6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-펜틸옥시-페닐)-피롤-1-일메틸]-3-메톡시-2-니트로-피리딘;
6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-펜틸옥시-페닐)-피롤-1-일메틸]-3-메톡시-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드;
3-{6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-펜틸옥시-페닐)-피롤-1-일메틸]-3-메톡시-피리딘-2-일아미노}-프로판-1-올 하이드로클로라이드;
2-아미노-6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-펜틸옥시-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-3-올 하이드로클로라이드;
6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-펜틸옥시-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2,3-디아 민 하이드로클로라이드;
3-{2-아미노-6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-펜틸옥시-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-3-일옥시}-프로판-1-올 하이드로클로라이드;
4-{2-아미노-6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-펜틸옥시-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-3-일옥시}-부티로니트릴 하이드로클로라이드;
2-{2-아미노-6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-펜틸옥시-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-3-일아미노}-에탄올 하이드로클로라이드;
3-{2-아미노-6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-펜틸옥시-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-3-일아미노}-프로판-1-올 하이드로클로라이드;
2-{2-아미노-6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-펜틸옥시-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-3-일옥시}-에탄올 하이드로클로라이드;
2-{2-아미노-6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-펜틸옥시-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-3-일옥시}-에탄올 하이드로클로라이드;
2-{2-아미노-6-[2-(4-브로모-페닐)-5-(2-클로로-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-3-일옥시}-에탄올;
{4-[1-(6-아미노-피리딘-2-일메틸)-5-(2-클로로-페닐)-1H-피롤-2-일]-페닐}-피리미딘-5-일-아민;
2-(2-아미노-6-{2-(2-클로로-페닐)-5-[4-(피리미딘-5-일옥시)-페닐]-피롤-1-일메틸}-피리딘-3-일옥시)-에탄올;
2-(2-아미노-6-{2-(2-클로로-페닐)-5-[4-(피리미딘-5-일옥시)-페닐]-피롤-1- 일메틸}-피리딘-3-일아미노)-에탄올;
펜탄산 {4-[1-(6-아미노-피리딘-2-일메틸)-5-(2-클로로-페닐)-1H-피롤-2-일]-페닐}-아미드;
6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-펜틸아미노-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드;
2-[(2-아미노-6-{[2-(2-클로로페닐)-5-(4-프로폭시페닐)-1H-피롤-1-일]메틸}피리딘-3-일)옥시]에탄올;
6-[(2,5-디페닐-1H-피롤-1-일)메틸]피리딘-2-아민;
6-{[2-페닐-5-(4-프로폭시페닐)-1H-피롤-1-일]메틸}피리딘-2-아민;
에틸 4-[1-[(6-아미노피리딘-2-일)메틸]-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-2-일]벤조에이트;
에틸 4-{1-[(6-아미노피리딘-2-일)메틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}벤조에이트;
4-{1-[(6-아미노피리딘-2-일)메틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}-N-시클로프로필벤자미드;
4-{1-[(6-아미노피리딘-2-일)메틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}-N-에틸벤자미드;
4-[1-[(6-아미노피리딘-2-일)메틸]-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-2-일]-N-에틸벤자미드;
4-{1-[(6-아미노피리딘-2-일)메틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}-N-이소프로필벤자미드;
4-{1-[(6-아미노피리딘-2-일)메틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}-N-부틸벤자미드;
N-알릴-4-{1-[(6-아미노피리딘-2-일)메틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}벤자미드;
4-{1-[(6-아미노피리딘-2-일)메틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}-N-프로필벤자미드;
4-{1-[(6-아미노피리딘-2-일)메틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}-N-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)벤자미드;
4-{1-[(6-아미노피리딘-2-일)메틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}-N-시클로부틸벤자미드;
또는 이의 입체이성질체 또는 약학적 허용 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 용이하게 입수 가능한 시약 및 출발 물질을 사용하는 통상적인 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조에 사용된 시약은 상업적으로 얻을 수 있거나 문헌에 기술된 표준 절차에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 대표적인 화합물은 하기 합성 반응식을 이용하여 제조할 수 있다. 숙련된 당업자는 그 자체로 당업계에 잘 공지되어 있는 반응 순서의 변법을 사용하는 방법을 알 것이다. 예를 들어, X가 CH2인 화학식 I의 화합물(Ib)은 하기 반응식 1에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112007061167833-PCT00006
반응식 1에 있어서, 용매, 예컨대 톨루엔 및 산, 예컨대 p-톨루엔설폰산 (p-TsOH)의 촉매량의 존재하에서 디케톤 II를 아미노메틸피리딘 III과 반응시켜 목적하는 화학식 Ib의 화합물을 얻는다.
R9가 H 이외 것인 화학식 Ia의 화합물(Ic)은 하기 반응식 2에 제시된 바와 같이 제조할 수 있는데, 여기서 Hal는 Cl 또는 Br를 표시한다.
Figure 112007061167833-PCT00007
반응식 2에 있어서, 상기 반응식 1에 제시한 바와 같이 디케톤 IV를 아미노메틸피리딘 III과 반응시켜 화합물 V를 얻는다. Pd(PPh3)4 및 염기, 예컨대 Na2CO3의 존재하에서 화합물 V를 적절한 보론산, R9B(OH)2(R9는 H 이외의 것임)와 반응시켜 목적하는 화학식 Ia의 화합물(R9는 H 이외의 것임)(Ic)을 얻는다.
유사하게, X가 NR인 화학식 I의 화합물(Id)은 하기 반응식 3에 제시한 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112007061167833-PCT00008
반응식 3에 있어서, 용매, 예컨대 톨루엔 및 산, 예컨대 p-톨루엔설폰산 (p-TsOH)의 촉매량의 존재하에서 디케톤 II를 보호된 2,6-디아미노피리딘 VI과 반응시킨 후 탈보호시켜 목적하는 화학식 Id의 화합물을 얻는다.
유리하게도, 화학식 I의 화합물은 질병, 예컨대 알츠하이머병, 3염색체성 21번 염색체 (다운 증후군), 네덜란드형의 아밀로이드증을 동반한 유전성 뇌출혈 (HCHWA-D), 및 기타 신경 변성 질환과 관련된 β-아밀로이드 침작물 및 신경 섬유 농축체를 치료하기 위한 BACE 억제제로서 작용한다. 따라서, 본 발명은 BACE를 조절하고, 예컨대 알츠하이머병, 3염색체성 21번 염색체 (다운 증후군), 네덜란드형의 아밀로이드증을 동반한 유전성 뇌출혈 (HCHWA-D), 및 기타 신경 변성 질환 등의 질병 및 질환과 관련된 β-아밀로이드 침작물 및 신경 섬유 농축체를 치료, 예방 또는 개선시키는 방법을 제공한다. 일반적으로, 그러한 방법은 상기 질병 또는 손상으로 고통받거나 또는 이에 감수성인 것으로 의심되는 환자에게 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 또한 본 발명에 따르면 인간 또는 다른 포유 동물에게 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 인간 또는 다른 포유 동물에 있어서의 알츠하이머병 및 관련된 노인성 치매를 치료하는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 과도한 BACE 활성과 관련된 질병으로 고통받는 것으로 의심되는 환자를 치료하는 방법으로서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 유효량을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 대표 질병으로는 알츠하이머병, 인지 장애, 다운 증후군, HCHWA-D, 인지력 저하, 노인성 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 퇴행성 치매, 또는 기타 신경 변성 질환을 포함한다. 일정한 이러한 질병은 β-아밀로이드 침작물 또는 신경 섬유 농축체의 생성을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 BACE의 활성을 조절 (및 바람직하게는 억제)하는 방법으로서, 환자에게 투여하는 단계 및/또는 BACE의 수용체와 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 유효량을 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 특정 방법은 상기 접촉 단계 전후에 BACE 활성을 측정하는 단계를 추가로 포함한다.
또한 본 발명은 포유 동물 내 β-아밀로이드 침작물을 개선시키는 방법으로서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 유효량을 상기 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 추가 방법은 포유 동물에서 신경 섬유 농축체를 개선시키는 것으로서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 유효량을 상기 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한 포유 동물에서 알츠하이머병, 인지 장애, 다운 증후군, HCHWA-D, 인지 력 저하, 노인성 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 퇴행성 치매, 또는 기타 신경 변성 질환의 증상을 개선시키는 방법으로서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 유효량을 상기 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
추가의 방법은 알츠하이머병, 인지 장애, 다운 증후군, HCHWA-D, 인지력 저하, 노인성 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 퇴행성 치매, 또는 기타 신경 변성 질환과 같은 질병으로 고통받는 것으로 알려지거나 고통받을 위험이 있는 것으로 의심되는 포유 동물에서 상기 질병을 예방한다. 이러한 방법은 상기 질병을 예방하는데 효과적인 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 양을 상기 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따라 사용된 바와 같이, 본 발명에 의해 포괄되는 화합물 또는 물질을 제공하는 것과 관련하여 용어 "제공하는"은 직접적으로 그러한 화합물 또는 물질을 투여하는 것, 또는 체내에 상기 화합물 또는 물질의 유효량을 형성할 프로드러그, 유도체, 또는 유사체를 투여하는 것을 의미한다. 또한 본 발명은 본 발명의 화합물이 치료에 유용하다고 본원에 개시한 질병 상태를 치료하기 위해 본 발명의 화합물을 제공하는 것을 포함한다.
용어 "환자"는, 본원에 사용된 바와 같이, 포유 동물, 바람직하게는 인간을 의미한다.
용어 "투여하다", "투여하는 단계", 또는 "투여"는, 본원에 사용된 바와 같이, 직접적으로 화합물 또는 조성물을 환자에게 투여하는 것 또는 환자의 체내에서 활성 화합물 또는 물질의 동등한 양을 형성할 화합물의 프로드러그, 유도체 또는 유사체를 환자에게 투여하는 것을 의미한다
용어 "유효량", "치료적 유효량" 및 "유효 투여량"은, 본원에 사용된 바와 같이, 환자에게 투여시 환자가 고통받는 것으로 의심되는 병태를 적어도 부분적으로 개선 (및 바람직한 구체예에 있어서는 치료)하는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다.
본 발명의 활성 화합물의 유효 투여량은 사용된 특정 화합물, 투여 방식, 치료할 병태의 상태 및 이의 심각성 및 치료할 개체에 관련된 다양한 물리적 요인에 따라 다를 수 있는 것으로 해석한다. 알츠하이머병 및 기타 관련된 노인성 치매를 치료하기 위해서, 통상 본 발명의 화합물을 필요한 개체에게 체중 1 kg 당 약 0.1 mg∼약 1 mg의 1일 투여량으로 투여하고, 바람직하게는 1일 2∼6회 분리 투여하거나 또는 서방형으로 투여하여 만족스러운 결과를 얻을 수 있다. 대개의 거대 포유 동물의 경우, 총 1일 투여량은 약 3.5 mg∼약 140 mg, 바람직하게는 약 3.5∼약 5 mg이다. 70 kg 성인의 경우, 총 1일 투여량은 통상 약 7 mg∼약 70 mg일 것이고 조정하여 최적의 치료 결과를 제공할 수 있다. 이러한 치료 계획을 조정하여 최적의 치료 반응을 제공할 수 있다.
한 측면에 있어서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 약학적 허용 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 상기 기술된 화학식 I의 화합물 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
용어 "담체"는, 본원에 사용된 바와 같이, 담체, 부형제 및 희석제를 포함할 것이다. 담체의 예는 당업자에게 잘 공지되어 있고 허용된 약학적 절차, 예컨대 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)]에 기술된 것과 같은 절차에 따라 제조한다. 약학적 허용 담체는 조제물 중의 다른 성분과 상용할 수 있고 생물학적으로 허용되는 것이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 통상적인 약학적 담체와 함께 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 적용 가능한 고체 담체는 또한 풍미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충진제, 유동화제, 압착 보조제, 바인더 또는 정제 붕해제 또는 캡슐화재로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 이들은 통상의 방식, 예를 들어 기존의 항고혈압제, 이뇨제 및 β-차단제에 사용되는 것과 유사한 방식으로 조제한다. 본 발명의 활성 화합물을 포함하는 경구 제형은 정제, 캡슐, 협측형, 트로키제, 로젠즈 및 경구용 액체, 현탁액 또는 용액을 포함하는 통상적으로 사용되는 임의의 경구 형태를 포함할 수 있다. 분말에 있어서의 담체는 미분된 활성 성분과 혼합된 미분된 고체이다. 정제에 있어서의 활성 성분은 적당한 비율로 필요 압착성을 갖는 담체와 혼합하고 목적하는 형태 및 크기로 압착한다. 분말 및 정제는 바람직하게는 활성 성분을 최대 99 % 포함한다.
캡슐은 활성 화합물(들)과 불활성 충진제 및/또는 희석제, 예컨대 약학적 허용 녹말 (예, 옥수수, 감자 또는 타피오카 녹말), 설탕, 인공 감미제, 분말 셀룰로스, 예컨대 결정형 및 미정질 셀룰로스, 가루, 젤라틴, 검 등의 혼합물을 포함할 수 있다.
유용한 정제 제형은 통상적인 압착, 습윤 과립화 또는 건식 과립화 방법으로 제조하고 약학적 허용 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, (계면 활성제를 포함한) 표면 변형제, 현탁제 또는 안정제, 비제한적인 예로서 스테아린산마그네슘, 스테아르산, 라우릴황산나트륨, 활석, 설탕, 유당, 덱스트린, 녹말, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 폴리비닐피롤리딘, 알긴산, 아카시아 검, 잔탄 검, 구연산나트륨, 착체 규산염, 탄산칼슘, 글리신, 자당, 소르비톨, 인산2칼슘, 황산칼슘, 유당, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 사용할 수 있다. 바람직한 표면 변형제는 비이온성 및 음이온성 표면 변형제를 포함한다. 표면 변형제의 대표적 예로는 폴록사머 188, 염화벤잘코늄, 스테아린산칼슘, 세토스테아릴 알콜, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 콜로이드 이산화규소, 인산염, 도데실황산나트륨, 규산마그네슘알루미늄, 및 트리에탄올아민을 포함하나 이에 한정하지 않는다. 본원의 경구 제형은 표준 지연 방출형 또는 시간 방출형 제제를 사용하여 활성 성분(들)의 흡수를 변화시킬 수 있다. 또한 경구 제형은, 필요에 따라 적당한 가용화제 또는 유화제를 포함하는 물 또는 과즙 내 활성 성분을 투여하는 것으로 이루어질 수 있다.
액체 담체는 용액, 현탁액, 유화액, 시럽 및 엘릭시르의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명의 활성 성분은 약학적 허용 액체 담체, 예컨대 물, 유기 용매, 둘 다의 혼합물 또는 약학적 허용 오일 또는 지방 중에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 액체 담체는 다른 적당한 약학적 첨가제, 예컨대 가용화제, 유화제, 완충액, 보존 제, 감미제, 풍미제, 현탁제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정제 또는 삼투 조절제를 포함할 수 있다. 경구 및 비경우 투여용 액체 담체의 적당한 예로는 물 (특히, 상기한 바와 같은 첨가제, 예컨대 셀룰로스 유도체를 함유하는 것, 바람직하게는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 용액), 알콜 (1가 알콜 및 다가 알콜, 예컨대 글리콜을 포함) 및 이의 유도체, 및 오일 (예, 분류 코코넛유 및 땅콩유)을 포함한다. 비경구 투여의 경우, 담체는 또한 에틸 올리에이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 유성 에스테르일 수 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여용 멸균 액체형 조성물에 사용된다. 가압된 조성물용 액체 담체는 할로겐화 탄화수소 또는 기타 약학적 허용 추진체일 수 있다.
