FI109119B - N-(2-amino-4,6-diklooripyrimidin-5-yyli)formamidi, menetelmä sen valmistamiseksi sekä menetelmän välituote - Google Patents
N-(2-amino-4,6-diklooripyrimidin-5-yyli)formamidi, menetelmä sen valmistamiseksi sekä menetelmän välituote Download PDFInfo
- Publication number
- FI109119B FI109119B FI952009A FI952009A FI109119B FI 109119 B FI109119 B FI 109119B FI 952009 A FI952009 A FI 952009A FI 952009 A FI952009 A FI 952009A FI 109119 B FI109119 B FI 109119B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- amino
- process according
- general formula
- dichloro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
, 109119 N-(2-amino-4,6-diklooripyrimidin-5-yylx)formamidi, menetelmä sen valmistamiseksi sekä menetelmän välituote
Keksintö koskee N-(2-amino-4,6-diklooripyrimidin-5 5-yyli)formamidia, menetelmää sen valmistamiseksi sekä menetelmän välituotetta. Keksinnön mukainen yhdiste on antiviraalisten nukleotidijohdannaisten valmistuksessa käytettävä arvokas välituote (PCT-hakemusjulkaisu WO 91/01 310).
10 Tähän mennessä tunnettuja ovat N-5-suojatut 2,5- diamino-4,6-diklooripyrimidiinit, joita käytetään välituotteina antiviraalisten nukleotidijohdannaisten valmistuksessa (EP-A 0 552 758). Näillä yhdisteillä on kuitenkin haittapuolena, että ne reagoivat huonosti vastaaviksi nuk-15 leotidijohdannaisiksi.
Keksinnön tehtävänä oli tämän vuoksi asettaa käyttöön pyrimidiinijohdannainen, jota käyttäen vastaavat nuk- .. leotidijohdannaiset saadaan hyvänä saantona, sekä talou- * · dellisen menetelmän kehittäminen tämän pyrimidiinijohdan- ! * *·’ 20 naisen valmistamiseksi.
• * « Tämä tehtävä ratkaistiin uudella, patentti-**: vaatimuksen 1 mukaisella N-(2-amino-4,6-diklooripyrimidin- ;·· 5-yyli)formamidi11a, jolla on kaava
;: O
25 li o Vrcl
i'v V
O 30 m : .·. sekä sen keksinnön mukaisella, patenttivaatimuksen 2 mu- * * · kaisella valmistusmenetelmällä.
Keksinnön mukaista N-(2-amino-4,6-diklooripyrimi-din-5-yyli)formamidia ei ole vielä tähän mennessä kuvattu 35 kirjallisuudessa.
2 109119
Ensimmäisessä menetelmävaiheessa syklisoidaan ami-nomaloniesteri, jolla on yleinen kaava nh2 5 <0Wn u 0 o jossa R2 on C^g-alkyyliryhmä, tai sen suola, guanidiinilla tai sen suolalla emäksen läsnä ollessa 2,5-diamino-4,6-di-hydroksipyrimidiiniksi, jolla on kaava 10 NHj
1 H III
ΝγΝ NH, 15 tai sen suolaksi.
Edukteina käytettyjä, yleisen kaavan II mukaisia aminoma-loniestereitä voidaan saada tunnetulla tavalla amidoimalla vastaavat maloniesterijohdannaiset.
20 Emäksenä käytetään tarkoituksenmukaisesti, vastaa- '...· vasti, kuten patenttijulkaisussa EP-A 0 552 758, alkalime- I tallialkoholaattia, kuten esimerkiksi natrium- tai kalium- j metanolaattia, natrium- tai kaliumetanolaattia. Edullises- Γ: ti käytetään in situ muodostettua natriummetanolaattia 25 metanolissa tai natriumetanolaattia etanolissa.
: Aminomaloniesterin ja guanidiinin suoloina käyte- .··. tään tarkoituksenmukaisesti niiden hydrokloridi- tai hyd- robromidisuoloja.
* .* Syklisointi tapahtuu tarkoituksenmukaisesti huo- ’...· 30 neenlämpötilan ja vastaavan liuottimen paluujäähdytysläm- j pötilan välisessä lämpötilassa, edullisesti paluujäähdy- .···. tyslämpötilassa.
Tavanomaisen 2-6 tuntia kestäneen reaktioajan jälkeen voidaan kaavan III mukainen välituote sitten mah-35 dollisesti eristää tavanomaisia erotusmenetelmiä käyttäen.
3 109119
Kaavan I mukaisen lopputuotteen synteesi tapahtuu edullisesti ilman kaavan III mukaisen välituotteen eristämistä.
Toinen menetelmävaihe suoritetaan siten, että kaavan III mukainen välituote tai sen suola kloorataan kloo-5 rausaineella yleisen kaavan IV mukaisen amidin läsnä ollessa
O
H - C - R2 IV
10 4,6-diklooripyrimidiiniksi, jolla on yleinen kaava $
N
15 C1 Jv /C1 ΥΎ ΝγΝ
Rs 20 Substituentti R5 on -NH2. Substituentti R2 on joko *·' 5- tai 6-jäseninen heterosykloalkyyliryhmä, joka on mah dollisesti substituoitu heteroatomiin, kuten esimerkiksi : piperidinyyli-, morfolinyyli-, tiomorfolinyyli-, pyrroli- :: dinyyli-, N-metyylipiperatsinyyli-, edullisesti piperidi- 25 nyyli- tai pyrrolidinyyliryhmä, tai ; ·,· NR3R4, jossa R3 ja R4 ovat samanlaisia tai erilaisia ja mer- kitsevät Cj^.g-alkyyliryhmää, kuten esimerkiksi metyyli-, * < % etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, pentyyli- tai • ·’ heksyyli-, edullisesti metyyliryhmää, tai bentsyyliryhmää.
