JP2000191647A - Ｎ―（アミノ―４，６―ジハロピリミジン）ホルムアミド類の製造方法 - Google Patents
Ｎ―（アミノ―４，６―ジハロピリミジン）ホルムアミド類の製造方法Info
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Abstract
(57)【課題】 式（Ｉ）または（II）のＮ−（アミノ−４，
６−ジハロピリミジン）ホルムアミド類の新規な製造方
法を提供すること。 【化１１】 ［式中、Ｘはハロゲン原子である。］ 【解決手段】 一般式（III）の２，５−ジアミノ−
４，６−ジハロピリミジンを、 【化１２】 ［式中、Ｘは上記の意味を有する。］蟻酸と反応させ
る。
６−ジハロピリミジン）ホルムアミド類の新規な製造方
法を提供すること。 【化１１】 ［式中、Ｘはハロゲン原子である。］ 【解決手段】 一般式（III）の２，５−ジアミノ−
４，６−ジハロピリミジンを、 【化１２】 ［式中、Ｘは上記の意味を有する。］蟻酸と反応させ
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、下式（Ｉ）または
（II）のＮ−（アミノ−４，６−ジハロピリミジン）ホ
ルムアミド類の新規な製造方法に関し、
（II）のＮ−（アミノ−４，６−ジハロピリミジン）ホ
ルムアミド類の新規な製造方法に関し、
【０００２】
【化７】 一般式（III）の２，５−ジアミノ−４，６−ジハロピ
リミジンから出発するプロセスである。
リミジンから出発するプロセスである。
【０００３】
【化８】
【従来の技術】Ｎ−（アミノ−４，６−ジハロピリミジ
ン）ホルムアミド類たとえばＮ−（２−アミノ−４，６
−ジハロピリミジン−５−イル）ホルムアミドは、抗ウ
イルス性ヌクレオチド誘導体を製造するための、重要な
中間体である（ＥＰ−Ａ０６８４２３６）。
ン）ホルムアミド類たとえばＮ−（２−アミノ−４，６
−ジハロピリミジン−５−イル）ホルムアミドは、抗ウ
イルス性ヌクレオチド誘導体を製造するための、重要な
中間体である（ＥＰ−Ａ０６８４２３６）。
【０００４】今日まで、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジ
ハロピリミジン−５−イル）ホルムアミドの製造方法
は、多数開示されている。たとえばＥＰ−Ａ０６８４２
３６は、アミノマロン酸エステルから出発するＮ−（２
−アミノ−４，６−ジハロピリミジン−５−イル）ホル
ムアミドの製造方法を記述している。この方法において
は、まずアミノマロン酸エステルを、グアニジンを用い
て、アルコキシドの存在下に環化して２，５−ジアミノ
−４，６−ジヒドロキシピリミジンとし、ついでこれか
ら、オキシ塩化リンを用いてジメチルホルムアミドの存
在下に４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ジメチルアミノメチ
レン）ピリミジン−２，５−ジアミンを生成させる。続
いて後者を、水性プロピオン酸を用いて、所望する生成
物に転化させる。
ハロピリミジン−５−イル）ホルムアミドの製造方法
は、多数開示されている。たとえばＥＰ−Ａ０６８４２
３６は、アミノマロン酸エステルから出発するＮ−（２
−アミノ−４，６−ジハロピリミジン−５−イル）ホル
ムアミドの製造方法を記述している。この方法において
は、まずアミノマロン酸エステルを、グアニジンを用い
て、アルコキシドの存在下に環化して２，５−ジアミノ
−４，６−ジヒドロキシピリミジンとし、ついでこれか
ら、オキシ塩化リンを用いてジメチルホルムアミドの存
在下に４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ジメチルアミノメチ
レン）ピリミジン−２，５−ジアミンを生成させる。続
いて後者を、水性プロピオン酸を用いて、所望する生成
物に転化させる。
【０００５】この製造方法の不利益な点は、ひとつは収
率が中程度に止まるということであり、いまひとつは、
このプロセスが３工程を要するということである。
率が中程度に止まるということであり、いまひとつは、
このプロセスが３工程を要するということである。
【０００６】これまで、２，５−ジアミノ−４，６−ジ
ハロピリミジン類たとえば２，５−ジアミノ−４，６−
ジクロロピリミジンを製造する方法もまた、多数開示さ
れて来た。たとえば、ＷＯ９１／０１３１０には、２，
５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンから出
