JPH07300466A - Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドおよびその製造方法 - Google Patents
Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドおよびその製造方法Info
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- JPH07300466A JPH07300466A JP7101499A JP10149995A JPH07300466A JP H07300466 A JPH07300466 A JP H07300466A JP 7101499 A JP7101499 A JP 7101499A JP 10149995 A JP10149995 A JP 10149995A JP H07300466 A JPH07300466 A JP H07300466A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 ヌクレオチド誘導体への転化が容易な、新規
なピリミジン誘導体Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロ
ロピリミジン−５−イル）フォルムアミドの提供。 【構成】 式Ｉで あらわされるＮ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリ
ミジン−５−イル）フォルムアミド、ならびにその製造
方法。
なピリミジン誘導体Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロ
ロピリミジン−５−イル）フォルムアミドの提供。 【構成】 式Ｉで あらわされるＮ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリ
ミジン−５−イル）フォルムアミド、ならびにその製造
方法。
Description
【０００１】本発明は、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジ
クロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドに関し、
またその製造方法に関する。 この混合物は、抗ウイル
ス性ヌクレオチド誘導体（ＰＣＴ出願ＷＯ９１／０１３
１０）の製造において、重要な中間体である。
クロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドに関し、
またその製造方法に関する。 この混合物は、抗ウイル
ス性ヌクレオチド誘導体（ＰＣＴ出願ＷＯ９１／０１３
１０）の製造において、重要な中間体である。
【０００２】Ｎ−５−保護−２，５−ジアミノ−４，６
−ジクロロピリミジンは、抗ウイルス性ヌクレオチド誘
導体の製造において中間体として役立ち、すでに公開さ
れている。〔ＥＰ−Ａ０５５２７５８〕 しかしなが
ら、これらの化合物には、対応するヌクレオチド誘導体
に変換することが難しいという不利益がある。
−ジクロロピリミジンは、抗ウイルス性ヌクレオチド誘
導体の製造において中間体として役立ち、すでに公開さ
れている。〔ＥＰ−Ａ０５５２７５８〕 しかしなが
ら、これらの化合物には、対応するヌクレオチド誘導体
に変換することが難しいという不利益がある。
【０００３】従って、本発明の目的は、対応するヌクレ
オチド誘導体をよい収率で得るために使用することがで
きるピリミジン誘導体を提供すること、およびこのピリ
ミジン誘導体の経済的な製造方法を提供することにあ
る。
オチド誘導体をよい収率で得るために使用することがで
きるピリミジン誘導体を提供すること、およびこのピリ
ミジン誘導体の経済的な製造方法を提供することにあ
る。
【０００４】本発明の目的は、請求項１に従う、式
【０００５】
【化１３】
【０００６】の新規なＮ−（２−アミノ−４，６−ジク
ロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドによって、
またそれを製造する請求項２の本発明の方法によって達
成される。
ロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドによって、
またそれを製造する請求項２の本発明の方法によって達
成される。
【０００７】本発明のＮ−（２−アミノ−４，６−ジク
ロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドは、これま
で文献に記述されたことのない化合物である。
ロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドは、これま
で文献に記述されたことのない化合物である。
【０００８】工程の第一段階においては、一般式
【０００９】
【化１４】
【００１０】〔式中、Ｒ1 はＣ1〜Ｃ6アルキル基または
その塩を表す。〕のアミノマロン酸エステルを、塩基の
存在においてグアニジンまたはその塩と環化し、式
その塩を表す。〕のアミノマロン酸エステルを、塩基の
存在においてグアニジンまたはその塩と環化し、式
【００１１】
【化１５】
【００１２】の２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキ
シピリミジン、またはその塩を生成する。
シピリミジン、またはその塩を生成する。
【００１３】出発原料として使用される一般式IIのアミ
ノマロン酸エステルは、対応するマロン酸エステル誘導
体を既知の方法でアミド化することによって得ることが
できる。
ノマロン酸エステルは、対応するマロン酸エステル誘導
体を既知の方法でアミド化することによって得ることが
できる。
【００１４】ＥＰ−Ａ０５５２７５８に従って、アルカ
リ金属アルコラートを、たとえばナトリウムもしくはカ
リウムのメトキシドまたはナトリウムもしくはカリウム
のエトキシドなどを、塩基として使用するのが好都合で
ある。 その場で生成したメタノール中のナトリウムメ
トキシドまたはエタノール中のナトリウムエトキシドを
使用することが好ましい。
リ金属アルコラートを、たとえばナトリウムもしくはカ
リウムのメトキシドまたはナトリウムもしくはカリウム
のエトキシドなどを、塩基として使用するのが好都合で
ある。 その場で生成したメタノール中のナトリウムメ
トキシドまたはエタノール中のナトリウムエトキシドを
使用することが好ましい。
【００１５】好都合に使用できるアミノマロン酸エステ
ルの塩およびグアニジンの塩は、それらの塩化水素酸塩
または臭化水素酸塩の塩である。
ルの塩およびグアニジンの塩は、それらの塩化水素酸塩
または臭化水素酸塩の塩である。
【００１６】環化を、室温と適切な溶媒の還流温度との
間の温度で行なうのが好都合であって、還流温度で行な
うことが好ましい。
間の温度で行なうのが好都合であって、還流温度で行な
うことが好ましい。
【００１７】通常の反応時間である２〜６時間の後、適
当なところで、式III の中間体を、通常の製造方法を用
いて単離することができる。 式Ｉの最終生成物の合成
は、式IIIの中間体を単離することなく行なうことが好