30 Tämän mukaisesti kaavan IV mukaisina amideina voi- ’ daan käyttää N,N-dimetyyliformamidia, N,N-dietyyliformami- dia, N,N-di-isopropyyliformamidia, N-formyylipiperidiiniä, N-formyylimorfoliinia, N-formyylitiomorfoliinia, N,N-me-tyyli-formyylipiperatsiinia tai N, N-dibentsyyliformamidia, 4 109119 edullisesti N,N-dimetyyliformamidia, N-formyylipiperidii-niä tai N,N-dibentsyyliformamidia.
Kaavan III mukaisen välituotteen suoloina käytetään tarkoituksenmukaisesti sen hydrokloridi- tai hydrobromidi-5 suoloja tai sen alkalimetallisuoloja, kuten esimerkiksi sen natrium- tai kaliumsuolaa.
Kloorausaineina voidaan käyttää asiantuntijoille tavanomaisia kloorausaineita, kuten esimerkiksi fosforiok-sikloridia, tionyylikloridia, sulfuryylikloridia, fosfori-10 trikloridia, fosforipentakloridia, fosgeenia tai difosgee- nia. Edullisesti kloorausaineena käytetään fosforioksiklo-ridia.
Kloorausainetta ja amidia (IV) käytetään tarkoituksenmukaisesti moolisuhteessa 1:0,55 - 1:10, edullisesti 15 moolisuhteessa 1:0,55 - 1:1.
Klooraus suoritetaan tarkoituksenmukaisesti 50 °C:n ja vastaavan liuottimen paluujäähdytyslämpötilan välisessä lämpötilassa.
Kloorauksessa voidaan käyttää liuottimena jo aiem-20 min kuvattua amidia. Klooraus voidaan kuitenkin suorittaa ..· myös vielä lisäksi inertissä liuottimessa. Inertteinä ’·· liuottimina voidaan käyttää esimerkiksi tolueenia, ksylo- : : lia, kloroformia, dikloorimetaania, dikloorietaania tai ; klooribentseeniä, edullisesti tolueenia tai dikloorietaa- 25 nia.
. , : Tavanomaisen 3-24 tuntia kestäneen reaktioajan .···. jälkeen voidaan vastaava, yleisen kaavan V (R5 = -NH2) mu- ·' kainen 4,6-dikloori-pyrimidiini eristää asiantuntijalle . .* tavanomaisella tavalla. Näitä 4,6-dikloori-pyrimidiinejä 30 ei ole kuvattu kirjallisuudessa ja tämän vuoksi ne ovat N-(2-amino-4, 6-diklooripyrimidin-5-yyli )formamidin valmis-.···. tuksessa käytettävinä uusina välituotteina osana keksin töä. 4,6-dikloori-pyrimidiinien (V, R5 = -NH2) edullisina pidettyjä edustajia ovat 4,6-dikloori-N'-(dimetyyliamino- 5 109119 metyleeni)pyrimidiini-2,5-diamiini ja 4,6-dikloori-N' -(pi-peridin-l-yylimetyleeni)pyrimidiini-2,5-diamiini.
Kulloinkin aina reaktio- ja työstöolosuhteiden valinnan mukaan voidaan myös näiden 4,6-diklooripyrimidii-5 nien (V) esivaiheet eristää. Nämä esivaiheet on samoin määritelty yleisellä kaavalla V. Tällöin R5 on -NH-CH=0 tai -N=CH-R2, jossa R2:lla on edellä mainittu merkitys. Näitä esivaiheita ei myöskään tunneta kirjallisuudesta ja tämän vuoksi ne ovat N-(2-amino-4,6-diklooripyrimidin-5-yyli)-10 formamidin valmistuksessa käytettävinä uusina välituot teina osana keksintöä. Edullisina pidettyjä edustajia ovat 4, 6-dikloori-N,N' -bis(dimetyyliaminometyleeni )pyrimidiini-2,5-diamiini, 4,6-dikloori-N,N'-bis(piperidin-l-yylimety-leeni )pyrimidiini-2, 5-diamiini tai N-[4,6-dikloori-5-(di-15 metyyliaminometyleeniamino)pyrimidin-2-yyli]formamidi.
Kolmannessa menetelmävaiheessa annetaan yleisen kaavan V mukaisten 4,6-diklooripyrimidiinien reagoida vesipitoisen karboksyylihapon kanssa, jolla on yleinen kaava
20 R6-COOH VI
’·· jossa R6 on C^-alkyyliryhmä, haarautunut tai haarautuma- | : ton, tai C3_6-sykloalkyyliryhmä, ; kaavan I mukaiseksi lopputuotteeksi.
25 Karboksyylihappona voidaan käyttää etikkahappoa, , , : propionihappoa, voihappoa, pentaanikarboksyylihappoa, hek- ' · · ··. saanikarboksyylihappoa, isovoihappoa, pivaliinihappoa, syklopropaanikarboksyylihappoa, syklopentaanikarboksyyli-happoa tai sykloheksaanikarboksyylihappoa. Tarkoituksenmu-30 kaisesti käytetään etikkahappoa, propionihappoa tai piva liinihappoa.