発して、オキシハロゲン化リンおよびハロゲン化第四ア
ンモニウムまたは弱塩基性第三アミンもしくはその塩の
存在下に２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジ
ンを製造する方法を記述している。このプロセスにおい
ては、オキシハロゲン化リンが溶媒として働く。このプ
ロセスの不利益な点は、工業的規模において実施できな
いことと、所望する最終生成物が低い収率でしか得られ
ないことである。
ハロピリミジン類たとえば２，５−ジアミノ−４，６−
ジクロロピリミジンを製造する方法もまた、多数開示さ
れて来た。たとえば、ＷＯ９１／０１３１０には、２，
５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンから出
発して、オキシハロゲン化リンおよびハロゲン化第四ア
ンモニウムまたは弱塩基性第三アミンもしくはその塩の
存在下に２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジ
ンを製造する方法を記述している。このプロセスにおい
ては、オキシハロゲン化リンが溶媒として働く。このプ
ロセスの不利益な点は、工業的規模において実施できな
いことと、所望する最終生成物が低い収率でしか得られ
ないことである。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、Ｎ−
（アミノ−４，６−ジハロピリミジン）ホルムアミド類
を製造する方法であって、所望する生成物が良好な収率
で得られる、より簡単ナ方法を提供することにある。
（アミノ−４，６−ジハロピリミジン）ホルムアミド類
を製造する方法であって、所望する生成物が良好な収率
で得られる、より簡単ナ方法を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】驚くべきことに、一般式
（III）の２，５−ジアミノ−４，６−ジハロピリミジ
ンを蟻酸と反応させると、
（III）の２，５−ジアミノ−４，６−ジハロピリミジ
ンを蟻酸と反応させると、
【０００９】
【化９】 ［式中、Ｘはハロゲン原子である。］ 一般式（Ｉ）または（II）の最終生成物が直接、すなわ
ち中間生成物を経ることなく、すぐれた収率をもって得
られることが、いまや見出された。
ち中間生成物を経ることなく、すぐれた収率をもって得
られることが、いまや見出された。
【００１０】ハロゲン原子としては、ＣｌまたはＢｒが
利用でき、Ｃｌの利用が好ましい。したがって、２，５
−ジアミノ−４，６−ジハロピリミジンとしては、２，
５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンまたは２，
５−ジアミノ−４，６−ジブロモピリミジンが、好まし
く使用できる。
利用でき、Ｃｌの利用が好ましい。したがって、２，５
−ジアミノ−４，６−ジハロピリミジンとしては、２，
５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンまたは２，
５−ジアミノ−４，６−ジブロモピリミジンが、好まし
く使用できる。
【００１１】
【発明の実施形態】以下、本発明で使用する蟻酸は、蟻
酸の濃度が少なくとも７０〜９８％のものである。
酸の濃度が少なくとも７０〜９８％のものである。
【００１２】式（Ｉ）の生成物の製造を所望する場合に
は、濃度７０〜８０％の蟻酸を使用し、反応を温度２０
℃〜６０℃、好適には２５℃〜５５℃において行なうこ
とが好都合である。
は、濃度７０〜８０％の蟻酸を使用し、反応を温度２０
℃〜６０℃、好適には２５℃〜５５℃において行なうこ
とが好都合である。
【００１３】式（II）の生成物の製造を所望する場合に
好都合なのは、濃度８０〜９８％の蟻酸を使用し、反応
を温度０℃〜３０℃、好適には１０℃〜２５℃において
行なうことである。
好都合なのは、濃度８０〜９８％の蟻酸を使用し、反応
を温度０℃〜３０℃、好適には１０℃〜２５℃において
行なうことである。
【００１４】驚くべきことに、出発物質である一般式
（III）の２，５−ジアミノ−４，６−ジハロピリミジ
ンが、式（IV）の２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロ
キシピリミジン
（III）の２，５−ジアミノ−４，６−ジハロピリミジ
