KR20000052540A

KR20000052540A - Ｎ-(아미노-4,6-다이할로피리미딘)포름아마이드의 제조 방법

Info

Publication number: KR20000052540A
Application number: KR1019990059846A
Authority: KR
Inventors: 사이칼리엘리; 브리덴발터
Original assignee: 토마스 케플러, 자비네 루츠; 론자 아게
Priority date: 1998-12-21
Filing date: 1999-12-21
Publication date: 2000-08-25
Also published as: CN1156449C; CZ296832B6; ATE228508T1; HU9904608D0; EP1013647B1; ES2187112T3; NO996325D0; SK283681B6; CZ9904598A3; ATE252087T1; CN1265393A; EP1188750A1; SK178499A3; CZ296753B6; JP3543709B2; PL337354A1; EP1013647A2; ES2204798T3; HUP9904608A3; EP1188750B1

Abstract

하기 화학식 1 및 2의 N-(아미노-4,6-다이할로피리미딘)포름아마이드를,

[화학식 1]

또는,

[화학식 2]

[X는 할로겐 원자]

출발 물질인 하기 화학식 3의 2,5-다이아미노-4,6-다이할로피리미딘과 포름산을 반응시킴으로써 제조하는 신규한 방법을 제공한다.

[화학식 3]

[X는 상기 기술과 동일한 의미].

Description

Ｎ-(아미노-4,6-다이할로피리미딘)포름아마이드의 제조 방법{Process for the preparation of N-(amino-4,6-dihalopyrimidine)formamides}

본 발명은 하기 화학식 1 및 2의 N-(아미노-4,6-다이할로피리미딘)포름아마이드를,

또는,

하기 화학식 3의 2,5-다이아미노-4,6-다이할로피리미딘으로부터 제조하는 것에 관한 것이다.

N-(2-아미노-4,6-다이할로피리미딘-5-일)포름아마이드와 같은 N-(아미노-4,6-다이할로피리미딘)포름아마이드는, 항바이러스성 뉴클레오타이드 유도체 제조에 있어 중요한 중간체이다 (EP-A 0 684 236).

현재까지, N-(2-아미노-4,6-다이할로피리미딘-5-일)포름아마이드의 수많은 제조방법이 알려져 왔다. 일례로, EP-A 0 684 236는, 아미노말로닉 에스테르로부터 시작하여 N-(2-아미노-4,6-다이할로피리미딘-5-일)포름아마이드 제조하는 방법을 기술하였다. 이 방법에서, 알콕사이드 존재하에 구아니딘으로 아미노말로닉 에스테르를 먼저 2,5-다이아미노-4,6-다이하이드록시피리미딘으로 고리화하고, 이후 다이메틸포름아마이드의 존재하에서 이를 포스포러스 옥시클로라이드와 함께함으로써, 4,6-다이클로로-N'-(다이메틸아미노메틸렌)피리미딘-2,5-다이아민을 제조한다. 수성 프로피온산을 이용하여 후자를 목적 생성물로 이후 전환시킨다.

이 방법의 단점은, 한편으로는 목적 생성물의 수율이 그리 높지 않다는 것과, 다른 한 편으로는 이 방법이 3 단계를 거쳐 진행된다는 점이다.

현재까지, 2,5-다이아미노-4,6-다이클로로피리미딘과 같은 2,5-다이아미노-4,6-다이할로피리미딘의 다수의 제조 방법이 공지되어 있다. 일례로, WO 91/01310 에는, 포스포러스 옥시클로라이드 및 4차 암모늄할라이드 또는 약염기성 3차 아민 또는 그의 염의 존재하에서, 2,5-다이아미노-4,6-다이하이드록시피리미딘으로부터 2,5-다이아미노-4,6-다이클로로피리미딘을 제조하는 방법을 기재하고 있다. 이 방법에서는, 포스포러스 옥시클로라이드가 용매로 사용된다.

이 방법은, 산업적 규모에서 재현성이 없고, 목적 최종 생성물이 단지 낮은 수율로 수득된다는 문제점이 있다.

본 발명의 목적은, 목적 생성물을 양호한 수율로 얻는, N-(아미노-4,6-다이할로피리미딘)포름아마이드 제조를 위한 간편한 방법을 제공하는 것이다.

놀랍게도, 하기 화학식 3의 2,5-다이아미노-4,6-다이할로피리미딘을 포름산과 반응시켜 화학식 1 또는 2의 최종 생성물을 직접적으로, 즉 중간체 없이 고 수율로 수득할 수 있음을 발견하였다.