ましい。
当なところで、式III の中間体を、通常の製造方法を用
いて単離することができる。 式Ｉの最終生成物の合成
は、式IIIの中間体を単離することなく行なうことが好
ましい。
【００１８】工程の第二段階は、式IIIの中間体または
その塩を、一般式
その塩を、一般式
【００１９】
【化１６】
【００２０】のアミドの存在において塩素化剤を用いて
塩素化し、下の一般式の４，６−ジクロロピリミジンを
生成することによって行なう。
塩素化し、下の一般式の４，６−ジクロロピリミジンを
生成することによって行なう。
【００２１】
【化１７】
【００２２】式中、置換基Ｒ5は−ＮＨ2を表す。 置換
基Ｒ2は、つぎのどちらでもよい： ＊５員または６員のヘテロシクロアルキル基であって、
場合によってはヘテロ原子上に置換基を有するもの、た
とえばピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリ
ニル、ピロリジニルまたはＮ−メチルピペラジニル、好
ましくはピペリジニルまたはピロリジニル、または、 ＊ＮＲ3Ｒ4 Ｒ3およびＲ4は同一または異なるものであって、それぞ
れＣ1〜Ｃ6アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシ
ル、好ましくはメチルまたはベンジル基である。
基Ｒ2は、つぎのどちらでもよい： ＊５員または６員のヘテロシクロアルキル基であって、
場合によってはヘテロ原子上に置換基を有するもの、た
とえばピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリ
ニル、ピロリジニルまたはＮ−メチルピペラジニル、好
ましくはピペリジニルまたはピロリジニル、または、 ＊ＮＲ3Ｒ4 Ｒ3およびＲ4は同一または異なるものであって、それぞ
れＣ1〜Ｃ6アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシ
ル、好ましくはメチルまたはベンジル基である。
【００２３】従って、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジエチルフォルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルフォルムアミド、Ｎ−フォルミルピペリジン、
Ｎ−フォルミルモルフォリン、Ｎ−フォルミルチオモル
フォリン、Ｎ，Ｎ−メチルフォルミルピペラジンまたは
Ｎ，Ｎ−ジベンジルフォルムアミドを、好ましくはＮ，
Ｎ−ジメチルフォルムアミド、Ｎ−フォルミルピペリジ
ンまたはＮ，Ｎ−ジベンジルフォルムアミドを、式IVの
アミドとして使用することができる。
ド、Ｎ，Ｎ−ジエチルフォルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルフォルムアミド、Ｎ−フォルミルピペリジン、
Ｎ−フォルミルモルフォリン、Ｎ−フォルミルチオモル
フォリン、Ｎ，Ｎ−メチルフォルミルピペラジンまたは
Ｎ，Ｎ−ジベンジルフォルムアミドを、好ましくはＮ，
Ｎ−ジメチルフォルムアミド、Ｎ−フォルミルピペリジ
ンまたはＮ，Ｎ−ジベンジルフォルムアミドを、式IVの
アミドとして使用することができる。
【００２４】好都合に使用できる式IIIの中間体の塩
は、塩化水素酸塩もしくは臭化水素酸塩またはそのアル
カリ金属塩、たとえばナトリウムまたはカリウムの塩で
ある。
は、塩化水素酸塩もしくは臭化水素酸塩またはそのアル
カリ金属塩、たとえばナトリウムまたはカリウムの塩で
ある。
【００２５】使用できる塩素化剤は、当業者によく知ら
れているもの、たとえばオキシ塩化リン、チオニルクロ
ライド、スルフリルクロライド、三塩化リン、五塩化リ
ン、フォスゲンまたはジフォスゲンである。 オキシ塩
化リンを塩素化剤として使用することが好ましい。
れているもの、たとえばオキシ塩化リン、チオニルクロ
ライド、スルフリルクロライド、三塩化リン、五塩化リ
ン、フォスゲンまたはジフォスゲンである。 オキシ塩
化リンを塩素化剤として使用することが好ましい。
【００２６】塩素化剤およびアミド（IV）は、モル比
１：０．５５から１：１０で使用するのが好都合であ
り、好ましいモル比は、１：０．５５から１：１であ
る。
１：０．５５から１：１０で使用するのが好都合であ
り、好ましいモル比は、１：０．５５から１：１であ
る。
【００２７】塩素化は、５０℃から適切な溶媒の還流温
度までの温度で実施するのが好都合である。
度までの温度で実施するのが好都合である。
【００２８】前述のアミドを塩素化反応の溶媒として使
用することができる。 しかしながら、塩素化を、追加
的に不活性溶媒の中で実施することもできる。 使用す
ることができる不活性溶媒の例は、トルエン、キシレ
ン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンま
たはクロロベンゼン、好ましくはトルエンまたはジクロ
ロエタンである。
用することができる。 しかしながら、塩素化を、追加
的に不活性溶媒の中で実施することもできる。 使用す
ることができる不活性溶媒の例は、トルエン、キシレ
ン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンま
たはクロロベンゼン、好ましくはトルエンまたはジクロ
ロエタンである。
【００２９】通常の反応時間である３〜２４時間に続い
て、対応する一般式Ｖ（Ｒ5＝−ＮＨ2）の４，６−ジク
ロロピリミジンを、当業者によく知られた方法で単離す
ることができる。 これらの４，６−ジクロロピリミジ
ン類は文献に記述されておらず、それゆえ、Ｎ−（２−
アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォ
ルムアミドを製造する新規な中間体として、本発明の一
部をなす。 ４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ジメチルアミ
ノメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンおよび４，
６−ジクロロ−Ｎ’（ピペリジン−１−イルメチレン）
ピリミジン−２，５−ジアミンは、４，６−ジクロロピ
リミジン（Ｖ，Ｒ5＝−ＮＨ2）の好ましい代表例であ
る。
て、対応する一般式Ｖ（Ｒ5＝−ＮＨ2）の４，６−ジク
ロロピリミジンを、当業者によく知られた方法で単離す
ることができる。 これらの４，６−ジクロロピリミジ
ン類は文献に記述されておらず、それゆえ、Ｎ−（２−
アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォ
ルムアミドを製造する新規な中間体として、本発明の一
部をなす。 ４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ジメチルアミ
ノメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンおよび４，
６−ジクロロ−Ｎ’（ピペリジン−１−イルメチレン）
ピリミジン−２，５−ジアミンは、４，６−ジクロロピ
リミジン（Ｖ，Ｒ5＝−ＮＨ2）の好ましい代表例であ