멸균 용액 또는 현탁액인 액체 약학 조성물은 예를 들어 근육내, 복강내 또는 피하 주사로 사용할 수 있다. 멸균 용액은 또한 정맥 주사로 투여할 수 있다. 경구 투여용 조성물은 액체 또는 고체 형태일 수 있다.
바람직하게는 약학 조성물은 단위 제형, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 유화액, 과립, 또는 좌약이다. 그러한 형태에 있어서, 조성물은 활성 성분의 적당한 양을 포함하는 단위 용량으로 다시 나눈다; 단위 제형은 포장된 조성물, 예를 들어 포장된 분말, 병, 앰플, 예비 충전된 시린지 또는 액체를 포함하는 봉지약일 수 있다. 단위 제형은, 예를 들어 캡슐 또는 정제 그 자체일 수 있거나, 또는 그러한 조성물이 포장 형태로 적당한 수로 되어 있을 수 있다. 그러한 단위 제형은 약 1 mg/kg∼약 250 mg/kg을 포함할 수 있고, 1회 용량 또는 2회 이상 분할 용량으로 얻을 수 있다. 그러한 용량은 본원의 활성 성분을 수용체의 혈류로 유도하는데 유용한 임의의 방식으로 투여하는데, 경구적으로, 이식체를 통해, 비경구적으로(정맥내, 복강내 및 피하 주사를 포함함), 직장으로, 질내로 및 경피적으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 그러한 투여는 로션, 크림, 폼, 팻치, 현탁액, 용액, 및 좌약 (직장 및 질) 형태로 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염을 사용하여 실시할 수 있다.
특정 질병 상태 또는 질환의 치료 또는 억제를 위해 투여하는 경우, 유효 투여량은 사용된 특정 화합물, 투여 방식, 치료할 병태의 상태 및 이의 심각성, 및 치료될 개인과 관련된 다양한 물리적 요인에 따라 달라질 수 있다고 해석한다. 치료 적용예에 있어서, 본 발명의 화합물은 질병 및 이의 합병증의 증상을 치료하거나 또는 적어도 부분적으로 개선하는데 충분한 양으로 이미 질병으로 고통받는 환자에게 제공한다. 이를 달성하기에 충분한 양을 "치료적 유효량"이라 정의한다. 특정 경우의 치료에 사용될 투여량은 주치의에 의해 주관적으로 결정되어야 한다. 관련된 변수들은 환자의 특정 조건 및 키, 연령 및 반응 패턴을 포함한다.
일부 경우에 있어서, 에어로졸의 형태로 기도에 직접 화합물을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 비내 또는 기관지내 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 수용액 또는 부분적인 수용액으로 조제할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구적으로 또는 복강내로 투여할 수 있다. 유리 염기으로서의 이러한 활성 화합물 또는 약학적 허용 염의 용액 또는 현탁액은 계면 활성제, 예컨대 하이드록실-프로필셀룰로스와 적절하게 혼합된 물에서 제조할 수 있다. 분산액은 또한 오일 중에서 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물 로 제조할 수 있다. 저장 및 사용의 일반적인 조건 하에서, 이러한 조제물은 보존제를 포함하여 미생물의 성장을 억제한다.
주사 가능한 용도에 적당한 약학적 형태는 주사 가능한 멸균 수액 또는 분산액과, 주사 가능한 멸균 용액 또는 분산액을 즉석에서 조제할 수 있는 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에 있어서, 상기 형태는 멸균되어야 하고 주사기로 용이하게 주사할 수 있을 정도로 유동성이 있어야 한다. 이는 제조 및 저장의 조건 하에서 안정해야 하고 미생물, 예컨대 세균 및 곰팡이의 오염 작용에 대해 보존되야 한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이의 적당한 혼합물 및 식물유를 포함하는 용매 또는 분산매일 수 있다.
본 발명의 화합물은 경피성 팻치의 사용을 통해 경피적으로 투여할 수 있다. 본 명세서에 있어서, 경피적 투여는 상피 및 점막 조직을 포함하는 신체적 통로의 내막 및 신체의 표면을 가로지르는 모든 투여를 포함하는 것으로 해석한다. 그러한 투여는 로션, 크림, 폼, 팻치, 현탁액, 용액 및 좌약 (직장 및 질) 형태로 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 사용하여 수행할 수 있다.
경피적 투여는 활성 화합물, 및 활성 화합물에 대해 불활성이고, 피부에 비독성이며 제제가 피부를 통해 혈류로 전신 흡수될 수 있도록 전달하는 담체를 포함하는 경피적 팻치의 사용을 통해 달성할 수 있다. 담체는 크림 및 연고, 페이스트, 젤 및 폐쇄 장치와 같은 임의의 다수의 형태를 취할 수 있다. 크림 및 연고는 유중수 또는 수중유 유형의 점성 액체 또는 반고체 유화제일 수 있다. 활성 성분을 포 함하는 석유 또는 친수성 석유에 분산된 흡수성 분말을 포함하는 페이스트 또한 적당할 수 있다. 다양한 폐쇄 장치는, 예컨대 활성 성분을 포함하는 매트릭스, 또는 담체를 포함하거나 포함하지 않고 활성 성분을 포함하는 저장소를 피복하는 반투과성 막을 사용하여 활성 성분을 혈류로 방출할 수 있다. 기타 폐쇄 장치는 문헌에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 통상적인 좌약의 형태로 직장으로 또는 질로 투여할 수 있다. 좌약 조제물은 코코아 버터를 포함하는 일반적인 재료에 좌약의 융점을 변화시키는 왁스 및 글리세린을 첨가하거나 첨가하지 않고 제조할 수 있다. 또한 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성 좌약 베이스를 사용할 수 있다.
특정 구체예에 있어서, 본 발명은 프로드러그에 관한 것이다. 프로드러그의 다양한 형태는 예를 들어 문헌[Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al. (ed.), "Design and Application of Prodrugs", Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver reviews, 8:1-38 (1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); 및 Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)]에 기술된 바와 같이 당업계에 공지되어 있다.
이러한 화합물의 투여량, 투여 계획 및 투여 방식은 만성병 및 치료할 개체에 따라 다를 것이고 관련 의료계 당업자가 판단하는 것으로 해석한다. 본원의 하 나 이상의 화합물의 투여는 저용량에서 시작하고 목적하는 효과를 얻을 때까지 증가시킨다.
또한 본 발명의 화합물은 하기 구체예에 더 기술되어 있다. 다음의 약기가 사용된다: DMSO는 디메틸설폭시드이고, DMF는 N,N-디메틸포름아미드이며, HNMR은 양자핵자기공명이고, 그리고 MS는 통상 M+1 (또는 M+H) (M=분자량) 흡수량을 얻는 양성 방식을 의미하는 (+)의 질량 분광기이다. 모든 화합물을 적어도 MS 및 NMR로 분석한다.
양자핵자기공명 스펙트럼은 300 MHz에서 Bruker AVANCE 300 분광계 상에서 얻었다. 스펙트럼은 ppm (δ)으로 얻고 결합 상수, J 값은 Hertz로 기록한다. 테트라메틸실란을 내부 기준 표준물로서 사용하였다. Nicolet Nexus 470 (ATR) 분광계 상에서 적외선 스펙트럼을 얻었다. Perkin Elmer Sciex 100 대기압 이온화 (APCI) 질량 분광계, 또는 Finnigan LCQ Duo LCMS 이온 차단 전기 분무 이온화 (ESI) 질량 분광계 상에서 질량 스펙트럼을 얻었다. Analtech 실리카겔 플레이트를 사용하여 박막 크로마토그래피 (TLC)를 실시하고 자외선 (UV) 광 또는 요오드를 이용하여 시각화하였다. 표준 용매 구배 프로그램 (하기 방법 1 및 방법 2)을 이용하여 254 nm에서 UV 검출하는 Waters Symmetry C18 컬럼 (4.6 × 250 mm)을 사용하여 HPLC 분석을 실시하였다. 표준 용매 구배 프로그램 (하기 방법 3)을 이용하여 254 nm에서 UV 검출하는 Phenomenex C18 컬럼 (21.2 × 150 mm)을 사용하여 예비 HPLC 정제를 실시하였다. Quantitative Technologies, Inc. (뉴져지 소재의 Whitehouse사)에 의해 원소 분석을 실시하였다.
Figure 112007061167833-PCT00009
실시예 1
N-{4-[1-(6-아미노-피리딘-2-일메틸)-5-(2-클로로-페닐)-1H-피롤-2-일]-페닐}-3-메틸-벤자미드의 제조
Figure 112007061167833-PCT00010
단계 1 : 중간체 3의 제조
방법 A: 15분 동안 200℃의 진공하에서 염화아연 (24.5 g, 180 mmol)을 건조시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 벤젠 (90 ㎖), 트리에틸아민 (13.7 g, 135 mmol), 그리고나서 t-부탄올 (10.0 g, 135 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 화합물 1 (21.9 g, 90.0 mmol) 및 화합물 2 (20.9 g, 135 mmol)를 첨가하였고 5일 동안 연속해서 교반하였다. 그리고나서, 5 % 수성 H2SO4 (200 ㎖)로 반응을 켄칭하였고 에틸 아세테이트 (1500 ㎖) 및 물 (150 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리시키고 식염수 (500 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축하여 연황색 고체 34.6 g을 얻었다. 에틸 아세테이트로 재결정화시 켜 황갈색 고체로서의 중간체 3 (16.5 g, 58 %)을 얻는다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.45-7.36 (m, 3H), 3.51-3.43 (m, 4H).
방법 B: 톨루엔 (60 ㎖) 중 에틸브롬화마그네슘 (디에틸 에테르 중 3.0 M 용액 8.00 ㎖, 24.0 mmol) 및 디에틸아민 (1.75 g, 24.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 15분 후, 혼합물을 얼음 배쓰를 이용하여 냉각시키고 톨루엔 (30 ㎖) 중에서 화합물 1 (4.88 g, 20.0 mmol) 및 화합물 2 (3.71 g, 24.0 mmol)의 혼합물을 처리하였다. 얼음 배쓰 온도에서 1시간 동안 혼합물을 교반한 후 냉각 배쓰를 제거하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그리고나서, HCl (1 N, 40 ㎖)를 첨가하고, 유기층을 분리하고 트리에틸아민 (2.03 g, 20.0 mmol)을 처리하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 정치시킨 후, 물 (20 ㎖), 1 N HCl (20 ㎖), 식염수 (20 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 암적색 시럽 5.38 g을 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 1 :5 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제로 갈색 고체로서의 중간체 3 (0.90 g, 14 %)을 얻었다. 이 물질은 1H NMR 분석에 의한 방법 A를 사용하여 제조한 물질과 동일하였다.
단계 2: 중간체 4의 제조
1:1 물/에탄올 (90 ㎖) 중 화합물 3 (1.50 g, 4.72 mmol), 철 분말 (1.32 g, 23.6 mmol) 및 염화암모늄 (1.89 g, 35.4 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 실온으로 혼합물을 냉각시키고, 추가의 철 분말 (0.40 g, 7.2 mmol) 및 염화암모늄 (0.39 g, 7.20 mmol)을 첨가하고 추가로 1.5시간 동안 환류를 계속한다. 밤새 실온에서 방치시킨 후, 에틸 아세테이트 (45 ㎖) 및 탄산나트륨 (4 g)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 혼합물을 교반한 후 규조토를 통해 여과시키고 고체를 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 식염수 (100 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색 고체로서의 중간체 4 (1.08 g, 80 %)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 3H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.12 (br s, 2H), 3.40-3.33 (m, 4H); ESI MS m/z 388 [C16H14ClNO2 + H]+.
단계 3: 중간체 6의 제조
THF (6 ㎖) 중 4 (0.30 g, 1.04 mmol) 및 트리에틸아민 (0.11 g, 1.04 mmol)의 교반된 얼음 냉각 혼합물에 교반된 m-톨루오일염화물 (0.16 g, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 얼음 배쓰 온도에서 1.5시간 및 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 반응 혼합물을 희석시키고, 물 (50 ㎖), 1 N HCl (50 ㎖), 식염수 (50 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 연황갈색 고체로서의 중간체 6을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.70-7.64 (m, 3H), 7.43-7.36 (m, 5H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 2H), 2.45 (s, 3H).
단계 4: N-{4-[1-(6-아미노-피리딘-2-일메틸)-5-(2-클로로-페닐)-1H-피롤-2-일]-페닐}-3-메틸-벤자미드의 제조
톨루엔 (12 ㎖) 중 6 (0.20 g, 0.49 mmol), 6-아미노메틸-피리딘-2-일아민 (0.06 g, 0.49, mmol) 및 p-톨루엔설폰산 1수화물 (0.005 g, 0.024 mmol)의 혼합물을 22시간 동안 110℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 농축하여 황색 고체 0.26 g을 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 1:1 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제로 백색 고체로서의 8a (0.075 g, 31 %)를 얻었다: R f 0.31 (1:1 에틸 아세테이트/헥산); mp 108-118℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 3H), 7.42-7.35 (m, 5H), 7.25-7.18 (m, 4H), 6.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.44 (s, 3H); IR (ATR) 1655, 1610, 1585, 1514, 1484 cm-1; ESI MS m/z 493 [C30H25ClN4O + H]+; HPLC (방법 1) >99% (AUC), t R = 13.74분 계산값 분석 C30H25ClN4O·0.5H2O: C, 71.78; H, 5.22; N, 11.16. 실측값: C, 71.47; H, 5.06; N, 10.93.
실시예 2
N-{4-[1-(6-아미노-피리딘-2-일메틸)-5-(2-클로로-페닐)-1H-피롤-2-일]-페닐}-3-브로모-벤자미드의 제조
Figure 112007061167833-PCT00011
특히 실시예 1, 단계 4에 기술된 바와 같이 6a를 7로 반응시켰다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 2:3 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제로 회백색 고체로서의 표제 화합물 (53.0 mg, 17 %)을 얻었다: R f 0.44 (1:4 에틸 아세테이트/헥산); mp 116-122℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.80-7.50 (m, 5H), 7.45-7.30 (m, 4H), 7.30-7.20 (m, 4H), 6.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 3.5 Hz, 1H). 6.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 7.1Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.36 (s, 2H); IR (ATR) 1522, 1461 , 1316 cm-1; ESI MS m/z 559 [C29H22BrClN4O + H]+; HPLC (방법 1) >99 % (AUC), t R = 14.31분 계산값 분석 C29H22BrClN4O: C, 62.44; H, 3.97; N, 10.04. 실측값: C, 62.05; H, 4.04; N, 9.51.
실시예 3
N-{4-[1-(6-아미노-피리딘-2-일메틸)-5-(2-클로로-페닐)-1H-피롤-2-일]-페닐}-벤자미드의 제조
Figure 112007061167833-PCT00012
특히 실시예 1, 단계 4에 기술된 바와 같이 6b를 7로 반응시켰다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 1:1 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제로 연황색 고체로서의 표제 화합물 (121 mg, 31 %)을 얻었다: R f 0.31 (1:1 에틸 아세테이트/헥산); mp 196-198℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.62-7.21 (m, 12H), 6.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.21 (s, 2H); IR (ATR) 1576, 1517, 1462 cm-1; ESI MS m/z 479 [C29H23ClN4O + H]+; HPLC (방법 1) 98.8 % (AUC), t R = 13.39분.
실시예 4
6-[2-(4-브로모-페닐)-5-(2-클로로-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민의 제조
Figure 112007061167833-PCT00013
단계 1: 중간체 10의 제조
방법 A: 특히 실시예 1, 단계 1, 방법 A에 기술된 바와 같이 2를 9로 반응시켰다. 에테르를 이용한 분쇄에 의해 정제를 수행하여 백색 고체로서의 10 (4.50 g, 71 %)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64-7.61 (m, 3H), 7.43-7.38 (m, 3H), 3.44-3.85 (m, 4H).
