CN114933567B - 一种2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种2‑甲硫基‑4‑嘧啶酮的制备方法，属于医药技术领域。本2‑甲硫基‑4‑嘧啶酮的制备方法，包括4‑羟基‑2‑甲硫基嘧啶‑5‑甲酸乙酯的制备：4‑羟基‑2‑甲硫基嘧啶‑5‑甲酸乙酯；4‑羟基‑2‑(甲硫基)嘧啶‑5‑羧酸的制备：2‑甲硫基‑4‑嘧啶酮的制备：将4‑羟基‑2‑(甲硫基)嘧啶‑5‑羧酸经催化剂加热脱羧，制备2‑甲硫基‑4‑嘧啶酮。本发明避开使用价格昂贵的碘甲烷，以S‑甲基异硫脲硫酸盐与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯作为起始原料，便宜易得污染小，水解过程简单，收率高，以吡啶作为碱性催化剂脱羧效果显著，这些步骤后处理方便，易于在工业上实施。

Description

一种2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备方法。
背景技术
2-甲硫基-4-嘧啶酮是制备利匹韦林重要的中间体。利匹韦林是一种非核苷类HIV-1(NNRTI)抑制剂，用于治疗艾滋病患者。由美国Tibotec Therapeutics公司开发和研制出来的。在2011年5月20日，美国FAD批准了该药的上市。利匹韦林对野生型和突变病的毒株都有高效的抗病毒活性，安全性和耐受性好；其半衰期长、可随餐口服，降低了病人的药物负担。所以研究该药的合成很有意义。
2-甲硫基-4-嘧啶酮目前的合成方法主要有两种：
第一种，以2-硫脲密啶为原料，以氢氧化钠为催化剂，与碘甲烷回流反应24h。此方法收率有82％，但是碘甲烷价格昂贵。
第二种，以甲酰乙酸乙酯为起始原料，以乙醇作为溶剂，与S-甲基异硫脲在0-10℃下反应3h。此方法收率高达95％。但是原料甲酰乙酸乙酯和S-甲基异硫脲在自然界都不稳定存在，S-甲基异硫脲必须成盐保护，而甲酰乙酸乙酯是由甲酸甲酯和乙酸乙酯合成，此方法不是单独得到甲酰乙酸乙酯。
发明内容
本发明为了解决上述技术问题提供一种2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备方法，避开使用价格昂贵的碘甲烷，原料稳定便宜，没有采用危险工艺，适合工业化生产。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：本2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备方法包括：
S1：4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的制备：将S-甲基异硫脲硫酸盐与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯在乙醇-氢氧化钠溶液中反应，得到中间体1，将中间体1和1N盐酸反应，制备4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯，反应式如下：
Figure GDA0004171676820000021
S2：4-羟基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸的制备：将4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯溶于浓度为2.7mol/L的氢氧化钠溶液中，加热水解进行反应，得到中间体2，将中间体2与1N盐酸反应，制备4-羟基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸，反应式如下：
Figure GDA0004171676820000022
Figure GDA0004171676820000031
S3：2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备：将4-羟基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸经催化剂加热脱羧，制备2-甲硫基-4-嘧啶酮，反应式如下：
Figure GDA0004171676820000032
有益效果：以S-甲基异硫脲硫酸盐与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯作为起始原料，便宜易得污染小，水解过程简单，收率高，以吡啶作为碱性催化剂脱羧效果显著，这些步骤后处理方便，易于在工业上实施。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，步骤S1中，S-甲基异硫脲硫酸盐与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯的摩尔比为1:1-1.2。
采用上述进一步的有益效果是：增加其中一种反应物，使整体反应收率更高。
进一步，步骤S1中，在所述乙醇-氢氧化钠溶液中，其体积比为：1:1，，所述氢氧化钠溶液的浓度为7.1mol/L。
采用上述进一步的有益效果是：使整体反应收率更高。
进一步，步骤S1中，反应温度为0-30℃，反应时间为4-10h。
采用上述进一步的有益效果是：合适的温度能增加收率，合适的时间能尽量完全反应。
进一步，步骤S2中，所述4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯与所述氢氧化钠的质量比为1:2.2-3.2。
采用上述进一步的有益效果是：增加其中一种反应物，使整体反应收率更高。
