CZ9904598A3 - Způsob výroby N-(amino-4,6-dihalogenpyrimidin)formamidů - Google Patents
Způsob výroby N-(amino-4,6-dihalogenpyrimidin)formamidů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ9904598A3 CZ9904598A3 CZ19994598A CZ459899A CZ9904598A3 CZ 9904598 A3 CZ9904598 A3 CZ 9904598A3 CZ 19994598 A CZ19994598 A CZ 19994598A CZ 459899 A CZ459899 A CZ 459899A CZ 9904598 A3 CZ9904598 A3 CZ 9904598A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- diamino
- formula
- reaction
- dihalopyrimidine
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 title description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- -1 quaternary ammonium halide Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- HWSJQFCTYLBBOF-UHFFFAOYSA-N 2,5-diamino-4-hydroxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound NC1=NC(O)=C(N)C(O)=N1 HWSJQFCTYLBBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims abstract description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZXWGHENZKVQKPX-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidine-2,5-diamine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C(N)C(Cl)=N1 ZXWGHENZKVQKPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CFXQEHVMCRXUSD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-Trichloropropane Chemical compound ClCC(Cl)CCl CFXQEHVMCRXUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- NWWSFOPCCPZHAT-UHFFFAOYSA-N n-(5-amino-4,6-dichloropyrimidin-2-yl)formamide Chemical compound NC1=C(Cl)N=C(NC=O)N=C1Cl NWWSFOPCCPZHAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IIVYOQGIZSPVFZ-UHFFFAOYSA-N 2,5-diamino-4-hydroxy-1h-pyrimidin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC(O)=C(N)C(=O)N1 IIVYOQGIZSPVFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical class CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- XYWHZUCZNRMJGO-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide Chemical compound NC1=NC(Cl)=C(NC=O)C(Cl)=N1 XYWHZUCZNRMJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu výroby N-(amino-4,6-dihalogenpyrimidin)formamidů.
Dosavadní stav techniky
N-(amino-4,6-dihalogenpyrimidin)formamidy jako je N-(2-amino-4,6-dihalogenpyrimidin-5-yl)formamid jsou důležité meziprodukty pro výrobu antivirových nukleotidových derivátů (EP-A 0 684 236).
Je známo více způsobů výroby N-(2-amino-4,6-dihalogenpyrimidin-5-yl)formamidu. Tak například popisuje EP-A 0 684 236 způsob výroby N-(2-amino-4,6-dihalogenpyrimidin-5-yl)formamidu, při kterém se jako výchozí látka použije aminomalonester. Při tomto způsobu se aminomalonester nejprve cyklizuje s guanidinem v přítomnosti alkoholátu za vzniku 2,5-diamino-4,6-dihydroxypyrimidinu a z toho se pak pomocí fosforoxychloridu v přítomnosti dimethylformamidu vytvoří 4,6-dichlor-N'-(dimethylaminomethylen)pyrimidin-2,5-diamin. Ten se pak převede vodnou kyselinou propionovou na požadovaný produkt.
Nevýhodami tohoto způsobu jsou jednak nevalné výtěžky požadovaného produktu a jednak to, že se tento způsob uskutečňuje přes tři stupně.
Také je známo více způsobů výroby 2,5-diamino-4,6-dihalogenpyrimidinů jako je 2,5-diamino-4,6-dichlorpyrimidin. Například WO 91/01310 popisuje způsob výroby 2,5-diamino-4,6-dichlorpyrimidinu z 2,5-diamino-4,6-dihydroxypyrimidinu v přítomnosti fosforoxychloridu a kvarterního amoniumhalogenidu nebo slabě bazického terciárního aminu, popř. jeho soli. Fosforoxychlorid přitom slouží jako rozpouštědlo.
Tento způsob je nevýhodný v tom, že není reprodukovatelný v průmyslovém měřítku a požadovaný produkt se získá jen v malém množství.
