KR20130032407A - 허혈성 상해 후에 조직 손상을 감소시키기 위한 방법 및 장치 - Google Patents

허혈성 상해 후에 조직 손상을 감소시키기 위한 방법 및 장치 Download PDF

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KR20130032407A
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Abstract

치료제의 국소적 전달을 위한 방법 및 장치는 허혈에 의한 심근조직의 손상을 감소시킨다. 국소적 전달 장치는 허혈성 심근 조직에 양분을 공급하는 관상동맥에 치료제를 전달하기 위해 사용된다. 일 실시예에 따르면, 심근 조직에 국소적으로 인슐린을 전달하기 위한 이식 가능한 의료 장치는 스텐트에 고정된 생체 적합성 폴리머 중에 치료학적 투여량의 인슐린을 포함한다. 치료학적 투여량의 인슐린은 심근조직의 허혈성 상해를 감소시키는데 효과적인 투여 기간에 걸쳐 치료학적 투여량만큼 스텐트로부터 방출된다.

Description

허혈성 상해 후에 조직 손상을 감소시키기 위한 방법 및 장치{Method and apparatus for reducing tissue damage after ischemic injury}
관련출원의 교차 참조
본 출원은 2002년 11월 8일 출원된 미국 가출원 60/425,096에 대한 우선권을 주장한다.
혈관상(vascular bed)으로의 혈류의 감소 또는 중지는 위태로운 기관 또는 조직에 대한 즉각적인 개입 및 적절한 관류가 요구되는 즉각적인 다양한 임상적 조치를 필요로 한다. 서로 다른 조직은 서로 다른 정도로 허혈성 상해의 정도를 견디어 낼 수 있다. 그러나, 조직은 재관류되지 않을 경우 비가역적인 조직 손상 및 세포 괴사로 진행될 수 있다.
심장 조직의 관류 부전(허혈)은 조직에서 산소 및 에너지가 고갈되기 때문에 적절히 작용하는 심장의 능력의 손실을 일으킨다. 영구적인 손상은 직접적으로 심장근육이 겪게 되는 산소 결핍 지속시간과 관련이 있다. 허혈은 세포 부위로의 혈류가 정상적인 대사 활성을 지탱할 정도로 충분하지 않을 경우 일어난다. 급성 심근경색(MI) 후의 외과적 그리고 경피 혈관재형성 기술은 허혈성 심근 조직을 치료하는데 매우 효과적이다. 급성 MI의 경우에, 주요 혈류는 관상 동맥의 차단에 의해 멈춰지며, 조직은 오직 측부동맥을 통해서 관류된다. 재관류는 허혈성 조직으로의 혈류 또는 산소 공급을 다시 안정화하는 것을 행위를 기술하는데 사용되는 용어이다. 재관류는 일반적으로, 관상동맥 혈관성형술, 혈전용해제의 투여, 관상동맥 우회로 수술(bypass surgery) 등을 포함하는 혈류 혈관재형성 기술에 의해 이루어질 수 있다.
허혈성 심근을 적절한 시기에 재관류함으로써 경색 크기를 제한할 수 있으며, 혈관성형술 또는 혈전용해 치료를 이용한 이른 재관류는 심근 손상이 감소되는 이점을 제공하고, 심실의 기능을 향상시키며, 급성 MI를 갖는 환자의 치사율을 감소시킨다. 그러나, 심근 구제 치료는 관상동맥 재폐색 및 심각한 잔여 관상동맥 협착증과 같은 부작용에 의해 효과가 없게 될 수도 있다.
허혈성 심근의 재관류는 그 단독으로 심근의 기능을 총분히 회복시키지 않는다. 실제로, 재관류 그 자체는 허혈 상황에서 살아남은 많은 세포에 손상을 일으킬 수 있다는 것이 잘 알려져 있다. 연구결과 재관류는 비가역적으로 손상된 심근의 파괴를 가속화할 수 있으며, 위태롭지만 아직 생존해 있는, 재관류에 의해 구조된 심장 세포의 생존을 위협할 수도 있는 것으로 나타났다. 이러한 소위 재관류 손상은 최종적인 경색 크기의 50% 이상을 나타낼 수 있다. 수 많은 세포 기전이 허혈-유도 재관류 손상에 책임이 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 허혈 이후의 심근을 보호하고 관상동맥 재관류의 이점을 최대화하기 위한 아주반트(adjuvant) 치료의 개발은 현대 심혈관 연구의 주요 타겟이 되어 왔다.
허혈 또는 재관류 손상을 최소화할 수 있는 화합물은 중요한 치료제이다. 지난 수년간, 심근 허혈 및 재관류 이후의 치사율은 허혈 후 심장조직으로의 에너지 전달을 최적화하는 약물의 전달에 의해 더욱 향상될 수 있다는 것이 입증되었다. 예를 들어, 급성 심근경색 및 재관류 이후에 글루코오스, 인슐린, 및 칼륨(GIK)의 조합을 동맥 주입하는 것은 손상되었지만 살아 있는 심근 조직에 대한 효과를 제공하는 것으로 나타났으며 치사율을 감소시키는 것으로 나타났다.
GIK의 동맥 주입에 의해 발생되는 높은 수준의 인슐린은 관상 동맥의 혈관 이완을 향상시킬 뿐만 아니라, 허혈 및 허혈 후의 심근 수축 및 이완 작용을 향상시키는 것으로 나타났다. 인슐린의 제공은 또한 심근의 글리코겐 저장을 보존 및회복시킨다. GIK는 또한 동맥 유리 지방산(FFAs) 순환 수준 및 심근 FFA 흡수를 감소시킨다. 높은 FFA 수준은 허혈성 심근에 대해 독성이 있으며 막 손상의 증가, 부정맥, 및 심근 기능의 감소와 관련이 있다. 따라서, 인슐린이 허혈성 손상을 줄일 수 있는 많은 기전이 있다. 그러나, 인슐린을 동맥 주입에 의해 전신 투여할 경우, 인슐린은 신체 전체에서의 글루코오스 및 칼륨 흡수를 촉진시켜 저혈당 및 저칼륨혈증을 일으킬 수 있어 안전하지 않은 수준으로 혈액에서의 글루코오스 및 칼륨의 수준을 감소시킨다. 따라서, GIK 치료는 전신 인슐린 투여의 바람직하지 않은 전신 부작용을 약화시키기 위해 글루코오스 및 칼륨을 함께 투여하며, 글루코스 및 칼륨의 수준을 주의깊게 모니터링하는 것을 필요로 한다.
