JP2013040194A - 4−[(1,6−ジヒドロ−6−オキソ−2−ピリミジニル)アミノベンゾニトリルの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、反応工程が一容器工程(one−pot procedure)でありうる、4−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジニルカルボン酸エステル(II)から出発するまたはアルコキシ−メチレンマロン酸エステルと反応して(I)に転化されるエステル(II)となるグアニジン誘導体から出発する、4−[(1,6−ジヒドロ−6−オキソ−2−ピリミジニル)アミノベンゾニトリルの製造方法に関する。
後天性免疫不全症候群(エイズ)を引き起こすウイルスはヒト免疫不全ウイルス(HIV)として一般的に知られている。HIVの蔓延は世界中で重大な健康問題を引き起こしておりそして引き起こし続ける。多くのHIV阻害薬品が開発され、それらは現在ウイルスを撲滅するために使用されている。これらの薬品は、特に組み合わせ療法で使用される時には、ウイルスの抑制において有効であることが証明された。しかしながら、身体からウイルスを完全に排除しうる療法はない。
本発明はTMC278の合成における中間体の製造方法に関し、特に、それは式(II):
の4−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジニルカルボン酸エステルを脱アルコキシカルボニル化することにより式(I)の化合物を製造する式
に概略記述されている通りにして、式(III)のグアニジン誘導体を式(IV)のアルコキシメチレンマロン酸エステルと縮合させて以上で特定された中間体(II)を得、それを脱アルコキシカルボキシル化して式(I)の所望する最終生成物を得ることにより式(I)の化合物を製造する、以上で特定された式(I)の化合物の製造方法に関する。
TMC278は立体異性体形態で、より特にE−およびZ−異性体形態で生ずる。TMC278の好ましい形態はE−異性体、すなわち(E)−4−[[4−[[4−(2−シアノエテニル)−2,6−ジメチルフェニル]−アミノ]−2−ピリミジニル]−アミノ]−ベンゾニトリル(以下ではE−TMC278と称する)である。他の異性体はTMC278のZ−異性体、すなわち(Z)−4−[[4−[[4−(2−シアノエテニル)−
2,6−ジメチルフェニル]−アミノ]−2−ピリミジニル]−アミノ]−ベンゾニトリル(これはZ−TMC278と称する)である。ここで「TMC278」と述べる場合には常に、E−形態、並びに優先的にE−形態を、例えば少なくとも80%の、特に少なくとも90%の、より特に少なくとも95%の、またはさらに少なくとも99%のE−形態を含有する両方の形態のいずれかの混合物をさす。
シカルボニル化のこの特定の実施方式はこれまでに文献に記載されておらずそして非常に有効であることが証明された。
のピリミジニルオキシド塩を分解して、所望する式(I)の最終生成物を得ることが推定される。酸は好ましくは、例えば約100℃〜約150℃、特に約120℃〜約140℃の範囲内の如き高められた温度にある反応混合物に加えられる。
64g(0.4モル)の(4−シアノフェニル)グアニジン、98.4g(1.2モル)の酢酸ナトリウムおよび76.6g(0.44モル)の(メトキシメチレン)マロン酸ジメチルの600mlのN−メチルピロリドノン(NMP)中混合物を100℃に加熱しそして1時間にわたりこの温度において撹拌した。64.8mlの脱塩水を加えそして反応混合物を還流温度にさらに加熱した。反応混合物の温度が155℃〜160℃の範囲に達するまで約100mlの溶媒を蒸発させた。引き続き、反応混合物を30時間にわたり還流した。全体を20〜25℃に放冷しそして25gの濾過助剤を加えた。混合物を1時間にわたり20〜25℃において撹拌した後に、沈澱を濾別しそして40mlのNMPで洗浄した。溶媒を真空下で蒸留除去しそして残渣を120℃に加熱した。温度を130℃に保ちながら300mlの酢酸を(15分間にわたり)加熱された残渣に滴下した。酢酸の添加後に、混合物を150℃に加熱しそしてこの温度において15分間にわたり撹拌した。引き続き、混合物を20〜25℃に放冷した。生成した沈澱を濾別しそしてエタノール(1×200mlおよび1×80ml)で洗浄した。400mlのエタノールを洗浄された沈殿に加えそしてこの混合物を1時間にわたり加熱しそして還流した。20〜25℃に冷却した後に、沈澱を濾別し、100mlのエタノールで洗浄しそして50℃において真空下で16時間にわたり乾燥した。収量:65.6gの4−[(1,4−ジヒドロ−4−オキソ−2−ピリミジニル)−アミノ]ベンゾニトリル。
64g(0.4モル)の(4−シアノフェニル)グアニジン、98.4g(1.2モル)の酢酸ナトリウムおよび76.6g(0.44モル)の(エトキシメチレン)マロン酸ジエチルの600mlのN−メチルピロリドノン(NMP)中混合物を100℃に加熱しそして1時間にわたりこの温度において撹拌した。81mlの脱塩水を加えそして反応混合物を還流温度にさらに加熱した。反応混合物の温度が155℃〜160℃の範囲に達するまで約120mlの溶媒を蒸発させた。引き続き、反応混合物を72時間にわたり還流した。全体を20〜25℃に放冷しそして25gの濾過助剤を加えた。混合物を1時間にわたり20〜25℃において撹拌した後に、沈澱を濾別しそして50mlのNMPで洗浄した。溶媒を真空下で蒸留除去しそして残渣を130℃に加熱した。温度を130℃に保ちながら375mlの酢酸を(15分間にわたり)加熱された残渣に滴下した。酢酸の添加後に、混合物を150℃に加熱しそしてこの温度において15分間にわたり撹拌した。引き続き、混合物を20〜25℃に放冷した。生成した沈澱を濾別しそしてエタノール(1×250mlおよび1×100ml)で洗浄した。500mlのエタノールを洗浄された沈殿に加えそしてこの混合物を1時間にわたり加熱しそして還流した。20〜25℃に冷却した後に、沈澱を濾別し、100mlのエタノールで洗浄しそして50℃において真空下で16時間にわたり乾燥した。収量:80.5gの4−[(1,4−ジヒドロ−4−オキソ−2−ピリミジニル)−アミノ]ベンゾニトリル(75.9%収率)。
Claims (16)
- Rがメチルまたはエチルである請求項1に記載の方法。
- 塩の存在下で行う請求項1または2に記載の方法。
- 塩が式MXにより表示され、ここでMが金属またはアンモニウムもしくは置換されたアンモニウムであり、そしてXが親核性を有するアニオンである請求項3に記載の方法。
- Mがアルカリ金属、アンモニウムまたは置換されたアンモニウムであり、そしてXがハライド、シアニドまたはC1−4アルキルカルボキシレートである請求項4に記載の方法。
- Mがアルカリ金属であり、そしてXがC1−4アルキルカルボキシレートである請求項5に記載の方法。
- Mがナトリウムであり、そしてXがアセテートである請求項6に記載の方法。
- 双極性の非プロトン性溶媒中で行う請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 溶媒がジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、ヘキサメチル燐酸トリアミド(HMPT)、N−メチルピロリドン(NMP)、ジメチルスルホキシド(DMSO)およびアセトニトリルから選択される請求項8に記載の方法。
- 溶媒がN−メチルピロリドンである請求項9に記載の方法。
- 脱アルコキシカルボニル化段階の終了時に酸を反応混合物に加える請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- 酸がアルキル炭酸である請求項11に記載の方法。
- 酸がC1−4アルキル炭酸である請求項12に記載の方法。
- 酸が酢酸である請求項13に記載の方法。
- Rがメチルである請求項15に記載の化合物。
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