PT1888537E - Processo para preparar 4-[(1,6-dihidro-6-oxo-2-pirimidinil)amino benzonitrilo - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA PREPARAR 4-[(1,6-DIHIDRO-6-OXO-2-PIRIMIDINIL)AMINO BENZONITRILO" Âmbito da invenção

Esta invenção relaciona-se com um processo para preparar 4-[(1,6-dihidro-6-oxo-2-pirimidinil)-amino]benzonitrilo (I) partindo de um éster do ácido 4-oxo-l,6-dihidro-pirimidinilcarboxílico (II) ou partindo de um derivado de guanidina que é reagido com um éster do ácido alcoximetileno malónico para um éster (II) que é convertido em (I), cuja sequência de reação pode ser um procedimento num só recipiente.

Antecedentes da Invenção 0 virus causador da sindrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) é geralmente conhecido como o vírus da imunodeficiência humana (HIV). A propagação do HIV causou e continua a causar graves problemas de saúde por todo o mundo. Vários fármacos inibidores do HIV foram desenvolvidos que são atualmente usados no combate ao vírus. Estes fármacos provaram ser eficazes na supressão do vírus, em particular quando usados em terapia de combinação. No entanto não existe nenhuma terapia capaz de eliminar completamente o vírus do organismo.

Muitas classes de inibidores de HIV estão atualmente disponíveis e muitas novas estão a ser exploradas. Uma dessas classes é a de inibidores de transcriptase reversa não-nucleósidos (NNRTIs). Esta classe compreende vários fármacos que são usados em terapia anti-HIV enquanto outros NNRTIs estão em várias etapas de desenvolvimento. Um deles é o composto 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]- 2 amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrilo, também conhecido como TMC278. Este composto, as suas propriedades assim como várias abordagens sintéticas para a sua preparação foram descritos na WO-03/16306. O TMC278, que está presentemente em desenvolvimento clinico, apresenta não apenas uma atividade pronunciada contra o vírus de tipo selvagem, como também contra muitas variantes mutadas.

Consequentemente existe a necessidade de produzir grandes quantidades deste componente ativo em processos que fornecem o produto com elevado rendimento e com um elevado grau de pureza. Uma estratégia de síntese que foi desenvolvida para preparar este composto envolve emparelhar (E)-4-amino-3,5-dimetilcinamonitrilo (B) com anilinopirimidina (C) para obter TMC278 como definido no esquema de reação seguinte, em que o composto TMC278 é representado pela fórmula (A).

A preparação do intermediário (B) foi descrita na WO-04/016581 compreendendo acoplar 4-iodo-2,6-dimetilanilina (D) (X = I) com acrilonitrilo na presença de paládio em carvão vegetal, acetato de sódio como base e dimetilacetamida como solvente. 3

CH2=CHCN, Pd/C, NaOAc, DMA, Δ

(B) lado foi reação de (I), em A preparação do intermediário (C) por outro descrita na WO-03/16306 como compreendendo uma halogenação de 4-oxo-l,6-dihidro-pirimidina particular com POCI3.

0 composto (I), que por vezes é representado pela sua forma tautomérica (!') :

(Γ) pode ser preparado seguindo o procedimento descrito em Synthetic Communications, 27 (11), 1943-1949 (1997) : 4

A reação de (E) com (F) resulta na libertação de metil mercaptano, um composto tóxico e com cheiro intenso, que pode ser detetado pelo cheiro mesmo em pequenas concentrações como 2 ppb. A remoção completa deste mercaptano é portanto uma necessidade, sendo um desafio dificil para purificar. Este facto torna este processo impraticável para produção em grande escala. A WO-OO/27825 divulga no p. 14 a sintese de análogos estruturais do composto (I) possuindo um substituinte Y na posição 5 e um substituinte Q na posição 6 da porção pirimidina. 0 grupo Y nestes análogos estruturais não pode ser hidrogénio e em particular é halogénio e nunca é um grupo de éster carboxilico como necessário no processo da presente invenção. Para além disso, a sintese divulgada nesta referência não inclui o passo de descarboxilação, que é essencial no processo da presente invenção.