일반적으로, 급성 심근경색 후에 조직 손상을 감소시키기 위해 사용되어 왔던 화합물은 동맥 주입과 같은 방법에 의해 전신적으로 투여되었다. 이러한 화합물의 전신적인 투여는 전신 투여에 의해 유발되는 비표적 조직에 대한 손상을 예방하기 위해 보호제(protective agent)의 추가적인 투여를 필요로 한다는 점에 있어서 현저한 단점을 갖는다. 다른 단점으로는 연속적인 투여 및 감독, 허혈성 부위에 대한 최적의 수준 이하의 투여, 환자의 불편, 전신 투여에 필요한 높은 투여량, 그리고 전신 투여 및 높은 투여량의 부작용을 포함한다.
본 발명은 허혈에 의한 심근 조직의 손상을 감소시키는 치료제의 국소적 전달에 관한 것이다. 그 치료제를 심근 조직의 허혈성 상해의 감소를 이루기에 충분한 투여기간에 걸쳐 심근 조직에 국소적으로 투여한다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 허혈성 상해 이후에 조직 손상을 감소시키기 위한 방법은
혈관 내의 이식 부위를 확인하는 단계;
심근 세포의 생존을 보존하는 약물을 함유하는 팽창 가능한 의료 장치를 선택된 이식 부위의 혈관으로 전달하는 단계;
의료 장치를 이식 부위에 이식하는 단계; 및
주위의 심근 세포의 허혈성 상해를 감소시키는데 충분한 투여시간에 걸쳐, 팽창 가능한 의료 장치로부터 이식부위의 조직으로 그리고 이식 부위의 혈관 하류로 치료제를 국소적으로 전달하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 심근 경색 및 재관류 이후의 조직 손상을 감소시키기 위해 인슐린을 심근 조직에 전달하는 방법은
혈관 내의 폐색(occlusion) 부위를 확인하는 단계;
폐색 부위를 치료하여 재관류가 이루어지도록 하는 단계; 및
치료된 폐색 부위나 그 근처의 조직에 또는 폐색 부위의 하류에 인슐린을 국소적으로 전달하여 허혈성 상해를 감소시키는 단계를 포함한다.
본 발명이 또 다른 측면에 따르면, 인슐린을 심근조직으로 국소적으로 전달하기 위한 이식 가능한 의료 장치는
관상동맥 내에 이식될 수 있는 형태의 이식 가능한 의료 장치; 및
치료학적 투여량만큼 그리고 심근 조직의 허혈성 상해를 감소시키는데 효과적인 투여기간에 걸쳐, 인슐린을 심근 조직으로 치료학적 투여량만큼 방출시키는 이식 가능한 의료 장치에 고정된 생체 적합성 폴리머 중의 치료학적 투여량의 인슐린을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 치료제를 심근조직으로 국소적으로 전달하기 위한 이식 가능한 의료 장치는
관상동맥 내에 이식될 수 있는 형태의 이식 가능한 의료 장치; 및
급성 심근경색 이후의 허혈성 상해 치료를 위한 치료학적 투여량의 치료제를 포함한다. 상기 치료제는 치료학적 투여량만큼 그리고 심근 조직의 허혈성 상해를 감소시키는데 효과적인 투여기간에 걸쳐, 치료제가 심근 조직에 방출되도록 하는 방식으로 이식 가능한 의료 장치에 고정된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 인슐린을 심근조직에 국소적으로 전달하기 위한 스텐트는
혈관 내에 이식될 수 있는 형태를 갖는 실질적으로 원기둥 형태의 팽창 가능한 장치 몸체; 및
이식 가능한 의료 장치 몸체에 고정된 생체 적합성 폴리머 중의 치료학적 투여량의 인슐린을 포함한다.
본원발명에 의해 치료제의 국소적 전달을 위한 장치 및 방법이 제공된다.
이하, 본 발명을 첨부된 도면에 나타낸 바람직한 구현예를 참조하면서 보다 상세하게 설명할 것이며, 그 도면에서는 동일한 구성요소에 대해서는 동일한 번호로 표시하였다.
도 1은 동맥의 관강으로 전달하기 위해 배열된 치료제가 구비된, 동맥의 관강 내에 이식된 팽창 가능한 의료장치의 일부의 횡단면도이다.
도 2는 다수의 구멍을 나타내는 팽창 가능한 의료장치의 투시도이다.
도 3은 도 2의 팽창 가능한 의료 장치의 일부의 확대 측면도이다.
도 4는 혈관의 관강으로 지향적으로 전달하기 위한 치료제를 나타내는 구멍의 확대 횡단면도이다.
도 5는 혈관의 관강으로 지향적으로 전달하기 위해 제공된 제 1 치료제 및 혈관 벽으로 전달하기 위해 제공된 제 2 치료제를 나타내는 구멍의 확대 횡단면도이다.
도 6은 혈관의 관강으로 전달하기 위한 제 1 치료제 및 제 2 치료제를 나타내는 구멍의 확대 횡단면도이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 급성 심근경색을 포함한 급성 허헐성 증후군의 치료를 위한 방법 및 장치에 관한 것이다. 방법 및 장치는 허혈성 상해 후의 괴사 부위를 제한하기 위해 치료제를 국소적으로 심근 조직에 전달하기 위한 것이다. 치료제의 국소전달은 전신 전달의 필요성 및 비표적 조직에 대한 손상을 예방하기 위한 추가적인 보호제를 투여할 필요성을 없앤다.
우선, 본 명세서에 사용된 다음 용어를 하기와 같은 의미를 갖는다:
용어 "약물" 및 "치료제"는 원하는 통상의 유익한 효과를 생성시키기 위해 생체의 도관에 전달되는 임의의 치료학적 활성 물질을 언급하기 위해 서로 혼용하여 사용된다.
용어 "매트릭스" 또는 "생체 적합성 매트릭스"는 개체에게 이식할 경우 매트릭스의 거부를 유발하기에 충분한 해로운 반응을 유발하지 않는 매질 또는 물질을 언급하기 위해 서로 혼용하여 사용된다. 비록 매트릭스가 치료제를 함유하거나 치료제를 둘러싸고 및/또는 신체에 치료제의 방출을 조절할 수는 있어도, 그러한 매트릭스는 통상적으로 그 자체가 치료학적 반응을 유발하지 않는다. 매트릭스는 또한 단지 지지체, 구조적 강도, 또는 구조적 장벽을 제공할 수 있는 매질이다. 매트릭스는 폴리머, 비폴리머, 소수성, 친수성, 친지성, 양쪽성 등일 수 있다. 매트릭스는 생체흡수성이거나 생체비흡수성일 수 있다.