Úkolem předloženého vynálezu bylo poskytnout jednoduchý způsob výroby N-(amino-4,6-dihalogenpyrimidin)formamidů, při kterém se požadovaný produkt získá v dobrém výtěžku.
Podstata vynálezu
Podstata způsobu výroby N-(amino-4,6-dihalogenpyrimidin)formamidů obecných vzorců I nebo II
kde X znamená atom halogenu, spočívá v tom, že se jako výchozí látka použije 2,5-diamino-4,6-dihalogenpyrimidin obecného vzorce
III
kde X má uvedený význam, nebo jeho sůl, která reaguje s kyselinou mravenčí.
Překvapivě se zjistilo, že při přeměně 2,5-diamino-4,6-dihalogenpyrimidinu obecného vzorce III, nebo jeho soli s kyselinou mravenčí se získají konečné produkty obecného vzorce I nebo II přímo, tzn. bez mezistupňů, ve vynikajícím výtěžku.
Jako atom halogenu se mohou například použít atomy Cl nebo Br, výhodně se používá Cl. Tím se jako 2,5-diamino-4,6-dihalogenpyrimidin výhodně používá 2,5-diamino-4,6-dichlorpyrimidin nebo 2,5-
-diamino-4,6-dibrompyrimidin.
Pro reakci jsou vhodné také soli 2,5-diamino-4,6-dihalogenpyrimidinů, například hydrohalogenidové soli, jako jsou hydrochloridové soli nebo hydrobromidové soli.
Jako kyselina mravenčí se výhodně používá 70-98 % kyselina mravenčí.
Účelně se při výrobě produktu vzorce I používá 70-80 % kyselina mravenčí a reakce se provádí při teplotě od 20 do 60 °C, výhodně od 25 do 55 °C.
Jestliže je žádoucí výroba produktu vzorce II, používá se 80-98% kyselina mravenčí a reakce se provádí při teplotě od 0 do 30 °C, výhodně od 10 do 25 °C.
Překvapivě se také zjistilo, že se edukt 2,5-diamino-4,6-dihalogenpyrimidin obecného vzorce III získá v dobrém výtěžku, jestliže se 2,5-diamino-4,6-dihydroxypyrimidin vzorce IV
nebo jeho sůl, přeměňuje v přítomnosti fosforoxyhalogenidu a kvarterního amoniumhalogenidu nebo aminu nebo jeho soli s halogenizovaným uhlovodíkem jako rozpouštědlem.
2,5-diamino-4,6-dihydroxypyrimidin je sloučenina komerčně dostupná. Pro postup jsou také vhodné soli 2,5-diamino-4,6-dihydroxypyrimidinu, například hydrohalogenidové soli jako hydrochloridové soli, popř. hydrobromidové soli.
Jako fosforoxyhalogenid se účelně používá fosforoxychlorid nebo fosforoxybromid.
Jako amin se mohou použít primární, sekundární nebo terciální aminy, popř. jejich soli, zejména hydrohalogenidové soli jako hydrochloridy nebo hydrobromidy. Vhodné aminy jsou například mono-, di- a trialkylaminy, přičemž alkylové zbytky aminu mohou být stejné nebo rozdílné a výhodně znamenají Cj_g-alkyl, zejména methyl, ethyl, propyl nebo butyl. Příklady vhodných aminů jsou methylamin, dimethylamin, trimethylamin, ethylamin, diethylamin, triethylamin a methylethylamin, stejně jako jejich hydrochloridy nebo hydrobromidy.
Vhodné kvarterní amoniumhalogenidy jsou například tetraalkylamoniumhalogenid, ve kterém mohou být alkylové zbytky stejné nebo rozdílné a výhodně mají shora uvedený význam. Jmenovat je možné například tetramethylamoniumhalogenidy nebo tetraethylamoniumhalogenidy. Účelně se jako halogenidy kvarterních amoniových sloučenin používají chloridy nebo bromidy.