방법 B: 특히 실시예 1, 단계 1, 방법 B에 기술된 바와 같이 2를 9로 반응시켰다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 1:10 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제로 회백색 고체로서의 10 (1.02 g, 40 %)을 얻었다. 이 물질은 1H NMR 분석에 의해 방법 A를 사용하여 제조된 물질과 동일하였다.
단계 2: 6-[2-(4-브로모-페닐)-5-(2-클로로-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민의 제조
특히 실시예 1, 단계 4에 기술된 바와 같이 10을 7로 반응시켰다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 1:4 에틸 아세테이트/헥산 그리고나서 1:3 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제로 연황색 고체로서의 표제 화합물 (81.0 mg, 23 %)을 얻었다: R f 0.23 (1:4 에틸 아세테이트/헥산); mp 154-158℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.39 (m, 3H), 7.28-7.15 (m, 6H), 6.39 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.21 (br s, 2H); IR (ATR) 1638, 1603, 1574 cm-1; ESI MS m/z 440 [C22H17BrClN3 + H]+; HPLC (방법 1) 96.3 % (AUC)1 t R = 14.02분 계산값 분석 C22H17BrClN3·0.5H2O: C, 59.01; H, 4.05; N, 9.38. 실측값: C, 59.31 ; H, 3.67; N, 9.06.
실시예 5
6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민의 제조
Figure 112007061167833-PCT00014
단계 1 : 중간체 13의 제조
(a) 250℃의 진공 하에서 30분 동안 염화아연 (5.72 g, 42.0 mmol)을 건조하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 트리에틸아민 (3.22 g, 32.0 mmol), 톨루엔 (50 ㎖), 그리고나서 t-부탄올 (2.37 g, 32.0 mmol)을 첨가하고 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하여 대부분의 고체를 용해시켰다. 그리고나서, 실온으로 반응물을 냉각시키고 2'-클로로아세토페논 (5.00 g, 32.0 mmol) 및 4-메톡시펜아실 브로마이드 (4.94 g, 21.0 mmol)를 첨가하였다. 4일 동안 실온에서 반응물을 교반하고, 6 N HCl (150 ㎖)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (300 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리시키고 포화 중탄산나트륨 (100 ㎖) 및 식염수 (100 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 1:9 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제로 무색 시럽으로서의 표제 화합물 (2.55 g, 40 %)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.30-7.50 (m, 3H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
(b) 톨루엔 (25 ㎖) 중 에틸브롬화마그네슘 (디에틸 에테르 중 3.0 M 용액 6.46 ㎖, 19.4 mmol) 및 디에틸아민 (1.42 g, 19.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 15분 후 얼음 배쓰를 이용하여 혼합물을 냉각시키고 톨루엔 (5 ㎖) 중 2'-클로로아세토페논 (3.00 g, 19.4 mmol) 및 4-메톡시펜아실 브로마이드 (3.71 g, 16.2 mmol)의 용액으로 처리하였다. 냉각 배쓰를 제거하고 반응물을 가온한 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 6 N HCl (150 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (300 ㎖)로 반응물을 희석하였다. 유기층을 분리시키고 포화 중탄산나트륨 (100 ㎖) 및 식염수 (100 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과시켜 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 1:9 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제로 무색유로서의 13 (2.64 g, 54 %)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.30-7.50 (m, 3H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H); ESI MS m/z 303 [C17H15ClO3 + H]+.
단계 2: 6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민의 제조
3:1 톨루엔/에탄올 (120 ㎖) 중 7 (0.9O g, 7.30 mmol), 13 (1.11 g, 3.65 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 (0.18 g, 0.95 mmol)의 혼합물을 밤새 환류 온도에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 농축하고 메틸렌 클로라이드 (500 ㎖) 및 물 (100 ㎖)로 희석시켰다. 유기층을 분리시키고 식염수 (200 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 99.5:0.5 메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의한 정제로 분홍색 고체로서의 표제 화합물 (0.66 g, 46 %)을 얻었다: R f 0.60 (50:50 헥산/에틸 아세테이트); mp 147-148℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.50 (m, 7H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.33 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); IR (ATR) 3476, 3146, 2935, 1609, 1574, 1485, 1460, 1288, 1245, 883, 758 cm-1; ESI MS m/z 390 [C23H20ClN3O + H]+; HPLC (방법 1 ) 97.8 % (AUC), t R = 13.13분 계산값 분석 C23H20ClN3O: C, 70.85; H, 5.17; N, 10.78. 실측값: C, 70.17; H, 5.26; N, 10.78.
실시예 6
4-[1-(6-아미노-피리딘-2-일메틸)-5-(2-클로로-페닐)-1H-피롤-2-일]-페놀의 제조
Figure 112007061167833-PCT00015
메틸렌 클로라이드 (16 ㎖) 중 14 (0.50 g, 1.28 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고 3브롬화 붕소 (메틸렌 클로라이드 중 1.0 M 용액 6.42 ㎖, 6.42 mmol)를 적하하여 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하면서 밤새 교반하고, 얼음물로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (300 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리시키고, 식염수 (150 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 97.5:2.5 메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의한 정제로 회백색 고체로서의 표제 화합물 (0.40 g, 83 %)을 얻었다: R f 0.25 (50:50 헥산/에틸 아세테이트); mp 170-172℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.50 (m, 7H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.32 (s, 2H), 6.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.22 (S1 2H); IR (ATR) 3485, 3375, 3058, 2565, 1619, 1576, 1468, 1266, 1235, 835, 752, 732 cm-1; ESI MS m/z 376 [C22H18ClN3O + H]+; HPLC (방법 1) 97.5 % (AUC), t R = 12.19분 계산값 분석 C22H18ClN3O: C, 70.30; H, 4.83; N, 11.18. 측정값: C, 69.45; H, 4.66; N, 10.45.
실시예 7
6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-프로폭시-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민의 제조
Figure 112007061167833-PCT00016
아세톤 (25 ㎖) 중 15 (0.12 g, 0.320 mmol) 및 탄산세슘 (1.04 g, 3.20 mmol)의 혼합물을 10분 동안 환류 온도에서 가열하고, 1-요오드프로판 (0.064 g, 0.38 mmol)로 처리하고 추가 30분 동안 계속하여 가열한다. 그리고나서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하고 메틸렌 클로라이드 (150 ㎖) 및 물 (50 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리시키고, 식염수 (100 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 99.5:0.5 메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의한 정제로 무색 시럽으로서의 표제 화합물 (0.14 g, 정량)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.50 (m, 7H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.76 (tq, J = 7.3, 6.6 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 8-13
6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-알콕시페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민 유도체의 제조
Figure 112007061167833-PCT00017
특히 상기 실시예 7에 기술된 동일한 절차를 사용하고 적당한 알킬요오드화물을 사용하여 하기 표 I에 제시된 화합물을 얻고 HNMR 및 질량 스펙트럼 분석으로 확인한다.
Figure 112007061167833-PCT00018
실시예 14
6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-프로폭시-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112007061167833-PCT00019
디에틸 에테르 (10 ㎖) 중 6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-프로폭시-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민 (50.0 mg, 0.12 mmol) 및 HCl (디에틸 에테르 중 2.0 M 용액 0.06 ㎖, 0.12 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 다발시키고 얻어진 고체를 헥산으로 분쇄하여 회백색 고체로서의 표제 화합물 (48.0 mg, 88 %)을 얻었다: R f 0.65 (50:50 헥산/에틸 아세테이트); mp 68-76℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.60 (m, 7H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.65 (br s, 1H), 6.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.80 (tq, J = 7.5, 6.6 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H); IR (ATR) 3292, 3105, 2964, 2711, 1661, 1628, 1486, 1244, 1174, 833, 755, 722 cm-1; ESI MS m/z 418 [C25H24ClN3O + H]+; HPLC (방법 1) 97.1 % (AUC), t R = 14.53분 계산값 분석 C25H24ClN3O·HCl·0.5H2O : C, 64.80; H, 5.66; N, 9.07. 실측값: C, 64.63; H, 5.50; N, 8.65.
실시예 15-20
6-[2-(4-알콕시페닐)-5-(2-클로로페닐)피롤-1-일메틸]피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드 염의 제조
Figure 112007061167833-PCT00020
특히 실시예 14에 기술된 동일한 절차를 사용하고 적당한 기질을 사용하여, 하기 표 II에 제시한 하이드로클로라이드 염을 얻고 HNMR 및 질량 스펙트럼 분석으로 확인하였다.
Figure 112007061167833-PCT00021
실시예 21
6-{2-(2-클로로페닐)-5-[4-(피리딘-4-일옥시)페닐]피롤-1-일메틸}-피리딘-2-일아민의 제조
Figure 112007061167833-PCT00022
디메틸 황산화물 (2 ㎖) 중 15 (0.05 g, 0.13 mmol), 탄산세슘 (0.16 g, 0.47 mmol) 및 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드 (0.039 g, 0.20 mmol)의 혼합물을 20분 동안 160℃에서 150 W의 마이크로파를 조사하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 및 물 (100 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 식염수 (100 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 예비 HPLC (방법 3)의 의한 정제로 무색 시럽으로서의 표제 생성물 (0.041 g, 68 %)을 얻었다: ESI MS m/z 453 [C27H21ClN4O + H]+.
실시예 22
6-{2-(2-클로로페닐)-5-[4-(피리딘-2-일옥시)페닐]피롤-1-일메틸}-피리딘-2-일아민의 제조
Figure 112007061167833-PCT00023
특히 실시예 21에 기술된 동일한 절차를 사용하고 2-브로모피리딘을 사용하여, 표제 생성물을 얻었다. 예비 HPLC (방법 3) (27.0 mg, 22 %)에 의한 정제로 무색 시럽으로서의 표제 생성물을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00-7.50 (m, 10H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.23 (s, 2H); ESI MS m/z 453 [C27H21ClN4O + H]+.
실시예 23
6-{2-(2-클로로페닐)-5-[4-(피리딘-4-일옥시)페닐]피롤-1-일메틸}-피리딘-2-일아민 디하이드로클로라이드의 제조
Figure 112007061167833-PCT00024
특히 실시예 14에 기술된 동일한 절차를 사용하고 6-{2-(2-클로로페닐)-5-[4-(피리딘-4-일옥시)페닐]피롤-1-일메틸}-피리딘-2-일아민을 사용하여, 회백색 고체로서의 표제 화합물 (61.0 mg, 86 %)을 얻었다: mp 180-185℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.69 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.20-7.70 (m, 11H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H); IR (ATR) 3483, 3432, 3144, 2644, 1661, 1630, 1479, 1285, 1193, 1168, 830, 780, 755 cm-1; ESI MS m/z 453 [C27H21ClN4O + H]+; HPLC (방법 1) >99 % (AUC), f R = 10.79분 계산값 분석 C27H21ClN4O·2HCl·1.5H2O: C, 58.65; H, 4.74; N, 10.13. 실측값: C, 58.80; H, 4.50; N, 10.08.
실시예 24
6-{2-(2-클로로페닐)-5-[2-(피리딘-2-일옥시)페닐]피롤-1-일메틸}-피리딘-2-일아민 디하이드로클로라이드의 제조
Figure 112007061167833-PCT00025
특히 실시예 14에 기술된 동일한 절차를 사용하고 6-{2-(2-클로로페닐)-5-[4-(피리딘-2-일옥시)페닐]피롤-1-일메틸}-피리딘-2-일아민을 사용하여, 회백색 고체로서의 표제 화합물 (25.0 mg, 80 %)을 얻었다: R f 0.45 (97.5:2.5 메틸렌 클로라이드/메탄올); mp 150-155℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.50 (m, 9H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H); IR (ATR) 3300, 3089, 2921, 2709, 1661, 1627, 1483, 1466, 1427, 1242, 1163, 766, 722 cm-1; ESI MS m/z 453 [C27H21ClN4O + H]+; HPLC (방법 1) 93.7 % (AUC), t R = 13.38분.
실시예 25
6-[2-(2-클로로페닐)-5-(4-페녹시페닐)피롤-1-일메틸]피리딘-2-일아민의 제조
Figure 112007061167833-PCT00026
단계 1 : 중간체 20의 제조
톨루엔 (3 ㎖) 중 10 (0.352 g, 1.00 mmol), 팔라듐 아세테이트 (0.005 g, 0.02 mmol), 2-(디-t-부틸포스피노)바이페닐 (0.009 g, 0.030 mmol), 칼륨 아세테이트 (0.424 g, 2.00 mmol) 및 페놀 (0.110 g, 1.20 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 110℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르 (40 ㎖)로 희석하고, 1 N NaOH (20 ㎖) 및 식염수 (20 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과시켜 농축하여 황색 시럽을 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 1:10 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제로 무색 시럽으로서의 20 (0.132 g, 36 %)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.43-7.20 (m, 6H), 7.08 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.45-3.36 (m, 4H); ESI MS m/z 365 [C22H17ClO3 + H]+.
단계 2: 6-[2-(2-클로로페닐)-5-(4-페녹시페닐)피롤-1-일메틸]피리딘-2-일아민의 제조
톨루엔 (10 ㎖) 중 20 (0.129 g, 0.35 mmol), 7 (0.044 g, 0.35 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 (0.004 g, 0.02 mmol)의 혼합물을 110℃에서 가열하였다. 15시간 후, 6-아미노메틸-피리딘-2-일아민 (0.044 g, 0.35 mmol)을 추가로 첨가하였고 추가 24시간 동안 환류를 계속하였다. 이 시간 후에 혼합물을 냉각시키고 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 1:3 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 잔류물의 정제로 황색 시럽으로서의 표제 화합물 (0.075 g, 51 %)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.10 (m, 10H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.22 (s, 2H).
실시예 26
6-[2-(2-클로로페닐)-5-(4-페녹시페닐)피롤-1-일메틸]피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112007061167833-PCT00027
에탄올 (3 ㎖) 중 6-[2-(2-클로로페닐)-5-(4-페녹시페닐)피롤-1-일메틸]피리딘-2-일아민 (0.071 g, 0.16 mmol) 및 HCl (디에틸 에테르 중 1.0 M 용액 0.16 ㎖, 0.16 mmol)의 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 에테르로 분쇄하여 정제시켜 연황색 고체로서의 표제 화합물 (0.060 g, 78 %)을 얻었다: R f 0.22 (1:3 에틸 아세테이트/헥산); mp 145-148℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.64 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 7H), 7.13 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02-6.98 (m, 4H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H); IR (ATR) 3081, 1660, 1481, 1231 cm-1; ESI MS m/z 452 [C28H22ClN3O + H]+; HPLC (방법 1) 98.6 % (AUC), t R = 14.99분 계산값 분석 C28H22ClN3O·HCl·0.25H2O: C, 68.23; H, 4.60; N, 8.52. 실측값: C, 68.29; H, 4.79; N, 8.34.
실시예 27
6-[2-바이페닐-4-일-5-(2-클로로페닐)피롤-1-일메틸]피리딘-2-일아민의 제조
Figure 112007061167833-PCT00028
2:1 DME/물 (3 ㎖) 중 11 (0.048 g, 0.11 mmol), 벤젠 브론산 (0.016 g, 0.013 mmol), 테트라키스트리페닐포스피노팔라듐(O) (0.006 g, 0.005 mmol) 및 탄산나트륨 (0.035 g, 0.33 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (20 ㎖)로 희석시킨 후 물 (10 ㎖), 식염수 (10 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 1:3 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 젱제로 회백색 고체로서의 표제 화합물 (0.027 g, 56 %)을 얻었다: R f 0.21 (1:3 에틸 아세테이트/헥산); mp 181-185℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.18 (m, 14H), 6.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.21 (s, 2H); IR (ATR) 1639, 1605, 1574 cm-1; ESI MS m/z 436 [C28H22ClN3 + H]+; HPLC (방법 1) >99 % (AUC), t R = 14.99분.
