JP3811966B2 - Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドおよびその製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドに関し、またその製造方法に関する。 この混合物は、抗ウイルス性ヌクレオチド誘導体（ＰＣＴ出願ＷＯ９１／０１３１０）の製造において、重要な中間体である。
【０００２】
Ｎ−５−保護−２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンは、抗ウイルス性ヌクレオチド誘導体の製造において中間体として役立ち、すでに公開されている。〔ＥＰ−Ａ０５５２７５８〕 しかしながら、これらの化合物には、対応するヌクレオチド誘導体に変換することが難しいという不利益がある。
【０００３】
従って、本発明の目的は、対応するヌクレオチド誘導体をよい収率で得るために使用することができるピリミジン誘導体を提供すること、およびこのピリミジン誘導体の経済的な製造方法を提供することにある。
【０００４】
本発明の目的は、請求項１に従う、式
【０００５】
【化１３】
【０００６】
の新規なＮ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドによって、またそれを製造する請求項２の本発明の方法によって達成される。
【０００７】
本発明のＮ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドは、これまで文献に記述されたことのない化合物である。
【０００８】
工程の第一段階においては、一般式
【０００９】
【化１４】
【００１０】
〔式中、Ｒ1 はＣ1〜Ｃ6アルキル基またはその塩を表す。〕
のアミノマロン酸エステルを、塩基の存在においてグアニジンまたはその塩と環化し、式
【００１１】
【化１５】
【００１２】
の２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン、またはその塩を生成する。
【００１３】
出発原料として使用される一般式IIのアミノマロン酸エステルは、対応するマロン酸エステル誘導体を既知の方法でアミド化することによって得ることができる。
【００１４】
ＥＰ−Ａ０５５２７５８に従って、アルカリ金属アルコラートを、たとえばナトリウムもしくはカリウムのメトキシドまたはナトリウムもしくはカリウムのエトキシドなどを、塩基として使用するのが好都合である。 その場で生成したメタノール中のナトリウムメトキシドまたはエタノール中のナトリウムエトキシドを使用することが好ましい。
【００１５】
好都合に使用できるアミノマロン酸エステルの塩およびグアニジンの塩は、それらの塩化水素酸塩または臭化水素酸塩の塩である。
【００１６】
環化を、室温と適切な溶媒の還流温度との間の温度で行なうのが好都合であって、還流温度で行なうことが好ましい。
【００１７】
通常の反応時間である２〜６時間の後、適当なところで、式III の中間体を、通常の製造方法を用いて単離することができる。 式Ｉの最終生成物の合成は、式IIIの中間体を単離することなく行なうことが好ましい。
【００１８】
工程の第二段階は、式IIIの中間体またはその塩を、一般式
【００１９】
【化１６】
【００２０】
のアミドの存在において塩素化剤を用いて塩素化し、下の一般式の４，６−ジクロロピリミジンを生成することによって行なう。
【００２１】
【化１７】
【００２２】
式中、置換基Ｒ5は−ＮＨ2を表す。 置換基Ｒ2は、つぎのどちらでもよい：＊５員または６員のヘテロシクロアルキル基であって、場合によってはヘテロ原子上に置換基を有するもの、たとえばピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピロリジニルまたはＮ−メチルピペラジニル、好ましくはピペリジニルまたはピロリジニル、または、
＊ＮＲ3Ｒ4
Ｒ3およびＲ4は同一または異なるものであって、それぞれＣ1〜Ｃ6アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル、好ましくはメチルまたはベンジル基である。
【００２３】
従って、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルフォルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルフォルムアミド、Ｎ−フォルミルピペリジン、Ｎ−フォルミルモルフォリン、Ｎ−フォルミルチオモルフォリン、Ｎ，Ｎ−メチルフォルミルピペラジンまたはＮ，Ｎ−ジベンジルフォルムアミドを、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド、Ｎ−フォルミルピペリジンまたはＮ，Ｎ−ジベンジルフォルムアミドを、式IVのアミドとして使用することができる。
【００２４】
好都合に使用できる式IIIの中間体の塩は、塩化水素酸塩もしくは臭化水素酸塩またはそのアルカリ金属塩、たとえばナトリウムまたはカリウムの塩である。
【００２５】
使用できる塩素化剤は、当業者によく知られているもの、たとえばオキシ塩化リン、チオニルクロライド、スルフリルクロライド、三塩化リン、五塩化リン、フォスゲンまたはジフォスゲンである。 オキシ塩化リンを塩素化剤として使用することが好ましい。
【００２６】
塩素化剤およびアミド（IV）は、モル比１：０．５５から１：１０で使用するのが好都合であり、好ましいモル比は、１：０．５５から１：１である。
【００２７】
塩素化は、５０℃から適切な溶媒の還流温度までの温度で実施するのが好都合である。
【００２８】
前述のアミドを塩素化反応の溶媒として使用することができる。 しかしながら、塩素化を、追加的に不活性溶媒の中で実施することもできる。 使用することができる不活性溶媒の例は、トルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロベンゼン、好ましくはトルエンまたはジクロロエタンである。
【００２９】
