DE602004006383T2 - Die hiv-replikation inhibierende pyrimidine und triazine - Google Patents

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Elisabeth Therese Pasquier
Jan Heeres
Kurt Hertogs
Eva Bettens
Paulus Joannes Lewi
Marc Rene De Jonge
Lucien Maria Koymans
Frederik Frans Daeyaert
Hendrik Maarten Vinkers
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrimidin- und Triazinderivate mit die HIV-(Human Immunodeficiency Virus)Replikation inhibierenden Eigenschaften. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten. Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung dieser Derivate zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung einer HIV-Infektion.
  • Die vorliegende Erfindung zielt auf die Bereitstellung bestimmter neuer Gruppen von Pyrimidinderivaten mit die HIV-Replikation hemmenden Eigenschaften. In WO 99/50250 , WO 00/27825 und WO 01/85700 sind bestimmte substituierte Aminopyrimidine mit die HIV-Replikation hemmenden Eigenschaften offenbart, und in WO 99/50256 und EP-834 507 sind Aminotriazine mit die HIV-Replikation hemmenden Eigenschaften offenbart.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von den Verbindungen aus dem Stand der Technik in der Struktur, der pharmakologischen Wirkung und/oder der pharmakologischen Wirksamkeit. Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur günstig hinsichtlich ihrer Fähigkeit zur Inhibierung der Replikation des Human Immunodeficiency Virus (HIV) wirken, sondern auch aufgrund ihrer verbesserten Fähigkeit zur Inhibierung der Replikation von mutanten Stämmen, insbesondere Stämmen, die gegenüber im Handel erhältlichen Arzneimitteln resistent geworden sind (sogenannte arzneimittelresistente HIV-Stämme bzw. "multidrug resistant HIV strains").
  • Gemäß einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung somit Verbindungen der Formel
    Figure 00020001
    deren N-Oxide, deren pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze, deren quaternäre Amine und deren stereochemisch isomere Formen, wobei
    -a1=a2-a3=a4- für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-CH=CH- (a-1); -N=CH-CH=CH- (a-2); -N=CH-N=CH- (a-3); -N=CH-CH=N- (a-4); -N=N-CH=CH- (a-5);steht;
    -b1-b2-b3- für einen zweiwertigen Rest der Formel -O-CH2-CH2- (b-1); -O-CH=CH- (b-2); -S-CH2-CH2- (b-3); -S-CH=CH- (b-4); -CH2-CH=CH- (b-5);steht;
    n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; und, wenn -a1=a2-a3=a4- für (a-1) steht, auch für 5 stehen kann;
    m für 0, 1, 2, 3 steht;
    q für 0, 1 oder 2 steht;
    p für 1 oder 2 steht;
    R1 für Wasserstoff, Aryl, Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, durch Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder C1-6-Alkylcarbonyloxy substituiertes C1-6-Alkyl, durch C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl steht;
    R2 jeweils unabhängig für Hydroxy, Halogen, gegebenenfalls durch Cyano oder durch -C(=O)R6 substituiertes C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano substituiertes C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano substituiertes C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Nitro, NR13R14, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 oder einen Rest der Formel
    Figure 00030001
    steht,
    wobei A1 jeweils unabhängig für N, CH oder CR6 steht, und
    A2 für NH, O, S oder NR6 steht;
    X1 für -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, C1-4-Alkandiyl, -CHOR-, -S-, -S(=O)p-, -NR13-C(=O)-, -C(=O)-NR13-, -X2-C1-4-Alkandiyl- oder -C1-4Alkandiyl -X2- steht;
    X2 für -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S- oder -S(=O)p- steht;
    R3 für Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, NR13R14, -C(=O)-NR13R14, -C(=O)-R15, -CH=N-NH-C(=O)-R16, -C(=N-O-R8)- C1-4-Alkyl, R7 oder -X3-R7, oder durch einen oder mehrere Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-Alkyl oder R7 substituiertes C1-6-Alkyl, wobei zusätzlich zu der Liste von Substituenten auch zwei geminale Wasserstoffatome des C1-6-Alkyl unter Bildung eines Spirorings durch einen C2-5-Alkandiylrest ersetzt sein können, gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-Alkyl oder R7 substituiertes C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, durch einen oder mehrere Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-Alkyl oder R7 substituiertes C2-6-Alkenyl, durch einen oder mehrere Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-Alkyl oder R7 substituiertes C2-6-Alkinyl steht;
    X3 für -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-X2-C1-4-Alkandiyl-, -C1-4-Alkandiyl-X2a-, -C1-4-Alkandiyl-X2b-C1-4-alkandiyl, -C(=N-OR8)-C1-4-Alkandiyl- steht;
    wobei X2a für -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S- oder -S(=O)p- steht; und
    wobei X2b für -NH-NH-, -N=N-, -C(=O)-, -S- oder -S(=O)p- steht;
    R4 für Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl, Polyhalogen-C1-6-alkyloxy, -C(=O)-NR13R14, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Formyl, -NR13R14 oder R7 steht;
    R6 für Wasserstoff, Aryl, Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, durch Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder C1-6-Alkylcarbonyloxy substituiertes C1-6-Alkyl, durch C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl steht;
    R6 für C1-4-Alkyl, NR13R14 oder Polyhalogen-C1-4-alkyl steht;
    R7 für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen Heterocyclus steht, wobei die carbocyclischen bzw. heterocyclischen Ringsysteme jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Mercapto, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylthio, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl, Polyhalogen-C1-6-alkyloxy, Aminocarbonyl, -CH(=N-O-R8), R7a, -X3-R7a oder R7aC1-4-Alkyl substituiert sein können;
    R7a für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen Heterocyclus steht, wobei die carbocyclischen bzw. heterocyclischen Ringsysteme jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Mercapto, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Amino- C1-6-alkyl, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)mino-C1-6-alkyl, Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylthio, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl, Polyhalogen-C1-6-alkyloxy, -C(=O)-NR13R14 oder -CH(=N-O-R8) substituiert sein können;
    R8 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1-4-alkyl steht;
    R9 und R10 jeweils unabhängig für Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, NR13R14, -C(=O)-NR13R14; -CH(=NR11) oder R7 stehen, wobei die oben erwähnten C1-6-Alkylgruppen jeweils gegebenenfalls und jeweils individuell durch einen oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, Carboxyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Cyano, Imino, NR13R14, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 oder R7 substituiert sein können; oder
    R9 und R10 zusammen einen zweiwertigen oder dreiwertigen Rest der Formel -CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1) -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2) -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3) -CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4) -CH2-CH2-NR12-CH2-CH2- (d-5) -CH2-CH=CH-CH2- (d-6) =CH-CH=CH-CH=CH- (d-7)bilden können;
    R11 für Cyano; C1-4-Alkylcarbonyl; C1-4-Alkyloxycarbonyl; -C(=O)-NR13R14 oder gegebenenfalls durch C1-4- Alkyloxy, Cyano, NR13R14 oder -C(=O)-NR13R14 substituiertes C1-4-Alkyl steht;
    R12 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht;
    R13 und R14 jeweils unabhängig für Wasserstoff, Het, gegebenenfalls durch Cyano oder Aminocarbonyl substituiertes C1-6-Alkyl, gegebenenfalls durch Cyano oder Aminocarbonyl substituiertes C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls durch Cyano oder Aminocarbonyl substituiertes C2-6-Alkinyl stehen;
    R15 für gegebenenfalls durch Cyano oder -C(=O)-NR13R14 substituiertes C1-6-Alkyl steht;
    R16 für R7 oder gegebenenfalls durch Cyano oder -C(=O)-NR13R14 substituiertes C1-6-Alkyl steht;
    R17, falls vorhanden, jeweils unabhängig für Cyano, Halogen, Hydroxy, -C(=O)-NR13R14, gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Cyano, -C(=O)-NR13R14 oder Halogen substituiertes C1-6-Alkyl, gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Cyano, -C(=O)-NR13R14 oder Halogen substituiertes C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Cyano, -C(=O)-NR13R14 oder Halogen substituiertes C2-6-Alkinyl steht, und, falls möglich, R17 auch über eine Doppelbindung an die -b1-b2-b3-Gruppe gebunden sein kann, wobei R17 dann für =O, =S, =NH, =N-R15, =N-R7, =N-O-R15, =N-O-R7, =CH2, =CH-C(=O)-NR13R14, =CH-R7 oder =CH-R15 steht; wobei =CH2 gegebenenfalls durch Cyano, Hydroxy, Halogen oder Nitro substituiert sein kann;
    Q für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Halogen, Polyhalogen-C1-6-alkyl, -C(=O)-NR13R14 oder -NR9R10 steht;
    Z für C-Y oder N steht, wobei
    Y für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Carbonyl, Cyano, Nitro, NR13R14, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR8, -NH-S(=O)R8, -NH-SO2-R8, -NH-SO2-(C1-4-Alkandiyl)-CO-N(R8)2, -C(=O)R8, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R8, -C(=O)-NH-R8, -C(=NH)R8, Aryl, oder
    gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes C2-6-Alkenyl,
    gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes C2-6-Alkinyl,
    durch Cyano oder durch -C(=O)R8 substituiertes C1-6-Alkyl steht;
    Aryl für Phenyl oder durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Mercapto, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl-NR13R14, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylthio, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl, Polyhalogen-C1-6-Alkyloxy, -C(=O)-NR13R14, R7 oder -X3-R7 substituiertes Phenyl steht,
    Het für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen Heterocyclus steht, wobei die carbocyclischen bzw. heterocyclischen Ringsysteme jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Mercapto, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylthio, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl, Polyhalogen- C1-6-alkyloxy, -C(=O)-NR13R14 oder -CH(=N-O-R8) substituiert sein können.
  • Wie oben und im folgenden verwendet definiert C1-4-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl; C1-6-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe definiert geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie z.B. die für C1-4-Alkyl definierte Gruppe und Pentyl, Hexyl, 2-Methylbutyl und dergleichen; C2-6-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe definiert geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie z.B. Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, 2-Methylbutyl und dergleichen; C1-4-Alkandiyl definiert geradkettige oder verzweigte zweiwertige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie z.B. Methylen, 1,2-Ethandiyl oder 1,2-Ethyliden, 1,3-Propandiyl oder 1,3-Propyliden, 1,4-Butandiyl oder 1,4-Butyliden und dergleichen; C3-7-Cycloalkyl steht allgemein für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl; C2-6-Alkenyl definiert geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung wie z.B. Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl und dergleichen; C2-6-Alkinyl definiert geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung wie z.B. Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl und dergleichen.
  • In einer Reihe von Fällen können die Reste C1-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein. In diesem Fall können 1, 2, 3, 4, 5, 6 und mehr Substituenten vorhanden sein, wobei die Anzahl in einigen Fällen durch die Anzahl an Kohlenstoffatomen und den Ungesättigtkeitsgrad im Kohlenwasserstoffrest begrenzt ist. Die Reste C1-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl bzw. C2-6-Alkinyl sind vorzugsweise durch bis zu 3 Substituenten substituiert.
  • Ein monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer gesättigter Carbocyclus steht für ein aus 1, 2 oder 3 Ringen bestehendes Ringsystem, wobei das Ringsystem ausschließlich aus Kohlenstoffatomen besteht und das Ringsystem ausschließlich Einfachbindungen enthält; ein monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer teilweise gesättigter Carbocyclus steht für ein aus 1, 2 oder 3 Ringen bestehendes Ringsystem, wobei das Ringsystem ausschließlich aus Kohlenstoffatomen besteht und wenigstens eine Doppelbindung enthält, mit der Maßgabe, daß es sich bei dem Ringsystem nicht um ein aromatisches Ringsystem handelt; ein monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer aromatischer Carbocyclus steht für ein aus 1, 2 oder 3 Ringen bestehendes aromatisches Ringsystem, wobei das Ringsystem ausschließlich aus Kohienstoffatomen besteht; der Ausdruck "aromatisch" ist dem Fachmann gutbekannt und bezeichnet cyclisch konjugierte Systeme mit 4n + 2 Elektronen, das heißt mit 6, 10, 14 etc. n-Elektronen (Hückel-Regel); ein monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer gesättigter Heterocyclus steht für ein aus 1, 2 oder 3 Ringen bestehendes Ringsystem, das wenigstens ein aus O, N und S ausgewähltes Heteroatom enthält, wobei das Ringsystem ausschließlich Einfachbindungen enthält; ein monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer teilweise gesättigter Heterocyclus steht für ein aus 1, 2 oder 3 Ringen bestehendes Ringsystem, das wenigstens ein aus O, N und S ausgewähltes Heteroatom und wenigstens eine Doppelbindung enthält, mit der Maßgabe, daß es sich bei dem Ringsystem nicht um ein aromatisches Ringsystem handelt; ein monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer aromatischer Heterocyclus steht für ein aus 1, 2 oder 3 Ringen bestehendes aromatisches Ringsystem, das wenigstens ein aus O, N und S ausgewähltes Heteroatom enthält.
  • Besondere Beispiele monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer gesättigter Carbocyclen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Bicyclo[4.2.0]octanyl, Cyclononanyl, Cyclodecanyl, Decahydronaphthalinyl, Tetradecahydroanthracenyl und dergleichen. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl; besonders bevorzugt sind Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl.
  • Besondere Beispiele monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer teilweise gesättigter Carbocyclen sind Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Bicyclo[4.2.0]octenyl, Cyclononenyl, Cyclodecenyl, Octahydronaphthalinyl, 1,2,3, 4-Tetrahydronaphthalinyl, 1,2,3,4,4a,9,9a,10-Octahydroanthracenyl und dergleichen. Bevorzugt sind Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl.
  • Besondere Beispiele monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer aromatischer Carbocyclen sind Phenyl, Naphthalinyl, Anthracenyl. Bevorzugt ist Phenyl.
  • Besondere Beispiele monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer gesättigter Heterocyclen sind Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Dioxolanyl, Imidazolidinyl, Thiazolidinyl, Tetrahydrothienyl, Dihydrooxazolyl, Isothiazolidinyl, Isoxazolidinyl, Oxadiazolidinyl, Triazolidinyl, Thiadiazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Hexahydropyrimidinyl, Hexahydropyrazinyl, Dioxanyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Trithianyl, Decahydrochinolinyl, Octahydroindolyl und dergleichen. Bevorzugt sind Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Dioxolanyl, Imidazolidinyl, Thiazolidinyl, Dihydrooxazolyl, Triazolidinyl, Piperidinyl, Dioxanyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl. Besonders bevorzugt sind Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Dioxolanyl, Piperidinyl, Dioxanyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl.
  • Besondere Beispiele monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer teilweise gesättigter Heterocyclen sind Pyrrolinyl, Imidazolinyl, Pyrazolinyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, 1,3-Benzodioxolyl, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl, Indolinyl und dergleichen. Bevorzugt sind Pyrrolinyl, Imidazolinyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, 1,3-Benzodioxolyl, Indolinyl.
  • Besondere Beispiele monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer aromatischer Heterocyclen sind Azetyl, Oxetylidenyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Pyranyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzothienyl, Isobenzothienyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzoxyzolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzopyrazolyl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Purinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Chinolizinyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthiridinyl, Pteridinyl, Benzopyranyl, Pyrrolopyridyl, Thienopyridyl, Furopyridyl, Isothiazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Isoxazolopyridyl, Oxazolopyridyl, Pyrazolopyridyl, Imidazopyridyl, Pyrrolopyrazinyl, Thienopyrazinyl, Furopyrazinyl, Isothiazolopyrazinyl, Thiazolopyrazinyl, Isoxazolopyrazinyl, Oxazolopyrazinyl, Pyrazolopyrazinyl, Imidazopyrazinyl, Pyrrolopyrimidinyl, Thienopyridimidinyl, Furopyrimidinyl, Isothiazolopyrimidinyl, Thiazolopyrimidinyl, Isoxazolopyrimidinyl, Oxazolopyrimidinyl, Pyrazolopyrimidinyl, Imidazopyrimidinyl, Pyrrolopyridazinyl, Thienopyridazinyl, Furopyridazinyl, Isothiazolopyridazinyl, Thiazolopyridazinyl, Isoxazolopyridazinyl, Oxazolopyridazinyl, Pyrazolopyridazinyl, Imidazopyridazinyl, Oxadiazolopyridyl, Thiadiazolopyridyl, Triazolopyridyl, Oxadiazolopyrazinyl, Thiadiazolopyrazinyl, Triazolopyrazinyl, Oxadiazolopyrimidinyl, Thiadiazolopyrimidinyl, Triazolopyrimidinyl, Oxadiazolopyridazinyl, Thiadiazolopyridazinyl, Triazolopyridazinyl, Imidazooxazolyl, Imidazothiazolyl, Imidazoimidazolyl, Isoxazolotriazinyl, Isothiazolotriazinyl, Pyrazolotriazinyl, Oxazolotriazinyl, Thiazolotriazinyl, Imidazotriazinyl, Oxadiazolotriazinyl, Thiadiazolotriazinyl, Triazolotriazinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl und dergleichen.
  • Bevorzugte aromatische Heterocyclen sind monocyclische oder bicyclische aromatische Heterocyclen. Interessante monocyclische, bicyclische oder tricyclische Heterocyclen sind Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Pyranyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzothienyl, Isobenzothienyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzopyrazolyl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Purinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Benzopyranyl, Pyrrolopyridyl, Thienopyridyl, Furopyridyl, Isothiazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Isoxazolopyridyl, Oxazolopyridyl, Pyrazolopyridyl, Imidazopyridyl, Pyrrolopyrazinyl, Thienopyrazinyl, Furopyrazinyl, Isothiazolopyrazinyl, Thiazolopyrazinyl, Isoxazolopyrazinyl, Oxazolopyrazinyl, Pyrazolopyrazinyl, Imidazopyrazinyl, Pyrrolopyrimidinyl, Thienopyrimidinyl, Furopyrimidinyl, Isothiazolopyrimidinyl, Thiazolopyrimidinyl, Isoxazolopyrimidinyl, Oxazolopyrimidinyl, Pyrazolopyrimidinyl, Imidazopyrimidinyl, Oxadiazolopyridyl, Thiadiazolopyridyl, Triazolopyridyl, Oxadiazolopyrazinyl, Thiadiazolopyrazinyl, Triazolopyrazinyl, Oxadiazolopyrimidinyl, Thiadiazolopyrimidinyl, Triazolopyrimidinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl und dergleichen.
  • Besonders interessante aromatische Heterocyclen sind Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridiyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Pyranyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzothienyl, Isobenzothienyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzopyrazolyl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Purinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl und dergleichen.
  • Wie oben verwendet, bildet der Ausdruck (=O), wenn er an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, eine Carbonylgruppe, wenn er an Schwefelatom gebunden ist, eine Sulfoxidgruppe, und wenn zwei dieser Reste an ein Schwefelatom gebunden sind, eine Sulfonylgruppe.
  • Der Ausdruck "Halogen" steht allgemein für Fluor, Chlor, Brom und Iod. Wie oben und im folgenden verwendet ist Polyhalogenmethyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe definiert als mono- oder polyhalogensubstituiertes Methyl, insbesondere Methyl mit einem oder mehreren Fluoratomen, zum Beispiel Difluormethyl oder Trifluormethyl; Polyhalogen-C1-4-alkyl oder Polyhalogen-C1-6-alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe ist definiert als mono- oder polyhalogensubstituiertes C1-4-Alkyl bzw. C1-6-Alkyl, zum Beispiel die unter Halogenmethyl definierten Gruppen, 1,1-Difluorethyl und dergleichen. Ist an einer Alkylgruppe, die unter die Definition von Polyhalogenmethyl, Polyhalogen-C1-4-alkyl oder Polyhalogen-C1-6-alkyl fällt, mehr als ein Halogenatom gebunden, so können die Halogenatome gleich oder verschieden sein.
  • Der Ausdruck "Heterocyclus" in der Definition von R7 oder R7a soll alle möglichen isomeren Formen der Heterocyclen einschließen; so schließt beispielsweise Pyrrolyl 1H-Pyrrolyl und 2H-Pyrrolyl ein.