Obvykle se amin, popř. kvarterní amoniumhalogenid se použije v přebytku, vztaženo na 2,5-diamino-4,6-dihydroxypyrimidin; výhodně se používají 1 až 10 mol aminu, popř. ve formě soli nebo kvarterního amoniumhalogenidu na 1 mol 2,5-diamino-4,6-dihydroxy -pyrimidinu.
Účelně se reakce provádí při teplotě od 20 °C do teploty zpětného toku odpovídajícího rozpouštědla, výhodně od 100 do 120 °C.
Jako halogenované uhlovodíky se mohou použít halogenované alifatické uhlovodíky. Jako příklady halogenovaných alifatických uhlovodíků jsou halogenované alkany. Jako halogenovaný alkan lze použít halogenovaný propan jako 1,2,3-trichlorpropan.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Výroba 2,5-diamino-4,6-dichlorpyrimidinu
2.5- diamino-4,6-dihydroxypyrimidinhydrochlorid (0,14 mol, 25 g) se vnesl do suchého reaktoru. Pak se přidal suchý 1,2,3-trichlor propan (51,96 ml) a vše se míchalo. Pak se přidal tetramethylamoniumchlorid (0,29 mol, 31,25 g) a pak POClj (0,54-0,81 mol,124,9-83,28 g, 50,6-75,9 ml). Reakce se zahřívala na teplotu zpětného toku (ca 115 °C) 24 hod. Pak se reakce ochladila pod 50 °C, přidala se ledová voda (24,44 mol, 440,44 g) a vše se udržovalo pod 55 °C. Pak se reakce upravila na hodnotu pH mezi
6,5 a 7,0 pomocí 50 %ního NaOH (3,12 mol, 124,92 g, 163,3 ml) a teplota se udržovala pod 55 °C. Reakce se 30 min. míchala mezi 50 a 60 °C. Pak se přidal tetrahydrofuran (3,7 mol, 267,0 g, 300 ml). Nežádoucí materiál se odstranil přefiltrováním na Celitu a pak se filtrační koláč se promyl ethylesterem kyseliny octové (20,5 mol, 1806,58 g, 2002,86 ml) pro navazující extrakci. Organická fáze (tetrahydrofuran a ethylester kyseliny octové) se 3krát promyla vodou (5,57 mol, 100,32 g, 100,32 1), sušila na NaHCOj a filtrovala. Ethylester kyseliny octové se odstranil vakuovou destilací. Ke zbylému organickému materiálu se pak přidal hexan (0,77 mol, 66,14 g, 100,36 ml), vše se ochladilo pod 10 °C, filtrovalo a pak se ve vakuu sušilo při 50 °C. Produkt uvedený v názvu (0,09 mol, 15,71 g) se získal jako mírně nahnědlá pevná látka, která odpovídala ca 65 % výtěžku, vztaženo na vnesený 2,5-diamino-4,6-dihydroxypyrimidin.
Příklad 2
Výroba N-(2-amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-yl)formamidu
2.5- diamino-4,6-dichlorpyrimidin (0,01 mol, 2,0 g) a voda (0,25 mol, 4,55 ml) se míchal při teplotě místnosti. Pak se do reakce přidala 98 % kyselina mravenčí (0,4 mol, 18,27 g, 14,97 ml). Pak • 9 • 9 · 9 9 999 · * « · • · 999 9*99 • 9999 999 99 9 • · 999 9999 ••• 9 99 9 99 999 99 99
- 6 se reakce zahřála na 50-55 °C a 3 hod. se udržovala při této teplotě.
Pak se přidal toluen (0,38 mol, 34,6 g, 40 ml) pro azeotropní destilaci za vysokého vakua při 50 °C (Pro dobrou destilaci se toluen přidal 2krát, tedy dohromady 80 ml).