. ·, Karboksyylihappoa käytetään tarkoituksenmukaisesti konsentraationa: 20 - 70 tilavuusprosenttia, edullisesti 25 - 50 tilavuusprosenttia.
6 109119
Jos karboksyylihappoa käytetään viimeisessä vaiheessa (kolmannessa vaiheessa) vesipitoisessa, alkoholi pitoisessa liuoksessa, niin tällöin muodostuu suoraan kaavan VII mukainen 2,5-diamino-4,6-diklooripyrimidiini, 5 joka voidaan myös muuttaa vastaavaksi nukleotidi- johdannaiseksi.
NH2 io cyCci n^n vn NHj 15 Vesipitoisena, alkoholipitoisena liuoksena voidaan käyttää metanolin, etanolin, propanolin, butanolin, penta-nolin tai heksanolin vesiliuoksia.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti kolmannessa vaiheessa 50 - 100 °C:n, edullisesti 70 - 90 °C:n, 20 välisessä lämpötilassa.
' Tavanomaisen 1-10 tuntia kestäneen reaktioajan jälkeen voidaan kaavan I tai VII mukainen lopputuote sit-; · l ten eristää asiantuntijalle tavanomaisia työstömenetelmiä : käyttäen. Uusi kaavan I mukainen lopputuote sekä tunnettu 25 kaavan VII mukainen lopputuote voidaan muuttaa erotuksena tunnettuihin N-5-suojattuihin 2,5-diamino-4,6-diklooripy- * · i ,·1·, rimidiineihin (EP-A O 552 758) yksinkertaisella tavalla ja hyvänä saantona vastaavaksi nukleotidijohdannaiseksi.
» I
7 109119
Esimerkit
Esimerkki 1 N-(2-amino-4,6-diklooripyrimidin-5-yyli)formamidin valmistus 5 1.1 4,6-dikloori-N,-(dimetyyliaminometyleeni)pyri- midiini-2,5-diamiinin valmistus
Yksivaihemenetelmä:
Suspensio, jossa oli 25 g (117 mmol) aminomaloni-esteri-hydrokloridia 50 ml:ssa metanolia, jäähdytettiin 10 10 °C:seen ja tähän lisättiin 21,07 g natriummetanolaat- tia (30-%:ista metanolissa). Suspensio tiputettiin seokseen, jossa oli 63,2 g (351 mmol) natriummetanolaattia (30-%:inen liuos metanolissa) ja 12,55 g (128,7 mmol) gua-nidiini-hydrokloridia 50 ml:ssa metanolia. Reaktioseosta 15 kuumennettiin paluujäähdyttäen ja tämän jälkeen sekoitettiin 16 tuntia tässä lämpötilassa. Lämpimään seokseen johdettiin tämän jälkeen 13,5 g (370 mmol) HCl-kaasua. Sitten metanoli tislattiin pois. Tislauksen aikana tiputettiin hitaasti yhteensä 200 ml tolueenia. Sen jälkeen kun kaikki 20 metanoli oli tislautunut pois, tiputettiin 71,6 g (468 mmol) P0Cl3:a ja tämän jälkeen 80 °C:ssa 34,2 g (468 mmol) dimetyyliformamidia. Sekoitettiin 17,5 tunnin ajan 80 °C:n lämpötilassa, sitten jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja • · : ·*; tähän lisättiin hitaasti 64,7 g K2C03:a liuotettuna 150 25 ml:aan vettä. Sitten lämmitettiin uudelleen 5 tunnin ajan , , : 50 °C:ssa. Tämän jälkeen pH saatettiin 30-%-isella NaOH- i · liuoksella arvoon 7, reaktioseos jäähdytettiin ja tuote suodatettiin. Sen jälkeen kun oli pesty vedellä ja kuivat-tu vakuumissa, saatiin 23,2 g (85 %) puhdasta tuotetta 30 vaaleanruskeana kiinteänä aineena.
1H-NMR (DMSO, 400 MHz) 6: 2,9 - 3,0 (2 s, 6H); 6,9 (s, 2H); 7,6 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO, 100 MHz): 33,5; 39,3; 130,3; 153,5; 157,0; 157,1.
35 Sulamispiste: 195 °C (hajoten).
β 109119 1.2 N-(2-amino-4,6-diklooripyrimidin-5-yyli)form-amidin valmistus a) Liuosta, jossa oli 2,35 g (10 mmol) kohdan 1.1 tuotetta 15 g:ssa 50-%:ista vesipitoista propionihappoa, 5 sekoitettiin 7 tunnin ajan 70 °C:ssa. Tämän jälkeen jäähdytettiin ja tuote suodatettiin. Sen jälkeen kun oli pesty vedellä ja kuivattu vakuumissa, saatiin 1,66 g valkoista kiinteää ainetta. Tämä lietettiin 50 ml:aan 2M K2C03-liuosta ja sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Tä-10 män jälkeen suodatettiin, pestiin vedellä ja tuote kuivattiin vakuumissa. Saatiin 1,33 g (64 %) puhdasta tuotetta melkein valkoisena kiinteänä aineena.
^-NMR (DMSO, 300 MHz) 6: 9,6 - 10,1 (b, 1H); 8,3 ja 8,0 (2s, 1H); 7,7 ja 7,6 (2s, 2H).