る。
【００３０】これらの４，６−ジクロロピリミジン
（Ｖ）の前駆体は、選択された反応条件または取得条件
に応じて単離してもよい。 これらの前駆体は同様に一
般式Ｖで定義される。 Ｒ5はそのとき−ＮＨ−ＣＨ＝
Ｏまたは−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ2を表し、式中Ｒ2は前記した意
味をもつ。 これらの前駆体は同様に文献から知られて
おらず、それゆえ、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロ
ロピリミジン−５−イル）フォルムアミドを製造する新
規な中間体として、本発明の一部をなす。 ４，６−ジ
クロロ−Ｎ，Ｎ’−ビス（ジメチルアミノメチレン）ピ
リミジン−２，５−ジアミン、４，６−ジクロロ−Ｎ，
Ｎ’−ビス(ピペリジン−１−イルメチレン)ピリミジン
−２，５−ジアミンまたはＮ−［４，６−ジクロロ−５
−（ジメチルアミノメチレンアミノ）ピリミジン−２−
イル］フォルムアミドは、好適な代表例である。
（Ｖ）の前駆体は、選択された反応条件または取得条件
に応じて単離してもよい。 これらの前駆体は同様に一
般式Ｖで定義される。 Ｒ5はそのとき−ＮＨ−ＣＨ＝
Ｏまたは−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ2を表し、式中Ｒ2は前記した意
味をもつ。 これらの前駆体は同様に文献から知られて
おらず、それゆえ、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロ
ロピリミジン−５−イル）フォルムアミドを製造する新
規な中間体として、本発明の一部をなす。 ４，６−ジ
クロロ−Ｎ，Ｎ’−ビス（ジメチルアミノメチレン）ピ
リミジン−２，５−ジアミン、４，６−ジクロロ−Ｎ，
Ｎ’−ビス(ピペリジン−１−イルメチレン)ピリミジン
−２，５−ジアミンまたはＮ−［４，６−ジクロロ−５
−（ジメチルアミノメチレンアミノ）ピリミジン−２−
イル］フォルムアミドは、好適な代表例である。
【００３１】製造工程の第三段階で、一般式Ｖの４，６
−ジクロロピリミジンを、一般式 Ｒ6−ＣＯＯＨ VI 〔式中、Ｒ6はＣ1〜Ｃ6アルキル基であって、分岐した
ものまたは分岐していないものを表すか、またはＣ3〜
Ｃ6シクロアルキル基である。〕のカルボン酸の水性の
溶液と反応させ、一般式Ｉの最終生成物を得る。
−ジクロロピリミジンを、一般式 Ｒ6−ＣＯＯＨ VI 〔式中、Ｒ6はＣ1〜Ｃ6アルキル基であって、分岐した
ものまたは分岐していないものを表すか、またはＣ3〜
Ｃ6シクロアルキル基である。〕のカルボン酸の水性の
溶液と反応させ、一般式Ｉの最終生成物を得る。
【００３２】酢酸、プロピオン酸、酪酸、ペンタン酸、
ヘキサン酸、イソ酪酸、吉草酸、シクロプロパンカルボ
ン酸、シクロペンタンカルボン酸またはシクロヘキサン
カルボン酸が、上記のカルボン酸として使用できる。
酢酸、プロピオン酸もしくは吉草酸を使用するのが好都
合である。
ヘキサン酸、イソ酪酸、吉草酸、シクロプロパンカルボ
ン酸、シクロペンタンカルボン酸またはシクロヘキサン
カルボン酸が、上記のカルボン酸として使用できる。
酢酸、プロピオン酸もしくは吉草酸を使用するのが好都
合である。
【００３３】カルボン酸は２０〜７０vol.％の濃度で使
用するのが好都合であり、好ましくは２５〜５０vol.％
である。
用するのが好都合であり、好ましくは２５〜５０vol.％
である。
【００３４】最終段階（第三段階）で、カルボン酸を水
性またはアルコール性の溶液中で使用した場合、結果と
して、式VII の２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピ
リミジンが直接生成し、これを対応するヌクレオチド誘
導体に変換できることも発見された。 従って、式
性またはアルコール性の溶液中で使用した場合、結果と
して、式VII の２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピ
リミジンが直接生成し、これを対応するヌクレオチド誘
導体に変換できることも発見された。 従って、式
【００３５】
【化１８】
【００３６】の２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピ
リミジンを製造する工程もまた、本発明の一部をなす。
リミジンを製造する工程もまた、本発明の一部をなす。
【００３７】メタノール、エタノール、プロパノール、
ブタノール、ペンタノールまたはヘキサノールの水性の
溶液を、水性またはアルコール性の溶液として使用する
ことができる。
ブタノール、ペンタノールまたはヘキサノールの水性の
溶液を、水性またはアルコール性の溶液として使用する
ことができる。
【００３８】第三段階での反応は、５０〜１００℃の温
度で実施するのが好都合であり、好ましくは７０〜９０
℃である。
度で実施するのが好都合であり、好ましくは７０〜９０
℃である。
【００３９】通常の反応時間である１〜１０時間に続い
て、式ＩまたはVII の最終生成物を、当業者にとって常
用の取得法を用いて単離することができる。 既知のＮ
−５−保護−２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリ
ミジン（ＥＰ−Ａ０５５２７５８)とは対照的に、式Ｉ
の新規な最終生成物および、やはり既知である式IIIの
最終生成物を、困難なく、高い収率で、対応するヌクレ
オチド誘導体に変換することができる。
て、式ＩまたはVII の最終生成物を、当業者にとって常
用の取得法を用いて単離することができる。 既知のＮ
−５−保護−２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリ
ミジン（ＥＰ−Ａ０５５２７５８)とは対照的に、式Ｉ
の新規な最終生成物および、やはり既知である式IIIの
最終生成物を、困難なく、高い収率で、対応するヌクレ
オチド誘導体に変換することができる。
【００４０】〔実施例〕実施例１ Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミ
ジン−５−イル）フォルムアミドの製造 （１．１）４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ジメチルアミノ
メチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンの製造 ワンポット工程：メタノール５０ml中のアミノマロン酸
エステル塩酸塩２５ｇ(１１７ミリモル)の懸濁液を１０
℃まで冷却し、ナトリウムメトキシド(メタノール中３
０％)２１．０７ｇを加えた。 この懸濁液を、ナトリ
ウムメトキシド（メタノール中３０％溶液）６３．２ｇ
（３５１ミリモル）およびメタノール５０ml中のグアニ
ジン塩酸塩１２．５５ｇ（１２８．７ミリモル）の混合
液に滴下して加えた。 反応混合物を還流温度まで加熱
し、この温度で１６時間撹拌した。 その後、ＨＣｌガ
ス１３．５ｇ（３７０ミリモル）を、温い懸濁液に通し
た。 それからメタノールを蒸留により除去した。 蒸