용어 "생체흡수성"은 생리학적 환경과 반응 시 화학적 또는 물리적 방법에 의해 분해될 수 있는, 본원중에 정의된 매트릭스를 말한다. 매트릭스는 침식되거나 용해될 수 있다. 생체흡수성의 매트릭스는 약물 전달과 같이 생체에서 일시적인 작용을 한 다음, 동일한 기간동안 필요한 구조적 강도를 유지하면서 수분 또는 수년에 걸쳐, 바람직하게는 1 년 미만에 대사 가능한 또는 배설 가능한 성분으로 분해되거나 파괴된다.
용어 "허혈"은 조직으로 가는 혈류가 막히는 것에 의해 유발되는 국소적인 저산소증을 말한다.
여기에 사용된 용어 "허혈성 상해"는 혈류의 막힘 및 그 막힘의 제거에 의해 유발되는 재관류 상해로 인한 상해 모두를 말한다.
용어 "구멍"은 구멍(through-opening) 및 홈 모두를 포함한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한" 이란 숙주 또는 환자에게 비독성이고, 유익한 약물의 안정성을 유지하기에 적절하며, 유익한 약물을 표적 세포 또는 조직에 전달하는 것을 가능하게 하는 특성을 말한다.
용어 "폴리머"는 둘 이상의 반복 유닛(모노머라고 함)의 화학적 결합으로부터 형성된 분자를 말한다. 따라서, 용어 "폴리머"는 예를 들어, 다이머, 트라이머, 및 올리고머를 포함한다. 폴리머는 합성, 천연 또는 반합성 폴리머일 수 있다. 바람직한 형태에서, 용어 "폴리머"는 전형적으로 3000보다 더 크고, 바람직하게는 10,000 보다 큰 MW, 그리고 천만 보다 작고, 바람직하게는 백만보다 작고, 더욱 바람직하게는 20만 보다 작은 MW를 갖는 것을 말한다. 폴리머의 예로는 폴리락트산(PLLA 또는 DLPLA), 폴리글리콜산, 폴리락틱-코-글리콜산(PLGA), 폴리락트산-코-카프롤락톤과 같은 폴리-α-히드록시산 에스테르; 폴리(블록-에틸렌 옥사이드-블록-락타이드-코-글리코라이드)폴리머(PEO-블록-PLGA 및 PEO-블록-PLGA-블록-PEO); 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리(블록-에틸렌 옥사이드-블록-프로필렌 옥사이드-블록-에틸렌 옥사이드); 폴리비닐 피롤리돈; 폴리오르토에스테르; 폴리히알루론산, 폴리(글루코오스), 폴리알긴산, 키틴, 키토산, 키토산 유도체, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 사이클로덱스트린, 및 치환된 사이클로덱스트린(예: 베타-사이클로 덱스트린 술포 부틸 에테르)과 같은 폴리사카라이드 및 폴리사카라이드 유도체; 폴리펩티드 및 단백질(예: 폴리라이신, 폴리글루탐산, 알부민); 폴리안하이드라이드; 폴리히드록시 발레레이트, 폴리히드록시 부티레이트 등과 같은 폴리히드록시 알카노에이트 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
지향적인 전달과 관련하여 용어 "주로"는 유익한 약물의 총 용량의 약 50%가 넘는 양이 혈관에 제공되는 것을 의미한다.
용어 "재협착(restenosis)"은 혈관성형술 이후에 동맥이 다시 좁아지는 것을 말하며, 스텐트 이식 후의 협착을 포함한다.
심근 세포 생존을 보존하기 위해 약물을 국소적으로 전달하는 방법
이미 막힌 혈관의 부위 또는 그 근처에 직접적으로 이식될 경우 스텐트 형태의 이식 가능한 의료 장치는 이식 부위 또는 그 하류의 심근 조직에 치료제를 전달하는데 사용될 수 있다. 허혈성 상해 부위에 국소적으로 약물을 전달하는 것은 허혈 조직으로 혈류의 복귀 시 나타날 수 있는 재관류 상해를 포함한 심근 세포에 대한 허혈성 상해를 감소시킴으로써 세포의 생존을 향상시킨다. 재관류 치료를 혈관성형술에 의해 수행할 경우에, 스텐트는 종종 재개방된 폐색 부위로 전달된다. 허혈성 상해의 치료를 위해 치료제를 전달하기 위한 약물 전달용 스텐트는 혈관성형술 이후에 종래의 방법을 이용하여 이식 부위에 이식할 수 있다. 재관류 치료 후에 폐색 부위 또는 그 근처에 이식되는 치료제 전달을 위한 약물 전달용 스텐트는치료제의 전신전달과 관련된 어려움 없이 재관류 상해의 감소를 포함한 허혈성 상해가 감소되는 이점을 제공한다.
재관류 상해의 대사적 기전은 완전히 명백하지는 않다. 산소 부족 및 대사산물의 축적이 조직으로의 에너지 전달을 변화시킨다. 재관류 후에, 글루코오스의 산화는 투여량 변수의 함수로서 둔화된다. 또한, 재관류 손상은 염증반응으로 인해 일어난다. 재관류된 허혈성 조직은 단백질 분해 효소 및 산화제를 방출하는 백혈구를 끌어당기며, 이들은 다시 치유 및 흉터형성 과정을 수반하는 또 다른 염증반응을 촉진시킨다. 이들은 다시, 염증반응을 둔화시키는 항염증 약물이 재관류 상해를 감소시킬 수 있다. 프로테아제 억제제, 항산화제, 혈관확장제, 및 다른 심장-보호제는 또한 재관류 후에 조직 기능을 향상시킬 수 있다. 급성 또는 비급성의 폐색의 하류로 전달될 경우 혈관확장제는 혈관 크기를 확장시킬 수 있으며, 그리하여 허혈성 부위로 혈류를 증가시킬 수 있다.