Pak se produkt filtroval, promyl vodou a pak se sušil za vakuu při 60 °C. Získalo se 0,01 mol (2,0 g) shora uvedeného produktu, což odpovídá ca 90 %nímu výtěžku.
Příklad 3
Výroba N-(5-amino-4,6-dichlorpyrimidin-2-yl)formamidu
Roztok 2,5-diamino-4,6-dichlorpyrimidinu (0,001 mol, 2,0 g) a 98% kyselina mravenčí (0,5 mol, 22,96 g, 18,8 ml) se míchal při teplotě místnosti přes noc. Pak se přidal toluen (0,94 mol, 86,76 g, 18,82 ml) a reakce se ochladila na 0-5 °C.
Pak se produkt filtroval, promyl vodou ( 1,11 mol, 20,0 g, 20,0 ml). Pak se produkt sušil za vakuu při 50 °C. N-(5-amino-4,6dichlorpyrimidin-2-yl)formamid se při 1H-NMR prokázal jako jediný produkt. Získalo se 0,01 mol (1,62 g) shora uvedeného produktu, což odpovídá ca 70 %nímu výtěžku.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby N-(amino-4,6-dihalogenpyrimidin)formamidu vzorce I nebo II ve kterém X znamená atom halogenu, tím, že se na 2,5-diamino-4 vzorce III vyznačující se ,6-dihalogenpyrimidin obecného ve kterém X má uvedený význam, nebo na jeho sůl, působí kyselinou mravenčí za vzniku konečného produktu vzorce I nebo II.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se pro výrobu produktu vzorce I použije 70 až 80 %ní kyselina mravenčí a reakce se provádí při teplotě od 20 do 60 °C.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se pro výrobu produktu vzorce II použije 80 až 98 %ní kyselina mravenčí a reakce se provádí při teplotě od 0 do 30 °C.
- 4. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se 2,5-diamino-4,6-dihalogenpyrimidin obecného vzorce III vyrobí tak, že se na 2,5-diamino-4,6-dihydroxypyrimidin vzorce IV nebo na jeho sůl, působí fosforoxyhalogenidem amoniumhalogenidem nebo aminem nebo jeho solí v představovaném halogenovaným uhlovodíkem.a kvarterním rozpouštědle
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě od 20 °C do teploty zpětného toku odpovídajícího rozpouštědla.
- 6. Způsob podle jednoho z nároků 4 nebo 5, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije halogenovaný alkan.
- 7. Způsob výroby 2,5-diamino-4,6-dihalogenpyrimidinu obecného vzorce IIIX.III ve kterém X znamená atom halogenu, vyznačující se tím, že se na 2,5-diamino-4,6-dihydroxypyrimidin vzorce IV nebo na jeho sůl, působí fosforoxyhalogenidem a kvarterním amoniumhalogenidem nebo aminem nebo jeho solí v rozpouštědle představovaném halogenovaným uhlovodíkem.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98124188 | 1998-12-21 | ||
| EP99100788 | 1999-01-18 | ||
| EP99107161 | 1999-04-12 | ||
| US14610699P | 1999-07-29 | 1999-07-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ9904598A3 true CZ9904598A3 (cs) | 2001-03-14 |
| CZ296753B6 CZ296753B6 (cs) | 2006-06-14 |
Family
ID=27443679
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0459899A CZ296753B6 (cs) | 1998-12-21 | 1999-12-17 | Zpusob výroby N-(amino-4,6-dihalogenpyrimidin)formamidu |
| CZ20050024A CZ296832B6 (cs) | 1998-12-21 | 1999-12-17 | Zpusob výroby 2,5-diamino-4,6-dihalogenpyrimidinu |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20050024A CZ296832B6 (cs) | 1998-12-21 | 1999-12-17 | Zpusob výroby 2,5-diamino-4,6-dihalogenpyrimidinu |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6271376B1 (cs) |
| EP (2) | EP1013647B1 (cs) |
| JP (1) | JP3543709B2 (cs) |
| KR (1) | KR100645270B1 (cs) |
| CN (1) | CN1156449C (cs) |
| AT (2) | ATE252087T1 (cs) |
| CA (1) | CA2293011C (cs) |
| CZ (2) | CZ296753B6 (cs) |
| DE (2) | DE59907401D1 (cs) |
| DK (1) | DK1013647T3 (cs) |
| ES (2) | ES2187112T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9904608A3 (cs) |
| NO (1) | NO313878B1 (cs) |
| PL (1) | PL337354A1 (cs) |
| PT (1) | PT1013647E (cs) |
| SK (2) | SK285222B6 (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6241762B1 (en) | 1998-03-30 | 2001-06-05 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with ductile hinges |
