ES2258018T3

ES2258018T3 - Dispersiones solidas antivirales.

Info

Publication number: ES2258018T3
Application number: ES00964080T
Authority: ES
Inventors: Geert Verreck; Lieven Baert
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1999-09-24
Filing date: 2000-08-31
Publication date: 2006-08-16
Anticipated expiration: 2020-08-31
Also published as: SI1225874T1; AU7512700A; DE60025837D1; AU2004224973B2; EP1225874A1; TR200200763T2; HK1048768B; US20100172970A1; AP1639A; CA2384188A1; KR100820605B1; US20060127487A1; EE200200151A; SK285240B6; HRP20020247B1; IS6256A; ZA200202289B; BR0014271A; BRPI0014271B1; JP2003510264A

Abstract

Una partícula constituida por una dispersión sólida que comprende (a) un compuesto de fórmula (Ver fórmula) un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en donde Y es CR 5 o N; A es CH, CR 4 o N; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; Q es -NR 1 R 2 o, cuando Y es CR 5 entonces Q puede ser también hidrógeno; R 1 y R 2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo C1 - 12, alquiloxi C1 - 12, al-quilcarbonilo C1 - 12, alquiloxi-carbonilo C1 - 12, arilo, amino, mono- o di(alquil C1 - 12)amino, mono- o di(alquil C1 - 12)-aminocarbonilo en donde cada uno de los grupos alquilo C1 - 12 mencionados anteriormente pueden estar opcional e individualmente cada uno sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alquiloxi C1 - 6, hidroxi-alquiloxi C1 - 6, carboxilo, alquiloxicarbonilo C1 - 6, ciano, amino, imino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, mono- o di(alquil C1 - 6)amino, arilo y Het; o R 1 y R 2 considerados juntos pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono- o di(alquil C1 - 12) aminoalquilideno C1 - 4; R 3 es hidrógeno, arilo, alquilcarbonilo C1 - 6, alquilo C1 - 6, alquiloxicarbonilo C1 - 6, alquilo C1 - 6 sustituido con alquiloxicarbonilo C1 - 6; y cada R 4 es independientemente hidroxi, halo, alquilo C1 - 6, alquiloxi C1 - 6, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi, o cuando Y es CR 5 entonces R 4 puede representar también alquilo C1 - 6 sustituido con ciano o aminocarbonilo; R 5 es hidrógeno o alquilo C1 - 4; L es -X 1 -R 6 o -X 2 -Alk-R 7 en donde R 6 y R 7 son cada uno independientemente fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, alquilo C1 - 6, alquiloxi C1 - 6, alquilcarbonilo C1 - 6, alquiloxicarbonilo C1 - 6, formilo, ciano, nitro, amino, y trifluorometilo; o cuando Y es CR 5 , entonces R 6 y R 7 pueden seleccionarse también de fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de aminocarbonilo, trihalometiloxi y trihalometilo; o cuando Y es N entonces R 6 y R 7 pueden seleccionarse también de indanilo o indolilo, pudiendo estar cada uno de dichos indanilo o indolilo sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, alquilo C1 - 6, alquiloxi C1 - 6, alquilcarbonilo C1 - 6, alquiloxicarbonilo C1 - 6, formilo, ciano, nitro, amino, y trifluorometilo; X 1 y X 2 son cada uno independientemente -NR 3 -, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)2-; Alk es alcanodiílo C1 - 4; o cuando Y es CR 5 , entonces L puede seleccionarse también de alquilo C1 - 10, alquenilo C3 - 10, alquinilo C3 - 10, cicloalquilo C3 - 7, o alquilo C1 - 10 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de cicloalquilo C3 - 7, indanilo, indolilo y fenilo, en donde dichosfenilo, indanilo e indolilo pueden estar sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o en caso posible cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, alquilo C1 - 6, alquiloxi C1 - 6, ciano, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1 - 6, formilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi y alquilcarbonilo C1 - 6;

Description

Dispersiones sólidas antivirales.

La presente invención concierne a composiciones farmacéuticas de compuestos antivirales que pueden administrarse a un mamífero, en particular un humano, que sufre una infección viral. Estas composiciones comprenden partículas que pueden obtenerse por fusión-extrusión de una mezcla que comprende uno o más compuestos antivirales y uno o más polímeros solubles en agua apropiados y molienda subsiguiente de dicha mezcla fundida y extruida.

Los compuestos antivirales que constituyen las composiciones farmacéuticas de la presente invención están dispersados en un vehículo por fusión-extrusión para obtener una dispersión sólida a fin de mejorar su bio-disponibilidad.

Compuestos estructuralmente afines a los presentes compuestos antivirales se describen en la técnica anterior.

Pharmazie (1990), 45(4), p 284 describe derivados trisustituidos de 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina que tienen actividad anti-bacteriana.

Chem. Abstr. (1990), 112, no. 1 concierne a la síntesis de derivados fluorados de 1,3,5-triazina como agentes bactericidas potenciales.

Chem. Abstr. (1988), 108, no. 15 describe 1,3,5-triazinas sustituidas con funcionalidad mixta 2,4,6 como anti-convulsivos.

Chem. Abstr. (1983), 98, no. 11 concierne a la preparación de p-(2,4-diarilamino-6-S-triazinilamino)-benzaldehído/acetofenona-tiosemicarbazonas como agentes tuberculostáticos potenciales.

Chem. Abstr. (1981), 95, no. 4 describe la preparación de polipiromelitimidas que contienen unidades melamina del tipo dialquilamino.

Chem. Abstr. (1975), 83, no. 23 describe derivados de S-triazina ópticamente activos. El documento FR-A-2099730 concierne a diamino-, y dinitro-S-triazinas, que pueden utilizarse para la preparación de materiales polímeros y colorantes.

El documento EP-A-0795549 describe derivados de bis-ariloxi(amino)-triaziniloxi(amino)arilo como agentes antivirales.

Ashley et al. (J. Chem. Soc. (1960), 1 de enero, pp 4525-4532) describe amidinoanilino-1,3,5-triazinas que tienen actividad potencial tripanocida.

El documento WO 91/18887 describe diaminopirimidinas como inhibidores de la secreción de ácido gástrico. El documento EP-A-0588762 concierne al uso de derivados de N-fenil-2-pirimidinamina como inhibidores de la proteinoquinasa C y agentes anticáncer.

El documento WO 95/10506 describe N-alquil-N-aril-pirimidinaminas y derivados de las mismas como antagonistas del receptor del Factor Liberador de Corticotropina.

El documento EP-A-0270111 describe derivados de pirimidina como fungicidas en composiciones para agricultura y horticultura.

El documento J. Med. Chem. (1969), 10, pp 974-975 describe 2,4-bis(arilamino)-5-metilpirimidinas y Chem. Abstr. (1981), 95, no. 11 describe 2,4-bis(arilamino)-6-metilpirimidinas como agentes antimicrobianos.

J. Med. Chem. (1996), 39, pp 4358-4360 concierne a 4-anilino-6-aminopirimidinas como antagonistas del receptor Factor_{1} de Liberación de Corticotropina humano no peptídicos de alta afinidad. El documento EP-0.834.507 describe derivados sustituidos de diamino-1,3,5-triazina que tienen propiedades inhibidoras de la replicación del HIV.

Las partículas de la presente invención están constituidas por una dispersión sólida que comprende

(a) un compuesto antiviral de fórmula

1

un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en donde

Y: es CR^{5} o N;

A: es CH, CR^{4} o N;

n: es 0, 1, 2, 3 ó 4;

Q: es -NR^{1}R^{2} o, cuando Y es CR^{5} entonces Q puede ser también hidrógeno;

R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-12}, alquiloxi C_{1-12}, alquilcarbonilo C_{1-12}, alquiloxicarbonilo C_{1-12}, arilo, amino, mono- o di(alquil C_{1-12})amino, mono- o di(alquil C_{1-12})aminocarbonilo en donde cada uno de los grupos alquilo C_{1-12} mencionados anteriormente pueden estar opcional e individualmente cada uno sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, hidroxi-alquiloxi C_{1-6}, carboxilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, ciano, amino, imino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, arilo y Het; o

R^{1} y R^{2} considerados juntos pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono- o di(alquil C_{1-12})aminoalquilideno C_{1-4};

R^{3}: es hidrógeno, arilo, alquilcarbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con alquiloxicarbonilo C_{1-6}; y

cada R^{4} es independientemente hidroxi, halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi, o cuando Y es CR^{5} entonces R^{4} puede representar también alquilo C_{1-6} sustituido con ciano o aminocarbonilo;

R^{5}: es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

L: es -X^{1}-R^{6} o -X^{2}-Alk-R^{7} en donde

\quad: R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, formilo, ciano, nitro, amino, y trifluorometilo; o cuando Y es CR^{5}, entonces R^{6} y R^{7} pueden seleccionarse también de fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de aminocarbonilo, trihalometiloxi y trihalometilo; o cuando Y es N entonces R^{6} y R^{7} pueden seleccionarse también de indanilo o indolilo, pudiendo estar cada uno de dichos indanilo o indolilo sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, formilo, ciano, nitro, amino, y trifluorometilo; cuando R^{6} es indanilo o indolilo opcionalmente sustituido, el mismo está unido preferiblemente al resto de la molécula por el anillo fenilo condensado. Por ejemplo, R^{6} es convenientemente 4-, 5-, 6- o 7-indolilo;

\quad: X^{1} y X^{2} son cada uno independientemente -NR^{3}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)_{2}-;

\quad: Alk es alcanodiílo C_{1-4}; o

cuando Y es CR^{5}, entonces L puede seleccionarse también de alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{3-10}, alquinilo C_{3-10}, cicloalquilo C_{3-7}, o alquilo C_{1-10} sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de cicloalquilo C_{3-7}, indanilo, indolilo y fenilo, en donde dicho fenilo, indanilo e indolilo puede estar sustituido con uno, dos, tres, cuatro, o en caso posible cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, ciano, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, formilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi y alquilcarbonilo C_{1-6};

arilo es fenilo o fenilo sustituido, con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, ciano, nitro y trifluorometilo;

Het: es un radical heterocíclico alifático o aromático; seleccionándose dicho radical heterocíclico alifático de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo en donde cada uno de dichos radicales heterocíclicos alifáticos puede estar sustituido opcionalmente con un grupo oxo; y seleccionándose dicho radical heterocíclico aromático de pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, y piridazinilo en donde cada uno de dichos radicales heterocíclicos aromáticos puede estar sustituido opcionalmente con hidroxi;

o

\newpage

un compuesto antiviral de fórmula

2

los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, aminas cuaternarias y las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, en donde -b^{1}=b^{2}-C(R^{2a})=b^{3}-b^{4}= representa un radical bivalente de fórmula

(b-1)-CH=CH-C(R^{2a})=CH-CH=

(b-2)-N=CH-C(R^{2a})=CH-CH=

(b-3)-CH=N-C(R^{2a})=CH-CH=

(b-4)-N=CH-C(R^{2a})=N-CH=

(b-5)-N=CH-C(R^{2a})=CH-N=

(b-6)-CH=N-C(R^{2a})=N-CH=

(b-7)-N=N-C(R^{2a})=CH-CH=

q: es 0, 1, 2; o en caso posible q es 3 ó 4;

R^{1}: es hidrógeno, arilo, formilo, alquil-carbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con formilo, alquilcarbonilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6};

R^{2a}: es ciano, aminocarbonilo, mono- o di(metil)-aminocarbonilo, alquilo C_{1-6} sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(metil)aminocarbonilo, alquenilo C_{2-6} sustituido con ciano, o alquinilo C_{2-6} sustituido con ciano;

cada R^{2} es independientemente hidroxi, halo, alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con ciano o -C(=O)R^{6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6} sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquinilo C_{2-6} sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquiloxi C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)_{p}R^{6}, -NH-S(=O)_{p}R^{6}, -C(=O)R^{6}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6}, -C(=NH)R^{6} o un radical de fórmula

3

\quad: en la cual cada

A: es independientemente N, CH o CR^{6};

B: es NH, O, S o NR^{6};

p: es 1 ó 2; y

R^{6}: es metilo, amino, mono- o dimetil-amino o polihalometilo;

\newpage

L: es alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, en donde cada uno de dichos grupos alifáticos puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de

\quad: \text{*} cicloalquilo C_{3-7},

\quad: \text{*} indolilo o isoindolilo, sustituido cada uno opcionalmente con uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo C_{1-6}, hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, polihalometilo, polihalometiloxi y alquilcarbonilo C_{1-6},

\quad: \text{*} fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en donde cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de los sustituyentes definidos en R^{2}; o

L: es -X-R^{3} en donde

\quad: R^{3} es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en donde cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de los sustituyentes definidos en R^{2}; y

\quad: X es -NR^{1}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O) o -S(=O)_{2}-;

Q: representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, halo, polihalo-alquilo C_{1-6} o -NR^{4}R^{5}; y

R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-12}, alquiloxi C_{1-12}, alquilcarbonilo C_{1-12}, alquiloxicarbonilo C_{1-12}, arilo, amino, mono- o di(alquil C_{1-12})amino, mono- o di(alquil C_{1-12})aminocarbonilo, en donde cada uno de los grupos alquilo C_{1-12} arriba mencionados puede estar sustituido opcionalmente y cada uno de modo individual con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, hidroxi-alquiloxi C_{1-6}, carboxilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, ciano, amino, imino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)_{p}R^{6}, -NH-S(=O)_{p}R^{6}, -C(=O)R^{6}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6}, -C(=NH)R^{6}, arilo y Het; o

R^{4} y R^{5}, considerados juntos, pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono- o di(alquil C_{1-12})aminoalquilideno C_{1-4};

Y: representa hidroxi, halo, cicloalquilo C_{3-7}, alquinilo C_{2-6} sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, alquinilo C_{2-6} sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, alquilo C_{1-6} sustituido con ciano o -C(=O)R^{6}, alquiloxi C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)_{p}R^{6}, -NH-S(=O)_{p}R^{6}, -C(=O)R^{6}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6}, -C(=NH)R^{6} o arilo;

arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxi C_{1-6}, ciano, nitro, polihalo-alquilo C_{1-6} y polihalo-alquiloxi C_{1-6};

Het es un radical heterocíclico alifático o aromático; dicho radical heterocíclico alifático se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiper-idinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo en donde cada uno de dichos radicales heterocíclicos alifáticos puede estar sustituido opcionalmente con un grupo oxo; y dicho radical heterocíclico aromático se selecciona de pirrolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo en donde cada uno de dichos radicales heterocíclicos aromáticos puede estar sustituido opcionalmente con hidroxi; Het tiene por objeto incluir todas las formas isómeras posibles de los heterociclos mencionados en la definición de Het, por ejemplo, pirrolilo incluye también 2H-pirrolilo; el radical Het puede estar unido al resto de la molécula de fórmula (I-B) a través de cualquier átomo de carbono o heteroátomo en caso apropiado; así, por ejemplo, cuando el heterociclo es piridinilo, el mismo puede ser 2-piridinilo, 3-piridinilo o 4-piridinilo,

o

un compuesto antiviral de fórmula

4

los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las aminas cuaternarias y las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, en las cuales -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula

(a-1);-CH=CH-CH=CH-

(a-2);-N=CH-CH=CH-

(a-3);-N=CH-N=CH-

(a-4);-N=CH-CH=N-

(a-5);-N=N-CH=CH-

n: es 0, 1, 2, 3 ó 4; y en el caso en que -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- es (a-1), entonces n puede ser también 5;

R^{1}: es hidrógeno, arilo, formilo, alquil-carbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquiloxi-carbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con formilo, alquilcarbonilo C_{1-6}, alquiloxi-carbonilo C_{1-6}; y

cada R^{2} es independientemente hidroxi, halo, alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con ciano o -C(=O)R^{4}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6} sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquinilo C_{2-6} sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquiloxi C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)_{p}R^{4}, -NH-S(=O)_{p}R^{4}, -C(=O)R^{4}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{4}, -C(=NH)R^{4} o un radical de fórmula

\vskip1.000000\baselineskip

5

\quad: en donde cada uno de

A: es independientemente N, CH o CR^{4};

B: es NH, O, S o NR^{4};

p: es 1 ó 2; y

R^{4}: es metilo, amino, mono- o dimetil-amino o polihalometilo;

\quad: \text{*} cicloalquilo C_{3-7},

L: es -X-R^{3} en donde

\quad: X es -NR^{1}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)_{2}-;

con la salvedad de que los compuestos en los cuales

\quad: \text{*} L es alquilo C_{1-3}; R^{1} se selecciona de hidrógeno, etilo y metilo; -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula (a-1); n es 0 ó 1 y R^{2} se selecciona de fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo, etiloxi y nitro; o

\quad: \text{*} L es -X-R^{3}, X es -NH-; R^{1} es hidrógeno; -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula (a-1); n es 0 ó 1 y R^{2} se selecciona de cloro, metilo, metiloxi, ciano, amino y nitro y R^{3} es fenilo, sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de cloro, metilo, metiloxi, ciano, amino y nitro;

y los compuestos

\quad: \text{*}N,N'-dipiridinil-(1,3,5)-triazina-2,4-diamina;

\quad: \text{*} (4-cloro-fenil)-(4-(1-(4-isobutilfenil)-etil)-(1,3,5)triazin-2-il)-amina

no están incluidos; y

(b) uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables.

Tal como se utiliza en las definiciones que anteceden y en lo sucesivo, halo define fluoro, cloro, bromo y yodo; polihalometilo como grupo o parte de un grupo se define como metilo mono- o polihalosustituido, en particular metilo con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, difluorometilo o trifluorometilo; polihalo-alquilo C_{1-6}, como un grupo o parte de un grupo se define como alquilo C_{1-6} mono- o polihalosustituido, por ejemplo, los grupos definidos en halometilo, 1,1-difluoroetilo y análogos; en el caso de que estén unidos más de un átomo de halógeno a un grupo alquilo dentro de la definición de polihalometilo o polihalo-alquilo C_{1-6}, los mismos pueden ser iguales o diferentes; alquilo C_{1-4}, como grupo o parte de un grupo abarca los radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo y análogos; alquilo C_{1-6}, como grupo o parte de un grupo abarca los radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que se definen en alquilo C_{1-4} así como los homólogos superiores de los mismos que contienen 5 ó 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, pentilo o hexilo; alquilo C_{1-10}, como grupo o parte de un grupo abarca los radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que se definen en alquilo C_{1-6} así como los homólogos superiores de los mismos que contienen 7 a 10 átomos de carbono tales como, por ejemplo, heptilo, octilo, nonilo o decilo; alquilo C_{1-12}, como grupo o parte de un grupo, abarca los radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que se definen en alquilo C_{1-10} así como los homólogos superiores de los mismos que contienen 11 ó 12 átomos de carbono tales como, por ejemplo, undecilo, dodecilo y análogos; alquilideno C_{1-4}, como grupo o parte de un grupo define hidrocarburos de cadena lineal y ramificada bivalentes que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, etilideno, propilideno, butilideno, y análogos; alcanodiílo C_{1-4}, como grupo o parte de un grupo abarca aquellos radicales definidos bajo alquilideno C_{1-4} y otros hidrocarburos bivalentes de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo, 1,4-butanodiílo y análogos; cicloalquilo C_{3-7}, como grupo o parte de un grupo es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; alquenilo C_{3-10}, como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que contienen un solo enlace doble y que tienen de 3 a 10 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 2-propenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 3-hexenilo, 3-heptenilo, 2-octenilo, 2-nonenilo, 2-decenilo y análogos, en donde el átomo de carbono unido al anillo de pirimidina es preferiblemente un átomo de carbono alifático; alquinilo C_{3-10} como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que contienen un solo enlace triple y que tienen de 3 a 10 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 2-propinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 3-metil-2-butinilo, 3-hexinilo, 3-heptinilo, 2-octinilo, 2-noninilo, 2-decinilo y análogos, donde el átomo de carbono unido al anillo de pirimidina es preferiblemente un átomo de carbono alifático; alquenilo C_{2-6} define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono que contienen un enlace doble tales como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo y análogos; alquenilo C_{2-10} define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 10 átomos de carbono que contienen un enlace doble tales como los grupos definidos para alquenilo C_{2-6} y heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo y análogos; alquinilo C_{2-6} define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que contienen un enlace triple tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y análogos; alquinilo C_{2-10} define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 10 átomos de carbono y que contienen un enlace triple, tales como los grupos definidos para alquinilo C_{2-6} y heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo y análogos; alquilo C_{1-3}, como grupo o parte de un grupo abarca los radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 3 átomos de carbono tales como metilo, etilo y propilo; alquilo C_{4-10} abarca los radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada como se definen anteriormente, que tienen de 4 a 10 átomos de carbono. El término alquiloxi C_{1-6} define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada tales como metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, 1-metiletiloxi, 2-metilpropiloxi, 2-metilbutiloxi y análogos; cicloalquiloxi C_{3-6} es genérico para ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi.

Como se utiliza anteriormente en esta memoria, el término (=O) forma un resto carbonilo cuando está unido a un átomo de carbono, un grupo sulfóxido cuando está unido una sola vez a un átomo de azufre, y un grupo sulfonilo cuando está unido dos veces a un átomo de azufre.

Cuando cualquier variable (v.g., arilo, R^{3}, R^{4}, en la fórmula (I-A) etc.) existe más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente.

Las líneas trazadas en el interior de los sistemas de anillos que parten de los sustituyentes indican que el enlace puede estar unido a cualquiera de los átomos adecuados del anillo. Por ejemplo, para los compuestos de fórmula (I-A), R^{4} puede estar unido a cualquier átomo de carbono disponible del anillo de fenilo o piridilo.

Debe entenderse que las sales de adición que se mencionan anteriormente en esta memoria comprenden las formas de sal de adición terapéuticamente activas que pueden formar los compuestos de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C) con ácidos apropiados, tales como, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido clorhídrico o bromhídrico; sulfúrico; nítrico; fosfórico y los ácidos afines; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y los ácidos afines.

Debe entenderse también que las sales de adición farmacéuticamente aceptables como se mencionan anteriormente en esta memoria comprenden las formas de sal de adición de base no tóxicas y terapéuticamente activas, en particular, una forma de sal de adición de metal o amina que son capaces de formar los compuestos de la presente invención. Dichas sales pueden obtenerse convenientemente por tratamiento de los compuestos de la presente invención que contienen átomos de hidrógeno ácidos con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas tales como, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, v.g. las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y análogas, sales con bases orgánicas, v.g. las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y análogos.

Inversamente, dichas formas de sal pueden convertirse por tratamiento con una base o un ácido apropiado en la forma de ácido o base libre.

El término sales de adición comprende también los hidratos y las formas de adición de disolvente que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C). Ejemplos de tales formas son, v.g., hidratos, alcoholatos y análogos.

El término formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C), como se utiliza anteriormente en esta memoria, define todos los compuestos posibles constituidos por los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes que no son intercambiables, que pueden poseer los compuestos de la presente invención. A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles que puede poseer dicho compuesto. Dicha mezcla puede contener todos los diastereoisómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C) tanto en forma pura como mezclados entre sí, debe entenderse que están abarcadas dentro del alcance de la presente invención.

Algunos de los compuestos de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C) pueden existir también en sus formas tautómeras. Tales formas, aunque no se indica específicamente en la fórmula anterior, deben considerarse incluidas dentro del alcance de la presente invención.

Siempre que se utiliza más adelante en esta memoria, debe entenderse que el término compuesto de fórmula (I-A), (I-B), o (I-C) incluye cualquier subgrupo del mismo, así como los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las aminas cuaternarias y todas las formas estereoisómeras.

Compuestos adecuados de fórmula (I-A) son aquéllos en los cuales Y es CR^{5} o N; A es CH, CR^{4} o N; n es 0, 1, 2, 3, ó 4; Q es -NR^{1}R^{2}; R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-12}, alquiloxi C_{1-12}, alquilcarbonilo C_{1-12}, alquiloxicarbonilo C_{1-12}, arilo, amino, mono- o di(alquil C_{1-12})amino, mono- o di(alquil C_{1-12})aminocarbonilo en donde cada uno de los grupos alquilo C_{1-12} arriba mencionados pueden estar opcionalmente y cada uno individualmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, hidroxi-alquiloxi C_{1-6}, carboxilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, ciano, amino, imino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, arilo y Het; o R^{1} y R^{2} considerados juntos pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono- o di(alquil C_{1-12})aminoalquilideno C_{1-4}; R^{3} es hidrógeno, arilo, alquilcarbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con alquiloxicarbonilo C_{1-6}; cada R^{4} es independientemente hidroxi, halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi; R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; L es -X^{1}-R^{6} o -X^{2}-Alk-R^{7} en donde R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}; alquilcarbonilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, formilo, ciano, nitro, amino, y trifluorometilo, X^{1} y X^{2} son cada uno independientemente -NR^{3}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)_{2}-, y Alk es alcanodiílo C_{1-4}; arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, ciano, nitro y trifluorometilo; Het es un radical heterocíclico alifático o aromático; dicho radical heterocíclico alifático se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo, en donde cada uno de dichos radicales heterocíclicos alifáticos puede estar sustituido opcionalmente con un grupo oxo; y dicho radical heterocíclico aromático se selecciona de pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, en donde cada uno de dichos radicales heterocíclicos aromáticos puede estar sustituido opcionalmente con hidroxi.