급성 심근경색 또는 다른 허혈성 상해 이후의 허혈성 상해의 감소에 특히 적절한 약물로는 혈관확장제(예: 아데노신 및 디피리다몰); 산화질소 공여체; 프로스타글란딘 및 그 유도체; 항산화제; 막 안정화제; 항-TNF 화합물; 항염증제(예: 덱사메탄손, 아스피린, 피르페니돈, 메클로페남산, 및 트라니라스트); 고혈압 치료제(예: 베타차단제, ACE 억제제, 및 칼슘 채널 억제제); 대사길항제(예: 2-CdA); 혈관작용 장 폴리펩티드(VIP)를 포함하는 혈관작용약물; 인슐린; 인슐린에 대한 세포 증감제(예: 글리타존, P par 작용제, 및 메트포르민); 단백질 키나아제; 안티센스 올리고뉴클레오티드(예: resten-NG); 면역억제제(예: 시롤리무스, 에버롤리무스, 타크롤리무스, 에토포사이드, 및 미톡산트론); 항트롬빈제; 항혈소판제(예: 티로피반, 엡티피바타이드, 및 압식시맵); 심장보호제(VIP, PACAP(pituitary adenylate cyclase-activating peptide), apoA-I 밀라노, 암로디핀, 니코란딜, 실로스탁손, 및 티에닐피리딘; 항-백혈구; 사이클로옥시게나아제 억제제(예: COX-1 및 COX-2 억제제); 및 당분해 대사를 증가시키는 펩티도오스 억제제(예: 옴니파트릴라트)를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
허혈성 상해의 치료를 위한 약물은 또한 팽창 가능한 의료 장치와 함께 유전자 요법-기초 접근법을 이용하여 전달될 수 있다. 유전자 요법이란 외인성 유전자를 세포 또는 조직에 전달함으로써 표적 세포가 외인성 유전자 산물을 발현하도록 유발하는 것을 말한다. 유전자는 전형적으로 기계적 또는 벡터-매개의 방법에 의해 전달된다. 기계적 방법으로는 직접적인 DNA 마이크로주사, 탄도 DNA-입자 전달, 리포좀-매개 트랜스펙션, 및 수용체-매개 유전자 전달을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 벡터 매개 전달은 전형적으로 재조합 바이러스 게놈을 연루하며, 그러한 재조합 바이러스 게놈으로는 레트로바이러스, 아데노바이러스, 아데노 관련 바이러스, 헤르페스 바이러스, 백신 바이러스, 피코르나바이러스, 알파바이러스, 및 파포바바이러스 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 스텐트 또는 다른 국소 전달 장치는 급성 MI 및 재관류 후에 인슐린을 국소적으로 전달하기 위해 사용된다. 인슐린은 당분해 대사 및 ATP 생성을 향상시키는 호르몬이다. 인슐린은 또한 혈관확장제, 항염증제, 및 항혈소판제로서 작용할 수 있다. 따라서, 인슐린은 경색 크기를 감소시키기 위해, 염증의 감소, 허혈성 괴사의 속도 감소, 순환 FFA 수준 및 심근 FFA의 흡수 감소, 심근 글리코겐 저장의 회복 그리고 수축 기능의 향상과 같은 여러 기전에 의해 작용한다.
본 발명에 사용하기 위한 인슐린은 인간, 비-인간, 또는 합성일 수 있으며, 완전하거나 조각일 수 있다. 바람직하게는, 인슐린은 방사선에 안정한 단시간 작용 형태이다. 결정형의 인슐린은 방사선에 대한 내성 증가를 위해 사용될 수 있다. 인슐린을 폴리머와 결합시킬 경우, 생활성을 보존하기 위해 다른 물질을 부가할 수 있다. 인슐린은 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA) 중에 함께 전달될 때 24 시간 이상의 투여기간 동안 그 활성을 유지하는 것으로 밝혀졌다. 실질적으로 더 긴 투여기간동안, 제산제 또는 다른 약물이 PLGA 매트릭스의 생활성을 유지하기 위해 요구되는 pH를 유지하기 위해 사용될 수 있다.
일 실시예에서, 인슐린은 하이드로겔 또는 프로토-하이드로겔 매트릭스와 함께 결합될 수 있다. 인슐린/하이드로겔은 스텐트의 구멍에 로딩하고, 탈수시킨다. 하이드로겔의 재수화는 하이드로겔의 팽윤을 유발시켜 인슐린이 하이드로겔로부터 방출될 수 있도록 한다.
스텐트로부터의 인슐린의 전달이 허혈성 상해를 감소시키기 위해 주로 혈관의 관강으로 전달하기 위한 것으로 기재하였다고 하더라도, 인슐린은 또한 재협착을 치료하기 위해 스텐트로부터 벽면으로 전달될 수도 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 스텐트 또는 국소적 전달 장치는 MI 또는 재관류 후에 VIP의 국소적 전달을 위해 이용된다. VIP는 심장에 의해 자연적으로 방출되는 뉴로펩티드이며, 심장에 대한 보호 효과를 발휘한다. VIP는 혈관확장제, 혈소판 억제제, 및 항증식제로서 작용한다. VIP는 염증 촉진 물질의 생성을 억제하고 활성화된 마크로파지에서 항염증 시토킨의 생성을 촉진시킴으로써 작용한다.
본 발명의 일 구현예에서, 허혈성 상해의 감소에 적절한 약물을 심근경색 또는 다른 급성 허혈성 증후군 이후에 재개방된 폐색 부위 또는 그 가까이에 전달한다. 이전의 폐색 부위 또는 그 근처로의 약물의 전달은 그 약물이 재관류된 조직으로의 하류 혈류에 의해 전달될 수 있도록 한다. 약물은 하기 나타낸 바와 같이 스텐트의 구멍에 약물을 함유하는 스텐트에 의해 전달될 수 있다. 약물은 또한 약물 코팅 스텐트, 임플란트, 마이크로스피어, 카테터, 코일, 또는 다른 국소전달 수단에 의해 전달될 수 있다.
예를 들어, 마이크로스피어, 코일, 리포좀, 또는 다른 작은 약물 담체는 카테터 또는 약물전달 스텐트와 함께 폐색 부위 또는 그 근처에 전달될 수 있다. 이러한 작은 약물 담체는 방출되어 심근으로 하류로 전달되고, 심근에서 그 약물담체들은 그들 자신을 이식하여 약물을 허혈성 조직에 직접적으로 전달할 수 있다.
약물은 전달되는 약물의 작용 방식에 의존하는 투여 기간에 걸쳐 방출될 수 있다. 예를 들어, 인슐린은 수분 내지 수주에 걸친 투여기간에 걸쳐 전달될 수 있으며, 바람직하게는 인슐린은 1 시간 이상, 보다 바람직하게는 2 시간 이상, 그리고 더욱 바람직하게는 약 10 내지 48 시간에 걸쳐 전달된다. 또 다른 실시예에서, 아데노신 또는 그 유도체와 같이 신속하게 작용하는 혈관확장제는 수초 내지 수분에 걸친 더 짧은 투여기간에 걸쳐 전달될 수 있다.