  • Der Carbocyclus oder Heterocyclus in der Definition von R7 oder R7a kann, wenn nicht anders angegeben, je nach Fall über ein beliebiges Ringkohlenstoff- oder -Heteroatom an den Rest des Moleküls der Formel (I) gebunden sein. So kann zum Beispiel, wenn es sich bei dem Heterocyclus um Imidazolyl handelt, dies 1-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl und dergleichen sein, oder, wenn es sich bei dem Carbocyclus um Naphthalinyl handelt, dies 1-Naphthalinyl, 2-Naphthalinyl und dergleichen sein.
  • Kommt eine Variable (z.B. R7, Heteroatom, X2) in einer Komponente mehr als einmal vor, so sind die einzelnen Definitionen unabhängig voneinander.
  • Von Substituenten in Ringsysteme gezeichnete Linien geben an, daß die Bindung an ein beliebiges der geeigneten Ringatome gebunden sein kann.
  • Salze der Verbindung der Formel (I) zur therapeutischen Verwendung sind Salze mit pharmazeutisch unbedenklichem Gegenion. Es können jedoch auch Salze von Säuren und Basen zur Anwendung kommen, die nicht pharmazeutisch unbedenklich sind, zum Beispiel bei der Herstellung oder Aufreinigung einer pharmazeutisch unbedenklichen Verbindung. Alle Salze, gleich ob pharmazeutisch unbedenklich oder nicht, fallen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung.
  • Zu den oben erwähnten pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalzen gehören die therapeutisch wirksamen, nicht toxischen Säureadditionssalzformen, die von den Verbindungen der Formel (I) gebildet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze lassen sich einfach erhalten, indem man die Basenform mit geeigneten Säuren wie z.B. anorganischen Säuren, zum Beispiel Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen; Schwefelsäure; Salpetersäure; Phosphorsäure und dergleichen; oder organischen Säuren, zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropionsäure, 2-Oxopropionsäure, Oxalsäure, Melonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, fumare Säure, Äpfelsäure, Weinsäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure und ähnlichen Säuren behandelt. Umgekehrt kann die Salzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Basenform überführt werden.
  • Die acide protonen enthaltenden Verbindungen der Formel (I) können durch Behandlung mit geeigneten organischen und anorganischen Basen in ihre nichttoxischen Metall- oder Aminadditionssalzformen umgewandelt werden. Als Basensalzformen eignen sich beispielsweise die Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalkalisalze, z.B. die Lithiumsalze, Natriumsalze, Kaliumsalze, Magnesiumsalze, Calciumsalze und dergleichen, Salze mit organischen Basen, z.B. primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische und aromatische Amine wie Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Isopropylamin, die vier Isomere von Butylamin, Dimethylamin, Diethylamin, Diethanolamin, Dipropylamin, Diisopropylamin, Di-n-butylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Chinuclidin, Pyridin, Chinolin und Isochinolin, die Benzathin-, N-Methyl-D-glycamin-, 2-Amino-2- (hydroxymethyl)-1,3-propandiol-, Hydrabaminsalze, und Salze mit Aminosäuren wie zum Beispiel Arginin, Lysin und dergleichen. Umgekehrt läßt sich die Salzform durch Behandlung mit Säure in die freie Säureform überführen.
  • Der Ausdruck "Additionssalz" umfaßt weiterhin die Hydrate und Solvate, die von den Verbindungen der Formel (I) gebildet werden können. Beispiele für solche Formen sind z.B. Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
  • Unter dem oben erwähnten Ausdruck "quaternäres Amin" sind die quaternären Ammoniumsalze, die die Verbindungen der Formel (I) durch Reaktion mit einem basischen Stickstoff einer Verbindung der Formel (I) und einem geeigneten Quarternisierungsmittel wie beispielsweise einem gegebenenfalls substituierten Alkylhalogenid, Arylhalogenid oder Arylalkylhalogenid, z.B. Methyliodid oder Benzyliodid, zu bilden vermögen, zu verstehen. Es kommen noch andere Recktanten mit guten Abgangsgruppen in Betracht, wie Trifluormethansulfonsäurealkylester, Methansulfonsäurealkylester und p-Toluolsulfonsäurealkylester. Ein quaternäres Ammoniumsalz weist einen positiv geladenen Stickstoff auf. Pharmazeutisch unbedenkliche Gegenionen sind unter anderem Chlor, Brom, Iod, Trifluoracetat und Acetat. Das Gegenion der Wahl kann unter Verwendung von Ionenaustauscherharzen hergestellt werden.
  • Die N-Oxidformen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sollen diejenigen Verbindungen der Formel (I) umfassen, in denen ein oder mehrere tertiäre Stickstoffatome zum zugenannten N-Oxid oxidiert sind.
  • Es versteht sich, daß einige der Verbindungen der Formel (I) und ihre N-Oxide, Additionssalze, quaternäre Amine und stereochemisch isomere Formen ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten und als stereochemisch isomere Formen vorliegen können Mit dem oben verwendeten Ausdruck "stereochemisch isomere Formen" werden alle möglichen stereoisomeren Formen definiert, die die Verbindung der Formel (I) und deren N-Oxide, Additionssalze, quaternäre Amine oder physiologisch funktionelle Derivate aufweisen können. Wenn nicht anders erwähnt bzw. angegeben wird mit dem chemischen Verbindungsnamen die Mischung aller möglichen stereochemisch isomeren Formen bezeichnet, wobei die Mischungen alle Diastereomere und Enantiomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur sowie die einzelnen isomeren Formen der Formel (I) und deren N-Oxide, Salze, Solvate oder quaternäre Amine im wesentlichen frei von anderen Isomeren, d.h. mit weniger als 10%, vorzugsweise weniger als 5%, insbesondere weniger als 2% und besonders bevorzugt weniger als 1% der anderen Isomere, enthalten. Ist also eine Verbindung der Formel (I) beispielsweise als (E) spezifiziert, bedeutet dies, daß die Verbindung im wesentlichen frei von (Z)-Isomer ist.
  • Insbesondere können stereogene Zentren die R- oder S-Konfiguration aufweisen; Substituenten an zweiwertigen cyclischen (teilweise) gesättigten Resten können entweder die cis- oder trans-Konfiguration aufweisen. Doppelbindungen enthaltende Verbindungen können an dieser Doppelbindung eine E-(entgegen) oder Z-(zusammen)Stereochemie aufweisen. Die Ausdrücke cis, trans, R, S, E und Z sind dem Fachmann wohlbekannt.
  • Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) fallen natürlich mit in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung.
  • Bei einigen der Verbindungen der Formel (I), deren Prodrugs, N-Oxiden, Salzen, Solvaten, quaternären Aminen oder Metallkomplexen und den bei ihrer Herstellung verwendeten Zwischenprodukten wurde die absolute stereochemische Konfiguration nicht experimentell bestimmt. In diesen Fällen wird die zuerst isolierte stereoisomere Form als "A" und die zweite als "B" bezeichnet, ohne daß weiter auf die tatsächliche stereochemische Konfiguration Bezug genommen wird. Die stereoisomeren Formen "A" und "B" können jedoch eindeutig charakterisiert werden, beispielsweise durch ihre optische Drehung im Fall einer enantiomeren Beziehung zwischen "A" und "B". Der Fachmann kann die absolute Konfiguration derartiger Verbindungen nach im Stand der Technik bekannten Verfahren, z.B. der Röntgenbeugung, bestimmen. Handelt es sich bei "A" und "B" um stereoisomere Mischungen, so können sie weiter aufgetrennt werden, wobei die jeweils zuerst isolierten Fraktionen als "A1" und "B1" und die jeweils als zweite isolierten Fraktionen als "A2" und "B2" bezeichnet werden, ohne daß weiter auf die tatsächliche stereochemische Konfiguration Bezug genommen wird.
  • Einige der Verbindungen der Formel (I) können auch in ihrer tautomeren Form vorliegen. Solche Formen sollen, auch wenn sie in der obigen Formel nicht explizit angeführt sind, mit in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Im folgenden soll der Ausdruck "Verbindungen der Formel (I)" immer auch die N-Oxidformen, die Salze, die quaternären Amine und die stereochemischisomeren Formen der Verbindung der Formel (I) einschließen. Von besonderem Interesse sind die stereochemisch reinen Verbindungen der Formel (I).
  • Immer, wenn oben oder im folgenden angegeben wurde/angegeben wird, daß Substituenten jeweils unabhängig voneinander aus einer Liste einer Anzahl von Definitionen ausgewählt werden können, wie beispielsweise im Fall von R9 und R10, soll dies alle möglichen Kombinationen einschließen, die chemisch möglich sind und zu chemisch stabilen Molekülen führen.
  • Eine besondere Untergruppe von Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen, in den Z für N steht.
  • Eine weitere Untergruppe sind die Verbindungen der Formel (I), in denen Z für C-Y steht.
  • Eine besondere Untergruppe der Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen, in denen -b1-b2-b3- für einen zweiwertigen Rest der Formel -O-CH2-CH2- (b-1); -O-CH=CH- (b-2); -S-CH2-CH2- (b-3); -S-CH=CH- (b-4)steht.
  • Von dieser Untergruppe von Verbindungen sind die Verbindungen, in denen -b1-b2-b3- für einen Rest der Formel (b-1) oder (b-2) steht, von besonderem Interesse.
  • Eine andere besondere Untergruppe der Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen, in denen -b1-b2-b3- für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH2-CH=CH- (b-5)steht.
  • Andere Untergruppen sind die, auf die die oben angegebenen Einschränkungen für Z sowie für -b1-b2-b3- gelten.
  • Von Interesse sind Untergruppen der Verbindungen der Formel (I), auf die eine oder mehrere der folgenden Einschränkungen (a)-(v) zutreffen.
    • (a) -a1=a2-a3=a4- steht für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-CH=CH- (a-1);
    • (b) n steht für 0, 1, 2, 3;
    • (c) m steht für 0, 1 oder 2;
    • (d) R1 steht für Wasserstoff, Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl;
    • (e) R2 steht jeweils unabhängig für Hydroxy, Halogen, gegebenenfalls durch Cyano oder durch -C(=O)R6 substituiertes C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano substituiertes C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano substituiertes C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Nitro, Amino, Mono(C1-6-alkyl)amino, Di(C1-6-Alkyl) amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 oder einen Rest der Formel
      Figure 00210001
      wobei A1 jeweils unabhängig für N, CH oder CR6 steht; und A2 für NH, O, S oder NR6 steht;
    • (f) X1 steht für -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, C1-4-Alkandiyl, -CHOR-, -S-, -S(=O)-, -NR13-C(=O)-, -C(=O)-NR13-, -X2-C1-4-Alkandiyl- oder -C1-4-Alkandiyl-X2-;
    • (g) X2 steht für -NR5-, -O-;
    • (h) R3 steht für Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, NR13R14, -C(=O)-NR13R14, -C(=O)-R15, -X3-R7; durch einen oder mehrere Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Cyano, R7 oder -C(=O)-NR9R10 substituiertes C1-6-Alkyl; durch einen oder mehrere Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano oder -C(=O)-NR9R10 oder R7 substituiertes C2-6-Alkenyl oder durch einen oder mehrere Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, -C(=O)-NR9R10 oder R7 substituiertes C2-6-Alkinyl;
    • (i) X3 steht für -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O- oder -S-
    • (j) R4 steht für Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl, Polyhalogen-C1-6-alkyloxy, -C(=O)-NR13R14, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Formyl, -NR13R14 oder R7;
    • (k) R5 steht für Wasserstoff, Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl;
    • (l) R6 steht für C1-4-Alkyl, NR13R14 oder Polyhalogen-C1-4-alkyl;
    • (m) R7 steht für einen monocyclischen oder bicyclischen, teilweise gesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder einen monocyclischen oder bicyclischen, teilweise gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, wobei die carbocyclischen bzw. heterocyclischen Ringsysteme jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Mercapto, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylthio, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl, Polyhalogen-C1-6-alkyloxy oder Aminocarbonyl substituiert sein können;
    • (n) R8 steht für Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Aryl-C1-4-alkyl;
    • (o) R9 und R10 stehen jeweils unabhängig für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl;
    • (p) R13 und R14 stehen jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl;
    • (q) R15 steht für gegebenenfalls durch Cyano oder -C(=O)-NR13R14 substituiertes C1-6-Alkyl;
    • (r) R17 steht für Cyano, Halogen, Hydroxy, -C(=O)-NR13R14, gegebenenfalls durch Cyano, -C(=O)-NR13R14 oder Halogen substituiertes C1-6-Alkyl, gegebenenfalls durch Cyano oder -C(=O)-NR13R14 substituiertes C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls durch Cyano oder -C(=O)-NR13R14 substituiertes C2-6-Alkinyl; und, falls möglich, kann R17 auch über eine Doppelbindung an die -b1-b2-b3-Gruppe gebunden sein, wobei R17 dann für =O, =S, =NH, =N-R15, =N-R7, =N-O-R15, =N-O-R7, =CH2, =CH-C(=O)-NR13R14, =CH-R7, oder =CH-R15 steht; wobei =CH2 gegebenenfalls durch Cyano, Hydroxy, Halogen oder Nitro substituiert sein kann;
    • (s) Q steht für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder -NR9R10;
    • (t) Y steht für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro NR13R14, Polyhalogenmethyloxy, -NH-SO2-R8, -NH-SO2-(C1-4-Alkandiyl)-CO-N(R8)2, oder Y steht für durch Cyano oder durch -C(=O)R8 substituiertes C1-6-Alkyl;
    • (u) Aryl steht für Phenyl oder durch einen, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Mercapto, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl-NR13R14C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylthio, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl, Polyhalogen-C1-6-alkyloxy, -C(=O)-NR13R14, R7 oder -X3-R substituiertes Phenyl;
    • (v) Het steht für einen monocyclischen, oder bicyclischen, teilweise gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, wobei die carbocyclischen bzw. heterocyclischen Ringsysteme jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Mercapto, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylthio, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl oder Polyhalogen-C1-6-alkyloxy, substituiert sein können.
  • Eine besonders interessante Untergruppe von Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen, auf die alle der Einschränkungen (a)-(v) zutreffen.
  • Weiterhin von Interesse sind Untergruppen der Verbindung der Formel (I), auf die gegebenenfalls eine oder mehrere der oben erwähnten Einschränkungen (a)-(v) zutreffen und eine oder mehrere der folgenden Einschränkungen (a')-(v') zutreffen:
    • (a') -a1=a2-a3=a4- steht für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-CH=CH- (a-1);
    • (b') n steht für 1 oder 2;
    • (c') m steht für 1 oder 2;
    • (d') R1 steht für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl;
    • (e') R2 steht jeweils unabhängig für Hydroxy, Halogen, gegebenenfalls durch Cyano oder durch -C(=O)R6 substituiertes C1-6-Alkyl, gegebenenfalls durch Cyano substituiertes C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls durch Cyano substituiertes C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxy, Cyano, Nitro, Amino, Mono (C1-6-alkyl) amino, Di(C1-6-alkyl) amino, -S(=O)-pR6, -NH-S(=O)R6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 oder einen Rest der Formel
      Figure 00250001
      wobei A1 jeweils unabhängig für N, CH oder CR6 steht; und nicht mehr als zwei A1 für N stehen; A2 für NH, O, S oder NR6 steht;
    • (f') X1 steht für -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, C1-4-Alkandiyl, -CHOR-, -NR13-C(=O)-, -C(=O)-NR13-, -X2-C1-4-Alkandiyl- oder -C1-4-Alkandiyl-X2-;
    • (g') X2 steht für -NR5- oder -O-;
    • (h') R3 steht für Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, NR13R14, -C(=O)-NR13R14, -C(=O)-R15, -X3-R7, durch einen oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Cyano, R7 oder -C(=O)-NR9R10 substituiertes C1-6-Alkyl, durch einen oder mehrere Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano oder -C(=O)-NR9R10 substituiertes C2-6-Alkenyl oder durch einen oder mehrere Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano oder -C(=O)-NR9R10 substituiertes C2-6-Alkinyl;
    • (i') X3 steht für -NR5- oder -O-;
    • (j') R4 steht für Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, -C(=O)-NR13R14, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Formyl, -NR13R14;
    • (k') R5 steht für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl;
    • (l') R6 steht für C1-4-Alkyl;
    • (m') R7 steht für einen der spezifisch in dieser Beschreibung erwähnten spezifischen monocyclischen oder bicyclischen, teilweise gesättigten oder aromatischen Carbocyclen oder monocyclischen oder bicyclischen, teilweise gesättigten oder aromatischen Heterocyclen, wobei diese carbocyclischen bzw. heterocyclischen Ringsysteme jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Mercapto, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylthio, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl, Polyhalogen-C1-6-alkyloxy oder Aminocarbonyl substituiert sein können;
    • (n') R8 steht für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl;
    • (o') R9 und R10 stehen jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl;
    • (p') R13 und R14 stehen jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl;
    • (q') R15 steht für gegebenenfalls durch Cyano oder -C(=O)-NR13R14 substituiertes C1-6-Alkyl;
    • (r') R17 steht für Cyano, Halogen, Hydroxy, -C(=O)-NR13R14, gegebenenfalls durch Cyano oder -C(=O)-NR13R14 substituiertes C1-6-Alkyl gegebenenfalls durch Cyano oder -C(=O)-NR13R14 substituiertes C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls durch Cyano oder -C(=O)-NR13R14 substituiertes C2-6-Alkinyl; und, falls möglich, kann R17 auch über eine Doppelbindung an die -b1-b2-b3-Gruppe gebunden sein, wobei R17 dann für =O, =NH, =N-R15, =N-R7, =N-O-R15, =N-O-R7, =CH2, =CH-C(=O)-NR13R14, =CH-R7 oder =CH-R15 steht; wobei =CH2 gegebenenfalls durch Cyano substituiert sein kann;
    • (s') Q steht für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl oder -NR9R10
    • (t') Y steht für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, NR13R14, Polyhalogenmethyloxy, -NH-SO2-R8, -NH-SO2-(C1-4-Alkandiyl)-CO-N(R8)2;
    • (u') Aryl steht für Phenyl oder durch einen, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylthio, Cyano, Nitro, -C(=O)-NR13R14 substituiertes Phenyl;
    • (v') Het steht für einen spezifisch in dieser Beschreibung erwähnten monocyclischen oder bicyclischen, teilweise gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, wobei diese heterocyclischen Ringsysteme gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Mercapto, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylthio, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl oder Polyhalogen-C1-6-alkyloxy substituiert sein können.
  • Eine spezielle Untergruppe der Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindugngen, auf die alle der Einschränkungen (a')-(v') des vorherigen Absatzes zutreffen.