실시예 28
6-{2-(2-클로로페닐)-5-[4-(1,2-디하이드로-피리딘-3-일)페닐]-피롤-1-일메틸}피리딘-2-일아민의 제조
Figure 112007061167833-PCT00029
특히 상기 실시예 27에 기술된 동일한 절차를 사용하고, 3-피리디닐브론산을 사용하여, 표제 생성물을 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 2:1 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제로 백색 고체로서의 표제 화합물 (0.069 g, 63 %)을 얻었다: R f 0.29 (2:1 에틸 아세테이트/헥산); mp 163-166℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55-7.17 (m, 10H), 6.47 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.22 (s, 2H); IR (ATR) 1607, 1572, 1464 cm-1; ESI MS m/z 437 [C27H21ClN4+ H]+; HPLC (방법 1 ) >99 % (AUC), t R = 10.91분 계산값 분석 C27H21ClN4·0.25H2O: C, 73.46; H, 4.91 ; N, 12.69. 실측값: C, 73.35; H, 4.90; N, 12.33.
실시예 29
6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-피리미딘-5-일-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민의 제조
Figure 112007061167833-PCT00030
특히 상기 실시예 27에 기술된 동일한 절차를 사용하고, 5-피리미디닐브론산을 사용하여, 표제 생성물을 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 3:1 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제로 백색 고체로서의 표제 화합물 (0.061 g, 55 %)을 얻었다: R f 0.22 (3:1 에틸 아세테이트/헥산); mp 163-164℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 7.56 (s, 4H), 7.41 (m, 1H), 7.25-7.12 (m, 4H), 6.49 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.23 (s, 2H); IR (ATR) 1637, 1603, 1409 cm-1; ESI MS m/z 438 [C26H20ClN5+ H]+; HPLC (방법 1) >99 % (AUC), t R = 12.31분.
실시예 30
6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-피리딘-3-일-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민의 제조
Figure 112007061167833-PCT00031
단계 1 : 중간체 25의 제조
메틸렌 클로라이드 (100 ㎖) 중 N,O-디메틸하이드록시아민 하이드로클로라이드 (6.13 g, 62.8 mmol) 및 트리에틸아민 (17.5 g, 126 mmol)의 교반된 얼음 냉각 혼합물에 2-클로로벤조일 클로라이드 (10.0 g, 57.1 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적하하였다. 냉각 배쓰를 제거하고 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 그리고나서, 혼합물을 물 (100 ㎖), 1 N HCl (100 ㎖) 및 식염수 (100 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과시키고 농축시켜 무색 액체로서의 25 (10.7 g, 94 %)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.28 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 3.93 (s, 3H); ESI MS m/z 200 [C9H10ClNO2 + H]+.
단계 2: 중간체 27의 제조
THF (100 ㎖) 중 25 (10.7 g, 53.5 mmol)의 혼합물에 THF (125 ㎖) 중 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥살란 (26, 11.6 g, 64.2 mmol) 및 마그네슘 (1.56 g, 64.2 mmol)에서 제조된 Grignard 시약의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 농축시키고 디에틸 에테르 (150 ㎖)와 1 N HCl (100 ㎖)로 분할하였다. 유기층을 분리하고 식염수 (100 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 황색 액체를 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 1:4 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제로 무색 액체로서의 27 (3.72 g, 29 %)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.29 (m, 4H), 4.99 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 3.97-3.82 (m, 4H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.17-2.10 (m, 2H).
단계 3: 중간체 28의 제조
에탄올 (15 ㎖) 및 물 (20 ㎖) 중 27 (0.750 g, 3.12 mmol) 및 옥살산 (0.700 g, 7.79 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 75℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 디에틸 에테르 (75 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리시킨 후 포화 수성 중탄산나트륨 (50 ㎖), 식염수 (50 ㎖)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 황색 액체로서의 28 (0.580 g, 95 %)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 7.59-7.31 (m, 4H), 3.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
단계 4: 중간체 29의 제조
5:1 톨루엔/에탄올 (72 ㎖) 중 28 (0.570 g, 2.90 mmol), 7 (0.360 g, 2.90 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 (0.028 g, 0.14 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 75℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 1:2 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제로 회백색 고체로서의 29 (0.489 g, 60 %)를 얻었다: R f 0.31 (1:2 에틸 아세테이트/헥산); mp 73-76℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.30-7.19 (m, 4H), 6.83 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.31-6.23 (m, 3H), 5.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.33 (s, 2H); IR (ATR) 1600, 1469, 1454 cm-1; ESI MS m/z 284 [C16H14ClN3 + H]+; HPLC (방법 1) 98.5 % (AUC), t R = 11.56분 계산값 분석 C16H14ClN3: C, 67.72; H, 4.97; N, 14.81. 실측값: C, 67.35; H, 4.90; N, 14.64.
단계 5: 중간체 30의 제조
DMF (5 ㎖) 중 29 (0.421 g, 1.48 mmol)의 교반된 얼음 냉각 용액에 DMF (2.5 ㎖) 중 N-브로모숙신이미드 (0.264 g, 1.48 mmol)의 용액을 2분에 걸쳐 적하하였다. 추가로 20분 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 희석하고, 물 (30 ㎖), 5 % 수성 리튬 클로라이드 (30 ㎖), 및 식염수 (30 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색 시럽을 얻었다. 이 물질을 또다른 작업, 즉 AMRI lot # KDB-E-88로부터의 미정제 생성물과 배합시키고, 플래시 크로마토그래피 (실리카, 1:3 에틸 아세테이트/헥산)로 정제시켜 회백색 고체로서의 30 (0.501 g, 79 %)을 얻었다: R f 0.29 (1:3 에틸 아세테이트/헥산); mp 91-92℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.16 (m, 5H), 6.36 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.32 (s, 2H); IR (ATR) 1639, 1602, 1567, 1446 cm-1; ESI MS m/z 362 [C16H13BrClN3 + H]+; HPLC (방법 1) >99 % (AUC), t R = 12.32분 계산값 분석 C16H13BrClN3: C, 52.99; H, 3.61 ; N, 11.59. 실측값: C, 52.94; H, 3.57; N, 11.24.
단계 6: 6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-피리딘-3-일-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민의 제조
2:1 DME/물 (6 ㎖) 중 30 (0.100 g, 0.276 mmol), 피리딘-3-브론산 (0.041 g, 0.331 mmol), 테트라키스트리페닐포스피노팔라듐(O) (0.016 g, 0.014 mmol) 및 탄산나트륨 (0.088 g, 0.827 mmol)의 혼합물을 30시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이 시간 후, 추가의 피리딘-3-브론산 (0.021 g, 0.166 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스피노팔라듐(O) (0.016 g, 0.014 mmol)을 첨가하고 추가의 16시간 동안 80℃에서 연속하여 가열하였다. 그리고나서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (40 ㎖)로 희석하고, 물 (20 ㎖), 및 식염수 (20 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하여 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 4:1 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제로 연황색 고체로서의 표제 화합물 (0.017 g, 17 %)을 얻었다: R f 0.23 (4:1 에틸 아세테이트/헥산); mp 139-145℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.48 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 5H), 6.46 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.24 (s, 2H); ESI MS m/z 361 [C21H17ClN4 + H]+; HPLC (방법 1) >99 % (AUC), t R = 10.12분.
실시예 31
6-{2-(2-클로로-페닐)-5-[4-(피리미딘-2-일옥시)-페닐]-피롤-1-일메틸}-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112007061167833-PCT00032
N-메틸피롤리디논 (1 ㎖) 중 15 (0.060 g, 0.160 mmol) 및 탄산세슘 (0.056 g, 0.160 mmol)의 혼합물의 가스를 제거하고 2-브로모피리미딘 (0.025 g, 0.160 mmol), 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온 (0.003 g, 0.0160 mmol), 및 구리(I) 클로라이드 (0.008 g, 0.080 mmol)로 처리하였다. 반응물의 가스를 다시 제거하고 밤새 질소 하에서 120℃에서 가열하였다. 그리고나서, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 및 물 (20 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 식염수 (3 × 20 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 98:2 메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의한 정제 후 예비 HPLC (방법 3)로 무색 시럽으로서의 표제 생성물의 유리 아민(0.032 g, 44 %)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.70 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.50-7.00 (m, 10H), 6.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H).
디에틸 에테르 (1 ㎖) 중 6-{2-(2-클로로페닐)-5-[4-(피리미딘-2-일옥시)-페닐]피롤-1-일메틸}피리딘-2-일아민 (0.032 g, 0.070 mmol)의 용액에 디에틸 에테르 중 HCl (0.035 ㎖, 0.070 mmol)의 2.0 M 용액을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 그리고나서, 현탁액을 농축하고 생성된 고체를 헥산으로 분쇄하여 회백색 고체로서의 표제 화합물 (0.032 g, 86 %)을 얻었다: R f 0.38 (97.5:2.5 메틸렌 클로라이드/메탄올); mp 135-140℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.50-7.00 (m, 10H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H); IR (ATR) 3303, 3086, 2714, 1662, 1628, 1567, 1484, 1401, 1300, 1211, 902, 855, 757 cm-1; ESI MS m/z 454 [C26H20ClN5O + H]+; HPLC (방법 1) 95.7 % (AUC), t R = 12.48분 계산값 분석 C26H20ClN5O·HCl·1.25H2O: C, 60.88; H, 4.62; N, 13.65. 실측값: C, 61.12; H, 4.54; N, 13.31.
실시예 32-36
6-{2-(2-클로로페닐)-5-[(헤테로아릴옥시)-페닐]-피롤-1-일메틸}-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드 유도체의 제조
Figure 112007061167833-PCT00033
특히 상기 실시예 31에 기술된 동일한 절차를 사용하고 적당한 헤테로아릴 요오드화물 또는 브로마이드를 사용하여, 하기 표 III에 제시한 화합물을 얻고 HNMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.
Figure 112007061167833-PCT00034
실시예 37
1-(4-{4-[1-(6-아미노피리딘-2-일메틸)-5-(2-클로로페닐)-1H-피롤-2-일]페녹시}-페닐)에타논 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112007061167833-PCT00035
N,N-디메틸아세타미드 (1 ㎖) 중 15 (0.050 g, 0.133 mmol), 4'-플루오로아세토페논 (0.018 g, 0.133 mmol) 및 탄산세슘 (0.070 g, 0.200 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 그리고나서, 반응물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 및 물 (20 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 식염수 (3 × 20 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 98:2 메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의한 정제 후 예비 HPLC (방법 3)로 무색 시럽으로서의 표제 생성물의 유리 아민 (0.019 g, 29 %)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.50-6.90 (m, 11H), 6.40 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 2.57 (s, 3H).
특히 실시예 31에 기술된 바와 같이 1-(4-{4-[1-(6-아미노피리딘-2-일메틸)-5-(2-클로로페닐)-1H-피롤-2-일]페녹시}-페닐)에타논을 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 회백색 고체로서의 표제 화합물(0.019 g, 89 %)을 얻었다: R f 0.75 (97.5:2.5 메틸렌 클로라이드/메탄올); mp 125-130℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75-7.00 (m, 11H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.57 (s, 3H); IR (ATR) 3295, 3081, 1660, 1593, 1481, 1235, 1165, 872, 835, 757, 720 cm-1; ESI MS m/z 494 [C30H24ClN3O2 + H]+; HPLC (방법 1) 91.4 % (AUC), t R = 14.19분.
실시예 38
6-[2-[4-(4-브로모페녹시)페닐]-5-(2-클로로페닐)피롤-1-일메틸]피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112007061167833-PCT00036
단계 1 : 중간체 37의 제조
N,N-디메틸아세타미드 (20 ㎖) 중 4-브로모페놀 (2.00 g, 11.6 mmol), 4'-플루오로아세토페논 36 (1.60 g, 11.6 mmol) 및 탄산칼륨 (2.40 g, 17.3 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물 (100 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리시키고 식염수 (3 × 100 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 갈색 잔류물로 농축하였다. 이 잔류물을 물 (100 ㎖)로 분쇄하였고 여과에 의해 고체를 수집하고 건조시켜 갈색 고체로서의 37 (4.02 g, 정량)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H).
단계 2: 중간체 38의 제조
에틸 아세테이트 (40 ㎖) 중 37 (1.66 g, 5.70 mmol)의 혼합물을 브롬 (0.870 g, 5.40 mmol)에 적하한 후 40 % 브롬화수소 (0.05 ㎖)를 처리하였다. 밤새 실온, 그리고 나서 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 2:98 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제로 백색 고체로서의 38 (0.94 g, 69 %)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H).
단계 3: 중간체 39의 제조
톨루엔 (3 ㎖) 중 에틸 브롬화마그네슘 (디에틸 에테르 중 3.0 M 용액 0.47 ㎖, 1.40 mmol) 및 디에틸아민 (0.103 g, 19.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 15분 후 혼합물을 얼음 배쓰 내에 배치하고 톨루엔 (2 ㎖) 중 2'-클로로아세토페논 (0.220 g, 1.40 mmol) 및 38 (0.420 g, 1.16 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨 후 1 N HCl (50 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 식염수 (100 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 0.5:99.5 내지 5:95 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제로 무색유로서의 39 (0.220 g, 43 %)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.70-6.90 (m, 11H), 3.44 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 4.2 Hz, 2H).
단계 4: 6-[2-[4-(4-브로모-페녹시)-페닐]-5-(2-클로로-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드의 제조
5:1 톨루엔/에탄올 (6 ㎖) 중 39 (0.220 g, 0.496 mmol), 7 (0.061 g, 0.496 mmol) 및 p-톨루엔 설폰산 1수화물 (0.009 g, 0.0496 mmol)의 혼합물을 밤새 환류 온도에서 가열하였다. 그리고나서, 반응물을 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 1:9 내지 1:4 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제로 무색 시럽으로서의 표제 화합물의 유리 아민 (0.120 g, 46 %)을 얻었다: ESI MS m/z 530 [C28H21BrClN3O + H]+.
특히 실시예 31에 기술된 바와 같이 유리 아민을 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 회백색 고체로서의 표제 화합물 (0.090 g, 70 %)을 얻었다: R f 0.88 (97.5:2.5 메틸렌 클로라이드/메탄올); mp 130-138℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.20-7.70 (m, 9H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H); IR (ATR) 3290, 3085, 1661, 1477, 1232, 1067, 828, 756, 722 cm-1; ESI MS m/z 530 [C28H21BrClN3O + H]+; HPLC (방법 1) >99 % (AUC), t R = 16.19분 계산값 분석 C28H21BrClN3O·HCl·0.5H2O: C, 58.35; H, 4.02; N, 7.29. 실측값: C, 58.22; H, 3.96; N, 7.09.
실시예 40
6-[2-(2-클로로페닐)-5-(4-펜틸옥시페닐)-피롤-1-일메틸]-3-메톡시피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112007061167833-PCT00037
단계 1 : 중간체 48의 제조
디메틸 황산화물 (150 ㎖) 중 3-하이드록시-6-메틸-2-니트로피리딘 47 (15.0 g, 97.3 mmol), 탄산칼륨 (20.2 g, 146 mmol) 및 요오드메탄 (13.8 g, 97.3 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그리고나서, 반응물을 에틸 아세테이트 (500 ㎖) 및 물 (200 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리시키고 식염수 (3 × 300 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 백색 고체로서의 48 (15.9 g, 97 %)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.54 (s, 3H); ESI MS m/z 169 [C7H8N2O3 + H]+.