[화학식 3]

[X 는 할로겐 원자]

Cl 또는 Br 을 할로겐 원자로 사용가능하며, 바람직하게는 Cl 을 사용한다. 또한 바람직하게는, 2,5-다이아미노-4,6-다이클로로- 또는 2,5-다이아미노-4,6-다이브로모피리딘을 2,5-다이아미노-4,6-다이할로피리딘으로 사용한다.

하기에서 사용하는 포름산은 최소한 70-98% 강도의 포름산이다.

적절하게는, 화학식 1의 생성물이 필요한 경우, 70-80% 강도의 포름산을 사용하고, 반응은 20℃ 내지 60℃, 바람직하게는 25℃ 내지 55℃의 온도에서 실시한다.

화학식 2의 생성물이 필요한 경우, 적절하게는 80-98% 강도의 포름산을 사용하고, 반응은 0℃ 내지 30℃, 바람직하게는 10℃ 내지 25℃의 온도에서 실시한다.

놀랍게도, 포스포러스 옥시클로라이드 및 4차 암모늄 할라이드 또는 아민의 존재하에 용매로서의 할로겐화 탄화수소와, 화학식 4의 2,5-다이아미노-4,6-다이하이드록시피리미딘 또는 그의 염을 반응시킴으로써, 출발물질인 하기 화학식 3의 2,5-다이아미노-4,6-다이할로피리미딘을 양호한 수율로 수득할 수 있음을 발견하였다.

2,5-다이아미노-4,6-다이하이드록시피리미딘은 시판되는 화합물이다.

적당한 2,5-다이아미노-4,6-다이하이드록시피리미딘으로는 또한 하이드로클로라이드 염 또는 하이드로브로마이드 염과 같은 이들의 하이드로할라이드 염이다.

사용되는 포스포러스 옥시할라이드는, 적절하게는 포스포러스 옥시클로라이드 또는 포스포러스 옥시브로마이드이다.

사용되는 아민은, 1차, 2차, 또는 3차 아민 또는 이들의 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드 염이다. 사용되는 4차 암모늄 할라이드는 적절하게는 암모늄 클로라이드 또는 암모늄 브로마이드이다. 통상적으로, 2,5-다이아미노-4,6-다이하이드록시피리미딘을 기준으로, 아민 또는 4차 암모늄 할라이드를 과량으로 사용하는데, 바람직하게는 2,5-다이아미노-4,6-다이하이드록시피리미딘 1몰에 대하여 1 내지 10 몰의 아민을 사용한다.

반응은, 적절하게는 20℃ 내지 적절한 용매의 환류온도, 바람직하게는 100 내지 120℃ 온도에서 실시한다.

할로겐화된 탄화수소는, 할로겐화 된 지방족 탄화수소일 수 있다. 할로겐화 된 지방족 탄화수소의 예로는 할로겐화 알칸이 있다. 사용하는 할로겐화 알칸은, 1,2,3-트리클로로프로판과 같은 할로겐화 프로판일 수 있다.

실시예

실시예 1

2,5-다이아미노-4,6-다이클로로피리미딘의 제조

2,5-다이아미노-4,6-다이하이드록시피리미딘 하이드로클로라이드(0.14 몰, 25 g)를 건조한 반응기에 채운다. 건조한 1,2,3-트리클로로프로판 (51.96 ml)을 여기에 가하고, 전체를 교반한다. 연이어, 테트라메틸암모늄클로라이드 (0.29 몰, 31.25 g) 를 가하고, 이후 POCl₃(0.54-0.81 몰, 124.9-83.28 g, 50.6-75.9 ml)를 가한다. 반응을 환류 온도 (약 25℃)로 24 시간 동안 가열한다. 반응을 50℃ 이하로 냉각하고, 빙냉수 (24.44 몰, 440.44 g) 를 가하고, 전체를 55℃ 이하로 유지시킨다. 연이어, 50% 강도 NaOH (3.12 몰, 124.92 g, 163.3 ml)를 사용하여 반응을 pH 6.5 내지 7.0로 조절하고, 온도를 55℃ 이하로 유지시킨다. 반응을 50 내지 60℃ 에서 30 분간 교반한다. 테트라하이드로퓨란 (3.7 몰, 267.0 g, 300 ml)을 이후 가한다. 원치 않는 물질을 제거하기위해, 전체 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켜, 후속 추출을 위해 여과된 케이크를 에틸아세테이트 (20.5 몰, 1806.58 g, 2002.86 ml)로 세척한다. 유기층 (테트라하이드로퓨란 및 에틸아세테이트)를 물 (5.57 몰, 100.32 g, 100.32 l)로 3회 세척하고, NaHCO₃로 건조하여 여과한다. 에틸아세테이트는 진공 증류로 제거한다. 헥산 (0.77 몰, 66.14 g, 100.36 ml)을 잔류 유기 물질에 이후 가하고, 전체를 10℃ 이하로 냉각시켜 여과하고, 이후 50℃ 진공에서 건조 시킨다. 표제의 물질 (0.09 몰, 15.71 g)을 약간 갈색의 고체로, 사용한 2,5-다이아미노-4,6-다이하이드록시피리미딘을 기준으로 약 65%의 수율로 수득한다.