通常の反応時間である３〜２４時間に続いて、対応する一般式Ｖ（Ｒ5＝−ＮＨ2）の４，６−ジクロロピリミジンを、当業者によく知られた方法で単離することができる。 これらの４，６−ジクロロピリミジン類は文献に記述されておらず、それゆえ、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドを製造する新規な中間体として、本発明の一部をなす。 ４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ジメチルアミノメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンおよび４，６−ジクロロ−Ｎ’（ピペリジン−１−イルメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンは、４，６−ジクロロピリミジン（Ｖ，Ｒ5＝−ＮＨ2）の好ましい代表例である。
【００３０】
これらの４，６−ジクロロピリミジン（Ｖ）の前駆体は、選択された反応条件または取得条件に応じて単離してもよい。 これらの前駆体は同様に一般式Ｖで定義される。 Ｒ5はそのとき−ＮＨ−ＣＨ＝Ｏまたは−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ2を表し、式中Ｒ2は前記した意味をもつ。 これらの前駆体は同様に文献から知られておらず、それゆえ、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドを製造する新規な中間体として、本発明の一部をなす。 ４，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ビス（ジメチルアミノメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミン、４，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ビス(ピペリジン−１−イルメチレン)ピリミジン−２，５−ジアミンまたはＮ−［４，６−ジクロロ−５−（ジメチルアミノメチレンアミノ）ピリミジン−２−イル］フォルムアミドは、好適な代表例である。
【００３１】
製造工程の第三段階で、一般式Ｖの４，６−ジクロロピリミジンを、一般式
Ｒ6−ＣＯＯＨ VI
〔式中、Ｒ6はＣ1〜Ｃ6アルキル基であって、分岐したものまたは分岐していないものを表すか、またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基である。〕
のカルボン酸の水性の溶液と反応させ、一般式Ｉの最終生成物を得る。
【００３２】
酢酸、プロピオン酸、酪酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、イソ酪酸、吉草酸、シクロプロパンカルボン酸、シクロペンタンカルボン酸またはシクロヘキサンカルボン酸が、上記のカルボン酸として使用できる。 酢酸、プロピオン酸もしくは吉草酸を使用するのが好都合である。
【００３３】
カルボン酸は２０〜７０vol.％の濃度で使用するのが好都合であり、好ましくは２５〜５０vol.％である。
【００３４】
最終段階（第三段階）で、カルボン酸を水性またはアルコール性の溶液中で使用した場合、結果として、式VII の２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンが直接生成し、これを対応するヌクレオチド誘導体に変換できることも発見された。 従って、式
【００３５】
【化１８】
【００３６】
の２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンを製造する工程もまた、本発明の一部をなす。
【００３７】
メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールまたはヘキサノールの水性の溶液を、水性またはアルコール性の溶液として使用することができる。
【００３８】
第三段階での反応は、５０〜１００℃の温度で実施するのが好都合であり、好ましくは７０〜９０℃である。
【００３９】
通常の反応時間である１〜１０時間に続いて、式ＩまたはVII の最終生成物を、当業者にとって常用の取得法を用いて単離することができる。 既知のＮ−５−保護−２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン（ＥＰ−Ａ０５５２７５８)とは対照的に、式Ｉの新規な最終生成物および、やはり既知である式IIIの最終生成物を、困難なく、高い収率で、対応するヌクレオチド誘導体に変換することができる。
【００４０】
〔実施例〕
実施例１ Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドの製造
（１．１）４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ジメチルアミノメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンの製造
ワンポット工程：
メタノール５０ml中のアミノマロン酸エステル塩酸塩２５ｇ(１１７ミリモル)の懸濁液を１０℃まで冷却し、ナトリウムメトキシド(メタノール中３０％)２１．０７ｇを加えた。 この懸濁液を、ナトリウムメトキシド（メタノール中３０％溶液）６３．２ｇ（３５１ミリモル）およびメタノール５０ml中のグアニジン塩酸塩１２．５５ｇ（１２８．７ミリモル）の混合液に滴下して加えた。 反応混合物を還流温度まで加熱し、この温度で１６時間撹拌した。 その後、ＨＣｌガス１３．５ｇ（３７０ミリモル）を、温い懸濁液に通した。 それからメタノールを蒸留により除去した。 蒸留除去の間、合計２００mlのトルエンを、ゆっくりと滴下して加えた。 メタノールがすべて蒸留除去された後、ＰＯＣｌ3７１．６ｇ（４６８ミリモル）を滴下して加え、続いてジメチルフォルムアミド３４．２ｇ（４６８ミリモル）を滴状にして８０℃で加えた。 その混合物を８０℃で１７．５時間撹拌し続けてから、室温まで冷却した。 これに、１５０mlの水に溶解したＫ2ＣＯ3６４．７ｇを、ゆっくりと添加した。 その混合物をもう一度５０℃に５時間加熱した。 その後、ＮａＯＨ３０％溶液を用いてｐＨを７に調整し、冷却し、生成物を濾過した。 水で洗い、真空下に乾燥した後、純粋な生成物２３．２ｇ（８５％）を淡い茶色の固体として得た。
【００４１】
ｍ.ｐ.：１９５℃（分解）。
【００４２】
（１．２）Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドの製造