  • Von besonderem Interesse sind alle Untergruppen der Verbindungen der Formel (I), auf die gegebenenfalls eine oder mehrere der oben erwähnten Einschränkungen (a)-(v) oder der Einschränkungen (a')-(v') zutreffen, sowie eine oder mehrere der folgenden Einschränkungen (a'')-(v''):
    • (a'') -a1=a2-a3=a4- steht für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-CH=CH-(a-1);
    • (b'') n steht für 1;
    • (c'') m steht für 1;
    • (d'') R1 steht für Wasserstoff oder Methyl;
    • (e'') R2 für Halogen, gegebenenfalls durch Cyano substituiertes C1-6-Alkyl, gegebenenfalls durch Cyano substituiertes C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls durch Cyano substituiertes C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Amino, Mono(C 1-6-alkyl) amino, Di (C1-6-alkyl) amino;
    • (f'') X1 steht für -NR5-, -O-, -NR13-C(=O)-, -C(=O)-NR13-;
    • (h'') R3 steht für Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, NR13R14, -C(=O)-NR13R14, -C(=O)-R15, durch Cyano substituiertes C1-6-Alkyl, durch Cyano substitu iertes C2-6-Alkenyl, oder durch Cyano substituiertes C2-6-Alkinyl;
    • (j'') R4 steht für Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, -C(=O)-NR13R14 oder -NR13R14;
    • (k'') R5 steht für Wasserstoff; C1-6-Alkyl;
    • (m'') R7 steht für einen der spezifisch in dieser Beschreibung erwähnten spezifischen monocyclischen oder bicyclischen, teilweise gesättigten oder aromatischen Carbocyclen oder monocyclischen oder bicyclischen, teilweise gesättigten oder aromatischen Heterocyclen, wobei diese carbocyclischen bzw. heterocyclischen Ringsysteme jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Mercapto, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylthio, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl, Polyhalogen-C1-6-alkyloxy oder Aminocarbonyl substituiert sein können;
    • (n'') R9 steht für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl;
    • (o'') R9 und R10 stehen für Wasserstoff;
    • (p'') R13 und R14 stehen für Wasserstoff;
    • (q'') R15 steht für gegebenenfalls durch Cyano substituiertes C1-6-Alkyl;
    • (r'') R17 steht für Cyano, -C(=O)-NR13R14, gegebenenfalls durch Cyano oder -C(=O)-NR13R14 substituiertes C1-6-Alkyl, gegebenenfalls durch Cyano oder -C(=O)-NR13R14 substituiertes C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls durch Cyano oder -C(=O)-NR13R14 substituiertes C2-6- Alkinyl; und, falls möglich, kann R17 auch über eine Doppelbindung an die -b1-b2-b3-Gruppe gebunden sein, wobei R17 dann für =O, =NH, =N-R15, =N-R7, =N-O-R15, =N-O-R7, =CH2, =CH-C(=O)-NR13R14, =CH-R7 oder =CH-R15 steht; wobei =CH2 gegebenenfalls durch Cyano substituiert sein kann;
    • (s'') Q steht für Wasserstoff oder -NR9R10;
    • (t'') Y steht für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, NR13R14, -NH-SO2-R8, -NH-SO2-(C1-4-Alkandiyl)-CO-N(R8)2;
    • (u'') Aryl steht für Phenyl oder durch einen, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, Cyano oder Nitro substituiertes Phenyl;
    • (v'') Het steht für einen spezifisch in dieser Beschreibung erwähnten monocyclischen oder bicyclischen, teilweise gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, wobei diese heterocyclischen Ringsysteme jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Mercapto, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylthio, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl oder Polyhalogen-C1-6-alkyloxy substituiert sein können.
  • Eine spezifische Untergruppe der Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen, auf die alle der Einschränkungen (a'')-(v'') des vorherigen Absatzes zutreffen.
  • Bei den Verbindungen der Formel (I), in denen -b1-b2-b3- für (b-5) steht, sind die Untergruppen, auf die eine oder mehrere der folgenden Bedingungen zutreffen, von spezifischem Interesse.
    • (a-1) -a1=a2-a3=a4- steht für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-CH=CH-(a-1).
    • (a-2) m steht für 0, 1 oder 2, insbesondere 1 oder 2, ganz insbesondere 2; wobei sich die R4-Substituenten in der ortho-Stellung bezogen auf die X1-Gruppierung befinden;
    • (a-3) X1 ist mit einem der Kohlenstoffatome in der meta-Stellung der den beiden Ringen des bicyclischen Ringsystems, an das X1 gebunden ist, gemeinsamen Atomen gebunden;
    • (a-4) gegebenenfalls steht n für 0 oder n steht für 1 und der R2-Substituent befindet sich in der 4-Stellung (para-Stellung), bezogen auf das NR1-Verbindungsglied;
    • (a-5) R2 steht für Hydroxy, Halogen, gegebenenfalls durch Cyano oder durch -C(=O)R6 substituiertes C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder cyanosubstituiertes C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano substituiertes C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, Polyhologenmethyl, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 oder ein Rest der Formel
      Figure 00310001
      wobei A1 jeweils unabhängig für N, CH oder CR6 steht; und A2 für NH, O, S oder NR6 steht;
    • (a-6) R3 gegebenenfalls durch Cyano substituiertes C1-6-Alkyl steht.
  • Bei den Verbindungen der Formel (I), in denen -b1-b2-b3- für (b-3) oder (b-2) oder (b-3) oder (b-4) steht, sind die folgenden Untergruppen, auf die eine oder, falls möglich mehrere der folgenden Bedingungen zutreffen, von Interesse:
    • (c-1) m steht für 1, 2 oder 3, insbesondere 2 oder 3, ganz insbesondere 2, noch mehr besonders steht m für 2 und die beiden R4 Substituenten befinden sich der 2- und 6-Stellung (ortho-Stellung) in bezug auf die X1-Gruppierung;
    • (c-2) X1 ist mit einem der Kohlenstoffatome in der meta-Stellung der den beiden Ringen des bicyclischen Ringsystems, an das X1 gebunden ist, gemeinsamen Atomen gebunden;
    • (c-3) gegebenenfalls steht n für 0 oder n steht für 1 und der R2-Substituent befindet sich in der 4-Stellung (para-Stellung), bezogen auf das NR1-Verbindungsglied;
    • (c-4) R2 steht für Hydroxy, Halogen, gegebenenfalls durch Cyano oder durch -C(=O)R6 substituiertes C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder cyanosubstituiertes C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano substituiertes C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, Polyhologenmethyl, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 oder ein Rest der Formel
      Figure 00320001
      wobei A1 jeweils unabhängig für N, CH oder CR6 steht; und A2 für NH, O, S oder NR6 steht;
    • (c-5) R3 gegebenenfalls durch Cyano substituiertes C1-6-Alkyl steht.
  • Eine interessante Gruppe von Verbindungen sind auch die Verbindungen der Formel (I), in denen R3 für gegebenenfalls durch Cyano substituiertes C1-6-Alkyl steht.
  • Eine bevorzugte Untergruppe ist die, in welcher R2 für Cyano und R1 für Wasserstoff steht.
  • Eine weitere interessante Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), auf welche eine oder mehrere, vorzugsweise alle, der folgenden Einschränkung zutreffen:
    • (b-1) n steht wenigstens für 1, insbesondere 1; oder n steht für 0;
    • (b-2) R2 steht für Cyano;
    • (b-3) m steht für 1, 2 oder 3;
    • (b-4) R4 steht für C1-6-Alkyl, insbesondere Methyl; Halogen;
    • (b-5) X1 steht für NH oder O;
    • (b-6) R1 steht für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl.
  • Interessante Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) oder eine der hier angegebenen Untergruppen, in denen/in der R4 für Halogen steht.
  • Eine andere interessante Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) oder eine der hier angegebenen Untergruppen, in denen/in der R17 für Halogen, Cyano steht.
  • Eine andere interessante Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) oder eine der hier angegebenen Untergruppen, in denen/in der R17 für Oxo, gegebenenfalls durch Cyano substituiertes C1-6-Alkyl, =N-O-C1-6-Alkyl-aryl, Wasserstoff, Oxo, gegebenenfalls durch Cyano substituiertes C1-6-Alkyl oder Het steht.
  • Eine andere interessante Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) oder eine der hier angegebenen Untergruppen, in denen/in der m für 2 oder 3 steht und X1 für -NR5, -O-, C(=O)-, -CH2-, -CHOH-, -S-, -S(=O)p- steht, wobei X1 insbesondere für -NR5 oder -O- steht.
  • Weitere Untergruppen der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I) oder eine der hier angegebenen Untergruppen der Verbindungen der Formel (I), in welchen/in welcher eine oder mehrere C1-6-Alkyl auf C1-4-Alkyl beschränkt sind, eine oder mehrere C1-4-Alkyl auf C1-2-Alkyl beschränkt sind; in welchen/in welcher ein oder mehrere C2-6-Alkenyl auf C2-4-Alkenyl beschränkt sind; in welchen/in welcher ein oder mehrere C2-6-Alkinyl auf C2-4-Alkinyl beschränkt sind.
  • Weitere Untergruppen der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I) oder eine der hier angegebenen Untergruppen der Verbindungen der Formel (I), in welchen/in welcher einer oder mehrere der Reste, bei denen es sich um Heterocyclen oder Carbocyclen handelt (oder ein oder mehrere der Reste, die Heterocyclen oder Carbocyclen enthalten), um wie spezifisch dort angeführte Heterocyclen bzw. Carbocyclen handelt.
  • Synthese
  • Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich auf eine Reihe von Pfaden herstellen, von denen eine Reihe im folgenden ausführlicher erläutert sind.
  • Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich im allgemeinen darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (a-1) mit einem Pyrimidin- oder Triazinderivat (a-2) umsetzt. Die Gruppen HXI und W1 werden so ausgewählt, daß eine X1-Verbindungseinheit gebildet wird.
    Figure 00350001
    Reagens (a-2) hat die allgemeine Formel
    Figure 00350002
  • Inbesondere steht W1 für eine geeignete Abgangsgruppe, und X1 steht für ein Heteroatom. Beispiele für geeignete Abgangsgruppen (a-2) sind Halogen, insbesondere Chlor und Brom, Tosylat, Mesylat, Triflat und ähnliche Gruppen.
  • Die Umwandlung von (a-1) mit (a-2) in (a-3) im obigen Schema ist von besonderem Nutzen, wenn W1 für eine Abgangsgruppe steht und X1 für ein Heteroatom wie -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -X2-C1-4-Alkandiyl- steht. Diese Umwandlung eignet sich besonders für Fälle, in denen X1 für -O- steht. Steht X1 für S, so läßt sich letzteres unter Anwendung von im Stand der Technik bekannten Oxidationsvorschriften einfach in das entsprechende Sulfoxid oder Sulfon umwandeln.
  • Die obige Umsetzung wird gewöhnlich in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Acetonitril, Alkohole wie zum Beispiel Ethanol, 2-Propanol, Ethylenglycol, Propylenglycol, polare aprotische Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid; N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, [bmim]PF5; Ether wie 1,4-Dioxan, Propylenglycolmonomethylether.
  • Steht X1 für -C(=O)-, so wird ein Ausgangsmaterial (a-1), in welchem die Gruppe -X1H für ein Grignard-Typ der Gruppe (-MB-Halogen) oder Lithium mit einem Ausgangsmaterial (a-2), in welchem W1 für einen Ester (-COO-Alkyl) steht, umgesetzt. Der letztgenannte Ester kann auch beispielsweise mit LiAlH4 zu einem Alkohol reduziert und anschließend mit einem milden Oxidationsmittel wie MnO2 zum entsprechenden Aldehyd oxidiert werden, der anschließend mit dem (a-1)-Ausgangsmaterial, in welchem die Gruppen -X1H für ein Grignard-Typ der Gruppe (-Mg-Halogen) oder Lithium steht, umgesetzt wird. Die Verbindungen, in denen -X1- für -C(=O)- steht, lassen sich durch eine geeignete Reduktionsreaktion, zum Beispiel mit LiAlH4, in die -CHOH-Analoga umwandeln.
  • Steht X1 für C1-4-Alkandiyl, so läßt sich die Bindung über eine Grignard-Reaktion einführen, zum Beispiel durch Umsetzung mit einem Ausgangsmaterial (a-1), in welchem die -X1H-Gruppe für -C1-4-Alkandiyl-Mg-Halogen steht, mit einem (a-2)-Reagens, in welchem W1 für eine Halogengruppe steht, oder umgekehrt. Steht X1 für Methylen, so läßt sich die Methylengruppe zu einer -C(=O)-Gruppe (X1 steht für -C(=O)-) oxidieren, zum Beispiel mit Selendioxid. Die -C(=O)-Gruppe ihrerseits kann mit einem geeigneten Hydrid wie LiAlH4 zu einer -CHOH-Gruppe reduziert werden.
  • Steht X1 für -NR13-C(=O)- oder -C(=O)-NR13-, so läßt sich die X1-Bindung über eine geeignete amidbindungsbildende Reaktion ausgehend von einem Zwischenprodukt (a-1), in welchem -X1H für -NHR13 steht, und einem Zwischenprodukt (a-2), in welchem W1 für eine Carboxylgruppe oder ein reaktives Derivat davon steht, oder umgekehrt ausgehend von einem Zwischenprodukt (a-1), in welchem W1 für eine Carboxylgruppe oder ein aktives Derivat davon steht, und einem Zwischenprodukt (a-2), in welchem W1 für eine Gruppe -NHR13 steht, bilden. Die Amidbindungsbildung kann gemäß im Stand der Technik allgemein bekannten Verfahren erfolgen, zum Beispiel durch Aktivieren der Carboxylgruppe zu einem Carbonylchiorid oder -bromid oder unter Verwendung eines geeigneten Kupplungsmittels.
  • Steht X1 für -X2-C1-4-Alkandiyl-, so wird ein Zwischenprodukt (a-1), in welchem -X1H für -X2H steht, mit einem Zwischenprodukt (a-2), in welchem W1 für -C1-4-Alkandiyl-W2 steht, wobei W2 seinerseits für eine geeignete Abgangsgruppe steht, umgesetzt, oder, wenn X1 für -C1-4-Alkandiyl-X2- steht, wird ein Zwischenprodukt (a-1), in welchem -X1H für -C1-4-Alkandiyl-W2 steht, wobei W2 seinerseits für eine geeignete Abgangsgruppe steht, mit einem Zwischenprodukt (a-2), in welchem W1 für -X2H steht, umgesetzt.
  • Die Bindungen von X2, bei denen es sich nicht um ein Heteroatom handelt (d.h. X2 steht für -C(=O)-, -CHOH-) lassen sich nach analogen Vorschriften wie für das Verbindungsglied X1 erhalten.
  • Steht X1 für -NR5-, wo wird die Umsetzung von (a-1) mit dem Reagens (a-2) typischerweise unter neutralen Bedingungen oder vorzugsweise unter sauren Bedingungen, gewöhnlich bei erhöhten Temperaturen und unter Rühren, durchgeführt. Die sauren Bedingungen lassen sich erhalten, indem man eine geeignete Säure zusetzt oder saure Lösungsmittel, zum Beispiel in einem Alkanol wie 1- oder 2-Propanol gelöste Salzsäure, verwendet.
  • Die obige Umsetzung läßt sich in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittel durchführen. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Acetonitril, ein Alkohol wie zum Beispiel Ethanol, 2-Propanol, 2-Propanol/HCl; N,N-Dimethylformamid; N,N-Dimethylacetamid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon; 1,4-Dioxan, Propylenglycolmonomethylether. Bevorzugt handelt es sich bei dem Lösungsmittel um 2-Propanol, 6 N HCl in 2-Propanol oder Acetonitril, insbesondere Acetonitril. Gegebenenfalls kann Natriumhydrid vorliegen.
  • Steht Xi für -O-, so wird die Umsetzung typischerweise wie folgt durchgeführt. Zunächst wird Zwischenprodukt (a-1) unter Rühren bei Raumtemperatur mit Hydriden in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt. Anschließend wurde die Mischung mit einem Lösungsmittel wie N-Methylpyrrolidinon, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid versetzt, worauf sich die Zugabe von Reagens (a-2) anschloß. Typischerweise wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei erhöhten Temperaturen gerührt, was die Verbindung (a-3) lieferte.
  • Die Verbindungen der Formel (a-3) mit einem R17-Substituenten, bei dem es sich um eine Oxogruppe (=O) handelt (wiedergegeben durch Struktur (a-3-1)), lassen sich als Ausgangsmaterialien für die Gewinnung von Verbindungen der Formel (I) mit einem R17-Substituenten, bei dem es sich um einen =N-R18-Substituenten handelt, wobei =N-R18 für =NH, =N-R15, =N-R7, =N-O-R15, =N-O-R7 wie oben definiert steht, verwenden. Bei diesem Reaktionspfad wird Zwischenprodukt (a-3-1) bei erhöhten Temperaturen in einem alkoholischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit Reagens (a-7) umgesetzt (Reagens (a-7) hat die allgemeine Formel NH3, NH2-R15, NH2-R7, NH2-O-R15, NH2-O-R7, insbesondere Aryl-C1-6-alkyl-O-NH2), was eine Verbindung der Formel (a-8) liefert.
  • In ähnlicher Weise können die Verbindungen der Formel (a-3-1) als Ausgangsmaterial für die Gewinnung von Verbindungen der Formel (I) mit einem R17-Substituenten, bei dem es sich um einen =X-Substituenten handelt, wobei =X für =CH2, =CH-C(=O)-NR13N14, =CH-R7 oder =CH-R15 wie oben definiert steht, behandelt werden. Das Zwischenprodukt (a-3-1) wird weiter in einer Wittig-Reaktion oder einer Wittig-Horner-Reaktion mit Reagens (a-4) umgesetzt. Bei dem Reagens (a-4) handelt es sich um ein Reagens vom Wittig-Typ wie z.B. ein Triphenylphosphoniumylid oder um ein Reagens vom Wittig-Horner-Typ, insbesondere ein Phosponat wie z.B. ein Reagens der Formel Di (C1-6-Alkyloxy)-P(=O)-X4, wobei X4 für einen Substituenten R17 steht, der über eine Doppelbindung (exo-Doppelbindung) an den Ring gebunden sein kann. Die Umwandlung vom Wittig-Horner-Typ wird typischerweise in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer starken Base, in einem aprotischen organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur durchgeführt. Man sollte ausreichend Zeit für ein vollständiges Ablaufen der Reaktion einplanen; typischerweise wird die Umsetzung über Nacht ablaufen gelassen, was Verbindung (a-5) liefert. Diese letztgenannte Verbindung kann weiter unter reduzierenden Bedingungen in einem alkoholischen Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel (a-6) umgesetzt werden.
  • Beide Umwandlungsreaktionen sind in dem folgenden Reaktionsschema umrissen.
  • Figure 00400001
  • Die Oxogruppe in den Verbindungen (a-3-1) kann sich auch in anderen Stellungen am Ring mit dem/den R17-Substituenten befinden; eine Durchführung der gleichen Derivatisierung führt zu topischen Isomeren von (a-8), (a-5) und (a-6).
  • Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich auch wie in dem hier folgenden Reaktionsschema umrissen darstellen.
  • Figure 00410001
  • Ein Reagens der Formel (a-1) wird mit einem Pyrimidin- oder Triazinderivat der Formel (a-9) umgesetzt, wobei die Substituenten die hier angegebenen Bedeutungen haben und W1 für eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel Halogen, Triflat, Tosylat, Methylsulfonat und dergleichen steht, wodurch man ein Zwischenprodukt (a-10) erhält. Diese Reaktion läßt sich ähnlich wie oben für die Umsetzung von (a-1) mit (a-2) umrissen, insbesondere für die verschiedenen Möglichkeiten des Linkers-X1-, durchführen. Falls erforderlich kann die W1-Gruppe, die an dieser Reaktion nicht teilnimmt, durch eine Abgangsgruppenvorstufe wie eine OH-Funktionalität ersetzt werden, die in einer bestimmten Stufe der Reaktionsvorschrift in eine Abgangsgruppe umgewandelt wird, zum Beispiel durch Umwandlung der OH-Gruppe in eine Halogengruppe oder durch Umsetzung mit einem geeigneten Reagens wie POCl3, Tosylchlorid, Mesylchlorid und dergleichen.
  • Die Endprodukte (I) lassen sich durch Umsetzung mit der aminosubstituierten aromatischen Verbindung (a-11) in einer Reaktion vom Arylierungstyp aus diesem Ausgangsmaterial (a-10) darstellen.
  • Geeignete Lösungsmittel für die Reaktionen (a-1) mit (a-9) und von (a-10) mit (a-11) sind Ether, zum Beispiel 1,4-Dioxan, THF, Alkohole, Ethanol, Propanol, Butanol, Ethylenglycol, Propylenglycol, Propylenglycolmonomethylether, aprotische Lösungsmittel wie Acetonitril, DMF, DMA, 1-Methyl-2-pyrrolidinon und dergleichen. Falls erforderlich kann eine Base zugesetzt werden. Für diese Umsetzung geeignete Basen sind zum Beispiel Natriumacetat, Kaliumacetat, N,N-Diethylethanamin, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid und dergleichen.