일 실시예에서, 허혈성 상해의 감소를 위한 약물은 스텐트로부터 혈관 벽의 방향으로는 최소한의 양의 약물이 직접적으로 전달되며 스텐트로부터 주로 관강 방향으로 전달된다. 이러한 스텐트는 폐색 부위에서 단독으로 배치되거나 또다른 스텐트(공(空) 스텐트 또는 약물전달 스텐트)에 추가하여 배치될 수 있다. 허혈성 상해 치료제를 전달하기 위한 스텐트는 이미 배치되어 있는 스텐트 내에 또는 인접하여 위치할 수 있다. 스텐트의 이식 부위는 폐색 부위이거나 그 근처일 수 있다. 이식 부위는 플라크 파열 부위 또는 혈관이 좁아진 부위 또는 그 근처에서 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 허혈성 상해의 감소를 위한 스텐트의 관강면으로부터 주로 전달되는 제 1 약물 이외에, 스텐트의 벽면으로부터 주로 전달되는 제 2 치료제의 전달에 특히 적절하다. 주로 벽면으로 전달되는 약물로는 항종양제, 혈관신생억제제, 혈관신생 인자, 항재협착 약물, 항트롬빈제(예: 헤파린), 항증식제(예: 파클리탁셀, 라파마이신, 및 그 유도체) 등이 있다.
두가지 약물(dual agent)의 예에서, 허혈성 상해의 감소에 적절한 약물은 주로 스텐트의 관강으로부터 전달되는 반면, 재협착 치료를 위한 약물은 주로 스텐트의 벽면으로부터 전달된다. 유사한 일 실시예에서, 허혈성 상해의 감소를 위한 제 1 약물은 약 1 내지 약 24 시간의 기간에 걸쳐 제 1 투여기간동안 제 1 전달속도로 전달하며, 반면에 재협착 치료를 위한 제 2 약물은 2일 이상, 바람직하게는 약 3일 이상, 그리고 보다 바람직하게는 약 10일 이상과 같은 제 2 투여기간동안 제 2 전달속도로 전달한다.
또 다른 두가지의 약물 전달의 예에서는, 허혈성 상해의 치료를 위한 두가지 약물 모두가 관강으로 주로 전달된다. 두가지의 약물은 약물의 작용 방식에 따라 서로 다른 투여기간에 걸쳐 전달될 수 있다. 예를 들어, 신속하게 작용하는 약물은 수분의 짧은 시간에 걸쳐 전달되는 반면, 더 느리게 작용하는 약물은 수시간 내지 수일에 걸쳐 전달된다.
또 다른 실시예에서, 허혈성 상해의 감소를 위해 적절한 치료제의 국소전달은 하나 이상의 전신적으로 전달되는 치료제와 함께 이용된다. 예를 들어, 이미 막힌 혈관 부위에 국소적으로 인슐린을 전달할 경우, 필요하다면 글루코오스 및/또는 칼륨을 전신적으로 전달할 수 있다. 그러나, 전신적으로 인슐린을 전달하는 경우에 비해, 전신적으로 전달되어야 할 글루코오스 및/또는 칼륨의 양이 훨씬 더 적게 필요할 것이다. 또한, 글루코오스 및/또는 칼륨은 인슐린과 동일한 약물전달 스텐트에 의해 또는 다른 하나의 스텐트, 카테터, 또는 임플란트와 같은 또 다른 국소 전달 매체에 의해 국소적으로 전달될 수 있다.
주로 관강으로, 주로 벽면으로, 또는 양쪽 모두로 전달될 수 있는 본 발명에서 사용하기 위한 치료제로는 항증식제, 항트롬빈제, 면역억제제, 항지질제, 항염증제, 항종양제, 항혈소판제, 혈관신생제, 혈관신생억제제, 비타민, 유사분열 억제제, 메탈로프로티나아제 억제제, NO 공여제, 에스트라디올, 항경화제, 혈관활성약물, 내피 증식 인자, 에스트로겐, 베타 차단제, AZ 차단제, 호르몬, 스타틴, 인슐린 증식 인자, 항산화제, 막 안정화제, 칼슘길항제, 리테노이드(retenoid), 비발리루딘, 펜옥소디올, 에토포사이드, 티클로피딘, 디피리다몰, 및 트라피딜 단독 또는 본 명세서에 언급된 임의의 치료제와의 조합 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 치료제로는 또한 펩티드, 지단백, 폴리펩티드, 폴리펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드, 지질, 단백질-약물, 단백질 접합 약물, 효소, 올리고뉴클레오티드 및 그 유도체, 리보짐, 다른 유전학적 물질, 세포, 안티센스, 올리고뉴클레오티드, 모노클로날 항체, 혈소판, 프라이온, 바이러스, 세균, 및 진핵세포(예: 내피세포, 줄기세포), ACE 억제제, 단핵구/마크로파지, 또는 혈관 평활근 세포 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 치료제는 또한 숙주에게 투여시 원하는 약물로 대사되는 프로드럭일 수 있다. 또한, 치료제는 치료제층으로 통합되기 전에 마이크로캅셀, 마이크로스피어, 마이크로버블, 리포좀, 니오좀, 유제, 현탁제 등으로 제제화될 수 있다. 치료제는 또한 빛 또는 초음파 에너지와 같은 다른 형태의 에너지에 의해 또는 전신적으로 투여될 수 있는 다른 순환 분자에 의해 활성화되는 방사능 동위원소 또는 시약일 수 있다. 치료제는 혈관생성, 재협착, 세포 증식, 혈전증, 혈판 응집, 응고, 및 혈관확장의 조절을 포함한 여러 기능를 수행할 수 있다. 항염증제는 아세트산 유도체(예: 디클로페낙); 아릴 프로피온산 유도체(예: 나프록센); 및 살리실산 유도체(예: 아스피린, 디플루니살)과 같은 비테로이드성 항염증제(NSAID)를 포함한다. 항염증제는 또한 덱사메타손, 프레드니솔론, 및 트리암시놀론과 같은 글루코코르티코이드(스테로이드)를 포함한다. 항염증제는 항증식제에 대한 조직의 작용을 약화시키기 위해 항증식제와 함께 사용될 수 있다.