ａ）プロピオン酸の５０％水溶液１５ｇ中に上記（１．１）で得た生成物２．３５ｇ（１０ミリモル）を溶かした溶液を、７０℃で７時間撹拌した。 その混合物を冷却し、生成物を濾過した。 水で洗い、真空下に乾燥した後、白い固体１．６６ｇを得た。 この固体をＫ2ＣＯ3の２Ｍ溶液５０ml中に懸濁させ、懸濁液を室温で２時間撹拌した。 その後に、濾過を行ない、生成物を水で洗って真空下に乾燥した。 純粋な生成物１．３３ｇ（６４％）を、ほとんど白色の固体として得た。
【００４３】
【００４４】
ｂ）ａ）と同様な手順を進め、カルボン酸として、プロピオン酸の代わりに吉草酸を使用し、生成物を対応する方法で取得した。 収率は７０％であった。
【００４５】
実施例２ ４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ジメチルアミノメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンの製造
（２．１）４，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ビス（ジメチルアミノメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンの製造
トルエン４５ml中のジアミノジヒドロキシピリミジン塩酸塩４．４６ｇ（２５ミリモル）およびオキシ塩化リン１５．３３ｇ（１００ミリモル）の懸濁液を、９０℃に加熱した。 ジメチルフォルムアミド７．３１ｇ(１００ミリモル)を、４５分間以内に滴状に添加した。 混合物を温度９０℃において２０時間撹拌した。 反応混合物を冷却するにまかせ、Ｋ2ＣＯ3の１０％溶液１００ｇをゆっくりと添加した。 固体のＫ2ＣＯ3１９．５ｇを添加し、ｐＨを７に上げた。 その生成物を、酢酸エチルを用いて３回にわたり抽出した。 一体にした有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、回転蒸発器で濃縮した。 淡い茶色の固体６．４４ｇを得た。 収率：８９％
ｍ.ｐ.：１２１．５〜１２３℃
ＣＨＮ：Ｃ10Ｈ14Ｃｌ2Ｎ6として
計算：Ｃ ４１．５４，Ｈ ４．８８，Ｎ ２９．０６
実例：Ｃ ４１．４， Ｈ ４．５８，Ｎ ２８．６。
【００４６】
（２．２）Ｎ−［４，６−ジクロロ−５−（ジメチルアミノメチレンアミノ）ピリミジン−２−イル］フォルムアミドの製造
上記の（２．１）で得た生成物３ｇ（１０ミリモル）の５０％酢酸水溶液１０ml中の懸濁液を、室温で４．５時間撹拌した。 その生成物を濾過し、２回、水１０mlずつを用いて洗浄した。 真空下に乾燥した後、純粋な生成物２．１８ｇ（８３％）を白い固体として得た。
【００４７】
ｍ.ｐ.：１７２．５〜１７４℃
ＣＨＮ：Ｃ8Ｈ9Ｃｌ2Ｎ5として
計算：Ｃ ３６．６６，Ｈ ３．４６，Ｎ ２６．７２
実測：Ｃ ３６．７， Ｈ ３．０７，Ｎ ２５．９。
【００４８】
（２．３）４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ジメチルアミノメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンの製造
上記の（２．２）で得た生成物１．８５ｇ（７．１ミリモル）の１０％塩酸２５ml中の溶液を４０℃に加熱し、この温度で１．５時間撹拌した。 反応混合物を冷却し、２Ｍ−Ｋ2ＣＯ3を用いてｐＨを８．７に調整した。 沈殿した生成物を、濾過し、水で洗浄した。 真空下に乾燥した後、純粋な生成物１．５２ｇ（９１％）を白い固体として得た。
【００４９】
分光データは上記のものと類似であった。
【００５０】
（２．４）４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ジメチルアミノメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンの製造
ワンポット工程：
トルエン９０ml中のジアミノジヒドロキシピリミジン塩酸塩４．４６ｇ（２５ミリモル）およびオキシ塩化リン１５．３３ｇ(１００ミリモル)の懸濁液を、８０℃に加熱した。 ジメチルフォルムアミド７．３１ｇ(１００ミリモル)を６０分間以内に滴状に添加した。 混合物を温度８０℃において１６時間撹拌した。室温まで冷却するにまかせ、それから水１００mlを添加した。 Ｎａ2ＣＯ3を合計８．４ｇ用いて、ｐＨを７に調整した。 反応混合物を４０℃に加熱し、この温度で４時間撹拌した。 室温まで冷却するにまかせ、３０％ＮａＯＨ溶液を用いて中和し、生成物を濾過した。 水で洗浄し、真空下に乾燥した後、生成物５．５ｇ（９５％）をベージュ色の固体として得た。 これは、収率８９％に相当する。
【００５１】
分光データは上記のものと類似であった。
【００５２】
実施例３ ４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ピペリジン−１−イルメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンの製造
（３．１）４，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ビス(ピペリジン−１−イルメチレン)ピリミジン−２，５−ジアミンの製造
トルエン７０ml中のジアミノジヒドロキシピリミジン塩酸塩３．５７ｇ（２０ミリモル）およびオキシ塩化リン１２．２７ｇ（８０ミリモル）の懸濁液を、８０℃に加熱した。 １−フォルミルピペリジン９．０５ｇ(８０ミリモル)を６０分間以内に滴状に添加した。 反応混合物を８０℃において２２時間撹拌した。冷却するにまかせ、Ｋ2ＣＯ3の１Ｍ溶液１００mlを添加した。 ＮａＯＨを用いて、ｐＨを７に調整した。 生成物を、酢酸エチルを用いて３回にわたり抽出した。 一体にした有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、回転蒸発器で濃縮した。 油状物１０．８７ｇを、多量のＮ−ホルミルピペリジンを含有したままで得た。その生成物をヘキサン中に懸濁し、続いて濾過することにより精製した。 収率：９０％以上
【００５３】
（３．２）４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ピペリジン−１−イルメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンの製造