留除去の間、合計２００mlのトルエンを、ゆっくりと滴
下して加えた。 メタノールがすべて蒸留除去された
後、ＰＯＣｌ3７１．６ｇ（４６８ミリモル）を滴下し
て加え、続いてジメチルフォルムアミド３４．２ｇ（４
６８ミリモル）を滴状にして８０℃で加えた。 その混
合物を８０℃で１７．５時間撹拌し続けてから、室温ま
で冷却した。 これに、１５０mlの水に溶解したＫ2Ｃ
Ｏ3６４．７ｇを、ゆっくりと添加した。 その混合物
をもう一度５０℃に５時間加熱した。 その後、ＮａＯ
Ｈ３０％溶液を用いてｐＨを７に調整し、冷却し、生成
物を濾過した。 水で洗い、真空下に乾燥した後、純粋
な生成物２３．２ｇ（８５％）を淡い茶色の固体として
得た。
ジン−５−イル）フォルムアミドの製造 （１．１）４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ジメチルアミノ
メチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンの製造 ワンポット工程：メタノール５０ml中のアミノマロン酸
エステル塩酸塩２５ｇ(１１７ミリモル)の懸濁液を１０
℃まで冷却し、ナトリウムメトキシド(メタノール中３
０％)２１．０７ｇを加えた。 この懸濁液を、ナトリ
ウムメトキシド（メタノール中３０％溶液）６３．２ｇ
（３５１ミリモル）およびメタノール５０ml中のグアニ
ジン塩酸塩１２．５５ｇ（１２８．７ミリモル）の混合
液に滴下して加えた。 反応混合物を還流温度まで加熱
し、この温度で１６時間撹拌した。 その後、ＨＣｌガ
ス１３．５ｇ（３７０ミリモル）を、温い懸濁液に通し
た。 それからメタノールを蒸留により除去した。 蒸
留除去の間、合計２００mlのトルエンを、ゆっくりと滴
下して加えた。 メタノールがすべて蒸留除去された
後、ＰＯＣｌ3７１．６ｇ（４６８ミリモル）を滴下し
て加え、続いてジメチルフォルムアミド３４．２ｇ（４
６８ミリモル）を滴状にして８０℃で加えた。 その混
合物を８０℃で１７．５時間撹拌し続けてから、室温ま
で冷却した。 これに、１５０mlの水に溶解したＫ2Ｃ
Ｏ3６４．７ｇを、ゆっくりと添加した。 その混合物
をもう一度５０℃に５時間加熱した。 その後、ＮａＯ
Ｈ３０％溶液を用いてｐＨを７に調整し、冷却し、生成
物を濾過した。 水で洗い、真空下に乾燥した後、純粋
な生成物２３．２ｇ（８５％）を淡い茶色の固体として
得た。
【００４１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ)
δ：２．９−３．０（２ｓ，６Ｈ）；６．９（ｓ，２
Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）．13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１００ＭＨｚ）：３３．５；
３９．３；１３０．３；１５３．５；１５７．０；１５
７．１． ｍ.ｐ.：１９５℃（分解）。
δ：２．９−３．０（２ｓ，６Ｈ）；６．９（ｓ，２
Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）．13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１００ＭＨｚ）：３３．５；
３９．３；１３０．３；１５３．５；１５７．０；１５
７．１． ｍ.ｐ.：１９５℃（分解）。
【００４２】（１．２）Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジ
クロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドの製造 ａ）プロピオン酸の５０％水溶液１５ｇ中に上記（１．
１）で得た生成物２．３５ｇ（１０ミリモル）を溶かし
た溶液を、７０℃で７時間撹拌した。 その混合物を冷
却し、生成物を濾過した。 水で洗い、真空下に乾燥し
た後、白い固体１．６６ｇを得た。 この固体をＫ2Ｃ
Ｏ3の２Ｍ溶液５０ml中に懸濁させ、懸濁液を室温で２
時間撹拌した。 その後に、濾過を行ない、生成物を水
で洗って真空下に乾燥した。 純粋な生成物１．３３ｇ
（６４％）を、ほとんど白色の固体として得た。
クロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドの製造 ａ）プロピオン酸の５０％水溶液１５ｇ中に上記（１．
１）で得た生成物２．３５ｇ（１０ミリモル）を溶かし
た溶液を、７０℃で７時間撹拌した。 その混合物を冷
却し、生成物を濾過した。 水で洗い、真空下に乾燥し
た後、白い固体１．６６ｇを得た。 この固体をＫ2Ｃ
Ｏ3の２Ｍ溶液５０ml中に懸濁させ、懸濁液を室温で２
時間撹拌した。 その後に、濾過を行ない、生成物を水
で洗って真空下に乾燥した。 純粋な生成物１．３３ｇ
（６４％）を、ほとんど白色の固体として得た。
【００４３】1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO，３００ＭＨｚ)δ：
９．６−１０．１（ｂ，１Ｈ）；８．３および８．０
（２ｓ，１Ｈ）；７．７および７．６（２ｓ，２Ｈ）。
９．６−１０．１（ｂ，１Ｈ）；８．３および８．０
（２ｓ，１Ｈ）；７．７および７．６（２ｓ，２Ｈ）。
【００４４】ｂ）ａ）と同様な手順を進め、カルボン酸
として、プロピオン酸の代わりに吉草酸を使用し、生成
物を対応する方法で取得した。 収率は７０％であっ
た。
として、プロピオン酸の代わりに吉草酸を使用し、生成
物を対応する方法で取得した。 収率は７０％であっ
た。
【００４５】実施例２ ４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ジ
メチルアミノメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミン
の製造 （２．１）４，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ビス（ジメチ
ルアミノメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンの製
造 トルエン４５ml中のジアミノジヒドロキシピリミジン塩
酸塩４．４６ｇ（２５ミリモル）およびオキシ塩化リン
１５．３３ｇ（１００ミリモル）の懸濁液を、９０℃に
加熱した。 ジメチルフォルムアミド７．３１ｇ(１０
０ミリモル)を、４５分間以内に滴状に添加した。 混
合物を温度９０℃において２０時間撹拌した。 反応混
合物を冷却するにまかせ、Ｋ2ＣＯ3の１０％溶液１００
ｇをゆっくりと添加した。 固体のＫ2ＣＯ3１９．５ｇ
を添加し、ｐＨを７に上げた。 その生成物を、酢酸エ
チルを用いて３回にわたり抽出した。 一体にした有機
相をＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、回転蒸発器で濃縮した。
淡い茶色の固体６．４４ｇを得た。 収率：８９％1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ)δ：２．９−