Compuestos muy preferidos de fórmula (I-A) son:

4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrilo (*1.B1; comp. 1);

6-[(2,6-diclorofenil)metil]-N2-(4-fluorofenil)-2,4-pirimidinadiamina (*1.B1; comp. 2);

4-[[4-[(2,4-diclorofenil)metil]-6-[(4-hidroxibutil)-amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo (*1.B2; comp. 3);

4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[(3-hidroxipropil)-amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo (*1.B1; comp. 4);

N-[2-[(4-cianofenil)amino]-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-4-pirimidinil]acetamida (*1.B7; comp. 5);

N-[2-[(4-cianofenil)amino]-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-4-pirimidinil]-butanamida (*1.B7; comp. 6);

4-[[2-amino-6-(2,6-diclorofenoxi)-4-pirimidinil]amino]-benzonitrilo (*1.B1; comp. 7);

4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (*1.B2; comp. 8);

4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzo-nitrilo
(*1.B2; comp. 9);

4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[[2-(2-hidroxietoxi)-etil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo monohidrocloruro (*1.B2; comp. 10);

4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[(2,3-dihidroxipropil)-amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo (*1.B2; comp.
11);

4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-(hidroxiamino)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (*1.B4; comp. 12);

4-[[4-[(2-cianoetil)amino]-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo (*1.B3; comp. 13);

4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[[2-(1-pirrolidinil)-etil]amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo (*1.B3; comp. 14);

4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-metil-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo (*1.B1; comp. 15);

N2-(4-bromofenil)-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-metil-2,4-pirimidinadiamina (*1.B1; comp. 16);

4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo (*1.B8a; comp. 17);

4-[[2-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-benzonitrilo (*1.B9a; comp. 18);

4-[[4-[(2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo (*1.B9a; comp. 19);

4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenoxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (*1.B10; comp. 20);

4-[[4-[(2,6-diclorofenil)tio]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo (*1.B10; comp. 21);

4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (*1.B9a; comp. 22);

4-[[4-[[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo (*1.B9c; comp. 23);

4-[[4-[(2,4-dicloro-6-metilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (*1.B9a; comp. 24);

4-[[2-[(cianofenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetilbenzonitrilo (*1.B8a o 1.B8b; comp. 25);

4-[[4-[(2,4-dibromo-6-fluorofenil)amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo (*1.B9c; comp. 26);

4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-metil-2-pirimidinil]amino]-bencenoacetonitrilo (*1.B1; comp. 27);

4-[[4-[metil(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo (*1.B9c; comp. 28);

4-[[4-[(2,4,6-triclorofenil)amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo (*1.B9c; comp. 29);

4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)tio]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo (*1.B10; comp. 30);

4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo (*1.B11; comp. 31);

4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo (*1.B1; comp. 32);

4-[[2-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-4-pirimidinil]amino]benzonitrilo (*1.B1; comp. 33);

4-[[4-(2-bromo-4-cloro-6-metilfenoxi)-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo (*1.B10; comp. 34);

4-[[4-[(4-cloro-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo (*1.B9c; comp. 35);

3,5-dicloro-4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-4-pirimidinil]-amino]benzonitrilo (*1.B9a; comp. 36);

4-[[4-[[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrilo (*1.B9c; comp. 37);

4-[[4-[(2,4-dibromo-3,6-diclorofenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (*1.B9c; comp. 38);

4-[[4-[(2,6-dibromo-4-propilfenil)amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo (*1.B9c; comp. 39);

4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzamida (*1.B11; comp. 40);

4-[[4-[(4-(1,1-dimetiletil)-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo (*1.B9a; comp. 41);

4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-4-pirimidinil]oxi]-3,5-dimetilbenzonitrilo (*1.B10; comp. 42);

4-[[4-[(4-cloro-2,6-dimetilfenil)amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo (*1.B9c; comp. 43);

4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-5-metil-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetilbenzonitrilo (*1.B9b; comp. 44);

4-[[4-[[4-(1,1-dimetiletil)-2,6-dimetilfenil]amino]-5-metil-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo (*1.B9c; comp. 45);

4-[[4-[(4-bromo-2,6-dimetilfenil)amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo (*1.B9c; comp. 46);

4-[[5-metil-4-[(2,4,6-trimetilfenil)tio]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo (*1.B9c; comp. 47);

4-[[4-[(2,6-dibromo-4-propilfenil)amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo (*1.B9a; comp. 48);

4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzamida, N3-óxido (*1.B12; comp. 49);

N2-(4-clorofenil)-N4-(2,4,6-trimetilfenil)-2,4-pirimidinadiamina (*1.B8a; comp. 50);

4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil]amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo (*1.B9a; comp. 51);

4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-5-metil-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetilbenzonitrilo (*1.B9b; comp. 52);

4-[[4-[(fenilmetil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (comp. 53);

4-[[4-amino-6-(2,6-dimetilfenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]-amino]benzonitrilo (*1.B15; comp. 54);

4-[[4-amino-6-[(2-cloro-6-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (*1.B13a; comp. 55);

4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (*1.B13a o 1.B13b; comp. 56);

4-[[4-(hidroxiamino)-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (*1.B14; comp. 57);

4-[[4-amino-6-[(2-etil-6-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (*1.B13b; comp. 58);

4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)tio]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (*1.B13b; comp. 59);

4-[[4-(hidroxiamino)-6-[(2,4,6-triclorofenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]-benzonitrilo (*1.B14; comp. 60);

4-[[4-amino-6-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]-amino]benzonitrilo (*1.B13b; comp. 61);

4-[[4-(hidroxiamino)-6-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]-benzonitrilo (*1.B14; comp. 62);

4-[[4-amino-6-[(2,4-dicloro-6-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]-benzonitrilo (*1.B13b; comp. 63);

4-[[4-[(2,4-dicloro-6-metilfenil)amino]-6-(hidroxiamino)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (*1.B14; comp.
64);

4-[[4-(hidroxiamino)-6-(2,4,6-triclorofenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo, trifluoroacetato (1:1) (*1.B14; comp. 65);

4-[[4-(4-acetil-2,6-dimetilfenoxi)-6-amino-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (*1.B16; comp. 66);

4-[[4-amino-6-(2,4,6-tribromofenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]-amino]benzonitrilo (*1.B17; comp. 67);

4-[[4-amino-6-(4-nitro-2,6-dimetilfenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (*1.B17; comp. 68);

4-[[4-amino-6-(2,6-dibromo-4-metilfenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (*1.B17; comp. 69);

4-[[4-amino-6-(4-formil-2,6-dimetilfenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (*1.B17; comp. 70);

4-[[4-amino-6-[(2,4-diclorofenil)tio]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (*1.B17; comp. 71);

4-[[4-[(5-acetil-2,3-dihidro-7-metil-1H-inden-4-il)oxi]-6-amino-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (*1.B20;
comp. 72);

4-[[4-amino-6-[(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (*1.B20; comp. 73);

4-[[4-amino-6-[(2-cloro-4,6-dimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (*1.B20; comp. 74);

4-[[4-amino-6-[[2,4-dicloro-6-(trifluorometil)fenil]-amino]-1,3,5-triazin-2-il]-amino]benzonitrilo (*1.B13; comp. 75);

4-[[4-amino-6-[[metil(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]-benzonitrilo (*1.B18; comp. 76);

4-[[4-amino-6-[(2,6-dibromo-4-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]-benzonitrilo (*1.B13b; comp. 77);

4-[[4-amino-6-[[2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil]amino]-1,3,5-triazin-2-il]-amino]benzonitrilo (*1.B13b; comp. 78);

los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos (*indica el número de ejemplo del procedimiento de preparación indicado en la parte experimental de acuerdo con el cual se sintetizó el compuesto de fórmula (I-A)).

Compuestos adecuados de fórmula (I-B) son aquéllos en los cuales se aplican una o más de las restricciones siguientes:

i): -b^{1}=b^{2}-C(R^{2a})=b3-b4- es un radical de fórmula (b-1);

ii): q es 0;

iii): R^{2a} es ciano o -C(=O)NH_{2}, preferiblemente R^{2a} es ciano;

iv): Y es ciano; -C(=O)NH_{2} o un halógeno, preferiblemente un halógeno;

v): Q es hidrógeno o -NR^{4}R^{5} en donde R^{4} y R^{5} son preferiblemente hidrógeno;

vi): L es -X-R^{3} en donde X es preferiblemente NR^{1}, O o S; muy preferiblemente X es NH, y R^{3} es fenilo sustituido con alquilo C_{1-6}, halógeno y ciano como sustituyentes preferidos.

Otro grupo interesante de compuestos de fórmula (I-B) son aquellos compuestos de fórmula (I-B) en los cuales L es -X-R^{3}, en donde R^{3} es fenilo trisustituido en 2,4,6, seleccionándose independientemente cada sustituyente de cloro, bromo, fluoro, ciano o alquilo C_{1-4}.

Son también interesantes aquellos compuestos de fórmula (I-B) en la cual Y es cloro o bromo y Q es hidrógeno o amino.

Compuestos particulares de fórmula (I-B) son aquellos compuestos de fórmula (I-B) en la cual el resto situado en la posición 2 del anillo de pirimidina es un grupo 4-ciano-anilino.

Compuestos preferidos de fórmula (I-B) son aquellos compuestos de fórmula (I-B) en la cual el resto situado en la posición 2 del anillo de pirimidina es un grupo 4-ciano-anilino, L es -X-R^{3} en donde R^{3} es un fenilo trisustituido en 2,4,6, Y es un halógeno y Q es hidrógeno o NH_{2}.

Compuestos muy preferidos de fórmula (I-B) son:

4-[[4-amino-5-cloro-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo;

4-[[5-cloro-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrilo;

4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenoxi)-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo;

4-[[4-amino-5-cloro-6-[(4-ciano-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;

4-[[5-bromo-6-[(4-ciano-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;

4-[[4-amino-5-cloro-6-(4-ciano-2,6-dimetilfeniloxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; y

4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-ciano-2,6-dimetilfeniloxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isómeras de los mismos.

Un grupo interesante de compuestos de fórmula (I-C) son aquellos compuestos de fórmula (I-C) en los cuales se cumplen una o más de las condiciones siguientes:

(i): n es 1;

(ii): -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula (a-1);

(iii): R^{1} es hidrógeno o alquilo;

(iv): R^{2} es ciano; aminocarbonilo; mono- o di(metil)aminocarbonilo; alquilo C_{1-6} sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(metil)amino-carbonilo; y más en particular, R^{2} se encuentra en la posición 4 con relación al resto -NR^{1}-;

(i): L es -X-R^{3} en donde X es preferiblemente -NR^{1}-, -O- o -S-, muy preferiblemente X es -NH-, y R^{3} es fenilo sustituido con alquilo C_{1-6}, halógeno y ciano como sustituyentes preferidos.

Compuestos preferidos de fórmula (I-C) son aquellos compuestos de fórmula (I-C) en la cual L es -X-R^{3} en donde R^{3} es un grupo fenilo disustituido o un grupo fenilo trisustituido, seleccionándose independientemente cada sustituyente de cloro, bromo, fluoro, ciano o alquilo C_{1-4}.

Un compuesto muy preferido de fórmula (I-C) es 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-amino]benzonitrilo.

Los compuestos de fórmula (I-A) se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica.

En particular, los compuestos de fórmula (I-A) pueden prepararse generalmente por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (II), en la cual W^{1} es un grupo lábil adecuado tal como, por ejemplo, un átomo de halógeno con un derivado amino de fórmula (III) en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-propanol, N-metilpirrolidinona y análogos, opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidruro de sodio, trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, o análogos.

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En el caso en que Q es NR^{1}R^{2} y R^{2} contiene un resto hidroxi, puede ser conveniente realizar la reacción anterior con una forma protegida del compuesto intermedio (III) con lo cual el resto hidroxi lleva un grupo protector adecuado P que es, por ejemplo, un bencilo, y separar subsiguientemente el grupo protector de acuerdo con metodologías conocidas en la técnica, tales como, por ejemplo, reacción con BBr_{3} en diclorometano en atmósfera de nitrógeno.

Los compuestos de fórmula (I-A) en la cual Y es CR^{5}, compuestos que se representan por la fórmula (I-A-a), pueden prepararse también por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (IV) en la cual W^{1} es un grupo lábil adecuado tal como, por ejemplo, un átomo de halógeno, con un aminoderivado de fórmula (V), opcionalmente en un disolvente tal como, por ejemplo, agua, 2-propanol, dietiléter, 1-metil-2-pirrolidinona y análogos, y opcionalmente en presencia de un ácido tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico 1N en dietiléter. Puede ser conveniente realizar la reacción en una atmósfera inerte en la reacción tal como, por ejemplo, argón o nitrógeno exentos de oxígeno.

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Los compuestos de fórmula (I-A-a) en la cual L es -X^{1}-R^{6}, compuestos que se representan por la fórmula (I-A-a-1), pueden prepararse también por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (VI) con un compuesto intermedio de fórmula (VII) en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano.

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Dependiendo de la naturaleza de X^{1}, pueden utilizarse una base o un ácido adecuados para aumentar la velocidad de reacción. Por ejemplo, en el caso en que X^{1} es -O-, se puede utilizar hidruro de sodio como base adecuada; o en el caso en que X^{1} es -NR^{3}-, se puede utilizar HCl como un ácido adecuado.

Los compuestos de fórmula (I-A), en la cual Y es N, compuestos que se representan por la fórmula (I-A-b), pueden prepararse también convenientemente utilizando técnicas de síntesis en fase sólida. En general, la síntesis en fase sólida implica hacer reaccionar un compuesto intermedio en una síntesis con un soporte polímero. Este compuesto intermedio soportado por polímero puede llevarse luego a través de varios pasos de síntesis. Después de cada paso, se eliminan las impurezas por filtración de la resina y lavado de la misma numerosas veces con diversos disolventes. En cada paso, la resina puede dividirse para reaccionar con diversos compuestos intermedios en el paso siguiente, permitiendo con ello la síntesis de un gran número de compuestos. Después del último paso del procedimiento, la resina se trata con un reactivo o proceso para escindir la resina de la muestra.

Soportes polímeros adecuados incluyen por ejemplo la resina Rink Amide (Calbiochem-Novabiochem Corp., San Diego, California).

Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I-A-b) en la cual n es 1 y el sustituyente R^{4} está localizado en la posición meta de A, y NR^{1}R^{2} es NH_{2}, compuestos que se representan por la fórmula (I-A-b-1), se prepararon de acuerdo con el procedimiento representado en el Esquema 1.

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Esquema 1

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En el Esquema 1, la resina Rink Amide se hace reaccionar en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida en presencia de piperidina para obtener la amina primaria de fórmula (VIII-a) que puede hacerse reaccionar luego con un compuesto intermedio de fórmula (IX) en la cual W^{1} es un grupo lábil adecuado tal como, por ejemplo, un átomo de halógeno, en presencia de una base tal como por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, dimetilsulfóxido. Las impurezas pueden eliminarse mediante numerosos pasos de lavado con diversos disolventes tales como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, diclorometano, dimetilsulfóxido y análogos. El compuesto intermedio resultante fijado al polímero de fórmula (VIII-b) se hizo reaccionar luego con L-H (X). Para facilitar esta transformación, pueden utilizarse triflato de plata, sodio-hexametildisilazida o carbonato de cesio. La resina se trata finalmente con un reactivo de escisión tal como por ejemplo ácido trifluoroacético en tetrahidrofurano, obteniéndose así los compuestos de fórmula (I-A-b-1).

En esta preparación y en las siguientes, los productos de reacción pueden aislarse del medio de reacción y, si es necesario, purificarse ulteriormente de acuerdo con metodologías conocidas generalmente en la técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, destilación, trituración, y cromatografía.

Los compuestos de fórmula (I-A) pueden prepararse ulteriormente por conversión de compuestos de fórmula (I-A) unos en otros de acuerdo con reacciones de transformación de grupos conocidas en la técnica.

Los compuestos de fórmula (I-A) se pueden convertir en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para conversión de un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de oxidación en N puede llevarse a cabo generalmente por reacción del material de partida de fórmula (I-A) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, v.g. peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxico sustituido con halógeno, v.g. ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, v.g. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, v.g. hidro-peróxido de t-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, v.g. etanol y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g. 2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g. diclorometano, y mezclas de tales disolventes.

Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I-A-a) en los cuales Q es NR^{1}R^{2} y R^{1} y R^{2} se consideran juntos para formar mono- o di(alquil C_{1-12})aminoalquilideno C_{1-4}, compuestos que se representan por la fórmula (I-A-a-2), se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (I-A-a) en la cual R^{1} y R^{2} son hidrógeno, compuesto que se representa por la fórmula (I-A-a-3), con un compuesto intermedio de fórmula (XI) o un derivado funcional del mismo.

10

Asimismo, los compuestos de fórmula (I-A-a) en la cual Q es NR^{1}R^{2} y R^{1} y R^{2} son hidrógeno, pueden hacerse reaccionar ulteriormente con un haluro de acilo o un cloroformiato de alquilo en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, diclorometano, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, piridina, para formar el derivado amida, o respectivamente, carbamato, correspondiente.

Algunos de los compuestos de fórmula (I-A) y algunos de los compuestos intermedios en la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico. Formas estereoquímicamente isómeras puras de dichos compuestos y dichos compuestos intermedios se pueden obtener por la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los diastereoisómeros se pueden separar por métodos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, v.g. distribución en contra-corriente, cromatografía líquida y métodos análogos. Los enantiómeros se pueden obtener a partir de mezclas racémicas convirtiendo primeramente dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados tales como, por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de sales o compuestos diastereoisómeras; separando luego físicamente dichas mezclas de sales o compuestos diastereoisómeras mediante, por ejemplo, cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, v.g. cromatografía líquida y métodos análogos; y finalmente, convirtiendo dichas sales o compuestos diastereoisómeras separados en los enantiómeros correspondientes. Se pueden obtener también formas estereoquímicamente isómeras puras a partir de las formas estereoquímicamente isómeras puras de los compuestos intermedios y materiales de partida apropiados, con tal que las reacciones que intervienen ocurran estereoespecíficamente.

Una modalidad alternativa de separación de las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula (I-A) y compuestos intermedios implica cromatografía líquida, en particular cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral.

Algunos de los compuestos intermedios y materiales de partida son compuestos conocidos y pueden estar disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica.

Los compuestos intermedios de fórmula (II), en la cual Y es CR^{5}, compuestos intermedios que se representan por la fórmula (II-a), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XII) con un compuesto intermedio de fórmula (V) análogamente a la preparación de compuestos de fórmula (I-A).

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Un subgrupo particular de los compuestos intermedios de fórmula (II-a) se presenta por la fórmula

12

en la cual n' es 0, 1, 2 ó 3.

Compuestos intermedios particulares de fórmula (II'-a) son aquéllos en los cuales W^{1} es un átomo de halógeno, más en particular un átomo de cloro.

Los compuestos intermedios de fórmula (II), en la cual Y es N, R^{4} está situado en posición para respecto a NR^{3}, y n es 1, compuestos intermedios que se representan por la fórmula (II-b-1) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XIII) en la cual W^{1} es un grupo lábil adecuado tal como, por ejemplo, un halógeno, con un derivado amínico de fórmula (XIV) en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o análogos, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, trietilamina; y reacción subsiguiente del compuesto intermedio de fórmula (XV) así obtenido con un compuesto intermedio de fórmula (XVI) en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, acetonitrilo, 1,4-dioxano o análogos, en presencia de una base tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, hidruro de sodio, N,N-diisopropil-etilamina o análogos.

13

El orden del esquema de reacción anterior puede invertirse también, es decir, primeramente puede hacerse reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XIII) con un compuesto intermedio de fórmula (XVI), y luego, el compuesto intermedio de fórmula (XVII) resultante puede hacerse reaccionar adicionalmente con un derivado amínico de fórmula (XIV); formándose así un compuesto intermedio de fórmula (II-b-1).

14

Compuestos intermedios particulares son aquellos compuestos intermedios de fórmula (H-b-1) en la cual R^{4} es ciano, amino, carbonilo, nitro o trifluorometilo, R^{3} es hidrógeno, A es CH, W^{1} es un halógeno tal como cloro y bromo, y L es como se define en los compuestos de fórmula (I) con tal que R^{6} sea distinto de p-ciano-fenilo, p-nitro-fenilo, p-metoxi-fenilo y p-aminocarbonilfenilo, y R^{7} es distinto de 2-(4-hidroxifenil)etilamino; de un modo más particular, R^{3}, A y W^{1} son como se define arriba, R^{4} es ciano y L es -X^{1}-R^{6} o X^{2}-Alk-R^{7}; en donde R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente indanilo, indolilo o fenilo; cada uno de dichos indanilo, indolilo o fenilo puede estar sustituido con dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, hidroxi, alquilcarbonilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, formilo, ciano, nitro, amino y trifluorometilo.

Los compuestos intermedios de fórmula (IV) en la cual Q es NR^{1}R^{2}, compuestos intermedios que se representan por la fórmula (IV-a), se pueden preparar por reacción de un derivado de pirimidina de fórmula (XVIII) en la cual W^{1} es un grupo lábil adecuado tal como, por ejemplo, un átomo de halógeno con un compuesto intermedio de fórmula (III) en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, 2-propanol o análogos. Pueden formarse diferentes isómeros regio-específicos, y se pueden separar unos de otros utilizando técnicas de separación adecuadas tales como, por ejemplo, cromatografía.

15

Los compuestos intermedios de fórmula (XVIII) en la cual L es L'-CH_{2} y está unido en la posición 2 del anillo de pirimidina y W^{1} es cloro, compuestos intermedios que se representan por la fórmula (XVIII-a), se pueden preparar por reacción de una imidamida de fórmula (XIX) con un éster de ácido propanodioico de fórmula (XX) en un disolvente tal como, por ejemplo, etanol, y en presencia de, por ejemplo, sodio, y reacción subsiguiente del compuesto intermedio de fórmula (XXI) así formado con un reactivo adecuado tal como, por ejemplo, cloruro de fosforilo.

16

Los compuestos intermedios de fórmula (XVIII) en la cual L es L'-CH_{2} y está unido en la posición 4 ó 6 del anillo de pirimidina y W^{1} es cloro, compuestos intermedios que se representan por la fórmula (XVIII-b), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XXII) con urea o un derivado funcional de la misma, en un disolvente tal como, por ejemplo, etanol, y en presencia de, por ejemplo, sodio, y reacción subsiguiente del compuesto intermedio de fórmula (XXIII) así formado con un reactivo adecuado tal como, por ejemplo, cloruro de fosforilo.

17

Los compuestos intermedios de fórmula (XVIII) en la cual L es L'-CH_{2} y está unido en cualquier posición en el anillo de pirimidina, compuestos intermedios que se representan por la fórmula (XVIII-c), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XXIV), en la cual W^{1} es un grupo lábil adecuado tal como, por ejemplo, un átomo de halógeno, con un compuesto intermedio de fórmula (XXV), en donde W^{2} es un grupo lábil adecuado tal como, por ejemplo, un halógeno, de acuerdo con el procedimiento de una reacción de Grignard.

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Los compuestos intermedios de fórmula (XVIII) en la cual L es -Z-R^{6}, en donde -Z- representa -O- o -NH-, y -Z-R^{6} está unido en la posición 4 ó 6 del anillo de pirimidina, compuestos intermedios que se representan por la fórmula (XVIII-d), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XXVI) con un compuesto intermedio de fórmula (XXVII) en la cual W^{1} es un grupo lábil adecuado tal como, por ejemplo, un átomo de halógeno, en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, y en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, hidróxido de potasio o diisopropil-etanoamina, o hidruro de sodio.

19

Los compuestos de fórmula (I-A) y algunos de los compuestos intermedios pueden tener uno o más centros estereogénicos en su estructura, presentes en una configuración R o S.

En general, los compuestos de fórmula (I-B) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (II(b)) en la cual W^{1} es un grupo lábil adecuado tal como, por ejemplo, un halógeno, hidroxi, triflato, tosilato, tiometilo, metilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo y análogos, con un amino derivado de fórmula (III(b)) opcionalmente en condiciones exentas de disolvente o en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, etanol, 1-metil-2-pirrolidinona, N,N-dimetil-formamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dimetil-sulfóxido, tetralina, sulfolano, acetonitrilo y análogos, en una atmósfera inerte en la reacción tal como, por ejemplo, argón o nitrógeno exentos de oxígeno, y opcionalmente en presencia de un ácido tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico 1N en dietil-éter o análogos. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 50ºC y 250ºC.

20

En esta preparación y en las siguientes, los productos de reacción pueden aislarse del medio de reacción y, si es necesario, purificarse ulteriormente de acuerdo con metodologías conocidas generalmente en la técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, destilación, trituración y cromatografía.