여기에 기재된 약물의 일부는 그들의 활성을 유지하는 첨가제와 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 계면활성제, 제산제, 항산화제, 및 세제를 포함한 첨가제가 인슐린과 같은 단백질 약물의 변성 및 응집을 최소화하는데 사용될 수 있다. 음이온성, 양이온성, 또는 비이온성 세제가 사용될 수 있다. 비이온성 첨가제의 예로는 솔비톨, 수크로오스, 트레할로오스를 포함한 당; 덱스트란, 카르복실 메틸(CM) 덱스트란, 디메틸아미노 에틸(DEAE) 덱스트란을 포함한 덱스트란; D-글루코사민산 및 D-글루코오스 디에틸 머캅탈을 포함한 당 유도체; 폴리에틸렌 글리콜(PEO) 및 폴리비닐 피롤리돈(PVP)를 포함한 합성 폴리에테르; D-락트산, 글리콜산, 및 프로피온산을 포함한 카르복실산; n-도데실-β-D-말토사이드, n-옥틸-β-D-글루코사이드, PEO-지방산 에스테르(예: 스테아레이트(myrj 59) 또는 올레에이트), PEO-솔비탄-지방산 에스테르(예: Tween 80, PEO-20 솔비탄 모노올레에이트), 솔비탄-지방산 에스테르(예: SPAN 60, 솔비탄 모노스테아레이트), PEO-탄화수소-에테르(예: PEO-10 올레일 에테르)를 포함한, 소수성 계면과 친화성을 갖는 세제; 트리톤 X-100; 및 Lubrol을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 이온성 세제(detergent)의 예로는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 및 아연 스테아레이트를 포함한 지방산염; 레시틴 및 포스파티딜콜린을 포함한 인지질; CM-PEG; 콜산; 소듐 도데실 술페이트(SDS); 도쿠세이트(AOT); 및 타우모콜산(taumocholic acid)을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
구멍이 있는 이식 가능한 의료 장치
도 1은 동맥 (100)의 관강 (116)에 이식된 스텐트 형태의 팽창 가능한 의료 장치 (10)를 나타낸다. 동맥 (100)의 벽은 세 개의 서로 다른 조직층: 내막 (110), 중간막 (112), 외막 (114)을 포함한다. 팽창 가능한 의료 장치 (10)을 동맥의 폐색 부위에 이식할 때, 팽창 가능한 의료 장치로부터 동맥 (100)의 관강 (116)에 전달되는 치료제는 폐색 부위 및 혈류의 하류의 조직에 국소적으로 분포된다.
도 1-3에 나타낸 팽창 가능한 의료 장치 (10)의 일 예는 버팀목의 기계적 특성을 손상시키는 것 없이 구멍 (14)를 함유할 수 있는 큰 비변형 버팀목 (12) 또는 전체 장치를 포함한다. 비변형 버팀목 (12)는 전체가 참고로 본 명세서에 통합되어 있는 미국특허 6,241,762에 상세하게 기재되어 있는 연성의 힌지 (20)를 사용함으로써 이루어질 수 있다. 구멍 (14)는 다양한 유익한 약물을 의료 장치의 이식 부위에 전달하기 위한 큰 보호된 용기로서 작용한다.
상기 상대적으로 큰 보호된 구멍 (14)는 본 발명의 팽창 가능한 의료 장치가 많은 양의 치료제, 보다 큰 분자, 또는 유전자나 세포 약물을 전달하거나 약물을 지향성으로 전달하기에 특히 적절하게 한다. 팽창 가능한 장치 (10) 중의 큰 비변형 구멍 (14)은 그러한 약물의 로딩을 촉진시키기 위해, 그리고 전달 및 이식 동안 침식, 분출, 또는 기타 분해로부터 약물을 보호하기 위해, 보호된 부위 또는 수용체를 형성한다.
도 1은 치료제 (16)의 지향성 전달을 위한 팽창 가능한 의료 장치를 나타낸다. 구멍 (14)는 혈관의 관강 (116)에 전달하기 위한 치료제 (16), 및 구멍의 벽면 또는 그에 인접한 곳에 선택적인 장벽 층 (18)을 포함한다.
구멍 (14)을 이용하여 전달될 수 있는 치료제의 부피는 동일한 스텐트/용기 벽 커버 비율로 스텐트를 커버하는 5 미크론의 코팅의 부피보다 3 내지 10 배 더 크다. 이러한 훨씬 더 큰 유익한 약물의 용량은 여러 장점을 제공한다. 더 큰 용량은 효능의 향상을 위해 각각이 독립적인 방출 프로파일을 갖는 여러 약물의 조합을 전달하는데 사용될 수 있다. 또한, 더 큰 용량은 더 많은 양의 덜 강력한 약물을 제공하여, 내피층 치료의 지연과 같은 보다 강력한 약물의 바람직하지 않은 부작용 없이 임상적인 효과를 이루는데 사용될 수 있다.
도 4는 하나 이상의 유익한 약물이 구멍 (14)에 여러 층으로 로딩된 의료 장치 (10)의 일부의 횡단면을 나타낸다. 비록 여러 개의 분리된 층이 설명의 용이를 위해 나타낸 것이라고 할지라도, 층들은 독립된 조성을 갖는 분리된 층이거나, 연속적인 폴리머 매트릭스 및 약물 인레이(inlay)를 형성할 수도 있다. 예를 들어, 층들은 약물, 폴리머, 용매 조성물의 층들이 별도로 침적된 다음, 용매의 작용에 의해 구멍에서 함께 혼합될 수 있다. 약물은 균일하게 인레이 내에 분포되거나 농도 구배 중에 분포될 수 있다. 그러한 층을 생성시키는 방법 및 그러한 층의 배열의 예는 전체가 참고로 본 명세서에 통합되어 있는 미국출원 공개 2002/0082680(공개일: 2002. 6. 27)기재되어 있다. 구멍 (14) 내에 폴리머와 결합된 약물을 이용함으로써 의료 장치 (10)이 원하는 특정 약물 전달 프로파일로 맞춘 약물 방출 동태학을 갖도록 디자인할 수 있다.
일 실시예에 따르면, 구멍 (14)의 총 깊이는 약 50 내지 140 미크론이며, 전형적인 층 두께는 약 2 내지 50 미크론이며, 바람직하게는 12 미크론일 것이다. 따라서, 각각의 전형적인 층은 표면 코팅 스텐트에 적용되는 전형적인 코팅 두께의 약 2 배이다. 전형적인 구멍에는 그러한 층이 2 이상, 바람직하게는 약 5 내지 12개가 존재하며, 전형적인 유익한 약물층의 두께는 전형적인 표면 코팅보다 약 4 내지 28 배 더 두껍다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 구멍들은 5 x10-6 평방인치 이상, 바람직하게는 10 x10-6 평방인치 이상의 면적을 갖는다.