Embora o processo da técnica anterior mencionado acima por via dos intermediários (E) e (F) possa ser útil para preparar pequenas quantidades do produto de fórmula (I) desejado, há necessidade de um processo que possa ser utilizado em grande escala de produção de multi-kilogramas 5 e maiores quantidades, que seja reprodutível, que seja económico e através do qual se obtenha o produto final com elevado rendimento e com um elevado grau de pureza. Desde que o processo seja um objeto da presente invenção.

Resumo da Invenção A presente invenção relaciona-se com um processo para preparar um intermediário na síntese de TMC278, em particular relaciona-se com um processo para preparar um composto de fórmula:

O) em que o composto de fórmula (I) é preparado por desalcoxicarbonilação de um éster do ácido 4-oxo-l,6-dihidro-pirimidinil carboxílico de fórmula (II):

(II) em que R é Ci-4alquilo.

Num aspeto adicional, a invenção relaciona-se com um processo para preparar o composto de fórmula (I), como especificado acima, em que o composto de fórmula (I) é preparado por condensação de um derivado de guanidina de fórmula (III) com um éster do ácido alcoximetileno malónico de fórmula (IV), obtendo assim um intermediário (II), como especificado acima, que é desalcoxicarboxilado para obter o produto final desejado de fórmula (I) , como definido no 6 esquema de reação seguinte em que cada R, independentemente dos outros radicais R, representa Ci-4alquilo:

Numa forma de realização, a conversão de (III) em (II) para obter (I) é realizada num procedimento num só recipiente, sem isolamento do intermediário (II).

Descrição Pormenorizada da Invenção TMC278 ocorre em formas estereoisoméricas, mais especif icamente como as formas isoméricas E e Z. A forma preferida de TMC278 é o isómero E, i.e. (E)—4—[[4—[[4—(2 — cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrilo (daqui em diante denominado E-TMC278). 0 outro isómero é o isómero Z de TMC278, i.e. (Z) — 4 — [ [4- [[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrilo (que é referido como Z-TMC278). Sempre que aqui se fizer menção a 'TMC278', refere-se à forma E, assim como a qualquer mistura de ambas as formas que predominantemente contém a forma E, por exemplo, pelo menos 80%, em particular pelo menos 90%, mais em particular pelo menos 95%, ou mesmo pelo menos 99% da forma E. O composto (I) ocorre em duas formas tautoméricas, nomeadamente as que têm estrutura (I) e (I'). Para o fim desta divulgação e reivindicações, as estruturas (I) e (I') devem ser consideradas como se referindo à mesma entidade quimica e ambas (I) e (I') devem ser consideradas como representações equivalentes dessa entidade quimica. 7

Conforme aqui usado, cada radical R, independentemente uns dos outros, representa Ci-4alquilo. 0 último define radicais hidrocarboneto saturados de cadeia linear ou ramificada com 1 até 4 átomos de carbono tais como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-l-propilo, 2-metil-2-propilo. De especial interesse são os radicais Ci-4alquilo em que o átomo de carbono ligado ao átomo de oxigénio forma um grupo metileno. Ci~4alquilo é preferencialmente um Ci-4alquilo linear (i.e. n. Ci-4alquilo tal como n.propilo). Mais preferencialmente cada R independentemente é selecionado de entre metilo e etilo. Numa forma de realização todos os radicais R são metilo, numa outra forma de realização todos os radicais R são etilo. A conversão de (II) para (I) envolve uma reação de desalcoxicarbonilação com expulsão de CO2. Esta reação pode ser realizada sob as condições descritas por Krapcho (ver por exemplo Krapcho et al., J. Org. Chem., 43, 138-147 (1978); Krapcho, Synthesis, 805-822, 893-914 (1982)).