Los compuestos de fórmula (I-B), en la cual L es un radical de fórmula -NR^{1}-R^{3}, compuestos que se representan por la fórmula (I-B-1), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (IV(b)) en la cual W^{2} es un grupo lábil adecuado tal como, por ejemplo, un halógeno o un triflato, con un compuesto intermedio de fórmula (V(b)) en condiciones exentas de disolvente o en un disolvente apropiado tal como, por ejemplo, etanol, 1-metil-2-pirrolidinona, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dimetil-sulfóxido, tetralina, sulfolano, acetonitrilo y análogos, en una atmósfera inerte en la reacción tal como, por ejemplo, argón o nitrógeno exentos de oxígeno, y opcionalmente en presencia de un ácido tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico 1N en dietil-éter. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 50ºC y 250ºC.

21

Los compuestos de fórmula (I-B), en la cual L es un radical de fórmula -O-R^{3}, compuestos que se representan por la fórmula (I-B-2), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (IV(b)) en la cual W^{2} es un grupo lábil adecuado tal como, por ejemplo, un halógeno o un triflato, con un compuesto intermedio de fórmula (VI(b)) en un disolvente apropiado tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, dimetil-sulfóxido, tetralina, sulfolano y análogos en una atmósfera inerte en la reacción tal como, por ejemplo, argón o nitrógeno exentos de oxígeno, y en presencia de una base tal como, por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidróxido de sodio o análogos. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 50ºC y 250ºC.

22

Los compuestos de fórmula (I-B) se pueden preparar ulteriormente por conversión de compuestos de fórmula (I-B) unos en otros de acuerdo con relaciones de transformación de grupos conocidas en la técnica.

Los compuestos de fórmula (I-B) se pueden convertir en las formas de N-óxido correspondientes por los procedimientos descritos anteriormente en esta memoria.

Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I-B) en la cual Q es halógeno, se pueden convertir en los compuestos correspondientes en los cuales Q es -NR^{4}H utilizando NH_{2}R^{4} como reactivo en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano y análogos, opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, trietilamina o N,N-diisopropiletilamina o análogos. En el caso en que R^{4} contiene un resto hidroxi, puede ser conveniente realizar la reacción anterior con una forma protegida de NH_{2}R^{4}, en donde el resto hidroxi lleva un grupo protector adecuado P que es, por ejemplo, un grupo trialquilsililo, y eliminando posteriormente el grupo protector de acuerdo con metodologías conocidas en la técnica.

Algunos de los compuestos de fórmula (I-B) y algunos de los compuestos intermedios en la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico. Formas estereoquímicamente isómeras puras de dichos compuestos y dichos compuestos intermedios pueden obtenerse por la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los diastereoisómeros se pueden separar por métodos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, v.g. distribución en contra-corriente, cromatografía líquida y métodos análogos. Los enantiómeros se pueden obtener a partir de mezclas racémicas por conversión en primer lugar de dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados tales como, por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de sales o compuestos diastereoisómeros; separación física subsiguiente de dichas mezclas de sales diastereoisómeras o compuestos mediante, por ejemplo, cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, v.g. cromatografía líquida y métodos análogos; y finalmente, conversión de dichas sales o compuestos diastereoisómeros separados en los enantiómeros correspondientes. Formas estereoquímicamente isómeras puras pueden obtenerse también a partir de las formas estequiométricamente isómeras puras de los compuestos intermedios y materiales de partida apropiados, con tal que las reacciones que tienen lugar ocurran estereoespecíficamente.

Una manera alternativa de separar las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula (I-B) y compuestos intermedios implica cromatografía líquida, en particular cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral.

Los compuestos intermedios de fórmula (II(b)) en la cual L es -X-R^{3}, compuestos intermedios que se representan por la fórmula (II(b-1)), pueden prepararse por reacción de un derivado de pirimidina de fórmula (VII(b)) en la cual cada W^{1} es como se ha definido previamente, con HXR^{3} (VIII(b)) en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, 2-propanol o análogos, y en presencia de una base tal como, por ejemplo, trietilamina o N,N-diisopropiletilamina o análogas. Pueden formarse diferentes isómeros regio-específicos y se pueden separar unos de otros utilizando técnicas de separación adecuadas tales como, por ejemplo, cromatografía.

23

Los compuestos intermedios de fórmula (IV(b)) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (VII(b)-a) en la cual W^{2} es un grupo lábil adecuado tal como, por ejemplo, un halógeno, con un compuesto intermedio de fórmula (IX(b)) en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, 1-metil-2-pirrolidinona, 1,4-dioxano o análogos, en presencia de un ácido tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico 1N en dietil-éter. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 50ºC y 250ºC.

24

Alternativamente, los compuestos intermedios de fórmula (IV(b)) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (X(b)) con oxicloruro de fósforo, anhídrido tríflico o un derivado funcional del mismo en una atmósfera inerte en la reacción tal como, por ejemplo, argón o nitrógeno exentos de oxígeno. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 20ºC y 150ºC.

25

Los compuestos intermedios de fórmula (X(b)) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XI(b)) o un derivado funcional del mismo, con un compuesto intermedio de fórmula (IX(b)). Esta reacción puede realizarse en condiciones exentas de disolvente o en un disolvente apropiado tal como, por ejemplo, diglima, tetralina o análogos en una atmósfera inerte en la reacción tal como, por ejemplo, argón o nitrógeno exentos de oxígeno, y opcionalmente en presencia de una base tal como, por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de potasio o análogos. Esta reacción puede llevarse a cabo a temperaturas comprendidas entre 100ºC y 250ºC.

26

Los compuestos intermedios de fórmula (X(b)) se pueden preparar también por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XII(b)) en la cual W^{2} es un grupo lábil adecuado e Y y Q se definen como se describe para un compuesto de fórmula (I-B), con un compuesto intermedio de fórmula (XIII(b)) en un disolvente apropiado tal como, por ejemplo, etanol o análogos, y en presencia de una base tal como, por ejemplo, etóxido de sodio o análogos, en una atmósfera inerte en la reacción tal como, por ejemplo, argón o nitrógeno exentos de oxígeno. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 20ºC y 125ºC.

27

Una manera conveniente de preparar un compuesto intermedio de fórmula (IV(b)) en la cual Y es un átomo de bromo o de cloro, representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula (IV(b)-1), implica la introducción de un átomo de bromo o de cloro en un compuesto intermedio de fórmula (XIV(b)) utilizando N-bromosuccinimida o N-clorosuccinimida en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, cloroformo, tetracloruro de carbono o análogos. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 20ºC y 125ºC.

28

Análogamente a la conversión de compuestos de fórmula (I-B) en la cual Q es un halógeno en compuestos de fórmula (I-B) en la cual Q es -NHR^{4}, pueden convertirse también los compuestos intermedios de fórmula (II(b)), (IV(b)) y (VII(b)).

Los compuestos de fórmula (I-C) en la cual L es un radical de fórmula -X-R^{3}, compuestos que se representan por la fórmula (I-C-a), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (II(c)) en la cual W^{1} es un grupo lábil adecuado, por ejemplo, un halógeno, con un derivado amínico de fórmula (III(c)) en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o análogos, en presencia de una base adecuada tal como trietilamina; y reacción subsiguiente del compuesto intermedio así obtenido de fórmula (IV(c)) con un compuesto intermedio de fórmula (V(c)) en un disolvente inerte en la reacción tal como acetonitrilo, 1,4-dioxano o análogos, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, hidruro de sodio, N,N-diisopropil-etilamina o análogos.

29

El orden del esquema de reacción anterior puede invertirse también, es decir, primeramente puede hacerse reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II(c)) con un compuesto intermedio de fórmula (V(c)), y a continuación, el compuesto intermedio resultante puede hacerse reaccionar adicionalmente con un derivado amínico de fórmula (III(c)); formándose de este modo un componente de las fórmula (I-C-a).

Los productos de reacción pueden aislarse del medio de reacción y, en caso necesario, purificarse ulteriormente de acuerdo con metodologías conocidas generalmente en la técnica tales como extracción, cristalización, destilación, trituración y cromatografía.

Los compuestos de fórmula (I-C) en la cual L es un alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido, compuestos que se representan por la fórmula (I-C-b), se pueden preparar fabricando primeramente un reactivo de Grignard de un compuesto intermedio de fórmula (VI(c)) en la cual W^{2} es un sustituyente adecuado tal como un halógeno, v.g. bromo, en presencia de magnesio en un disolvente inerte en la reacción, tal como dietil-éter, y haciendo reaccionar subsiguientemente dicho reactivo de Grignard con un compuesto intermedio de fórmula (II(c)) en la cual W^{1} es un grupo lábil adecuado tal como un halógeno, v.g., cloro, en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo, benceno, formándose así un compuesto intermedio de fórmula (VII(c)). Puede ser conveniente realizar la reacción anterior en una atmósfera inerte, por ejemplo, argón. El compuesto intermedio (VII(c)) puede aislarse de su medio de reacción, o puede hacerse reaccionar ulteriormente in situ con un compuesto intermedio de fórmula (III(c)) en un disolvente inerte en la reacción tal como 1,4-dioxano y en presencia de una base adecuada tal como diisopropiletilamina o análogas, formándose de este modo un compuesto de fórmula (I-C-b).

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Los compuestos de fórmula (I-C) se pueden preparar ulteriormente por conversión de compuestos de fórmula (I-C) unos en otros de acuerdo con reacciones de transformación de grupos conocidas en la técnica.

Los compuestos de fórmula (I-C) se pueden convertir en los N-óxidos correspondientes por los procedimientos que se han descrito anteriormente en esta memoria.

Algunos de los compuestos intermedios que se mencionan anteriormente en esta memoria están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica.

Los compuestos de fórmula (I-C) y algunos de los compuestos intermedios pueden tener uno o más centros estereogénicos en su estructura, presentes en una configuración R o S.

Los compuestos de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C), tal como se preparan en los procesos descritos anteriormente en esta memoria, pueden sintetizarse como una mezcla de formas estereoisómeras, en particular en la forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C) se pueden convertir en las formas de sal diastereoisómeras correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereoisómeras se separan subsiguientemente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de ellas por medio de álcali. Una manera alternativa de separación de las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C) implica cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isómeras puras pueden derivarse también a partir de las formas estereoquímicamente isómeras puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con tal que la reacción transcurra estereoespecíficamente. Con preferencia, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.

Será apreciado por los expertos en la técnica que en los procesos descritos arriba, puede ser necesario bloquear los grupos funcionales de los compuestos intermedios para preparar los compuestos de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C) por medio de grupos protectores.

Grupos funcionales que es deseable proteger incluyen hidroxi, amino y ácido carboxílico. Grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen grupos trialquilsililo (v.g. terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo o trimetilsililo), bencilo y tetrahidropiranilo. Grupos protectores adecuados para amino incluyen terc-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Grupos protectores adecuados para ácido carboxílico incluyen alquil C_{1-6} o bencil-ésteres.

La protección y desprotección de grupos funcionales puede tener lugar antes o después de un paso de reacción.

El uso de grupos protectores se describe detalladamente en "Protective Groups in Organic Chemistry", recopilado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis" 2ª edición, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley Interscience (1991).

Los compuestos de fórmula (I-A), (I-B) y (I-C) y los compuestos intermedios de fórmula (II'-a) exhiben inesperadamente propiedades antirretrovirales, en particular contra el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (HIV), que es el agente etiológico del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) en humanos. El virus HIV infecta preferiblemente las células humanas T-4 y destruye las mismas o cambia su función normal, particularmente la coordinación del sistema inmunitario. Como resultado, un paciente infectado tiene un número continuamente decreciente de células T-4, que además se comportan anormalmente. Por esta razón, el sistema de defensa inmunológico es incapaz de combatir las infecciones y neoplasmas, y el individuo infectado con HIV muere usualmente por infecciones oportunistas tales como neumonía, o por cánceres. Otras condiciones asociadas con la infección por HIV incluyen trombocitopenia, esclerosis múltiple, sarcoma de Kaposi e infección del sistema nervioso central caracterizada por desmielinación progresiva, dando como resultado demencia y síntomas tales como disartria progresiva, ataxia y desorientación. La infección por HIV ha sido asociada también con neuropatía periférica, linfadenopatía progresiva generalizada (PGL) y complejo afín al SIDA (ARC).

Los compuestos de fórmula (I-A), (I-B) y (I-C) exhiben también actividad contra cepas de HIV-1 que han adquirido resistencia a los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos conocidos en la técnica. Aquéllos tienen también poca o ninguna afinidad de fijación para la glicoproteína ácida \alpha-1 humana.

Quienes poseen experiencia en el tratamiento de la infección por HIV podrían determinar la cantidad eficaz diaria a partir de los resultados de los ensayos que se presentan aquí. En general, se contempla que una cantidad eficaz diaria podría ser desde 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente desde 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más sub-dosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas sub-dosis pueden formularse como formas de dosificación unitarias, que contienen por ejemplo, 1 a 1000 mg, en particular 5 a 600 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria, y más en particular desde 200 a 400 mg por forma de dosificación unitaria o desde 5 a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria, dependiendo del compuesto particular que se utilice.

La dosificación y frecuencia de administración exactas dependen del compuesto particular de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C) utilizado, la afección particular que se esté tratando, la gravedad de la afección que se esté tratando, la edad, el peso y el estado físico general del paciente particular, así como otra medicación que pueda estar tomando el individuo, como es bien conocido por los expertos en la técnica. Adicionalmente, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede reducirse o incrementarse dependiendo de la respuesta del individuo tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Los intervalos de cantidad diaria eficaz mencionados anteriormente en esta memoria son por consiguiente sólo líneas orientativas y no tienen por objeto limitar el alcance o uso de la invención en modo alguno.

Los compuestos de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C) pueden utilizarse también en la presente invención en combinación con otro compuesto de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C) o con otro compuesto anti-retroviral. Así, la presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que contiene (a) un compuesto de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C), (b) otro compuesto de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C) u otro compuesto antirretroviral, y (c) uno o más polímeros solubles en agua, como una preparación combinada para tratamiento anti-HIV. Dichos otros compuestos antirretrovirales pueden ser compuestos antirretrovirales conocidos tales como inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa, v.g. zidovudina (3'-azido-3'-desoxitimidina, AZT), didanosina (didesoxi-inosina; ddI), zalcitabina (didesoxicitidina, ddC) o lamivudina (3'-tia-2',3'-didesoxicitidina, 3TC) y análogos; inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa tales como suramina, foscarnet-sodio (fosfono-formiato trisódico), nevirapina (11-ciclopropil-5,11-dihidro-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona), sustiva (efavirenz), tacrina (tetrahidroaminoacridina) y análogos; compuestos del tipo TIBO (tetrahidroimidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepina-2(1H)-ona y tiona), v.g. (S)-8-cloro-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepina-2(1H)-tiona; compuestos del tipo \alpha-APA (\alpha-anilino-fenil-acetamida), v.g. \alpha-[(2-nitro-fenil)amino]-2,6-diclorobenceno-acetamida y análogos; inhibidores de TAT, v.g. RO-5-3335 y análogos; inhibidores de proteasas, v.g. indinavir, ritanovir, saquinovir y análogos; inhibidores del receptor de NMDA, v.g. pentamidina; inhibidor de la \alpha-glicosidasa, v.g. castanospermina y análogos; inhibidor de la Rnasa H, v.g. dextrano (sulfato de dextrano) y análogos; o agentes inmunomoduladores, v.g. levamisol, timopentina y análogos.

El término "una dispersión sólida" define un sistema un estado sólido (en oposición a un estado líquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, en los cuales un componente está dispersado más o menos uniformemente en la totalidad del otro u otros componentes. Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéneo en todas sus partes o está constituido por una sola fase como se define en termodinámica, una dispersión sólida de este tipo se denominará en lo sucesivo "una solución sólida". Las soluciones sólidas son sistemas físicos preferidos debido a que los componentes de las mismas están por lo general fácilmente biodisponibles para los organismos a los cuales se administran. Esta ventaja puede explicarse probablemente por la facilidad con la cual dichas soluciones sólidas pueden formar soluciones líquidas cuando se ponen en contacto con un medio líquido tal como el jugo gástrico. La facilidad de disolución puede atribuirse al menos en parte al hecho de que la energía requerida para disolución de los componentes a partir de una solución sólida es menor que la requerida para la disolución de los componentes a partir de una fase sólida cristalina o microcristalina.

El término "una dispersión sólida" comprende también dispersiones que son menos homogéneas en todas sus partes que las soluciones sólidas. Tales dispersiones no son química y físicamente uniformes en todas sus partes o comprenden más de una fase. Por ejemplo, el término "una dispersión sólida" se refiere también a partículas que tienen dominios o pequeñas regiones en las cuales sustancias amorfas, microcristalinas o cristalinas (a), o sustancias amorfas, microcristalinas o cristalinas (b), o ambas, están dispersadas más o menos uniformemente en otra fase que comprende (b), (a), o una solución sólida que comprende (a) y (b). Dichos dominios son regiones dentro de las partículas marcadas distintivamente por alguna característica física, de tamaño pequeño en comparación con el tamaño de la partícula como un todo, y distribuidas uniforme y aleatoriamente en toda la partícula.

Como se describe anteriormente en esta memoria, las partículas de la presente invención comprenden también uno o más polímeros solubles en agua.

El polímero soluble en agua en las partículas de acuerdo con la presente invención es un polímero que tiene preferiblemente una viscosidad aparente, cuando se disuelve a 20ºC en una solución acuosa al 2% (p/v), de 1 a 5000 mPa.s, más preferiblemente de 1 a 700 mPa.s, y de modo muy preferible de 1 a 100 mPa.s. Por ejemplo, el polímero soluble en agua puede seleccionarse del grupo que comprende

-: alquilcelulosas tales como metilcelulosa,

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-: hidroxialquilcelulosas tales como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxibutilcelulosa,

-: hidroxialquil-alquilcelulosas tales como hidroxietil-metilcelulosa e hidroxipropil-metilcelulosa,

-: carboxialquilcelulosas, tales como carboximetilcelulosa,

-: sales de metal alcalino de carboxialquilcelulosas tales como carboximetilcelulosa sódica,

-: carboxialquilalquilcelulosas, tales como carboximetil-etilcelulosa,

-: ésteres de carboxialquilcelulosa,

-: almidones,

-: pectinas tales como carboximetilaminopenctina sódica,

-: derivados de quitina tales como quitosano,

-: di-, oligo- y polisacáridos tales como trehalosa, ciclodextrinas y derivados de las mismas, ácido algínico, sales de metal alcalino y de amonio del mismo, carragenanos, galactomananos, tragacanto, agar-agar, goma arábiga, goma guar y goma de xantano,

-: ácidos poliacrílicos y las sales de los mismos,

-: ácidos polimetacrílicos, las sales y ésteres de los mismos, copolímeros de metacrilato,

-: poli(alcohol vinílico),

-: poli(óxidos de alquileno) tales como poli(óxido de etileno) y poli(óxido de propìleno) y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno.

Polímeros solubles en agua preferidos son Eudragit E® e hidroxipropil-metilcelulosas (HPMC).

Dicho Eudragit E® (Röhm GmbH, Alemania) es un copolímero de metacrilato de aminoalquilo, de modo más particular poli(metacrilato de butilo, metacrilato de (2-dimetilaminoetilo), metacrilato de metilo) (1:2:1). Este polimetacrilato básico es soluble en el fluido gástrico hasta pH 5. Se prefiere Eudragit E® 100, que es una sustancia sólida de Eudragit E® sin disolvente.

Dicha HMPC contiene grupos hidroxipropilo y metoxi suficientes para hacerla soluble en agua. Las HPMC que tienen un grado de sustitución con metoxi de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 2,5 y una sustitución molar con hidroxipropilo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 3,0 son generalmente solubles en agua. El grado de sustitución con metoxi hace referencia al número medio de grupos metil-éter presentes por unidad de anhidroglucosa de la molécula de celulosa. La sustitución molar con hidroxipropilo concierne al número medio de moles de óxido de propileno que han reaccionado con cada unidad de anhidroglucosa de la molécula de celulosa. Hidroxipropil-metilcelulosa es el Nombre Adoptado en los Estados Unidos para hipromelosa (véase Martindale, The Extra Pharmacopoeia, edición 29ª, página 1435). En el número de cuatro dígitos "2910", los dos primeros dígitos representan el porcentaje aproximado de grupos metoxilo y los dígitos tercero y cuarto la composición porcentual aproximada de grupos hidroxipropoxilo; 5 mPa.s es un valor indicativo de la viscosidad aparente de una solución acuosa al 2% a 20ºC.

El peso molecular de la HPMC afecta normalmente tanto al perfil de liberación del material extruido molido como a sus propiedades físicas. Un perfil de liberación deseado puede diseñarse por tanto seleccionando una HPMC de un peso molecular apropiado; para liberación inmediata del ingrediente activo de las partículas, se prefiere un polímero de peso molecular bajo. Una HPMC de peso molecular alto es más probable que produzca una forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada. El peso molecular de un éter de celulosa soluble en agua se expresa generalmente en términos de la viscosidad aparente a 20ºC de una solución acuosa que contiene 2 por ciento en peso de dicho polímero. HPMC adecuadas incluyen aquéllas que tienen una viscosidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mPa.s, en particular de aproximadamente 3 a aproximadamente 15 mPa.s, y de modo preferible aproximadamente 5 mPa.s. El tipo más preferido de HPMC que tiene una viscosidad de 5 mPa.s es la HPMC 2910 5 mPa.s disponible comercialmente, dado que esta produce partículas a partir de las cuales pueden prepararse formas de dosificación oral excelentes de los compuestos de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C) como se expondrá más adelante y en la parte experimental.

La reacción peso-peso (a) (es decir el compuesto antiviral): (b) (es decir el polímero soluble en agua) está comprendida en el intervalo de 1:1 a 1:899, preferiblemente 1:1 a 1:100, más preferiblemente 1:1 a 1:5. En el caso de (compuesto de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C)):(HPMC 2910 5 mPa.s), dicha relación está comprendida con preferencia entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:3, y como valor óptimo es aproximadamente 1:1,5 (o 2:3). La relación peso a peso más apropiada de un compuesto de fórmula (I-A), (I-B), o (I-C) a polímero(s) soluble(s) en agua puede ser determinada por una persona experta en la técnica mediante experimentación simple. El límite inferior está determinado por consideraciones prácticas. De hecho, dada la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C) (de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg por forma de dosificación unitaria, con preferencia aproximadamente 200 mg a 400 mg o 5 a 200 mg por forma de dosificación unitaria), el límite inferior de la relación está determinado por la cantidad máxima de mezcla que puede ser procesada en una sola forma de dosificación de tamaño práctico. Cuando la cantidad relativa de polímero soluble en agua es demasiado alta, la cantidad absoluta de mezcla necesaria para alcanzar el nivel terapéutico será demasiado alta para su procesamiento en una sola cápsula o tableta. Las tabletas, por ejemplo, tienen un peso máximo de aproximadamente 1 g, y el material extruido puede representar como máximo aproximadamente 90% (p/p) de las mismas. Por consiguiente, el límite inferior de la cantidad de un compuesto de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C) referido al polímero soluble en agua será aproximadamente -1:899 (1 mg de un compuesto de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C) + 899 mg de polímero soluble en agua).

Por otra parte, si la relación es demasiado alta, ello significa que la cantidad del compuesto de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C) es relativamente alta en comparación con la cantidad de polímero soluble en agua, por lo que existe entonces el riesgo de que el compuesto de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C) no se disuelva suficientemente en el polímero soluble en agua, y por consiguiente no se alcance la biodisponibilidad requerida. El grado en que un compuesto se ha disuelto en un polímero soluble en agua puede comprobarse a menudo visualmente: si el material extruido es claro entonces es muy probable que el compuesto se haya disuelto completamente en el polímero soluble en agua. Se apreciará que el límite superior de 1:1 puede estar infra-estimado para compuestos particulares de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C) y polímeros solubles en agua particulares. Dado que esto puede establecerse fácilmente excepto por el tiempo de experimentación implicado, dispersiones sólidas en las cuales la relación (a):(b) es mayor que 1:1 deben considerarse también comprendidas dentro del alcance de la presente invención.

Las partículas de acuerdo con la presente invención se pueden obtener preparando primeramente una dispersión sólida de los componentes, y triturando o moliendo luego opcionalmente dicha dispersión. Existen diversas técnicas para la preparación de dispersiones sólidas que incluyen fusión-extrusión, pulverización-secado y disolución-evaporación, prefiriéndose la técnica de fusión-extrusión.

El proceso de fusión-extrusión comprende los pasos siguientes:

a) mezclar los componentes (a) y (b),

b) mezclar opcionalmente aditivos con la mixtura así obtenida,

c) calentar la mezcla así obtenida hasta que se obtiene una masa fundida homogénea,

d) forzar la masa fundida así obtenida a través de una o más toberas; y

e) enfriar la masa fundida hasta que solidifica.

Los términos "masa fundida" y "fusión" deben interpretarse en sentido amplio. Para los propósitos de la presente invención, estos términos significan no sólo el cambio desde un estado sólido a un estado líquido, sino que pueden hacer referencia también a una transición a un estado vítreo o un estado semejante a caucho, y en la cual es posible que un componente de la mezcla llegue a embeberse más o menos homogéneamente en el otro. En casos particulares, un componente fundirá y el o los otros componentes se disolverán en la masa fundida, formando así una solución, que después de enfriamiento puede formar una solución sólida que tiene propiedades de disolución ventajosas.