进一步，所述步骤S1和S2中，均采用所述1N盐酸调节中间体1和中间体2的pH值至3-4。
采用上述进一步的有益效果是：调节pH到3-4，使其在钠盐形式中析出。
进一步，步骤S2中，反应温度为70-100℃，反应时间为4-10h。
采用上述进一步的有益效果是：合适的温度能增加收率，合适的时间能尽量完全反应。
进一步，步骤S3中，反应温度为180-230℃，反应时间为4-10h。
采用上述进一步的有益效果是：合适的温度能增加收率，合适的时间能尽量完全反应。
进一步，步骤S3中，催化剂为甲醇钠、氢氧化钠、吡啶中的任意一种。
附图说明
图1为本发明制备的4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的核磁氢谱图；
图2为本发明制备的4-羟基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸的核磁氢谱图；
图3为本发明制备的2-甲硫基-4-嘧啶酮的核磁氢谱图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1：
将37.6g(200mmol)的S-甲基异硫脲硫酸盐投至圆底烧瓶中，缓慢滴加配置好已冷却至室温的260ml(7.1mol/L)氢氧化钠溶液，在室温下搅拌反应15分钟，再缓慢滴加溶于260ml乙醇的13g(240mmol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯，18℃持续反应8小时，反应完成后，将反应液转移至烧杯中，用稀盐酸酸化到pH＝2-3，浓缩反应液后减压抽滤，用冰水洗涤三次，得白色固体39.4g，收率92.1％。
如图1所示：
4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的核磁氢谱简式：1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：13.22(s,1H，-OH),8.42(s,1H,＝CH),4.18(q,J＝7.1Hz,2H,-CH2),2.51(s,3H,-SCH3),1.23(t,J＝7.1Hz,3H,-CH3)。
实施例2：
将37.6g(200mmol)的S-甲基异硫脲硫酸盐投至圆底烧瓶中，缓慢滴加配置好已冷却至室温的260ml(7.1mol/L)氢氧化钠溶液，在室温下搅拌反应15分钟，再缓慢滴加溶于260ml乙醇的10.8g(200mmol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯，18℃持续反应8小时，反应完成后，将反应液转移至烧杯中，用稀盐酸酸化到pH＝2-3，浓缩反应液后减压抽滤，用冰水洗涤三次，得白色固体36.5g，收率85.3％。
如图2所示：
4-羟基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸简式：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.49-12.60(m,1H,-OH),8.52(s,1H,＝CH),2.54(s,3H,-SCH3)。
实施例3：
将37.6g(200mmol)的S-甲基异硫脲硫酸盐投至圆底烧瓶中，缓慢滴加配置好已冷却至室温的260ml(7.1mol/L)氢氧化钠溶液，在室温下搅拌反应15分钟，再缓慢滴加溶于260ml乙醇的13g(240mmol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯，28℃持续反应8小时，反应完成后，将反应液转移至烧杯中，用稀盐酸酸化到pH＝2-3，浓缩反应液后减压抽滤，用冰水洗涤三次，得白色固体31.9g，收率74.5％。
如图3所示：
2-甲硫基-4-嘧啶酮的核磁氢谱简式：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.66(s,1H,-OH),7.84(d,J＝5.7Hz,1H,＝CH)，6.07(d,J＝6.2Hz,1H,＝CH),2.45(s,3H,-SCH3)。
实施例4：
将38.6g(180mmol)的4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯投至圆底烧瓶中，滴加238ml的氢氧化钠溶液(2.7mol/L)，在80℃下回流反应6小时，反应完成后，将反应液转移至烧杯中，用稀盐酸调节pH至中性，减压浓缩反应液后减压抽滤，用冰水洗涤滤饼三次，将滤饼干燥至无减重，得白色固体30.1g，产率89.5％。
实施例5：
将38.6g(180mmol)的4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯投至圆底烧瓶中，滴加238ml的氢氧化钠溶液(2.7mol/L)，在90℃下回流反应6小时，反应完成后，将反应液转移至烧杯中，用稀盐酸调节pH至中性，减压浓缩反应液后减压抽滤，用冰水洗涤滤饼三次，将滤饼干燥至无减重，得白色固体31.6g，产率93.9％。
实施例6：
将38.6g(180mmol)的4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯投至圆底烧瓶中，滴加238ml的氢氧化钠溶液(0.3mol/L)，在80℃下回流反应6小时，反应完成后，将反应液转移至烧杯中，用稀盐酸调节pH至中性，减压浓缩反应液后减压抽滤，用冰水洗涤滤饼三次，将滤饼干燥至无减重，得白色固体26.9g，产率82.6％。