  • Die Verbindungen der Formel (I), in denen -b1-b2-b3- für -CH2-CH=CH-(b-5) steht, lassen sich auch ausgehend von einem Indanderivat der Formel (a-12) darstellen, wie im folgenden Schema gezeigt. Das Indanderivat (a-12) wird ähnlich wie oben umrissen in einer Wittig- oder Wittig-Horner-Reaktion in (a-13) umgewandelt. Die Umwandlung von (a-12) in (a-13) findet in ähnlicher Weise wie zuvor für die Umsetzung (a-3-1) zu (a-5) beschrieben statt. W1 und HX1 werden so gewählt, daß eine X1-Verbindungseinheit gebildet wird. Das Produkt (a-13) wird anschließend mit dem Reagens (a-2) gekuppelt. Vorzugsweise steht W1 für eine geeignete Abgangsgruppe, und X1 steht für eine Heteroatom. Diese Umsetzung wird unter Anwendung von Vorschriften ähnlich den oben für die Umsetzung von (a-1) mit (a-2) beschriebenen durchgeführt. X4 hat die gleiche Bedeutung wie oben bei der Herstellung von (a-5) und (a-6) beschrieben. Bei dieser Kupplungsreaktion werden zwei Endprodukte erhalten, an dem einen Ende eine Verbindung (a-14), an dem anderen ein Isomer von (a-14), wobei X4 über eine exo-Doppelbindung gebunden ist.
  • Figure 00430001
  • Die Verbindungen der Formel (I) in denen -b1-b2-b3- für -CH2-CH=CH-(b-5) steht, lassen sich auch aus einem Indanderivat der Formel (a-16) darstellen, wie im folgenden Schema umrissen.
  • Figure 00430002
  • Bei diesem alternativen Pfad wird Zwischenprodukt (a-15) mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, zum Beispiel mit Phosphoroxychlorid, unter Bildung einer Verbindung der Formel (a-16), in welcher X5 für Halogen steht, umgesetzt. Typischerweise wird diese Reaktion über Nacht bei erhöhten Temperaturen durchgeführt. Man kann das Zwischenprodukt (a-15) auch mit einem Bromderivat wie PBr5 umsetzen.
  • Die Verbindungen der Formel (I), in denen Z für N steht (Triazine), lassen sich auch durch triazinbildende Kondensationsreaktionen wie zum Beispiel in EP-A-834 507 beschrieben darstellen. Triazinderivate der Formel (I), in denen der Rest Q für NR9R10 steht, lassen sich darstellen, indem man eine Triazinverbindung der Formel (I), in welcher Q für Halogen steht und in welcher Q insbesondere für Chlor oder Brom steht, nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften mit einem Amin H-NR9R10 umsetzt.
  • Bei dieser und den folgenden Darstellungen können die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsmedium isoliert und, falls erforderlich, weiter nach im Stand der Technik allgemein bekannten Verfahren wie zum Beispiel Extraktion, Kristallisation, Destillation, Verreiben und Chromatographie aufgereinigt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich weiterhin darstellen, indem man Verbindungen der Formel (I) nach im Stand der Technik bekannten Gruppentransformationsreaktionen ineinander umwandelt.
  • Verbindungen der Formel (I) können nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften zur Umwandlung eines dreiwertigen Stickstoffs in seine N-Oxidform in die entsprechenden N-Oxidformen umgewandelt werden. Diese N-Oxidationsreaktion läßt sich im allgemeinen durchführen, indem man das Ausgangsmaterial der Formel (I) mit einem organischen oder anorganischen Peroxid umsetzt. Als anorganische Peroxide eignen sich zum Beispiel Wasserstoffperoxid, Alkali- oder Erdalkaliperoxide, z.B. Natriumperoxid, Kaliumperoxid; als organische Peroxide eignen sich Peroxisäuren wie zum Beispiel Benzolcarboperoxosäure oder halogensubstituierte Benzolcarboperoxosäure, z.B. 3- Chlorbenzolcarboperoxosäure, Peroxoalkansäuren, z.B. Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, zum Beispiel tert.-Butylhydroperoxid. Als Lösungsmittel eignen sich zum Beispiel Wasser, niedere Alkohole, z.B. Ethanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol, Ketone, z.B. 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Dichlormethan, und Mischungen solcher Lösungsmittel.
  • Eine Verbindung der Formel (I), in welcher R3 Cyano enthält, läßt sich beispielsweise in eine Verbindung der Formel (I), in welcher R3 Aminocarbonyl enthält, umwandeln, indem man in Gegenwart einer geeigneten Säure wie Salzsäure mit HCOOH umsetzt. Eine Verbindung der Formel (I), in welcher R3 Cyano enthält, läßt sich weiter in eine Verbindung der Formel (I), in welcher R3 Tetrazolyl enthält, umwandeln, indem man in Gegenwart von Ammoniumchlorid und N,N-Dimethylacetamid mit Natriumazid umsetzt.
  • Verbindungen der Formel (I), in denen R3 Aminocarbonyl enthält, lassen sich in Gegenwart eines geeigneten Dehydratisierungsmittels in eine Verbindung der Formel (I), in welcher R3 Cyano enthält, umwandeln. Die Dehydratisierung kann nach dem Fachmann wohlbekannten Verfahren wie den in "Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations" von Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Inc, 1999, Seiten 1983-1985, das hiermit durch Verweise Bestandteil der vorliegenden Anmeldung wird, offenbarten, erfolgen. In dieser Literaturstelle sind verschiedene geeignete Reagentien aufgeführt, wie zum Beispiel SOCl2, HOSO2NH2, ClSO2NCO, MeO2CNSO2NEt3, PhSO2Cl, TsCl, P2O5, (Ph3PO3SCF3)O3SCF3, Polyphosphatester, (EtO)2POP(OEt)2, (EtO)3PI2, 2-Chlor-1,3,2-dioxaphospholan, 2,2,2-Trichlor-2,2-dihydro-1,3,2-dioxaphospholan, POCl3, PPh3, P(NCl2)3, P(NEt2)3, COCl2, NaCl.AlCl3, ClCOCOCl, ClCO2Me, Cl3CCOCl, (CF3CO)2O, Cl3CN=CCl2, 2,4,6-Trichlor-1,3,5-triazin, NaCl.AlCl3, HN(SiMe2)3, N(SiMe2)4, LiAlH4 und dergleichen.
  • Alle in dieser Veröffentlichung aufgeführten Reagentien sind hiermit durch Verweis in die vorliegende Anmeldung aufgenommen.
  • Verbindungen der Formel (I), in denen R3 C2-6-Alkenyl enthält, lassen sich in eine Verbindung der Formel (I), in welcher R3 C1-6-Alkyl enthält, umwandeln, indem man in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie zum Beispiel Palladium auf Aktivkohle und in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie zum Beispiel eines Alkohols, zum Beispiel Methanol, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels wie zum Beispiel H2 reduziert.
  • Verbindungen der Formel (I), in denen R3 für CH(OH)-R16 steht, lassen sich durch Umsetzung mit Jones-Reagens in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie zum Beispiel 2-Propanon in eine Verbindung der Formel (I) umwandeln, in welcher R3 für C(=O)-R16 steht.
  • Verbindungen der Formel (I), in denen R3 für C(=O)-CH2-R16a steht, wobei R16a für Cyano oder Aminocarbonyl steht, lassen sich durch Umsetzung mit POCl3 in eine Verbindung der Formel (I) umwandeln, in welcher R3 für C(Cl)=CH-R16a steht.
  • Verbindungen der Formel (I), in denen R3 für einen durch Formyl substituierten monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder einen durch Formyl substituierten monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen Heterocyclus steht, lassen sich durch Umsetzung mit NH2OR8 in Gegenwart einer geeigneten Base wie zum Beispiel Natriumhydroxid und eines geeigneten Lösungsmittels wie zum Beispiel einem Alkohol, z.B. Ethanol und dergleichen, in Verbindungen der Formel (I) umwandeln, in denen R3 für einen durch CH(=N-O-R8) substituierten monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder einen durch CH(=N-O-R8) substituierten monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen Heterocyclus steht. Verbindungen der Formel (I), in denen R3 für einen durch CH(=N-O-R8) substituierten monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder einen durch CH(=N-O-R8) substituierten monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen Heterocyclus steht, lassen sich durch Umsetzung mit einem Carbodiimid in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie zum Beispiel Tetrahydrofuran in eine Verbindung der Formel (I) umwandeln, in welcher R3 für einen durch CN substituierten monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder einen durch CN substituierten monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen Heterocyclus steht.
  • Verbindungen der Formel (I), in denen R4 für Nitro steht, lassen sich in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels wie zum Beispiel H2 in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie zum Beispiel Raney-Nickel und Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie zum Beispiel einem Alkohol, zum Beispiel Methanol, in eine Verbindung der Formel (I) umwandeln, in welcher R4 für Amino steht.
  • Verbindungen der Formel (I), in welchen R1 für Wasserstoff steht, lassen sich durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel wie zum Beispiel Iod-(I)C1-6-Alkyl in Gegenwart einer geeigneten Base wie zum Beispiel Natriumhydrid und eines geeigneten Lösungsmittels wie zum Beispiel Tetrahydrofuran in eine Verbindung der Formel (I) umwandeln, in welcher R1 für C1-6-Alkyl steht.
  • Einige der Verbindungen der Formel (I) und einige der Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten. Reine stereochemisch isomere Formen dieser Verbindungen und dieser Zwischenprodukte lassen sich durch Anwendung von im Stand der Technik bekannten Vorschriften erhalten. So kann man zum Beispiel Diastereoisomere durch physikalische Verfahren wie selektive Kristallisation oder chromatographische Verfahren, zum Beispiel Gegenstromverteilung, Flüssigchromatographie und ähnliche Methoden, trennen. Enantiomere lassen sich aus racemischen Mischungen erhalten, indem man zunächst die racemischen Mischungen mit für die Racematspaltung geeigneten Mitteln wie zum Beispiel chiralen Säuren zu Mischungen von diastereomeren Salzen oder Verbindungen umsetzt; dann diese Mischungen diastereomerer Salze bzw. Verbindungen zum Beispiel durch selektive Kristallisation oder chromatographische Verfahren, z.B. Flüssigchromatographie und ähnliche Methoden, trennt; und schließlich die getrennten diastereomeren Salze bzw. Verbindungen in die entsprechenden Enantiomere umwandelt. Reine stereochemisch isomere Formen lassen sich auch aus den reinen stereochemisch isomere Formen der entsprechenden Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien erhalten, vorausgesetzt, die Umwandlungsreaktionen verlaufen stereospezifisch.
  • Bei einer alternativen Methode zur Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) und der Zwischenprodukte bedient man sich der Flüssigchromatographie, insbesondere der Flüssigchromatographie unter Anwendung einer chiralen stationären Phase.
  • Einige der Zwischenprodukte und Ausgangsstoffe sind bekannte Verbindungen und können im Handel erhältlich sein oder nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften dargestellt werden, oder einige der Verbindungen der Formel (I) und der beschriebenen Zwischenprodukte können nach den in WO 99/50250 und WO 00/27825 beschriebenen Vorschriften dargestellt werden.
  • Zwischenprodukte der Formel (a-2) lassen sich darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (b-1) mit einem eine Abgangsgruppe einführenden Mittel der Formel (b-2) umsetzt, wobei W1 für die Abgangsgruppe steht und R für den Rest des die Abgangsgruppe einführenden Mittels wie zum Beispiel POCl3 steht.
  • Figure 00490001
  • Für die obige Umsetzung geeignete Abgangsgruppen sind zum Beispiel Halogen, Triflat, Tosylat, Mesylat und dergleichen. W1 steht vorzugweise für Halogen, besonders bevorzugt für Iod oder Brom.
  • Für die obige Umsetzung geeignete Basen sind zum Beispiel Natriumacetat, Kaliumacetat, N,N-Diethylethanamin, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid und dergleichen.
  • Für die obige Umsetzung geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Acetonitril, N,N-Dimethylacetamid, eine ionische Flüssigkeit, z.B. [bmim]PF6, N,N-Dimethylformamid, Wasser, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon und dergleichen.
  • Verbindungen der Formel (I) mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung lassen sich unter Anwendung von Vorschriften zur katalytischen Hydrierung zu den entsprechenden Verbindungen mit einer Einfachbindung reduzieren. Bei diesen Vorschriften bedient man sich eines Edelmetallkatalysators. Ein unter diesen Katalysatoren bevorzugter Katalysator ist Pd. Bei dem Palladiumkatalysator (Pd-Katalysator) kann es sich um einen homogenen Pd-Katalysator wie zum Beispiel Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, Bis(dibenzylidenaceton)palladium, einen Palladiumthiomethylphenylglutaramidmetallacyclus und dergleichen, oder einen heterogenen Pd-Katalysator wie zum Beispiel Palladium auf Aktivkohle, Palladium auf Metalloxiden, Palladium auf Zeoliten handeln.
  • Bevorzugt handelt es sich bei dem Palladiumkatalysator um einen heterogenen Pd-Katalysator, besonders bevorzugt um Palladium auf Aktivkohle (Pd/C). Bei Pd/C handelt es sich um einen wiedergewinnbaren Katalysator, der stabil und relativ kostengünstig ist. Er läßt sich leicht von der Reaktionsmischung abtrennen (filtrieren), wodurch das Risiko von Pd-Spuren im Endprodukt verringert wird. Durch die Verwendung von Pd-C entfällt der Bedarf für Liganden wie zum Beispiel Phosphinliganden, die teuer und toxisch sind und die synthetisierten Produkte verunreinigen.
  • Die in den oben beschriebenen Verfahren dargestellten Verbindungen der Formel (I) können als eine Mischung stereoisomerer Formen, insbesondere in Form von racemischen Mischungen von Enantiomeren, die nach dem Stand der Technik bekannten Vorschriften zur Racematspaltung voneinander getrennt werden können, synthetisiert werden. Die racemischen Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung mit einer geeigneten chiralen Säure in die entsprechenden diastereomeren Salzformen umgewandelt werden. Die diastereomeren Salzformen werden anschließend getrennt, bespielsweise durch selektive oder fraktionelle Kristallisation, und die Enantiomere werden daraus mit Alkali freigesetzt. Bei einem alternativen Verfahren zur Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) bedient man sich der Flüssigchromatographie unter Anwendung einer chiralen stationären Phase. Die reinen stereochemisch isomeren Formen können auch aus den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Ausgangsmaterialien erhalten werden, vorausgesetzt, die Reaktion verläuft stereospezifisch. Wird ein bestimmtes Stereoisomer gewünscht, so synthetisiert man die Verbindung vorzugsweise durch stereospezifische Herstellungsverfahren. Für diese Verfahren werden vorteilhaft enantiomerenreine Ausgangsmaterialien verwendet.
  • Es wird dem Fachmann einleuchten, daß die funktionellen Gruppen von Zwischenprodukten in den oben beschriebenen Verfahren möglicherweise durch Schutzgruppen blockiert werden müssen.
  • Funktionelle Gruppen, die wünschenswerterweise geschützt werden, schließen Hydroxy, Amino und Carbonsäure ein. Als Schutzgruppe für Hydroxy eignen sich beispielsweise Trialkylsilylgruppen (zum Beispiel tert.-Butyldimethylsilyl, tert.-Butyldiphenylsilyl oder Trimethylsilyl), Benzyl oder Tetrahydropyranyl. Als Schutzgruppen für Amino eignen sich beispielsweise tert.-Butyloxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl. Als Schutzgruppen für Carbonsäure eignen sich beispielsweise C1-6-Alkyl- oder Benzylester.
  • Das Schützen und Entschützen der funktionellen Gruppen kann vor oder nach einem Reaktionsschritt erfolgen.
  • Die Anwendung von Schutzgruppen ist erschöpfend in "Protective Groups in Organic Chemistry", herausgegeben von J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), und in "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley Interscience (1991), beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel (I) zeigen antiretrovirale Eigenschaften (die reverse Transkriptase hemmende Eigenschaften), insbesondere gegen das Human Immunodeficiency Virus (HIV), bei dem es sich um den Erreger der erworbenen Immunschwäche (Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS) beim Menschen handelt. Das HIV Virus infiziert bevorzugt menschliche T-4-Zellen und zerstört diese Zellen oder beeinträchtigt ihre normale Funktion, insbesondere die Koordination des Immunsystems. Als Folge davon nimmt die Anzahl der T-4-Zellen eines infizierten Patienten immer weiter ab, und zusätzlich verhalten sich die noch verbliebenen Zellen anormal. Das immunologische Abwehrsystem ist somit nicht mehr dazu in der Lage, Infektionen und krebsartige Erkrankungen zu bekämpfen, und ein mit HIV infizierter Patient stirbt normalerweise an opportunistischen Infektionen wie Lungenentzündung oder an Krebs. Andere mit HIV-Infektionen assoziierte Leiden sind beispielsweise Thrombozytopänie, Kaposi-Sarkom und eine durch fortschreitenden Myelinverlust gekennzeichnete Infektion des zentralen Nervensystems, die zu Demenz und Symptomen wie progressiver Dysarthrie, Ataxie und Orientierungslosigkeit führt. HIV-Infektionen sind weiter mit peripherer Neuropathie, progressiver generalisierter Lymphadenopathie (PGL) und dem AIDS-related-Complex (ARC) assoziiert.
  • Die vorliegenden Verbindungen zeigen auch gegen HIV-Stämme Wirkung, die gegen ein oder mehrere Arzneimittel resistent sind, insbesondere gegen HIV-1-Stämme, die gegen ein oder mehrere Arzneimittel resistent sind, ganz insbesondere zeigen die vorliegenden Verbindungen Erfindung Wirkung gegen HIV-Stämme, insbesondere HIV-1-Stämme, die eine Resistenz gegenüber einem oder mehreren der im Stand der Technik bekannten nicht-nukleosidischen Inhibitoren der reversen Transkriptase erworben haben. Im Stand der Technik bekannte nicht-nukleosidische Inhibitoren der reversen Transkriptase sind nicht-nukleosidische Inhibitoren der reversen Transkriptase mit Ausnahme der vorliegenden Verbindungen und insbesondere im Handel erhältliche nicht-nukleosidische Inhibitoren der reversen Transkriptase. Die vorliegenden Erfindungen haben, wenn überhaupt, nur geringe Bindungsaffinität zum humanen α-1-Säureglycoprotein; das α-1-Säureglycoprotein beeinträchtigt die anti-HIV-Aktivität der vorliegenden Verbindungen wenn überhaupt nur in geringem Maße.
  • Aufgrund ihrer antiretroviralen Eigenschaften, insbesondere ihrer anti-HIV-Eigenschaften, vor allem ihrer anti-HIV-1-Wirkung, eignen sich die Verbindungen der Formel (I), ihre N-Oxide, pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze, quaternäre Amine und stereochemisch isomere Formen zur Behandlung von mit HIV infizierten Patienten und zur Prophylaxe dieser Infektionen. Im allgemeinen können sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von warmblütigen Tieren eignen, die durch Viren infiziert sind, deren Existenz durch das Enzym reverse Transkriptase vermittelt wird bzw. davon abhängig ist. Zu den Leiden, die mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verhindert bzw. behandelt werden können, insbesondere zu dem mit HIV und anderen pathogenen Retroviren assoziierten Leiden, gehören AIDS, AIDS-related-Complex (ARC), progressive generalisierte Lymphadenopathie (PGL), sowie durch Retroviren verursachte chronische ZNS-Erkrankungen, wie beispielsweise HIV-vermittelte Demenz und Multiple Sklerose.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder eine Untergruppe davon können daher als Medikamente gegen die oben aufgeführten Leiden verwendet werden. Diese Verwendung als Medikament bzw. Behandlungsmethode umfaßt die Verabreichung einer zur Bekämpfung der mit HIV und anderen pathogenen Retroviren, insbesonder HIV-1, assoziierten Leiden wirksamen Menge an HIV-infizierte Patienten. Die Verbindung der Formel (I) können insbesondere zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung bzw. zur Prävention von HIV-Infektionen eingesetzt werden.
  • Angesichts des Nutzens der Verbindungen der Formel (I) wird ein Verfahren zur Behandlung von Warmblütern einschließlich des Menschen, die an viralen Infektionen, insbesondere HIV-Infektionen, leiden bzw. ein Verfahren, mit dem verhindert wird, daß Warmblüter einschließlich des Menschen an viralen Infektionen, insbesondere HIV-Infektionen, leiden, bereitgestellt. Dieses Verfahren beinhaltet die Verabreichung, vorzugsweise die orale Verabreichung, einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I), einer N-Oxidform, eines pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalzes, eines quaternären Amins oder einer möglichen stereoisomeren Form davon an Warmblüter einschließlich des Menschen.
  • Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel enthalten. Gemäß noch einem weiteren Aspekt wird ein Verfahren zur Herstellung einer wie hier ausgeführten pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) mit einem geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Träger bzw. einem geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel mischt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder eine Untergruppe davon können für Verabreichungszwecke in verschiedenen galenischen Formen formuliert werden. Als geeignete Zusammensetzungen können alle Zusammensetzungen angeführt werden, die gewöhnlich zur systemischen Verabreichung von Arzneimitteln Anwendung finden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vereinigt man eine wirksame Menge der jeweiligen Verbindung, gegebenenfalls in Additionssalzform, als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise zur oralen, rektalen oder perkutanen Verabreichung oder zur parenteralen Injektion eignen. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform können beispielsweise alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren, Emulsionen und Lösungen; oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, z.B. zur Förderung der Löslichkeit, vorhanden sein können. Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glukoselösung oder einer Mischung aus Kochsalz- und Glukoselösung besteht. Ferner lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Hierunter fallen auch Zubereitungen in fester Form, die dafür gedacht sind, unmittelbar vor der Anwendung in Zubereitungen in flüssiger Form umgewandelt zu werden. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben. Die Zusatzstoffe können die Verabreichung auf die Haut erleichtern und/oder bei der Zubereitung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedene Weise verabreicht werden, z.B. als Transdermalpflaster, als Spot-On oder als Salbe. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch Inhalation oder Insufflieren nach im Stand der Techik für die Verabreichung auf diesem Wege angewandte Verfahren und Formulierungen verabreicht werden. So kann man die Verbindungen der vorliegenden Erfindung im allgemeinen in Form einer Lösung, einer Suspension oder eines Trockenpulvers an die Lungen verabreichen. Für die Verabreichung der vorliegenden Verbindungen eignen sich alle für die Verabreichung von Lösungen, Suspensionen oder Trockenpulvern durch orale oder nasale Inhalation oder Insufflation entwickelten Systeme.
  • Zur Unterstützung des Auflösungsvermögens der Verbindungen der Formel (I) können geeignete Inhaltsstoffe, z.B. Cyclodextrine, mit in die Zusammensetzungen aufgenommen werden. Als Cyclodextrine eignen sich α-, β- und γ-Cyclodextrine oder Ether und gemischte Ether davon, bei denen eine oder mehrere der Hydroxylgruppen der Anhydroglykoseeinheiten des Cyclodextrins durch C1-6-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder Isopropyl, substituiert sind, z.B. statistisch methyliertes β-CD; Hydroxy-C1-6-alkyl, insbesondere Hydroxyethyl, Hydroxypropyl oder Hydroxybutyl; Carboxy-C1-6-alkyl, insbesondere Carboxymethyl oder Carboxyethyl; C1-6-Alkylcarbonyl, insbesondere Acetyl. Besonders erwähnenswert als Komplexbildner bzw. Lösungsvermittler sind β-CD, statistisch methyliertes β-CD, 2,6-Dimethyl-β-CD, 2- Hydroxyethyl-β-CD, 2-Hydroxyethyl-γ-CD, 2-Hydroxypropyl-γ-CD und (2-Carboxymethoxy)propyl-β-CD, sowie insbesondere 2-Hydroxypropyl-β-CD (2-HP-β-CD).
  • Der Ausdruck „gemischter Ether" bezieht sich auf Cyclodextrinderivate, bei denen mindestens zwei Cyclodextrin-Hydroxylgruppen mit unterschiedlichen Gruppen wie z.B. Hydroxypropyl und Hydroxyethyl verethert sind.
  • Die durchschnittliche molare Substitution (M.S.) wird als Maß für die durchschnittliche Anzahl der Mole an Alkoxyeinheiten pro Mol Anhydroglucose verwendet. Der durchschnittliche Substitutionsgrad (Degree of Substitution, D.S.) bezieht sich auf die durchschnittliche Anzahl substituierter Hydroxylgruppen pro Anhydroglucoseeinheit. Der M.S.- und der D.S.-Wert können mit verschiedenen Analysetechniken wie kernmagnetischer Resonanz (NMR), Massenspektrometrie (MS) und Infrarotspektroskopie (IR) bestimmt werden. Je nach der verwendeten Technik können für ein gegebenes Cyclodextrinderivat leicht unterschiedliche Werte erhalten werden. Gemäß Massenspektroskopie liegt der bevorzugte M.S.-Wert im Bereich von 0,125 bis 10 und der bevorzugte D.S.-Wert im Bereich von 0,125 bis 3.
  • Andere geeignete Zusammensetzungen für die orale oder rektale Verabreichung enthalten Partikel, die aus einer eine Verbindung der Formel (I) und einen oder mehrere entsprechende pharmazeutisch unbedenkliche wasserlösliche Polymere enthaltenden festen Dispersion bestehen.
  • Mit dem Ausdruck „feste Dispersion" wird ein System im festen Zustand (im Gegensatz zum flüssigen oder gasförmigen Zustand) definiert, das wenigstens zwei Komponenten, im vorliegenden Fall die Verbindung der Formel (I) und das wasserlösliche Polymer, umfaßt, wobei die eine Komponente mehr oder weniger gleichmäßig überall in der anderen Komponente bzw. den anderen Komponenten (wenn zusätzliche pharmazeutisch unbedenkliche Formulierungsmittel, die allgemein im Stand der Technik bekannt sind, wie Weichmacher, Konservierungsstoffe und dergleichen, vorhanden sind) dispergiert ist. Ist diese Dispersion der Komponenten so beschaffen, daß das System durchweg chemisch und physisch einheitlich bzw. homogen ist oder aus einer Phase besteht, wie sie in der Thermodynamik definiert ist, so wird eine solche feste Dispersion als „feste Lösung" bezeichnet. Feste Lösungen sind bevorzugte physikalische Systeme, da die darin enthaltenen Komponenten den Organismen, an die sie verabreicht werden, gewöhnlich leicht bioverfügbar sind. Dieser Vorteil läßt sich wahrscheinlich durch die Leichtigkeit erklären, mit der die festen Lösungen, wenn sie mit einem flüssigen Medium wie Magensaft in Kontakt kommen, flüssige Lösungen bilden. Die Leichtigkeit des Auflösens läßt sich zumindest teilweise der Tatsache zuschreiben, daß die für die Auflösung der Komponenten aus einer festen Lösung erforderliche Energie weniger ist als die, die für die Auflösung von Komponenten aus einer kristallinen oder mikrokristallinen festen Phase erforderlich ist.
  • Unter den Ausdruck „feste Dispersion" fallen auch Dispersionen, die insgesamt weniger homogen sind als feste Lösungen. Diese Dispersionen sind nicht überall chemisch und physikalisch einheitlich oder umfassen mehr als eine Phase. Der Ausdruck „feste Dispersion" bezieht sich beispielsweise auch auf Partikel, die Domänen oder kleine Regionen aufweisen, in denen amorphe, mikrokristalline oder kristalline Verbindung der Formel (I) oder amorphes, mikrokristallines oder kristallines wasserlösliches Polymer oder beide mehr oder weniger gleichmäßig in einer anderen wasserlösliches Polymer bzw. Verbindung der Formel (I) enthaltenden Phase oder einer Verbindung der Formel (I) und wasserlösliches Polymer enthaltenden festen Lösung dispergiert sind. Bei diesen Domänen handelt es sich um Regionen innerhalb der festen Dispersion, die sich in einer physikalischen Eigenschaft unterscheiden, klein sind und gleichmäßig und statistisch überall in der festen Dispersion verteilt sind.
  • Zur Herstellung von festen Dispersionen gibt es verschiedene Verfahren einschließlich der Schmelzextrusion, der Sprühtrocknung, der Gefriertrocknung und der Lösungseindampfung, wobei letztere bevorzugt ist.
  • Das Lösungseindampfungsverfahren umfaßt die folgenden Schritte:
    • a) Auflösen der Verbindung der Formel (I) und des wasserlöslichen Polymers in einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur;
    • b) Erhitzen der unter a) erhaltenen Lösung, gegebenenfalls im Vakuum, bis das Lösungsmittel abgedampft ist. Die Lösung kann auch auf eine große Oberfläche gegossen werden, so daß sich ein dünner Film bildet und das Lösungsmittel daraus abdampft.
  • Bei dem Sprühtrocknungsverfahren werden die beiden Komponenten ebenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst, und die so erhaltene Lösung wird dann durch die Düse eines Sprühtrockners gesprüht, worauf das Lösungsmittel aus den so erhaltenen Tröpfchen bei erhöhter Temperatur abgedampft wird.
  • Das für die Herstellung von festen Dispersionen bevorzugte Verfahren ist die Schmelzextrusion mit den folgenden Schritten:
    • a) Vermischen einer Verbindung der Formel (I) mit einem geeigneten wasserlöslichen Polymer,
    • b) gegebenenfalls Vermischen von Zusatzstoffen mit der so erhaltenen Mischung,
    • c) Erhitzen der so erhaltenen Mischung, bis man eine homogene Schmelze erhält,
    • d) Durchdrücken der so erhaltenen Schmelze durch eine oder mehrere Düsen; sowie
    • e) Abkühlen der Schmelze bis zum Erstarren.
  • Die Ausdrücke „Schmelze" und „Schmelzen" sollten weit ausgelegt werden. Für die Zwecke der Erfindung bedeuten diese Ausdrücke nicht nur den Übergang von einem festen Zustand in einen flüssigen Zustand, sondern sie können sich auch auf den Übergang in einen glasförmigen Zustand oder einen gummiartigen Zustand beziehen, wobei es möglich ist, daß eine Komponente der Mischung mehr oder weniger homogen in der anderen eingebettet wird. In bestimmten Fällen wird eine Komponente schmelzen und die andere(n) Komponente(n) wird/werden in der Schmelze unter Bildung einer Lösung gelöst, wobei sich beim Abkühlen eine feste Lösung mit vorteilhaften Auflösungseigenschaften bilden kann.
  • Nach der Darstellung der festen Dispersionen wie oben beschrieben können die erhaltenen Produkte dann gegebenenfalls gemahlen und gesiebt werden.
  • Das feste Dispersionsprodukt wird zu Teilchen mit einer Korngröße von weniger als 600 μm, vorzugsweise weniger als 400 μm und ganz besonders bevorzugt weniger als 125 μm, vermahlen.
  • Die wie oben beschrieben hergestellten Partikel können dann durch herkömmliche Verfahren zu pharmazeutischen Dosierungsformen wie Tabletten und Kapseln formuliert werden.
  • Es versteht sich, daß ein Fachmann dazu in der Lage sein wird, die oben beschriebenen Verfahrensparameter für die Herstellung der festen Dispersion, wie z.B. das am besten geeignete Lösungsmittel, die Arbeitstemperatur, die Art von verwendetem Gerät, die Sprühtrocknungsgeschwindigkeit, die Durchsatzrate im Schmelzextruder und dergleichen zu optimieren.
  • Bei den wasserlöslichen Polymeren in den Teilchen handelt es sich um Polymere, die, wenn sie in einer 2%igen (w/v) wäßrigen Lösung bei 20°C gelöst werden, eine scheinbare Viskosität von 1 bis 5000 mPa·s, besonders bevorzugt von 1 bis 700 mPa·s und ganz besonders bevorzugt von 1 bis 100 mPa·s aufweisen. Als wasserlösliche Polymere eignen sich beispielsweise Alkylcellulosen, Hydroxyalkylcellulosen, Hydroxyalkylalkylcellulosen, Carboxyalkylcellulosen, Alkalisalze von Carboxyalkylcellulosen, Carboxyalkylalkylcellulosen, Carboxyalkylcelluloseester, Stärken, Pectine, Chitinderivate, Di-, Oligo- und Polysaccharide wie Trehalose, Algensäure oder Alkali- und Ammoniumsalze davon, Carrageenane, Galactomannane, Tragacanth, Agar-agar, Gummi arabicum, Guar-Gummi und Xanthangummi, Polyacrylsäuren und deren Salze, Polymethacrylsäuren und deren Salze, Methacrylatcopolymere, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Copolymere von Polyvinylpyrrolidon mit Vinylacetat, Kombinationen von Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon, Polyalkylenoxide und Copolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid. Bevorzugte wasserlösliche Polymere sind Hydroxypropylmethylcellulosen.
  • Als wasserlösliches Polymer kann man zur Herstellung der genannten Teilchen, wie aus WO 97/18839 bekannt, auch ein oder mehrere Cyclodextrine verwenden. Zu diesen Cyclodextrinen gehören die pharmazeutisch unbedenklichen fachbekannten unsubstituierten und substituierten Cyclodextrine, insbesondere die α-, β- oder γ-Cyclodextrine, bzw. deren pharmazeutisch unbedenkliche Derivate.
  • Als substituierte Cyclodextrine können beispielsweise die im US-Patent Nr. 3,459,731 beschriebenen Polyether verwendet werden. Weitere substituierte Cyclodextrine sind Ether, in denen der Wasserstoff einer oder mehrerer Cyclodextrin-Hydroxylgruppen durch C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Carboxy-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkyl oxycarbonyl-C1-6-alkyl ersetzt ist, oder deren gemischte Ether. Insbesondere handelt es sich bei diesen substituierten Cyclodextrinen um Ether, in denen der Wasserstoff einer oder mehrerer Cyclodextrin-Hydroxylgruppen durch C1-3-Alkyl, Hydroxy-C2-4-alkyl oder Carboxy-C1-2-alkyl, insbesondere durch Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl, Carboxymethyl oder Carboxyethyl, ersetzt ist.
  • Besonders nützlich sind die β-Cyclodextrinether, z.B. Dimethyl-β-Cyclodextrin, wie in Drugs of the Future, Band 9, Nr. 8, S. 577-578 von M. Nogradi (1984) beschrieben ist, sowie Polyether, wie beispielsweise Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin und Hydroxyethyl-β-Cyclodextrin. Bei einem solchen Alkylether kann es sich um einen Methylether mit einem Substitutionsgrad von ungefähr 0,125 bis 3, z.B. ungefähr 0,3 bis 2, handeln. Solch ein Hydroxypropylcyclodextrin kann z.B. in der Reaktion zwischen β-Cyclodextrin und Propylenoxid gebildet werden und einen MS-Wert von ungefähr 0,125 bis 10, z.B. ungefähr 0,3 bis 3, aufweisen.
  • Ein anderer Typ der substituierten Cyclodextrine ist der Typ der Sulfobutylcyclodextrine.
  • Das Verhältnis zwischen der Verbindung der Formel (I) zum wasserlöslichen Polymer kann in weiten Bereichen schwanken. So können beispielsweise Verhältnisse von 1/100 bis 100/1 verwendet werden. Interessante Verhältnisse von Verbindungen der Formel (I) zu Cyclodextrin liegen im Bereich von ungefähr 1/10 bis 10/1. Besonders interessante Verhältnisse liegen im Bereich von ungefähr 1/5 bis 5/1.
  • Es kann weiterhin günstig sein, die Verbindungen der Formel (I) in Form von Nanopartikeln zu formulieren, an deren Oberfläche so viel oberflächenmodifizierendes Mittel adsorbiert ist, daß eine tatsächliche durchschnittliche Korngröße von unter 1000 nm erhalten bleibt. Es wird angenommen, daß zu den geeigneten oberflächenmodifizierenden Mitteln diejenigen zählen, die physisch an der Oberfläche der Verbindungen der Formel (I) anhaften, jedoch keine chemische Bindung mit dieser Verbindung eingehen.
  • Geeignete oberflächenmodifizierende Mittel können vorzugsweise aus der Gruppe der organischen und anorganischen pharmazeutischen Hilfsstoffe ausgewählt werden. Zu diesen Hilfsstoffen gehören verschiedene Polymere, Oligomere mit niedrigem Molekulargewicht, Naturprodukte und Tenside. Zu den bevorzugten oberflächenmodifizierenden Mitteln zählen nichtionogene und anionische Tenside.
  • Eine weitere interessante Möglichkeit, die Verbindungen der Formel (I) zu formulieren, stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung dar, bei der man die Verbindungen der Formel (I) in hydrophile Polymere einarbeitet und diese Mischung als filmartige Beschichtung auf viele kleine Kügelchen aufträgt, wodurch man eine Zusammensetzung erhält, die einfach herzustellen ist und die sich zur Herstellung von pharmazeutischen Dosierungsformen für die orale Verabreichung eignet.
  • Diese Kügelchen umfassen einen abgerundeten bzw. kugelförmigen Kern als Zentrum, einen Beschichtungsfilm aus einem hydrophilen Polymer und einer Verbindung der Formel (I) sowie gegebenenfalls eine abdichtende Schicht.
  • Als Kerne für die Kügelchen sind verschiedenste Materialien geeignet, solange diese Materialien pharmazeutisch unbedenklich sind und geeignete Dimensionen und Festigkeit aufweisen. Zu solchen Materialien zählen z.B. Polymere, anorganische Substanzen, organische Substanzen sowie Saccharide und deren Derivate.
  • Aufgrund der einfachen Verabreichung und der einheitlichen Dosierung ist es besonders günstig, die genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Der hier verwendete Ausdruck „Einzeldosisform" bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die sich als Einzeldosis eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Wirkstoffmenge enthält, die so berechnet ist, daß sie gemeinsam mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung ausübt. Solche Einzeldosisformen sind beispielsweise Tabletten (einschließlich Tabletten mit Bruchkerbe oder Filmtabletten), Kapseln, Pillen, Pulverbriefchen, Oblaten, Zäpfchen, Injektionslösungen oder -suspensionen und dergleichen, sowie deren abgeteilte Mehrfache.
  • An Hand der hier angeführten Testergebnisse sollte es dem Fachmann der Behandlung von HIV-Infektion möglich sein, die therapeutisch wirksame Tagesmenge zu bestimmen. Im allgemeinen wird als wirksame Tagesmenge eine Menge von 0,01 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht, besonderes bevorzugt von 0,1 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht, angesehen. Es kann angebracht sein, die erforderliche Dosis als zwei, drei, vier oder mehr Teildosen in bestimmten Abständen über den Tag verteilt zu verabreichen. Die Teildosen können als Einzeldosisform formuliert werden, die beispielsweise von 1 bis 1000 mg und insbesondere von 5 bis 200 mg Wirkstoff pro Einzeldosisform enthalten.
  • Die genaue Dosierung und die Verabreichungshäufigkeit hängt von der jeweils verwendeten Verbindung der Formel (I), der jeweils behandelten Erkrankung, dem Schweregrad der behandelten Erkrankung, dem Alter, dem Gewicht und dem allgemeinen physischen Zustand des jeweiligen Patienten sowie anderen Medikamenten, die der Patient möglicherweise einnimmt, ab, und ist dem Fachmann gutbekannt. Weiterhin leuchtet ein, daß die wirksame Tagesmenge je nachdem, wie der behandelte Patient auf die Behandlung anspricht, und/oder je nach der Einschätzung des die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verschreibenden Arztes herabgesetzt oder erfüllt werden kann. Die oben erwähnten Bereiche für die wirksamen Tagesmengen sind daher lediglich Richtlinien und sollen dem Schutzbereich bzw. die Anwendung der Erfindung in keiner Weise einschränken.
  • Die vorliegenden Verbindungen der Formel (I) können alleine oder in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln wie antiviralen Mitteln, Antibiotika, das Immunsystem modulierenden Substanzen oder Impfstoffen für die Behandlung von Virusinfektionen angewendet werden. Sie können darüber hinaus alleine oder in Kombination mit anderen prophylaktischen Mitteln für die Prävention von Virusinfektionen eingesetzt werden. Die vorliegenden Verbindungen können in Impfstoffen und Verfahren zum Schutz von Patienten gegen Virusinfektionen über einen längeren Zeitraum zur Anwendung kommen. Die Verbindungen können in solchen Impfstoffen entweder allein oder zusammen mit anderen erfindungsgemäßen Verbindungen oder zusammen mit anderen antiviralen Mitteln angewendet werden, auf eine Weise, die der herkömmlichen Nutzung von Inhibitoren der reversen Transkriptase in Impfstoffen entspricht. Die vorliegenden Verbindungen lassen sich somit mit herkömmlicherweise in Impfstoffen eingesetzten pharmazeutisch unbedenklichen Adjuvantien kombinieren und in prophylaktisch wirksamen Mengen verabreichen, um Patienten über einen längeren Zeitraum gegen eine HIV-Infektion zu schützen.