Uno de los parámetros más importantes de la fusión-extrusión es la temperatura a la cual opera el equipo de fusión-extrusor. Se ha encontrado que la temperatura de operación puede estar comprendida fácilmente entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 300ºC, de modo más preferible entre aproximadamente 70ºC y 250ºC. El límite inferior de temperatura depende de la solubilidad de un compuesto de fórmula (I-A), (I-B), o (I-C) en el polímero soluble en agua y de la viscosidad de la mezcla. Cuando el compuesto de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C) no se disuelve completamente en el polímero soluble en agua, el material extruido no tendrá la biodisponibilidad requerida; cuando la viscosidad de la mezcla es demasiado alta, el proceso de fusión-extrusión será difícil. A temperaturas mayores que 300ºC, el polímero soluble en agua puede descomponerse hasta un nivel inaceptable. Puede indicarse que no hay que preocuparse en absoluto por la descomposición de un compuesto de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C) a temperaturas de hasta 300ºC. Una persona experta en la técnica reconocerá fácilmente el intervalo de temperatura a utilizar más apropiado.

La velocidad de producción es también importante, debido a que, incluso a temperaturas relativamente bajas, el polímero soluble en agua puede comenzar a descomponerse si permanece demasiado tiempo en contacto con el elemento calentador.

Se apreciará que las personas expertas en la técnica podrán optimizar los parámetros del proceso de fusión-extrusión dentro de los intervalos dados anteriormente. Las temperaturas de trabajo estarán determinadas también por la clase de extrusor o la clase de configuración en el extrusor que se utilice. La mayor parte de la energía necesaria para la fusión, mezcla y disolución de los componentes en el extrusor puede ser proporcionada por los elementos calentadores.

Sin embargo, la fricción del material dentro del extrusor puede proporcionar también una cantidad sustancial de energía a la mezcla y contribuir a la formación de una masa fundida homogénea de los componentes.

Una persona experta en la técnica reconocerá fácilmente el extrusor más apropiado, tal como, por ejemplo, un extrusor de un solo tornillo o de dos tornillos o un extrusor de tornillos múltiples, para la preparación del material que constituye el objeto de la presente invención.

El secado por pulverización de una solución de los componentes produce también una dispersión sólida de dichos componentes y puede ser una alternativa útil al proceso de fusión-extrusión, particularmente en aquellos casos en los cuales el polímero soluble en agua no es suficientemente estable para resistir las condiciones de extrusión y en los cuales el disolvente residual puede separarse eficazmente de la dispersión sólida. Otra preparación posible consiste en preparar una solución de los componentes, verter dicha solución sobre una superficie grande a fin de formar una película delgada, y evaporar el disolvente de la misma.

El producto sólido de la dispersión se muele o se tritura a partículas que tengan un tamaño de partícula menor que 1500 \mum, preferiblemente menor que 400 \mum, más preferiblemente menor que 250 \mum, y muy preferiblemente menor que 125 \mum. Se demuestra que el tamaño de partícula es un factor importante que determina la velocidad con la que puede fabricarse una forma de dosificación particular en gran escala. Por ejemplo, para las cápsulas, el tamaño de partícula puede estar comprendido preferiblemente entre 100 y 1500 \mum; para las tabletas, el tamaño de partícula es preferiblemente menor que 250 \mum. Cuando menores son las partículas, tanto más rápida puede ser la velocidad de fabricación de tabletas sin efectos perjudiciales sobre su calidad. La distribución de tamaños de partícula es tal que más un 70% de las partículas (medido en peso) tienen un diámetro comprendido entre aproximadamente 50 mm y aproximadamente 1400 \mum, en particular de aproximadamente 50 \mum a aproximadamente 200 \mum, más en particular de aproximadamente 50 \mum a aproximadamente 150 \mum y de modo muy particular entre aproximadamente 50 \mum y aproximadamente 125 \mum. Las partículas de las dimensiones mencionadas en esta memoria pueden obtenerse por tamizado de las mismas a través de tamices de ensayo estándar nominales como se describe en el CRC Handbook, edición 64ª, página F-114. Los tamices estándar nominales se caracterizan por los valores de malla/anchura de orificio (\mum), DIN 4188 (mm), ASTM E11-70 (No), Tyler® (malla) o BS 410 (malla). A todo lo largo de esta descripción, y en las reivindicaciones que figuran más adelante, los tamaños de partícula se designan por referencia a la malla/anchura de orificio en \mum y al No. de Tamiz correspondiente en la norma ASTM E11-70.

Se prefieren partículas en las cuales el compuesto de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C) es una fase no cristalina, dado que éstas tienen una velocidad de disolución intrínsecamente más rápida que aquéllas en las cuales parte o la totalidad del compuesto de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C) se encuentra en una forma microcristalina o cristalina.

Preferiblemente, la dispersión sólida se encuentra en la forma de una solución sólida que comprende (a) y (b). Alternativamente, la misma puede encontrarse en forma de una dispersión en la cual el componente (a) amorfo o microcristalino o el componente (b) amorfo o microcristalino está dispersado más o menos uniformemente en una solución sólida que comprende (a) y (b).

Partículas preferidas son las que pueden obtenerse por fusión-extrusión de los componentes y trituración, y opcionalmente tamizado. De un modo más particular, la presente invención concierne a partículas constituidas por una solución sólida que comprende dos partes en peso de un compuesto de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C) y tres partes en peso de hidroxipropil-metilcelulosa HPMC 2910 5 mPa.s, que puede obtenerse por mezcla de dichos componentes, fusión-extrusión de la mezcla a una temperatura comprendida en el intervalo de 20ºC-300ºC, trituración del material extruido, y opcionalmente tamizado de las partículas así obtenidas. La preparación es fácil de realizar y proporciona partículas de un compuesto de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C) que están exentas de disolvente orgánico.

La partícula como se describe anteriormente en esta memoria puede comprender adicionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, plastificantes, saborizantes, colorantes, conservantes y análogos. Dichos excipientes no deben ser sensibles al calor; dicho de otro modo, no deben exhibir degradación o descomposición apreciable alguna a la temperatura de trabajo del equipo de fusión-extrusión.

En las formulaciones corrientes (compuesto de fórmula (I-A), (I-B), o (I-C): HPMC 2910 5 mPa.s), la cantidad de plastificante es preferiblemente pequeña, del orden de 0% a 15% (p/p), preferiblemente menor que 5% (p/p). Sin embargo, con otros polímeros solubles en agua, los plastificantes pueden emplearse en cantidades muy diferentes, a menudo mayores, dado que los plastificantes que se mencionan anteriormente en esta memoria rebajan la temperatura a la cual se forma una masa fundida de (a), (b) y plastificante, y esta disminución del punto de fusión es ventajosa en los casos en que el polímero tiene una estabilidad térmica limitada. Los plastificantes adecuados son farmacéuticamente aceptables e incluyen polialcoholes de peso molecular bajo tales como etilenglicol, propilenglicol, 1,2-butilenglicol, 2,3-butilenglicol y estirenglicol; polietilenglicoles tales como dietilen-glicol, trietilen-glicol, tetraetilen-glicol; otros polietilenglicoles que tienen un peso molecular menor que 1.000 g/mol; polipropilen-glicoles que tienen un peso molecular menor que 200 g/mol, glicol-éteres tales como monopropilenglicol-monoisopropil-éter; propilenglicol-monoetil-éter, dietilenglicol-monoetiléter; plastificantes de tipo éster tales como lactato de sorbitol, lactato de etilo, lactato de butilo, glicolato de etilo, glicolato de alilo, y aminas tales como monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, monoisopropanolamina, trietilenotetramina, 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol y análogos. De éstos, se prefieren los polietilenglicoles de peso molecular bajo, etilenglicol, polipropilenglicoles de peso molecular bajo y especialmente propilenglicol.

Una vez se ha obtenido el material extruido, el mismo puede molerse y tamizarse, y se puede utilizar como ingrediente para la preparación de formas de dosificación farmacéuticas.

Las partículas de la presente invención pueden formularse en formas de dosificación farmacéuticas que comprenden una cantidad de partículas terapéuticamente eficaz. Aunque, en primer lugar, se contemplan formas de dosificación farmacéuticas para administración oral tales como tabletas y cápsulas, las partículas de la presente invención pueden utilizarse también para preparar formas de dosificación farmacéuticas, v.g. para administración rectal. Formas de dosificación preferidas son las adaptadas para administración oral conformadas como una tableta. Las mismas pueden producirse por técnicas convencionales de fabricación de tabletas con ingredientes u excipientes convencionales y con máquinas convencionales de fabricación de tabletas. Como se ha mencionado anteriormente, una dosis antiviral eficaz de un compuesto de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C) está comprendida entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 1000 mg por forma de dosificación unitaria, y con preferencia es aproximadamente 200 a 400 mg o 5 a 200 mg por forma de dosificación unitaria dependiendo del compuesto particular que se utilice. Cuando se considera que la relación peso-peso (a):(b) es como máximo aproximadamente 1:1, se sigue de ello que una sola forma de dosificación pesará al menos 10 a 800 mg. Con objeto de facilitar la deglución de dicha forma de dosificación de por un mamífero, es ventajoso dar a la forma de dosificación, en particular las tabletas, una forma apropiada. Las tabletas que pueden ser tragadas cómodamente, son por consiguiente preferiblemente alargadas más bien que de forma redonda. Son especialmente preferidas las tabletas biconvexas de forma achatada. Como se expone más adelante en esta memoria con mayor detalle, un recubrimiento de película sobre la tableta contribuye adicionalmente a la facilidad con la cual puede ser tragada la misma.

Las tabletas que proporcionan una liberación inmediata de un compuesto de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C) después de ingestión oral y que tienen biodisponibilidad satisfactoria están diseñadas de tal manera que las tabletas se desintegran rápidamente en el estómago (liberación inmediata) y que las partículas que se liberan de este modo se mantienen lejos unas de otras a fin de que las mismas no se fusionen por coalescencia, no proporcionen concentraciones locales altas de un compuesto de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C) ni la probabilidad de que el fármaco precipite (biodisponibilidad). El efecto deseado puede obtenerse distribuyendo dichas partículas homogéneamente en toda la mezcla de agente desintegrador y diluyente.

Desintegradores adecuados son aquéllos que tienen un gran coeficiente de expansión. Ejemplos de los mismos son polímeros reticulados hidrófilos insolubles o poco solubles en agua tales como crospovidona (polivinilpirrolidona reticulada) y croscarmelosa (carboximetilcelulosa sódica reticulada). La cantidad de desintegrador en las tabletas de liberación inmediata de acuerdo con la presente invención puede variar de manera conveniente desde aproximadamente 3 a aproximadamente 15% (p/p) y con preferencia es aproximadamente 7 a 9%, en particular aproximadamente 8,5% (p/p). Esta cantidad tiende a ser mayor que la usual en las tabletas a fin de asegurar que las partículas se extiendan en un gran volumen del contenido del estómago después de su ingestión. Dado que los desintegradores producen por su propia naturaleza formulaciones de liberación prolongada cuando se emplean a granel, es ventajoso diluirlos con una sustancia inerte denominada diluyente o carga.

Como diluyentes o cargas pueden utilizarse una diversidad de materiales. Ejemplos son lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón y celulosa (v.g. la celulosa microcristalina Avicel^{TM}) secadas por pulverización o anhidras, fosfato de calcio dibásico dihidratado o anhidro, y otros conocidos en la técnica, y mezclas de los mismos. Se prefiere una mezcla comercial, secada por pulverización, de monohidrato de lactosa (75%) con celulosa microcristalina (25%) que está disponible comercialmente como Microcelac^{TM}. La cantidad de diluyente o carga en las tabletas puede oscilar de modo conveniente de aproximadamente 20% a aproximadamente 40% (p/p) y oscila con preferencia entre aproximadamente 25% y aproximadamente 32% (p/p).

La tableta puede incluir una diversidad de uno o más excipientes convencionales distintos tales como aglomerantes, agentes tampón, lubricantes, deslizantes, agentes espesantes, agentes edulcorantes, saborizantes, y colorantes. Algunos excipientes pueden servir para propósitos múltiples.

Los lubricantes y deslizantes pueden emplearse en la fabricación de ciertas formas de dosificación, y usualmente se emplearán cuando se producen tabletas. Ejemplos de lubricantes y deslizantes son aceites vegetales hidrogenados, v.g. aceite de algodón hidrogenado, estearato de magnesio, ácido esteárico, lauril-sulfato de sodio, lauril-sulfato de magnesio, sílice coloidal, talco, mezclas de los mismos, y otros conocidos en la técnica. Lubricantes y deslizantes interesantes son estearato de magnesio, y mezclas de estearato de magnesio con sílice coloidal. Un lubricante preferido es un aceite vegetal hidrogenado tipo I, muy preferiblemente aceite de algodón hidrogenado y desodorizado (disponible comercialmente de Karlshamns como Akofine NF^{TM} (denominado anteriormente Sterotex^{TM})). Los lubricantes y deslizantes comprenden por regla general 0,2 a 7,0% del peso total de la tableta.

Otros excipientes tales como agentes colorantes y pigmentos pueden añadirse también a las tabletas de la presente invención. Los agentes colorantes y pigmentos incluyen dióxido de titanio y colorantes adecuados para alimentos. Un agente colorante es un ingrediente opcional en la tableta de la presente invención, pero cuando se utiliza, el agente colorante puede estar presente en una cantidad de hasta 3,5% basada en el peso total de la tableta.

Los saborizantes son opcionales en la composición, y pueden seleccionarse de aceites saborizantes sintéticos y agentes aromáticos saborizantes o aceites naturales, extractos de hojas, flores y frutos de plantas, etcétera, y combinaciones de los mismos. Éstos pueden incluir aceite de canelo, aceite de gaulteria, aceites de menta, aceite de laurel, aceite de anís, eucalipto, y aceite de tomillo. Son útiles también como saborizantes vainilla, aceites de frutos cítricos, con inclusión de limón, naranja, uva, lima y pomelo, y esencias de frutas, con inclusión de manzana, plátano, pera, melocotón, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, piña, albaricoque, etcétera. La cantidad de saborizante puede depender de varios factores, con inclusión del efecto organoléptico deseado. Generalmente, el saborizante estará presente en una cantidad de aproximadamente 0% a aproximadamente 3% (p/p).

Como es conocido en la técnica, las mezclas de tableta pueden granularse en seco o granularse en presencia de humedad antes de la transformación en tableta. El proceso de transformación en tabletas propiamente dicho es por lo demás estándar y se realiza fácilmente formando una tableta a partir de la mezcla o mixtura de ingredientes deseada en la forma apropiada utilizando una prensa de tabletas convencional.

Las tabletas de la presente invención pueden recubrirse adicionalmente de película para mejorar el sabor, para proporcionar facilidad de deglución y un aspecto elegante. Se conocen en la técnica muchos materiales polímeros de recubrimiento de película adecuadas. Un material de recubrimiento de película preferido es hidroxipropil-metilcelulosa HPMC, especialmente HPMC 2910 5 mPa.s. Otros polímeros formadores de película adecuados pueden utilizarse también en esta invención, con inclusión de hidroxipropilcelulosa, y copolímeros acrilato-metacrilato. Aparte de un polímero formador de película, el recubrimiento de película puede comprender adicionalmente un plastificante (v.g. propilenglicol) y opcionalmente un pigmento (v.g. dióxido de titanio). La suspensión del recubrimiento de película puede contener también talco como anti-adhesivo. En las tabletas de liberación inmediata de acuerdo con la invención, el recubrimiento de película es pequeño y en términos de peso equivale a menos de aproximadamente 3% (p/p) del peso total de la tableta.

Formas de dosificación preferidas son aquéllas en las cuales el peso de las partículas es al menos 40% del peso total de la forma de dosificación total, el del diluyente oscila entre 20 y 40%, y el del desintegrador oscila de 3 a 10%, estando representado el resto por uno o más de los excipientes descritos anteriormente en esta memoria.

La presente invención concierne adicionalmente a un proceso de preparación de partículas como se describe anteriormente en esta memoria, caracterizado por mezclar los componentes, extruir dicha mezcla a una temperatura comprendida en el intervalo de 20-300ºC, triturar el material extruido, y opcionalmente tamizar las partículas.

La invención se refiere también a dispersiones sólidas que pueden obtenerse por fusión-extrusión de

(a): un compuesto de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C) o uno o de sus estereoisómeros o una mezcla de dos o más de sus estereoisómeros, y

(b): uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables.

Es otro objeto de la invención proporcionar un proceso de preparación de una forma de dosificación farmacéutica como se describe anteriormente en esta memoria, caracterizado por mezclar una cantidad terapéuticamente eficaz de partículas como se describen anteriormente en esta memoria, con excipientes farmacéuticamente aceptables y comprimir dicha mezcla en tabletas o introducir dicha mezcla como carga de llenado en cápsulas.

Adicionalmente, esta invención concierne a partículas como se describe anteriormente en esta memoria, para uso en la preparación de una forma de dosificación farmacéutica para administración oral a un mamífero que sufre una infección viral, pudiendo administrarse preferiblemente una forma de dosificación simple de este tipo una vez al día a dicho mamífero.

La presente invención concierne también al uso de partículas de acuerdo con lo que se describe anteriormente en esta memoria, para la preparación de una forma de dosificación farmacéutica para administración oral a un mamífero que sufre una infección viral, pudiendo administrarse preferiblemente una sola forma de dosificación de este tipo una vez al día a dicho mamífero.

La invención se refiere también a un método de tratamiento de una infección viral en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad antiviral eficaz de un compuesto de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C), preferiblemente en una sola forma de dosificación oral que puede administrarse una vez al día.

La invención se refiere también a un envase farmacéutico adecuado para venta comercial que comprende un recipiente, una forma de dosificación oral de un compuesto de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C) como se describe anteriormente en esta memoria, y asociada con dicho paquete información escrita.

Los ejemplos siguientes tienen por objeto ilustrar la presente invención.

Parte experimental 1. Compuestos de fórmula (I-A) 1.A. Preparación de los compuestos intermedios

Ejemplo 1.A1

a): Una solución de cloruro de 2,6-diclorobencilo (0,102 mol) en 1,1-dietiléter (10 ml) se añadió gota a gota a magnesio (0,102 mol) en 1,1-dietiléter (60 ml). La reacción se inició por adición de dos gotas de 1,2-dibromoetano. Después que desapareció la mayor parte del magnesio, se añadió 2,4,6-tricloropirimidina (0,051 mol) en 1,1-dietiléter (30 ml). La mezcla se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/hexano 1/2). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 3,3 g (21%) de 2,4-dicloro-6-[(2,6-diclorofenil)metil]pirimidina (compuesto intermedio 1; punto de fusión: 106-107ºC).

b): El compuesto intermedio (1) (0,0081 mol) en 2-propanol (100 ml) se calentó hasta disolución completa. La solución se transfirió luego a un tubo de presión y se borboteó NH_{3} gaseoso en el mismo durante 20 minutos. Se calentó luego la mezcla a 80ºC durante 16 horas. Se evaporó el disolvente, produciéndose un residuo de dos compuestos: 2-cloro-6-[(2,6-dicloro-fenil)metil]-4-pirimidinamina (compuesto intermedio 2) y 4-cloro-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-2-pirimidinamina (compuesto intermedio 3).

Ejemplo 1.A2

a): Se añadió urea (0,03 mol) a una mezcla de (±)-2,6-dicloro-fenil-\alpha-metil-\beta-oxobutanoato de etilo (0,02 mol) en NaOC_{2}H_{5} en etanol (1M; 0,040 mol; 40 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante una noche. Se evaporó el disolvente, se añadió agua y se neutralizó la mezcla con HOAc 0,3N. El precipitado se separó por filtración y se trituró ulteriormente con éter y luego con agua, se separó después por filtración y se secó, obteniéndose 2,2 g (39%) de 6-[(2,6-dicloro-fenil)metil]-5-metil-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (compuesto intermedio 4).

b): Una mezcla de compuesto intermedio (4) (0,0095 mol) en cloruro de fosforilo (50 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante una noche. Se evaporó luego el exceso de cloruro de fosforilo. Se añadió una mezcla de hielo y agua al residuo. Se formó un precipitado blanco, se separó por filtración y se secó. El residuo se purificó por cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 2,06 g (67%) de 2,4-dicloro-6-[(2,6-dicloro-fenil)metil]-5-metilpirimidina (compuesto intermedio 5).

c): 4-Cloro-6-[(2,6-dicloro-fenil)metil]-5-metil-2-pirimidinamina (compuesto intermedio 6) y 2-cloro-6-[(2,6-dicloro-fenil)metil]-5-metil-4-pirimidinamina (compuesto intermedio 7) se prepararon a partir del compuesto intermedio (5) siguiendo los procedimientos que se describen en el Ejemplo A1b).

Ejemplo 1.A3

a): A la solución agitada de hidrocloruro de 2,6-diclorobencenoetanimidamida (1:1), (0,0042 mol) en etanol (20 ml), se añadió gota a gota primeramente una solución de sodio (0,013 mol) en etanol (10 ml) y se añadió a continuación éster dietílico del ácido propanodioico (0,0109 mol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas, después de lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Después de añadir otro equivalente de éster dietílico del ácido propanodioico (agitación y calentamiento a reflujo durante una noche), se evaporó el disolvente y el residuo se disolvió en agua y se acidificó con HCl 1N. El sólido se separó por filtración, se lavó con agua y se secó, obteniéndose 0,87 g (76,4%) de 2-[(2,6-dicloro-fenil)metil]-4,6-pirimidinadiol (compuesto intermedio 8).

b): Se preparó 6-cloro-2-[(2,6-dicloro-fenil)metil]-4-pirimidinamina (compuesto intermedio 9) a partir del compuesto intermedio (8) de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo A1b), A2b) y A2c).

Ejemplo 1.A4

Se añadió 4-amino-1-butanol (1,57 ml) a una solución de compuesto intermedio (1) (0,008 mol) en 1,4-dioxano (20 ml) bajo argón. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice (gradiente de eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH: desde 100/0 a 98/2). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 2,05 g de una mezcla de 4-[[2-cloro-6-[(2,6-dicloro-fenil)metil]-4-pirimidinil]-amino]-1-butanol (compuesto intermedio 10) y 4-[[4-cloro-6-[(2,6-dicloro-fenil)metil]-2-pirimidinil]amino]-1-butanol (compuesto intermedio 11).

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Ejemplo 1.A5

a): Se añadió hidróxido de potasio/etanol (10%; 0,035 mol) a una solución de 2,6-diclorofenol (0,035 mol) en tetrahidrofurano (100 ml). La mezcla se agitó y se añadió 2,4,6-tricloropirimidina (0,044 mol). La mezcla se agitó durante una noche a 60ºC. La reacción se extinguió con solución 1N de NaOH. Las capas acuosas se extrajeron con EtOAc varias veces y luego se reunieron las capas orgánicas y se lavaron con NaOH 3N y NaCl saturado, se secaron y se concentraron. El residuo se recristalizó en CH_{2}Cl_{2}/hexano. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 5,98 g de 2,4-dicloro-6-(2,6-diclorofenoxi)pirimidina (55%) (compuesto intermedio 12).

b): Reacción en atmósfera de argón. Se añadió 2,4,6-trimetilanilina (0,0678 mol) a 2,4-dicloropirimidina (0,0664 mol) en 1,4-dioxano (100 ml). Se añadió N,N-di(1-metiletil)-etanoamina (0,0830 mol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 4 días, después de lo cual se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3}, se secó a continuación (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente para dar 17,1 g de residuo sólido. Este sólido se disolvió en CH_{2}Cl_{2}:hexano (1:1; 150 ml), y la solución resultante se concentró a 100 ml y se filtró luego. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre KP-Sil (eluyente: CH_{2}Cl_{2}). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. La fracción menos polar se agitó en CH_{2}Cl_{2} durante 3 horas y se filtró, obteniéndose 0,44 g de 4-cloro-N-(2,4,6-trimetilfenil)-2-pirimidinamina (compuesto intermedio 10). Una segunda fracción se recristalizó en acetonitrilo, se separó por filtración y se secó, obteniéndose 2-cloro-N-(2,4,6-trimetil-fenil)-4-pirimidinamina (compuesto intermedio 14).

Ejemplo 1.A6

Se añadió piridina (1 ml) a una mezcla de 4-[[4-amino-6-[(2,6-dicloro-fenil)-metil]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo (0,00135 mol) en CH_{2}Cl_{2} (19 ml). Se añadió gota a gota una solución de cloruro de cloroetanoílo (0,001375 mol) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) en un baño de hielo. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió más cloruro de cloroetanoílo (0,00625 mol) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml). La mezcla se mantuvo en el frigorífico durante una noche. Se evaporó el disolvente. El residuo se trató con una solución saturada de Na_{2}CO_{3} y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se secó, filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99/1/0,1). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,22 g (36,5%) de 2-cloro-N-[6-[(2,6-dicloro-fenil)metil]-2-[(4-ciano-fenil)amino]-4-pirimidinil]acetamida (compuesto intermedio 13).