15 b) Vastaavasti, kuten kohdassa a), käytettiin kar- boksyylihappona propionihapon sijasta pivaliinihappoa ja tuotetta käsiteltiin edelleen vastaavasti. Saanto oli 70 %*
Esimerkki 2 20 4,6-dikloori-N,-(dimetyyliaminometyleeni)pyrimidii- ni-2,5-diamiinin valmistus 2.1 4,6-dikloori-N,N' -bis(dimetyyliaminometyleeni)-pyrimidiini-2,5-diamiinin valmistus I’. Suspensio, jossa oli 4,46 g (25 mmol) diaminodihyd- 25 roksipyrimidiini-hydrokloridia 45 ml:ssa tolueenia ja ( . 15,33 g (100 mmol) fosforioksikloridia, lämmitettiin • * · 90 °C:seen. 45 minuutin sisällä tähän tiputettiin 7,31 g ► · ;· (100 mmol) dimetyyliformamidia. Tämän jälkeen sekoitettiin /· 20 tuntia 90 °C:ssa. Annettiin jäähtyä ja reaktioseokseen 30 lisättiin hitaasti 100 g 10-%:ista K2C03-liuosta. Tämän jälkeen lisättiin 19,5 g kiinteää K2C03:a, jotta pH kohoai-si arvoon 7. Tuote uutettiin kolmella annoksella etikkaes-teriä. Yhtenäiset orgaaniset faasit kuivattiin MgS04:llä ja haihdutettiin rotaatiohaihduttimessa. Saatiin 6,44 g 35 vaaleanruskeaa kiinteää ainetta. Saanto: 89 %.
9 109119 ^-NMR (DMSO, 400 MHz) 6: 2,9 - 3,1 (4 s, 12H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO, 100 MHz): 33,5? 39,4; 40,4; 134,2; 153,0; 156,7; 158,0; 159,1.
5 Sulamispiste: 121,5 - 123 °C.
CHN: laskettu: C10H14C12N6: C 41,54, H 4,88, N 29,06; havaittu: C 41,1, H 4,58, N 28,6.
2.2 N-[4,6-dikloori-5-(dimetyyliaminometyleeniami-no)pyrimidin-2-yyli]formamidin valmistus 10 Suspensiota, jossa oli 3 g (10 mmol) kohdan 2.1 tuotetta 10 ml:ssa 50-%:ista vesipitoista etikkahappoa, sekoitettiin 4,5 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen tuote suodatettiin ja pestiin 2 x kulloinkin 10 ml:11a vettä. Sen jälkeen kun oli kuivattu vakuumissa, 15 saatiin 2,18 g (83 %) puhdasta tuotetta valkoisena kiinteänä aineena.
XH-NMR (DMSO, 400 MHz) 6: 2,9 - 3,1 (2 s, 6H); 7,7 (s, 1H); 9,2 (d, 1H); 11,2 (d, 1H).
: 13C-NMR (DMSO, 100 MHz): 33,6; 39,6; 136,9; 149,6; 153,4; 20 156,9; 162,5.
Sulamispiste: 172,5 - 174 °C.
CHN: laskettu: C8H9C12N50: C 36,66, H 3,46, N 26,72; havaittu: C 36,7, H 3,07, N 25,9.
* · 2.3 4,6-dikloori-N'-(dimetyyliaminometyleeni)pyri-25 midiini-2,5-diamiinin valmistus ; Liuos, jossa oli 1,85 g (7,1 mmol) kohdan 2.2 tuo- tetta 25 ml:ssa 10-%:ista suolahappoa, lämmitettiin, 40 °C:n lämpötilaan ja tässä lämpötilassa sekoitettiin 1,5 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin ja pH saatettiin 2M 30 K2C03:lla arvoon 8,7. Muodostunut tuote suodatettiin ja ’·, pestiin vedellä. Sen jälkeen kun oli kuivattu vakuumissa, saatiin 1,52 g (91 %) puhdasta tuotetta valkoisena kiinteänä aineena.
Spektroskooppiset arvot: katso edellä.
10 109119 2.4 4,6-dikloori-N'-(dimetyyliaminometyleeni)pyri-midiini-2,5-diamiinin valmistus
Yksivaihemenetelmä:
Suspensio, jossa oli 4,46 g (25 mmol) diaminodihyd-5 roksipyrimidiini-hydrokloridia 90 ml:ssa tolueenia ja 15,33 g (100 mmol) fosforioksikloridia, lämmitettiin 80 °C:seen. 60 minuutin sisällä tähän tiputettiin 7,31 g (100 mmol) dimetyyliformamidia. Tämän jälkeen sekoitettiin 16 tuntia 80 °C:ssa. Annettiin jäähtyä ja reaktioseokseen 10 lisättiin hitaasti 100 ml vettä. Sitten pH saatettiin yhteensä 8,4 g:11a Na2C03:a arvoon 1. Lämmitettiin 40 eC:seen ja reaktioseosta sekoitettiin 4 tuntia tässä lämpötilassa. Tämän jälkeen jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, neutraloitiin 30-%:isella NaOH-liuoksella ja tuote suodatettiin. 15 Sen jälkeen kun oli pesty vedellä ja kuivattu vakuumissa, saatiin 5,5 g (95-%:ista) tuotetta beigen värisenä kiinteänä aineena. Tämä vastaa 89 %:n saantoa. Spektroskooppiset arvot: katso edellä.
