CN109694354A - 4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法 - Google Patents

4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种4‑氯‑2‑甲硫基嘧啶‑5‑甲酸乙酯的合成方法，以乙氧甲叉、S‑甲基异硫脲硫酸盐为主原料，以氢氧化钠做碱，乙醇‑水为反应溶剂，环合制备中间体；以乙醇和水的混合液反应溶剂，即保证了原料的溶解性，又使得氢氧化钠可以完全溶解，有利于反应的进行，避免了丁基锂等危险物，使得反应原料成本及产能大大提升；中间体以甲苯为溶剂、氯化亚砜与三氯氧磷为氯代试剂，合成4‑氯‑2‑甲硫基嘧啶‑5‑甲酸乙酯；以甲苯为反应溶剂，大大降低了氯代试剂的用量，即使得反应安全性大大提高，又降低了成本，简化了后处理的操作；以氯化亚砜和三氯氧磷为混合氯代试剂，使得反应的收率有较大幅度的提升。

Description

4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法。
背景技术
4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯是一类重要的化学中间体，被广泛地应用于农药、医药、生物等方面。例如合成治疗男性ED特效药西地那非、他达那非等；可用于合成农药化学杀菌剂、除草剂，如丙酯草醚、双草醚等；合成治疗肿瘤药物的极光激酶抑制剂、治疗多种疾病的受体拮抗剂、如内皮素受体拮抗剂、腺苷受体拮抗剂。
在现有的技术中，4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法较多，如CN104496913A、WO2008129380、WO2006071940、CN108101853A等，多为两步合成法。以乙氧甲叉、S-甲基异硫脲硫酸盐等为主原料，合成中间体。中间体再经三氯氧磷氯代，合成最终产品。现有的合成工艺，存在很多问题。第一步环合，以乙醇为溶剂，以乙醇钠或固体氢氧化钠为碱，合成目标中间体。在此步骤中，使用了危险易燃的丁基锂，成本高且温度要求为-78℃，无法工业化生产；使用乙醇钠，成本较高；使用固体氢氧化钠时，因使用的溶剂为乙醇，故反应情况不佳，影响反应进程及收率。第二步氯代，以三氯氧磷为反应溶剂和反应物，处理困难，反应过于剧烈，不易于操作。且三氯氧磷的使用量过大，导致后续处理压力太大，三废很多，且时间加长后产品会分解变质。
发明内容
本发明解决现有技术中存在的上述技术问题，提供一种4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法。
为解决上述问题，本发明的技术方案如下：
4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法,包括以下步骤：
步骤1，以乙氧甲叉、S-甲基异硫脲硫酸盐为主原料，以氢氧化钠做碱，乙醇-水为反应溶剂，环合制备中间体；
步骤2，步骤1所述中间体以甲苯为溶剂、氯化亚砜与三氯氧磷为氯代试剂，在催化剂的作用下，合成4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯。
反应路线为：
优选地，所述步骤1中，反应溶剂中乙醇和水的质量比为5:6.5。
优选地，所述步骤1中，乙氧甲叉、S-甲基异硫脲硫酸盐、氢氧化钠的质量比为：1.16-1.26:1.0:051-0.61。
优选地，所述步骤1中，制备中间体的反应温度为65-70℃，反应时间为1.5-2h。
优选地，所述步骤1的后处理方法为：将反应液趁热倒入冰水中，搅拌后离心，将所得固体干燥。
优选地，步骤2所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，所述N,N-二甲基甲酰胺与步骤1所述中间体的质量比为：0.05-0.10:1.0。
优选地，所述步骤2中，步骤1所述中间体、氯化亚砜、三氯氧磷的质量比为：1.0:0.33-0.39:0.45-0.49。
优选地，所述步骤2的反应温度为55-60℃。
优选地，所述步骤2的后处理方法为：反应液降至室温，分批倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和碳酸钠溶液调pH至8，分液，收集有机相；依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，活性炭脱色.，过滤、干燥，减压浓缩干，再加石油醚，15-20℃搅拌1h，析出固体。抽滤，滤饼用石油醚淋洗、红外灯烘干。
相对于现有技术，本发明的优点如下，
本本发明以乙氧甲叉、S-甲基异硫脲硫酸盐为主原料，以氢氧化钠做碱，乙醇-水为反应溶剂，环合制备中间体；以乙醇和水的混合液反应溶剂，即保证了原料的溶解性，又使得氢氧化钠可以完全溶解，有利于反应的进行，避免了丁基锂等危险物，使得反应原料成本及产能大大提升；第一步中间体直接以盐的形式投入下一步反应，省去了后处理时调酸的过程，省去了萃取过程，使得后处理操作简单易行；