  • Weiterhin kann man die Kombination einer antiretroviralen Verbindung und einer Verbindung der vorliegenden Erfindung als Medizin verwenden. Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch ein Produkt, das (a) eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und (b) eine weitere antiretrovirale Verbindung als Kombinationspräparat für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung bei der Prävention bzw. Behandlung von retroviralen Infektionen, insbesondere der Behandlung von Infektionen mit gegen mehrere Arzneimittel resistenten Retroviren, enthält. Zur Bekämpfung, Prävention bzw. Behandlung von HIV-Infektionen oder den mit HIV-Infektionen assoziierten Infektionen und Krankheiten wie der erworbenen Immunschwäche (Aquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS) oder dem AIDS-Related-Complex (ARC) können die erfindungsgemäßen Verbindungen somit zusammen in Kombination mit beispielsweise Bindungsinhibitoren wie zum Beispiel Dextransulfat, Suramin, Polyanionen, löslichem CD4, PRO-542, BMS-806; Fusionsinhibitoren wie zum Beispiel T20, T1249, RPR 103611, YK-FH312, IC 9564, 5-Helix, D-Peptid ADS-J1; Korezeptorbindungsinhibitoren wie zum Beispiel AMD 3100, AMD-3465, AMD7049, AMD3451 (Bicyclame), TAK 779, T-22, ALX40-4C; SHC-C (SCH351125), SHC-D, PRO-140, RPR103611; RT-Inhibitoren wie zum Beispiel Foscarnet und Prodrugs; Nukleosid-RTIs wie zum Beispiel AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, Abacavir, FTC, DAPD (Amdoxovir), dOTC(BCH-10652), Fozivudin, DPC 817; Nukleotid-RTIs wie zum Beispiel PMEA, PMPA (Tenofovir); NNRTIs wie zum Beispiel Nevirapin, Delavirdin, Efavirenz, 8- und 9-Cl-TIBO (Tivirapin), Lovirid, TMC-125, Dapivirin, MKC-442, UC 781, UC 782, Capravirin, QM96521, GW420867X, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083, TMC-125, Calanolid A, SJ-3366, TSAO, 4''-desaminiertem TSAO, MV150, MV026048, PNU-142721; RNAse-H-Inhibitoren wie zum Beispiel SP1093V, PD126338 ; TAT-Inhibitoren wie zum Beispiel R0-5-3335, K12, K37; Integraseinhibitoren wie zum Beispiel L 708906, L 731988, S-1360; Proteaseinhibitoren wie zum Beispiel Amprenavir und Prodrug GW908 (Fosamprenavir), Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir, Indinavir, Lopinavir, Palinavir, BMS 186316, Atazanavir, DPC 681, DPC 684, Tipranavir, AG1776, Mozenavir, DMP-323, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606, PD177298, PD178390, PD178392, PNU 140135, TMC-114, Maslinsäure, U-140690; Glycosi lierungsinhibitoren wie zum Beispiel Castanospermin, Desoxynojirimycin; Eintrittshemmern CGP64222 verabreicht werden.
  • Durch eine Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit anderen antiviralen Mitteln, die auf andere Ereignisse im Lebenszyklus des Virus zielen, läßt sich die therapeutische Wirkung dieser Verbindungen verstärken. Kombinationstherapien wie die oben beschriebenen haben eine synergistische Wirkung bei der Inhibierung der HIV-Replikation, da die einzelnen Komponenten der Kombination auf unterschiedliche Stellen der HIV-Replikation wirken. Durch die Anwendung solcher Kombinationen läßt sich die Dosierung eines gegebenen herkömmlichen antiretroviralen Mittels, die für eine gewünschte therapeutische bzw. prophylaktische Wirkung erforderlich wäre, im Vergleich zu der, die erforderlich ist, wenn das Mittel als Monotherapie verabreicht wird, senken. Diese Kombinationen können die Nebenwirkungen einer herkömmlichen antiretroviralen Einzeltherapie reduzieren oder eliminieren, ohne die antivirale Wirkung der Mittel zu beeinträchtigen. Diese Kombinationen reduzieren das Risiko einer Resistenz gegeen Therapien mit nur einem Mittel, und schränken gleichzeitig die damit verbundene Toxizität auf ein Mindestmaß ein. Diese Kombinationen können außerdem die Wirksamkeit des herkömmlichen Mittels steigern, ohne die assoziierte Toxizität zu erhöhen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit das Immunsystem modulierenden Mitteln, z.B. Levamisol, Bropirimin, gegen humanes Alpha-Interferon gerichtete Antikörper, Interferon-Alpha, Interleukin 2, Methionin-enkephalin, Diethyldithiocarbamat, Tumornekrosefaktor, Naltrexon und dergleichen; Antibiotika, zum Beispiel, Pentamidinisethiorat und dergleichen; Cholinergenmitteln, zum Beispiel Tacrin, Rivastigmin, Donepezil, Galantamin und dergleichen; NMDA-Kanalblockern, zum Beispiel Memantin, verabreicht werden, um eine Infektion und Krankheiten bzw. Symptome von Krankheiten, die mit HIV-Infektionen assoziiert sind, wie AIDS und ARC, zum Beispiel Demenz, zu verhindern bzw. zu bekämpfen. Es ist auch möglich, eine Verbindung der Formel (I) mit einer anderen Verbindung der Formel (I) zu kombinieren.
  • Wenngleich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung der vorliegenden Verbindungen zur Prävention bzw. Behandlung von HIV-Infektionen zielt, so lassen sich die vorliegenden Erfindungen doch auch als inhibierende Mittel gegen andere Viren, die für obligatorische Ereignisse in ihrem Lebenszyklus ähnliche reverse Transkriptasen benötigen, verwendet werden.
  • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern.
  • Im folgenden ist "DMF" als N,N-Dimethylformamid definiert; "DIPE" ist als Diisopropylether definiert, "THF" ist als Tetrahydrofuran definiert, "DMSO" ist als Dimethylsulfoxyd definiert, "EtOAc" ist als Essigsäureethylester definiert, "Pyr" ist als Pyridin definiert. Schema 1
    Figure 00690001
  • Beispiel 1. Darstellung von Zwischenprodukt 1b
  • N-Chlorsuccinimid (NCS) (0,025 mol) wurde portionsweise zu einer Mischung von 5-Hydroxy-1-indanon 1a (0,022 mol) in Acetonitril (60 ml) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht unter Rühren auf Rückfluß erhitzt. H2O wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand (6 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/EtOAc 60/40; 15-40 μm) aufgereinigt. Zwei Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, wodurch man: 2,2 g F1 und 1,3 g Ausgangsmaterial erhielt. F1 wurde aus Diisopropylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,9 g an Zwischenprodukt 1b (22%)
    • (Schmelzpunkt: 212°C) erhielt.
  • Beispiel 2
  • Natriumhydrid (60% in 61) (0,0054 mol) wurde zu einer Mischung von 1b (0,0049 mol) in 1,4-Dioxan (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt. 1-Methylpyrrolidinon (10 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt. Zwischenprodukt I-1 (0,0049 mol) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei 140°C gerührt. H2O wurde zugegeben. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit 10%iger K2CO3-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 1,6 g eines Rückstands. Diese Fraktion wurde aus CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,46 g an Verbindung 1 (29%).
    • Schmelzpunkt: > 260°C. (MH+): (388). Schema 2
      Figure 00700001
  • Beispiel 3
  • Eine Mischung von 5-Aminoindan-1-on (0,0003 mol) und Zwischenprodukt I-1 (0,0003 mol) in 3N HCl (2 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit H2O und Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute für diesen Vorgang betrug 0,06 g (52%). Diese Fraktion wurde aus CH3CN/Diisopropylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,035 g an Zwischenprodukt 2b (30%) erhielt.
    • (Schmelzpunkt: > 260°C).
  • Beispiel 4. Darstellung von Verbindung 2.1
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt 2b (0,0012 mol) in POCl3 (1 ml) wurde unter Rühren über Nacht auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde in 10%iger K2CO3-Lösung aufgenommen. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand (0,73 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kromasil (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 5 μm) aufgereinigt. Zwei Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,08 g F1 (17%) und 0,14 g F2 (33%) erhielt. F1 wurde aus CH3CN/Diisopropylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute an 2.1 beträgt 0,038 g.
    • (Schmelzpunkt > 270°C; (MH+): 370).
  • Beispiele 5-8: Synthese weiterer indensubstituierter 2,6-Diaminopyrimidine
  • Figure 00720001
  • Beispiel 5. Darstellung von Zwischenprodukt 3b
  • Rauchende Salpetersäure (0,362 mol) wurde bei –40°C zu 5-Chlor-1-indanon (Zwischenprodukt 3a, 26,7 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei –40°C gerührt. Sie wurde dann auf Eis gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/AcOEt 65/35; 15-40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 4,15 g an Zwischenprodukt 3b (73%) erhielt.
    • (Schmelzpunkt: 129°C).
  • Beispiel 6. Darstellung von Zwischenprodukt 3c
  • In einem Parr-Hydrierapparat wurden 0,5 g Raney-Nickel zu einer Lösung von Zwischenprodukt 3b (8,60 mmol) in einer Mischung aus THF und MeOH (6/1) gegeben. Das Gefäß wurde mit Stickstoff gespült und unter einer Wasserstoffatmosphäre (3 bar) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, über Celite filtriert und zur Trockne eingedampft, wodurch man 1,50 g an Zwischenprodukt 3c (96%) erhielt.
    • (Schmelzpunkt: 214°C).
  • Beispiel 7. Darstellung von Zwischenprodukt 3d (E/Z=89/11)
  • Bei 0°C wurde Kalium-tert.-butanolat (56,4 mmol) portionsweise zu einer Lösung von Cyanomethylphosphonat (56,4 mmol) in THF gegeben. Die Mischung wurde 15 min bei 15°C gerührt. Dann wurde bei 0°C eine Lösung von Zwischenprodukt 3c (14,1 mmol) in THF zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen, mit 3 M Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit einer 10%igen Kaliumcarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan; 35-70 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 1,88 g an Zwischenprodukt 3d (65%) erhielt.
    • (Schmelzpunkt: 196°C).
  • Beispiel 8. Darstellung von Verbindung 1.9 und 3e (Z 100%)
  • Die Zwischenprodukte 3d und I-1 wurden innig miteinander vermahlen und mit einer Heizpistole verschmolzen. Der Rückstand wurde in einer 90/10-Mischung von Dichloromethan und Methanol und in einer 10%igen Lösung von Kaliumcarbonat aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand 5 wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichloromethan/AcOEt 85/15; 15-40 μm) aufgereinigt. Zwei Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, was 0,126 g eines Isomers 3e (13%) und 0,104 g einer Verbindung 1.9 (11%) lieferte. Die 10 Fraktionen wurden jeweils aus Acetonitril umkristallisiert, wodurch man ein Isomer 3e (Schmelzpunkt: 248-249°C) und Verbindung 1.9
    • (Schmelzpunkt > 250°C) erhielt.
  • Beispiele 9-11. Synthese von 2-Amino-4-benzofuran 15 substituierten Pyrimidinen
  • Figure 00740001
  • Beispiel 9. Darstellung von Verbindung 3.61
  • Natriumhydrid (60% in 61) (0,0134 mol) wurde zu einer Mischung von 1a (0,0122 mol) in 1,4-Dioxan (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt. 1-Methylpyrrolidinon (20 ml) wurde zugesetzt, und es wurde 10 Minuten lang gerührt. Reagenz I-1 (0,0122 mol) wurde zu der Mischung gegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei 140°C gerührt. Die Mischung wurde mit H2O versetzt und anschließend mit CH2Cl2/CH3OH extrahiert. Die organische Phase wurde mit 10%iger K2CO3-Lösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und schließlich eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 15-40 μm) aufgereinigt. Zwei Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Die beiden Fraktionen lieferten 0,271 g F1 (6%) bzw. 0,74 g F2 (Sekundärprodukt). 0,1 g F1 wurden aus Diisopropylether/CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Die Gesamtausbeute für die Synthesevorschrift ist 0,034 g an Verbindung 3.61.
    • (Schmelzpunkt: 253°C, (MH+): 359).
  • Beispiel 10. Darstellung von Verbindung 3.62
  • Natriumhydrid (60% in 51) (0,027 mol) wurde zu einer Lösung von 1b (0,027 mol) in 1,4-Dioxan (40 ml) gegeben. Die Lösung wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. 1-Methylpyrrolidinon (30 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt, worauf Reagens I-1 (0,027 mol) zugegeben wurde. Die Mischung wurde über Nacht bei 140°C gerührt, in H2O gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit MgSO4 getrocknet und anschließend filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (9 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/EtOAc 70/30; 20-45 μm) aufgereinigt. Die Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die Ausbeute betrug 0,6 g (9%). Diese Fraktion, die Verbindung 3.62 enthielt, wurde aus CH3OH kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,044 g an Verbindung 3.62 erhielt.
    • (Schmelzpunkt: > 260°C ; (MH+): 345).
  • Die Verbindungen der Formeln 3.63 bis 3.65 werden gemäß den Vorschriften von Beispiel 9 und 10 dargestellt.
  • Beispiel 11. Darstellung von Verbindung 3.1
  • Natriumhydrid (60% in Öl) (0,0008 mol) wurde bei 5°C unter einem N2-Strom zu einer Mischung von Cyanomethylphosphonsäurediethylester (0,0008 mol) in THF (13 ml) gegeben. Die Mischung wurde gerührt. Verbindung 3.61 (0,0005 mol) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in H2O gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand (0,23 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2 100; 15-40 μm) aufgereinigt. Die Verbindung 3.1 enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft (Ausbeute: 0,1 g). Diese Fraktion wurde aus Diisopropylether/CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,058 g an Verbindung 3.1 (26%) erhielt.
    • (Schmelzpunkt: 226°C; (MH+): 382).
  • Beispiel 12. Darstellung von Verbindung 3.2
  • Kalium-tert.-butanolat (0,0013 mol) wurde bei 5°C unter einem N2-Strom zu einer Lösung von Cyanomethylphosphonsäurediethylester (0,0013 mol) in THF (5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine Mischung von Verbindung 3.62 (0,0008 mol) in THF (5 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. H2O wurde zugegeben, und anschließend wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft (Ausbeute: 0,3 g (93%). Die Verbindung 3.2 enthaltende Fraktion wurde aus CH3OH/CH2Cl2 kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,045 g an Verbindung 3.2 (14%) erhielt.
    • (Schmelzpunkt: 227°C; (MH+): 368)
  • Die Verbindungen der Formel 3.3-3.6 und 3.19-3.20 werden gemäß dem obigen Schema von Beispiel 11 oder 12 dargestellt. Synthese der Verbindung 4.8-4.11
    Figure 00770001
  • Beispiel 13: Darstellung von Zwischenprodukt 4b-1
  • Figure 00770002
  • Verbindung 4a (12,2 mmol) wurde in Ethanol mit 4-Pyridincarboxaldehyd (13,4 mmol) gemischt. Kaliumhydroxid (97,6 mmol) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei 50°C gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Die Mutterlauge wurde zur Trockne eingedampft. Der Niederschlag und der Eindampfrückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit 3 M Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 2,59 g (84%) an Zwischenprodukt 4b-1 erhielt.
    • (Schmelzpunkt > 260°C).
  • Beispiel 14: Darstellung der Verbindungen 4.8-4.11
  • Die Verbindungen 4.8, 4.9, 4.10 und 4.11 wurden gemäß der in Beispiel 2 beschriebenen Vorschrift synthetisiert, wobei allerdings ein Zwischenprodukt 4b als Ausgangsmaterial verwendet wurde.