Em formas de realização preferidas, a reação é realizada na presença de um sal adequado de fórmula MX em que M é um metal, um catião amónio ou amónio substituído, e X é um anião com propriedades nucleofílicas. M por exemplo pode ser um ião de metal alcalino ou metal alcalino terroso, por exemplo, um ião de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio. Amónio ou amónio substituído compreende, por exemplo, NH4+, amónio quaternário em que o amónio é substituído com alquilo (preferencialmente Ci-4alquilo) e/ou benzilo, por exemplo, tetra n.butilamónio, trimetil benzil amónio, tributil benzilamónio. Grupos X adequados são os aniões de halogenetos, em particular cloro e bromo; aniões de ácido carboxílico, em particular Ci- 4alquilcarboxilatos, tais como acetato ou propionato; cianetos. São preferidos cloro, bromo, acetato e cianeto, o acetato sendo particularmente preferido. De especial interesse são os sais de metais alcalinos dos aniões mencionados acima. Exemplos particulares de sais MX que podem ser usados são cianeto de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, brometo de sódio, cianeto de potássio, acetato de potássio, cloreto de potássio, brometo de potássio, acetato de tetra n.butilamónio, cianeto de tetra n.butilamónio. A conversão de (II) para (I) pode ser realizada num solvente adequado inerte na reação, os solventes preferidos sendo solventes apróticos dipolares tais como dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), triamida de ácido hexametilfosfórico (HMPT), N-metilpirrolidona (NMP), dimetilsulfóxido (DMSO), acetonitrilo e semelhantes, incluindo misturas destes. Um solvente particularmente preferido é NMP.

Num modo preferido de realizar o processo desta invenção, a reação de desalcoxicarbonilação de (II) é realizada em NMP na presença de um sal de acetato, por exemplo, acetato de potássio ou, em particular, acetato de sódio. Este modo particular de realizar a reação de desalcoxicarboxilação não foi até agora descrito na literatura e provou ser muito eficaz. A reação de desalcoxicarboxilação pode ser realizada a temperatura elevada, por exemplo, a uma temperatura na gama de cerca de 130°C até à temperatura de refluxo da mistura de reação, em particular na gama de cerca de 140 °C até cerca de 170°C, mais especif icamente na gama de cerca de 140°C até cerca de 160°C. Preferencialmente a reação de desalcoxicarboxilação é realizada durante determinado período de tempo, tal como desde cerca de 24 - 120 horas, 9 ou em particular desde cerca de 24 - 48 horas, ou mais em particular desde cerca de 24 - 36 horas. Numa forma de realização, a reação é realizada a pressão aumentada permitindo assim temperaturas mais elevadas tais como até 200°C ou aquecimento por micro-ondas. Isto permite que o tempo de reação seja reduzido para períodos de tempo de várias horas, por exemplo, cerca de 2 - 6 horas.

Em particular as condições de reação preferidas mencionadas acima, i.e. realizar a reação em NMP com um sal de acetato tal como acetato de sódio ou potássio, permite o uso de aquecimento por micro-ondas ou o uso de pressão aumentada e temperaturas mais elevadas como mencionado acima, reduzindo assim o tempo de reação ao mesmo tempo que se obtém o produto final desejado com elevado rendimento e pureza.

No final da desalcoxicarbonilação um ácido pode ser adicionado à mistura de reação. 0 ácido é preferencialmente adicionado quando o passo de desalcoxicarbonilação é completado. 0 ácido que é adicionado preferencialmente um ácido orgânico tal como um ácido alquilcarbónico, em particular um ácido Ci-4alquilcarbónico, por exemplo ácido acético ou propiónico. Sem estar limitado pela teoria, assume-se que a adição do ácido decompõe o sal de pirimidinilóxido de fórmula