中间体以甲苯为溶剂、氯化亚砜与三氯氧磷为氯代试剂，合成4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯；以甲苯为反应溶剂，大大降低了氯代试剂的用量，即使得反应安全性大大提高，又降低了成本，简化了后处理的操作；以氯化亚砜和三氯氧磷为混合氯代试剂，使得反应的收率有较大幅度的提升。
具体实施方式
实施例1：
第一步
向干净的20L反应瓶中，加入5kg水、5kg乙醇，搅拌均匀后。取固体氢氧化钠1.8kg，加入体系中搅拌30min.，至完全溶解。冰浴降温至25度以下，加入S-甲基异硫脲硫酸盐3.2kg，基本不放热，呈白色浑浊液。加毕，搅拌10min。滴加乙氧甲叉的乙醇溶液(3.88kg乙氧甲叉+1.5kg乙醇)，滴加初期放热，保温30℃以下，后面基本不放热，可加快滴加速度。滴完，升温至65-70℃反应1.5h。反应液趁热缓慢倒入10kg冰水中，搅拌20min。处理液离心机离心，得湿品4.6kg。70-75℃鼓风干燥，至恒重。得类白色固体3.6kg，液相98.2％，收率85.7％。
实施例2：
向干净的500L反应釜中，加入150kg水、150kg乙醇，搅拌均匀后。取固体氢氧化钠54kg，加入体系中搅拌60min.，至完全溶解。冰浴降温至25度以下，加入S-甲基异硫脲硫酸盐96kg，基本不放热，呈白色浑浊液。加毕，搅拌30min。滴加乙氧甲叉的乙醇溶液(116.5kg乙氧甲叉+45kg乙醇)，滴加初期放热，保温30℃以下，后面基本不放热，可加快滴加速度。滴完，升温至65-70℃反应2h。反应液趁热缓慢倒入300kg冰水中，搅拌90min。处理液离心机离心，得湿品135kg。70-75℃鼓风干燥，至恒重。得类白色固体105kg，液相98.5％，收率83.3％。
实施例3：
第二步
向干净的20L反应瓶中，加入第一步中间体3.3kg，甲苯8kg，DMF 241g，呈浑浊液。室温滴加氯化亚砜1200g，滴加前1/2放热，后面基本不放热，可加快滴。滴完，30℃下搅拌30min.。取三氯氧磷1550g，滴加至反应液中。开启加热，缓慢加热至60℃左右，大量气体生成，保温55-60℃搅拌30min.。加热至65℃左右，反应液由浑浊逐渐变为黄色澄清液。反应1h，TLC检测原料反应完。反应液降至室温，分批缓慢倒入5kg冰水中，会放热，最好不要高于20℃。用乙酸乙酯萃取(1.5L*3)，合并有机相，用饱和碳酸钠溶液调pH至8，分液，收集有机相；依次用2L水，2L饱和氯化钠溶液洗涤。100g活性炭室温脱色30min.，过滤。无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，再加2L石油醚，15-20℃搅拌1h，析出固体。抽滤，滤饼用600ml石油醚淋洗。红外灯烘干，得白色固体2.7kg，液相98.5％，收率83.0％。
实施例4：
向干净的500L反应釜中，加入第一步中间体99kg，甲苯240kg，DMF 7.5kg，呈浑浊液。室温滴加氯化亚砜36kg，保温30℃以下。滴毕，搅拌30min.。取三氯氧磷46.5kg，滴加至反应液中。开启加热，缓慢加热至60℃左右，大量气体生成，保温55-60℃搅拌60min.。加热至65℃左右，反应液由浑浊逐渐变为黄色澄清液。反应1.5h，TLC检测原料反应完。反应液降至室温，分批缓慢倒入150kg冰水中，会放热，最好不要高于20℃。用乙酸乙酯萃取(40kg*3)，合并有机相，用饱和碳酸钠溶液调pH至8，分液，收集有机相；依次用60kg水，60kg饱和氯化钠溶液洗涤。3kg活性炭室温脱色60min.，过滤。无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，再加40kg石油醚，15-20℃搅拌1h，析出固体。抽滤，滤饼用4kg石油醚淋洗。40℃鼓风干燥，得白色固体82.5kg，液相98.5％，收率84.5％。
实施例5：
同实施例1的方法制备中间体，不同之处为乙氧甲叉、S-甲基异硫脲硫酸盐、氢氧化钠的质量比，计算所得中间体收率，结果如表1所示：
表1
乙氧甲叉、S-甲基异硫脲硫酸盐、氢氧化钠的质量比 收率％
1.06:1.0:0.41 73
1.16:1.0:0.51 85
1.26:1.0:0.61 84
1.36:1.0:0.71 74
实施例6：
同实施例3的方法制备4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯，不同之处为N,N-二甲基甲酰胺、第一步中间体、氯化亚砜、三氯氧磷的质量比，计算所得4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯收率，结果如表2所示：
表2
N,N-二甲基甲酰胺、第一步中间体、氯化亚砜、三氯氧磷的质量比 收率％
0.03:1.0:0.26:0.40 71
0.05:1.0:0.33:0.45 82
0.10:1.0:0.39:0.49 84