    Figure 00780001
  • Die in den folgenden Tabellen aufgeführten Verbindungen lassen sich gemäß den Vorschriften der obigen Beispiele oder offensichtlichen Entsprechungen davon darstellen. Tabelle 1
    Figure 00790001
    Nr. X1 R17a R17b R17c R3 R4 Y Q
    1.1 NH -Cl H H H H H H
    1.2 NH -Br H H H H H H
    1.3 NH -CN H H H H H H
    1.4 NH -CH=CH-CN H H H H H H
    1.5 NH -CN H H Cl H H H
    1.6 NH -CN H H CH3 CH3 H H
    1.7 O -CN H H CH3 CH3 H H
    1.8 O -CN H H Cl H H H
    1.9 NH -CH2-CN H H Cl H H H
    1.10 O -CH2-CN H H Cl H H H
    1.11 NH -CH2-CN H H CH3 CH3 H H
    Nr. X1 R17a R17b R17c R3 R4 Y Q
    1.12 O -CH2-CN H H CH3 CH3 H H
    Tabelle 2
    Figure 00800001
    Nr. X1 R17a R17b R17c R3 R4 Y Q
    2.1 NH -Cl H H H H H H
    2.2 NH -Br H H H H H H
    2.3 NH -CN H H H H H H
    2.4 NH -CH=CH-CN H H H H H H
    2.5 NH -CN H H Cl H H H
    2.6 NH -CN H H CH3 CH3 H H
    2.7 O -CN H H CH3 CH3 H H
    2.8 O -CN H H Cl H H H
    Tabelle 3
    Figure 00810001
    Nr. X1 R17a R4 R3 Y Q R17b
    3.1 O H CH3 H H H -CH2CN
    3.2 O H H H H H -CH2CN
    3.3 O H CH3 Cl H H -CH2CN
    3.4 O H H H H H -CH(CH3)-CN
    3.5 O H CH3 H H H -CH(CH3)-CN
    3.6 O H CH3 Cl H H -CH(CH3)-CN
    3.7 O H H H H H -CN
    3.8 O H CH3 H H H -CN
    3.9 O H CH3 Cl H H -CN
    3.10 NH H CH3 H H H -CH2CN
    3.11 NH H H H H H -CH2CN
    3.12 NH H CH3 Cl H H -CH2CN
    3.13 NH H H H H H -CH(CH3)-CN
    3.14 NH H CH3 H H H -CH(CH3)-CN
    3.15 NH H CH3 Cl H H -CH(CH3)-CN
    3.16 NH H H H H H -CN
    Nr. X1 R17a R4 R3 Y Q R17b
    3.17 NH H CH3 H H H -CN
    3.18 NH H CH3 Cl H H -CN
    3.19 O CH3 CH3 H H H -CH2CN
    3.20 O CH3 H H H H -CH2CN
    3.21 N CH3 CH3 H H H -CH2CN
    3.22 N CH3 H H H H -CH2CN
    3.23 O H H H H H CH2-(2)Pyr
    3.24 O H CH3 H H H CH2-(2)Pyr
    3.25 O H CH3 Cl H H CH2-(2)Pyr
    3.26 O H H H H H CH2-(3)Pyr
    3.27 O H CH3 H H H CH2-(3)Pyr
    3.28 O H CH3 Cl H H CH2-(3)Pyr
    3.29 NH H H H H H CH2-(2)Pyr
    3.30 NH H CH3 H H H CH2-(2)Pyr
    3.31 NH H CH3 Cl H H CH2-(2)Pyr
    3.32 NH H H H H H CH2-(3)Pyr
    3.33 NH H CH3 H H H CH2-(3)Pyr
    3.34 NH H CH3 Cl H H CH2-(3)Pyr
    3.35 O H CH3 H H CH3 CH2-CN
    3.36 O H H H H CH3 CH2-CN
    3.37 O H H H H CH3 CH(CH3)-CN
    3.38 O H CH3 H H CH3 CH(CH3)-CN
    3.39 O H CH3 Cl H CH3 CH2-CN
    Nr. X1 R1 R4 R3 Y Q R17b
    3.40 O H CH3 Cl H CH3 CH(CH3)-CN
    3.41 NH H CH3 H H CH3 CH2-CN
    3.42 NH H H H H CH3 CH2-CN
    3.43 NH H H H H CH3 CH(CH3)-CN
    3.44 NH H CH3 H H CH3 CH(CH3)-CN
    3.45 NH H CH3 Cl H CH3 CH2-CN
    3.46 NH H CH3 Cl H CH3 CH(CH3)-CN
    3.47 O H CH3 H Br H CH2-CN
    3.48 O H H H Br H CH2-CN
    3.49 O H H H Br H CH(CH3)-CN
    3.50 O H CH3 H Br H CH(CH3)-CN
    3.51 O H CH3 Cl Br H CH2-CN
    3.52 O H CH3 Cl Br H CH(CH3)-CN
    3.53 NH H CH3 H Br H CH2-CN
    3.54 NH H H H Br H CH2-CN
    3.55 NH H H H Br H CH(CH3)-CN
    3.56 NH H CH3 H Br H CH(CH3)-CN
    3.57 NH H CH3 Cl Br H CH2-CN
    3.58 NH H CH3 Cl Br H CH(CH3)-CN
    3.59 O H H CH3 H H CH(CH3)CN
    3.60 O H CH3 CH3 H H CH(CH3)CN
    Tabelle 4
    Figure 00840001
    Nr. R17 R4 R3
    4.1 -H -CH3 -H
    4.2 -H -H -H
    4.3 -H -CH3 -Cl
    4.4 -CH3 -CH3 -H
    4.5 -CH3 -H -H
    4.6 H -CH3 -CH3
    4.7 -CH3 -CH3 -CH3
    4.8 =CH-C6H5 -CH3 H
    4.9 =CH-(2-Pyridinyl) -CH3 H
    4.10 =CH-(3-Pyridinyl) -CH3 H
    4.11 =CH-(4-Pyridinyl) -CH3 H
    Tabelle 5
    Figure 00850001
    Tabelle 6
    Figure 00860001
    Tabelle 7
    Figure 00870001
    Nr. X1 R17a R17b R17c R3 R4 Q
    7.1 NH -Cl H H H H H
    7.2 NH -Br H H H H H
    7.3 NH -CN H H H H H
    7.4 NH -CH=CH-CN H H H H H
    7.5 NH -CN H H Cl H H
    7.6 NH -CN H H CH3 CH3 H
    7.7 O -CN H H CH3 CH3 H
    7.8 O -CN H H Cl H H
    7.9 NH -CH2-CN H H Cl H H
    7.10 O -CH2-CN H H Cl H H
    7.11 NH -CH2-CN H H CH3 CH3 H
    7.12 O -CH2-CN H H CH3 CH3 H
    Tabelle 8
    Figure 00880001
    Nr. X1 R17a R17b R17c R3 R4 Q
    8.1 NH -Cl H H H H H
    8.2 NH -Br H H H H H
    8.3 NH -CN H H H H H
    8.4 NH -CH=CH-CN H H H H H
    8.5 NH -CN H H Cl H H
    8.6 NH - CN H H CH3 CH3 H
    8.7 O - CN H H CH3 CH3 H
    8.8 O -CN H H Cl H H
    Tableau 9
    Figure 00890001
    Nr. X1 R17a R4 R3 Q R17b
    9.1 O H CH3 H H -CH2CN
    9.2 O H H H H -CH2CN
    9.3 O H CH3 Cl H -CH2CN
    9.4 O H H H H -CH(CH3)-CN
    9.5 O H CH3 H H -CH(CH3)-CN
    9.6 O H CH3 Cl H -CH(CH3)-CN
    9.7 O H H H H -CN
    9.8 O H CH3 Cl H -CN
    9.9 O H CH3 Cl H -CN
    9.10 NH H CH3 H H -CH2CN
    9.11 NH H H H 4 -CH2CN
    9.12 NH H CH3 Cl H -CH2CN
    9.13 NH H H H H -CH(CH3)-CN
    9.14 NH H CH3 H H -CH(CH3)-CN
    9.15 NH H CH3 Cl H -CH(CH3)-CN
    Nr. X1 R17a R4 R3 Q R17b
    9.16 NH H H H H -CN
    9.17 NH H CH3 H H -CN
    9.18 NH H CH3 Cl H -CN
    9.19 O CH3 CH3 H H -CH2CN
    9.20 O CH3 H H H -CH2CN
    9.21 N CH3 CH3 H H -CH2CN
    9.22 N CH3 H H H -CH2CN
    9.23 O H H H H CH2-(2)Pyr
    9.24 O H CH3 H H CH2-(2)Pyr
    9.25 O H CH3 Cl H CH2-(2)Pyr
    9.26 O H H H H CH2-(3)Pyr
    9.27 O H CH3 H H CH2-(3)Pyr
    9. 28 O H CH3 Cl H CH2-(3)Pyr
    9.29 NH H H H H CH2-(2)Pyr
    9.30 NH H CH3 H H CH2-(2)Pyr
    9.31 NH H CH3 Cl H CH2-(2)Pyr
    9.32 NH H H H H CH2-(3)Pyr
    9.33 NH H CH3 H H CH2-(3)Pyr
    9.34 NH H CH3 Cl H CH2-(3)Pyr
    9.35 O H CH3 H CH3 CH2-CN
    9.36 O H H H CH3 CH2-CN
    9.37 O H H H CH3 CH(CH3)-CN
    9.38 O H CH3 H CH3 CH(CH3)-CN
    Nr. X1 R17a R4 R3 Q R17b
    9.39 O H CH3 Cl CH3 CH2-CN
    9.40 O H CH3 Cl CH3 CH(CH3)-CN
    9.41 NH H CH3 H CH3 CH2-CN
    9.42 NH H H H CH3 CH2-CN
    9.43 NH H H H CH3 CH(CH3)-CN
    9.44 NH H CH3 H CH3 CH(CH3)-CN
    9.45 NH H CH3 Cl CH3 CH2-CN
    9.46 NH H CH3 Cl CH3 CH(CH3)-CN
    9.47 O H H CH3 H CH(CH3)CN
    9.48 O H CH3 CH3 H CH(CH3)CN
    Tabelle 10
    Figure 00910001
    Nr. R17 R4 R3
    10.1 -H -CH3 -H
    10.2 -H -H -H
    10.3 -H -CH3 -Cl
    10.4 -CH3 -CH3 -H
    10.5 -CH3 -H -H
    Nr. R17 R4 R3
    10.6 H -CH3 -CH3
    10.7 -CH3 -CH3 -CH3
    10.8 =CH-C6H5 -CH3 H
    10.9 =CH-(4-Pyridinyl) -CH3 H
    10.10 =CH-(2-Pyridinyl) -CH3 H
    10.11 =CH-(3-Pyridinyl) -CH3 H
    Tabelle 11
    Figure 00920001
    Nr. X1 Q R4 R17 R2a R2b
    11.7 O H Cl -CH2-CN Br H
    11.8 O H Cl -CH2-CN CN OH
    11.9 O H Cl -CH2-CN CN Cl
    11.10 O H Cl -CH2-CN F F
    11.11 O H Cl -CH2-CN -CH2-CO-NH2 H
    11.12 O CN Cl -CH2-CN CN H
    11.13 NH CN Cl -CH2-CN CN H
    Tabelle 12
    Figure 00930001
    Nr. X1 Q R4a R4b R17 R2a R2b
    13.6 O H CH3 CH3 -CH2-CN Cl H
    13.7 O H CH3 CH3 -CH2-CN Br H
    13.8 O H CH3 CH3 -CH2-CN CN OH
    13.9 O H CH3 CH3 -CH2-CN CN Cl
    13.10 O H CH3 CH3 -CH2-CN F F
    13.11 O H CH3 CH3 -CH2-CN -CH2-CO-NH2 H
    13.12 NH CN CH3 CH3 -CH2-CN CN H
    13.13 O CN CH3 CH3 -CH2-CN CN H
  • Formulierungsbeispiele
  • Kapseln
  • Der Wirkstoff, im vorliegenden Fall eine Verbindung der Formel (I), kann in einem organischen Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol oder Methylenchlorid, vorzugsweise einer Mischung von Ethanol und Methylenchlorid, gelöst werden. Polymere wie ein Copolymer von Polyvinylpyrrolidon mit Vinylacetat (PVP-AV) oder Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC), typischerweise 5 mPa·s, können in organischen Lösungsmitteln wie Ethanol, Methanol oder Methylenchlorid gelöst werden. Das Polymer wird geeigneterweise in Ethanol gelöst. Die Polymer- und Verbindungslösungen können gemischt und anschließend sprühgetrocknet werden. Das Verhältnis von Verbindung/Polymer kann zwischen 1/1 und 1/6 liegen. Zwischenbereiche können zwischen 1/1,5 und 1/3 liegen. Ein mögliches geeignetes Verhältnis ist 1/6. Das sprühgetrocknete Pulver, eine feste Dispersion, kann anschließend für die Verabreichung in Kapseln gefüllt werden. Die Arzneimittelmenge in einer Kapsel kann im Bereich zwischen 50 und 100 mg liegen, je nach verwendeter Kapselgröße.
  • Filmbeschichtete Tabletten
  • Herstellung des Tablettenkerns
  • Eine Mischung von 100 g Wirkstoff, im vorliegenden Fall einer Verbindung der Formel (I), 570 g Lactose und 200 g Stärke kann gut gemischt und anschließend mit einer Lösung von 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon und etwa 200 ml Wasser angefeuchtet werden. Die feuchte Mischung kann gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt werden. Dann können 100 g mikrokristalline Zellulose und 15 g hydriertes Pflanzenöl zugesetzt werden. Das ganze kann gut durchmischt und zu Tabletten verpreßt werden, was 10000 Tabletten liefert, die jeweils 10 mg Wirkstoff enthalten.
  • Überzug
  • Eine Lösung von 10 g Methylzellulose und 75 ml vergälltem Ethanol kann mit einer Lösung von 5 g Ethylzellulose in 150 ml Dichlormethan versetzt werden. Anschließend kann man 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugeben. 10 g Polyethylenglycol können geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst werden. Die letztgenannte Lösung kann zu der vorgenannten gegeben werden, worauf man 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension zusetzen und das Ganze homogenisieren kann. Die Tablettenkerne können in einem Beschichtungsapparat mit der auf diese Weise erhaltenen Mischung beschichtet werden.
  • Antivirale Analysen:
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden in einem Zellassay auf antivirale Aktivität untersucht. Der Assay zeigte, daß diese Verbindungen eine wirksame Anti-HIV-Aktivität gegen einen HIV-Laborstamm vom Wildtyp (HIV-1-Stamm LAI) aufwiesen. Der Zellassay wurde gemäß der folgenden Vorschrift durchgeführt.
  • Experimentelles Verfahren für den Zellassay:
  • HIV-infizierte oder pseudoinfizierte MT4-Zellen wurden fünf Tage lang in Gegenwart verschiedener Konzentrationen des Inhibitors inkubiert. Am Ende der Inkubationsperiode sind alle HIV-infizierten Zellen in den Kontrollkulturen in Abwesenheit eines Hemmstoffes durch den replizierenden Virus getötet worden. Die Lebensfähigkeit der Zellen wird durch Messen der Konzentration an MTT, einem gelben, wasserlöslichen Tetrazoliumfarbstoff, der nur in den Mitochondrien lebender Zellen in eine violettes, wasserunlösliches Formazan umgewandelt wird, bestimmt. Nach dem Solubilisieren der auf diese Weise erhaltenen Formazankristalle mit Isopropanol wird die Extinktion der Lösung bei 540 nm gemessen. Die Werte entsprechen direkt der Anzahl an nach dem Ende der fünftägigen Inkubation in der Kultur verbliebenen lebenden Zellen. Die hemmende Aktivität der Verbindung wurde an den virusinfizierten Zellen bestimmt und als EC50 und EC90 ausgedrückt. Diese Werte bedeuten die Menge an Verbindung, die benötigt wird, um 50% bzw. 90% der Zellen gegen die cytopathogene Wirkung des Virus zu schützen. Die Toxizität der Verbindung wurde an pseudoinfizierten Zellen gemessen und als CC50 angegeben, was der Verbindungskonzentration entspricht, die erforderlich ist, um das Wachstum der Zellen um 50% zu hemmen. Der Selektivitätsindex (SI) (Verhältnis CC50/EC50) ist ein Maß für die Selektivität der Anti-HIV-Aktivität des Hemmstoffs. Immer wenn Ergebnisse z.B. als pCE50- oder pCC50-Werte angegeben sind, wird das Ergebnis als negativer Logarhythmus des als EC50 bzw. CC50 angegebenen Resultats ausgedrückt.
  • Antivirale Spektrum:
  • Aufgrund des zunehmenden Auftretens von arzneimittelresistenten HIV-Stämmen wurden die vorliegenden Verbindungen auf ihre Wirksamkeit gegen klinisch isolierte HIV-Stämme mit mehreren Mutationen getestet. Diese Mutationen sind mit der Resistenz gegen Inhibitoren der reversen Transkriptase assoziiert und führen zu Viren, die verschiedene Grade an phenotypischer Kreuzresistenz gegen die gegenwärtig im Handel verfügbaren Arzneimittel wie zum Beispiel AZT und Delavirdin zeigen.
  • Tabelle 13
  • Die antivirale Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde in Gegenwart von Wildtyp-HIV und Mutationen auf dem Reverse-Transkriptase-Gen tagende HIV-Mutanten ausgewertet. Die Aktivität der Verbindungen wird mit einem Zellassay bewertet, und die Restaktivität wird als pCE50-Wert ausgedrückt. Spalte A enthält die pCE50-Werte gegen Stamm A (Stamm A enthält die Mutation 100I in der reversen Transkriptase von HIV), Spalte B enthält die pCE50-Werte gegen Stamm B (Stamm B enthält die Mutationen 100I und 103N in der reversen Transkriptase von HIV), Spalte C enthält die pCE50-Werte gegen Stamm C(Stamm C enthält die Mutation 103N in der reversen Transkriptase von HIV), Spalte D enthält die pCE50-Werte gegen D (Stamm D enthält die Mutation 181C in der reversen Transkriptase von HIV), Spalte E enthält die pCE50-Werte gegen Stamm E (Stamm E enthält die Mutation 188L in der reversen Transkriptase von HIV), Spalte F enthält die pCE50-Werte gegen Stamm F (Stamm F enthält die Mutation 227C in der reversen Transkriptase von HIV) und Spalte G enthält pCE50-Werte gegen Stamm G (Stamm G enthält die Mutation 106A und 227L in der reversen Transkriptase von HIV). In der Spalte IIIB sind die pCE50-Werte gegen den HIV-Wildtypstamm LAI gezeigt. n.b. bedeutet nicht bestimmt.
    Verbindungs-nummer IIIB A B C D E F G
    3.1 9,2 7,4 n.b. 8,5 8,2 7,4 7,6 8,3
    3.61 7,5 5,5 n.b. 6,6 5,6 5,4 5,6 6,2

Claims (15)

  1. Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00990001
    deren N-Oxide, deren pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze, deren quaternäre Amine und deren stereochemisch isomere Formen, wobei -a1=a2-a3=a4- für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-CH=CH- (a-1); -N=CH-CH=CH- (a-2); -N=CH-N=CH- (a-3); -N=CH-CH=N- (a-4); -N=N-CH=CH- (a-5);steht; -b1-b2-b3- für einen zweiwertigen Rest der Formel -O-CH2-CH2- (b-1); -O-CH=CH- (b-2); -S-CH2-CH2- (b-3); -S-CH=CH- (b-4); -CH2-CH=CH- (b-5);steht; n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; und, wenn -a1=a2-a3=a4- für (a-1) steht, auch für 5 stehen kann; m für 0, 1, 2, 3 steht; q für 0, 1 oder 2 steht; p für 1 oder 2 steht; R1 für Wasserstoff, Aryl, Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, durch Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder C1-6-Alkylcarbonyloxy substituiertes C1-6-Alkyl, durch C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl steht; R2 jeweils unabhängig für Hydroxy, Halogen, gegebenenfalls durch Cyano oder durch -C(=O)R6 substituiertes C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano substituiertes C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano substituiertes C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Nitro, NR13R14, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 oder einen Rest der Formel
    Figure 01000001
    steht, wobei A1 jeweils unabhängig für N, CH oder CR6 steht, und A2 für NH, O, S oder NR6 steht; X1 für -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, C1-4-Alkandiyl, -CHOR-, -S-, -S (=O)p-, -NR13-C(=O)-, -C(=O)-NR13-, -X2-C1-4-Alkandiyl- oder C1-4-Alkandiyl -X2- steht; X2 für -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S- oder -S(=O)p- steht; R3 für Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, NR13R14, -C(=O)-NR13R14, -C(=O)-R15, -CH=N-NH-C(=O)-R16, -C(=N-O-R8)-C1-4-Alkyl, R7 oder -X3-R7, oder durch einen oder mehrere Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-Alkyl oder R7 substituiertes C1-6-Alkyl, wobei zusätzlich zu der Liste von Substituenten auch zwei geminale Wasserstoffatome des C1-6-Alkyl unter Bildung eines Spirorings durch einen C2-5-Alkandiylrest ersetzt sein können, gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-Alkyl oder R7 substituiertes C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, durch einen oder mehrere Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-Alkyl oder R7 substituiertes C2-6-Alkenyl, durch einen oder mehrere Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-Alkyl oder R7 substituiertes C2-6-Alkinyl steht; X3 für -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-, -X2-C1-4-Alkandiyl-, -C1-4-Alkandiyl-X2a-, -C1-4-Alkandiyl-X2b-C1-4-alkandiyl, -C(=N-OR8)- C1-4-Alkandiyl- steht; wobei X2a für -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S- oder -S(=O)p- steht; und wobei X2b für -NH-NH-, -N=N-, -C(=O)-, -S- oder -S (=O)p- steht; R4 für Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl, Polyhalogen- C1-6-alkyloxy, -C(=O)-NR13R14, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Formyl, -NR13R14 oder R7 steht; R5 für Wasserstoff, Aryl, Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, durch Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder C1-6-Alkylcarbonyloxy substituiertes C1-6-Alkyl, durch C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl steht; R6 für C1-4-Alkyl, NR13R14 oder Polyhalogen-C1-4-alkyl steht; R7 für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen Heterocyclus steht, wobei die carbocyclischen bzw. heterocyclischen Ringsysteme jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Mercapto, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, Mono- oder Di (C1-6-alkyl) amino-C1-6-alkyl, Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylthio, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl, Polyhalogen-C1-6-alkyloxy, Aminocarbonyl, -CH (=N-O-R8), R7a, -X3-R7a oder R7a-C1-4-Alkyl substituiert sein können; R7a für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen Heterocyclus steht, wobei die carbocyclischen bzw. heterocyclischen Ringsysteme jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Mercapto, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, Mono- oder Di (C1-6-alkyl) amino-C1-6-alkyl, Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylthio, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl, Polyhalogen-C1-6-alkyloxy, -C(=O)-NR13R14 oder -CH(=N-O-R8) substituiert sein können; R8 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1_4-alkyl steht; R9 und R10 jeweils unabhängig für Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, NR13R14, -C(=O)- NR13R14, -CH(=NR11) oder R7 stehen, wobei die oben erwähnten C1-6-Alkylgruppen jeweils gegebenenfalls und jeweils individuell durch einen oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, Carboxyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Cyano, Imino, NR13R14, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 oder R7 substituiert sein können; oder R9 und R10 zusammen einen zweiwertigen oder dreiwertigen Rest der Formel -CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1) -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2) -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3) -CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4) -CH2-CH2-NR12-CH2-CH2- (d-5) -CH2-CH=CH-CH2- (d-6) =CH-CH=CH-CH=CH- (d-7) bilden können; R11 für Cyano; C1-4-Alkylcarbonyl; C1-4-Alkyloxycarbonyl; -C(=O)-NR13R14 oder gegebenenfalls durch C1-4-Alkyloxy, Cyano, NR13R14 oder -C(=O)- NR13R14 substituiertes C1-4-Alkyl steht; R12 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht; R13 und R14 jeweils unabhängig für Wasserstoff, Het, gegebenenfalls durch Cyano oder Aminocarbonyl substituiertes C1-6-Alkyl, gegebenenfalls durch Cyano oder Aminocarbonyl substituiertes C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls durch Cyano oder Aminocarbonyl substituiertes C2-6-Alkinyl stehen; R15 für gegebenenfalls durch Cyano oder -C(=O)-NR13R14 substituiertes C1-6-Alkyl steht; R16 für R7 oder gegebenenfalls durch Cyano oder -C(=O)-NR13R14 substituiertes C1-6-Alkyl steht; R17, falls vorhanden, jeweils unabhängig für Cyano, Halogen, Hydroxy, -C(=O)-NR13R14, gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Cyano, -C(=O)-NR13R14 oder Halogen substituiertes C1-6-Alkyl, gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Cyano, -C(=O)-NR13R14 oder Halogen substituiertes C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Cyano, -C(=O)-NR13R14 oder Halogen substituiertes C2-6-Alkinyl steht, und, falls möglich, R17 auch über eine Doppelbindung an die -b1-b2-b3-Gruppe gebunden sein kann, wobei R17 dann für =O, =S, =NH, =N-R15, =N-R7, =N-O-R15, =N-O-R7, =CH2, =CH-C(=O)-NR13R14, =CH-R7 oder =CH-R15 steht; wobei =CH2 gegebenenfalls durch Cyano, Hydroxy, Halogen oder Nitro substituiert sein kann; Q für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Halogen, Polyhalogen-C1-6-alkyl, -C(=O)-NR13R14 oder -NR9R10 steht; Z für C-Y oder N steht, wobei Y für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Carbonyl, Cyano, Nitro, NR13R14, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR8, -NH-S(=O)R8, -NH-SO2-R8, -NH-SO2-(C1-4-Alkandiyl)-CO-N(R8)2, -C(=O)R8, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R8, -C(=O)-NH-R8, -C(=NH)R8, Aryl, oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes C2-6-Alkinyl, durch Cyano oder durch -C(=O)R8 substituiertes C1-6-Alkyl steht; Aryl für Phenyl oder durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Mercapto, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl-NR13R14, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylthio, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl, Polyhalogen-C1-6-alkyloxy, -C(=O)-NR13R14, R7 oder -X3-R7 substituiertes Phenyl steht, Het für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen Heterocyclus steht, wobei die carbocyclischen bzw. heterocyclischen Ringsysteme jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Mercapto, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, Mono- oder Di(C1-6-alkyl) amino-C1-6-alkyl, Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylthio, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl, Polyhalogen-C1-6-alkyloxy, -C(=O)-NR13R14 oder -CH(=N-O-R8) substituiert sein können.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei Z für N steht.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei Z für C-Y steht.