上記（３．１）で得た生成物９．９ｇ（１８．２ミリモル）の１０％ＨＣｌ７３ｇ中の溶液を、はじめに室温で４．５時間撹拌し、続いて、４７℃で２時間撹拌した。 冷却し、３０％ＮａＯＨを用いてｐＨを７に調整した。 生成物を濾過し、水で洗浄し，真空下に乾燥した。 生成物４．６８ｇ（８８％）を淡い茶色の固体として得た。
【００５４】
【００５５】
実施例４ Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドの製造とそれに続く２−アミノ−９−ブチル−６−クロロプリンへの転化
（４．１）Ｎ−（２−アミノ−４−ブチルアミノ−６−クロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドの製造
テトラヒドロフラン１０ml中のＮ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォルムアミド０．４３ｇ（２ミリモル）およびｎ−ブチルアミン０．３１ｇ(４．２ミリモル)の溶液を、室温で１７時間撹拌した。 反応混合物に水を添加し、生成物を酢酸エチルを用いて抽出した。 有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥した後、回転蒸留器で濃縮することによって白い固体０．４９ｇを得、これをトルエン中で再結晶することによって精製した。 純粋な生成物０．４６ｇを得た。 これは定量的収率に相当する。
【００５６】
【００５７】
（４．２）２−アミノ−９−ブチル−６−クロロプリンの製造
上記(４．１)で得た生成物０．５１ｇ（２ミリモル）のジエトキシメチル１０ml中の懸濁液を、還流温度で３．５時間加熱した。 それを完全に蒸発濃縮し、ＨＣｌの０．５Ｍ溶液３０mlを残渣に添加した。 室温で３時間後、黄色の溶液をＮａＯＨを用いてｐＨ８に調整し、その結果生じた懸濁液を、酢酸エチルを用いて３回抽出した。 一体にした有機相を乾燥し、回転蒸留器で蒸発濃縮した。所望の生成物０．４６ｇ(９７％)を、純度９５％で得た（1Ｈ−ＮＭＲによる)。
【００５８】
【００５９】
（４．３）５−（Ｎ−エトキシカルボニル）−２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンの２−アミノ−９−ブチル−６−クロロ−７，９−ジヒドロプリン−８−オンへの転化（比較例）
比較例として、５−（Ｎ−エトキシカルボニル）−２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンを、Ｎ−５−保護−２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン（ＥＰ−Ａ０５５２７５８）の誘導体として、実施例４と類似した条件のもとで反応させた。
【００６０】
しかしながら、これらの条件のもとでは、２−アミノ−９−ブチル−６−クロロプリンよりは、むしろ２−アミノ−９−ブチル−６−クロロ−７，９−ジヒドロプリン−８−オンを得た。
【００６１】
実施例５ ２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンの製造
吉草酸５ｇ中の実施例（１．１）で得た生成物２．３５ｇ（１０ミリモル）、メタノール１０mlおよび水１５mlの混合物を、８０℃で４．５時間撹拌した。 沈殿した固体をそれに続いて濾過し、濾液をＮａＯＨの濃縮液で中和した。 酢酸エチルを用いて抽出し、一体にした有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥した。 回転蒸留器による濃縮の結果、生成混合物１.４０ｇが残り、その６５％（1Ｈ−ＮＭＲによって決定）が所望する生成物（収率５１％）であった。 この生成物は、それ以上の精製はしなかった。
【００６２】
実施例６ ２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンの製造とそれに続く２−アミノ−９−ブチル−６−クロロプリンへの転化
（６．１）２，５−ジアミノ−４−ブチルアミノ−６−クロロピリミジン
２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン２．５ｇ（１４ミリモル）、ｎ−ブチルアミン１．３７ｇ（１８．７ミリモル）およびトリエチルアミン６mlのブタノール６０ml中の懸濁液を、１００℃で９時間撹拌した。 反応混合物を冷却し、回転蒸留器で濃縮して乾燥させた。 残渣に水を添加し、生成物を酢酸エチルを用いて抽出した。 有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、回転蒸留器で蒸発濃縮した後、残渣をイソプロピルエーテル１０ml中に懸濁し、生成物を濾過し、乾燥した。 橙赤色の固体２．２４ｇ（７５％）を得た。
【００６３】
【００６４】
（６．２）２−アミノ−９−ブチル−６−クロロプリン
上記(６．１)で得た生成物１．０ｇ(４．６３ミリモル)のジメチルフォルムアミド１０mlおよびオルト蟻酸エチル１０ml中の溶液を０℃まで冷却し、濃ＨＣｌ０．５mlを添加した。 それに伴なって、温度は１０℃に上昇した。 混合物を室温で２２時間撹拌した。 完全に蒸発させ、ＨＣｌの０．５Ｍ溶液４０mlを残渣に添加した。 室温に２時間放置した後、黄色の溶液を、ＮａＯＨを用いてｐＨ８に調整し、その結果生じた懸濁液を酢酸エチルを用いて３回に抽出した。 一体にした有機相を乾燥し、回転蒸留器で濃縮した。 所望の生成物１．１ｇ（定量的）を純度９５％で得た（1Ｈ−ＮＭＲによる）。
【００６５】
分光データは実施例（４．２）のものと類似であった。
本発明は、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドに関し、またその製造方法に関する。 この混合物は、抗ウイルス性ヌクレオチド誘導体（ＰＣＴ出願ＷＯ９１／０１３１０）の製造において、重要な中間体である。
【０００２】
Ｎ−５−保護−２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンは、抗ウイルス性ヌクレオチド誘導体の製造において中間体として役立ち、すでに公開されている。〔ＥＰ−Ａ０５５２７５８〕 しかしながら、これらの化合物には、対応するヌクレオチド誘導体に変換することが難しいという不利益がある。