단계 2: 중간체 49의 제조
탄소 테트라클로라이드 (110 ㎖) 중 48 (11.0 g, 66.0 mmol), N-브로모숙신이미드 (12.8 g, 72.0 mmol), AIBN (1.08 g, 6.60 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드 (1.60 g, 6.60 mmol)의 혼합물을 밤새 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰고 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 ㎖) 및 물 (100 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리시키고 식염수 (2 × 100 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 미정제 브로마이드를 얻었다. 이러한 N,N-디메틸포름아미드 (80 ㎖) 중 미정제 브로마이드 및 칼륨 프탈이미드 (12.8 g, 69.3 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그리고나서, 반응물을 에틸 아세테이트 (300 ㎖) 및 물 (100 ㎖)으로 희석시키고, 유기층을 분리하고 식염수 (2 × 100 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시켜 농축하였다. 70:30 에틸 아세테이트/헥산의 혼합물로부터 재결정화에 의한 잔류물을 정제하여 백색 고체로서의 49 (11.0 g, 68 %)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.94 (s, 3H); ESI MS m/z 314 [C15H11N3O5 + H]+.
단계 3: 중간체 50 제조
에탄올 (100 ㎖) 중 49 (11.0 g, 35.1 mmol) 및 하이드라진 1수화물 (1.85 g, 37.0 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2 N HCl (19.3 ㎖, 38.6 mmol)을 첨가하고 30분 동안 연속하여 교반하였다. 그리고나서, 생성된 혼합물을 농축시키고 물 (100 ㎖)을 첨가하였다. 불용성 물질을 여과로 제거하고 여과물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 세척하고, 중탄산나트륨 (3.28 g, 39.0 mmol)으로 중화시키고 농축시켜 고체 잔류물을 얻었다. 에탄올 (200 ㎖)을 이 잔류물에 첨가시키고 불용성 물질을 여과로 제거하였다. 여과물을 농축시켜 백색 고체로서의 50 (4.62 g, 72 %)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (s, 2H); ESI MS m/z 184 [C7H9N3O3 + H]+.
단계 4: 중간체 51의 제조
5:1 톨루엔/에탄올 (12 ㎖) 중 50 (0.840 g, 2.34 mmol), 35 (0.430 g, 2.34 mmol) 및 p-톨루엔 설폰산 1수화물 (0.045 g, 0.234 mmol)의 혼합물을 밤새 환류 온도에서 가열하였다. 반응이 불완전하므로, 그리고나서 혼합물을 밀봉 튜브로 이전하고 7시간 동안 150℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 다발하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 ㎖) 및 물 (100 ㎖)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고 식염수 (2 × 50 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 1:19 내지 1:4 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제로 황색 오일로서의 표제 화합물 (0.280 g, 24 %)을 얻었다: R f 0.79 (50:50 에틸 아세테이트/헥산); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.60-7.20 (m, 7H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.77 (tt, J = 7.2, 6.6 Hz, 2H), 1.60-1.30 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H); APCI MS m/z 506 [C28H28ClN3O4 + H]+; HPLC (방법 1) 98.3 % (AUC), t R = 27.96분.
단계 5: 6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-펜틸옥시-페닐)-피롤-1-일메틸]-3-메톡시-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드의 제조
1:1 물/메탄올 (20 ㎖) 중 51 (0.050 g, 0.099 mmol), 염화암모늄 (0.053 g, 0.990 mmol) 및 철 분말 (0.039 g, 0.990 mmol)의 혼합물을 밤새 환류 온도에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축하고 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 및 중탄산나트륨 (50 ㎖)으로 희석하였다. 유기층을 분리시키고, 식염수 (50 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 1:19 내지 2:3 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제로 무색유로서의 표제 생성물의 유리 아민 (0.030 g, 64 %)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.50-7.00 (m, 6H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.82 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.50-1.20 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI MS m/z 476 [C28H30ClN3O2 + H]+.
특히 실시예 31에 기술된 바와 같이 유리 아민을 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 회백색 고체로서의 표제 화합물 (0.028 g, 87 %)을 얻었다: R f 0.71 (50:50 헥산/에틸 아세테이트); mp 55-60℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.20-7.50 (m, 6H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.77 (tt, J = 6.9, 6.3 Hz, 2H), 1.20-1.50 (m, 4H), 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H); IR (ATR) 3303, 3149, 2931, 2868, 1661, 1610, 1572, 1484, 1271, 1245, 1011, 833, 758 cm-1; ESI MS m/z 476 [C28H30ClN3O2 + H]+; HPLC (방법 1) 98.7 % (AUC), t R = 16.68분 계산값 분석 C28H30ClN3O2·HCl·H2O: C, 63.39; H, 6.27; N, 7.92. 실측값: C, 63.87; H, 6.07; N, 7.54
실시예 41
3-{6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-펜틸옥시-페닐)-피롤-1-일메틸]-3-메톡시-피리딘-2-일아미노}-프로판-1-올 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112007061167833-PCT00038
에탄올 (20 ㎖) 중 51 (0.150 g, 0.300 mmol) 및 3-아미노-1-프로판올 (0.070 g, 0.890 mmol)의 혼합물을 밤새 125℃의 밀봉 튜브 내에서 가열한 후, 24시간 동안 175℃의 밀봉 튜브 내에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜 다발하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 3:7 내지 1:1 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제로 연황색 시럽으로서의 표제 생성물의 유리 아민 (0.0791 g, 49 %)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.10 (m, 6H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.80-4.70 (br s, 1H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.50-3.30 (m, 4H), 1.50-1.90 (m, 4H), 1.20-1.50 (m, 4H), 0.93 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ESI MS m/z 534 [C31H36ClN3O3 + H]+.
특히 실시예 31에 기술된 바와 같이 유리 아민을 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 회백색으로서의 표제 화합물 (0.070 g, 83 %)을 얻었다: R f 0.57 (50:50 헥산/에틸 아세테이트); mp 86-88℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.50-7.20 (m, 6H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.90-1.50 (m, 4H), 1.50-1.20 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.0 Hz, 3H); IR (ATR) 3256, 2931, 2868, 1637, 1580, 1485, 1459, 1268, 1245, 1011, 833, 757 cm-1; ESI MS m/z 534 [C31H36ClN3O3 + H]+; HPLC (방법 1) 98.0 % (AUC), f R = 15.79분 계산값 분석 C31H36ClN3O3·HCl·H2O: C, 63.26; H, 6.68; N, 7.14; 실측값: C, 63.09; H, 6.60; N, 6.89.
실시예 42A 및 42B
2-아미노-6-[2-(2-클로로페닐)-5-(4-펜틸옥시페닐)피롤-1-일메틸]피리딘-3-올 하이드로클로라이드 (A) 및 6-[2-(2-클로로페닐)-5-(4-펜틸옥시페닐)피롤-1-일메틸]피리딘-2,3-디아민 하이드로클로라이드 (B)의 제조
Figure 112007061167833-PCT00039
단계1 : 중간체 56a 및 56b의 제조
30 % 수성 암모늄 하이드록사이드 (50 ㎖) 및 에탄올 (25 ㎖) 중 51 (0.800 g, 1.58 mmol)의 혼합물을 밤새 130℃의 밀봉 튜브 내에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축하고 에틸 아세테이트 (300 ㎖) 및 물 (50 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리시키고 식염수 (20 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하여 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 1:1 메틸렌 클로라이드/헥산)에 의한 정제로 황색 시럽으로서의 56a (0.322 g, 41 %)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.03 (s, 1H), 7.50-7.10 (m, 7H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.90-1.20 (m, 6H), 0.93 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ESI MS m/z 492 [C27H26ClN3O4 + H]+. 추가 용리로 황색 시럽으로서의 56b (0.267 g, 34 %)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.10 (m, 6H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.34 (s, 2H), 6.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.90-1.20 (m, 6H), 0.93 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ESI MS m/z 491 [C27H27ClN4O3H + H]+.
단계 2: 2-아미노-6-[2-(2-클로로페닐)-5-(4-펜틸옥시페닐)-피롤-1-일메틸]피리딘-3-올 하이드로클로라이드 (42A)의 제조
특히 실시예 40, 단계 5에 기술된 바와 같이 56a를 감소시켰다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 99:1 내지 97:3 메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의한 정제로 무색 시럽으로서의 2-아미노-6-[2-(2-클로로페닐)-5-(4-펜틸옥시페닐)-피롤-1-일메틸]피리딘-3-올 (A) (0.015 g, 18 %)를 얻는다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.50-7.20 (m, 6H), 6.86 (m, 2H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.95 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 4H), 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ESI MS m/z 462 [C27H28ClN3O2 + H]+.
특히 실시예 31에 기술된 바와 같이 A를 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 회백색으로서의 표제 화합물 (0.013 g, 80 %)을 얻었다: R f 0.64 (95:5 메틸렌 클로라이드/메탄올); mp 92-95℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.50-7.20 (m, 6H), 6.95 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.50-1.20 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI MS m/z 462 [C27H28ClN3O2+ H]+; HPLC (방법 1) >99 % (AUC), t R = 15.30분.
단계 3: 6-[2-(2-클로로페닐)-5-(4-펜틸옥시페닐)피롤-1-일메틸]피리딘-2,3-디아민 하이드로클로라이드 (42B)의 제조
특히 실시예 40에 기술된 바와 같이 56b를 감소시켰다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 98:2 메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의한 정제로 무색 시럽으로서의 6-[2-(2-클로로페닐)-5-(4-펜틸옥시페닐)피롤-1-일메틸]피리딘-2,3-디아민 (B) (0.014 g, 74 %)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.50-7.20 (m, 6H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.50-1.20 (m, 4H), 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ESI MS m/z 461 [C27H29ClN4O + H]+.
특히 실시예 31에 기술된 바와 같이 B를 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 회백색으로서의 표제 화합물 (0.013 g, 86 %)을 얻었다: R f 0.45 (97.5:2.5 메틸렌 클로라이드/메탄올); mp 95-100℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.50-7.20 (m, 6H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.50-1.20 (m, 4H), 0.93 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ESI MS m/z 461 [C27H29ClN4O + H]+; HPLC (방법 1) 96.6 % (AUC), t R = 15.80분.
실시예 43A 및 43B
3-{2-아미노-6-[2-(2-클로로페닐)-5-(4-펜틸옥시페닐)피롤-1-일메틸]피리딘-3-일옥시}프로판-1-올 하이드로클로라이드 (43A) 및 4-{2-아미노-6-[2-(2-클로로페닐)-5-(4-펜틸옥시페닐)피롤-1-일메틸]-피리딘-3-일옥시}부티로니트릴 하이드로클로라이드 (43B)의 제조
Figure 112007061167833-PCT00040
단계 1: 중간체 59a의 제조
디메틸 황산화물 (3 ㎖) 중 56a (0.050 g, 0.100 mmol), 탄산칼륨 (0.030 g, 0.200 mmol) 및 3-브로모-1-프로판올 (0.015 g, 0.110 mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 70℃에서 가열하였다. 그리고나서, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 및 물 (50 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 식염수 (3 × 50 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하여 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 98:2 메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의한 정제로 황색 시럽으로서의 59a (0.035 g, 64 %)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.60-7.20 (m, 7H), 6.88 (m, 2H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.30-4.30 (m, 6H), 2.20-1.00 (m, 8H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI MS m/z 550 [C30H32ClN3O5 + H]+.
단계 2: 3-{2-아미노-6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-펜틸옥시-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-3-일옥시}-프로판-1-올 하이드로클로라이드의 제조
특히 실시예 40, 단계 5에서 기술된 바와 같이 59a를 감소시켰다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 98:2 메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의한 정제로 무색 시럽의 3-{2-아미노~6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-펜틸옥시-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-3-일옥시}-프로판-1-올 (0.033 g, 정량)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.50-7.20 (m, 6H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.50-1.20 (m, 4H), 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ESI MS m/z 520 [C30H34ClN3O3+ H]+.
특히 실시예 31에 기술된 바와 같이 3-{2-아미노-6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-펜틸옥시-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-3-일옥시}-프로판-1-올을 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 회백색으로서의 표제 화합물 (0.030 g, 85 %)을 얻었다. R f 0.75 (95:5 메틸렌 클로라이드/메탄올); mp 120- 130℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.50-7.20 (m, 6H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.10-1.70 (m, 4H), 1.50-1.20 (m, 4H), 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H); IR (ATR) 3299, 3155, 2931, 2870, 1660, 1570, 1486, 1467, 1270, 1245, 1176, 1041, 831, 759 cm-1; ESI MS m/z 520 [C30H34ClN3O3 + H]+; HPLC (방법 1) 96.8 % (AUC), t R = 15.49분 계산값 분석 C30H34ClN3O3·HCl·1.5H2O: C, 61.75; H, 6.56; N, 7.20. 실측값: C, 61.94; H, 6.34; N, 6.86.
단계 3: 중간체 59b의 제조
특히 상기 단계 1에 기술된 바와 같이 56a와 4-브로모부티로니트릴을 반응시켰다. 그리고나서, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 및 물 (30 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 식염수 (3 × 20 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 황색 시럽으로서의 59b (0.10 g, 98 %)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.60-7.20 (m, 7H), 6.87 (m, 2H), 6.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.35 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.95 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.20-1.20 (m, 8H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI MS m/z 559 [C31H31ClN4O4 + H]+
단계 4: 4-{2-아미노-6-[2-(2-클로로페닐)-5-(4-펜틸옥시-페닐)피롤-1-일메틸]피리딘-3-일옥시}부티로니트릴 하이드로클로라이드 (43B)의 제조
특히 실시예 40, 단계 5에 기술된 바와 같이 59b를 감소시켰다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 99.5:0.5 메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의한 정제로 무색 시럽으로서의 4-{2-아미노-6-[2-(2-클로로페닐)-5-(4-펜틸옥시페닐)-피롤-1-일메틸]피리딘-3-일옥시}부티로니트릴 (0.070 g, 74 %)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.50-7.20 (m, 6H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.50-1.20 (m, 4H), 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ESI MS m/z 529 [C31H33ClN4O2+ H]+.
특히 실시예 31에 기술된 바와 같이 4-{2-아미노-6-[2-(2-클로로페닐)-5-(4-펜틸옥시페닐)-피롤-1-일메틸]피리딘-3-일옥시}부티로니트릴을 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 회백색으로서의 표제 화합물 (0.070 g, 94 %)을 얻었다: R f 0.69 (97.5:2.5 메틸렌 클로라이드/메탄올); mp 65-73℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.50-7.20 (m, 6H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.98 (S, 2H), 4.10 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.30-2.00 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.50-1.20 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.0 Hz, 3H); IR (ATR) 3298, 3142, 2931, 2869, 2679, 2245, 1660, 1571, 1486, 1270, 1245, 1176, 1036, 834, 758, 718 cm-1; ESI MS m/z 529 [C31H33ClN4O2+ H]+; HPLC (방법 1) 98.6% (AUC), t R = 16.73분 계산값 분석 C31H33ClN4O2·HCl·0.5H2O: C, 64.81 ; H, 6.14; N, 9.75. 실측값: C, 64.65; H, 5.99; N, 9.54.
실시예 44-47
1-(2-아미노-6-피리딘일메틸)-2,5-페닐피롤 유도체
Figure 112007061167833-PCT00041
특히 상기 실시예 44 및 45에 기술된 동일한 절차를 사용하고 적당한 기질 및 적당한 할로알켄올 또는 아미노알칸올을 사용하여, 하기 표 IV에 제시한 화합물을 얻고 HNMR 및 질량 스펙트럼 분석으로 확인하였다.