ンが、式（IV）の２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロ
キシピリミジン
【００１５】
【化１０】 またはその塩と、オキシハロゲン化リンおよびハロゲン
化第四アンモニウムまたはアミンとを、溶媒としてのハ
ロゲン化炭化水素の中で反応させるとき、良好な収率で
生成することもまた、見出された。
化第四アンモニウムまたはアミンとを、溶媒としてのハ
ロゲン化炭化水素の中で反応させるとき、良好な収率で
生成することもまた、見出された。
【００１６】２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシ
ピリミジンは、市場で入手できる化合物である。適当な
２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン
は、そのハイドロハライド、たとえばハイドロクロライ
ドやハイドロブロマイドであってもよい。
ピリミジンは、市場で入手できる化合物である。適当な
２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン
は、そのハイドロハライド、たとえばハイドロクロライ
ドやハイドロブロマイドであってもよい。
【００１７】使用するオキシハロゲン化リンは、オキシ
塩化リンまたはオキシ臭化リンが好適である。
塩化リンまたはオキシ臭化リンが好適である。
【００１８】使用するアミンは、第一、第二または第三
アミンまたはそれらの塩、たとえばハイドロクロライド
またはハイドロブロマイドのいずれでもよい。使用する
第四ハロゲン化アンモニウムは、アンモニウムクロライ
ドまたはアンモニウムブロマイドが好適である。通常、
これらアミンまたはハロゲン化第四アンモニウムは、
２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンに
対して過剰量、好ましくは、２，５−ジアミノ−４，６
−ジヒドロキシピリミジンの１モルに対して、１〜１０
モルを使用する。
アミンまたはそれらの塩、たとえばハイドロクロライド
またはハイドロブロマイドのいずれでもよい。使用する
第四ハロゲン化アンモニウムは、アンモニウムクロライ
ドまたはアンモニウムブロマイドが好適である。通常、
これらアミンまたはハロゲン化第四アンモニウムは、
２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンに
対して過剰量、好ましくは、２，５−ジアミノ−４，６
−ジヒドロキシピリミジンの１モルに対して、１〜１０
モルを使用する。
【００１９】反応は、２０℃以上であって使用した溶媒
の還流温度以下の温度、好ましくは１００〜１２０℃に
おいて行なうことが好都合である。
の還流温度以下の温度、好ましくは１００〜１２０℃に
おいて行なうことが好都合である。
【００２０】使用するハロゲン化炭化水素は、ハロゲン
化脂肪族炭化水素類であることができる。ハロゲン化脂
肪族炭化水素の例はハロゲン化アルカン類であり、使用
に適するハロゲン化アルカンは、ハロゲン化プロパン類
たとえば１，２，３−トリクロロプロパンである。
化脂肪族炭化水素類であることができる。ハロゲン化脂
肪族炭化水素の例はハロゲン化アルカン類であり、使用
に適するハロゲン化アルカンは、ハロゲン化プロパン類
たとえば１，２，３−トリクロロプロパンである。
【００２１】
【実施例】［実施例１］ ２，５−ジアミノ−４，６−
ジクロロピリミジンの製造 ２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン・
ハイドロクロライド塩（０．１４モル、２５ｇ）を、乾
燥した反応器の中に装入した。乾燥した１，２，３−ト
リクロロプロパン（５１．９６ml）をこれに添加し、全
体を撹拌した。つづいて、テトラメチルアンモニウム・
クロライド（０．２９モル、３１．２５ｇ）、およびＰ
ＯＣｌ3（０．５４〜０．８１モル、１２４．９〜８
３．２８ｇ、５０．６〜７５．９ml）を添加した。混合
物を還流温度（約１１５℃）に、２４時間加熱した。そ
の後、反応混合物を５０℃以下に冷却し、氷水（２４．
４４モル、４４０．４４ｇ）を添加して、全体を５５℃
以下に保った。それから、５０％濃度のＮａＯＨ（３．
１２モル、１２４．９２ｇ、１６３．３ml）を用いて反
応混合物のｐＨを６．５〜７．０に調節し、温度を５５
℃以下に保った。反応混合物を５０〜６０℃において、
３０分間撹拌した。つぎに、テトラヒドロフラン（３．
７モル、２６７．０ｇ、３００ml）を添加した。