【０００３】
従って、本発明の目的は、対応するヌクレオチド誘導体をよい収率で得るために使用することができるピリミジン誘導体を提供すること、およびこのピリミジン誘導体の経済的な製造方法を提供することにある。
【０００４】
本発明の目的は、請求項１に従う、式
【０００５】
【化１３】
の新規なＮ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドによって、またそれを製造する請求項２の本発明の方法によって達成される。
【０００７】
本発明のＮ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドは、これまで文献に記述されたことのない化合物である。
【０００８】
工程の第一段階においては、一般式
【０００９】
【化１４】
〔式中、Ｒ1 はＣ1〜Ｃ6アルキル基またはその塩を表す。〕
のアミノマロン酸エステルを、塩基の存在においてグアニジンまたはその塩と環化し、式
【００１１】
【化１５】
の２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン、またはその塩を生成する。
【００１３】
出発原料として使用される一般式IIのアミノマロン酸エステルは、対応するマロン酸エステル誘導体を既知の方法でアミド化することによって得ることができる。
【００１４】
ＥＰ−Ａ０５５２７５８に従って、アルカリ金属アルコラートを、たとえばナトリウムもしくはカリウムのメトキシドまたはナトリウムもしくはカリウムのエトキシドなどを、塩基として使用するのが好都合である。 その場で生成したメタノール中のナトリウムメトキシドまたはエタノール中のナトリウムエトキシドを使用することが好ましい。
【００１５】
好都合に使用できるアミノマロン酸エステルの塩およびグアニジンの塩は、それらの塩化水素酸塩または臭化水素酸塩の塩である。
【００１６】
環化を、室温と適切な溶媒の還流温度との間の温度で行なうのが好都合であって、還流温度で行なうことが好ましい。
【００１７】
通常の反応時間である２〜６時間の後、適当なところで、式III の中間体を、通常の製造方法を用いて単離することができる。 式Ｉの最終生成物の合成は、式IIIの中間体を単離することなく行なうことが好ましい。
【００１８】
工程の第二段階は、式IIIの中間体またはその塩を、一般式
【００１９】
【化１６】
のアミドの存在において塩素化剤を用いて塩素化し、下の一般式の４，６−ジクロロピリミジンを生成することによって行なう。
【００２１】
【化１７】
式中、置換基Ｒ5は−ＮＨ2を表す。 置換基Ｒ2は、つぎのどちらでもよい：＊５員または６員のヘテロシクロアルキル基であって、場合によってはヘテロ原子上に置換基を有するもの、たとえばピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピロリジニルまたはＮ−メチルピペラジニル、好ましくはピペリジニルまたはピロリジニル、または、
＊ＮＲ3Ｒ4
Ｒ3およびＲ4は同一または異なるものであって、それぞれＣ1〜Ｃ6アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル、好ましくはメチルまたはベンジル基である。
【００２３】
従って、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルフォルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルフォルムアミド、Ｎ−フォルミルピペリジン、Ｎ−フォルミルモルフォリン、Ｎ−フォルミルチオモルフォリン、Ｎ，Ｎ−メチルフォルミルピペラジンまたはＮ，Ｎ−ジベンジルフォルムアミドを、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド、Ｎ−フォルミルピペリジンまたはＮ，Ｎ−ジベンジルフォルムアミドを、式IVのアミドとして使用することができる。
【００２４】
好都合に使用できる式IIIの中間体の塩は、塩化水素酸塩もしくは臭化水素酸塩またはそのアルカリ金属塩、たとえばナトリウムまたはカリウムの塩である。
【００２５】
使用できる塩素化剤は、当業者によく知られているもの、たとえばオキシ塩化リン、チオニルクロライド、スルフリルクロライド、三塩化リン、五塩化リン、フォスゲンまたはジフォスゲンである。 オキシ塩化リンを塩素化剤として使用することが好ましい。
【００２６】
塩素化剤およびアミド（IV）は、モル比１：０．５５から１：１０で使用するのが好都合であり、好ましいモル比は、１：０．５５から１：１である。
【００２７】
塩素化は、５０℃から適切な溶媒の還流温度までの温度で実施するのが好都合である。
【００２８】
前述のアミドを塩素化反応の溶媒として使用することができる。 しかしながら、塩素化を、追加的に不活性溶媒の中で実施することもできる。 使用することができる不活性溶媒の例は、トルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロベンゼン、好ましくはトルエンまたはジクロロエタンである。
【００２９】
通常の反応時間である３〜２４時間に続いて、対応する一般式Ｖ（Ｒ5＝−ＮＨ2）の４，６−ジクロロピリミジンを、当業者によく知られた方法で単離することができる。 これらの４，６−ジクロロピリミジン類は文献に記述されておらず、それゆえ、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドを製造する新規な中間体として、本発明の一部をなす。 ４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ジメチルアミノメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンおよび４，６−ジクロロ−Ｎ’（ピペリジン−１−イルメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンは、４，６−ジクロロピリミジン（Ｖ，Ｒ5＝−ＮＨ2）の好ましい代表例である。
【００３０】
