CN103193719B - 一种4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法，在反应溶剂中加入对胍基苯腈和3-甲氧基丙烯酸酯，加热控温至反应完全，反应液经分离纯化得到4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈；其中所述3-甲氧基丙烯酸酯为3-甲氧基丙烯酸甲酯或者3-甲氧基丙烯酸乙酯。本发明制备方法能够提高产品收率和质量，降低成本，操作简便，是适合工业化生产的利匹韦林中间体的合成路线。
Description
技术领域
本发明属医药产品的制备技术领域，涉及一种新型非核苷类逆转录酶抑制剂利匹韦林(rilpivrine)的重要中间体的制备，具体地，本发明涉及4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈的合成工艺。
背景技术
利匹韦林(rilpivrine)是由美国Tibotec公司开发的新型非核苷类逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse tran-scriptase inhibitor,NNRTI),用于艾滋病的治疗,商品名为Edurant,于2011年5月20日获美国FDA批准上市,具有易合成、抗病毒活性强、口服生物利用度高、安全性好等特点。
已有的合成路线主要是以对胍基苯腈和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯在NMP中先环合，生成中间态，再脱羧成4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈(US20080171878A1)。该制备方法中对胍基苯腈和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯环合比较容易，但第二阶段脱羧特别困难，需要苛刻的反应条件和昂贵的溶剂，并且脱羧不彻底还会造成杂质残留大的问题，另外精制工艺相当繁琐，需要多次多种溶剂进行精制，这些缺点导致此工艺不适合大规模工业化生产，反应式如下：
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法。该制备方法能够提高产品收率和质量，降低成本，操作简便，是适合工业化生产的利匹韦林中间体的合成路线。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是一种4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法，在反应溶剂中加入对胍基苯腈和3-甲氧基丙烯酸酯，加热控温至反应完全，反应液经分离纯化得到4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈；其中所述3-甲氧基丙烯酸酯为3-甲氧基丙烯酸甲酯或者3-甲氧基丙烯酸乙酯；其中反应式如下：
其中Me代表甲基，Et代表乙基。
所述对胍基苯腈与3-甲氧基丙烯酸酯投料量的摩尔比为1:1.0～2.0。
所述反应溶剂选自：水、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、NMP、DMF、DMSO、以及上述溶剂的混合溶剂。优选地，所述反应溶剂选自：甲苯、二甲苯。
所述反应的反应温度为50-150℃，反应时间为10-50小时。优选条件，所述反应的反应温度为100-120℃，反应时间10-20小时。
本发明与现有技术相比，具有如下优点：
(1)本发明方法反应温度低(50-150℃)、时间短(可达到10-20小时)，从而使反应能耗更低，安全性也相应地大大提高。
(2)所用反应溶剂与原工艺相比，更加温和，容易回收利用。
(3)本发明与原工艺相比，杂质生成少，因此后续的精制步骤大大简化，最终所获的产品质量高，纯度可达99.5％以上。
附图说明
图1是本发明的反应流程示意图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。应理解，这些实施例仅用于对本发明进一步说明，而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明所述的内容后，该领域的技术人员对本发明作出一些非本质的改动或调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
在500ml反应瓶中加入甲苯300ml，对胍基苯腈30g，3-甲氧基丙烯酸甲酯34.0g。加热至110-115℃，回流反应，HPLC跟踪至反应完全后停止反应，总共反应20小时左右。撤去加热，冷却至20℃左右，过滤，得到类白色固体，所得固体再用300ml乙醇回流打浆，冷却至20℃，过滤，80度烘干得产品29.8克，收率75％，纯度99.5％。
实施例2
1000ml反应瓶中加入二甲苯500ml，对胍基苯腈65g，3-甲氧基丙烯酸乙酯69.5g。加热(加热至144-146℃)，回流反应。反应14-15小时后，取样HPLC检测，原料基本反应完全。停止加热，待温度冷至20℃左右，过滤，得到类白色固体，所得固体再用500ml乙醇回流打浆，冷却至20度，过滤，产品80℃烘干，得产品54.2g，收率63％，纯度99.6％。
实施例3
500ml反应瓶中加入水300ml，对胍基苯腈30g，3-甲氧基丙烯酸乙酯40g。加热(加热至100-105℃)，回流反应。反应24小时后，取样HPLC检测，原料基本反应完全。停止加热，待温度冷至20℃左右，过滤，得到黄色固体，所得固体用DMF重结晶，再用300ml乙醇回流打浆，冷却至20℃，过滤，产品80度烘干，得产品20.5g，收率51.6％，纯度99.8％。
如上所述，便可以较好地实现本发明。
Claims (1)
1.一种4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法，其特征在于，在反应溶剂中加入对胍基苯腈和3-甲氧基丙烯酸酯，加热控温至反应完全，反应液经分离纯化得到4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈；其中所述3-甲氧基丙烯酸酯为3-甲氧基丙烯酸甲酯或者3-甲氧基丙烯酸乙酯；其中反应式如下：
所述反应的反应温度为100-120℃，反应时间10-20小时，
所述对胍基苯腈与3-甲氧基丙烯酸酯投料量的摩尔比为1:1.0～2.0，
所述反应溶剂选自：水、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、NMP、DMF、DMSO、以及上述溶剂的混合溶剂。
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Application publication date: 20130710 Assignee: Haimen City Chemgoo Pharma Co., Ltd. Assignor: Ningbo Chemgoo Pharmaceutical Technology Innovation Limited Contract record no.: 2018330000002 Denomination of invention: Preparation of a 4-[(4- hydroxy -2- pyrimidyl) amino] benzonitrile Granted publication date: 20150722 License type: Exclusive License Record date: 20180116 |