３．１（４ｓ，１２Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）；８．５
（ｓ，１Ｈ）．13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１００ＭＨｚ）：３３．５；
３９．４；４０．４；１３４．２；１５３．０；１５
６．７；１５８．０；１５９．１． ｍ.ｐ.：１２１．５〜１２３℃ ＣＨＮ：Ｃ10Ｈ14Ｃｌ2Ｎ6として 計算：Ｃ ４１．５４，Ｈ ４．８８，Ｎ ２９．０６ 実例：Ｃ ４１．４， Ｈ ４．５８，Ｎ ２８．６。
メチルアミノメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミン
の製造 （２．１）４，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ビス（ジメチ
ルアミノメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンの製
造 トルエン４５ml中のジアミノジヒドロキシピリミジン塩
酸塩４．４６ｇ（２５ミリモル）およびオキシ塩化リン
１５．３３ｇ（１００ミリモル）の懸濁液を、９０℃に
加熱した。 ジメチルフォルムアミド７．３１ｇ(１０
０ミリモル)を、４５分間以内に滴状に添加した。 混
合物を温度９０℃において２０時間撹拌した。 反応混
合物を冷却するにまかせ、Ｋ2ＣＯ3の１０％溶液１００
ｇをゆっくりと添加した。 固体のＫ2ＣＯ3１９．５ｇ
を添加し、ｐＨを７に上げた。 その生成物を、酢酸エ
チルを用いて３回にわたり抽出した。 一体にした有機
相をＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、回転蒸発器で濃縮した。
淡い茶色の固体６．４４ｇを得た。 収率：８９％1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ)δ：２．９−
３．１（４ｓ，１２Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）；８．５
（ｓ，１Ｈ）．13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１００ＭＨｚ）：３３．５；
３９．４；４０．４；１３４．２；１５３．０；１５
６．７；１５８．０；１５９．１． ｍ.ｐ.：１２１．５〜１２３℃ ＣＨＮ：Ｃ10Ｈ14Ｃｌ2Ｎ6として 計算：Ｃ ４１．５４，Ｈ ４．８８，Ｎ ２９．０６ 実例：Ｃ ４１．４， Ｈ ４．５８，Ｎ ２８．６。
【００４６】（２．２）Ｎ−［４，６−ジクロロ−５−
（ジメチルアミノメチレンアミノ）ピリミジン−２−イ
ル］フォルムアミドの製造 上記の（２．１）で得た生成物３ｇ（１０ミリモル）の
５０％酢酸水溶液１０ml中の懸濁液を、室温で４．５時
間撹拌した。 その生成物を濾過し、２回、水１０mlず
つを用いて洗浄した。 真空下に乾燥した後、純粋な生
成物２．１８ｇ（８３％）を白い固体として得た。
（ジメチルアミノメチレンアミノ）ピリミジン−２−イ
ル］フォルムアミドの製造 上記の（２．１）で得た生成物３ｇ（１０ミリモル）の
５０％酢酸水溶液１０ml中の懸濁液を、室温で４．５時
間撹拌した。 その生成物を濾過し、２回、水１０mlず
つを用いて洗浄した。 真空下に乾燥した後、純粋な生
成物２．１８ｇ（８３％）を白い固体として得た。
【００４７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ)
δ：２．９−３．１（２ｓ，６Ｈ）；７．７（ｓ，１
Ｈ）；９．２（ｄ，１Ｈ）；１１．２（ｄ，１Ｈ）．13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１００ＭＨｚ）：３３．６；
３９．６；１３６．９；１４９．６；１５３．４；１５
６．９；１６２．５． ｍ.ｐ.：１７２．５〜１７４℃ ＣＨＮ：Ｃ8Ｈ9Ｃｌ2Ｎ5として 計算：Ｃ ３６．６６，Ｈ ３．４６，Ｎ ２６．７２ 実測：Ｃ ３６．７， Ｈ ３．０７，Ｎ ２５．９。
δ：２．９−３．１（２ｓ，６Ｈ）；７．７（ｓ，１
Ｈ）；９．２（ｄ，１Ｈ）；１１．２（ｄ，１Ｈ）．13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１００ＭＨｚ）：３３．６；
３９．６；１３６．９；１４９．６；１５３．４；１５
６．９；１６２．５． ｍ.ｐ.：１７２．５〜１７４℃ ＣＨＮ：Ｃ8Ｈ9Ｃｌ2Ｎ5として 計算：Ｃ ３６．６６，Ｈ ３．４６，Ｎ ２６．７２ 実測：Ｃ ３６．７， Ｈ ３．０７，Ｎ ２５．９。
【００４８】（２．３）４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ジ
メチルアミノメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミン
の製造 上記の（２．２）で得た生成物１．８５ｇ（７．１ミリ
モル）の１０％塩酸２５ml中の溶液を４０℃に加熱し、
この温度で１．５時間撹拌した。 反応混合物を冷却
し、２Ｍ−Ｋ2ＣＯ3を用いてｐＨを８．７に調整した。
沈殿した生成物を、濾過し、水で洗浄した。 真空下
に乾燥した後、純粋な生成物１．５２ｇ（９１％）を白
い固体として得た。
メチルアミノメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミン
の製造 上記の（２．２）で得た生成物１．８５ｇ（７．１ミリ
モル）の１０％塩酸２５ml中の溶液を４０℃に加熱し、
この温度で１．５時間撹拌した。 反応混合物を冷却
し、２Ｍ−Ｋ2ＣＯ3を用いてｐＨを８．７に調整した。
沈殿した生成物を、濾過し、水で洗浄した。 真空下
に乾燥した後、純粋な生成物１．５２ｇ（９１％）を白
い固体として得た。
【００４９】分光データは上記のものと類似であった。
【００５０】（２．４）４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ジ
メチルアミノメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミン
の製造 ワンポット工程：トルエン９０ml中のジアミノジヒドロ
キシピリミジン塩酸塩４．４６ｇ（２５ミリモル）およ
びオキシ塩化リン１５．３３ｇ(１００ミリモル)の懸濁
液を、８０℃に加熱した。 ジメチルフォルムアミド
７．３１ｇ(１００ミリモル)を６０分間以内に滴状に添
加した。 混合物を温度８０℃において１６時間撹拌し
た。室温まで冷却するにまかせ、それから水１００mlを
添加した。 Ｎａ2ＣＯ3を合計８．４ｇ用いて、ｐＨを
７に調整した。 反応混合物を４０℃に加熱し、この温
度で４時間撹拌した。 室温まで冷却するにまかせ、３
０％ＮａＯＨ溶液を用いて中和し、生成物を濾過した。
水で洗浄し、真空下に乾燥した後、生成物５．５ｇ
（９５％）をベージュ色の固体として得た。 これは、
収率８９％に相当する。
メチルアミノメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミン
の製造 ワンポット工程：トルエン９０ml中のジアミノジヒドロ