Ejemplo 1.A7

Una mezcla de 4-[(4-cloro-2-pirimidinil)amino]benzo-nitrilo (0,005 mol) y nitril-tetrafluoroborato (0,0025 mol) en acetonitrilo (5 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 4 h. El material se apagó con bicarbonato saturado (50 ml) sobre hielo machacado. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente, y se separó por filtración el sólido amarillo. El sólido se adsorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía en columna (eluyente: 30%, 50%, 60%, 70% de CH_{2}Cl_{2} en hexanos). Se evaporó el disolvente de la fracción deseada y el residuo se secó, obteniéndose 0,89 g (64%) de 3-nitro-4-[(4-cloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrilo (compuesto intermedio 15).

Ejemplo 1.A8

Una mezcla de 2,6-dicloro-N-(2,4,6-trimetilfenil)-4-pirimidinamina (0,00376 mol) en una solución 2,0 M de NH_{3} en 2-propanol (25 ml) y una solución 0,5 M de NH_{3} en dioxano (25 ml) se calentó en una muestra de presión a 110-115ºC durante 24 horas. Se evaporó el disolvente, y el residuo se cromatografió sobre Biotage (eluyente: 1:1 CH_{2}Cl_{2}:hexano). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose una mezcla de 0,523 g de 2-cloro-N4-(2,4,6-trimetilfenil)-4,6-pirimidinadiamina (compuesto intermedio 53) y 0,101 g de 6-cloro-N4-(2,4,6-trimetilfenil)-2,4-pirimidinadiamina (compuesto intermedio 16).

Ejemplo 1.A9

a): Se combinaron 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina (0,07440 mol) y tetrahidrofurano (100 ml) y se enfriaron a -75ºC bajo atmósfera de Ar. Se añadió 4-aminobenzonitrilo (0,07440 mol) y la solución se agitó durante 4 horas a -75ºC. Se añadió gota a gota trietilamina (0,07440 mol) y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a la temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. Después de añadir 1,4-dioxano (100 ml), el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con tetrahidrofurano y se secó, obteniéndose 12,74 g de 4-[(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)amino]benzonitrilo (compuesto intermedio 17).

b): Se combinaron NaH (0,0113 mol), CH_{3}CN (30 ml) y 2,6-diclorofenol (0,0113 mol) y se agitaron durante 15 minutos en una atmósfera de Ar. Se añadió el compuesto intermedio (17) (0,0113 mol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se apagó la mezcla de reacción con agua y hielo (30 ml) y se filtró. Se formó un precipitado en el filtrado, y se separó por filtración. El sólido resultante se lavó con H_{2}O y CH_{3}CN, y se secó luego, obteniéndose 0,62 g (14,0%) de 4-[[4-cloro-6-(2,6-diclorofenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (compuesto intermedio 18).

c): Se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,00714 mol) a una solución de 2-cloro-6-metilbencenamina (0,00714 mol) en 1,4-dioxano (20 ml) en corriente de Ar. Se añadió una solución del compuesto intermedio (17) (0,00714 mol) en 1,4-dioxano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 24 horas. Se evaporó el disolvente y se añadió CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, y el precipitado resultante se filtró, obteniéndose 0,56 g (21,1%) de 4-[[4-cloro-6-[(2-cloro-6-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (compuesto intermedio 19).

Ejemplo 1.A10

a): Se añadió 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina (0,0266 mol) a 1,4-dioxano (50 ml) en atmósfera de Ar. La solución se agitó hasta que se volvió homogénea, añadiéndose luego 2,6-diclorobencenamina (0,0266 mol) y K_{2}CO_{3} (0,0362 mol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 3 días. Se evaporó el disolvente. Se añadió agua al residuo y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó con carbonato de potasio, se filtró y se evaporó el filtrado, obteniéndose 7,52 g (91,2%) de N-(2,6-diclorofenil)-4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-amina (compuesto intermedio 20).

b): Se añadieron 1,4-dioxano (50 ml), 4-cianoanilina (0,0243 mol), y N,N-diisopropiletilamina (0,0243 mol) al compuesto intermedio (20) (0,0243 mol) en atmósfera de Ar. La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante una semana. Se enfrió la mezcla de reacción, se evaporó el disolvente y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} y con salmuera, se secó con carbonato de potasio, se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se agitó en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} saturado, y el precipitado se filtró, obteniéndose 2,26 g (23,8%) de 4-[[4-cloro-6-[(2,6-diclorofenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (compuesto intermedio 21).

Ejemplo 1.A11

Se lavó resina Rink Amide (15 g; Calbiochem-Novabiochem Corp., San Diego, California; Producto no. 01-64-0013) en un recipiente de reacción con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y N,N-dimetilformamida (200 ml), y se añadió N,N-dimetilformamida:piperidina (150 ml:50 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas, se lavó con N,N-dimetilformamida, CH_{2}Cl_{2}, y dimetilsulfóxido. Se añadieron el compuesto intermedio (17) (0,06 mol), N,N-diisopropiletilamina (10,5 ml) y dimetilsulfóxido (200 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 3 días, y se lavó luego con N,N-dimetilformamida y CH_{2}Cl_{2}, obteniéndose el compuesto intermedio (17) fijado a la resina.

1.B. Preparación de compuestos de fórmula (I-A)

Ejemplo 1.B1

Una mezcla de

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(0,004 mol) y 4-aminobenzonitrilo (0,0084 mol) se combinaron en un tubo herméticamente cerrado y se calentaron durante 16 horas a 160ºC bajo argón. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se disolvió en CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90/10 (20 ml) y se añadieron 5 g de gel de sílice. Después de evaporar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice (gradiente de eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH: desde 100/0 a 97/3). La fracción deseada se recogió y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,31 g (18,1%) de 4-[[4-[(2,6-dicloro-fenil)metil]-6-[(3-hidroxipropil)-amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (comp. 4). (* indica el número de ejemplo de acuerdo con el cual se sintetizó el compuesto intermedio).

Ejemplo 1.B2

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(0,00399 mol) y 4-aminobenzonitrilo (0,0012 mol) en 1-metil-2-pirrolidinona (3 ml) se agitaron durante 16 horas a 130ºC bajo argón. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se extinguió con H_{2}O (200 ml). Se formó un precipitado, que se agitó durante 16 horas, y se separó por filtración sobre Celita. El residuo se disolvió en CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} (10%, 200 ml), se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se evaporó. El material resultante se purificó ulteriormente por cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice (eluyente en gradiente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH desde 100/0 a 95/5). La fracción deseada se recogió y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,43 g (21,7%) de 4-[[6-[(2,6-diclorofenil)metil]-2-[[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil]-amino]-4-pirimidinil]-amino]benzonitrilo (pf. 104-114ºC).

Ejemplo 1.B3

Se agitó HCl/dietil-éter (1 N; 2,77 ml) en una solución de

33

(0,00277 mol) en 1-metil-2-pirrolidinona (4 ml) en atmósfera de N_{2}. La mezcla de reacción se calentó durante 5 minutos. A continuación, se añadió 4-aminobenzonitrilo (0,0061 mol) y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 16 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (10 ml). La capa orgánica se lavó con NaOH (1 N; 2 x 100 ml), H_{2}O (2 x 100 ml), salmuera (50 ml), respectivamente, se secó, se filtró y se evaporó el filtrado. El material bruto se purificó por cromatografía súbita (eluyente: 2,5-7,5% de CH_{3}OH que contenía 10% de NH_{4}OH en CH_{2}Cl_{2}). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. El residuo se secó, obteniéndose 0,160 g (12,0%) de 4-[[4-[(2,6-dicloro-fenil)metil]-6-[[2-(1-pirrolidinil)etil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo (comp. 14; pf. 80-85ºC).

Ejemplo 1.B4

Una suspensión espesa de

34

(0,005 mol) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) se agitó rápidamente y se enfrió a 0ºC bajo nitrógeno. Se introdujo BBr_{3} (0,015 mol) mediante una jeringuilla. La mezcla de reacción se agitó rápidamente durante 2 horas. Se enfrió de nuevo la mezcla de reacción a 0ºC y se apagó con NaOH (1N acuoso, 25 ml). La mezcla bifásica parcial apagada da un precipitado que se separó por filtración y se secó, obteniéndose 2,5 g (91%) de dihidrobromuro de 4-[[4-[(2,6-dicloro-fenil)metil]-6-(hidroxiamino)-2-pirimidinil]amino]benzo-nitrilo pentahidratado (comp. 12; pf. 240-244ºC).

Ejemplo 1.B5

Se añadió 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (0,152 mol) a 4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (0,0008 mol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 días y se concentró luego. El producto bruto se purificó por cromatografía súbita sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1). La fracción deseada se recogió y se evaporó el disolvente. El residuo resultante se trituró con hexano, obteniéndose 0,15 g (42%) de N-[2-[(4-ciano-fenil)amino]-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-4-pirimidinil]-N,N-dimetilmeta-nimidamida (pf. 175-180ºC).

Ejemplo 1.B6

Se añadió piperidina (0,12 ml) a una mezcla de compuesto intermedio (13) (0,00047 mol) en tetrahidrofurano (20 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió más piperidina (0,14 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas más. Se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99/1/0,1). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,05 g (21,5%) de N-[6-[(2,6-dicloro-fenil)metil]-2-[(4-ciano-fenil)amino]-4-pirimidinil]-1-piperidina-acetamida (pf. 175-180ºC).

Ejemplo 1.B7

Se añadió piridina (0,014 mol) a una mezcla de 4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)-metil]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrilo (0,0013 mol) en CH_{2}Cl_{2}. se añadió gota a gota una solución de cloruro de octanoílo (1,5 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió gota a gota más cloruro de octanoílo (3,5 equiv) en CH_{2}Cl_{2}. Se agitó la mezcla. Se evaporó luego el disolvente. El residuo se trató con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el disolvente para dar el producto bruto. El residuo se recristalizó en CHCl_{3} y hexano, obteniéndose 0,443 g (68,6%) de N-[6-[(2,6-dicloro-fenil)-metil]-2-[(4-ciano-fenil)amino]-4-pirimidinil]octanamida
(pf. 135-137ºC).

Ejemplo 1.B8

a): Una mezcla de compuesto intermedio (14) (0,082 mol) y HCl 5,4 N en 2-propanol (0,086 mol) en agua (300 ml) se agitó y se calentó a 40-45ºC durante 30 minutos. Se añadió 4-aminobenzonitrilo (0,242 mol) a 40-45ºC. La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 4,5 horas, después de lo cual se enfrió a la temperatura ambiente. La mezcla se alcalinizó añadiendo NaHCO_{3} poco a poco. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Esta fracción se agitó en etanol para análisis (100 ml), se separó por filtración, se lavó con etanol (50 ml), y se secó luego, obteniéndose 23,1 g (86%) de 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)-amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (comp. 17).

b): Una mezcla de 4-[(4-cloro-2-pirimidinil)amino]-benzonitrilo (0,021 mol) y HCl en 2-propanol (0,0095 mol) en agua (30 ml) se agitó durante una hora a 45ºC. Se añadió 4-amino-3,5-dimetil-benzonitrilo (0,025 mol) y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente, y se neutralizó luego con NaHCO_{3}. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en CH_{3}CN, se filtró y se secó. El residuo se agitó en CH_{2}Cl_{2} a ebullición (20 ml), se filtró luego y se secó. El residuo se cristalizó en metil-isobutil-cetona, se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,3 g de 4-[[2-[(cianofenil)-amino]-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetilbenzonitrilo (comp. 25).

Ejemplo 1.B9

a): Se combinaron 4-[(4-cloro-2-pirimidinil)amino]-benzonitrilo (0,003 mol), 2,6-dibromo-4-metilbencen-amina (0,006 mol) y HCl 1 M en dietil-éter (4,5 ml) en 1,4-dioxano (10 ml) en un tubo y se calentaron bajo Ar hasta que se hubo evaporado totalmente el dietil-éter. El tubo se cerró herméticamente y se calentó a 170ºC durante 2,5 días. Se añadió gel de sílice, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice (gradiente de eluyente: CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH 100:0:0 a 99:0,9:0,1). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. El residuo se recristalizó en acetonitrilo, se filtró y se secó, obteniéndose 0,22 g (15,9%) de 4-[[4-[(2,6-dibromo-4-metilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo.

b): Se combinaron 4-[[4-[(4-cloro-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (0,01541 mol), 4-amino-3,5-dimetil-benzonitrilo (0,00219 mol), 1-metil-2-pirrolidinona (4 ml), 1,4-dioxano (15 ml) y diisopropiletilamina (0,0154 mol) en un matraz en corriente de argón y se calentaron a 160-230ºC durante 16 horas. Se añadieron CH_{2}Cl_{2} y NaOH 1 N, y la mezcla se agitó durante una hora y se filtró para dar un sólido pardo (!). El filtrado de CH_{2}Cl_{2} se separó y se evaporó y purificó por cromatografía súbita en columna (eluyente: 2% CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}). Las fracciones deseadas se reunieron, se evaporaron y el residuo se agitó en CH_{2}Cl_{2}. El precipitado sólido se separó por filtración, se reunió con el sólido pardo (!) y se recristalizó en CH_{3}CN. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 1,57 g (29%) de 4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-5-metil-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetilbenzonitrilo (comp. 52).

c): Se combinaron trifluorometanosulfonato de 2-[(4-cianofenil)amino]-4-pirimidinilo (0,0022 mol) y 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)-bencenamina (0,0044 mol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) y se calentaron en un tubo herméticamente cerrado bajo Ar a 170ºC durante 40 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente. Se añadió gel de sílice, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice (gradiente de eluyente: CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH 100:0:0 a 97:2,7:0,3). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. El residuo se recristalizó en CH_{3}CN, se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,086 g (9,2%) de 4-[[4-[[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo (comp. 23).

Ejemplo 1.B10

A una suspensión de NaH (0,006 mol) en 1,4-dioxano (30 ml), se añadió 2,4,6-trimetil-fenol (0,006 mol). La mezcla se agitó durante 15 minutos a la temperatura ambiente, y se formó una solución clara. Se añadió 4-[(4-cloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrilo (0,004 mol), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo argón durante 15 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente, y se añadieron 0,5 ml de agua, seguidos por 4 g de gel de sílice, después de lo cual se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice (gradiente de eluyente: CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH 100:0 a 97:3). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,18 g (89,4%) de 4-[[4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (comp. 20).

Ejemplo 1.B11

Se agitó 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (0,0015 mol) en etanol a ebullición (8 ml). Se añadió HCl 6 M en 2-propanol (0,0015 mol) y se dejó cristalizar la sal durante una noche a la temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración, se lavó con 2-propanol y se secó, obteniéndose 0,47 g (86%) de hidrocloruro de 4-[[4-[(2,4,6-trimetil-fenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (1:1) (comp. 31).

Ejemplo 1.B12

Una mezcla de 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (0,00303 mol) y NaBO_{3}\cdot4H_{2}O (0,00911 mol) en CH_{3}OH (30 ml) y H_{2}O (10 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 4 días. La mezcla de reacción se enfrió. El precipitado se separó por filtración y se purificó el mismo (!) por cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH desde 100/0 a 95/5). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,586 g (56%) de 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzamida (comp. 40). El filtrado (!) se purificó por HPLC en fase inversa (gradiente de eluyente: ((0,5% acetato de amonio en H_{2}O)/CH_{3}CN 90/10)/CH_{3}OH/CH_{3}CN (0 minutos) 75/25/0, (44 minutos) 0/50/50, (57 minutos) 0/0/100, (61,1-70 minutos) 75/25/0). Se recogieron tres grupos de fracciones deseados y se evaporó su disolvente, obteniéndose 0,18 g de 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzamida, N3-óxido (comp. 49) y 0,030 g de 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzamida, N1-óxido.

Ejemplo 1.B13

a): Una mezcla de 4-[[4-cloro-6-((2,4,6-trimetil-fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il]-amino]benzonitrilo (*A9c) (0,00137 mol) y NH_{3} en 1,4-dioxano (0,5 M; 0,00548 mol) se calentó en un recipiente de presión a 100ºC durante 6 días. Se evaporó el disolvente y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}CH_{2}/CH_{3}OH 100/0, 99/1 y 98/2). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. El residuo se recristalizó en tolueno. El precipitado se filtró y se secó, obteniéndose 0,29 g (61,4%) de 4-[[4-amino-6-[(2,4,b-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]-benzonitrilo.

b): Como alternativa para la preparación de este compuesto, una mezcla de 4-[[4-cloro-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzo-nitrilo (0,0230 mol) en NH_{3} en 2-propanol (2,0 M; 60 ml) y NH_{3} en 1,4-dioxano (0,5 M; 20 ml) se calentó a 95ºC durante 21 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con NaOH 1N, agua y salmuera, se secó, se filtró y se evaporó el filtrado. El residuo se recristalizó con acetonitrilo, obteniéndose 5,25 g (66,1%) de 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo.

c)

\vskip1.000000\baselineskip

35

\vskip1.000000\baselineskip

Se añadieron (0,00150 mol) y NH_{3} 0,5 M en 1,4-dioxano (0,015 mol) a un matraz de presión. La mezcla de reacción se calentó a 40ºC. Después de 5 días, se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura ambiente. Se añadió NH_{3} 2,0 M en 2-propanol (0,015 mol), y la mezcla de reacción se llevó de nuevo a 40ºC. Se diluyó la reacción con dietiléter y se extrajo con NaOH 1 M frío. La capa acuosa se extrajo dos veces más, y se reunieron las fases orgánicas. El material insoluble se separó por filtración y se lavó con dietiléter, que disolvió la mayor parte del material en el filtrado. Se reunió el filtrado con las fases orgánicas y esta solución se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía súbita sobre gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:dietiléter 4:1 hasta 100% de dietiléter. El material resultante se recristalizó en tetrahidrofurano/CH_{3}CN, se separó por filtración en gel se secó, obteniéndose 0,36 g (67%) de 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)azo]-1,3,5-triazin-2-il]amino]-benzonitrilo.

\newpage

Ejemplo 1.B14

Se añadió O-(trimetilsilil)-hidroxilamina (0,0282 mol) a

36

(0,00282 mol) en 1,4-dioxano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 días. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice ((I) gradiente de eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2 a 96/4 y (II) gradiente de eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 100/0, 99/1 y 98/2). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. El residuo se recristalizó en acetonitrilo. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,32 g (29,2%) de 4-[[[6-(2,6-dicloro-fenilamino)-4-(hidroxilamino)]-1,3,5-triazin-2-il]amino]-benzonitrilo.

Ejemplo 1.B15

Se añadieron tetrahidrofurano (10 ml) y 2,5-dimetilfenol (0,00818 mol) a NaH (0,00859 mol). La mezcla se agitó durante 30 minutos a la temperatura ambiente. A continuación, se añadió una solución de compuesto intermedio (17) (0,00818 mol) en tetrahidrofurano (100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. A continuación se evaporó el disolvente y se añadió NH_{3} en 1,4-dioxano (50 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 16 horas. Se evaporó el disolvente, y el residuo resultante se trató con H_{2}O/CH_{2}Cl_{2}, se agitó, y se filtró. Se formó un precipitado en el filtrado y se separó por filtración, obteniéndose 0,42 g de la fracción 1. El filtrado resultante se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía súbita en columna (eluyente: CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} 2,5/97,5). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 2,89 g de la fracción 2. Las fracciones 1 y 2 se reunieron y se recristalizaron en CH_{3}CN. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 1,16 g (42,7%) de 4-[[4-amino-6-(2,5-dimetilfenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo.

Ejemplo 1.B16

A un recipiente de reacción bajo Ar se añadieron compuesto intermedio (17) fijado a resina como se preparó en el Ejemplo A11 (0,00015 mol), una solución de triflato de plata (0,075 g) en dimetilsulfóxido (1 ml), 4-bromo-2-cloro-6-metilfenol (0,0027 mol), dimetilsulfóxido (3 ml), y bis(trimetilsilil)amiduro de sodio 1,0 M y disilazano (1,1,1-trimetil-N-(trimetilsilil)-silanamina, sal de sodio) (3 ml). La mezcla de reacción se calentó a 95ºC durante 12 horas. Se filtró la mezcla, y la resina se lavó con N,N-dimetilformamida (3 x), CH_{2}Cl_{2}, N,N-dimetilformamida, CH_{3}OH, y CH_{2}Cl_{2} (3 x). La muestra se escindió dos veces con ácido trifluoroacético al 10% en CH_{2}Cl_{2} (5 ml, y luego 3 ml). Se evaporó el disolvente bajo N_{2}. La purificación por HPLC en fase inversa proporcionó 0,0055 g de 4-[[4-amino-6-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]-amino]benzonitrilo.

Ejemplo 1.B17

A un matraz bajo Ar se añadieron el compuesto intermedio (17) fijado a resina como se preparó en el Ejemplo A11 (0,00015 mol), CsCO_{3} (0,975 g), 4-cloro-2,6-dimetilfenol (0,0038 mol), dimetilsulfóxido (2 ml) y 1 ml de una solución de triflato de plata (0,075 g) en dimetilsulfóxido (1 ml). Se borboteó Ar a través de la mezcla de reacción durante 1 minuto. Se calentó el matraz a 95ºC durante 20 horas. Se filtró luego la mezcla, y se lavó con N,N-dimetilformamida (2 x), agua (3 x), N,N-dimetilformamida (2 x), CH_{3}OH (1 x), y CH_{2}Cl_{2} (3 x). la muestra se escindió luego con ácido trifluoroacético al 10% en CH_{2}Cl_{2} (3 ml), obteniéndose 0,0043 g de 4-[[4-amino-6-(4-cloro-2,6-dimetilfenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]-amino]benzonitrilo.

Ejemplo 1.B18

A un matraz bajo Ar se añadieron compuesto intermedio (17) (0,00752 mol), N-2,4,6-tetrametilbencenamina (0,00752 mol) en 1,4-dioxano (20 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0,00752 mol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 20 horas, después de lo cual se evaporó el disolvente. El residuo se transfirió a un recipiente de presión con NH_{3} 0,5 M en 1,4-dioxano (0,005 mol) y NH_{3} 2,0 M en 2-propanol (0,040 mol) y la mezcla se calentó a 115ºC durante 24 horas. Se evaporó el disolvente, se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaOH 1 N y con agua, se secó con carbonato de potasio, se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se recristalizó dos veces con acetonitrilo, se separó por filtración y se secó, obteniéndose 1,0 g (37%) de 4-[[4-amino-6-[metil-(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (comp. 76).

Ejemplo 1.B19

Se disolvió 4,6-dicloro-N-(2,6-dibromo-4-metil-fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,00651 mol), en 1,4-dioxano (30 ml). Se añadieron secuencialmente 4-aminobenzonitrilo (0,0066 mol) y N,N-diisopropiletilamina (0,0066 mol), y la solución clara se calentó a reflujo durante 4 días. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante una noche, y la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se trató con NaOH 1 M frío. Se separaron las capas, y se la fase orgánica se extrajo de nuevo con NaOH 1 M de nuevo aporte. Las fases acuosas reunidas se trataron con NaOH sólido para mantener pH > 10 y se lavaron de nuevo con acetato de etilo (2 x). Las fases orgánicas reunidas se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo se separó y se purificó por cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}). Las fracciones deseadas se reunieron, se trataron con CH_{3}CN, se trituraron con CH_{3}CN, se separaron por filtración y se secaron, obteniéndose 0,30 g (8,0%) de 4-[[(4-amino-6-[(2,6-dibromo-4-metilfenil)-amino]-1,3,5-triazin-2-il)amino]benzonitrilo.

Ejemplo 1.B20

Se añadieron compuesto intermedio (17), 1-(2,3-dihidro-4-hidroxi-7-metil-1H-inden-5-il)-etanona, Cs_{2}CO_{3} y 1,4-dioxano a un recipiente de reacción bajo Ar y se calentaron a 100ºC durante 48 horas mientras se sometía la muestra a agitación ligeramente vortiginosa. La muestra se enfrió, y se añadió NH_{3} en isopropanol. La mezcla de reacción se calentó a 100ºC en un tubo herméticamente cerrado durante 48 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se añadió agua (3 ml) para disolver el Cs_{2}CO_{3}. La muestra se filtró y se purificó por HPLC, obteniéndose 4-[[4-[(5-acetil-2,3-dihidro-7-metil-1H-inden-4-il)oxil-6-amino-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo.