  4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei -b1-b2-b3- für einen zweiwertigen Rest der Formel -O-CH2-CH2- (b-1), -O-CH=CH- (b-2), -S-CH2-CH2- (b-3), -S-CH=CH- (b-4)steht.
  5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei eine oder mehrere der folgenden Einschränkungen (a)-(v) zutreffen: (a) -a1=a2-a3=a4- steht für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-CH=CH- (a-1);(b) n steht für 0, 1, 2, 3; (c) m steht für 0, 1 oder 2; (d) R1 steht für Wasserstoff, Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl; (e) R2 steht jeweils unabhängig für Hydroxy, Halogen, gegebenenfalls durch Cyano oder durch -C(=O)R6 substituiertes C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano substituiertes C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano substituiertes C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Nitro, Amino, Mono(C1-6-alkyl)amino, Di(C1-6-Alkyl)amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 oder einen Rest der Formel
    Figure 01070001
    wobei A1 jeweils unabhängig für N, CH oder CR6 steht; und A2 für NH, O, S oder NR6 steht; (f) X1 steht für -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, C1-4-Alkandiyl, -CHOR-, -S-, -S(=O)p-, -NR13-C(=O)-, -C(=O)-NR13-, -X2-C1-4-Alkandiyl- oder -C1-4-Alkandiyl-X2-; (g) X2 steht für -NR5-, -O-; (h) R3 steht für Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, NR13R14, -C(=O)-NR13R14, -C(=O)-R15, -X3-R7; durch einen oder mehrere Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Cyano, R7 oder -C(=O)-NR9R10 substituiertes C1-6-Alkyl; durch einen oder mehrere Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano oder -C(=O)-NR9R10 oder R7 substituiertes C2-6-Alkenyl oder durch einen oder mehrere Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, -C(=O)-NR9R10 oder R7 substituiertes C2-6-Alkinyl; (i) X3 steht für -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O- oder -S- (j) R4 steht für Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl, Polyhalogen-C1-6-alkyloxy, -C(=O)-NR13R14, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Formyl, -NR13R14 oder R7; (k) R5 steht für Wasserstoff, Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl; (l) R6 steht für C1-4-Alkyl, NR13R14 oder Polyhalogen-C1-6-alkyl; (m) R7 steht für einen monocyclischen oder bicyclischen, teilweise gesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder einen monocyclischen oder bicyclischen, teilweise gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, wobei die carbocyclischen bzw. heterocyclischen Ringsysteme jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Mercapto, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylthio, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl, Polyhalogen-C1-6-alkyloxy oder Aminocarbonyl substituiert sein können; (n) R8 steht für Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Aryl-C1-4-alkyl; (o) R9 und R10 stehen jeweils unabhängig für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl; (p) R13 und R14 stehen jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl; (q) R15 steht für gegebenenfalls durch Cyano oder -C(=O)-NR13R14 substituiertes C C1-6-Alkyl; (r) R17 steht für Cyano, Halogen, Hydroxy, -C(=O)-NR13R14, gegebenenfalls durch Cyano, -C(=O)-NR13R14 oder Halogen substituiertes C1-6-Alkyl, gegebenenfalls durch Cyano oder -C(=O)-NR13R14 substituiertes C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls durch Cyano oder -C(=O)-NR13R14 substituiertes C2-6-Alkinyl; und, falls möglich, kann R17 auch über eine Doppelbindung an die -b1-b2-b3-Gruppe gebunden sein, wobei R17 dann für =O-, =S, =NH, =N-R15, =N-R7, =N-O-R15, =N-O-R7, =CH2, =CH-C(=O)-NR13R14, =CH-R7, oder =CH-R15 steht; wobei =CH2 gegebenenfalls durch Cyano, Hydroxy, Halogen oder Nitro substituiert sein kann; (s) Q steht für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder -NR9R10; (t) Y steht für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, NR13R14, Polyhalogenmethyloxy, -NH-SO2-R8, -NH-SO2-(C1-4-Alkandiyl)-CO-N(R8)2, oder Y steht für durch Cyano oder durch -C(=O)R8 substituiertes C1-6-Alkyl; (u) Aryl steht für Phenyl oder durch einen, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Mercapto, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl-NR13R14, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylthio, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl, Polyhalogen-C1-6-alkyloxy, -C(=O)-NR13R14, R7 oder -X3-R7 substituiertes Phenyl; (v) Het steht für einen monocyclischen oder bicyclischen, teilweise gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, wobei die carbocyclischen bzw. heterocyclischen Ringsysteme jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Mercapto, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylthio, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl oder Polyhalogen-C1-6-alkyloxy, substituiert sein können.
  6. Verbindungen nach Anspruch 5, wobei alle der Einschränkungen (a)-(v) zutreffen.
  7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei eine oder mehrere der folgenden Einschränkungen (a')-(v') zutreffen: (a') -a1=a2-a3=a4- steht für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-CH=CH- (a-1);(b') n steht für 1 oder 2; (c') m steht für 1 oder 2; (d') R1 steht für Wasserstoff; C1-6-Alkyl; (e') R2 steht jeweils unabhängig für Hydroxy, Halogen, gegebenenfalls durch Cyano oder durch -C(=O)R6 substituiertes C1-6-Alkyl, gegebenenfalls durch Cyano substituiertes C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls durch Cyano substituiertes C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxy, Cyano, Nitro, Amino, Mono(C1-6-alkyl)amino, Di (C1-6-alkyl)amino, -S(=O)pR6, -NH-S (=O) pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 oder einen Rest der Formel
    Figure 01110001
    wobei A1 jeweils unabhängig für N, CH oder CR6 steht; und nicht mehr als zwei A1 für N stehen; A2 für NH, O, S oder NR6 steht; (f') X1 steht für -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, C1-4-Alkandiyl, -CHOR-, -NR13-C(=O)-, -C(=O)-NR13-, -X2-C1-4-Alkandiyl- oder -C1-4-Alkandiyl-X2-; (g') X2 steht für -NR5- oder -O-; (h') R3 steht für Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, NR13R14, -C(=O)-NR13R14, -C(=O)-R15, -X3-R7, durch einen oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Cyano, R7 oder -C(=O)-NR9R10 substituiertes C1-6-Alkyl, durch einen oder mehrere Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano oder -C(=O)-NR9R10 substituiertes C2-6-Alkenyl oder durch einen oder mehrere Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano oder -C(=O)-NR9R10 substituiertes C2-6-Alkinyl; (i') X3 steht für -NR5- oder -O-; (j') R4 steht für Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, -C(=O)-NR13R14, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Formyl, -NR13R14; (k') R5 steht für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl; (l') R6 steht für C1-4-Alkyl; (m') R7 steht für einen der spezifisch in dieser Beschreibung erwähnten spezifischen monocyclischen oder bicyclischen, teilweise gesättigten oder aromatischen Carbocyclen oder monocyclischen oder bicyclischen, teilweise gesättigten oder aromatischen Heterocyclen, wobei diese carbocyclischen bzw. heterocyclischen Ringsysteme jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Mercapto, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylthio, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl, Polyhalogen-C1-6-alkyloxy oder Aminocarbonyl substituiert sein können; (n') R8 steht für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl; (o') R9 und R10 stehen jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl; (p') R13 und R14 stehen jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl; (q') R15 steht für gegebenenfalls durch Cyano oder -C(=O)-NR13R14 substituiertes C1-6-Alkyl; (r') R17 steht für Cyano, Halogen, Hydroxy, -C(=O)-NR13R14, gegebenenfalls durch Cyano oder -C(=O)-NR13R14 substituiertes C1-6-Alkyl, gegebenenfalls durch Cyano oder -C(=O)-NR13R14 substituiertes C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls durch Cyano oder -C(=O)-NR13R14 substituiertes C2-6-Alkinyl; und, falls möglich, kann R17 auch über eine Doppelbindung an die -b1-b2-b3-Gruppe gebunden sein, wobei R17 dann für =O, =NH, =N-R15, =N-R7, =N-O-R15, =N-O-R7, =CH2, =CH-C(=O)-NR13R14, =CH-R7 oder =CH-R15 steht; wobei =CH2 gegebenenfalls durch Cyano substituiert sein kann; (s') Q steht für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl oder -NR9R10 (t') Y steht für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, NR13R14, Polyhalogenmethyloxy, -NH-SO2-R8, -NH-SO2-(C1-4-Alkandiyl)-CO-N(R8)2; (u') Aryl steht für Phenyl oder durch einen, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylthio, Cyano, Nitro, -C(=O)-NR13R14 substituiertes Phenyl; (v') Het steht für einen spezifisch in dieser Beschreibung erwähnten monocyclischen oder bicyclischen, teilweise gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, wobei diese heterocyclischen Ringsysteme gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Mercapto, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylthio, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl oder Polyhalogen-C1-6-alkyloxy substituiert sein können.
  8. Verbindungen nach Anspruch 7, wobei alle der Einschränkungen (a')-(v') zutreffen.
  9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei eine oder mehrere der folgenden Einschränkungen (a'')-(v'') zutreffen: (a'') -a1=a2-a3=a4- steht für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-CH=CH- (a-1);(b'') n steht für 1; (c'') m steht für 1; (d'') R1 steht für Wasserstoff oder Methyl; (e'') R2 für Halogen, gegebenenfalls durch Cyano substituiertes C1-6-Alkyl, gegebenenfalls durch Cyano substituiertes C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls durch Cyano substituiertes C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Amino, Mono(C1-6-alkyl)amino, Di(C1-6-alkyl)amino; (f'') X1 steht für -NR5-, -O-, -NR13-C(=O)-, -C(=O)-NR13-; (h'') R3 steht für Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, NR13R14, -C(=O)-NR13R14, -C(=O)-R15, durch Cyano substituiertes C1-6-Alkyl, durch Cyano substituiertes C2-6-Alkenyl, oder durch Cyano substituiertes C2-6-Alkinyl; (j'') R4 steht für Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2- 6-Alkinyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, -C(=O)-NR13R14 oder -NR13R14; (k'') R5 steht für Wasserstoff; C1-6-Alkyl; (m'') R7 steht für einen der spezifisch in dieser Beschreibung erwähnten spezifischen monocyclischen oder bicyclischen, teilweise gesättigten oder aromatischen Carbocyclen oder monocyclischen oder bicyclischen, teilweise gesättigten oder aromatischen Heterocyclen, wobei diese carbocyclischen bzw. heterocyclischen Ringsysteme jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Mercapto, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylthio, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl, Polyhalogen-C1-6-alkyloxy oder Aminocarbonyl substituiert sein können; (n'') R8 steht für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl; (o'') R9 und R10 stehen für Wasserstoff; (p'') R13 und R14 stehen für Wasserstoff; (q'') R15 steht für gegebenenfalls durch Cyano substituiertes C1-6-Alkyl; (r'') R17 steht für Cyano, -C(=O)-NR13R14, gegebenenfalls durch Cyano oder -C(=O)-NR13R14 substituiertes C1-6-Alkyl, gegebenenfalls durch Cyano oder -C(=O)-NR13R14 substituiertes C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls durch Cyano oder -C(=O)-NR13R14 substituiertes C2-6-Alkinyl; und, falls möglich, kann R17 auch über eine Doppelbindung an die -b1-b2-b3-Gruppe gebunden sein, wobei R17 dann für =O, =NH, =N-R15, =N-R7, =N-O-R15, =N-O-R7, =CH2, =CH-C(=O)-NR13R14, =CH-R7 oder =CH-R15 steht; wobei =CH2 gegebenenfalls durch Cyano substituiert sein kann; (s'') Q steht für Wasserstoff oder -NR9R10; (t'') Y steht für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, NR13R14, -NH-SO2-R8, -NH-SO2-(C1-4-Alkandiyl)-CO-N(R8)2; (u'') Aryl steht für Phenyl oder durch einen, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, Cyano oder Nitro substituiertes Phenyl; (v'') Het steht für einen spezifisch in dieser Beschreibung erwähnten monocyclischen oder bicyclischen, teilweise gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, wobei diese heterocyclischen Ringsysteme jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Mercapto, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylthio, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl oder Polyhalogen-C1-6-alkyloxy substituiert sein können.
  10. Verbindungen nach Anspruch 9, wobei alle der Einschränkungen (a'')-(v'') zutreffen.
  11. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1-10 zur Verwendung als Medizin.
  12. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1-10 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe einer infektiösen Krankheit.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend (a) eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1-10 und (b) einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
  14. Produkt, enthaltend (a) eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1-10 und (b) eine andere antiretrovirale Verbindung als Kombinationspräparat für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Anwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe einer HIV-Infektion.
  15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Zwischenprodukt der Formel (a-1) mit einem Pyrimidin- oder Triazinderivat (a-2) umsetzt, wobei die Gruppen HX1 und W1 so ausgewählt sind, daß eine X1-Brücke gebildet wird:
    Figure 01170001
    und wobei das Reagens (a-2) die allgemeine Formel
    Figure 01170002
    aufweist und insbesondere W1 für eine Abgangsgruppe steht und X1 für ein Heteroatom wie -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -X2-C1-4-Alkandiyl- steht; b) eine Verbindung der Formel (a-3) mit einem R17-Substituenten, bei dem es sich um eine Oxogruppe (=O) handelt (wiedergegeben durch die Struktur (a-3-1)) zu einer Verbindung der Formel (I) mit einem R17-Substituenten, bei dem es sich um einen =N-R18-Substituenten handelt, umsetzt, wobei =N-R18 für =NH, =N-R15, =N-R7, =N-O-R15 oder =N-O-R7 steht, wobei die letztgenannten Reste in den Ansprüchen 1-10 definiert sind, indem man ein Zwischenprodukt (a-3-1) mit einem Reagens (a-7) (das Reagens (a-7) weist die allgemeine Formel NH3, NH2-R15, NH2-R7, NH2-O-R15 oder NH2-O-R7, insbesondere Aryl-C1-6-alkyl-O-NH2, auf) zu einer Verbindung der Formel (a-8) umsetzt; c) eine Verbindung der Formel (a-3-1) zu einer Verbindung der Formel (I) mit einem R17-Substituenten, bei dem es sich um einen =X-Substituenten handelt, wobei =X für =CH2, =CH-C(=O)-NR13R14, =CH-R7 oder =CH-R15 nach einem der Ansprüche 1-10 steht, umsetzt, indem man Zwischenprodukt (a-3-1) in einer Wittig-Reaktion oder einer Wittig-Horner-Reaktion mit einem Reagens (a-4) umsetzt, wobei X4 für einen Substituenten R17 steht, der über eine Doppelbindung (exo-Doppelbindung) an den Ring gebunden werden kann, zu einer Verbindung (a-5) umsetzt, die gegebenenfalls zur Darstellung einer Verbindung der Formel (a-6) reduziert werden kann;
    Figure 01190001
    wobei sich die Oxogruppe in den Verbindungen (a-3-1) auch in anderen Positionen des Rings mit dem/den R17-Substituenten befinden kann, und eine Durchführung der gleichen Art von Derivatisierung dann zu topischen Isomeren von (a-8), (a-5) und (a-6) führt; d) ein Reagens der Formel (a-1) mit einem Pyrimidin- oder Triazinderivat der Formel (a-9) umsetzt, wobei die Substituenten die in den Ansprüchen 1-10 angegebenen Bedeutungen haben und W1 für eine geeignete Abgangsgruppe steht, wodurch man ein Zwischenprodukt (a-10) erhält, wobei W1 und X1H so ausgewählt sind, daß die Brücke -X1-gebildet wird und, falls erforderlich, die W1-Gruppe, die an dieser Reaktion nicht beteiligt ist, durch die Vorstufe einer Abgangsgruppe wie z.B. eine OH-Funktionalität, die auf einer bestimmten Stufe der Reaktionsvorschrift in eine Abgangsgruppe umgewandelt wird, ersetzt werden kann, und die Endprodukte (a-3) aus diesem Ausgangsmaterial (a-10) durch Umsetzung mit einer amino-substituierten aromatischen Verbindung (a- 11) in einer Reaktion vom Arylierungstyp darstellt;
    Figure 01200001
    e) eine Verbindung der Formel (I), worin -b1-b2-b3- für -CH2-CH=CH-(b-5) steht, darstellt, indem man von einem Indanderivat der Formel (a-12) ausgeht, das ähnlich wie oben umrissen in einer Wittig-Reaktion oder einer Wittig-Horner-Reaktion in (a-13) umgewandelt wird, wobei W1 und HX1 so ausgewählt sind, daß eine X1-Brücke gebildet wird, und das Produkt (a-13) anschließend mit einem Reagens (a-2) gekoppelt wird, und X4 die gleiche Bedeutung wie oben bei der Darstellung von (a-5) und (a-6) beschrieben hat, wodurch man die Verbindung (a-14) erhält
    Figure 01210001
    f) eine Verbindung der Formel (I), worin -b1-b2-b3- für -CH2-CH=CH- (b-5) steht, darstellt, indem man wie im folgenden Schema umrissen von einem Indanderivat der Formel (a-16) ausgeht:
    Figure 01210002
    wobei das Zwischenprodukt (a-15) mit einem geeigneten Halogenierungsmittel zu einer Verbindung der Formel (a-16) umgesetzt wird, in welcher X5 für Halogen steht; g) eine Verbindung der Formel (I), in welcher Z für N steht (Triazine) durch eine triazinbildende Kondensationsreaktion darstellt; h) ein Triazinderivat der Formel (I), in welchem der Rest Q für NR9R10 steht, darstellt, indem man eine Triazinverbindung der Formel (I), in welcher Q für Halogen steht, nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften mit einem Amin H-NR9R10 umsetzt; und i) eine Verbindung der Formel (I) nach im Stand der Technik bekannten Transformationsreaktionen in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt.
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