Esimerkki 3 20 4,6-dikloori-N' - (piperidin-1-yylimetyleeni)pyrimi- diini-2,5-diamiinin valmistus 3.1 4,6-dikloori-N,N’-bis(piperidin-l-yylimetylee-ni)pyrimidiini-2,5-diamiinin valmistus
Suspensio, jossa oli 3,57 g (20 mmol) diaminodi-25 hydroksipyrimidiini-hydrokloridia 70 ml:ssa tolueenia ja , : 12,27 g (80 mmol) fosforioksikloridia, lämmitettiin
‘ » I
·_ 80 °C:seen. 60 minuutin sisällä tähän tiputettiin 9,05 g (80 mmol) 1-formyylipiperidiiniä. Tämän jälkeen sekoitet- > tiin 22 tuntia 80 °C:ssa. Annettiin jäähtyä ja reaktio-30 seokseen lisättiin 100 ml IM K2C03-liuosta. Tämän jälkeen ·, pH saatettiin NaOH:lla arvoon 7. Tuote uutettiin kolmella » annoksella etikkaesteriä. Yhtenäiset orgaaniset faasit kuivattiin MgS04:llä ja haihdutettiin rotaatiohaihduttimes-sa. Saatiin 10,87 g öljyä, joka sisälsi vielä hyvin paljon 35 N-formyylipiperidiiniä. Tuote voitiin puhdistaa liettämäl- 12 109119 lä heksaaniin ja tämän jälkeen suodattamalla. Saanto: > 90 %.
XH-NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,5 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 3,4 - 3,8 (m, 8H); 1,5 - 1,9 (ra, 12H).
5 3.2 4,6-dikloori-N,-(piperidin-l-yylimetyleeni)py- rimidiini-2,5-diamiinin valmistus
Liuosta, jossa oli 9,9 g (18,2 mmol) kohdan 3.1 tuotetta 73 g:ssa 10-%:ista HClrää, sekoitettiin ensiksi 4,5 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten kaksi tuntia 10 47 °C:n lämpötilassa. Sitten jäähdytettiin ja pH saatet tiin 30-%:isella NaOH:lla arvoon 7. Tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa. Saatiin 4,68 g (88 %) tuotetta vaaleanruskeana kiinteänä aineena.
Hi-NMR (DMSO, 300 MHz) 6: 7,55 (s, 1H); 7,4 (s, 2H); 3,2 -15 3,7 (m, 4H); 1,5 - 1,8 (m, 6H).
Esimerkki 4 N-(2-amino-4,6-diklooripyrimidin-5-yyli)formamidin edelleenreaktio 2-amino-9-butyyli-6-kloori-puriiniksi 4.1 N- (2-amino-4-butyyliaminiini-6-klooripyrimidin- • · 20 5-yyli) formamidin valmistus
Liuosta, jossa oli 0,43 g (2 mmol) N-(2-amino-4,6-' .· diklooripyrimidin-5-yyli)formamidia ja 0,31 g (4,2 mmol) .**: n-butyyliamiinia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitet- ; tiin 17 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen reak- 25 tioseokseen lisättiin vettä, ja tuote uutettiin etikkaes- ,; terillä. Sen jälkeen kun orgaaninen faasi oli kuivattu / MgS04:llä ja oli haihdutettu rotaatiohaihduttimessa, saa- !’ tiin 0,49 g valkoista kiinteää ainetta, joka voitiin puh- t distaa kiteyttämällä uudelleen tolueenista. Saatiin 0,46 g 30 puhdasta tuotetta, joka vastaa kvantitatiivista saantoa.
1H-NMR (DMSO, 300 MHz) 6: 9,0 ja 8,6 (s ja d, 1H); 8,1 ja i,: 7,8 (s ja d, 1H); 7,0 ja 6,75 (2t, 1H); 6,5 ja 6,4 (2s, 2H); 3,3 -3,4 (m, 2H); 1,4 - 1,6 (m, 2H); 1,2 - 1,4 (m, 2H); 0,9 (t, 3H).
12 109119 4.2 2-amino-9-butyyli-6-kloori-puriinin valmistus
Suspensiota, jossa oli 0,51 g (2 mmol) kohdan 4.1 tuotetta 10 ml:ssa dietoksimetyyliasetaattia, kuumennettiin 3,5 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Tämän jälkeen haih-5 dutettiin täydellisesti ja jäännökseen lisättiin 30 ml 0,5 M HCl-liuosta. Sen jälkeen kun oli pidetty 3 tuntia huoneenlämpötilassa, keltaisen liuoksen pH saatettiin NaOH:lla arvoon 8, ja muodostunut suspensio uutettiin 3 x etikkaesterillä. Yhtenäiset orgaaniset faasit kuivattiin 10 ja haihdutettiin rotaatiohaihduttimessa. Saatiin 0,46 g (97 %) haluttua tuotetta, jonka pitoisuus oli 95 % (XH-NMR:n mukaan).
1H-NMR (DMSO, 300 MHz) 6: 8,2 (s, 1H); 6,9 (s, 2H); 4,05 (t, 2H); 1,6 - 1,9 (m, 2H); 1,1 - 1,4 (m, 2H); 0,9 (t,3H). 15 4.3 5-(N-etoksikarbonyyli)-2-amino-4,6-diklooripy- rimidiinin reaktio 2-amino-9-butyyli-6-kloori-7,9-dihydro-purin-8-oniksi (vertailuesimerkki)
Vertailuesimerkkinä annettiin 5-(N-etoksikarbonyy-li )-2-amino-4,6-diklooripyrimidiinin reagoida N-5-suojatun 20 2,5-diamino-4, 6-diklooripyrimidiinin (EP-A 0 552 758) joh- ..· dannaisena vastaavissa olosuhteissa kuin esimerkissä 4.