1.C. Actividad HIV de los compuestos de fórmula (I-A)

Ejemplo 1.C.1

Se utilizó un procedimiento de ensayo rápido, sensible y automático para la evaluación in vitro de agentes anti-HIV. Una línea de células T4 transformada en HIV-1, MT-4 que, según se demostró previamente (Koyanagi et al., Int. J. Cancer, 36, 445-451, 1985), era muy propensa y permisiva para la infección por HIV, sirvió como la línea de células diana. La inhibición del efecto citopático inducido por HIV se utilizó como el punto final. La viabilidad de células tanto infectadas por HIV como infectadas falsamente se evaluó por vía espectrofotométrica por la reducción in situ de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT). La concentración citotóxica del 50% (CC_{50} en \muM) se definió como la concentración de compuesto que reducía en un 50% la absorbancia de la muestra de control infectada falsamente. La protección porcentual alcanzada por el compuesto en las células infectadas por HIV se calculó por la fórmula siguiente:

\frac{(OD_{T})_{HIV} - (OD_{c})_{HIV}}{(OD_{c})_{FALSO} - (OD_{C})_{HIV}}

\hskip0.5cm

expresada en %,

donde (OD_{T})_{HIV} es la densidad óptica medida con una concentración dada del compuesto de ensayo en células infectadas por HIV; (OD_{C})_{HIV} es la densidad óptica medida para las células infectadas por HIV sin tratar utilizadas como control; (OD_{C})_{MOCK} es la densidad óptica medida para las células de control sin tratar falsamente infectadas; todos los valores de densidad óptica se determinaron a 540 nm. La dosis que alcanzaba 50% de protección de acuerdo con la fórmula anterior se definió como la concentración inhibidora del 50% (IC_{50} en \mum). La relación de CC_{50} a IC_{50} se definió como el índice de selectividad (SI). Se demostró que los compuestos de fórmula (I-A) inhiben eficazmente el HIV-1. Valores particulares de IC_{50}, CC_{50} y SI se enumeran a continuación en la Tabla 1.

TABLA 1

Co.	IC_{50}	CC_{50}	SI	Co.	IC_{50}	CC_{50}	SI
No.	(\muM)	(\muM)		No.	(\muM)	(\muM)
3	0.027	49.7	1860	28	0.0063	45.8	7275
4	0.016	37.4	2558	29	0.0007	0.5	705
8	0.315	>100	>317	30	0.0036	> 100	> 27777
9	0.094	56.2	598	34	0.010	> 100	> 9523
10	0.020	24.4	1192	35	0.0021	1.9	911
11	0.037	58.6	1587	36	0.0033	5.2	1580
14	0.005	7.8	1557	37	0.0030	9.6	3188
12	0.003	9.0	2857	38	0.0028	0.4	144
13	0.006	53.6	8642	39	0.0031	4.8	1547
5	0.017	50.6	2910	41	0.011	8.7	771
6	0.035	12.2	346	42	0.0011	> 100	> 90909
1	0.001	47.9	59935	43	0.0026	0.4	151
2	0.042	43.4	1038	44	0.0008	0.4	541
15	0.004	>100	>27027	45	0.012	9.3	733
16	0.058	45.2	786	46	0.002	0.4	208

TABLA 1 (continuación)

Co.	IC_{50}	CC_{50}	SI	Co.	IC_{50}	CC_{50}	SI
No.	(\muM)	(\muM)		No.	(\muM)	(\muM)
7	0.518	52.0	100	47	0.010	> 100	> 9803
17	0.001	2.08	2314	48	0.0031	2.2	711
31	0.0006	1.3	2111	51	0.0027	2.1	767
19	0.0007	0.8	1153	52	0.0007	0.4	619
20	0.0029	> 100	>34482	18	0.0035	48.1	13743
21	0.0012	> 100	>83333	32	0.0022	11.1	5064
22	0.00032	8.7	2716	33	0.0006	7.7	12783
23	0.0085	19.9	2347	50	0.0031	5.8	1885
24	0.001	1.4	1367	40	0.075	0.8	10
25	0.0004	4.7	11632	27	0.022	> 100	4555
26	0.0006	5.8	9641	53	0.0034	18.6	5476
54	0.003	33.8	10899	69	0.002	1.7	859
55	0.005	49.9	10187	71	0.004	57.3	13349
56	0.001	44.0	33826	73	0.003	48.0	16561
57	0.001	6.3	4480	74	0.001	48.5	80824
58	0.006	8.1	1372	75	0.010	8.2	860
59	0.004	40.6	11285	76	0.003	51.7	16164
60	0.001	7.6	7614	77	0.001	5.9	11848
66	0.001	32.1	24712	78	0.003	47.0	17431
67	0.005	>10.0	> 1851	70	0.007	30.0	4534
68	0.002	12.2	6102	72	0.001	54.1	45129

2. Compuestos de fórmula (I-B) 2.A. Preparación de los compuestos intermedios

Ejemplo 2.A1

Reacción en atmósfera de argón. Se añadió una solución de 2,4,6-trimetilbencenamina (0,00461 mol) en 1,4-dioxano (5 ml) a una solución de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (0,00439 mol) en 1,4-dioxano (5 ml). Se añadió N,N-bis(1-metiletil)etanamina (0,00548 mol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 20 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 1:5, 1:2 y 1:1 CH_{2}Cl_{2}:hexano). Se recogieron dos grupos de fracciones puras y se evaporó su disolvente, obteniéndose 0,35 g (24%) de 5-bromo-4-cloro-N-(2,4,6-trimetilfenil)-2-pirimidinamina (compuesto intermedio 1) y 0,93 g (65%) de 5-bromo-2-cloro-N-(2,4,6-trimetilfenil)-4-pirimidinamina (compuesto intermedio 2).

Ejemplo 2.A2

a): Se combinaron 4-hidroxi-5-cloro-2-metiltiopirimidina (0,0156 mol) y 4-aminobenzonitrilo (0,078 mol) como una masa fundida y se agitaron a 180-200ºC durante 6 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, y se trituró secuencialmente con CH_{2}Cl_{2} a ebullición y CH_{3}CN para obtener un compuesto con 95% de pureza, que se secó, obteniéndose 1,27 g (33%) de 4-[(5-cloro-4-hidroxi-2-pirimidinil)amino]benzonitrilo (compuesto intermedio 3; pf. > 300ºC).

b): Se añadió POCl_{3} (10 ml) al compuesto intermedio (3) (0,0028 mol). Se equipó el matraz con un condensador y se calentó a 80ºC durante 35 minutos. El material se extinguió en hielo y se dejó en reposo, y el precipitado resultante se recogió y se lavó con agua (50 ml). La muestra se secó. Una fracción de la misma se purificó ulteriormente por cromatografía en columna. Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó, obteniéndose 4-[(4,5-dicloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrilo (compuesto intermedio 4).

c): La mezcla de compuesto intermedio (4) (0,0132 mol) en tetrahidrofurano (75 ml) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se agitó durante 15 min. Se añadió lentamente HCl en dietil-éter (0,0145 mol), y la mezcla se agitó durante 5 minutos. El disolvente se eliminó a presión reducida, obteniéndose 3,98 g de monohidrocloruro de 4-[(4,5-dicloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrilo (compuesto intermedio 5).

Ejemplo 2.A3

a): Se añadieron 2,4,5,6-tetracloropirimidina (0,0134 mol), 1,4-dioxano (30 ml), 2,4,6-trimetil-anilina (0,0134 mol), y N,N-bis(1-metiletil)etanamina (0,0136 mol) a un matraz bajo argón y se agitó a 55ºC durante 16 horas. Se evaporó el disolvente, y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, y se purificó luego por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/hexano 1/4, y 1/2). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó su disolvente, obteniéndose 0,15 g de 4,5,6-tricloro-N-(2,4,6-trimetilfenil)-2-pirimidinamina (compuesto intermedio 6) y 3,15 g de 2,5,6-tricloro-N-(2,4,6-trimetilfenil)-4-pirimidina-mina (compuesto intermedio 7).

b): Una mezcla de compuesto intermedio (7) (0,00474 mol) en NH_{3}, (2,0 M en 2-propanol; 20 ml) se calentó en un recipiente de presión a 75-80ºC durante 40 horas. Se aumentó la temperatura a 110-115ºC. Se evaporó el disolvente para producir 1,85 g de residuo. La muestra se calentó con NH_{3}, (0,5 M en 1,4-dioxano; 20 ml) a 125ºC durante 18 horas. Se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,7 g de una mezcla de dos isómeros, a saber 2,5-dicloro-N4-(2,4,6-trimetilfenil)-4,6-pirimidinadiamina (compuesto intermedio 8) y 5,6-dicloro-N4-(2,4,6-trimetilfenil)-2,4-pirimidinadiamina (compuesto intermedio 9).

Ejemplo 2.A4

a): Una mezcla de 4-[(1,4-dihidro-4-oxo-2-pirimidinil)amino]benzonitrilo, (0,12 mol) en POCl_{3} (90 ml) se agitó y se calentó a reflujo bajo argón durante 20 minutos. La mezcla de reacción se vertió lentamente en 750 ml de una mezcla de agua y hielo, y el sólido se separó por filtración. Se suspendió el sólido en 500 ml de agua, y el pH de la suspensión se ajustó a reacción neutra por adición de una solución de NaOH al 20%. El sólido se separó de nuevo por filtración, se suspendió en 200 ml de 2-propanona, y se añadieron 1000 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se calentó hasta que se hubo disuelto todo el sólido. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se separó la capa acuosa, y se secó la capa orgánica. Durante la separación del agente de secado por filtración, se formó un sólido blanco en el filtrado. El enfriamiento ulterior del filtrado en el frigorífico, seguido por filtración, proporcionó 21,38 g (77,2%) de 4-[(4-cloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrilo (compuesto intermedio 10).

b): El compuesto intermedio (10) (0,005 mol), 1-bromo-2,5-pirrolidinadiona (0,006 mol) y triclorometano (10 ml) se reunieron en un tubo herméticamente cerrado y se calentaron a 100ºC durante una noche. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a la temperatura ambiente. Se añadió gel de sílice (2 g), y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/hexano 9/1). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,31 g (84,5%) de 4-[(5-bromo-4-cloro-2-pirimidinil)amino]-benzonitrilo (compuesto intermedio 11).

Ejemplo 2.A5

A un matraz bajo argón se añadieron 4-amino-2,5,6-tricloropirimidina (0,08564 mol), 4-amino-benzonitrilo (0,1071 mol), 1-metil-2-pirrolidinona (17 ml) y HCl en dietiléter (1 M; 85,6 ml). La mezcla se puso en un baño de aceite a 130ºC bajo una corriente de nitrógeno hasta que se evaporó el éter. Se añadieron 10 ml más de 1-metil-2-pirrolidinona. La mezcla se calentó a 145ºC durante 16 horas bajo argón. Se añadió 1,4-dioxano. La mezcla se calentó a reflujo, se enfrió, y se filtró luego. El filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaOH 1N, y se filtró a continuación. El sólido se disolvió en 2-propanona, se evaporó sobre gel de sílice, y se cromatografió utilizando 1-3% de 2-propanona en hexano como eluyente. Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,63 g (6,8%) de 4-[(4-amino-5,6-dicloro-2-pirimidinil)amino]- benzonitrilo (compuesto intermedio 12).

2.B. Preparación de los compuestos finales de fórmula (I-B)

Ejemplo 2.B1

a): A un matraz bajo argón que contenía compuesto intermedio (1) (0,00107 mol) se añadió éter. A esta solución homogénea se añadió HCl/dietiléter (1 M; 0,00109 mol). Se evaporó el disolvente y se añadieron 1,4-dioxano (35 ml) y 4-aminobenzonitrilo (0,00322 mol). La mezcla de reacción se agitó y se mantuvo a reflujo durante 4 días. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente para dar 0,79 g de un aceite ambarino. Se purificó el aceite por HPLC de fase inversa. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose los residuos 1 y 2.

: El residuo 1 se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 0 y 2% CH_{3}OH:CH_{2}Cl_{2}). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,0079 g (2,0%) de 4-[[5-cloro-2-[(2,4,6-trimetilfenil)-amino]-4-pirimidinil]amino]benzonitrilo (compuesto 1).

: El residuo 2 se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 0 y 2% CH_{3}OH:CH_{2}Cl_{2}). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,0044 g (1,0%) de 4-[[5-bromo-2-[(2,4,6-trimetilfenil)-amino]-4-pirimidinil]-amino]benzonitrilo (compuesto 2).

b): A un matraz que contenía compuesto intermedio 2 (0,00285 mol) se añadió éter. A esta solución homogénea se añadió HCl en dietil-éter (1 M; 0,00855 mol). Se evaporó el disolvente y se añadió 1,4-dioxano (20 ml). Finalmente, se añadieron 4-aminobenzonitrilo (0,00291 mol) y 1,4-dioxano (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante siete días. Se evaporó el disolvente, se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaOH 1 M, y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y el precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,15 g (13%) de 4-[[5-bromo-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo (comp. 3).

Ejemplo 2.B2

a): Una mezcla 3:1 de compuesto intermedio (8) y compuesto intermedio (9) [como se prepararon en el Ejemplo A3b] y 4-aminobenzonitrilo (0,01422 mol) se calentó en un recipiente de presión a 180ºC durante 5 horas. La muestra se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} diluido, se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró, y se evaporó. Se incorporó con agitación CH_{3}CN, y el precipitado resultante se separó por filtración. El filtrado se purificó ulteriormente por HPLC en fase inversa. Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,17 g de trifluoroacetato de 4-[[4-amino-5-cloro-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (1:1) (comp. 4).

Ejemplo 2.B3

Se añadió HCl en dietiléter (1 M; 0,0045 mol) a una suspensión de compuesto intermedio (4) (0,003 mol) en 1,4-dioxano (5 ml), agitada bajo argón en un tubo que podía cerrarse herméticamente. La mezcla se calentó para evaporar el dietiléter, y se añadió 2,4,6-trimetilbencenamina (0,009 mol). Se cerró herméticamente el tubo, y la mezcla de reacción se calentó a 150ºC durante 12 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente. Se añadieron secuencialmente gel de sílice (2,2 g) y CH_{3}OH (50 ml). Después de evaporar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía súbita (gradiente de eluyente: CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH 99,5:0,45:0,05 hasta 99:0,9:0,1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se secó el residuo, obteniéndose 0,80 g (73,4%) de 4-[[5-cloro-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (comp. 5).

Ejemplo 2.B4

Una mezcla de compuesto intermedio (5) (0,0025 mol) y 2,6-dibromo-4-metilbencenamina (0,0075 mol) en 1,3-dioxano (5,0 ml) en un tubo herméticamente cerrado bajo argón se calentó y se agitó a 160ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró por evaporación rotativa sobre gel de sílice (2,0 g). El material se purificó por cromatografía súbita (eluyente: 1:1 hexanos:CH_{2}Cl_{2}; CH_{2}Cl_{2} puro; 0,5%, 1% (10% NH_{4}OH en CH_{3}OH) en CH_{2}Cl_{2}) para 90% de pureza. La recristalización proporcionó 0,15 g (12,2%) de 4-[[5-cloro-4-[(2,6-dibromo-4-metilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (comp. 10; pureza 95%).

Ejemplo 2.B5

Se añadió NaH (0,075 mol; suspensión al 60% en aceite) a una suspensión de 2,4,6-trimetilfenol (0,0075 mol) en 1,4-dioxano (5 ml) en un tubo que podía cerrarse herméticamente bajo argón. La mezcla se agitó durante 15 minutos, y se añadió compuesto intermedio (4) (0,0025 mol). Se cerró herméticamente el tubo, y la mezcla de reacción se calentó a 150ºC durante 15 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente. Después de añadir gel de sílice (2,0 g) se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice (gradiente de eluyente: CH_{2}Cl_{2}:he-xanos 9:1 hasta 100:0; y luego CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH 100:0:0 hasta 97:2,7:0,3). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el disolvente. El residuo se secó, obteniéndose 0,73 g (80,2%) de 4-[[5-cloro-4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (comp. 6).

Ejemplo 2.B6

Se añadieron NaH, suspensión al 60% en aceite (0,003 mol) y 1-metil-2-pirrolidinona (3 ml) a una suspensión de 4-hidroxi-3,5-dimetilbenzonitrilo (0,003 mol) en 1,4-dioxano (3 ml) en un tubo que podía cerrarse herméticamente bajo argón. Después que se hubo desprendido H_{2}, se añadió el compuesto intermedio (11) (0,001 mol). Se cerró herméticamente el tubo y la mezcla de reacción se calentó a 160ºC durante 16 horas. Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente, se transfirió a un vaso de precipitados y se diluyó con metanol (20 ml). Se añadió gota a gota agua (200 ml). La mezcla acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90/10 (3 x 300 ml). Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se adsorbió sobre gel de sílice (1 g). Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH desde 100/0/0 a 98/1,8/0,2). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró con CH_{3}CN caliente, se separó por filtración, y se secó luego, obteniéndose 0,20 g (47,6%) de 4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenoxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (comp. 17).

Ejemplo 2.B7

A un recipiente de presión bajo argón se añadieron compuesto intermedio (12) (0,00286 mol), 4-ciano-2,6-dimetilanilina (0,00571 mol), HCl 1 M en dietil-éter (0,00140 mol) y 1,4-dioxano (8 ml). La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite bajo una corriente de nitrógeno hasta que se hubieron evaporado todos los disolventes. Se añadió 1-metil-2-pirrolidinona (3 ml), y la mezcla de reacción se calentó a 220-240ºC durante 3 horas. Se continuó el calentamiento a 210-220ºC durante 6 horas. El residuo se disolvió en 1,4-dioxano, se evaporó, se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y NaOH 1 N, se filtró, se secaron las capas orgánicas con carbonato de potasio y se evaporaron. El compuesto deseado se aisló y purificó por cromatografía preparativa en fase inversa. Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,0165 g (1,1% después de liofilización) de trifluoroacetato de 4-[[4-amino-5-cloro-6-[(4-ciano-2,6-dimetil-fenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (1:1) (comp. 19).

Ejemplo 2.B8

Una mezcla de compuesto intermedio (11) (0,0011 mol), 2,6-dimetil-4-(2-propil)bencenamina (0,0011 mol), N,N,
N',N'-tetrametil-1,8-naftalenodiamina (0,0022 mol) y HCl 1 M en éter (2,3 ml) (0,0023 mol) en 1,4-dioxano (25 ml) se agitó y se calentó a 95ºC durante 16 horas. Se eliminó el disolvente por evaporación rotativa y el residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa. Las fracciones reunidas que contenían el material deseado se liofilizaron para dar 0,23 g de

37

(48%); pf. 198-201ºC (comp).

Ejemplo 2.B9

Se añadió N,N-di(metiletil)etanamina (0,0024 mol) a 4-amino-2,5-dimetil-3,4-benzonitrilo (0,00219 mol) y 4-[[(5-bromo-4,6-dicloro)-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo (0,00218 mol). Se cerró herméticamente el vial de reacción y se calentó a 155-160ºC con agitación durante 1,5 días. La muestra se enfrió a la temperatura ambiente. La muestra se trató por cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}). La purificación se completó por HPLC preparativa para dar 0,05 g de 4-[[5-bromo-4-cloro-6-[(4-ciano-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (5,0%); pf. 259-260ºC.

Ejemplo 2.B10

Se añadieron sucesivamente 2,4,6-trimetilbencenamina (0,0022 mol) y N,N-di(metiletil)-etanamina (0,0024 mol) a una solución de 4-[[(5-bromo-4,6-dicloro)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (0,00218 mol) en 1,4-dioxano (10 ml). Se cerró herméticamente el tubo y la suspensión se calentó a 120-130ºC en un baño de aceite mientras se agitaba durante 90 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió más N,N-di(metiletil)-etanamina (15 ml), y la muestra se calentó de nuevo a 120-130ºC durante 64 horas. Se calentó la mezcla de reacción a 150ºC durante 6 días. Se enfrió la muestra a la temperatura ambiente. Se diluyó la muestra con acetato de etilo y se extrajo con NaOH 1 M frío. La fase acuosa se lavó de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron y concentraron. El producto se sometió a cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}). La muestra se purificó ulteriormente por HPLC preparativa para dar 0,53 g de 4-[[5-bromo-4-cloro-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzo-nitrilo (54,9%); pf. 220-221ºC.

Ejemplo 2.B11

Una mezcla de 4-aminobenzonitrilo (0,0043 mol) y

38

(0,0021 mol) en 1,4-dioxano (30 ml) se agitó a 100ºC durante 16 horas. El disolvente se eliminó por evaporación rotativa. El residuo sólido se trituró y el residuo se secó a vacío a 40ºC durante 16 horas, obteniéndose 0,452 g de

39

(55%); pf. >300ºC.

Ejemplo 2.B12

Se añadieron a un recipiente de presión

\vskip1.000000\baselineskip

40

(0,00567 mol), 4-aminobenzonitrilo (0,01163 mol) y 1-metil-2-pirrolidinona (20 ml). La mezcla de reacción se calentó a 140ºC durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se añadieron acetonitrilo y agua. El precipitado resultante se filtró, y el sólido se recristalizó con acetonitrilo para dar 1,27 g de 4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenoxi)-6-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (52%); pf. 260-262ºC.

Ejemplo 2.B13

El compuesto intermedio (11) (0,001 mol) y 2,6-dimetil-4-aminobenzonitrilo (0,00473 mol) se combinaron y calentaron a 150ºC mientras se agitaba durante 16 horas. La muestra se disolvió en CH_{3}OH y se evaporó sobre gel de sílice (1 g), después de lo cual se eluyó con 1:1 hexanos:CH_{2}Cl_{2}, 4:1 CH_{2}Cl_{2}:hexanos, y CH_{2}Cl_{2} puro (2 l). Las fracciones deseadas se evaporaron y el residuo se secó a vacío durante 16 horas a 45ºC. El producto así obtenido se transfirió a un vial de 4 ml en CH_{2}Cl_{2} y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,120 g de 4-[[5-bromo-6-[(4-ciano-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]-amino]benzo-nitrilo (28,6%) pf. 277-280ºC.

Ejemplo 2.B14

Se calentaron 4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenoxi)-6-cloro-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo (0,00250 mol) y NH_{3}/1,4-dioxano 0,5 M (0,015 mol) en un recipiente de presión a 150ºC durante 4 días. La muestra se dejó en reposo en las condiciones del ambiente durante 2 días. Se añadió lentamente agua a la mezcla hasta que se formó un precipitado. La mezcla se agitó durante 2 horas y se filtró. El sólido se recristalizó en CH_{3}CN para obtener 0,58 g (fracción 1). Se evaporó el filtrado (fracción 2). Se reunieron ambas fracciones y se purificaron por cromatografía en columna, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}. El residuo resultante de la fracción deseada se recristalizó en CH_{3}CN para dar 0,44 g de 4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-ciano-2,6-dimetilfeniloxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (40,5%). La muestra se secó a 80ºC durante 16 horas a 0,2 mm Hg.

Ejemplo 2.B15

Se añadieron a un recipiente de presión 4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenoxi)-6-cloro-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo (0,000660 mol), tetrahidrofurano (1 ml), y 1-pirrolidina-etanamina (0,00198 mol). La mezcla se calentó a 75ºC durante 16 horas. Se añadió CH_{2}Cl_{2}, y la mezcla se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó el filtrado. La purificación utilizando cromatografía súbita en columna, eluyendo con 1:9 metanol:cloruro de metileno produjo un sólido que se redisolvió en CH_{3}CN. Se añadió HCl/dietiléter 1,0 M (0,48 ml), y la mezcla se enfrió en hielo. La filtración proporcionó 0,19 g de hidrocloruro de 4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenoxi)-6-[(1-pirrolidinil)etilamino]-2-pirimidinil]amino]benzo-nitrilo (1:1) (50,6%); pf. 208-210ºC.

Ejemplo 2.B16

Se añadió a un recipiente de presión 4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenoxi)-6-cloro-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo (0,00064 mol), tetrahidrofurano (3 ml), O-metilhidroxilamina (0,06 g), tetrahidrofurano y NaOH 1 N (0,00067 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 días a la temperatura ambiente, y luego durante 1 día a 75ºC, durante 1 día a 90ºC y durante 2 días a 110ºC. Se añadió a O-metilhidroxilamina (0,60 g) tetrahidrofurano (4 ml) y NaOH 50% (0,00719 mol). El líquido se decantó en el matraz de reacción y la mezcla de reacción se calentó a 110ºC durante 3 días. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} y agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente.

El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en CH_{3}CN, se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,15 g de 4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenoxi)-6-(metoxiamino)-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo (51%); pf. 185-186ºC. La muestra se secó (0,2 mm Hg, 80ºC, 16 horas).