キシピリミジン塩酸塩４．４６ｇ（２５ミリモル）およ
びオキシ塩化リン１５．３３ｇ(１００ミリモル)の懸濁
液を、８０℃に加熱した。 ジメチルフォルムアミド
７．３１ｇ(１００ミリモル)を６０分間以内に滴状に添
加した。 混合物を温度８０℃において１６時間撹拌し
た。室温まで冷却するにまかせ、それから水１００mlを
添加した。 Ｎａ2ＣＯ3を合計８．４ｇ用いて、ｐＨを
７に調整した。 反応混合物を４０℃に加熱し、この温
度で４時間撹拌した。 室温まで冷却するにまかせ、３
０％ＮａＯＨ溶液を用いて中和し、生成物を濾過した。
水で洗浄し、真空下に乾燥した後、生成物５．５ｇ
（９５％）をベージュ色の固体として得た。 これは、
収率８９％に相当する。
【００５１】分光データは上記のものと類似であった。
【００５２】実施例３ ４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ピ
ペリジン−１−イルメチレン）ピリミジン−２，５−ジ
アミンの製造 （３．１）４，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ビス(ピペリ
ジン−１−イルメチレン)ピリミジン−２，５−ジアミ
ンの製造 トルエン７０ml中のジアミノジヒドロキシピリミジン塩
酸塩３．５７ｇ（２０ミリモル）およびオキシ塩化リン
１２．２７ｇ（８０ミリモル）の懸濁液を、８０℃に加
熱した。 １−フォルミルピペリジン９．０５ｇ(８０
ミリモル)を６０分間以内に滴状に添加した。 反応混
合物を８０℃において２２時間撹拌した。冷却するにま
かせ、Ｋ2ＣＯ3の１Ｍ溶液１００mlを添加した。 Ｎａ
ＯＨを用いて、ｐＨを７に調整した。 生成物を、酢酸
エチルを用いて３回にわたり抽出した。 一体にした有
機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、回転蒸発器で濃縮し
た。油状物１０．８７ｇを、多量のＮ−ホルミルピペリ
ジンを含有したままで得た。その生成物をヘキサン中に
懸濁し、続いて濾過することにより精製した。 収率：
９０％以上1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ)δ：８．５
（ｓ，１Ｈ）；７．７（ｓ，１Ｈ）；３．４−３．８
（ｍ，８Ｈ）；１．５−１．９（ｍ，１２Ｈ）。
ペリジン−１−イルメチレン）ピリミジン−２，５−ジ
アミンの製造 （３．１）４，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ビス(ピペリ
ジン−１−イルメチレン)ピリミジン−２，５−ジアミ
ンの製造 トルエン７０ml中のジアミノジヒドロキシピリミジン塩
酸塩３．５７ｇ（２０ミリモル）およびオキシ塩化リン
１２．２７ｇ（８０ミリモル）の懸濁液を、８０℃に加
熱した。 １−フォルミルピペリジン９．０５ｇ(８０
ミリモル)を６０分間以内に滴状に添加した。 反応混
合物を８０℃において２２時間撹拌した。冷却するにま
かせ、Ｋ2ＣＯ3の１Ｍ溶液１００mlを添加した。 Ｎａ
ＯＨを用いて、ｐＨを７に調整した。 生成物を、酢酸
エチルを用いて３回にわたり抽出した。 一体にした有
機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、回転蒸発器で濃縮し
た。油状物１０．８７ｇを、多量のＮ−ホルミルピペリ
ジンを含有したままで得た。その生成物をヘキサン中に
懸濁し、続いて濾過することにより精製した。 収率：
９０％以上1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ)δ：８．５
（ｓ，１Ｈ）；７．７（ｓ，１Ｈ）；３．４−３．８
（ｍ，８Ｈ）；１．５−１．９（ｍ，１２Ｈ）。
【００５３】（３．２）４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ピ
ペリジン−１−イルメチレン）ピリミジン−２，５−ジ
アミンの製造 上記（３．１）で得た生成物９．９ｇ（１８．２ミリモ
ル）の１０％ＨＣｌ７３ｇ中の溶液を、はじめに室温で
４．５時間撹拌し、続いて、４７℃で２時間撹拌した。
冷却し、３０％ＮａＯＨを用いてｐＨを７に調整し
た。 生成物を濾過し、水で洗浄し，真空下に乾燥し
た。 生成物４．６８ｇ（８８％）を淡い茶色の固体と
して得た。
ペリジン−１−イルメチレン）ピリミジン−２，５−ジ
アミンの製造 上記（３．１）で得た生成物９．９ｇ（１８．２ミリモ
ル）の１０％ＨＣｌ７３ｇ中の溶液を、はじめに室温で
４．５時間撹拌し、続いて、４７℃で２時間撹拌した。
冷却し、３０％ＮａＯＨを用いてｐＨを７に調整し
た。 生成物を濾過し、水で洗浄し，真空下に乾燥し
た。 生成物４．６８ｇ（８８％）を淡い茶色の固体と
して得た。
【００５４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ)
δ：７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．４（ｓ，２Ｈ）：３．
２−３．７（ｍ，４Ｈ）：１．５−１．８（ｍ，６
Ｈ）。
δ：７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．４（ｓ，２Ｈ）：３．
２−３．７（ｍ，４Ｈ）：１．５−１．８（ｍ，６
Ｈ）。
【００５５】実施例４ Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジ
クロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドの製造と
それに続く２−アミノ−９−ブチル−６−クロロプリン
への転化 （４．１）Ｎ−（２−アミノ−４−ブチルアミノ−６−
クロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドの製造 テトラヒドロフラン１０ml中のＮ−（２−アミノ−４，
６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォルムアミド
０．４３ｇ（２ミリモル）およびｎ−ブチルアミン０．
３１ｇ(４．２ミリモル)の溶液を、室温で１７時間撹拌
した。 反応混合物に水を添加し、生成物を酢酸エチル
を用いて抽出した。 有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥した
後、回転蒸留器で濃縮することによって白い固体０．４
９ｇを得、これをトルエン中で再結晶することによって
精製した。 純粋な生成物０．４６ｇを得た。 これは
定量的収率に相当する。
クロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドの製造と
それに続く２−アミノ−９−ブチル−６−クロロプリン
への転化 （４．１）Ｎ−（２−アミノ−４−ブチルアミノ−６−
クロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドの製造 テトラヒドロフラン１０ml中のＮ−（２−アミノ−４，
６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォルムアミド
０．４３ｇ（２ミリモル）およびｎ−ブチルアミン０．
３１ｇ(４．２ミリモル)の溶液を、室温で１７時間撹拌
した。 反応混合物に水を添加し、生成物を酢酸エチル
を用いて抽出した。 有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥した
後、回転蒸留器で濃縮することによって白い固体０．４
９ｇを得、これをトルエン中で再結晶することによって
精製した。 純粋な生成物０．４６ｇを得た。 これは
定量的収率に相当する。
【００５６】１Ｈ−ＮＭＲ（DMSO，300MHz)δ：９．０
および８．６（ｓおよびｄ，１Ｈ）；８．１および７．
８（ｓおよびｄ，１Ｈ）；７．０および６．７５（２
ｔ，１Ｈ）；６．５および６．４（２ｓ，２Ｈ）；３．
３−３．４（ｍ，２Ｈ）；１．４−１．６（ｍ，２
Ｈ）；１．２−１．４（ｍ，２Ｈ）；０．９（ｔ，３
Ｈ）。
および８．６（ｓおよびｄ，１Ｈ）；８．１および７．
８（ｓおよびｄ，１Ｈ）；７．０および６．７５（２
ｔ，１Ｈ）；６．５および６．４（２ｓ，２Ｈ）；３．
３−３．４（ｍ，２Ｈ）；１．４−１．６（ｍ，２
Ｈ）；１．２−１．４（ｍ，２Ｈ）；０．９（ｔ，３
Ｈ）。
【００５７】（４．２）２−アミノ−９−ブチル−６−
クロロプリンの製造 上記(４．１)で得た生成物０．５１ｇ（２ミリモル）の
ジエトキシメチル１０ml中の懸濁液を、還流温度で３．
５時間加熱した。 それを完全に蒸発濃縮し、ＨＣｌの
０．５Ｍ溶液３０mlを残渣に添加した。 室温で３時間
後、黄色の溶液をＮａＯＨを用いてｐＨ８に調整し、そ
の結果生じた懸濁液を、酢酸エチルを用いて３回抽出し
た。 一体にした有機相を乾燥し、回転蒸留器で蒸発濃
縮した。所望の生成物０．４６ｇ(９７％)を、純度９５
％で得た（1Ｈ−ＮＭＲによる)。
クロロプリンの製造 上記(４．１)で得た生成物０．５１ｇ（２ミリモル）の
ジエトキシメチル１０ml中の懸濁液を、還流温度で３．
５時間加熱した。 それを完全に蒸発濃縮し、ＨＣｌの
０．５Ｍ溶液３０mlを残渣に添加した。 室温で３時間
後、黄色の溶液をＮａＯＨを用いてｐＨ８に調整し、そ
の結果生じた懸濁液を、酢酸エチルを用いて３回抽出し
た。 一体にした有機相を乾燥し、回転蒸留器で蒸発濃
縮した。所望の生成物０．４６ｇ(９７％)を、純度９５
％で得た（1Ｈ−ＮＭＲによる)。
【００５８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ)
δ：８．２（ｓ，１Ｈ）；６．９（ｓ，２Ｈ）；４．０
５（ｔ，２Ｈ）；１．６−１．９（ｍ，２Ｈ）；１．１
−１．４（ｍ，２Ｈ）；０．９（ｔ，３Ｈ）。
δ：８．２（ｓ，１Ｈ）；６．９（ｓ，２Ｈ）；４．０
５（ｔ，２Ｈ）；１．６−１．９（ｍ，２Ｈ）；１．１
−１．４（ｍ，２Ｈ）；０．９（ｔ，３Ｈ）。
【００５９】（４．３）５−（Ｎ−エトキシカルボニ
ル）−２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンの２−
アミノ−９−ブチル−６−クロロ−７，９−ジヒドロプ
リン−８−オンへの転化（比較例） 比較例として、５−（Ｎ−エトキシカルボニル）−２−
アミノ−４，６−ジクロロピリミジンを、Ｎ−５−保護
−２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン（Ｅ
Ｐ−Ａ０５５２７５８）の誘導体として、実施例４と類
似した条件のもとで反応させた。
ル）−２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンの２−
アミノ−９−ブチル−６−クロロ−７，９−ジヒドロプ
リン−８−オンへの転化（比較例） 比較例として、５−（Ｎ−エトキシカルボニル）−２−
アミノ−４，６−ジクロロピリミジンを、Ｎ−５−保護
−２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン（Ｅ
Ｐ−Ａ０５５２７５８）の誘導体として、実施例４と類
似した条件のもとで反応させた。
【００６０】しかしながら、これらの条件のもとでは、
２−アミノ−９−ブチル−６−クロロプリンよりは、む
しろ２−アミノ−９−ブチル−６−クロロ−７，９−ジ
ヒドロプリン−８−オンを得た。
２−アミノ−９−ブチル−６−クロロプリンよりは、む
しろ２−アミノ−９−ブチル−６−クロロ−７，９−ジ
ヒドロプリン−８−オンを得た。
【００６１】実施例５ ２，５−ジアミノ−４，６−ジ
クロロピリミジンの製造 吉草酸５ｇ中の実施例（１．１）で得た生成物２．３５
ｇ（１０ミリモル）、メタノール１０mlおよび水１５ml
の混合物を、８０℃で４．５時間撹拌した。沈殿した固
体をそれに続いて濾過し、濾液をＮａＯＨの濃縮液で中
和した。 酢酸エチルを用いて抽出し、一体にした有機
相をＭｇＳＯ4 上で乾燥した。 回転蒸留器による濃縮
の結果、生成混合物１.４０ｇが残り、その６５％（1Ｈ
−ＮＭＲによって決定）が所望する生成物（収率５１
％）であった。 この生成物は、それ以上の精製はしな
かった。
クロロピリミジンの製造 吉草酸５ｇ中の実施例（１．１）で得た生成物２．３５
ｇ（１０ミリモル）、メタノール１０mlおよび水１５ml
の混合物を、８０℃で４．５時間撹拌した。沈殿した固
体をそれに続いて濾過し、濾液をＮａＯＨの濃縮液で中
和した。 酢酸エチルを用いて抽出し、一体にした有機
相をＭｇＳＯ4 上で乾燥した。 回転蒸留器による濃縮
の結果、生成混合物１.４０ｇが残り、その６５％（1Ｈ
−ＮＭＲによって決定）が所望する生成物（収率５１
％）であった。 この生成物は、それ以上の精製はしな
かった。
【００６２】実施例６ ２，５−ジアミノ−４，６−ジ
クロロピリミジンの製造とそれに続く２−アミノ−９−
ブチル−６−クロロプリンへの転化 （６．１）２，５−ジアミノ−４−ブチルアミノ−６−
クロロピリミジン ２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン２．５
ｇ（１４ミリモル）、ｎ−ブチルアミン１．３７ｇ（１
８．７ミリモル）およびトリエチルアミン６mlのブタノ
ール６０ml中の懸濁液を、１００℃で９時間撹拌した。
反応混合物を冷却し、回転蒸留器で濃縮して乾燥させ
た。 残渣に水を添加し、生成物を酢酸エチルを用いて
抽出した。 有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、回転蒸留
器で蒸発濃縮した後、残渣をイソプロピルエーテル１０
ml中に懸濁し、生成物を濾過し、乾燥した。 橙赤色の
固体２．２４ｇ（７５％）を得た。
クロロピリミジンの製造とそれに続く２−アミノ−９−
ブチル−６−クロロプリンへの転化 （６．１）２，５−ジアミノ−４−ブチルアミノ−６−
クロロピリミジン ２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン２．５
ｇ（１４ミリモル）、ｎ−ブチルアミン１．３７ｇ（１
８．７ミリモル）およびトリエチルアミン６mlのブタノ
ール６０ml中の懸濁液を、１００℃で９時間撹拌した。
反応混合物を冷却し、回転蒸留器で濃縮して乾燥させ