'· Näissä olosuhteissa ei kuitenkaan saatu 2-amino-9-butyyli- 6-kloori-puriinia vaan 2-amino-9-butyyli-6-kloori-7,9-di-hydropurin-8-oni.
25 Esimerkki 5 , , ; 2,5-diamino-4,6-diklooripyrimidiinin valmistus 1 * ·
Seosta, jossa oli 2,35 g (10 mmol) esimerkin 1.1 j * ! tuotetta 5 g:ssa pivaliinihappoa, 10 ml:ssa metanolia ja 15 ml:ssa vettä, sekoitettiin 4,5 tunnin ajan 80 °C:ssa. 30 Tämän jälkeen muodostunut kiinteä aine suodatettiin ja suodos neutraloitiin konsentroidulla NaOH-liuoksella. Sit->·’ ten uutettiin etikkaesterillä ja yhtenäiset orgaaniset faasit kuivattiin MgS04:llä. Sen jälkeen kun oli haihdutettu rotaatiohaihduttimessa, jäi jäljelle 1,40 g tuoteseos-35 ta, joka koostui 65-%:isesti (määritetty ^-NMRtn mukaan) 13 109119 halutusta tuotteesta (saanto 51 %). Tuotetta ei puhdistettu edelleen.
Esimerkki 6 2,5-diamino-4,6-diklooripyrimidiinin edelleenreak-5 tio 2-amino-9-butyyli-6-kloori-puriiniksi 6.1 2,5-diamino-4-butyyliaminiini-6-klooripyrimi- diini
Suspensiota, jossa oli 2,5 g (14 mmol) 2,5-diamino-4,6-diklooripyrimidiiniä, 1,37 g (18,7 mmol) n-butyyli-10 amiinia ja 6 ml trietyyliamiinia 60 ml:ssa butanolia, sekoitettiin 9 tuntia 100 °C:ssa. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin rotaatiohaihdutti-messa. Jäännökseen lisättiin vettä ja tuote uutettiin etikkaesterillä. Sen jälkeen kun orgaaninen faasi oli kui-15 vattu Na2S04:llä ja oli haihdutettu rotaatiohaihduttimes- sa, jäännös lietettiin 10 ml:aan isopropyylieetteriä ja tuote suodatettiin ja kuivattiin. Saatiin 2,24 g (75 %) oranssinpunaista kiinteää ainetta.
f · ^-NMR (CDC13, 300 MHz) 6: 5,4 (leveä s, 1H); 4,6 (s, 2H); 20 3,4 (t, 2H); 2,7 (s, 2H); 1,6 (m, 2H); 1,4 (m, 2H); 0,95 (t, 3H).
6.2 2-amino-9-butyyli-6-kloori-puriinin valmistus
Liuos, jossa oli 1,0 g (4,63 mmol) kohdan 6.1 tuo-tetta 10 ml:ssa dimetyyliformamidia ja 10 ml ortomuura-25 haishappoetyyliesteriä, jäähdytettiin 0 °C:seen ja lisät- ; tiin 0,5 ml konsentroitua HCl:ää. Tällöin lämpötila kohosi ! * » 10 °C:seen. Tätä sekoitettiin 22 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen haihdutettiin täydellisesti ja jäännök-,* seen lisättiin 40 ml 0,5M HCl-liuosta. Sen jälkeen kun oli 30 pidetty 2 tuntia huoneenlämpötilassa, keltaisen liuoksen pH saatettiin Na0H:lla arvoon 8, ja muodostunut suspensio uutettiin 3 x etikkaesterillä. Yhtenäiset orgaaniset faa- » sit kuivattiin ja haihdutettiin rotaatiohaihduttimessa. Saatiin 1,1 g (kvantitatiivinen saanto) haluttua tuotetta, 35 jonka pitoisuus oli 95 % (1H-NMR:n mukaan). Spektroskooppiset arvot: katso edellä.
Claims (18)
109119
1. N-(2-amino-4,6-diklooripyrimidin-5-yyli)-formamidi, tunnettu siitä, että sillä on kaava
5 O X HN dl Vrci N^N
10 I NHj
2. Menetelmä kaavan I mukaisen N-(2-amino-4,6-di-klooripyrimidin-5-yyli)formamidin valmistamiseksi 15 0 X HN ^H cyly, 1 NVN ’*20 ' NHz t 1 "· tunnettu siitä, että ensimmäisessä vaiheessa syk- I · ; : lisoidaan aminomaloniesteri, jolla on yleinen kaava
25 NH, <°yV%· o o ·' jossa Ri on Ci-6-alkyyliryhmä, tai sen suola, ’...· 30 guanidiinilla tai sen suolalla emäksen läsnä ollessa 2,5- : diamino-4,6-dihydroksipyrimidiiniksi, jolla on kaava 1..1 NHj ΗΟγ^ΟΗ III
35 N^N NH* „ 109119 ίο tai sen suolaksi, tämä kloorataan sitten toisessa vaiheessa kloorausaineella yleisen kaavan IV mukaisen amidin läsnä ollessa
5 O H - C - R2 IV jolloin R2 on 5- tai 6-jäseninen N-heterosykloalkyyliryh-mä, joka on mahdollisesti substituoitu heteroatomiin, tai 10 -NR3R4, jossa R3 ja R4 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät C^g-alkyyliryhmää tai bentsyyliryhmää, 4,6-di-klooripyrimidiiniksi, jolla on yleinen kaava S
15 N vV NyN ! R5 20 jossa R2 merkitsee samaa kuin edellä ja R5 on -NH2 ja tämän annetaan sitten kolmannessa vaiheessa reagoida vesipitoi-: sen karboksyylihapon kanssa, jolla on yleinen kaava ' : R6-COOH VI 25 .· : jossa R6 on haarautunut tai haarautumaton Ci-6-alkyyliryh- * » .···. mä' tai C3_6-sykloalkyyliryhmä, kaavan I mukaiseksi loppu- / tuotteeksi. ’ 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, .· 30 tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan eristä- mättä kaavan III mukaisia välituotteita. *. 4. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ensimmäisessä vaiheessa käytetään emäksenä alkalimetallialkoholaattia. 109119
5. Jonkin patenttivaatimuksista 2-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että toisessa vaiheessa käytetään kloorausaineena fosforioksikloridia.