Ejemplo 2.B17

a): Se añadió n-butil-litio (2,0 l, 0,005 mol) a una solución agitada a 0ºC de 1-(metiletil)-2-propanamina (0,70 ml, 0,005 mol) y tetrahidrofurano (300 ml). Después de agitar en frío durante 30 min, se añadió el compuesto (17) (0,005 mol). La mezcla resultante se agitó en frío durante 30 min, en cuyo momento se añadió bromoacetato de 1,1-dimetiletilo (1,5 ml, 10 mmol) y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, después de lo cual se agitó la mezcla de reacción durante tres. En un matraz separado se añadió n-butil-litio (2,0 ml, 5 mmol) a una solución agitada a 0ºC de 1-(metiletil)-2-propanamina (0,70 ml, 5 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y se dejó reaccionar durante 30 min, llegado cuyo momento se transfirió a la mezcla de reacción a la temperatura ambiente. Se repitió este procedimiento. Después de apagar con 0,5 ml de H_{2}O, la muestra se concentró por evaporación rotativa sobre gel de sílice, y se purificó por cromatografía súbita (eluyendo con 0, 10, 20% acetato de etilo en hexanos) para dar un sólido blanco de

41

: pf. 195-197ºC.

b): Una suspensión de compuesto (17) en 40 ml de N,N-dimetilformamida se trató con 0,24 g de NaH. La mezcla efervescente se agitó durante 90. Se preparó una solución de 1,4-dicloro-1,4-butanodiona en 10 ml de N,N-dimetilformamida y se enfrió en un baño de hielo. La mezcla preparada a partir del compuesto (17) se transfirió a la solución fría de 1-(metiletil)-1-propanamina y se calentó a la temperatura ambiente con agitación durante 42 horas. Se añadieron 0,24 g más de NaH, se agitó la mezcla de reacción durante 3 días, y se diluyó con éter, después de lo cual se vertió en hielo. El precipitado se separó por filtración. El filtrado bifásico se separó y la fracción acuosa ácida se extrajo dos veces más con éter. Las fracciones etéreas reunidas se lavaron con pequeños volúmenes de agua destilada y se secaron. El disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice. La HPLC preparativa en fase inversa con enfriamiento inmediato para liofilización de las fracciones apropiadas proporcionó 0,07 g de

42

: (7,8%); pf. 232-233ºC.

c): Se añadieron a un matraz bajo argón NaH al 60% y tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 10 min y se añadió el compuesto (17). Después de agitar durante 1 h, se añadió carbonoclorurato de etilo. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas más y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió parcialmente en dimetilsulfóxido y se filtró. El filtrado se purificó por cromatografía en fase inversa y se liofilizó para dar 0,47 g (18%) de

43

\newpage

d): Una mezcla de 4-[[5-amino-4-(4-ciano-2,6-dimetil-fenoxi)-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo (0,00147 mol) en anhídrido acético etanoico (10 ml) y 2-propanona (10 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se calentó luego a 55ºC, y se añadió más anhídrido acético etanoico (3 ml). La mezcla se retiró de la fuente de calor después de 18 horas y se agitó durante 6 días a la temperatura ambiente. Se concentró la muestra por evaporación rotativa para dar un sólido. La purificación por cromatografía en columna (eluyendo con 0, 0,5, 1, 1,5, 2% (10% NH_{4}OH en CH_{3}OH) en cloruro de metileno) proporcionó

44

pf. 290-295ºC. El sólido se secó a vacío durante 16 horas a 60ºC.

Ejemplo 2.B18

Una mezcla de 4-[[4-(4-ciano-2,6-dimetilfenoxi)-5-nitro-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo (0,0005 mol) en tetrahidrofurano (20 ml) se hidrogenó durante una noche con Pd/C al 10% (0,100 g) como catalizador. Después de la absorción de H_{2} (3 equiv; 0,0015 mol), se separó el catalizador por filtración, y el filtrado se concentró por evaporación rotativa y se secó a vacío durante 16 horas a 40ºC, obteniéndose 0,15 g de 4-[[5-amino-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenoxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (84%); pf. > 300ºC.

Ejemplo 2.B19

Se combinaron 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-5-nitro-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (0,001 mol), Pd/C al 10% (0,025 g), etanol (20 ml), e hidrazina (0,030 mol) para formar una suspensión espesa y se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se eliminó el disolvente por evaporación rotativa. El residuo se recogió en tetrahidrofurano (20 ml), y metanol (1 ml). Se añadió una segunda porción de hidrazina (0,5 g), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a la temperatura ambiente. Se añadió una tercera porción de hidrazina (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas más a la temperatura ambiente. La muestra se concentró por evaporación rotativa sobre gel de sílice (1 g) y se purificó por cromatografía súbita (eluyente: 0,5%, 1,2%, 10% (NH_{4}OH en CH_{3}OH) en CH_{2}Cl_{2}). Las fracciones deseadas se purificaron por HPLC preparativa para dar 0,24 g de 4-[[5-amino-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzo-nitrilo (70%); pf. 224-225ºC.

Ejemplo 2.B20

Se combinaron el compuesto (3) (0,001 mol), trimetil-silanocarbonitrilo (0,0012 mol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (0,020 g), CuI (0,010 g) y CF_{3}COOH/H_{2}O (3 ml) en un tubo herméticamente cerrado y se calentaron a 110ºC durante 10 horas. Se añadieron segundas porciones de los catalizadores Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (0,020 g) y CuI (0,010 g), y CF_{3}COOH/H_{2}O (3 ml) y la mezcla se agitó durante 10 horas a 110ºC. El material se concentró por evaporación rotativa. El residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa. Las fracciones deseadas se concentraron y se purificaron por HPLC preparativa en fase inversa y se secaron con una corriente de N_{2}, y luego a vacío a 40ºC durante 16 horas. Rendimiento: 0,011 g de 4-[[5-etinil-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; pf. 165-175ºC.

Ejemplo 2.B21

Se combinaron el compuesto (3) (0,000906 mol), tributilfenil-estannano (0,000906 mol), Pd(PPh_{3})_{4} (0,002718 mol), y 1,4-dioxano (3 ml) bajo N_{2} en un tubo herméticamente cerrado y se calentó a 110ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró por evaporación rotativa. Se purificó la muestra por HPLC Preparativa en Fase Inversa, y se secó luego bajo una corriente de Ar. El secado a vacío proporcionó 0,0845 g de 4-[[5-fenil-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; pf. 209-214ºC.

Ejemplo 2.B22

El compuesto (3) (0,001 mol), tetraetenil-estannano (0,22 ml), 1,4-dioxano (2 ml) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,112 g) se combinaron en un tubo herméticamente cerrado bajo Ar. La mezcla se agitó y se calentó a 100ºC durante 16 horas. Se añadieron más tetraetil-estannano y Pd(PPh_{3})_{4}. La mezcla de reacción se puso bajo Ar, se agitó y se calentó. La mezcla de reacción se concentró por evaporación rotativa y se purificó sobre HPLC preparativa. El material se secó con una corriente de N_{2}, y se secó a vacío durante 4 horas a 60ºC para obtener 0,422 g de 4-[[5-etenil-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo; pf. 237-242ºC.

Ejemplo 2.B23

El compuesto (3) (0,001225 mol), CuCN (0,001470 mol) y N,N-dimetilformamida (2 ml) se combinaron en un tubo herméticamente cerrado bajo argón, se agitó luego y se calentó a 160ºC durante 16 horas. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/hexano 1/1, y a continuación CH_{2}Cl_{2} puro). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró bajo CH_{2}Cl_{2} a la temperatura ambiente. Se secó el sólido (vacío, 40ºC, 24 horas, obteniéndose 0,0864 g de

45

(24%); pf. 254-259ºC.

Las Tablas 2, 3, 4 y 5 enumeran compuestos de fórmula (I-B) que se prepararon análogamente a uno de los ejemplos anteriores.

TABLA 2

46

Comp. Nº	Ej. Nº	Y	Datos físicos
1	2.B1a	Cl	-
2	2.B1a	Br	pf. 227-228ºC
22	2.B11	NO_{2}	pf. 224-226ºC

TABLA 3

47

Comp.	Ej.	R^{a}	R^{b}	R^{c}	X	Y	Q
Nº.	Nº.
3	2.B1b	CH_{3}	CH_{3}	CH_{3}	NH	Br	H	pf. 227-228ºC
4	2.B2	CH_{3}	CH_{3}	CH_{3}	NH	Cl	NH_{2}	pf. 241-242ºC
5	2.B3	CH_{3}	CH_{3}	CH_{3}	NH	Cl	H	pf. 224-226ºC
6	2.B5	CH_{3}	CH_{3}	CH_{3}	O	Cl	H	pf. 218-219ºC
7	2.B5	CH_{3}	CH_{3}	CH_{3}	S	Cl	H	pf. 264-266ºC
8	2.B5	CH_{3}	Br	CH_{3}	O	Cl	H	pf. 237.238ºC

TABLA 3 (continuación)

Comp.	Ej.	R^{a}	R^{b}	R^{c}	X	Y	Q
Nº.	Nº.
9	2.B3	CH_{3}	Br	CH_{3}	NH	Cl	H	pf. 217-219ºC
10	2.B4	Br	CH_{3}	Br	NH	Cl	H	pf. 262-263ºC
11	2.B4	Br	Br	F	NH	Cl	H	pf. 200-202ºC
12	2.B4	CH_{3}	C(CH_{3})_{3}	CH_{3}	NH	Cl	H	pf.214-215ºC
13	2.B4	CH_{3}	CN	CH_{3}	NH	Cl	H	pf 281-283ºC
14	2.B4	Cl	Cl	CH_{3}	NH	Cl	H	pf. 243-245ºC
15	2.B5	Cl	Br	CH_{3}	O	Cl	H	pf. 244-247ºC
16	2.B5	CH_{3}	Cl	CH_{3}	O	Cl	H	pf. 232-235ºC
17	2.B6	CH_{3}	CN	CH_{3}	O	Br	H	pf. 288-289ºC
18	2.B5	CH_{3}	CN	CH_{3}	O	Cl	H	pf. 283-284ºC
19	2.B7	CH_{3}	CN	CH_{3}	NH	Cl	NH_{2}	pf. 266-268ºC
20	2.B3	Cl	Cl	CH_{3}	NH	Br	H	pf. 253-254ºC
21	2.B3	CH_{3}	Br	CH_{3}	NH	Br	H	pf. 243-245ºC
23	2.B23	CH_{3}	CN	CH_{3}	NH	CN	H	pf. 275-290ºC
24	2.B23	CH_{3}	Br	CH_{3}	NH	CN	H	pf. 291-299ºC
25	2.B14	CH_{3}	CN	CH_{3}	O	Br	NH-CH_{3}	pf. 248-250ºC
26	2.B14	CH_{3}	CN	CH_{3}	O	Br	NH_{2}	pf. 255-256ºC
27	2.B14	CH_{3}	CH_{3}	CH_{3}	O	Br	NH_{2}	-
28	2.B14	CH_{3}	CH_{3}	CH_{3}	O	Br	NH-CH_{3}	pf. 213-214ºC
29	2.B14	CH_{3}	CN	CH_{3}	O	Br	NH-C_{2}H_{5}	pf. 263-264ºC
30	2.B14	CH_{3}	CN	CH_{3}	O	Cl	NH_{2}	pf. 272-274ºC
31	2.B14	CH_{3}	CH_{3}	CH_{3}	O	Cl	NH_{2}	pf. 199-202ºC
32	2.B11	CH_{3}	CH_{3}	CH_{3}	NH	NO_{2}	H	pf. >300ºC
33	2.B5	CH_{3}	CH_{3}	CH_{3}	O	Br	H	pf. 207-215ºC
34	2.B5	CH_{3}	CH_{3}	CH_{3}	O	Cl	Cl	pf. 225-226ºC
35	2.B5	CH_{3}	CN	CH_{3}	O	Cl	Cl	pf. 273-276ºC
36	2.B6	CH_{3}	CN	CH_{3}	O	Cl	Br	pf. 281-282ºC
37	2.B5	CH_{3}	CH_{3}	CH_{3}	O	Cl	Br	pf. 214-215ºC

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TABLA 4

48

Comp.	Ej.	R^{a}	R^{b}	R^{c}	X	Y	Q	Z
Nº	Nº
38	2.B17C	CH_{3}	CN	CH_{3}	O	Br	H	C(=O)-CH_{3}	pf. 194-196ºC

TABLA 5

49

Com. Nº	Ej. Nº	R^{a}	R^{b}	X	Y	Q
39	2.B5	Cl	Cl	S	Br	H	pf. 198-200ºC

2.C. Ejemplo farmacológico

Ejemplo 2.C.1

Se utilizó el mismo ensayo descrito anteriormente para los compuestos de fórmula (I-A) (ejemplo 1.C.1) para la evaluación in vitro de los agentes anti-HIV de fórmula (I-B). Se demostró que los compuestos de fórmula (I-B) inhiben eficazmente el HIV-1. Valores particulares de IC_{50}, CC_{50} y SI de compuestos de fórmula (I-B) se enumeran a continuación en la Tabla 6.

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TABLA 6

Co. Nº	IC_{50}	CC_{50}	SI	Co. Nº	IC_{50}	CC_{50}	SI
	(\muM)	(\muM)			(\muM)	(\muM)
2	0.030	82.6	2730	10	0.005	0.4	92
3	0.006	4.4	738	11	0.002	0.4	183
1	0.004	10.9	2787	12	0.020	48.5	2393
4	0.002	10.0	5555	13	0.0005	0.4	860
5	0.002	0.4	178	14	0.002	0.4	191
6	0.009	>100	>11049	15	0.010	>100	>9661
7	0.084	>100	>8298	16	0.010	>100	10416
8	0.012	>100	>8298	17	0.002	>10	>6451
9	0.003	1.2	376	18	0.001	>10	7142

3. Compuestos de fórmula (I-C)

En lo sucesivo, el término "TA" significa temperatura ambiente, "THF" significa tetrahidrofurano y "EtOAc" significa acetato de etilo.

3.A. Preparación de los compuestos intermedios

Ejemplo 3.A1

Se preparó el material de partida 2,4-dicloro-1,3,5-triazina con un rendimiento de 34,8% por el método de Synthesis 1981, 907. Se preparó una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,0238 mol) en 1,4-dioxano (120 ml) con agitación enérgica. Se añadió 4-aminobenzonitrilo (0,0240 mol) en una sola porción, dando como resultado una suspensión. Se añadió N,N-bis(1-metiletil)-etanamina (0,0241 mol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 48 horas. Se concentró la mezcla de reacción a vacío para producir un jarabe viscoso anaranjado que se disolvió en EtOAc y se trató con NaOH 1 M frío. Las fases acuosas reunidas se extrajeron de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el filtrado se evaporó para dar 5,27 g de un polvo amarillo que se sometió a cromatografía súbita sobre gel de sílice (eluyente: 100% CH_{2}Cl_{2} a 90:10 CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 3,87 g de un sólido blanco que se recristalizó en CH_{3}CN, se separó por filtración y se secó, obteniéndose 3,57 g (64,8%) de 4-[(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino]benzonitrilo (compuesto intermedio 1).

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3.B. Preparación de los compuestos finales

Ejemplo 3.B.

Se disolvió parcialmente el compuesto intermedio (1) (0,00160 mol) con agitación en 1,4-dioxano (10 ml). Se añadieron sucesivamente 2,4,6-trimetilbencenamina (0,00164 mol) y N,N-bis(1-metiletil)etanamina (0,00164 mol), y la suspensión resultante se calentó a reflujo con agitación. La mezcla se clarificó a 40-50ºC. Después de 4,5 días a reflujo, la mezcla de reacción se enfrió a TA, se diluyó con Et_{2}O, y se trató con NaOH 1 M frío. Se añadió EtOAc para disolver todo el material entre las dos capas. La fase orgánica se separó y se extrajo con NaOH 1 M frío. Las fracciones acuosas reunidas se lavaron con EtOAc, añadiendo NaOH sólido para ajustar el pH a un valor > 10. Las fases orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío para proporcionar 0,60 g de un sólido céreo de color pardo. Esta fracción se purificó por cromatografía súbita en columna de gel de sílice (eluyente: 100% CH_{2}Cl_{2} a 80:20 CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 0,40 g de un sólido céreo de color blanco que se recristalizó en CH_{3}CN. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,24 g (45,4%) de 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (compuesto 1).

Ejemplo 3.B.2

Se añadieron NaH (0,0025 mol) y THF (5 ml) a un matraz equipado con un embudo de adición. Se añadió gota a gota una solución de 2,4,6-trimetilfenol (0,00206 mol) en THF (15 ml) con agitación durante 15 minutos. Se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añadió el compuesto intermedio (1) (0,00203 mol) en una sola porción. La mezcla de reacción se agitó durante 4 días. La reacción se extinguió por vertido sobre hielo (75 ml). Después de la fusión, se formó una cantidad muy pequeña de precipitado. La mezcla se trató con Et_{2}O y EtOAc, y se separaron las fracciones. El pH de la fracción acuosa se ajustó a > 10 por tratamiento con NaOH sólido y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se trataron con NaOH 1 M frío. Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO_{4}. La concentración a vacío proporcionó 0,65 g de un polvo blanco. Esta fracción se recristalizó en CH_{3}CN, se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,50 g (74,4%) de 4-[[4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (compuesto 2).

Ejemplo 3.B3

Se añadieron compuesto intermedio (1) (0,00203 mol) y 1,4-dioxano (15 ml) a un matraz y se agitó. Se añadieron sucesivamente 2,4,6-trimetilbencenotiol (0,00204 mol) y N,N-bis(1-metiletil)etanamina (0,00207 mol), y se agitó a la temperatura ambiente. Después de agitar durante una hora, se añadió THF (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 64 horas y se enfrió a TA. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc: y se trató con NaOH 1 M frío. La fase acuosa se extrajo con EtOAc mientras se mantenía el pH > 10 por adición de NaOH sólido. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para proporcionar 0,75 g de un polvo amarillo. El residuo se cristalizó en CH_{3}CN, se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,64 g (90,7%) de 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)tio]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (compuesto 3).

La Tabla 7 enumera los compuestos de fórmula (I-C) que se prepararon de acuerdo con uno de los ejemplos anteriores.

TABLA 7

50

Comp. Nº	Ej. Nº	X	R^{a}	R^{b}	R^{c}	Datos físicos
1	3.B1	-NH-	CH_{3}	CH_{3}	CH_{3}	pf. 248-249ºC
2	3.B2	-O-	CH_{3}	CH_{3}	CH_{3}	pf. 220-221ºC
3	3.B2	-O-	CH_{3}	Br	Cl	pf. 221-222ºC
4	3.B3	-S	CH_{3}	CH_{3}	CH_{3}	pf. 256-257ºC
5	3.B2	-O-	Br	CH_{3}	Br	pf. 255-257ºC
6	3.B1	-NH-	Br	CH_{3}	Br	pf. 285-286ºC
7	3.B1	-NH-	CH_{3}	Br	CH_{3}	p.f. 248-249ºC

\global\parskip0.900000\baselineskip

3.C. Ejemplo farmacológico

Ejemplo 3.C.1

Se utilizó el mismo ensayo que se ha descrito anteriormente para los compuestos de fórmula (I-A) (ejemplo 1.C.1) para la evaluación in vitro de los agentes anti-HIV de fórmula (I-C). Se demostró que los compuestos de fórmula (I-C) inhiben eficazmente el HIV-1. Valores particulares de IC_{50}, CC_{50} y SI de los compuestos de fórmula (I-C) se enumeran a continuación en la Tabla 8.

TABLA 8

Co. Nº	IC_{50}	CC_{50}	SI	Co. Nº	IC_{50}	CC_{50}	SI
	(\mum)	(\muM)			(\mum)	(\muM)
1	0.0004	9.1	22722	5	0.016	10.1	6452
2	0.0006	>100	>166666	6	0.0005	1.0	1901
3	0.0011	56.2	53536	7	0.0007	27.8	39722
4	0.0022	>100	>46511

4. Preparación de las partículas de la presente invención

Se mezclaron 8 g del compuesto (17) de fórmula (I-A) y 12 g de hidroxipropil-metilcelulosa 2910 5 mPa.s (HPMC 2910 5 mPa.s) hasta que la mezcla fue homogénea. Se alimentó la mezcla a un extrusor Gimac de un solo tornillo L/D 24:1 que tenía los parámetros de operación siguientes: la velocidad del tornillo era 30 revoluciones por minuto, la temperatura fluctuaba desde 70ºC a 235ºC. El rendimiento fue 17 g (85%). El material extruido en fusión se molió y se recogieron las fracciones con tamaño de partícula inferior a 150 \mum (condición I en el punto 6) y entre 500 y 800 \mum (condición II en el punto 6).

5. Estabilidad térmica del compuesto antiviral en el material extruido en fusión

La estabilidad térmica del compuesto (17) de fórmula (I-A) después de extrusión en fusión se determinó por HPLC (cromatografía líquida de alta resolución). No pudo detectarse degradación alguna del compuesto antiviral, lo que confirma la estabilidad térmica de dicho compuesto después de la extrusión en fusión.

6. Estudio de disolución

Se realizaron estudios de disolución in vitro sobre las fracciones de material extruido en fusión descritas en el punto 4. Se añadieron directamente 375 mg de cada fracción al medio de disolución. La fracción con tamaño de partícula entre 500 y 850 \mum se introdujo también en una cápsula de gelatina no. 0 EL, que se añadió luego al medio de disolución (III). El medio de disolución estaba constituido por 900 ml de HCl 0,1 N a 37ºC en el Aparato 2 (USP 23, <711> Disolución, pp. 1791-1793 (paleta, 100 rpm). La concentración del compuesto ingrediente activo (17) de fórmula (I-A) disuelto en el medio de ensayo se determinó apartando una muestra de 3 ml en el momento indicado, sometiendo la muestra a filtración sobre un filtro Millex-LCR, midiendo su absorbancia a 286 nm y calculando la concentración a partir de ella.

Se obtuvieron los resultados siguientes:

	Porcentaje de ingrediente activo disuelto
Tiempo (min)	1	II	III
0	0.00	0.00	0.00
5	6432	33.96	12.90
15	76.44	69.18	52.02
30	82.74	79.50	79.08
45	91.50	84.84	88.98
60	98.34	92.40	92.28
I: \begin{minipage}[t]{155mm} Compuesto (17) de fórmula (I-A): HPMC 2910 5 mPa.s (1:1,5 (p/p)); fracción con tamaño de partícula inferior a 150 \mu m\end{minipage}
II: \begin{minipage}[t]{155mm} Compuesto (17) de fórmula (I-A): HPMC 2910 5 mPa.s (1:1,5 (p/p)); fracción con tamaño de partícula entre 500 y 850 \mu m \end{minipage}
III: \begin{minipage}[t]{155mm} Compuesto (17) de fórmula (I-A): HPMC 2910 5 mPa.s (1:1,5 (p/p)); fracción con tamaño de partícula entre 500 y 850 \mu m introducida en una cápsula de gelatina no. 0 EL.\end{minipage}

El estudio de disolución in vitro de las fracciones del material extruido en fusión y la fracción introducida en una cápsula de gelatina demuestra que la liberación del fármaco alcanzaba al menos 85% después de 60 minutos.