ジクロロピリミジンの製造 ２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン・
ハイドロクロライド塩（０．１４モル、２５ｇ）を、乾
燥した反応器の中に装入した。乾燥した１，２，３−ト
リクロロプロパン（５１．９６ml）をこれに添加し、全
体を撹拌した。つづいて、テトラメチルアンモニウム・
クロライド（０．２９モル、３１．２５ｇ）、およびＰ
ＯＣｌ3（０．５４〜０．８１モル、１２４．９〜８
３．２８ｇ、５０．６〜７５．９ml）を添加した。混合
物を還流温度（約１１５℃）に、２４時間加熱した。そ
の後、反応混合物を５０℃以下に冷却し、氷水（２４．
４４モル、４４０．４４ｇ）を添加して、全体を５５℃
以下に保った。それから、５０％濃度のＮａＯＨ（３．
１２モル、１２４．９２ｇ、１６３．３ml）を用いて反
応混合物のｐＨを６．５〜７．０に調節し、温度を５５
℃以下に保った。反応混合物を５０〜６０℃において、
３０分間撹拌した。つぎに、テトラヒドロフラン（３．
７モル、２６７．０ｇ、３００ml）を添加した。
【００２２】所望でない物質を除去するため、混合物全
体をセライト上で濾過し、後続の抽出工程のために、フ
ィルターケークを酢酸エチル（２０．５モル、１８０
６．５８ｇ、２００２．８６ml）で洗浄した。有機相
（テトラヒドロフランおよび酢酸エチル）を３回、水
（５．５７モル、１００．３２ｇ、１００．３２ml）で
洗浄し、ＮａＨＣＯ3上で乾燥して、濾過した。蒸留に
より酢酸エチルを除去した。ついで、残った有機物質に
ヘキサン（０．７７モル、６６．１４ｇ、１００．３６
ml）を添加し、全体を１０℃以下に冷却し、濾過してか
ら５０℃において真空下に乾燥した。
体をセライト上で濾過し、後続の抽出工程のために、フ
ィルターケークを酢酸エチル（２０．５モル、１８０
６．５８ｇ、２００２．８６ml）で洗浄した。有機相
（テトラヒドロフランおよび酢酸エチル）を３回、水
（５．５７モル、１００．３２ｇ、１００．３２ml）で
洗浄し、ＮａＨＣＯ3上で乾燥して、濾過した。蒸留に
より酢酸エチルを除去した。ついで、残った有機物質に
ヘキサン（０．７７モル、６６．１４ｇ、１００．３６
ml）を添加し、全体を１０℃以下に冷却し、濾過してか
ら５０℃において真空下に乾燥した。
【００２３】表題の生成物（０．０９モル、１５．７１
ｇ）が、わずかに茶色みがかった固体として得られ、こ
れは、使用した２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキ
シピリミジン基準で、収率６５％に相当する。
ｇ）が、わずかに茶色みがかった固体として得られ、こ
れは、使用した２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキ
シピリミジン基準で、収率６５％に相当する。
【００２４】［実施例２］ Ｎ−（２−アミノ−４，６
−ジクロロピリミジン−５−イル）ホルムアミドの製造 ２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．
０１モル、２．０ｇ）および水（０．２５モル、４．５
５ml）を、室温で撹拌した。９８％濃度の蟻酸（０．４
モル、１８．２７ｇ、１４．９７ml）を、反応混合物に
加えた。ついで反応混合物を５０〜５５℃に加熱し、こ
の温度に３時間保った。トルエン（０．３８モル、３
４．６ｇ、４０ml）を加えて、５０℃で高真空下の共沸
蒸留を行なった。（トルエンは２回、すなわち全部で８
０ml加えて、蒸留が十分に行なえるようにした。）つづ
いて反応生成物を濾過し、水で洗浄してから、６０℃に
おいて真空下に乾燥した。０．０１モル（２．０ｇ）の
上記生成物が得られ、これは収率約９０％に相当する。
−ジクロロピリミジン−５−イル）ホルムアミドの製造 ２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．
０１モル、２．０ｇ）および水（０．２５モル、４．５
５ml）を、室温で撹拌した。９８％濃度の蟻酸（０．４
モル、１８．２７ｇ、１４．９７ml）を、反応混合物に
加えた。ついで反応混合物を５０〜５５℃に加熱し、こ
の温度に３時間保った。トルエン（０．３８モル、３
４．６ｇ、４０ml）を加えて、５０℃で高真空下の共沸
蒸留を行なった。（トルエンは２回、すなわち全部で８
０ml加えて、蒸留が十分に行なえるようにした。）つづ
いて反応生成物を濾過し、水で洗浄してから、６０℃に