6. Jonkin patenttivaatimuksista 2-5 mukainen me-5 netelmä, tunnettu siitä, että toisessa vaiheessa käytetään amidina dimetyyliformamidia, N-formyylipiperi-diiniä tai N,N-dibentsyyliformamidia.
7. Jonkin patenttivaatimuksista 2-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että klooraus suorite- 10 taan toisessa vaiheessa 50 °C:n ja paluujäähdytyslämpöti-lan välisessä lämpötilassa.
8. Jonkin patenttivaatimuksista 2-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kolmannessa vaiheessa käytetään alifaattisena karboksyylihappona etikka- 15 happoa, propionihappoa tai pivaliinihappoa.
9. Jonkin patenttivaatimuksista 2-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan • kolmannessa vaiheessa 50 °C:n ja 100 °C:n välisessä lämpö- tilassa. 20 10. 4,6-diklooripyrimidiinit, tunnettu ··' siitä, että niillä on yleinen kaava u I .‘I*. N
25 V ΝγΝ ,Λ* Rs : .* jossa R2 merkitsee samaa kuin edellä ja R5 on -NH2, -NH-
30 CH=0 tai -N=CH-R2, jossa R2 merkitsee samaa kuin edellä.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen yhdiste, j ·, tunnettu siitä, että se on 4,6-dikloori-N'- (dimetyyliaminometyleeni)pyrimidiini-2,5-diamiini.
12. Patenttivaatimuksen 10 mukainen yhdiste, 35 tunnettu siitä, että se on 4,6-dikloori-N'- (piperidin-l-yylimetyleeni)pyrimidiini-2,5-diamiini. 17 109119
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH129994 | 1994-04-27 | ||
| CH129994 | 1994-04-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI952009A0 FI952009A0 (fi) | 1995-04-27 |
| FI952009A FI952009A (fi) | 1995-10-28 |
| FI109119B true FI109119B (fi) | 2002-05-31 |
Family
ID=4207186
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI952009A FI109119B (fi) | 1994-04-27 | 1995-04-27 | N-(2-amino-4,6-diklooripyrimidin-5-yyli)formamidi, menetelmä sen valmistamiseksi sekä menetelmän välituote |
| FI20011433A FI109693B (fi) | 1994-04-27 | 2001-07-02 | Menetelmä 2,5,diamino-4,6-diklooripyrimidiinin valmistamiseksi |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI20011433A FI109693B (fi) | 1994-04-27 | 2001-07-02 | Menetelmä 2,5,diamino-4,6-diklooripyrimidiinin valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5583226A (fi) |
| EP (2) | EP0684236B2 (fi) |
| JP (2) | JP3811966B2 (fi) |
| KR (1) | KR100327996B1 (fi) |
| CN (2) | CN1065862C (fi) |
| AT (2) | ATE167672T1 (fi) |
| CA (1) | CA2145928C (fi) |
| CZ (1) | CZ287261B6 (fi) |
| DE (2) | DE59502637D1 (fi) |
| DK (2) | DK0684236T4 (fi) |
| ES (2) | ES2201229T3 (fi) |
| FI (2) | FI109119B (fi) |
| HU (3) | HU219986B (fi) |
| NO (2) | NO306461B1 (fi) |
| PL (1) | PL190855B1 (fi) |
| PT (1) | PT816344E (fi) |
| SK (1) | SK282208B6 (fi) |
| TW (1) | TW442474B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9402161D0 (en) * | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Wellcome Found | Chloropyrimidine intermediates |
| CA2145928C (en) * | 1994-04-27 | 2007-10-09 | Gerhard Stucky | N-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide, and a process for its preparation |
| AU1158000A (en) * | 1998-10-30 | 2000-05-22 | Lonza A.G. | Method for producing 4- ((2',5'- diamino-6'- halopyrimidine- 4'-YL)amino)- cyclopent- 2-enylmethanols |
| DE59905679D1 (de) | 1998-10-30 | 2003-06-26 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 4-[(2',5'-diamino-6'-halogenpyrimidin-4'-yl)amino]-cyclopent-2-enylmethanolen |
| EP1188750B1 (de) * | 1998-12-21 | 2003-10-15 | Lonza AG | Verfahren zur Herstellung von 2,5-Diamino-4,6-dihalogenpyrimidinen |
| US6608199B2 (en) | 2000-07-07 | 2003-08-19 | Syngenta Limited | Synthesis of chlorinated pyrimidines |
| JP2002223094A (ja) * | 2001-01-25 | 2002-08-09 | Yokohama Rubber Co Ltd:The | 電波吸収体の構造 |
| US6982331B2 (en) * | 2001-06-08 | 2006-01-03 | Syngenta Crop Protection, Inc. | Synthesis of chlorinated pyrimidines |
| FR2849030A1 (fr) * | 2002-12-20 | 2004-06-25 | Isochem Sa | Procede de preparation des n-(2-amino-4, 6-dihalogenopyrimidin-5-yl) formamides |
| JPWO2004103979A1 (ja) * | 2003-05-26 | 2006-07-20 | 住友化学株式会社 | Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）ホルムアミドの製造方法 |
| DE102004002055A1 (de) * | 2004-01-15 | 2005-08-11 | Degussa Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4,6-dichlor-5-formamidopyrimidin |
| CN101003511B (zh) * | 2007-01-19 | 2010-06-09 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的方法 |
| CN102127022A (zh) * | 2010-12-30 | 2011-07-20 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | 2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法 |
| CZ305457B6 (cs) * | 2011-02-28 | 2015-09-30 | Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. | Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití |
| CZ305750B6 (cs) * | 2012-01-26 | 2016-03-02 | Ústav Organické Chemie A Biochemie Akademie Věd Čr, V.V.I. | Způsob výroby N-9 substituovaných analogů purinu |
| CN102702110A (zh) * | 2012-05-24 | 2012-10-03 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种4-氨基-5,6-二氯嘧啶的制备方法 |