Claims

1. Una partícula constituida por una dispersión sólida que comprende

(a) un compuesto de fórmula

51

Y es CR^{5} o N;

A es CH, CR^{4} o N;

n es 0, 1, 2, 3 ó 4;

Q es -NR^{1}R^{2} o, cuando Y es CR^{5} entonces Q puede ser también hidrógeno;

R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-12}, alquiloxi C_{1-12}, alquilcarbonilo C_{1-12}, alquiloxi-carbonilo C_{1-12}, arilo, amino, mono- o di(alquil C_{1-12})amino, mono- o di(alquil C_{1-12})-aminocar-bonilo en donde cada uno de los grupos alquilo C_{1-12} mencionados anteriormente pueden estar opcional e individualmente cada uno sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, hidroxi-alquiloxi C_{1-6}, carboxilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, ciano, amino, imino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, arilo y Het; o

R^{3} es hidrógeno, arilo, alquilcarbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con alquiloxicarbonilo C_{1-6}; y

R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

L es -X^{1}-R^{6} o -X^{2}-Alk-R^{7} en donde

R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, formilo, ciano, nitro, amino, y trifluorometilo; o cuando Y es CR^{5}, entonces R^{6} y R^{7} pueden seleccionarse también de fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de aminocarbonilo, trihalometiloxi y trihalometilo; o cuando Y es N entonces R^{6} y R^{7} pueden seleccionarse también de indanilo o indolilo, pudiendo estar cada uno de dichos indanilo o indolilo sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, formilo, ciano, nitro, amino, y trifluorometilo;

X^{1} y X^{2} son cada uno independientemente -NR^{3}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)_{2}-;

Alk es alcanodiílo C_{1-4}; o

cuando Y es CR^{5}, entonces L puede seleccionarse también de alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{3-10}, alquinilo C_{3-10}, cicloalquilo C_{3-7}, o alquilo C_{1-10} sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de cicloalquilo C_{3-7}, indanilo, indolilo y fenilo, en donde dichos fenilo, indanilo e indolilo pueden estar sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o en caso posible cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, ciano, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, formilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi y alquilcarbonilo C_{1-6};

Het es un radical heterocíclico alifático o aromático; seleccionándose dicho radical heterocíclico alifático de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo en donde cada uno de dichos radicales heterocíclicos alifáticos puede estar sustituido opcionalmente con un grupo oxo; y seleccionándose dicho radical heterocíclico aromático de pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, y piridazinilo en donde cada uno de dichos radicales heterocíclicos aromáticos puede estar sustituido opcionalmente con hidroxi;

o

un compuesto de fórmula

52

un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en donde -b^{1}=b^{2}-C(R^{2a})=b^{3}-b^{4}= representa un radical bivalente de fórmula

(b-1)-CH=CH-C(R^{2a})=CH-CH=

(b-2)-N=CH-C(R^{2a})=CH-CH=

(b-3)-CH=N-C(R^{2a})=CH-CH=

(b-4)-N=CH-C(R^{2a})=N-CH=

(b-5)-N=CH-C(R^{2a})=CH-N=

(b-6)-CH=N-C(R^{2a})=N-CH=

(b-7)-N=N-C(R^{2a})=CH-CH=x

q es 0, 1, 2; o en caso posible q es 3 ó 4;

R^{1} es hidrógeno, arilo, formilo, alquil-carbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con formilo, alquilcarbonilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6};

R^{2a} es ciano, aminocarbonilo, mono- o di(metil)-aminocarbonilo, alquilo C_{1-6} sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(metil)aminocarbonilo, alquenilo C_{2-6} sustituido con ciano, o alquinilo C_{2-6} sustituido con ciano;

53

en donde cada

A es independientemente N, CH o CR^{6};

B es NH, O, S o NR^{6};

p es 1 ó 2; y

R^{6} es metilo, amino, mono- o dimetil-amino o polihalometilo;

L es alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, en donde cada uno de dichos grupos alifáticos puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de

\text{*}: cicloalquilo C_{3-7},

\text{*}: indolilo o isoindolilo, sustituido cada uno opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo C_{1-6}, hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, polihalometilo, polihalometiloxi y alquilcarbonilo C_{1-6},

\text{*}: fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en donde cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de los sustituyentes definidos en R^{2}; o

L es -X-R^{3} en donde

R^{3} es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en donde cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de los sustituyentes definidos en R^{2}; y

X es -NR^{1}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O) o -S(=O)_{2}-;

Q representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, halo, polihalo-alquilo C_{1-6} o -NR^{4}R^{5}; y

R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-12}, alquiloxi C_{1-12}, alquilcarbonilo C_{1-12}, alquiloxicarbonilo C_{1-12}, arilo, amino, mono- o di(alquil C_{1-12})amino, mono- o di(alquil C_{1-12})amino-carbonilo en donde cada uno de los grupos alquilo C_{1-12} arriba mencionados pueden estar sustituidos opcionalmente y cada uno de modo individual con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, hidroxi-alquiloxi C_{1-6}, carboxilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, ciano, amino, imino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)_{p}R^{6}, -NH-S(=O)_{p}R^{6}, -C(=O)R^{6}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6}, -C(=NH)R^{6}, arilo y Het; o

Y representa hidroxi, halo, cicloalquilo C_{3-7}, alquinilo C_{2-6} sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, alquinilo C_{2-6} sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, alquilo C_{1-6} sustituido con ciano o -C(=O)R^{6}, alquiloxi C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)_{p}R^{6}, -NH-S(=O)_{p}R^{6}, -C(=O)R^{6}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6}, -C(=NH)R^{6} o arilo;

Het es un radical heterocíclico alifático o aromático; dicho radical heterocíclico alifático se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiper-idinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo, en donde cada uno de dichos radicales heterocíclicos alifáticos puede estar sustituido opcionalmente con un grupo oxo; y dicho radical heterocíclico aromático se selecciona de pirrolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, en donde cada uno de dichos radicales heterocíclicos aromáticos puede estar sustituido opcionalmente con hidroxi;

o

un compuesto de fórmula

54

un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en donde -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula

(a-1);-CH=CH-CH=CH-

(a-2);-N=CH-CH=CH-

(a-3);-N=CH-N=CH-

(a-4);-N=CH-CH=N-

(a-5);-N=N-CH=CH-

n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y en el caso en que -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- es (a-1), entonces n puede ser también 5;

R^{1} es hidrógeno, arilo, formilo, alquil-carbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquiloxi-carbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con formilo, alquilcarbonilo C_{1-6}, alquiloxi-carbonilo C_{1-6}; y

55

en donde cada uno de

A es independientemente N, CH o CR^{4};

B es NH, O, S o NR^{4};

p es 1 ó 2; y

R^{4} es metilo, amino, mono- o dimetilamino o polihalometilo;

\text{*}: cicloalquilo C_{3-7},

\text{*}: indolilo o isoindolilo, sustituido cada uno opcionalmente con uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo C_{1-6}, hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, polihalometilo, polihalometiloxi y alquilcarbonilo C_{1-6},

L es -X-R^{3} en donde

X es -NR^{1}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)_{2}-;

con la salvedad de que los compuestos en los cuales

\text{*}: L es alquilo C_{1-3}; R^{1} se selecciona de hidrógeno, etilo y metilo; -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula (a-1); n es 0 ó 1 y R^{2} se selecciona de fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo, etiloxi y nitro; o

\text{*}: L es -X-R^{3}, X es -NH-; R^{1} es hidrógeno; -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula (a-1); n es 0 ó 1 y R^{2} se selecciona de cloro, metilo, metiloxi, ciano, amino y nitro y R^{3} es fenilo, sustituido opcionalmente con un solo sustituyente seleccionado de cloro, metilo, metiloxi, ciano, amino y nitro;

y los compuestos

\text{*}: N,N'-dipiridinil-(1,3,5)-triazina-2,4-diamina;

\text{*}: (4-cloro-fenil)-(4-(1-(4-isobutilfenil)-etil)-(1,3,5)triazin-2-il)-amina

no están incluidos; y

(b) uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables.

2. Una partícula de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende un compuesto de fórmula (I-A) como se define en la reivindicación 1.

3. Una partícula de acuerdo con la reivindicación 2, en la cual el compuesto de fórmula (I-A) es un compuesto en donde Y es CR^{5} o N; A es CH, CR^{4} o N; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; Q es -NR^{1}R^{2}; R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-12}, alquiloxi C_{1-12}, alquilcarbonilo C_{1-12}, alquiloxicarbonilo C_{1-12}, arilo, amino, mono- o di(alquil C_{1-12})amino, mono- o di(alquil C_{1-12})aminocarbonilo en donde cada uno de los grupos alquilo C_{1-12} mencionados anteriormente puede estar sustituido opcionalmente y cada uno de modo individual con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno de modo independiente de hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, hidroxi-alquiloxi C_{1-6}, carboxilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, ciano, amino, imino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, arilo y Het; o R^{1} y R^{2} considerados juntos pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono- o di(alquil C_{1-12})aminoalquilideno C_{1-4}; R^{3} es hidrógeno, arilo, alquilcarbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con alquiloxicarbonilo C_{1-6}; cada R^{4} es independientemente hidroxi, halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi; R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; L es -X^{1}-R^{6} o -X^{2}-Alk-R^{7} en donde R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, formilo, ciano, nitro, amino, y trifluorometilo, X^{1} y X^{2} son cada uno independientemente -NR^{3}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)_{2}-, y Alk es alcanodiílo C_{1-4}; arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, ciano, nitro, y trifluorometilo; Het es un radical heterocíclico alifático o aromático; dicho radical heterocíclico alifático se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo en donde cada uno de dichos radicales heterocíclicos alifáticos puede estar sustituido opcionalmente con un grupo oxo; y dicho radical heterocíclico aromático se selecciona de pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo en donde cada uno de dichos radicales heterocíclicos aromáticos puede estar sustituido opcionalmente con hidroxi.

4. Una partícula de acuerdo con la reivindicación 2, en la cual el compuesto de fórmula (I-A) se selecciona de

4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrilo;

6-[(2,6-diclorofenil)metil]-N2-(4-fluorofenil)-2,4-pirimidinadiamina;

4-[[4-[(2,4-diclorofenil)metil]-6-[(4-hidroxibutil)-amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo;

4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[(3-hidroxipropil)-amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo;

N-[2-[(4-cianofenil)amino]-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-4-pirimidinil]acetamida;

N-[2-[(4-cianofenil)amino]-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-4-pirimidinil]-butanamida;

4-[[2-amino-6-(2,6-diclorofenoxi)-4-pirimidinil]amino]-benzonitrilo;

4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;

4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[[3-(2-oxo-1-pirrol-idinil)propil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;

4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[[2-(2-hidroxietoxi)-etil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo monohidrocloruro;

4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[(2,3-dihidroxipropil)-amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;

4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-(hidroxiamino)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;

4-[[4-[(2-cianoetil)amino]-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;

4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[[2-(1-pirrolidinil)-etil]amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo;

4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-metil-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo;

N2-(4-bromofenil)-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-metil-2,4-pirimidinadiamina;

4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo;

4-[[2-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-benzonitrilo;

4-[[4-[(2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo;

4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenoxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;

4-[[4-[(2,6-diclorofenil)tio]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo;

4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;

4-[[4-[[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo;

4-[[4-[(2,4-dicloro-6-metilfenil)amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo;

4-[[2-[(cianofenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetilbenzonitrilo;

4-[[4-[(2,4-dibromo-6-fluorofenil)amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo;

4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-metil-2-pirimidinil]amino]-bencenoacetonitrilo;

4-[[4-[metil(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo;

4-[[4-[(2,4,6-triclorofenil)amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo;

4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)tio]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo;

4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo;

4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo;

4-[[2-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-4-pirimidinil]amino]benzonitrilo;

4-[[4-(2-bromo-4-cloro-6-metilfenoxi)-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo;

4-[[4-[(4-cloro-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo;

3,5-dicloro-4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-4-pirimidinil]-amino]benzonitrilo;

4-[[4-[[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrilo;

4-[[4-[(2,4-dibromo-3,6-diclorofenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;

4-[[4-[(2,6-dibromo-4-propilfenil)amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo;

4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzamida;

4-[[4-[(4-(1,1-dimetiletil)-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo;

4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-4-pirimidinil]oxi]-3,5-dimetilbenzonitrilo;

4-[[4-[(4-cloro-2,6-dimetilfenil)amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo;

4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-5-metil-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetilbenzonitrilo;

4-[[4-[[4-(1,1-dimetiletil)-2,6-dimetilfenil]amino]-5-metil-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo;

4-[[4-[(4-bromo-2,6-dimetilfenil)amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo;

4-[[5-metil-4-[(2,4,6-trimetilfenil)tio]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo;

4-[[4-[(2,6-dibromo-4-propilfenil)amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo;

4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzamida, N3-óxido;

N2-(4-clorofenil)-N4-(2,4,6-trimetilfenil)-2,4-pirimidinadiamina;

4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil]amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo;

4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-5-metil-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetil-benzonitrilo;

4-[[4-[(fenilmetil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;

4-[[4-amino-6-(2,6-dimetilfenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]-amino]benzonitrilo;

4-[[4-amino-6-[(2-cloro-6-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;

4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;

4-[[4-(hidroxiamino)-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;

4-[[4-amino-6-[(2-etil-6-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;

4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)tio]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;

4-[[4-(hidroxiamino)-6-[(2,4,6-triclorofenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]-benzonitrilo;

4-[[4-amino-6-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]-amino]benzonitrilo;

4-[[4-(hidroxiamino)-6-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]-benzonitrilo;

4-[[4-amino-6-[(2,4-dicloro-6-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]-benzonitrilo;

4-[[4-[(2,4-dicloro-6-metilfenil)amino]-6-(hidroxiamino)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;

4-[[4-(hidroxiamino)-6-(2,4,6-triclorofenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo, trifluoroacetato (1:1);

4-[[4-(4-acetil-2,6-dimetilfenoxi)-6-amino-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;

4-[[4-amino-6-(2,4,6-tribromofenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]-amino]benzonitrilo;

4-[[4-amino-6-(4-nitro-2,6-dimetilfenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;

4-[[4-amino-6-(2,6-dibromo-4-metilfenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;

4-[[4-amino-6-(4-formil-2,6-dimetilfenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;

4-[[4-amino-6-[(2,4-diclorofenil)tio]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;

4-[[4-[(5-acetil-2,3-dihidro-7-metil-1H-inden-4-il)oxi]-6-amino-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;

4-[[4-amino-6-[(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;

4-[[4-amino-6-[(2-cloro-4,6-dimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;

4-[[4-amino-6-[[2,4-dicloro-6-(trifluorometil)fenil]-amino]-1,3,5-triazin-2-il]-amino]benzonitrilo;

4-[[4-amino-6-[[metil(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]-benzonitrilo;

4-[[4-amino-6-[(2,6-dibromo-4-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]-benzonitrilo;

4-[[4-amino-6-[[2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil]amino]-1,3,5-triazin-2-il]-amino]benzonitrilo;

un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isómera del mismo.

5. Una partícula de acuerdo con la reivindicación 4, en la cual el compuesto de fórmula (I-A) es

4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo;

6. Una partícula de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende un compuesto de fórmula (I-B) como se define en la reivindicación 1.

7. Una partícula de acuerdo con la reivindicación 6, en la cual el compuesto de fórmula (I-B) es un compuesto en donde -b^{1}=b^{2}-C(R^{2a})=b^{3}-b^{4}= es un radical de fórmula (b-1); q es 0; R^{2a} es ciano o -C(=O)NH_{2}; Y es ciano, -C(=O)NH_{2} o un halógeno; Q es hidrógeno o -NR^{4}R^{5}; y L es -X-R^{3} en donde R^{3} es fenilo sustituido.

8. Una partícula de acuerdo con la reivindicación 7, en la cual el compuesto de fórmula (I-B) es un compuesto en donde R^{2a} es ciano; Y es halo; Q es NH_{2}; L es X-R^{3} en donde X es NR^{1}, O o S, y R^{3} es fenilo sustituido con alquilo C_{1-6}, halógeno o ciano.

9. Una partícula de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8 en la cual el compuesto de fórmula (I-B) es un compuesto en donde L es -X-R^{3} en donde R^{3} es fenilo 2,4,6-trisustituido, seleccionándose cada sustituyente independientemente de cloro, bromo, fluoro, ciano o alquilo C_{1-4}.

10. Una partícula de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6, 7 ó 9, en la cual el compuesto de fórmula (I-B) es un compuesto en donde Y es cloro o bromo y Q es hidrógeno o amino.

11. Una partícula de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en la cual el compuesto de fórmula (I-B) es un compuesto en donde el resto situado en la posición 2 del anillo de pirimidina es un grupo 4-ciano-anili-
no.

12. Una partícula de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6, 7 ó 11, en la cual el compuesto de fórmula (I-B) es un compuesto en donde el resto situado en la posición 2 del anillo de pirimidina es un grupo 4-ciano-anilino, L es -X-R^{3} en donde R^{3} es un fenilo 2,4,6-trisustituido, Y es un halógeno y Q es hidrógeno o NH_{2}.

13. Una partícula de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6, 7, 9, 10, 11 ó 12 en la cual el compuesto de fórmula (I-B) se selecciona de

4-[[5-cloro-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrilo;

4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenoxi)-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo;

4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-ciano-2,6-dimetilfeniloxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;

un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isómera de los mismos.

14. Una partícula de acuerdo con la reivindicación 13, en la cual el compuesto de fórmula (I-B) es 4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-ciano-2,6-dimetilfeniloxi)-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrilo;

un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isómera del mismo.

15. Una partícula de acuerdo con la reivindicación 14 en la cual el compuesto de fórmula (I-B) es 4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-ciano-2,6-dimetilfeniloxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo.

16. Una partícula de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende un compuesto de fórmula (I-C) como se define en la reivindicación 1.

17. Una partícula de acuerdo con la reivindicación 16, en la cual el compuesto de fórmula (I-C) es un compuesto en donde n es 1; -a^{1}=a^{2}-a^{3}-a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula (a-1); R^{1} es hidrógeno o alquilo; R^{2} es ciano; aminocarbonilo; mono- o di(metil)aminocarbonilo; alquilo C_{1-6} sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(metil)aminocarbonilo; y L es -X-R^{3} en donde R^{3} es fenilo sustituido.

18. Una partícula de acuerdo con la reivindicación 17 en la cual el compuesto de fórmula (I-C) es un compuesto en donde L es -X-R^{3} en donde X es -NR^{1}-, -O- o -S-, y R^{3} es fenilo sustituido con alquilo C_{1-6}, halógeno o ciano.

19. Una partícula de acuerdo con la reivindicación 18, en la cual el compuesto de fórmula (I-C) es un compuesto en donde L es -X-R^{3} en donde R^{3} es un grupo fenilo disustituido o un grupo fenilo trisustituido, seleccionándose cada sustituyente independientemente de cloro, bromo, fluoro, ciano o alquilo C_{1-4}.

20. Una partícula de acuerdo con la reivindicación 19, en la cual el compuesto de fórmula (I-C) es 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]1,3,5-triazin-2-il]amino]-benzonitrilo;

21. Una partícula de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el compuesto de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C) es 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo, 4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-ciano-2,6-dimetilfenoxi)-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo, 4-[[4-amino-5-cloro-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzo-nitrilo, 4-[[5-cloro-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo, 4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenoxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo, 4-[[4-amino-5-cloro-6-[(4-ciano-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]
amino]benzonitrilo, 4-[[5-bromo-6-[(4-ciano-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo, 4-[[4-amino-5-cloro-6-(4-ciano-2,6-dimetilfeniloxi)-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo, 4-[[2-[(cianofenil)amino]-4-pirimidinil]
amino]-3,5-dimetilbenzonitrilo o 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]-benzonitrilo;

un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isómera de los mismos.

22. Una partícula de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el polímero soluble en agua es un polímero que tiene una viscosidad aparente de 1 a 5000 mPa.s cuando se disuelve a 20ºC en una solución acuosa al 2% (p%v).

23. Una partícula de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el polímero soluble en agua se selecciona del grupo que comprende

-: alquilcelulosas,

-: hidroxialquilcelulosas,

-: hidroxialquil-alquilcelulosas,

-: carboxialquilcelulosas,

-: sales de metal alcalino de carboxialquilcelulosas,

-: carboxialquilalquilcelulosas,

-: ésteres de carboxialquilcelulosa,

-: almidones,

-: pectinas,

-: derivados de quitina,

-: di-, oligo- o polisacáridos,

-: ácidos poliacrílicos y las sales de los mismos,

-: poli(alcohol vinílico),

-: poli(óxidos de alquileno) tales como poli(óxido de etileno) y poli(óxido de propileno) y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno.

24. Una partícula de acuerdo con la reivindicación 23, en la cual el polímero soluble en agua se selecciona del grupo que comprende metilcelulosa; hidroximetilcelulosa; hidroxietilcelulosa; hidroxipropilcelulosa; hidroxibutilcelulosa; hidroxietil-metilcelulosa; hidroxipropil-metilcelulosa; carboximetilcelulosa; carboximetilcelulosa sódica; carboximetiletilcelulosa; carboximetilamino-pectina sódica; quitosano; trehalosa; ciclodextrinas o un derivado de las mismas; ácido algínico, sales de metal alcalino y de amonio del mismo; carragenanos; galactomananos; tragacanto; agar-agar; goma arábiga; goma guar; goma de xantano; poli(óxido de etileno); poli(óxido de propileno); y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno.

25. Una partícula de acuerdo con la reivindicación 23, en la cual el polímero soluble en agua se selecciona de Eudragit E® e hidroxipropil-metilcelulosa.

26. Una partícula de acuerdo con las reivindicaciones 23 ó 25, en la cual el polímero soluble en agua es un copolímero de metacrilato de aminoalquilo.

27. Una partícula de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, en la cual el polímero soluble en agua es hidroxipropil-metilcelulosa.

28. Una partícula de acuerdo con la reivindicación 27, en la cual la hidroxipropil-metilcelulosa tiene una viscosidad aparente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mPa.s cuando se disuelve a 20ºC en una solución acuosa al 2% (p/v).

29. Una partícula de acuerdo con la reivindicación 28, en la cual la hidroxipropil-metilcelulosa tiene una viscosidad aparente de aproximadamente 3 a aproximadamente 15 mPa.s cuando se disuelve a 20ºC en una solución acuosa al 2% (p/v).

30. Una partícula de acuerdo con la reivindicación 29, en la cual la hidroxipropil-metilcelulosa tiene una viscosidad aparente de aproximadamente 5 mPa.s cuando se disuelve a 20ºC en una solución acuosa al 2% (p/v).

31. Una partícula de acuerdo con la reivindicación 30, en la cual la hidroxipropil-metilcelulosa es hidroxipropil-metilcelulosa HPMC 2910 5 mPa.s.

32. Una partícula de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual la relación peso a peso (a):(b) está comprendida en el intervalo de 1:1 a 1:899.

33. Una partícula de acuerdo con la reivindicación 32, en la cual la relación peso-peso (a):(b) está comprendida en el intervalo de 1:1 a 1:100.

34. Una partícula de acuerdo con la reivindicación 33, en la cual la relación peso-peso (a):(b) está comprendida en el intervalo de 1:1 a 1:5.

35. Una partícula de acuerdo con la reivindicación 31, en la cual la relación peso-peso (a):(b) está comprendida en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:3.

36. Una partícula de acuerdo con la reivindicación 35, en la cual la relación peso-peso (a):(b) está comprendida en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1,5.

37. Una partícula de acuerdo con la reivindicación 35, en la cual la relación peso-peso (a):(b) está comprendida en el intervalo de aproximadamente 1:1,5 a aproximadamente 1:3.

38. Una partícula de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones, en la cual el compuesto de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C) se encuentra en una fase no cristalina.

39. Una partícula de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, en la cual la dispersión sólida se encuentra en la forma de una solución sólida que comprende (a) y (b), o en la forma de una dispersión en la cual está dispersado (a) amorfo o microcristalino o (b) amorfo o microcristalino más o menos uniformemente en una solución sólida que comprende (a) y (b).

40. Una partícula de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene un tamaño de partícula menor que 1500 \mum.

41. Una partícula de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene un tamaño de partícula menor que 250 \mum.

42. Una partícula de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene un tamaño de partícula menor que 125 \mum.

43. Una partícula de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende adicionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

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44. Una dispersión sólida que comprende

(a): un compuesto de fórmula (I-A), (I-B), o (I-C) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21; y

(b): uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables.

45. Una dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 44, en la cual el polímero soluble en agua es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 31.

46. Una dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 44 ó 45, en la cual la relación peso-peso de los componentes (a):(b) es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 32 a 37.

47. Una dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 44 a 46, que se encuentra en la forma de una solución sólida que comprende (a) y (b).

48. Una dispersión sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 44 a 46, en la cual la dispersión sólida se encuentra en la forma de una solución sólida que comprende (a) y (b), o en la forma de una dispersión en la cual el componente (a) amorfo o microcristalino o el componente (b) amorfo o microcristalino está dispersado más o menos uniformemente en una solución sólida que comprende (a) y (b).

49. Una forma de dosificación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de partículas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43.

50. Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 49, que es una tableta.

51. Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 50 para la liberación inmediata de un compuesto de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C) después de ingestión oral, en la cual dichas partículas están distribuidas homogéneamente en toda una mezcla de un diluyente y un desintegrador.

52. Una forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 49 a 51, rodeada por un recubrimiento de película que comprende un polímero formador de película, un plastificante y opcionalmente un pigmento.

53. Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 51, en la cual el diluyente es una mezcla secada por pulverización de lactosa monohidratada y celulosa microcristalina (75:25), y el desintegrador es crospovidona o croscarmelosa.

54. Una forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 49 a 53, en la cual el peso de dichas partículas es al menos 40% del peso total de la forma de dosificación.

55. Una forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 49 a 54, que contiene de 200 a 400 mg de un compuesto de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C) por forma de dosificación unitaria.

56. Una forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 49 a 54, que contiene desde 5 a 200 mg de un compuesto de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C) por forma de dosificación unitaria.

57. Un proceso de preparación de una partícula de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43 caracterizado porque se seca por pulverización una solución de los componentes (a) y (b).

58. Un proceso de preparación de una partícula de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43, caracterizado porque se mezclan los componentes (a) y (b), se extruye dicha mezcla a una temperatura comprendida en el intervalo 20-300ºC y se muele el material extruido, y opcionalmente se tamizan las partículas.

59. Un proceso de preparación de una partícula de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43, caracterizado porque se muele o se tritura una dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 44 a 48.

60. Una partícula de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43, constituida por una solución sólida que comprende dos partes en peso de un compuesto de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C) y tres partes en peso de hidroxipropil-metilcelulosa HPMC 2910 5 mPa.s, que puede obtenerse por mezcla de dichos componentes, extrusión de la mezcla a una temperatura comprendida en el intervalo de 20ºC-300ºC, trituración del material extruido, y opcionalmente tamizado de las partículas así obtenidas.

61. Un proceso de preparación de una dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 44 a 48, caracterizado por

(a): secar por pulverización una solución de los componentes (a) y (b);

(b): preparar una solución de los componentes (a) y (b), verter dicha solución sobre una superficie grande, a fin de formar una película delgada, y evaporar el disolvente de la misma; o

(c): extruir en fusión los componentes (a) y (b).

62. Un proceso de preparación de una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 49 a 56, caracterizado por mezclar una cantidad terapéuticamente eficaz de partículas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43 con excipientes farmacéuticamente aceptables y comprimir dicha mezcla en tabletas o introducir dicha mezcla en cápsulas.

63. Partículas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43 para uso en la preparación de una forma de dosificación farmacéutica para administración oral a un mamífero que padece una infección viral.

64. Partículas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 43 para uso en la preparación de una forma de dosificación farmacéutica para administración oral a un mamífero que padece una infección viral, en la cual puede administrarse una forma de dosificación simple de este tipo una vez al día a dicho mamífero.

65. Uso de partículas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43 para la preparación de una forma de dosificación farmacéutica para administración oral a un mamífero que padece una infección viral.

66. Uso de partículas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43 para la preparación de una forma de dosificación farmacéutica para administración oral a un mamífero que padece una infección viral, en donde puede administrarse una forma de dosificación simple de este tipo una sola vez al día a dicho mamífero.

67. Un paquete de producto farmacéutico adecuado para venta comercial que comprende un envase, una forma de dosificación oral de un compuesto de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 49 a 56, y asociada con dicho paquete información escrito.