Figure 112007061167833-PCT00042
실시예 48
{4-[1-(6-아미노-피리딘-2-일메틸)-5-(2-클로로-페닐)-1H-피롤-2-일]-페닐}-피리미딘-5-일-아민의 제조
Figure 112007061167833-PCT00043
톨루엔 (40 ㎖) 중 11 (0.269 g, 0.613 mmol) 및 탄산세슘 (0.200 g, 0.613 mmol)의 혼합물의 가스를 제거하고 5-아미노피리미딘 (0.058 g, 0.613 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.014 g, 0.061 mmol), 및 라세믹-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (0.057 g, 0.092 mmol)으로 처리하였다. 반응물의 가스를 다시 제거하고 밤새 120℃의 밀봉 튜브에서 가열하였다. 그리고나서, 반응물을 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 96:4 메틸렌 클로라이드/메탄올) 후 예비 HPLC (방법 3)에 의해 잔류물을 정제시켜 회백색 고체로서의 표제 화합물 0.060 g (22 %)을 얻었다: R f 0.32 (95:5 메틸렌 클로라이드/메탄올); mp 88-90℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.46-7.13 (m, 9H), 6.32 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 7.1Hz, 1H)1 6.24 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H); IR (ATR) 3472, 3316, 3041, 1611, 1571, 1528, 1460, 1417, 1315, 1159, 754, 718 cm-1; ESI MS m/z 453 [C26H21ClN6 + H]+; HPLC (방법 1 ) >99 % (AUC), f R = 11.96분 계산값 분석 C26H21ClN6·1.5H2O: C, 65.06; H, 5.04; N, 17.51. 실측값: C, 64.83; H, 4.32; N, 16.97
실시예 49
6-{2-(2-클로로페닐)-5-[4-(피리미딘-5-일옥시)페닐]피롤-1-일메틸}-3-메톡시-2-니트로피리딘의 제조
Figure 112007061167833-PCT00044
단계 1 : 중간체 77의 제조
균질한 용액을 얻을 때까지 나트륨 (1.45 g, 63.0 mmol)을 메탄올 (100 ㎖)에 적하하고 실온에서 교반하였다. 그리고나서, 이 용액에 5-브로모피리미딘 76 (5.00 g, 31.4 mmol)으로 처리하고 밤새 110℃의 밀봉 튜브 내에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 <40℃의 온도에서 ∼20 ㎖의 부피로 농축시키고, 물 (20 ㎖)로 희석시킨 후 메틸렌 클로라이드 (3 × 50 ㎖)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 백색 고체로서의 77 (2.99 g, 86 %)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).
단계 2: 중간체 78의 제조
메탄올 (50 ㎖) 중 77 (2.99 g, 27.2 mmol) 및 분말 칼륨 하이드록사이드 (8.96 g of 85%, 136 mmol)의 혼합물을 밤새 150℃의 밀봉 튜브 내에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 추가 아세트산으로 중화시키고 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 고온 아세토니트릴 (2 × 100 ㎖)로 분쇄하고 아세토니트릴 추출물을 감압하에 농축하여 회백색 고체 7.51 g을 얻었다. 이 고체를 고온 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 분쇄하고 에틸 아세테이트 추출물을 감압하에 농축시켜 회백색 고체 1.81 g을 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 9:1 메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의한 추가 정제로 회백색 고체로서의 78 (1.11 g, 43 %)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSC-d 6) δ 10.45 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.34 (s, 2H).
단계 3: 중간체 79의 제조
디메틸아세타미드 (2.5 ㎖) 중 4'-플루오로아세토페논 (0.36 g, 2.60 mmol), 78 (0.25 g, 2.60 mmol) and 탄산칼륨 (0.43 g, 3.12 mmol)의 혼합물을 밤새 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (25 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (25 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 식염수 (25 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 1:1 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제로 백색 고체로서의 79 (0.21 g, 38 %)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.02 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H); ESI MS m/z 215 [C12H10N2O2 + H]+.
단계 4: 중간체 81의 제조
염화아연 (1.73 g, 12.7 mmol)을 200℃의 진공 하에서 30분 동안 건조시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 벤젠 (6.5 ㎖), 트리에틸아민 (0.96 g, 9.52 mmol), 그리고나서 t-부탄올 (0.70 g, 9.52 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후, 79 (1.36 g, 6.35 mmol) 및 2-클로로펜아실브로마이드 80 (1.48 g, 6.35 mmol)을 첨가하고 실온에서 7일 동안 연속하여 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 및 물 (50 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 식염수 (50 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 1:1 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제로 1H NMR 분석에 의해 측정된 바와 같이 81과 79의 6:4 혼합물인 황색 고체 1.24 g을 얻었다. 이 물질을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 5: 6-{2-(2-클로로페닐)-5-[4-(피리미딘-5-일옥시)페닐]피롤-1-일메틸}-3-메톡시-2-니트로피리딘의 제조
5:1 톨루엔/에탄올 (90 ㎖) 중 81 (1.23 g of ∼60 % 순도), 50 (0.61 g, 3.35 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 1수화물 (0.032 g, 0.168 mmol)의 혼합물을 7일 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 농축하였다.
플래시 크로마토그래피 (실리카, 1:1 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제로 황색 고체로서의 표제 생성물 (0.46 g, 2단계에 걸쳐 14 %)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.42-7.37 (m, 3H), 7.29-7.24 (m, 4H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.40 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.87 (s, 3H); ESI MS m/z 514 [C27H20ClN5O4 + H]+.
실시예 50
2-(2-아미노-6-{2-(2-클로로-페닐)-5-[4-(피리미딘-5-일옥시)-페닐]-피롤-1-일메틸}-피리딘-3-일옥시)-에탄올의 제조
Figure 112007061167833-PCT00045
단계 1: 중간체 83의 제조
디메틸포름아미드 (3.0 ㎖) 중 82 (0.150 g, 0.292 mmol) 및 리튬 클로라이드 (0.014 g, 0.321 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 155℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (300 ㎖) 및 1 N HCl (100 ㎖)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고 식염수 (2 × 50 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색유로서의 83 (0.150 g, 100 %)을 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 7.37-6.96 (m, 9H), 6.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H); ESI MS m/z 500 [C26H18ClN5O4+ H]+.
단계 2: 중간체 84의 제조
디메틸 황산화물 (5 ㎖) 중 83 (0.150 g, 0.300 mmol), 탄산칼륨 (0.062 g, 0.450 mmol) 및 2-브로모에탄올 (0.056 g, 0.450 mmol)의 혼합물을 3.5시간 동안 70℃에서 가열하였다. 그리고나서, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 및 물 (30 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리시키고 식염수 (3 × 20 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 7:3 헥산/에틸 아세테이트)에 의한 정제로 황색유로서의 84 (0.11 g, 67 %)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 7.60-7.11 (m, 9H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.13 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 4.8 Hz, 2H); ESI MS m/z 544 [C28H22ClN5O5 + H]+.
단계 3: 2-(2-아미노-6-{2-(2-클로로-페닐)-5-[4-(피리미딘-5-일옥시)-페닐]-피롤-1-일메틸}-피리딘-3-일옥시)-에탄올의 제조
방법 A에 기술된 바와 같이 84를 감소시킨다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 97.5:2.5 내지 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의한 정제로 백색 고체로서의 표제 화합물 (0.10 g, 96 %)을 얻었다: R f 0.36 (95:5 메틸렌 클로라이드/메탄올); mp 78-81℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.47-7.09 (m, 8H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.95 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 4.2 Hz, 2H); IR (ATR) 3338, 2924, 1615, 1560, 1475, 1407, 1251, 1185, 1035, 757, 717 cm-1; ESI MS m/z 514 [C28H24ClN5O3 + H]+; HPLC (방법 1) 95.1 % (AUC), t R = 12.16분 계산값 분석 C28H24ClN5O3·0.25H2O: C, 64.86; H, 4.76; N, 13.51. 실측값: C, 64.73; H, 4.57; N, 13.14.
실시예 51
2-(2-아미노-6-{2-(2-클로로-페닐)-5-[4-(피리미딘-5-일옥시)-페닐]-피롤-1-일메틸}-피리딘-3-일아미노)-에탄올의 제조
Figure 112007061167833-PCT00046
단계 1: 중간체 86의 제조
82 (0.150 g, 0.292 mmol), 에탄올아민 (1.0 ㎖), 물 (2.0 ㎖) 및 에탄올 (2.0 ㎖)의 혼합물을 6시간 동안 120℃의 밀봉 튜브에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하고 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 및 물 (30 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 식염수 (2 × 20 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 1:9 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제로 1H NMR 분석으로 측정된 86과 니트로 변위 부산물의 2:1 혼합물인 황색유 0.10 g을 얻었다. 이 물질을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: 2-(2-아미노-6-{2-(2-클로로-페닐-5-[4-(피리미딘-5-일옥시)-페닐]-피롤-1-일메틸}-피리딘-3-일아미노)-에탄올의 제조
특히 실시예 40, 단계 5에 기술된 바와 같이 86을 감소시켰다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 95:5 메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의한 정제로 회백색 고체로서의 표제 화합물, (0.060 g)을 얻었다: R f 0.23 (95:5 메틸렌 클로라이드/메탄올); mp 78-82℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.46-7.08 (m, 8H), 6.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 5.6 Hz, 2H); IR (ATR) 3349, 2924, 1676, 1580, 1560, 1481, 1407, 1252, 1200, 757, 717 cm-1; ESI MS m/z 513 [C28H25ClN6O2+ H]+; HPLC (방법 1) >99 % (AUC), t R = 12.16분 계산값 분석 C28H25ClN6O2·1.25H2O: C, 62.80; H, 5.18; N, 15.69. 실측값: C, 63.05; H, 4.76; N, 14.82.
실시예 52
펜탄산 {4-[1-(6-아미노-피리딘-2-일메틸)-5-(2-클로로-페닐)-1H-피롤-2-일]페닐}-아미드의 제조
Figure 112007061167833-PCT00047
단계 1 : 중간체 88의 제조
테트라하이드로퓨란 (5 ㎖) 중 4 (0.20 g, 0.695 mmol), 발레르 무수물 (0.155 g, 0.834 mmol), 트리에틸아민 (0.084 g, 0.834 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.085 g, 0.695 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 50℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 1:9 내지 1:1 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제로 백색 고체로서의 88 (0.22 g, 85 %)을 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.93 (m, 3H), 7.65 (m, 3H), 7.47-7.33 (m, 3H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.38-3.35 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESI MS m/z 372 [C21H22ClNO3 + H]+.
단계 2: 펜탄산 {4-[1-(6-아미노-피리딘-2-일메틸)-5-(2-클로로-페닐)-1H-피롤-2-일]-페닐}-아미드의 제조
5:1 톨루엔/에탄올 (6 ㎖) 중 88 (0.22 g, 0.592 mmol), 7 (0.073 g, 0.592 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 1수화물 (0.011 g, 0.059 mmol)의 혼합물을 밤새 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 1:1 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제로 백색 고체로서의 표제 화합물 (0.161 g, 59 %)을 얻었다: R f 0.09 (97.5:2.5 메틸렌 클로라이드/메탄올); mp 145-150℃; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.54-7.15 (m, 9H), 6.31 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.36 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H); IR (ATR) 3385, 3174, 2956, 2929, 1658, 1596, 1528, 1463, 1307, 1184, 837, 756, 720 cm-1; ESI MS m/z 459 [C27H27ClN4O + H]+; HPLC (방법 1) >99 % (AUC), t R = 13.19분 계산값 분석 C27H27ClN4O: C, 69.29; H, 6.03; N, 11.97. 실측값: C, 69.68; H, 5.93; N, 11.63.
실시예 53
6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-펜틸아미노-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112007061167833-PCT00048
테트라하이드로퓨란 (10 ㎖) 중 89 (0.060 g, 0.131 mmol) 및 보란-테트라하이드로퓨란 착물 (테트라하이드로퓨란 중 1.0 M 용액 0.66 ㎖, 0.66 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반한 후 밤새 환류 온도에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 HCl (물 중 6.0 M 용액 8 ㎖, 4.80 mmol)을 적하였다. 그리고나서, 혼합물을 2시간 동안 환류 온도에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 중탄산나트륨 고체 (4.03 g, 4.80 mmol)로 중화시키고 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 3:1 에틸 아세테이트/헥산, 그리고나서 100:0 내지 99:1 메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의한 정제로 연황색 시럽으로서의 표제 생성물의 유리 아민 (0.022 g, 38 %)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.10 (m, 8H), 6.55 (m, 2H), 6.29 (s, 2H), 6.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.09 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.25-1.46 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI MS m/z 445 [C27H29ClN4+ H]+.
특히 실시예 31에 기술된 바와 같이 유리 아민을 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 회백색 고체로서의 91 (0.025 g, 100 %)을 얻었다: R f 0.33 (2:1 헥산/에틸 아세테이트); mp 145-147℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.67-7.19 (m, 9H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 4H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H); IR (ATR) 3295, 3088, 2858, 2669, 2461, 1660, 1627, 1486, 1387, 1345, 1170, 994, 760 cm-1; ESI MS m/z 445 [C27H29ClN4 + H]+; HPLC (방법 1) 98.8 % (AUC), t R = 12.94분 계산값 분석 C27H29ClN4·2HCl·1.5H2O: C, 59.51; H, 6.29; N, 10.28. 실측값: C, 60.10; H, 5.97; N, 9.69.
실시예 54
2-[(2-아미노-6-{[2-(2-클로로페닐)-5-(4-프로폭시페닐)-1 H -피롤-1-일]메틸}피리딘-3-일)옥시]에탄올의 제조
Figure 112007061167833-PCT00049
단계 1 : 1-(2-클로로페닐)-4-(4-프로폭시페닐)-부탄-1,4-디온 (중간체 101)의 제조
벤젠 20 ㎖ 중 용융된 ZnCl2 11.7 gm (85.6 mmol) 용액에 트리에틸아민 8.50 ㎖ (64 mmol) 및 무수 t-부탄올 6.12 ㎖ (64 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1-(4-프로폭시페닐)에타논 100 11.45 gm (64 mmol) 및 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에타논 99 10.0 gm (42.8 mmol)의 용해 후, 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 물 100 ㎖에 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 2번 추출하였다. 합해진 유기층을 물 (150 ㎖), 포화 식염수로 세척하였고, (Na2SO4)로 건조시켜 감압하에 용매를 제거하였다. 2 %-4 %-8 % 에틸 아세테이트-헥산을 사용한 잔류물의 컬럼 크로마토그래피로 연황색 고체 5.3 gm (37 %)을 얻었다. 이를 고온 헥산-에틸 아세테이트로 재결정화하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.04 (t, 3H, J = 7.42 Hz), 1.82 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.98 (t, 2H, J= 6.5 Hz), 6.92 (d, 2H J=8.9 Hz), 7.38 (m, 3H), 7.64 (m, 1H), 7.97 (m, 2H).
단계 2: 아세트산 2-(6-메틸-2-니트로-피리딘-3-일옥시)-에틸 에스테르 (중간체 94)의 제조
DMF 90 ㎖ 중 3-하이드록시-6-메틸-2-니트로피리딘 1 5.0 gm (32.4 mmol)의 용액에 KF 5.65 gm (97.3 mmol)을 첨가하고 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액에 아세트산 2-브로모 에틸 에스테르 93 5.95 gm (35.6 mmol)을 첨가하였다. 불균일한 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용액을 물 200 ㎖에 붓고 2번(300 ㎖) EtOAc로 추출하였다. 합해진 유기층을 물, 포화 식염수로 2번 (300 ㎖) 세척하고, (무수 Na2SO4)로 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 10 %-20 % EtOAc-헥산을 용리액으로 사용한 잔류물의 컬럼 크로마토그래피로 황색유 4.5 gm (58 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.07 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.28 (t, 2H, J=4.8 Hz), 4.40 (t, 2H, J= 4.8 Hz), 7.35 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.4 (d, 2H J=8.5 Hz).