(Γ) em que M é como definido acima, para obter o produto final desejado de fórmula (I). 0 ácido é preferencialmente adicionado à mistura de reação que está a temperatura mais 10 elevada tal como na gama de cerca de 100 °C até cerca de 150°C, em particular cerca de 120°C até cerca de 140°C. O rendimento pode ser ainda mais otimizado colocando o produto resultante num alcanol menor tal como um Cq-^alcanol, preferencialmente etanol, e aquecendo, preferencialmente refluxando a mistura de alcanol por um período que pode variar desde poucos minutos até poucas horas, por exemplo, desde cerca de 10 min até cerca de 3 horas, em particular desde cerca de 30 min até cerca de 2 horas. O intermediário de fórmula (II) pode ser preparado condensando um derivado de guanidina de fórmula (III) com um éster do ácido alcoximetileno malónico de fórmula (IV) . Esta reação pode ser realizada num solvente adequado, preferencialmente um solvente aprótico dipolar tal como qualquer dos solventes mencionados acima em relação à reação de (II) para (I). Um solvente preferido é NMP. Ésteres preferidos de fórmula (IV) são ésteres dimetílicos e dietílicos do ácido metoxi e etoximetileno malónico. O derivado metilo é frequentemente referido como dimetil (metoximetileno)malonato. A reação de (III) com (IV) é preferencialmente realizada a temperatura elevada por exemplo a uma temperatura na gama de cerca de 7 0 °C até cerca de 130°C, em particular cerca de 80°C até cerca de 120°C. A mistura é deixada reagir durante um período de tempo suficiente para completar a reação, período esse que pode variar por exemplo desde cerca de 30 min até cerca de 3 horas, em particular desde cerca de 1 até 2 horas.

Um aspeto particular desta invenção relaciona-se com um processo para preparar o composto de fórmula (I) partindo dos intermediários (III) e (IV) para obter o intermediário (II) e subsequente desalcoxicarbonilação do (II) para obter 11 o composto (I). Cada passo deste processo pode ser realizado no mesmo solvente ou mistura de solventes e usando as mesmas condições de reação como descrito acima para a preparação do produto final (I) partindo de (II) e a reação de (III) com (IV).

Numa forma de realização, este processo é realizado num procedimento num só recipiente, sem isolamento do intermediário (II) . 0 procedimento num só recipiente pode ser realizado no mesmo solvente. Um solvente particular adequado para este processo num só recipiente é NMP. Esta variante do processo oferece a possibilidade de sintetizar o composto (I) de um modo rápido, simples e direto.

Numa forma de realização, o sal usado na desalcoxicarboxilação é adicionado à mistura de reação usada na condensação de (III) com (IV), i.e. no inicio do procedimento da reação. Isto tem a vantagem prática de que o sal não tem que ser adicionado ao reator no meio do procedimento de reação, i.e. após terminada a reação de (III) com (IV). Para além disso verificou-se que o sal não interfere na reação de condensação de (III) com (IV) . Um sal particular adequado a este processo num só recipiente é um sal de acetato tal como um acetato de metal alcalino, por exemplo acetato de sódio.

Uma caracteristica adicional da presente invenção compreende o facto de que os intermediários de fórmula (II) são compostos novos. Por isso, num aspeto adicional, a invenção fornece um composto de fórmula (II) com a estrutura quimica como especificado acima, em que R é como definido acima, assim como os seus sais de adição de ácido. 0 termo "sais de adição de ácido" como aqui mencionado deve compreender quaisquer sais estáveis, cujos intermediários de fórmula (II) são capazes de formar. São preferidos sais 12 de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, que são as formas de sal de adição de ácido não tóxicas. Os sais podem ser convenientemente obtidos tratando a forma de base com os ácidos apropriados como ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos hidrohálicos, por exemplo clorídrico, hidrobrómico e semelhantes; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico e semelhantes; ou ácidos orgânicos, por exemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidroxi-1,2,3-propano-tricarboxílico, metanosulfónico, etanosulfónico, benzenosulfónico, 4-metilbenzenosulfónico, ciclohexanosulfâmico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico e semelhantes. Inversamente a forma de sal pode ser convertida por tratamento com metais alcalinos na forma de base livre. 0 termo sais de adição deve também incluir os hidratos ou solvatos que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar, incluindo, por exemplo, alcoolatos tal como metanolatos ou etanolatos. 0 processo da presente invenção permite aumentar a escala de produção para multi-kilogramas e quantidades maiores, e é reprodutível e económico. 0 produto final desejado é obtido com elevado rendimento e com um elevado grau de pureza. Outras vantagens que podem ser mencionadas são a disponibilidade dos materiais de partida e reagentes que podem estar disponíveis comercialmente ou são fáceis de preparar. 0 intermediário de fórmula (I) pode também ser usado na síntese de TMC120, i.e. 4-[[4-[(2,4, 6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo, que é um NNRTI adicional que está a ser atualmente desenvolvido como um microbicida na prevenção da transmissão da infeção por HIV como divulgado na WO-03/094920. TMC120, a sua síntese e 13 propriedades foram descritos na WO-99/50250. Para preparar TMC120, o composto (I) é convertido no composto (C) como descrito acima e o último composto (C) é reagido com 2,4,6-trimetilanilina obtendo assim o composto TMC120. Análogos similares de TMC278 e TMC120 podem ser obtidos de um modo semelhante.