도 4의 예에서, 구멍의 벽면에는 장벽층 (18)이 구비되어 있으며, 그것은 치료제층 (16)에 있는 치료제 모두가 실질적으로 장벽층의 완전한 침식 전에 구멍의 관강면으로부터 전달되기에 충분히 낮은 침식속도를 갖는 폴리머 또는 다른 물질의 층이다. 장벽층 (18)은 수송, 저장, 및 스텐트의 이식 과정 동안 유익한 약물의 손실을 억제한다. 그러나, 장벽층 (18)은 약물의 벽면 및 관강 전달이 허용가능한 곳에서는 빠질 수 있다.
일 실시예에서, 장벽층 (18) 및/또는 캡층 (22)는 층의 내부 혼합을 막기 위해 치료제 층으로부터 서로 다른 용매에 용해 가능한 물질에 의해 형성될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 치료제층 및 매트릭스가 구멍에 용매 중에 침적될 경우(예: 물 중에 인슐린 및 PVP), 장벽층이 치료제가 장벽층으로 혼합되는 것을 막기 위해 서로 다른 폴리머 및 용매 조합(예: DMSO 중의 PLGA)을 선택하는 것이 바람직할 수 있다. 캡층과 같은 또 다른 층은 제 3의 혼합되지 않는 폴리머 및 용매 조합(예: 아니솔 중의 PLGA)에 의해 형성될 수 있다. 장벽층 및 캡층 이외에, 다른 치료제층, 보호층, 또는 분할층이 이러한 방식으로 비-혼합성 폴리머/용매 시스템으로 형성될 수 있다.
구멍을 채우는 동안 밀봉으로서 작용하는 캡층 (22)가 구비될 수 있다. 캡층 (22)는 바람직하게는 신속하게 분해되는 생체 적합성 물질이다.
장벽층 (18) 및 치료제 (16) 모두의 각각의 층은 독립적으로 생성되기 때문에, 개별적인 화학적 조성 및 약물동태학적 특성이 각각의 층에 부여될 수 있다. 수많은 유익한 그러한 층의 배열이 형성될 수 있으며, 그 중 일부를 하기 설명한다. 각각의 층은 층별로 동일하거나 다른 비율로 하나 이상의 약물을 포함할 수 있다. 층간 약물 농도의 변화는 원하는 전달 프로파일을 이루는데 이용될 수 있다. 예를 들어, 약 24시간 동안의 약물 방출의 감소가 이루어질 수 있다. 또 다른 실시예에서, 초기 분출 후에 약 1 주동안의 일정한 방출이 이루어질 수 있다. 수 시간 내지 수 개월 동안에 걸친 실질적으로 일정한 방출 속도가 이루어질 수 있다. 그러한 층들은 다공성의 고체이거나 다른 약물 또는 부형제로 채워질 수 있다.
도 5는 2 개 이상의 치료제를 포함한 팽창 가능한 의료 장치 (10)의 횡단면도이다. 도 5에 나타낸 바와 같은 두 가지의 약물 전달 시스템은 서로 다른 상태의 치료를 위해 서로 다른 지향성을 갖는 두 가지 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 두 가지의 약물 전달 시스템은 동일한 약물 전달 장치로부터 허혈 및 재협착의 치료를 위해 관강 및 벽면에 서로 다른 약물을 전달할 수 있다.
도 5에서, 항재협착 약물 (32)가 장치 (10)의 벽면에 하나 이상의 층으로 구비되며, 허혈성 상해를 감소시키기 위한 치료제 (36)이 하나 이상의 층으로 장치의 관강 면에 구비된다. 분리층 (34)는 상기 약물층의 사이에 구비될 수 있다. 분리층 (34)는 두 약물의 투여기간이 실질적으로 차이가 있고 약물중 하나의 약물의 전달이 계속되고 있는 동안 다른 약물의 전달이 완전히 종료될 경우에 특히 유용할 수 있다. 분리층 (34)는 바람직하게는 두가지 약물의 투여기간 이상의 속도로 분해 가능한 임의의 생체 적합성 물질일 수 있다.
도 6은 서로 다른 약물 전달 프로파일에 따라 전달하기 위한 제 1 약물 및 제 2 약물을 매트릭스 내에 갖는 생체 적합성 매트릭스로 형성된 인레이 (40)을 포함하는 팽창 가능한 의료 장치 (10)을 나타낸다. 도 6에 나타낸 바와 같이, 동그라미로 나타낸 제 1 약물은 약물의 농도가 구멍의 벽면에 있는 장벽 (18) 근처에서 가장 높고 구멍의 관강 면에서 가장 낮은 농도 구배를 갖도록 매트릭스에 제공된다. 세모로 나타낸 제 2 약물은 상대적으로 구멍의 관강면에 가까운 부위에 농축된다. 도 6에 나타낸 형상은 두 가지의 서로 다른 약물이 동일한 인레이 (40)으로부터 서로 다른 약물 전달 프로파일을 갖도록 한다. 두 개의 서로 다른 약물은 인슐린 및 VIP와 같이 서로 다른 작용방식에 의해 허혈성 상해를 치료하는 약물일 수 있다.
상기 구현예에서, 치료제는 팽창 가능한 의료 장치에 생체 적합성 매트릭스 중에 제공될 수 있다. 매트릭스는 아래에서 설명하는 바와 같이 생체 중에서 침식성이거나, 치료제를 확산시키는 장치의 영구적인 일 부분일 수 있다. 하나 이상의 장벽층, 분리층, 및 캡층은 구멍 내의 치료제를 분리하기 위해 또는 의료 장치의 이식 전에 치료제가 분해되거나 전달되는 것을 막기 위해 사용될 수 있다.