단계 3: 아세트산 2-(6-브로모메틸-2-니트로-피리딘-3-일옥시)-에틸 에스테르 (중간체 95)의 제조
CCl4 125 ㎖ 중 아세트산 2-(6-메틸-2-니트로-피리딘-3-일옥시)-에틸 에스테르 94 2.16 gm (9.0 mmol), N-브로모숙신이미드 1.76 gm (9.9 mmol)의 용액에 AIBN 0.074 gm (44.9 μmol)을 첨가하고 반응물을 1시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 1시간 후 500 와트 태양등을 사용하여 추가 4시간 동안 환류 용액에 조사하였다. 혼합물을 CCl4 300 ㎖에 붓고 물, 포화 식염수로 2번 (150 ㎖) 세척하고, 유기층을 (무수 Na2SO4)로 건조시키고 용매를 감압하에 제거시켰다. 50 %-30 %-10 % CH2Cl2-헥산을 사용한 잔류물의 컬럼 크로마토그래피로 연황색 고체 1.06 gm (37 %)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.06 (s, 3H), 4.31 (t, 2H, J=4.1Hz), 4.41 (t, 2H, J= 4.1Hz), 4.48 (s, 2H), 7.49 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.65 (d, 2H J=8.5 Hz).
단계 4: 아세트산 2-[6-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-니트로-피리딘-3-일옥시]-에틸 에스테르 (중간체 97)의 제조
DMF 7 ㎖ 중 0.31 gm (0.97 mmol)의 용액에 칼륨 프탈이미드 96 0.189 gm (1.02 mmol)을 첨가하고 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고 헥산으로 세척하여 백색 고체 0.35 gm (94 %)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.03 (s, 3H), 4.26 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 4.94 (s, 3H), 7.44 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 7.48 (d, 2H J=8.6 Hz), 7.72 (m, 2H), 7.85 (m, 2H).
단계 5: 아세트산 2-(6-아미노메틸-2-니트로피리딘-3-일옥시)-에틸 에스테르 (중간체 98)의 제조
에탄올 5 ㎖ 중 아세트산 2-[6-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-니트로-피리딘-3-일옥시]-에틸 에스테르 97 0.35 gm (0.97 mmol)의 용액에 하이드라진 수화물 0.051 ㎖ (1.01 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 그리고나서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 옮기고 용매를 감압하에 제거하였다. CHCl3 (200 ㎖) 중에 잔류물을 취하고 물, 포화 식염수로 2번 (100 ㎖) 세척하고, (Na2SO4)로 건조하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 이것은 추가 정제 또는 특성화 없이 사용되었다.
단계 6: 2-{6-[2-(2-클로로페닐)-5-(4-프로폭시페닐)-피롤-1일메틸]-2-니트로-피리딘-3-일옥시}-에탄올 (중간체 102)의 제조
5:1 톨루엔-에탄올 3 ㎖ 중 아세트산 2-(6-아미노메틸-2-니트로피리딘-3-일옥시)-에틸 에스테르 (0.8 mmol) 0.2 gm의 용액에 1-(2-클로로페닐)-4-(4-프로폭시페닐)-부탄-1,4-디온 0.20 gm 및 p-TsOH 10 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 72시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CHCl3 200 ㎖에 붓고 물, 포화 식염수로 2번 (100 ㎖) 세척하고, (Na2SO4)로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 4 % 메탄올-클로로포름을 용리액으로 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일 100 mg (25 % 수율)을 얻었다. 이것을 추가 정제 또는 특성화 없이 사용하였다.
단계 7: 2-[(2-아미노-6-{[2-(2-클로로페닐)-5-(4-프로폭시페닐)-1H-피롤-1-일]메틸}피리딘-3-일)옥시]에탄올의 제조
1:1 에탄올-아세트산 4 ㎖ 중 2-{6-[2-(2-클로로페닐)-5-(4-프로폭시페닐)-피롤-1일메틸]-2-니트로-피리딘-3-일옥시}-에탄올 0.1 gm (0.2 mmol)의 용액에 Fe 분말 0.55 gm을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 96℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 포화 NaHCO3 100 ㎖에 붓고 CH2Cl2로 2번 추출하였다. 합해진 유기층을 (Na2SO4)로 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 1 %-2 % 메탄올-클로로포름-0.5 % Et3N을 용리액으로 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체 0.037 gm (39 % 수율)을 얻었다. mp 89-92℃ 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.00 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.23 (br s, 3H), 1.77 (m, 2H), 3.88 (m, 4H), 3.98 (t, 2H, J= 4.3 Hz), 4.99 (s, 2H), 5.65 (d, 1H, J=8.05 Hz), 6.29 (s, 2H), 6.72 (d, 1H, J=8.05 Hz), 6.84 (d, 1H, J=8.78 Hz), 7.21 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.36 (m, 1H); MS (ES) m/z 478.2 ([M+H]+).
실시예 55
6-[(2,5-디페닐-1H-피롤-1-일)메틸]피리딘-2-아민의 제조
Figure 112007061167833-PCT00050
EtOH (2 ㎖) 및 톨루엔 (10 ㎖) 중 6-(아미노메틸)피리딘-2-아민 (0.05Og, 0.4 mmol)을 용해시켰다. 이 혼합물에 pTSA (5 mg) 및 1,4-디페니-1,4-부탄디온 (0.124g, 0.4mmol)을 첨가하였다. 용액을 밤새 환류 온도로 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (20:1 CHCl3:MeOH)로 정제하여 백색 고체로서의 6-[(2,5-디페닐-1H-피롤-1-일)메틸]피리딘-2-아민을 얻었다. mp 143-144℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 5.06 (s, 2H), 5.50 (d, 1H, J= 7.3 Hz), 5.82 (s, 2H), 6.16 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 6.34 (s, 2H), 7.18 (t, 1H, J= 7.47 Hz), 7.28 (t, 2H, J=8.5 Hz), 7.36 (m, 4H), 7.40 (m, 4H); MS (ES) m/z 326.3.
실시예 56-67
6-[(2,5-디페닐-1 H -피롤-일)메틸]피리딘-2-아민 유도체의 제조
Figure 112007061167833-PCT00051
특히 실시예 55에 기술된 동일한 절차를 사용하고 적당하게 치환된 1,4-디페닐부탄디온을 반응물로 사용하여, 하기 표 V에 제시된 화합물을 얻고 HNMR 및 질량 스펙트럼 분석으로 확인하였다.
Figure 112007061167833-PCT00052
실시예 68
테스트 화합물의 BACE-1 결합 친화력 평가
형광 반응 속도 분석
최종 분석 조건: 10 nM 인간 BACE1 (또는 10 nM 쥐과 BACE1), 25 μM 기질 (WABC-6, MW 1549.6, AnaSpec사), 완충액: 50 mM Na-아세테이트, pH 4.5, 0.05 % CHAPS, 25 % PBS, 실온. Na-아세테이트는 Aldrich사에서 시판된 것 (Cat.# 24,124-5), CHAPS는 Research Organics사에서 시판된 것 (Cat. # 1304C 1X), PBS는 Mediatech사에서 시판된 것 (Cellgro) (Cat# 21-031-CV), 펩티드 기질 AbzSEVNLDAEFRDpa는 AnaSpec사에 시판된 것, 펩티드 명칭: WABC-6
스톡 기질 (AbzSEVNLDAEFRDpa) 농도의 측정: 펩티드 질량 및 MW을 이용하여 DMSO 중에 ∼25 mM 스톡 용액을 제조하고, 1X PBS 중 ∼25 μM (1:1000)로 희석한다. 소광 계수 ε 18172 M-1 cm-1를 사용하여 354 nm에서의 흡광도로 농도를 측정하고, 스톡 기질의 농도를 보정하고, 기질 스톡을 -80℃에서 소분액으로 저장한다.
[기질 스톡] = ABS354 nm × 106 / 18172 (mM)
소광 계수 ε354 nm는 동일한 억제 물질-형광 물질 쌍을 갖는 TACE 펩티드 기질로부터 얻은 값을 조정하였다.
스톡 효소 농도의 측정: 6 M 구아니디니움 하이드로클로라이드 (Research Organics사, Cat. # 5134G-2) (pH ~6) 중의 hBACE1 및 MuBACE1에 대해 ε 64150 M-1cm-1을 사용하여 280 nm에서의 흡광도로 각 효소의 스톡 농도를 측정한다. 기지의 아미노산 조성 및 Trp (5.69 M-1cm-1) 및 Tyr (1.28 M-1cm-1) 잔기에 대해 공개된 소광 계수 (Anal. Biochem. 182, 319-326)를 기준으로 각 효소에 대한 소광 계수 ε280 nm를 계산하였다.
희석 및 혼합 단계: 총 반응 부피: 100 ㎕
완충액 A(66.7 mM Na-아세테이트, pH 4.5, 0.0667 % CHAPS) 중 2X 억제제 희석물을 제조하고,
완충액 A(66.7 mM Na-아세테이트, pH 4.5, 0.0667 % CHAPS) 중 4X 효소 희석물을 제조하고,
1X PBS 중 100 μM 기질 희석물을 제조하고, 그리고
50 ㎕ 2X 억제제, 25 ㎕ 100 μM 기질을 96웰 판(DYNEX Technologies사, VWR #: 11311-046) 웰에 첨가하고, 직후 (억제제 및 기질 혼합물에 첨가한) 4X 효소 25 ㎕를 첨가하고, 형광 리딩을 시작한다.
형광 리딩: λex 320 nm 및 λem 420 nm에서의 리딩을 실온에서 30분 동안 매 40초에 취하고 기질 분해 속도 (Vj)에 대핸 선형 기울기를 측정한다.
억제율% 계산: 억제율% = 100 × (1- vi / vO)
vi: 억제제 존재 하에 기질 분해 속도
vO: 억제제 부재 하에 기질 분해 속도
IC50 측정: 억제율% = ((B × IC50 n) + (100 × IO n)) / (IC50 n + IO n)
(엑셀에서 LSW 툴바의 모델 # 39, 여기서 B는 0에 가까워야 하는 효소 대조군으로부터의 억제율%임) 억제율%은 억제제 농도 (IO)에 대해 플롯하고, 데이타를 상기식에 대입하여 각 화합물에 대한 IC50 값 및 Hill 수 (n)를 얻는다. 10번 이상 다른 억제제 농도를 테스트 하는 것이 바람직하다. 얻어진 데이타를 하기 표 VI에 표시한다.
Figure 112007061167833-PCT00053
Figure 112007061167833-PCT00054
Figure 112007061167833-PCT00055

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적 허용 염:
    화학식 I
    Figure 112007061167833-PCT00056
    상기 식에서,
    X는 CH2 또는 NR이고;
    R은 H 또는 알킬이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 기(각 기는 임의 치환됨)이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, NR6R7, OR8, 또는 알킬, 할로알킬 또는 아릴 기(각 기는 임의 치환됨)이고;
    R5는 H이거나 또는 각각 임의 치환된 알킬 또는 할로알킬 기이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H이거나 또는 임의 치환된 알킬기이고; 그리고
    R8은 H이거나 또는 알킬 또는 알케닐 기(각 기는 임의 치환됨)이다.
  2. 제1항에 있어서, X는 CH2인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 임의 치환된 시클로알킬 또는 페닐 기인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1은 할로겐, OR13, 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의 치환되는 페닐이고, R13은 H 또는 임의 치환된 알킬, 할로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2는 임의 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 기인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R2는 할로겐, OR12, CO2R12, CONHR12, NHCOR12, 또는 알킬, 할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기(각 기는 임의 치환됨)로부터 선택되는 치환기에 의해 임의 치환되는 페닐인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물:
    화학식 Ia
    Figure 112007061167833-PCT00057
    상기 식에서,
    Y는 CR12 또는 N이고;
    R3, R4 및 R5는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고;
    R9는 H, 할로겐, OR12, CO2R12, CONHR12, NHCOR12이거나, 또는 알킬, 할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기(각 기는 임의 치환됨)이고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, 할로겐, OR13이거나, 또는 알킬 또는 할로알킬 기(각 기는 임의 치환됨)이고; 그리고
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 임의 치환된 알킬, 할로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기(각 기는 임의 치환됨)이다.
  8. 제7항에 있어서, R10은 H, 할로겐, OR13이거나 또는 임의 치환된 알킬기인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, R10은 H, 할로겐, 알킬 또는 알콕시이고 R11은 H인 화합물.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, Y는 CH인 화합물.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, R9는 H, OR12이거나, 또는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기(각 기는 임의 치환됨)인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3은 H, OR8 또는 알킬인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3은 NHR5기에 대한 오르소 위치에서 고리에 결합하고 R4는 H인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, R5는 H인 화합물.