0.15:1.0:0.43:0.54 81
实施例7：
同实施例3的方法制备4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯，不同之处为反应温度，计算所得4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯收率，结果如表3所示：
表3
反应温度℃ 收率％
40 64
75 78
对比例1：
同实施例3的方法制备4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯，不同之处在于甲苯采用表4中的替代溶剂，计算所得4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯收率，结果如表4所示：
表4
替代溶剂 收率％
乙腈 74
DMF 35
二氯甲烷 46
N,N-二甲基苯胺 73
对比例2：
同实施例3的方法制备4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯，不同之处在于改变氯代试剂的种类，计算所得4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯收率，结果如表5所示：
表5
氯代试剂 收率％
氯化亚砜和三氯氧磷(质量比为1.0:1.1) 78
氯化亚砜和三氯氧磷(质量比为1.0:1.5) 82
三氯化磷 56
五氯化磷 47
氯化亚砜 76
需要说明的是上述实施例仅仅是本发明的较佳实施例，并没有用来限定本发明的保护范围，在上述基础上做出的等同替换或者替代均属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法,其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，以乙氧甲叉、S-甲基异硫脲硫酸盐为主原料，以氢氧化钠做碱，乙醇-水为反应溶剂，环合制备中间体；
步骤2，步骤1所述中间体以甲苯为溶剂、氯化亚砜与三氯氧磷为氯代试剂，在催化剂的作用下，合成4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯。
2.如权利要求1所述的4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法,其特征在于，所述步骤1中，反应溶剂中乙醇和水的质量比为5:6.5。
3.如权利要求1所述的4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法,其特征在于，所述步骤1中，乙氧甲叉、S-甲基异硫脲硫酸盐、氢氧化钠的质量比为：1.16-1.26:1.0:051-0.61。
4.如权利要求1所述的4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法,其特征在于，所述步骤1中，制备中间体的反应温度为65-70℃，反应时间为1.5-2h。
5.如权利要求1所述的4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法,其特征在于，所述步骤1的后处理方法为：将反应液趁热倒入冰水中，搅拌后离心，将所得固体干燥。
6.如权利要求1所述的4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法,其特征在于，步骤2所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，所述N,N-二甲基甲酰胺与步骤1所述中间体的质量比为：0.05-0.10:1.0。
7.如权利要求1所述的4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法,其特征在于，所述步骤2中，步骤1所述中间体、氯化亚砜、三氯氧磷的质量比为：1.0:0.33-0.39:0.45-0.49。
8.如权利要求1所述的4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法,其特征在于，所述步骤2的反应温度为55-60℃。
9.如权利要求1所述的4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法,其特征在于，所述步骤2的后处理方法为：反应液降至室温，分批倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和碳酸钠溶液调pH至8，分液，收集有机相；依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，活性炭脱色.，过滤、干燥，减压浓缩干，再加石油醚，15-20℃搅拌1h，析出固体。抽滤，滤饼用石油醚淋洗、红外灯烘干。
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