Todas as referências citadas nesta especificação são aqui incorporadas na sua integridade.

Os seguintes exemplos pretendem ilustrar a presente invenção e não limitá-la aos mesmos.

Exemplos Exemplo 1

Uma mistura de 64 g (0,4 mol) de (4-cianofenil) guanidina, 98,4 g (1,2 mol) de acetato de sódio e 76,6g (0,44 mol) de dimetil(metoximetileno)malonato em 600 mL de N- metilpirrolidinona (NMP) foi aquecida até 100°C e agitada durante 1 hora a essa temperatura. 64,8 mL de água desmineralizada foram adicionados e a mistura de reação foi adicionalmente aquecida até à temperatura de refluxo. Cerca de 100 mL do solvente foram evaporados até a temperatura da mistura de reação ter atingido uma gama entre 155°C e 160°C. Subsequentemente a mistura de reação foi refluxada durante 30 horas. O conjunto é deixado arrefecer até 20-25°C e 25g de auxiliar de filtração foram adicionados. Após agitar a mistura durante 1 hora a 20-25°C, o precipitado foi filtrado e lavado com 40 mL de NMP. O solvente foi destilado sob vácuo e o residuo foi aquecido até 120°C. 300 mL de ácido acético foram adicionados gota-a-gota (durante 15 minutos) ao residuo aquecido enquanto se manteve a temperatura a 130°C. Depois da adição do ácido acético, a mistura foi aquecida até 150°C e agitada a essa temperatura durante 15 minutos. Subsequentemente, a mistura foi deixada 14 arrefecer até 20-25°C. 0 precipitado formado foi filtrado e lavado com etanol (1 x 200 mL e 1 x 80mL). 400mL de etanol foram adicionados ao precipitado lavado e esta mistura foi aquecida e refluxada durante 1 hora. Após arrefecimento até 20-25°C, o precipitado foi filtrado, lavado com 100 mL de etanol e seco a 50°C sob vácuo durante 16 horas. Rendimento: 65,6g de 4-[(1,4-dihidro-4-oxo-2-pirimidinil)-amino]benzonitrilo.