| WO2014023681A1 (en) * | 2012-08-06 | 2014-02-13 | Enantia, S.L. | A process for the preparation of an intermediate for a triazolopyrimidine carbonucleoside |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8916698D0 (en) * | 1989-07-21 | 1989-09-06 | Beecham Group Plc | Novel process |
| SK279618B6 (sk) * | 1992-01-22 | 1999-01-11 | Lonza A.G. (Dir.:Basel) | N-5-chránené 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidíny a s |
| GB9402161D0 (en) * | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Wellcome Found | Chloropyrimidine intermediates |
| CA2145928C (en) * | 1994-04-27 | 2007-10-09 | Gerhard Stucky | N-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide, and a process for its preparation |
-
1995
- 1995-03-30 CA CA002145928A patent/CA2145928C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-25 DK DK95106220T patent/DK0684236T4/da active
- 1995-04-25 DE DE59502637T patent/DE59502637D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 AT AT95106220T patent/ATE167672T1/de active
- 1995-04-25 EP EP95106220A patent/EP0684236B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 US US08/428,916 patent/US5583226A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 DE DE59510726T patent/DE59510726D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 DK DK97114001T patent/DK0816344T3/da active
- 1995-04-25 AT AT97114001T patent/ATE243200T1/de active
- 1995-04-25 PT PT97114001T patent/PT816344E/pt unknown
- 1995-04-25 ES ES97114001T patent/ES2201229T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 JP JP10149995A patent/JP3811966B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-25 ES ES95106220T patent/ES2120099T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 EP EP97114001A patent/EP0816344B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-26 NO NO951594A patent/NO306461B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-26 SK SK541-95A patent/SK282208B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-04-26 CZ CZ19951067A patent/CZ287261B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-26 HU HU0003724A patent/HU219986B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-04-26 HU HU9501194A patent/HU219716B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-04-26 HU HU0003725A patent/HU219712B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-04-27 CN CN95106201A patent/CN1065862C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-27 KR KR1019950010196A patent/KR100327996B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-04-27 PL PL308394A patent/PL190855B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-04-27 FI FI952009A patent/FI109119B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-04-27 CN CNB991234553A patent/CN1193991C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-06 TW TW084104525A patent/TW442474B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-08-08 US US08/693,521 patent/US5693800A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-08 US US08/693,520 patent/US5663340A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-12 US US08/854,378 patent/US5744601A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-10-01 NO NO984588A patent/NO306859B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-02 FI FI20011433A patent/FI109693B/fi not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-03 JP JP2006102585A patent/JP4525625B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI109119B (fi) | N-(2-amino-4,6-diklooripyrimidin-5-yyli)formamidi, menetelmä sen valmistamiseksi sekä menetelmän välituote | |
| US4323570A (en) | Substituted aminopyrimidines | |
| CA2293011C (en) | Process for the preparation of n-(amino-4,6-dihalopyrimidine)formamides | |
| CA2358479C (en) | 4-substituted-2-(4-fluorophenylamino)-5,6 dimethylpyrimidine | |
| HU195785B (en) | Process for production of 2-methil-4-amin-5-/formilamin-methil/-piramidine | |
| AU658965B2 (en) | N-5-protected 2,5-diamino-4,6-dichloro-pyrimidines and processes for their preparation | |
| CA2512305C (en) | A process for the production of 2,5-diamino-4,6-dichloropyrmidine | |
| HU212611B (en) | Process for the preparation of 2-substituted 4,6-dialkoxy-pyrimidine derivatives | |
| FI65991C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefull 5((3,4,5-trimetoxifenyl)metyl)-2,4-pyrimidindiamin | |
| Mahgoub | Synthesis and reactions of some new thieno [2, 3-b] quinoxalines and their related compounds | |
| El-Kerdawy et al. | Synthesis of certain mercapto-and aminopyrimidine derivatives as potential antimicrobial agents | |
| ZA200600896B (en) | Synthetic method for the preparation of quinazolin-4-one derivative | |
| Zeuner et al. | N‐Arylsulfonyl‐N′‐(pyrimidin‐4‐yl) ureas‐synthesis and reaction with dimethyl sulfoxide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |