JP3543709B2 - N−(アミノ−4,6−ジハロピリミジン)ホルムアミド類の製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、下式(I)または(II)のN−(アミノ−4,6−ジハロピリミジン)ホルムアミド類の新規な製造方法に関し、
【0002】
【化7】
一般式(III)の2,5−ジアミノ−4,6−ジハロピリミジンから出発するプロセスである。
【0003】
【化8】
【従来の技術】
N−(アミノ−4,6−ジハロピリミジン)ホルムアミド類たとえばN−(2−アミノ−4,6−ジハロピリミジン−5−イル)ホルムアミドは、抗ウイルス性ヌクレオチド誘導体を製造するための、重要な中間体である(EP−A0684236)。
【0004】
今日まで、N−(2−アミノ−4,6−ジハロピリミジン−5−イル)ホルムアミドの製造方法は、多数開示されている。たとえばEP−A0684236は、アミノマロン酸エステルから出発するN−(2−アミノ−4,6−ジハロピリミジン−5−イル)ホルムアミドの製造方法を記述している。この方法においては、まずアミノマロン酸エステルを、グアニジンを用いて、アルコキシドの存在下に環化して2,5−ジアミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジンとし、ついでこれから、オキシ塩化リンを用いてジメチルホルムアミドの存在下に4,6−ジクロロ−N’−(ジメチルアミノメチレン)ピリミジン−2,5−ジアミンを生成させる。続いて後者を、水性プロピオン酸を用いて、所望する生成物に転化させる。
【0005】
この製造方法の不利益な点は、ひとつは収率が中程度に止まるということであり、いまひとつは、このプロセスが3工程を要するということである。
【0006】
これまで、2,5−ジアミノ−4,6−ジハロピリミジン類たとえば2,5−ジアミノ−4,6−ジクロロピリミジンを製造する方法もまた、多数開示されて来た。たとえば、WO91/01310には、2,5−ジアミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジンから出発して、オキシハロゲン化リンおよびハロゲン化第四アンモニウムまたは弱塩基性第三アミンもしくはその塩の存在下に2,5−ジアミノ−4,6−ジクロロピリミジンを製造する方法を記述している。このプロセスにおいては、オキシハロゲン化リンが溶媒として働く。このプロセスの不利益な点は、工業的規模において実施できないことと、所望する最終生成物が低い収率でしか得られないことである。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、N−(アミノ−4,6−ジハロピリミジン)ホルムアミド類を製造する方法であって、所望する生成物が良好な収率で得られる、より簡単ナ方法を提供することにある。
【0008】
【課題を解決するための手段】
驚くべきことに、一般式(III)の2,5−ジアミノ−4,6−ジハロピリミジンを蟻酸と反応させると、
【0009】
【化9】
[式中、Xはハロゲン原子である。]
一般式(I)または(II)の最終生成物が直接、すなわち中間生成物を経ることなく、すぐれた収率をもって得られることが、いまや見出された。
【0010】
ハロゲン原子としては、ClまたはBrが利用でき、Clの利用が好ましい。したがって、2,5−ジアミノ−4,6−ジハロピリミジンとしては、2,5−ジアミノ−4,6−ジクロロピリミジンまたは2,5−ジアミノ−4,6−ジブロモピリミジンが、好ましく使用できる。
【0011】
【発明の実施形態】
以下、本発明で使用する蟻酸は、蟻酸の濃度が少なくとも70〜98%のものである。
【0012】
式(I)の生成物の製造を所望する場合には、濃度70〜80%の蟻酸を使用し、反応を温度20℃〜60℃、好適には25℃〜55℃において行なうことが好都合である。
【0013】
式(II)の生成物の製造を所望する場合に好都合なのは、濃度80〜98%の蟻酸を使用し、反応を温度0℃〜30℃、好適には10℃〜25℃において行なうことである。
【0014】
驚くべきことに、出発物質である一般式(III)の2,5−ジアミノ−4,6−ジハロピリミジンが、式(IV)の2,5−ジアミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジン
【0015】
【化10】
またはその塩と、オキシハロゲン化リンおよびハロゲン化第四アンモニウムまたはアミンとを、溶媒としてのハロゲン化炭化水素の中で反応させるとき、良好な収率で生成することもまた、見出された。
【0016】
2,5−ジアミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジンは、市場で入手できる化合物である。適当な2,5−ジアミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジンは、そのハイドロハライド、たとえばハイドロクロライドやハイドロブロマイドであってもよい。
【0017】
使用するオキシハロゲン化リンは、オキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンが好適である。
【0018】
使用するアミンは、第一、第二または第三アミンまたはそれらの塩、たとえばハイドロクロライドまたはハイドロブロマイドのいずれでもよい。使用する第四ハロゲン化アンモニウムは、アンモニウムクロライドまたはアンモニウムブロマイドが好適である。通常、これらアミンまたはハロゲン化第四アンモニウムは、2,5−ジアミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジンに対して過剰量、好ましくは、2,5−ジアミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジンの1モルに対して、1〜10モルを使用する。
【0019】
反応は、20℃以上であって使用した溶媒の還流温度以下の温度、好ましくは100〜120℃において行なうことが好都合である。
【0020】
使用するハロゲン化炭化水素は、ハロゲン化脂肪族炭化水素類であることができる。ハロゲン化脂肪族炭化水素の例はハロゲン化アルカン類であり、使用に適するハロゲン化アルカンは、ハロゲン化プロパン類たとえば1,2,3−トリクロロプロパンである。
【0021】
【実施例】
[実施例1] 2,5−ジアミノ−4,6−ジクロロピリミジンの製造
2,5−ジアミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジン・ハイドロクロライド塩(0.14モル、25g)を、乾燥した反応器の中に装入した。乾燥した1,2,3−トリクロロプロパン(51.96ml)をこれに添加し、全体を撹拌した。つづいて、テトラメチルアンモニウム・クロライド(0.29モル、31.25g)、およびPOCl3(0.54〜0.81モル、124.9〜83.28g、50.6〜75.9ml)を添加した。混合物を還流温度(約115℃)に、24時間加熱した。その後、反応混合物を50℃以下に冷却し、氷水(24.44モル、440.44g)を添加して、全体を55℃以下に保った。それから、50%濃度のNaOH(3.12モル、124.92g、163.3ml)を用いて反応混合物のpHを6.5〜7.0に調節し、温度を55℃以下に保った。反応混合物を50〜60℃において、30分間撹拌した。つぎに、テトラヒドロフラン(3.7モル、267.0g、300ml)を添加した。
【0022】
所望でない物質を除去するため、混合物全体をセライト上で濾過し、後続の抽出工程のために、フィルターケークを酢酸エチル(20.5モル、1806.58g、2002.86ml)で洗浄した。有機相(テトラヒドロフランおよび酢酸エチル)を3回、水(5.57モル、100.32g、100.32ml)で洗浄し、NaHCO3上で乾燥して、濾過した。蒸留により酢酸エチルを除去した。ついで、残った有機物質にヘキサン(0.77モル、66.14g、100.36ml)を添加し、全体を10℃以下に冷却し、濾過してから50℃において真空下に乾燥した。
【0023】
表題の生成物(0.09モル、15.71g)が、わずかに茶色みがかった固体として得られ、これは、使用した2,5−ジアミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジン基準で、収率65%に相当する。
【0024】
[実施例2] N−(2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)ホルムアミドの製造
2,5−ジアミノ−4,6−ジクロロピリミジン(0.01モル、2.0g)および水(0.25モル、4.55ml)を、室温で撹拌した。98%濃度の蟻酸(0.4モル、18.27g、14.97ml)を、反応混合物に加えた。ついで反応混合物を50〜55℃に加熱し、この温度に3時間保った。トルエン(0.38モル、34.6g、40ml)を加えて、50℃で高真空下の共沸蒸留を行なった。(トルエンは2回、すなわち全部で80ml加えて、蒸留が十分に行なえるようにした。)
つづいて反応生成物を濾過し、水で洗浄してから、60℃において真空下に乾燥した。0.01モル(2.0g)の上記生成物が得られ、これは収率約90%に相当する。
【0025】
[実施例3] N−(5−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン−2−イル)ホルムアミドの製造
2,5−ジアミノ−4,6−ジクロロピリミジン(0.001モル、2.0g)および98%濃度の蟻酸(0.5モル、22.96g、18.8ml)を、室温で一夜、撹拌した。トルエン(0.94モル、86.76g、18.82ml)を加えて、反応混合物を0〜5℃に冷却した。
【0026】
反応生成物を濾過し、水(1.11モル、20.0g、20.0ml)で洗浄した。ついで生成物を50℃において、真空下に乾燥した。N−(5−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン−2−イル)ホルムアミドが、1H NMRにより、単一の生成物として検出された。0.01モル(1.62g)の上記生成物が得られ、これは収率約70%に相当する。
Claims (6)
- 濃度70〜80%の蟻酸を使用し、反応を温度20℃〜60℃において行なって、式(I)の生成物を製造することを特徴とする請求項1の製造方法。
- 濃度80〜98%の蟻酸を使用し、反応を温度0℃〜30℃において行なって、式(II)の生成物を製造することを特徴とする請求項1の製造方法。
- 反応を、20℃以上であって使用した溶媒の還流温度以下の温度において行なうことを特徴とする請求項4の製造方法。
- 使用する溶媒がハロゲン化アルカン類であることを特徴とする請求項4または5の製造方法。
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