| US7208011B2 (en) * | 2001-08-20 | 2007-04-24 | Conor Medsystems, Inc. | Implantable medical device with drug filled holes |
| US7208010B2 (en) | 2000-10-16 | 2007-04-24 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device for delivery of beneficial agent |
| GB2344550A (en) * | 1998-12-09 | 2000-06-14 | Ibm | Pad design for electronic package |
| AU2001294634B2 (en) | 2000-10-16 | 2006-07-06 | Innovational Holdings, Llc | Expandable medical device for delivery of beneficial agent |
| US20040204756A1 (en) * | 2004-02-11 | 2004-10-14 | Diaz Stephen Hunter | Absorbent article with improved liquid acquisition capacity |
| US20040249443A1 (en) * | 2001-08-20 | 2004-12-09 | Shanley John F. | Expandable medical device for treating cardiac arrhythmias |
| US7056338B2 (en) * | 2003-03-28 | 2006-06-06 | Conor Medsystems, Inc. | Therapeutic agent delivery device with controlled therapeutic agent release rates |
| EP1509256B1 (en) * | 2002-05-24 | 2009-07-22 | Angiotech International Ag | Compositions and methods for coating medical implants |
| CA2513721C (en) * | 2002-11-08 | 2013-04-16 | Conor Medsystems, Inc. | Method and apparatus for reducing tissue damage after ischemic injury |
| EP1575638A1 (en) * | 2002-11-08 | 2005-09-21 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device and method for treating chronic total occlusions with local delivery of an angiogenic factor |
| US20040142014A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-07-22 | Conor Medsystems, Inc. | Method and apparatus for reducing tissue damage after ischemic injury |
| FR2849030A1 (fr) * | 2002-12-20 | 2004-06-25 | Isochem Sa | Procede de preparation des n-(2-amino-4, 6-dihalogenopyrimidin-5-yl) formamides |
| US20050010170A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-01-13 | Shanley John F | Implantable medical device with beneficial agent concentration gradient |
| US20040202692A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-14 | Conor Medsystems, Inc. | Implantable medical device and method for in situ selective modulation of agent delivery |
| WO2004087214A1 (en) | 2003-03-28 | 2004-10-14 | Conor Medsystems, Inc. | Implantable medical device with beneficial agent concentration gradient |
| WO2004103979A1 (ja) * | 2003-05-26 | 2004-12-02 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Ｎ－（２－アミノ－４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）ホルムアミドの製造方法 |
| US7208596B2 (en) * | 2003-11-25 | 2007-04-24 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Processes for the preparation of pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines and intermediates thereof |
| US20050287287A1 (en) * | 2004-06-24 | 2005-12-29 | Parker Theodore L | Methods and systems for loading an implantable medical device with beneficial agent |
| CN101003511B (zh) * | 2007-01-19 | 2010-06-09 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的方法 |
| CZ305457B6 (cs) | 2011-02-28 | 2015-09-30 | Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. | Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití |
| EP2882720A1 (en) * | 2012-08-06 | 2015-06-17 | Enantia, S.L. | A process for the preparation of an intermediate for a triazolopyrimidine carbonucleoside |
| CN103936681B (zh) * | 2014-04-04 | 2015-07-29 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | 2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法 |
| CN115536595B (zh) * | 2022-11-29 | 2023-03-10 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | 一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3445293A1 (de) * | 1984-12-12 | 1986-06-12 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue 2,4-diaminopyrimidine |
| US4965270A (en) * | 1987-05-30 | 1990-10-23 | Beecham Group P.L.C. | Purine derivatives |