これらの４，６−ジクロロピリミジン（Ｖ）の前駆体は、選択された反応条件または取得条件に応じて単離してもよい。 これらの前駆体は同様に一般式Ｖで定義される。 Ｒ5はそのとき−ＮＨ−ＣＨ＝Ｏまたは−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ2を表し、式中Ｒ2は前記した意味をもつ。 これらの前駆体は同様に文献から知られておらず、それゆえ、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドを製造する新規な中間体として、本発明の一部をなす。 ４，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ビス（ジメチルアミノメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミン、４，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ビス(ピペリジン−１−イルメチレン)ピリミジン−２，５−ジアミンまたはＮ−［４，６−ジクロロ−５−（ジメチルアミノメチレンアミノ）ピリミジン−２−イル］フォルムアミドは、好適な代表例である。
【００３１】
製造工程の第三段階で、一般式Ｖの４，６−ジクロロピリミジンを、一般式
Ｒ6−ＣＯＯＨ VI
〔式中、Ｒ6はＣ1〜Ｃ6アルキル基であって、分岐したものまたは分岐していないものを表すか、またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基である。〕
のカルボン酸の水性の溶液と反応させ、一般式Ｉの最終生成物を得る。
【００３２】
酢酸、プロピオン酸、酪酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、イソ酪酸、吉草酸、シクロプロパンカルボン酸、シクロペンタンカルボン酸またはシクロヘキサンカルボン酸が、上記のカルボン酸として使用できる。 酢酸、プロピオン酸もしくは吉草酸を使用するのが好都合である。
【００３３】
カルボン酸は２０〜７０vol.％の濃度で使用するのが好都合であり、好ましくは２５〜５０vol.％である。
【００３４】
最終段階（第三段階）で、カルボン酸を水性またはアルコール性の溶液中で使用した場合、結果として、式VII の２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンが直接生成し、これを対応するヌクレオチド誘導体に変換できることも発見された。 従って、式
【００３５】
【化１８】
の２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンを製造する工程もまた、本発明の一部をなす。
【００３７】
メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールまたはヘキサノールの水性の溶液を、水性またはアルコール性の溶液として使用することができる。
【００３８】
第三段階での反応は、５０〜１００℃の温度で実施するのが好都合であり、好ましくは７０〜９０℃である。
【００３９】
通常の反応時間である１〜１０時間に続いて、式ＩまたはVII の最終生成物を、当業者にとって常用の取得法を用いて単離することができる。 既知のＮ−５−保護−２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン（ＥＰ−Ａ０５５２７５８)とは対照的に、式Ｉの新規な最終生成物および、やはり既知である式IIIの最終生成物を、困難なく、高い収率で、対応するヌクレオチド誘導体に変換することができる。
【００４０】
〔実施例〕
実施例１ Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドの製造
（１．１）４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ジメチルアミノメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンの製造
ワンポット工程：
メタノール５０ml中のアミノマロン酸エステル塩酸塩２５ｇ(１１７ミリモル)の懸濁液を１０℃まで冷却し、ナトリウムメトキシド(メタノール中３０％)２１．０７ｇを加えた。 この懸濁液を、ナトリウムメトキシド（メタノール中３０％溶液）６３．２ｇ（３５１ミリモル）およびメタノール５０ml中のグアニジン塩酸塩１２．５５ｇ（１２８．７ミリモル）の混合液に滴下して加えた。 反応混合物を還流温度まで加熱し、この温度で１６時間撹拌した。 その後、ＨＣｌガス１３．５ｇ（３７０ミリモル）を、温い懸濁液に通した。 それからメタノールを蒸留により除去した。 蒸留除去の間、合計２００mlのトルエンを、ゆっくりと滴下して加えた。 メタノールがすべて蒸留除去された後、ＰＯＣｌ3７１．６ｇ（４６８ミリモル）を滴下して加え、続いてジメチルフォルムアミド３４．２ｇ（４６８ミリモル）を滴状にして８０℃で加えた。 その混合物を８０℃で１７．５時間撹拌し続けてから、室温まで冷却した。 これに、１５０mlの水に溶解したＫ2ＣＯ3６４．７ｇを、ゆっくりと添加した。 その混合物をもう一度５０℃に５時間加熱した。 その後、ＮａＯＨ３０％溶液を用いてｐＨを７に調整し、冷却し、生成物を濾過した。 水で洗い、真空下に乾燥した後、純粋な生成物２３．２ｇ（８５％）を淡い茶色の固体として得た。
【００４１】
【００４２】
（１．２）Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドの製造
ａ）プロピオン酸の５０％水溶液１５ｇ中に上記（１．１）で得た生成物２．３５ｇ（１０ミリモル）を溶かした溶液を、７０℃で７時間撹拌した。 その混合物を冷却し、生成物を濾過した。 水で洗い、真空下に乾燥した後、白い固体１．６６ｇを得た。 この固体をＫ2ＣＯ3の２Ｍ溶液５０ml中に懸濁させ、懸濁液を室温で２時間撹拌した。 その後に、濾過を行ない、生成物を水で洗って真空下に乾燥した。 純粋な生成物１．３３ｇ（６４％）を、ほとんど白色の固体として得た。
【００４３】
ｂ）ａ）と同様な手順を進め、カルボン酸として、プロピオン酸の代わりに吉草酸を使用し、生成物を対応する方法で取得した。 収率は７０％であった。
【００４５】
実施例２ ４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ジメチルアミノメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンの製造