실시예 1
이 실시예에서, 팽창된 크기가 약 3 mm x 17 mm인 도 2 및 3에 나타낸 스텐트와 실질적으로 동일한 약물 전달 스텐트에 다음과 같은 방식으로 인슐린을 로딩하였다. 스텐트를 주축(mandrel) 상에 위치시키고 선택적인 신속한 분해층을 스텐트의 구멍에 침적시킨다. 신속한 분해층은 분자량이 낮은 PLGA로 이루어지며, 그것은 전달, 보관, 및 전달동안 그 이후에 생성될 층을 보호하기 위해 관강면 상에 형성시킨다. 여기에 나타낸 그 층은 한 방울씩 침적되며, 적절한 유기 용매(예: DMSO, NMP, 또는 DMAc)의 사용에 의해 액체 형태로 전달된다. 그런 다음, 인슐린 및 저분자량의 PLGA 매트릭스로 이루어진 다수의 층을 허혈성 상해의 감소를 위한 약물의 인레이를 형성하기 위해 구멍에 침적시킨다. 인슐린 및 폴리머 매트릭스를 합한 다음, 약 처음 2 시간 후에 총 약물의 70%가 전달되고, 약 8 시간 후에 약 80%, 그리고 약 24 시간 내지 48 시간 후에 본질적으로 100%가 전달되도록 하는 약물 전달 프로파일을 이루도록 하는 방식으로 침적시킨다. 인슐린이 스텐트의 벽면 또는 혈관 벽으로 이동하는 것을 막기 위해 서서히 분해되는 폴리머인 중간 정도의 분자량 또는 고분자량의 PLGA 장벽층을 인슐린층 위에 침적시킨다. 장벽층이 분해되는 속도는 캡층이 약 24-48 시간의 투여기간 후까지 실질적으로 분해되지 않도록 선택한다.
상기 스텐트에 제공하는 인슐린 투여량은 약 230 ㎍이다. 투여량은 24 시간에 걸쳐 심장에 약 10 ㎍의 인슐린을 전달하기 위한 양으로서, 전신 주입에 대해 보고된 연구에 기초하여 계산하였다. 스텐트가 함유하는 총 투여량은 약 5 ㎍ 내지 약 800 ㎍, 바람직하게는 약 200 내지 약 400 ㎍의 범위일 수 있다.
실시예 2
이 실시예에서는, 팽창된 크기가 약 3 mm x 17 mm인 도 2 및 3에 나타낸 스텐트와 실질적으로 동일한 약물 전달 스텐트에 다음과 같은 방식으로 총투여량 230 ㎍의 인슐린을 로딩한다. 스텐트를 주축(mandrel) 상에 위치시키고 선택적인 신속한 분해층을 스텐트의 구멍에 침적시킨다. 신속한 분해층은 PLGA로 이루어진다. 그런 다음, 인슐린과 PEO 및 PPO의 폴록사머 블록코폴리머(Pluronic F127)로 이루어진 다수의 층을 허혈성 상해의 감소를 위한 약물의 인레이를 형성하기 위해 구멍에 침적시킨다. 인슐린 및 폴리머 매트릭스를 약 33:67의 비율로 합한 다음, 실시예 1에 나타낸 것과 유사한 약물전달 프로파일을 나타내도록 하는 방식으로 침적시킨다. 인슐린이 스텐트의 벽면 또는 혈관 벽으로 이동하는 것을 막기 위해 서서히 분해되는 폴리머인 고분자량의 PLGA 장벽층을 인슐린층 위에 침적시킨다. 장벽층의 분해속도는 캡층이 약 24-48 시간의 투여기간 후까지 실질적으로 분해되지 않도록 선택한다.
실시예 3
이 실시예에서는, 팽창된 크기가 약 3 mm x 17 mm인 도 2 및 3에 나타낸 스텐트와 실질적으로 동일한 약물 전달 스텐트에 다음과 같은 방식으로 총투여량 230 ㎍의 인슐린 및 총투여량 약 10-30 ㎍의 파클리탁셀을 로딩한다. 스텐트를 주축(mandrel) 상에 위치시키고 선택적인 신속한 분해층을 스텐트의 구멍에 침적시킨다. 신속한 분해층은 PLGA로 이루어진다. 그런 다음, 인슐린과 저분자량의 PLGA로 이루어진 다수의 층을 허혈성 상해의 감소를 위한 약물의 인레이를 형성하기 위해 구멍에 침적시킨다. 인슐린 및 폴리머 매트릭스를 합한 다음, 실시예 1에 나타낸 것과 유사한 약물전달 프로파일을 나타내도록 하는 방식으로 침적시킨다. 스텐트 벽면 및 혈관벽으로 파클리탁셀의 전달을 제공하기 위해, 서서히 분해되는 폴리머인 고분자량의 PLGA 및 파클리탁셀로 이루어진 다수의 층을 인슐린층 위에 침적시킨다. 파클리탁셀층의 흡수 속도는 이러한 층이 파클리탁셀을 약 2일 이상동안의 투여기간에 걸쳐 계속적으로 전달하도록 선택된다.

Claims (6)

  1. 원기둥형 장치의 몸체; 및
    상기 장치의 몸체 상의 구멍(through-opening)내에 침적된, 급성 심근경색 후 허혈성 상해 또는 재관류 손상 치료를 위한 치료제
    를 포함하는 의료 장치로서, 이때 상기 치료제가 혈관 벽으로 전달되지 않고 혈관의 관강으로 전달될 수 있도록 구멍의 벽면 또는 그에 인접한 곳에 장벽층이 구비되어 있으며, 상기 치료제가 투여 기간에 걸쳐 방출되도록 하는 약물 전달 프로파일을 나타내는 방식으로 생체 적합성 폴리머와 함께 구멍 내에 침적되는 것인, 관상동맥 내에 이식되도록 배열되어 심근조직으로 상기 단일 치료제를 국소적으로 전달하기 위한, 이식가능한 의료 장치.
  2. 제1항에 있어서, 재관류 손상을 치료하기 위한 치료제가 항염증 약물, 프로테아제 억제제, 항산화제, 또는 혈관확장제 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 장치.
  3. 제1항에 있어서, 허혈성 상해를 치료하기 위한 치료제가 아데노신 또는 이의 유도체, 혈관확장제, 니코란딜을 포함하는 산화질소 공여체, 항-TNF 화합물, 덱사메타손, 아스피린, 피르페니돈, 메클로페남산, 및 트라니라스트를 포함하는 항염증제, 시롤리무스 및 에버롤리무스를 포함하는 면역억제제, 티로피반을 포함하는 항혈소판제 및 항트롬빈제; COX-1 및 COX-2 억제제를 포함하는 사이클로옥시게나아제 억제제; 혈관활성제 또는 인슐린 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 장치.
  4. 제1항에 있어서, 치료제가 아데노신 또는 이의 유도체인 것을 특징으로 하는 장치.
  5. 제1항에 있어서, 구멍의 관강면 상에, 장치를 이식하기 전에 치료제가 전달되는 것을 방지하는 분해될 수 있는 캡층이 제공되어 있음을 특징으로 하는 장치.
  6. 제1항에 있어서, 이식 가능한 의료 장치는 관상동맥 내에서 팽창 가능한 스텐트인 것을 특징으로 하는 장치.
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