실시예 2

N-(2-아미노-4,6-다이클로로피리미딘-5-일)-포름아마이드의 제조

2,5-다이아미노-4,6-다이클로로피리미딘 (0.01 몰; 2.0 g)과 물 (0.25 몰; 4.55 ml)을 상온에서 교반한다. 98% 강도의 포름산 (0.4 몰; 18.27 g; 14.97 ml) 을 이후 반응에 가한다. 반응은 이후 50-55℃ 로 가열하여, 이 온도에서 3 시간 동안 유지시킨다.

톨루엔 (0.38 몰; 34.6 g; 40 ml)을 50℃, 고 진공하의 공비 증류를 위해 첨가한다 (톨루엔은 양호한 증류를 위해 2회 가한다, 즉 총 80 ml).

생성물을 이후 여과하여, 물로 세척하고 60℃ 진공에서 건조한다. 0.01 몰 (2.0 g) 의 상기 생성물을 약 90%의 수율로 수득한다.

실시예 3

N-(5-아미노-4,6-다이클로로피리미딘-2-일)-포름아마이드의 제조

2,5-다이아미노-4,6-다이클로로피리미딘 (0.001 몰; 2.0 g) 과 98% 강도의 포름산 (0.5 몰, 22.96 g, 18.8 ml) 을 상온에서 밤새 교반한다. 톨루엔 (0.94 몰, 86.76 g, 18.82 ml) 을 이후 가하고 0 - 5℃로 반응을 냉각시킨다.

생성물을 여과하여 물 (1.2 몰, 20.0 g, 20.0 ml)로 세척한다. 생성물은 50℃ 진공에서 건조 시킨다. N-(5-아미노-4,6-다이클로로피리미딘-2-일)포름아마이드를¹H NMR에서 유일 화합물로 검출한다. 0.01 몰 (1.62 g) 의 상기 화합물을 약 70%의 수율로 수득한다.

본 발명은, 화학식 3의 2,5-다이아미노-4,6-다이하이드록시피리미딘으로부터 화학식 1 또는 2의 최종 생성물을 직접적으로, 즉 중간체 없이 고 수율로 수득할 수 있는 방법을 제공한다.

Claims

하기 화학식 1 및 2의 N-(아미노-4,6-다이할로피리미딘)포름아마이드의 제조 방법으로서,

[화학식 1]

또는,

[화학식 2]

[X는 할로겐 원자]

화학식 1의 최종 생성물을 제조하기 위해 하기 화학식 3의 2,5-다이아미노-4,6-다이할로피리미딘을 포름산과 반응시킴을 포함하는 방법.

[화학식 3]

[X는 상기 기술과 동일한 의미]
제 1 항에 있어서, 화학식 1의 생성물 제조를 위해 70 내지 80% 강도의 포름산을 사용하고, 반응을 20℃ 내지 60℃의 온도로 실행하는 것을 특징으로하는 방법.
제 1 항에 있어서, 화학식 2의 생성물 제조를 위해 80 내지 90% 강도의 포름산을 사용하고, 반응을 0℃ 내지 30℃의 온도로 실행하는 것을 특징으로하는 방법.
제 1 내지 3 항에 있어서, 하기 화학식 3의 2,5-다이아미노-4,6-다이할로피리미딘을,

[화학식 3]

용매인 할로겐화 탄화수소 내의 포스포러스 옥시클로라이드 및 4차 암모늄 할라이드 또는 아민과, 하기 화학식 4의 2,5-다이아미노-4,6-다이하이드록시피리미딘 또는 그의 염을 반응시킴으로써 제조하는 방법.

[화학식 4]
제 4 항에 있어서, 반응을 20℃ 내지 적정 용매의 환류 온도 사이 온도에서 실시하는 방법.
제 4 항 또는 5항에 있어서, 사용되는 용매는 할로겐화 알칸인 방법.
하기 화학식 3의 2,5-다이아미노-4,6-다이할로피리미딘을,

[화학식 3]

[X는 할로겐 원자]

용매인 할로겐화 탄화수소 내의 포스포러스 옥시클로라이드 및 4차 암모늄 할라이드 또는 아민과, 하기 화학식 4의 2,5-다이아미노-4,6-다이하이드록시피리미딘 또는 그의 염을 반응시킴으로써 제조하는 방법.

[화학식 4]