  15. 제7항에 있어서,
    N-{4-[1-(6-아미노-피리딘-2-일메틸)-5-(2-클로로-페닐)-1H-피롤-2-일]-페 닐}-3-메틸-벤자미드;
    N-{4-[1-(6-아미노-피리딘-2-일메틸)-5-(2-클로로-페닐)-1H-피롤-2-일]-페닐}-3-브로모-벤자미드;
    N-{4-[1-(6-아미노-피리딘-2-일메틸)-5-(2-클로로-페닐)-1H-피롤-2-일]-페닐}-벤자미드;
    6-[2-(4-브로모-페닐)-5-(2-클로로-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민;
    6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민;
    4-[1-(6-아미노-피리딘-2-일메틸)-5-(2-클로로-페닐)-1H-피롤-2-일]-페놀;
    6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-프로폭시-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드;
    6-[2-(4-부톡시-페닐)-5-(2-클로로-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드;
    6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-펜틸옥시-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드;
    6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-헥실옥시-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드;
    4-{4-[1-(6-아미노-피리딘-2-일메틸)-5-(2-클로로-페닐)-1H-피롤-2-일]-페녹시}-부티로니트릴 하이드로클로라이드;
    5-{4-[1-(6-아미노-피리딘-2-일메틸)-5-(2-클로로-페닐)-1H-피롤-2-일]-페녹시}-펜탄니트릴 하이드로클로라이드;
    6-{4-[1-(6-아미노-피리딘-2-일메틸)-5-(2-클로로-페닐)-1H-피롤-2-일]-페녹시}-헥산니트릴 하이드로클로라이드;
    6-{2-(2-클로로-페닐)-5-[4-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-피롤-1-일메틸}-피리딘-2-일아민 디하이드로클로라이드;
    6-{2-(2-클로로-페닐)-5-[2-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-피롤-1-일메틸}-피리딘-2-일아민 디하이드로클로라이드;
    6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-페녹시-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드;
    6-[2-바이페닐-4-일-5-(2-클로로-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민;
    6-{2-(2-클로로-페닐)-5-[4-(1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-페닐]-피롤-1-일메틸}-피리딘-2-일아민;
    6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-피리미딘-5-일-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민;
    6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-피리딘-3-일-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민;
    6-{2-(2-클로로-페닐)-5-[4-(피리미딘-2-일옥시)-페닐]-피롤-1-일메틸}-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드;
    6-{2-(2-클로로-페닐)-5-[4-(티아졸-2-일옥시)-페닐]-피롤-1-일메틸}-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드;
    6-{2-(2-클로로-페닐)-5-[4-(피리다진-3-일옥시)-페닐]-피롤-1-일메틸}-피리 딘-2-일아민 하이드로클로라이드;
    6-{2-(2-클로로-페닐)-5-[4-(피라진-2-일옥시)-페닐]-피롤-1-일메틸}-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드;
    6-{2-(2-클로로-페닐)-5-[4-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-피롤-1-일메틸}-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드;
    6-{2-(2-클로로-페닐-5-[4-(피리미딘-5-일옥시)-페닐]-피롤-1-일메틸}-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드;
    1-(4-{4-[1-(6-아미노-피리딘-2-일메틸)-5-(2-클로로-페닐)-1H-피롤-2-일]-페녹시}-페닐)-에타논 하이드로클로라이드;
    6-[2-[4-(4-브로모-페녹시)-페닐]-5-(2-클로로-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드;
    6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-펜틸옥시-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드;
    6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-펜틸옥시-페닐)-피롤-1-일메틸]-3-메톡시-2-니트로-피리딘;
    6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-펜틸옥시-페닐)-피롤-1-일메틸]-3-메톡시-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드;
    3-{6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-펜틸옥시-페닐)-피롤-1-일메틸]-3-메톡시-피리딘-2-일아미노}-프로판-1-올 하이드로클로라이드;
    2-아미노-6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-펜틸옥시-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘 -3-올 하이드로클로라이드;
    6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-펜틸옥시-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2,3-디아민 하이드로클로라이드;
    3-{2-아미노-6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-펜틸옥시-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-3-일옥시}-프로판-1-올 하이드로클로라이드;
    4-{2-아미노-6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-펜틸옥시-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-3-일옥시}-부티로니트릴 하이드로클로라이드;
    2-{2-아미노-6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-펜틸옥시-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-3-일아미노}-에탄올 하이드로클로라이드;
    3-{2-아미노-6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-펜틸옥시-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-3-일아미노}-프로판-1-올 하이드로클로라이드;
    2-{2-아미노-6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-펜틸옥시-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-3-일옥시}-에탄올 하이드로클로라이드;
    2-{2-아미노-6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-펜틸옥시-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-3-일옥시}-에탄올 하이드로클로라이드;
    2-{2-아미노-6-[2-(4-브로모-페닐)-5-(2-클로로-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-3-일옥시}-에탄올;
    {4-[1-(6-아미노-피리딘-2-일메틸)-5-(2-클로로-페닐)-1H-피롤-2-일]-페닐}-피리미딘-5-일-아민;
    2-(2-아미노-6-{2-(2-클로로-페닐)-5-[4-(피리미딘-5-일옥시)-페닐]-피롤-1- 일메틸}-피리딘-3-일옥시)-에탄올;
    2-(2-아미노-6-{2-(2-클로로-페닐)-5-[4-(피리미딘-5-일옥시)-페닐]-피롤-1-일메틸}-피리딘-3-일아미노)-에탄올;
    펜탄산 {4-[1-(6-아미노-피리딘-2-일메틸)-5-(2-클로로-페닐)-1H-피롤-2-일]-페닐}-아미드;
    6-[2-(2-클로로-페닐)-5-(4-펜틸아미노-페닐)-피롤-1-일메틸]-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드;
    2-[(2-아미노-6-{[2-(2-클로로페닐)-5-(4-프로폭시페닐)-1H-피롤-1-일]메틸}피리딘-3-일)옥시]에탄올;
    6-[(2,5-디페닐-1H-피롤-1-일)메틸]피리딘-2-아민;
    6-{[2-페닐-5-(4-프로폭시페닐)-1H-피롤-1-일]메틸}피리딘-2-아민;
    에틸 4-[1-[(6-아미노피리딘-2-일)메틸]-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-2-일]벤조에이트;
    에틸 4-{1-[(6-아미노피리딘-2-일)메틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}벤조에이트;
    4-{1-[(6-아미노피리딘-2-일)메틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}-N-시클로프로필벤자미드;
    4-{1-[(6-아미노피리딘-2-일)메틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}-N-에틸벤자미드;
    4-[1-[(6-아미노피리딘-2-일)메틸]-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-2-일]-N-에틸벤자미드;
    4-{1-[(6-아미노피리딘-2-일)메틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}-N-이소프로필벤자 미드;
    4-{1-[(6-아미노피리딘-2-일)메틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}-N-부틸벤자미드;
    N-알릴-4-{1-[(6-아미노피리딘-2-일)메틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}벤자미드;
    4-{1-[(6-아미노피리딘-2-일)메틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}-N-프로필벤자미드;
    4-{1-[(6-아미노피리딘-2-일)메틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}-N-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)벤자미드;
    4-{1-[(6-아미노피리딘-2-일)메틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}-N-시클로부틸벤자미드;
    이의 입체이성질체; 및
    이의 약학적 허용 염
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  16. 과도한 BACE 활성과 관련된 질병 또는 질환의 치료가 필요한 환자에서 과도한 BACE 활성과 관련된 질병 또는 질환을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 유효량을 상기 환자에게 제공하는 단계를 포함하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 β-아밀로이드 침작물 또는 신경 섬유 농축체의 생성을 특징으로 하는 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 알츠하이머병; 인지 장애; 다운 증후군; HCHWA-D; 인지력 저하; 노인성 치매; 대뇌 아밀로이드 맥관병증; 및 신경 변성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 유효량과 BACE의 수용체를 접촉시키는 단계를 포함하는 BACE 활성을 조절하는 방법.
  20. 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 유효량 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학적 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
JP2008503459A (ja) * 2004-06-16 2008-02-07 ワイス β−セクレターゼを阻害するためのアミノ−５，５−ジフェニルイミダゾロン誘導体
RU2006144075A (ru) 2004-06-16 2008-07-27 Вайет (Us) ДИФЕНИЛИМИДАЗОПИРИМИДИН И -ИМИДАЗОЛАМИНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ β-СЕКРЕТАЗЫ
EP1831170A4 (en) * 2004-12-14 2009-10-14 Astrazeneca Ab SUBSTITUTED AMINOPYRIDINES AND THEIR USE
BRPI0606690A2 (pt) * 2005-01-14 2009-07-14 Wyeth Corp composto; uso do composto para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado com uma atividade excessiva de bace; e composição farmacêutica
CA2597594A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 Wyeth Azolylacylguanidines as beta-secretase inhibitors
TW200738683A (en) * 2005-06-30 2007-10-16 Wyeth Corp Amino-5-(5-membered)heteroarylimidazolone compounds and the use thereof for β-secretase modulation
AU2006266167A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Wyeth Amino-5-(6-membered)heteroarylimidazolone compounds and the use thereof for beta-secretase modulation
TW200730523A (en) * 2005-07-29 2007-08-16 Wyeth Corp Cycloalkyl amino-hydantoin compounds and use thereof for β-secretase modulation
WO2007038271A1 (en) * 2005-09-26 2007-04-05 Wyeth Amino-5- [4- (difluoromethoxy) phenyl] -5-phenylimidazolone compounds as inhibitors of the beta-secretase (bace)
EP1966185A2 (en) * 2005-12-19 2008-09-10 Wyeth a Corporation of the State of Delaware 2-AMINO-5-PIPERIDINYLIMIDAZOLONE COMPOUNDS AND USE THEREOF FOR ß-SECRETASE MODULATION
WO2007100536A1 (en) * 2006-02-24 2007-09-07 Wyeth DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE
US7700606B2 (en) * 2006-08-17 2010-04-20 Wyeth Llc Imidazole amines as inhibitors of β-secretase
EP2064201A2 (en) * 2006-09-21 2009-06-03 Wyeth Indolylalkylpyridin-2-amines for the inhibition of beta-secretase
CN102838532A (zh) * 2006-11-24 2012-12-26 Ac免疫有限公司 用于治疗与淀粉样物质或淀粉样蛋白有关的疾病的吡唑胺和噻唑胺衍生物
CL2008000784A1 (es) * 2007-03-20 2008-05-30 Wyeth Corp Compuestos amino-5-[-4-(diflourometoxi) fenil sustituido]-5-fenilmidazolona, inhibidores de b-secretasa; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar alzheimer, deterioro cognitivo, sindrome de down, disminucion co
PE20090617A1 (es) * 2007-03-23 2009-05-08 Wyeth Corp Compuestos amino-5-[-4-(difluorometoxi)fenil]-5-fenilimidazolona para la inhibicion de -secretasa
DK2628481T3 (en) 2009-06-11 2016-06-06 Abbvie Bahamas Ltd Tri-substituted heterocycles AS INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS (HCV) replication
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8497264B2 (en) 2010-03-15 2013-07-30 Amgen Inc. Amino-oxazines and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
EP2547685A1 (en) 2010-03-15 2013-01-23 Amgen Inc. Spiro-tetracyclic ring compounds as beta - secretase modulators
JP6065183B2 (ja) 2010-03-24 2017-01-25 アミテック セラピューティック ソリューションズ，インク． キナーゼ阻害に役立つ複素環式化合物
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
US8921363B2 (en) 2010-08-05 2014-12-30 Amgen Inc. Derivatives of 1 H-isoindol-3-amine, 1 H-iso-aza-indol-3amine, 3,4-dihydroisoquinolin-1-amine, and 1,4-dihydroisoquinolin-3-amine as beta-secretase inhibitors
DK3311666T3 (da) 2010-08-18 2021-06-28 Biosplice Therapeutics Inc Diketoner og hydroxyketoner som aktivatorer af catenin-signalvejen
EP2643325A1 (en) 2010-11-23 2013-10-02 Amgen Inc. Spiro-amino-imidazolone and spiro-amino-dihydro-pyrimidinone compounds as beta-secretase modulators and methods of use
EP2673279A1 (en) 2011-02-07 2013-12-18 Amgen Inc. 5-amino-oxazepine and 5-amino-thiazepane compounds as beta-secretase antagonists and methods of use
WO2012112462A1 (en) 2011-02-15 2012-08-23 Amgen Inc. Spiro-amino-imidazo-fused heterocyclic compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
JP2014526560A (ja) 2011-09-21 2014-10-06 アムジエン・インコーポレーテツド β‐セクレターゼ調節因子としてのアミノオキサジン化合物およびアミノジヒドロチアジン化合物および使用方法
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
WO2014078314A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Amgen Inc. Amino-oxazine and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
DK2968249T3 (en) 2013-02-22 2019-03-04 Samumed Llc GAMMA DIKETONS AS WNT / BETA-CATENIN SIGNAL ROAD ACTIVATORS
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
EP3089757A1 (en) 2014-01-03 2016-11-09 AbbVie Inc. Solid antiviral dosage forms
BR112017003959B1 (pt) 2014-08-20 2022-08-02 Samumed, Llc Uso de um composto de fórmula i ou um sal dermatologicamente aceitável do mesmo

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE45198B1 (en) 1976-06-05 1982-07-14 Wyeth John & Brother Ltd Guanidine derivatives
DE2901362A1 (de) 1978-01-25 1979-07-26 Sandoz Ag Guanidinderivate, ihre herstellung und verwendung
GB1588096A (en) 1978-05-20 1981-04-15 Wyeth & Bros Ltd John Pyrrole derivatives
GB9511694D0 (en) 1995-06-09 1995-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzamide derivatives
ZA967800B (en) 1995-09-20 1997-04-03 Yamanouchi Pharma Co Ltd Heteroaryllsubstituted acryloylguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
GB9611046D0 (en) 1996-05-25 1996-07-31 Wivenhoe Techn Ltd Pharmacological compounds
GB2323841A (en) 1997-04-04 1998-10-07 Ferring Bv Group Holdings Pyridine derivatives with anti-tumor and anti-inflammatory activity
TW544448B (en) 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
US6492408B1 (en) 1999-07-21 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
DE10024319A1 (de) 2000-05-17 2001-11-22 Merck Patent Gmbh Bisacylguanidine
DE10046993A1 (de) 2000-09-22 2002-04-11 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltendes Medikament
US7160905B2 (en) * 2001-11-30 2007-01-09 Smithkline Beecham P.L.C. Hydroxyethylene compounds with Asp2 inhibitory activity
AU2002347022A1 (en) 2001-12-20 2003-07-09 Novo Nordisk A/S Benzimidazols and indols as glucagon receptor antagonists/inverse agonisten
US7053220B2 (en) 2002-02-01 2006-05-30 Elan Pharmaceuticals, Inc. Hydroxyalkanoyl aminopyrazoles and related compounds
US6974829B2 (en) 2002-05-07 2005-12-13 Elan Pharmaceuticals, Inc. Succinoyl aminopyrazoles and related compounds
WO2004058727A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3,5-dihydro-4h-imidazol-4-ones for the treatment of obesity
GB0308318D0 (en) * 2003-04-10 2003-05-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
TW200512195A (en) * 2003-04-21 2005-04-01 Elan Pharm Inc Benzamide 2-hydroxy-3-diaminoalkanes
JP2007506674A (ja) 2003-07-01 2007-03-22 バイエル クロップサイエンス ゲーエムベーハー 殺虫剤としての３−ピリジルカルボキサミド誘導体
US7700603B2 (en) 2003-12-15 2010-04-20 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
EP2343069B1 (en) 2003-12-15 2016-03-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7592348B2 (en) 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
RU2006144075A (ru) 2004-06-16 2008-07-27 Вайет (Us) ДИФЕНИЛИМИДАЗОПИРИМИДИН И -ИМИДАЗОЛАМИНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ β-СЕКРЕТАЗЫ
JP2008503459A (ja) 2004-06-16 2008-02-07 ワイス β−セクレターゼを阻害するためのアミノ−５，５−ジフェニルイミダゾロン誘導体
BRPI0606690A2 (pt) 2005-01-14 2009-07-14 Wyeth Corp composto; uso do composto para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado com uma atividade excessiva de bace; e composição farmacêutica
CA2597594A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 Wyeth Azolylacylguanidines as beta-secretase inhibitors
WO2006088705A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 Wyeth Terphenyl guanidines as [beta symbol] -secretase inhibitors
WO2006088694A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 Wyeth SUBSTITUTED THIENYL AND FURYL ACYLGUANIDINES AS β-SECRETASE MODULATORS
TW200738683A (en) 2005-06-30 2007-10-16 Wyeth Corp Amino-5-(5-membered)heteroarylimidazolone compounds and the use thereof for β-secretase modulation
AU2006266167A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Wyeth Amino-5-(6-membered)heteroarylimidazolone compounds and the use thereof for beta-secretase modulation
TW200730523A (en) 2005-07-29 2007-08-16 Wyeth Corp Cycloalkyl amino-hydantoin compounds and use thereof for β-secretase modulation
WO2007038271A1 (en) 2005-09-26 2007-04-05 Wyeth Amino-5- [4- (difluoromethoxy) phenyl] -5-phenylimidazolone compounds as inhibitors of the beta-secretase (bace)
EP1966185A2 (en) 2005-12-19 2008-09-10 Wyeth a Corporation of the State of Delaware 2-AMINO-5-PIPERIDINYLIMIDAZOLONE COMPOUNDS AND USE THEREOF FOR ß-SECRETASE MODULATION
WO2007100536A1 (en) 2006-02-24 2007-09-07 Wyeth DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE
US7700606B2 (en) 2006-08-17 2010-04-20 Wyeth Llc Imidazole amines as inhibitors of β-secretase

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Publication number Publication date
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EP1844035A1 (en) 2007-10-17
AU2006211159A1 (en) 2006-08-10
US20100204245A1 (en) 2010-08-12
AR053120A1 (es) 2007-04-25
GT200600035A (es) 2006-09-11
NO20073310L (no) 2007-09-26
CR9272A (es) 2007-10-03
JP2008528622A (ja) 2008-07-31
US7732457B2 (en) 2010-06-08
BRPI0607094A2 (pt) 2009-08-04

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