おいて真空下に乾燥した。０．０１モル（２．０ｇ）の
上記生成物が得られ、これは収率約９０％に相当する。
【００２５】［実施例３］ Ｎ−（５−アミノ−４，６
−ジクロロピリミジン−２−イル）ホルムアミドの製造 ２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．
００１モル、２．０ｇ）および９８％濃度の蟻酸（０．
５モル、２２．９６ｇ、１８．８ml）を、室温で一夜、
撹拌した。トルエン（０．９４モル、８６．７６ｇ、１
８．８２ml）を加えて、反応混合物を０〜５℃に冷却し
た。
−ジクロロピリミジン−２−イル）ホルムアミドの製造 ２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．
００１モル、２．０ｇ）および９８％濃度の蟻酸（０．
５モル、２２．９６ｇ、１８．８ml）を、室温で一夜、
撹拌した。トルエン（０．９４モル、８６．７６ｇ、１
８．８２ml）を加えて、反応混合物を０〜５℃に冷却し
た。
【００２６】反応生成物を濾過し、水（１．１１モル、
２０．０ｇ、２０．０ml）で洗浄した。ついで生成物を
５０℃において、真空下に乾燥した。Ｎ−（５−アミノ
−４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）ホルムアミ
ドが、1Ｈ ＮＭＲにより、単一の生成物として検出され
た。０．０１モル（１．６２ｇ）の上記生成物が得ら
れ、これは収率約７０％に相当する。
２０．０ｇ、２０．０ml）で洗浄した。ついで生成物を
５０℃において、真空下に乾燥した。Ｎ−（５−アミノ
−４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）ホルムアミ
ドが、1Ｈ ＮＭＲにより、単一の生成物として検出され
た。０．０１モル（１．６２ｇ）の上記生成物が得ら
れ、これは収率約７０％に相当する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ６０／１４６１０６ (32)優先日 平成11年７月29日(1999．7．29) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ）
Claims (7)
- 【請求項１】 下式（Ｉ）または（II）のＮ−（アミノ
−４，６−ジハロピリミジン）ホルムアミド類の製造方
法であって、 【化１】 ［式中、Ｘはハロゲン原子である。］ 一般式（III）の２，５−ジアミノ−４，６−ジハロピ
リミジンを、 【化２】 ［式中、Ｘは上記の意味を有する。］ 蟻酸と反応させて上式の最終生成物とすることからなる
製造方法。 - 【請求項２】 濃度７０〜８０％の蟻酸を使用し、反応
を温度２０℃〜６０℃において行なって、式（Ｉ）の生
成物を製造することを特徴とする請求項１の製造方法。 - 【請求項３】 濃度８０〜９８％の蟻酸を使用し、反応
を温度０℃〜3０℃において行なって、式（II）の生成
物を製造することを特徴とする請求項１の製造方法。 - 【請求項４】 一般式（III）の２，５−ジアミノ−
４，６−ジハロピリミジンを、 【化３】 式（IV）の２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピ
リミジン 【化４】 またはその塩と、オキシハロゲン化リンおよびハロゲン
化第四アンモニウムまたはアミンとを、溶媒としてのハ
ロゲン化炭化水素の中で反応させることによって製造す
ることを特徴とする請求項１ないし３のいずれかの製造
方法。 - 【請求項５】 反応を、２０℃以上であって使用した溶
媒の還流温度以下の温度において行なうことを特徴とす
る請求項４の製造方法。 - 【請求項６】 使用する溶媒がハロゲン化アルカン類で
あることを特徴とする請求項４または５の製造方法。 - 【請求項７】 一般式（III）の２，５−ジアミノ−
４，６−ジハロピリミジンを製造する方法であって、 【化５】 ［式中、Ｘはハロゲン原子である。］ 式（IV）の２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピ
リミジン 【化６】 またはその塩と、オキシハロゲン化リンおよびハロゲン
化第四アンモニウムまたはアミンとを、溶媒としてのハ
ロゲン化炭化水素の中で反応させることを特徴とする製
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