Exemplo 2

Uma mistura de 64 g (0,4 mol) de (4-cianofenil) guanidina, 98,4 g (1,2 mol) de acetato de sódio e 76,6g (0,44 mol) de dietil(etoximetileno)malonato em 600 mL de N-metilpirrolidinona (NMP) foi aquecida até 100°C e agitada durante 1 hora a essa temperatura. 81 mL de água desmineralizada foram adicionados e a mistura de reação foi adicionalmente aquecida até à temperatura de refluxo. Cerca de 120 mL do solvente foram evaporados até a temperatura da mistura de reação ter atingido a gama de 155°C a 160°C. Subsequentemente, a mistura de reação foi refluxada durante 72 horas. O conjunto foi deixado arrefecer até 20-25°C e 25g de auxiliar de filtração foram adicionados. Após agitação da mistura durante 1 hora a 20-25°C, o precipitado foi filtrado e lavado com 50 mL de NMP. O solvente foi destilado sob vácuo e o residuo foi aquecido até 130°C. 375 mL de ácido acético foram adicionados gota-a-gota (durante 15 minutos) ao residuo aquecido enquanto se manteve a temperatura a 130°C. Após adição do ácido acético, a mistura foi aquecida até 150°C e agitada a essa temperatura durante 15 minutos. Subsequentemente, a mistura foi deixada arrefecer até 20-25°C. O precipitado formado foi filtrado e lavado com etanol (1 x 250 mL e 1 x lOOmL). 500mL de etanol foram adicionados ao precipitado lavado e esta mistura foi aquecida e refluxada durante 1 hora. Após arrefecimento até 20-25°C, o precipitado foi filtrado, lavado com 100 mL de 15 15 vácuo durante 16 4-[(1,4-dihidro-4-(75,9 % de rendimento) horas. oxo-2- etanol e seco a 50°C sob Rendimento: 80,5g de pirimidinil)amino Jbenzonitrilo

Lisboa, 20 de Novembro de 2013

Claims (18)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para preparar um composto de fórmula 0 Η H

0) ’CN em que o composto de fórmula (I) é preparado por desalcoxicarbonilação do éster do ácido 4-oxo-l,6-dihidro-pirimidinilo de fórmula (II): Η H

(II) em que R é Ci-4alquilo.

2. Processo para preparar um composto de fórmula (I), como definido na reivindicação 1, em que o composto de fórmula (I) é preparado por condensação de guanidina de fórmula (III) com um éster de ácido alcoximetileno malónico de fórmula (IV), obtendo-se assim um intermediário (II), como definido na reivindicação 1, que é desalcoxicarbonilado para obter o produto final desejado de fórmula (I), como definido no seguinte esquema de reação, em que cada R, independentemente dos outros radicais R, é Ci-4alquilo: H

(II) (III) (IV) (I) 2

3. Processo de acordo com a reivindicação 2 em que a conversão de (III) para (II) para obter (I) é realizada numa reação num só recipiente, sem isolamento do intermediário (II).

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3 em que R é metilo ou etilo.

5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4 em que o processo é realizado na presença de um sal.

6. Processo de acordo com a reivindicação 5 em que o sal é representado pela fórmula MX em que M é um metal ou amónio ou amónio substituido, e X é um anião com propriedades nucleofilicas.

7. Processo de acordo com a reivindicação 6 em que M é um metal alcalino, amónio ou amónio substituido e X é um haloqeneto, cianeto ou Ci-^alquilcarboxilato.

8. Processo de acordo com a reivindicação 7 em que M é um metal alcalino e X é Ci-4alquilcarboxilato.

9. Processo de acordo com a reivindicação 8 em que M é sódio e X é acetato.

10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5 em que o processo é realizado num solvente aprótico dipolar.

11. Processo de acordo com a reivindicação 10 em que o solvente é selecionado de entre dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), triamida do ácido 3 hexametilfosfórico (HMPT), N-metilpirrolidona (NMP), dimetilsulfóxido (DMSO) e acetonitrilo.

12. Processo de acordo com a reivindicação 11 em que o solvente é N-metilpirrolidona.

13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 12 em que no final do passo de desalcoxicarbonilação um ácido é adicionado à mistura de reação.

14. Processo de acordo com a reivindicação 13 em que o ácido é um ácido alquilcarbónico.

15. Processo de acordo com a reivindicação 14 em que o ácido é um ácido Ci-4alquilcarbónico.

16. Processo de acordo com a reivindicação 15 em que o ácido é ácido acético.

17. Composto de fórmula h w dl) CN °*γ'Νγ' Ní ROOC ou um seu sal, em que R é Ci 4alquilo.

18 Composto de acordo com a reivindicação 17 em que R é metilo. Lisboa, 20 de Novembro de 2013