| CN1019575B (zh) * | 1988-02-19 | 1992-12-23 | 石原产业株式会社 | 2-氨基-4，6-二氯嘧啶的生产方法 |
| DE3900471A1 (de) * | 1989-01-10 | 1990-07-12 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von 2-amino-4-fluorpyrimidinderivaten |
| GB8916698D0 (en) * | 1989-07-21 | 1989-09-06 | Beecham Group Plc | Novel process |
| SK279618B6 (sk) * | 1992-01-22 | 1999-01-11 | Lonza A.G. (Dir.:Basel) | N-5-chránené 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidíny a s |
| GB9402161D0 (en) * | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Wellcome Found | Chloropyrimidine intermediates |
| CA2145928C (en) * | 1994-04-27 | 2007-10-09 | Gerhard Stucky | N-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide, and a process for its preparation |
| AT402924B (de) * | 1994-05-13 | 1997-09-25 | Chemie Linz Gmbh | Verfahren zur herstellung von 2-amino-4,6-dichloro-pyrimidin |
-
1999
- 1999-12-15 PT PT99125042T patent/PT1013647E/pt unknown
- 1999-12-15 DE DE59907401T patent/DE59907401D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-15 DE DE59903535T patent/DE59903535D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-15 AT AT01130001T patent/ATE252087T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-15 EP EP99125042A patent/EP1013647B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-15 DK DK99125042T patent/DK1013647T3/da active
- 1999-12-15 ES ES99125042T patent/ES2187112T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-15 EP EP01130001A patent/EP1188750B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-15 AT AT99125042T patent/ATE228508T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-15 ES ES01130001T patent/ES2204798T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-16 SK SK683-2003A patent/SK285222B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-16 US US09/461,244 patent/US6271376B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-16 SK SK1784-99A patent/SK283681B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-16 HU HU9904608A patent/HUP9904608A3/hu unknown
- 1999-12-17 CZ CZ0459899A patent/CZ296753B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 JP JP35977899A patent/JP3543709B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-17 CN CNB991262441A patent/CN1156449C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-17 CZ CZ20050024A patent/CZ296832B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-20 NO NO19996325A patent/NO313878B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-12-21 PL PL99337354A patent/PL337354A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-21 CA CA002293011A patent/CA2293011C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-21 KR KR1019990059846A patent/KR100645270B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-31 US US09/867,552 patent/US6716981B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ9904598A3 (cs) | Způsob výroby N-(amino-4,6-dihalogenpyrimidin)formamidů | |
| FI112477B (fi) | Klooripyrimidiinivälituotteita, niiden valmistus ja menetelmä 2-aminopuriinien valmistamiseksi | |
| US4323570A (en) | Substituted aminopyrimidines | |
| CA2686429C (en) | Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile | |
| JP4525625B2 (ja) | ２，５−ジアミノ−４，６ジクロロピリミジンの製造方法 | |
| MXPA96003091A (en) | Cloropirimid intermediaries | |
| EP1577303A1 (en) | 5-protected aminopyrimidine compound, production method thereof and intermediate thereof | |
| CA2609716C (en) | Process for preparing 4-[(1,6-dihydro-6-oxo-2-pyrimidinyl)amino]benzonitrile | |
| CA2182105C (en) | Chloropyrimide intermediates | |
| IL129935A (en) | Chloropyrimidine intermediates for preparing 2-aminopurine nucleoside analogues and their preparation | |
| WO1991013064A1 (en) | Process for preparing uracil derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20091217 |