（２．１）４，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ビス（ジメチルアミノメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンの製造
トルエン４５ml中のジアミノジヒドロキシピリミジン塩酸塩４．４６ｇ（２５ミリモル）およびオキシ塩化リン１５．３３ｇ（１００ミリモル）の懸濁液を、９０℃に加熱した。 ジメチルフォルムアミド７．３１ｇ(１００ミリモル)を、４５分間以内に滴状に添加した。 混合物を温度９０℃において２０時間撹拌した。 反応混合物を冷却するにまかせ、Ｋ2ＣＯ3の１０％溶液１００ｇをゆっくりと添加した。 固体のＫ2ＣＯ3１９．５ｇを添加し、ｐＨを７に上げた。 その生成物を、酢酸エチルを用いて３回にわたり抽出した。 一体にした有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、回転蒸発器で濃縮した。 淡い茶色の固体６．４４ｇを得た。 収率：８９％
ＣＨＮ：Ｃ10Ｈ14Ｃｌ2Ｎ6として
計算：Ｃ ４１．５４，Ｈ ４．８８，Ｎ ２９．０６
実例：Ｃ ４１．４， Ｈ ４．５８，Ｎ ２８．６。
【００４６】
（２．２）Ｎ−［４，６−ジクロロ−５−（ジメチルアミノメチレンアミノ）ピリミジン−２−イル］フォルムアミドの製造
上記の（２．１）で得た生成物３ｇ（１０ミリモル）の５０％酢酸水溶液１０ml中の懸濁液を、室温で４．５時間撹拌した。 その生成物を濾過し、２回、水１０mlずつを用いて洗浄した。 真空下に乾燥した後、純粋な生成物２．１８ｇ（８３％）を白い固体として得た。
【００４７】
ＣＨＮ：Ｃ8Ｈ9Ｃｌ2Ｎ5として
計算：Ｃ ３６．６６，Ｈ ３．４６，Ｎ ２６．７２
実測：Ｃ ３６．７， Ｈ ３．０７，Ｎ ２５．９。
【００４８】
（２．３）４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ジメチルアミノメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンの製造
上記の（２．２）で得た生成物１．８５ｇ（７．１ミリモル）の１０％塩酸２５ml中の溶液を４０℃に加熱し、この温度で１．５時間撹拌した。 反応混合物を冷却し、２Ｍ−Ｋ2ＣＯ3を用いてｐＨを８．７に調整した。 沈殿した生成物を、濾過し、水で洗浄した。 真空下に乾燥した後、純粋な生成物１．５２ｇ（９１％）を白い固体として得た。
【００４９】
分光データは上記のものと類似であった。
【００５０】
（２．４）４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ジメチルアミノメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンの製造
ワンポット工程：
トルエン９０ml中のジアミノジヒドロキシピリミジン塩酸塩４．４６ｇ（２５ミリモル）およびオキシ塩化リン１５．３３ｇ(１００ミリモル)の懸濁液を、８０℃に加熱した。 ジメチルフォルムアミド７．３１ｇ(１００ミリモル)を６０分間以内に滴状に添加した。 混合物を温度８０℃において１６時間撹拌した。室温まで冷却するにまかせ、それから水１００mlを添加した。 Ｎａ2ＣＯ3を合計８．４ｇ用いて、ｐＨを７に調整した。 反応混合物を４０℃に加熱し、この温度で４時間撹拌した。 室温まで冷却するにまかせ、３０％ＮａＯＨ溶液を用いて中和し、生成物を濾過した。 水で洗浄し、真空下に乾燥した後、生成物５．５ｇ（９５％）をベージュ色の固体として得た。 これは、収率８９％に相当する。
【００５１】
分光データは上記のものと類似であった。
【００５２】
実施例３ ４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ピペリジン−１−イルメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンの製造
（３．１）４，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ビス(ピペリジン−１−イルメチレン)ピリミジン−２，５−ジアミンの製造
トルエン７０ml中のジアミノジヒドロキシピリミジン塩酸塩３．５７ｇ（２０ミリモル）およびオキシ塩化リン１２．２７ｇ（８０ミリモル）の懸濁液を、８０℃に加熱した。 １−フォルミルピペリジン９．０５ｇ(８０ミリモル)を６０分間以内に滴状に添加した。 反応混合物を８０℃において２２時間撹拌した。冷却するにまかせ、Ｋ2ＣＯ3の１Ｍ溶液１００mlを添加した。 ＮａＯＨを用いて、ｐＨを７に調整した。 生成物を、酢酸エチルを用いて３回にわたり抽出した。 一体にした有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、回転蒸発器で濃縮した。 油状物１０．８７ｇを、多量のＮ−ホルミルピペリジンを含有したままで得た。その生成物をヘキサン中に懸濁し、続いて濾過することにより精製した。 収率：９０％以上
（３．２）４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ピペリジン−１−イルメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンの製造
上記（３．１）で得た生成物９．９ｇ（１８．２ミリモル）の１０％ＨＣｌ７３ｇ中の溶液を、はじめに室温で４．５時間撹拌し、続いて、４７℃で２時間撹拌した。 冷却し、３０％ＮａＯＨを用いてｐＨを７に調整した。 生成物を濾過し、水で洗浄し，真空下に乾燥した。 生成物４．６８ｇ（８８％）を淡い茶色の固体として得た。
【００５４】
実施例４ Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドの製造とそれに続く２−アミノ−９−ブチル−６−クロロプリンへの転化
（４．１）Ｎ−（２−アミノ−４−ブチルアミノ−６−クロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドの製造