实施例7：
将18.6g(100mmol)的4-羟基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸投至圆底烧瓶中，滴加50ml苯醚，再滴加35ml吡啶，在175℃下回流反应1.5小时，反应完成后减压浓缩回收吡啶，然后向瓶中加入50ml环己烷，减压浓缩，反复三次，直到除净残余吡啶。向瓶中加入400ml石油醚溶解反应产物，用400ml水分三次萃取洗涤石油醚溶液，合并水层后浓缩至干，得白色固体10.1g，收率71.1％。
实施例8：
将18.6g(100mmol)的4-羟基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸投至圆底烧瓶中，滴加50ml苯醚，再滴加35ml吡啶，在195℃下回流反应1.5小时，反应完成后减压浓缩回收吡啶，然后向瓶中加入50ml环己烷，减压浓缩，反复三次，直到除净残余吡啶。向瓶中加入400ml石油醚溶解反应产物，用400ml水分三次萃取洗涤石油醚溶液，合并水层后浓缩至干，得白色固体11.9g，收率83.6％。
实施例9：
将18.6g(100mmol)的4-羟基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸投至圆底烧瓶中，滴加50ml苯醚，再滴加35ml吡啶，在215℃下回流反应1.5小时，反应完成后减压浓缩回收吡啶，然后向瓶中加入50ml环己烷，减压浓缩，反复三次，直到除净残余吡啶。向瓶中加入400ml石油醚溶解反应产物，用400ml水分三次萃取洗涤石油醚溶液，合并水层后浓缩至干，得白色固体12g，收率89.9％。
本发明的合成路线如下：
Figure GDA0004171676820000081
本发明以S-甲基异硫脲硫酸盐为原材料与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯在乙醇-氢氧化钠溶液中反应，得到4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯，溶于氢氧化钠溶液中，加热水解得到4-羟基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸，经催化剂加热脱羧得到2-甲硫基-4-嘧啶酮，生产成本低，操作方便，不采用危险工艺，满足生产者需求。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的制备：将S-甲基异硫脲硫酸盐与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯在乙醇-氢氧化钠溶液中反应，得到中间体1，将中间体1和1N盐酸反应，制备4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯，反应式如下：
Figure FDA0004171676800000011
S2：4-羟基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸的制备：将4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯溶于浓度为2.7mol/L的氢氧化钠溶液中，加热水解进行反应，得到中间体2，将中间体2与1N盐酸反应，制备4-羟基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸，反应式如下：
Figure FDA0004171676800000021
S3：2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备：将4-羟基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸经吡啶加热进行反应，制备2-甲硫基-4-嘧啶酮，反应式如下：
Figure FDA0004171676800000022
2.根据权利要求1所述的2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述S-甲基异硫脲硫酸盐与所述乙氧基甲叉丙二酸二乙酯的摩尔比为1:1-1.2。
3.根据权利要求1所述的2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备方法，其特征在于，步骤S1中，在所述乙醇-氢氧化钠溶液中，其中乙醇与水的体积比为：1:1，所述氢氧化钠溶液的浓度为7.1mol/L。
4.根据权利要求1所述的2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述反应温度为0-30℃，时间为4-10h。
5.根据权利要求1所述的2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备方法，其特征在于，所述步骤S1和S2中，均采用所述1N盐酸调节中间体1和中间体2的pH值至3-4。
6.根据权利要求1所述的2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述反应的温度为70-100℃，时间为4-10h。
7.根据权利要求1所述的2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述反应的温度为180-230℃，时间为4-10h。
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