テトラヒドロフラン１０ml中のＮ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォルムアミド０．４３ｇ（２ミリモル）およびｎ−ブチルアミン０．３１ｇ(４．２ミリモル)の溶液を、室温で１７時間撹拌した。 反応混合物に水を添加し、生成物を酢酸エチルを用いて抽出した。 有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥した後、回転蒸留器で濃縮することによって白い固体０．４９ｇを得、これをトルエン中で再結晶することによって精製した。 純粋な生成物０．４６ｇを得た。 これは定量的収率に相当する。
【００５６】
（４．２）２−アミノ−９−ブチル−６−クロロプリンの製造
上記(４．１)で得た生成物０．５１ｇ（２ミリモル）のジエトキシメチル１０ml中の懸濁液を、還流温度で３．５時間加熱した。 それを完全に蒸発濃縮し、ＨＣｌの０．５Ｍ溶液３０mlを残渣に添加した。 室温で３時間後、黄色の溶液をＮａＯＨを用いてｐＨ８に調整し、その結果生じた懸濁液を、酢酸エチルを用いて３回抽出した。 一体にした有機相を乾燥し、回転蒸留器で蒸発濃縮した。所望の生成物０．４６ｇ(９７％)を、純度９５％で得た（1Ｈ−ＮＭＲによる)。
【００５８】
（４．３）５−（Ｎ−エトキシカルボニル）−２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンの２−アミノ−９−ブチル−６−クロロ−７，９−ジヒドロプリン−８−オンへの転化（比較例）
比較例として、５−（Ｎ−エトキシカルボニル）−２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンを、Ｎ−５−保護−２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン（ＥＰ−Ａ０５５２７５８）の誘導体として、実施例４と類似した条件のもとで反応させた。
【００６０】
しかしながら、これらの条件のもとでは、２−アミノ−９−ブチル−６−クロロプリンよりは、むしろ２−アミノ−９−ブチル−６−クロロ−７，９−ジヒドロプリン−８−オンを得た。
【００６１】
実施例５ ２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンの製造
吉草酸５ｇ中の実施例（１．１）で得た生成物２．３５ｇ（１０ミリモル）、メタノール１０mlおよび水１５mlの混合物を、８０℃で４．５時間撹拌した。 沈殿した固体をそれに続いて濾過し、濾液をＮａＯＨの濃縮液で中和した。 酢酸エチルを用いて抽出し、一体にした有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥した。 回転蒸留器による濃縮の結果、生成混合物１.４０ｇが残り、その６５％（1Ｈ−ＮＭＲによって決定）が所望する生成物（収率５１％）であった。 この生成物は、それ以上の精製はしなかった。
【００６２】
実施例６ ２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンの製造とそれに続く２−アミノ−９−ブチル−６−クロロプリンへの転化
（６．１）２，５−ジアミノ−４−ブチルアミノ−６−クロロピリミジン
２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン２．５ｇ（１４ミリモル）、ｎ−ブチルアミン１．３７ｇ（１８．７ミリモル）およびトリエチルアミン６mlのブタノール６０ml中の懸濁液を、１００℃で９時間撹拌した。 反応混合物を冷却し、回転蒸留器で濃縮して乾燥させた。 残渣に水を添加し、生成物を酢酸エチルを用いて抽出した。 有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、回転蒸留器で蒸発濃縮した後、残渣をイソプロピルエーテル１０ml中に懸濁し、生成物を濾過し、乾燥した。 橙赤色の固体２．２４ｇ（７５％）を得た。
【００６３】
（６．２）２−アミノ−９−ブチル−６−クロロプリン
上記(６．１)で得た生成物１．０ｇ(４．６３ミリモル)のジメチルフォルムアミド１０mlおよびオルト蟻酸エチル１０ml中の溶液を０℃まで冷却し、濃ＨＣｌ０．５mlを添加した。 それに伴なって、温度は１０℃に上昇した。 混合物を室温で２２時間撹拌した。 完全に蒸発させ、ＨＣｌの０．５Ｍ溶液４０mlを残渣に添加した。 室温に２時間放置した後、黄色の溶液を、ＮａＯＨを用いてｐＨ８に調整し、その結果生じた懸濁液を酢酸エチルを用いて３回に抽出した。 一体にした有機相を乾燥し、回転蒸留器で濃縮した。 所望の生成物１．１ｇ（定量的）を純度９５％で得た（1Ｈ−ＮＭＲによる）。
【００６５】
分光データは実施例（４．２）のものと類似であった。
Claims (10)
- 式
Ｒ６−ＣＯＯＨ ＶＩ
［式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキル基であって分岐したものまたは分岐していないものを表すか、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表す。］のカルボン酸の水性の溶液と反応させ、一般式Ｉの最終生成物を得ることを特徴とする方法。 - 一般式ＩＩＩの中間体を単離することなく反応を実施することを特徴とする請求項１の方法。
- 第一段階で、アルカリ金属アルコラートを塩基として用いることを特徴とする請求項１または２の方法。
- 第二段階で、オキシ塩化リンを塩素化剤として用いることを特徴とする請求項１〜３のいずれかの方法。
- 第二段階で、アミドとしてジメチルフォルムアミド、Ｎ−フォルミルピペリジンまたはＮ，Ｎ−ジベンジルフォルムアミドを用いることを特徴とする請求項１〜４のいずれかの方法。
- 第二段階の塩素化を５０℃から還流温度までの温度で実施することを特徴とする請求項１〜５のいずれかの方法。
- 第三段階で、酢酸、プロピオン酸または吉草酸を脂肪族カルボン酸として用いることを特徴とする請求項１〜６のいずれかの方法。
- 第三段階で、反応を５０℃から１００℃までの温度で実施することを特徴とする請求項１〜７のいずれかの方法。
- 一般式
- ４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ピペリジン−１−イルメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミン。
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