た。 残渣に水を添加し、生成物を酢酸エチルを用いて
抽出した。 有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、回転蒸留
器で蒸発濃縮した後、残渣をイソプロピルエーテル１０
ml中に懸濁し、生成物を濾過し、乾燥した。 橙赤色の
固体２．２４ｇ（７５％）を得た。
【００６３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3，３００ＭＨ
ｚ)；δ ５．４（broard ｓ，１Ｈ）；４．６（ｓ，２
Ｈ）；３．４（ｔ，２Ｈ）；２．７（ｓ，２Ｈ）；１．
６（ｍ，２Ｈ）；１．４（ｍ，２Ｈ）；０．９５（ｔ，
３Ｈ）。
ｚ)；δ ５．４（broard ｓ，１Ｈ）；４．６（ｓ，２
Ｈ）；３．４（ｔ，２Ｈ）；２．７（ｓ，２Ｈ）；１．
６（ｍ，２Ｈ）；１．４（ｍ，２Ｈ）；０．９５（ｔ，
３Ｈ）。
【００６４】（６．２）２−アミノ−９−ブチル−６−
クロロプリン 上記(６．１)で得た生成物１．０ｇ(４．６３ミリモル)
のジメチルフォルムアミド１０mlおよびオルト蟻酸エチ
ル１０ml中の溶液を０℃まで冷却し、濃ＨＣｌ０．５ml
を添加した。 それに伴なって、温度は１０℃に上昇し
た。 混合物を室温で２２時間撹拌した。 完全に蒸発
させ、ＨＣｌの０．５Ｍ溶液４０mlを残渣に添加した。
室温に２時間放置した後、黄色の溶液を、ＮａＯＨを
用いてｐＨ８に調整し、その結果生じた懸濁液を酢酸エ
チルを用いて３回に抽出した。一体にした有機相を乾燥
し、回転蒸留器で濃縮した。 所望の生成物１．１ｇ
（定量的）を純度９５％で得た（1Ｈ−ＮＭＲによ
る）。
クロロプリン 上記(６．１)で得た生成物１．０ｇ(４．６３ミリモル)
のジメチルフォルムアミド１０mlおよびオルト蟻酸エチ
ル１０ml中の溶液を０℃まで冷却し、濃ＨＣｌ０．５ml
を添加した。 それに伴なって、温度は１０℃に上昇し
た。 混合物を室温で２２時間撹拌した。 完全に蒸発
させ、ＨＣｌの０．５Ｍ溶液４０mlを残渣に添加した。
室温に２時間放置した後、黄色の溶液を、ＮａＯＨを
用いてｐＨ８に調整し、その結果生じた懸濁液を酢酸エ
チルを用いて３回に抽出した。一体にした有機相を乾燥
し、回転蒸留器で濃縮した。 所望の生成物１．１ｇ
（定量的）を純度９５％で得た（1Ｈ−ＮＭＲによ
る）。
【００６５】分光データは実施例（４．２）のものと類
似であった。
似であった。
Claims (13)
- 【請求項１】 式 【化１】 であらわされるＮ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピ
リミジン−５−イル）フォルムアミド。 - 【請求項２】 式 【化２】 であらわされるＮ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピ
リミジン−５−イル）フォルムアミドを製造する方法に
おいて、第一段階で、一般式 【化３】 〔式中、Ｒ1 はＣ1〜Ｃ6アルキル基またはその塩を表
す。〕のアミノマロン酸エステルを、塩基の存在におい
て、グアニジンまたはその塩と環化し、式 【化４】 の２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン
またはその塩を生成し、第二段階で、後者を一般式 【化５】 〔式中、Ｒ2は５員または６員環のヘテロシクロアルキ
ル基であって、場合によってはヘテロ原子上に置換基を
有するものを表すか、または−ＮＲ3Ｒ4（Ｒ3およびＲ4
は同一または異なるものであって、それぞれＣ1〜Ｃ6ア
ルキル基またはベンジル基である。）を表す。〕のアミ
ドの存在において塩素化剤を用いて塩素化し、一般式 【化６】 〔式中、Ｒ2は前記した意味をもち、Ｒ5は−ＮＨ2を表
す。〕の４，６−ジクロロピリミジンを生成し、第三段
階で、後者を一般式 Ｒ6−ＣＯＯＨ VI 〔式中、Ｒ6はＣ1〜Ｃ6アルキル基であって分岐したも
のまたは分岐していないものを表すか、またはＣ3〜Ｃ6
シクロアルキル基を表す。〕のカルボン酸の水性の溶液
と反応させ、一般式Ｉの最終生成物を得ることを特徴と
する方法。 - 【請求項３】 一般式IIIの中間体を単離することなく
反応を実施することを特徴とする請求項２の方法。 - 【請求項４】 第一段階で、アルカリ金属アルコラート
を塩基として用いることを特徴とする請求項２または３
の方法。 - 【請求項５】 第二段階で、オキシ塩化リンを塩素化剤
として用いることを特徴とする請求項２〜４のいずれか
の方法。 - 【請求項６】 第二段階で、アミドとしてジメチルフォ
ルムアミド、Ｎ−フォルミルピペリジンまたはＮ，Ｎ−
ジベンジルフォルムアミドを用いることを特徴とする請
求項２〜５のいずれかの方法。 - 【請求項７】 第二段階の塩素化を５０℃から還流温度
までの温度で実施することを特徴とする請求項２〜６の
いずれかの方法。 - 【請求項８】 第三段階で、酢酸、プロピオン酸または
吉草酸を脂肪族カルボン酸として用いることを特徴とす
る請求項２〜７のいずれかの方法。 - 【請求項９】 第三段階で、反応を５０℃から１００℃
までの温度で実施することを特徴とする請求項２〜８の
いずれかの方法。 - 【請求項１０】 一般式 【化７】 〔式中、Ｒ2は前記した意味をもち、Ｒ5は−ＮＨ2、−
ＮＨ−ＣＨ＝Ｏまたは−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ2であって、Ｒ2は
前記した意味をもつ。〕の４，６−ジクロロピリミジ
ン。 - 【請求項１１】 ４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ジメチル
アミノメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミン。 - 【請求項１２】 ４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ピペリジ
ン−１−イルメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミ
ン。 - 【請求項１３】 式 【化８】 の２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンを製
造する方法において、第一段階で、一般式 【化９】 〔式中、Ｒ1 はＣ1〜Ｃ6アルキル基またはその塩を表
す。〕のアミノマロン酸エステルを、塩基の存在におい
てグアニジンまたはその塩と環化し、式 【化１０】 の２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン
またはその塩を生成し、ついで第二段階で、後者を一般
式 【化１１】 〔式中、Ｒ2は５員または６員環のヘテロシクロアルキ
ル基であって、場合によってはヘテロ原子上に置換基を
有するものを表すか、または−ＮＲ3Ｒ4（Ｒ3およびＲ4
は同一または異なるものであって、それぞれ、Ｃ1〜Ｃ6
アルキル基またはベンジル基である。）を表す。〕のア
ミドの存在において塩素化剤を用いて塩素化し、一般式 【化１２】 〔式中、Ｒ2は前記した意味をもち、Ｒ5は−ＮＨ2を表
す。〕の４，６−ジクロロピリミジンを生成し、第三段
階で、後者を一般式 Ｒ6−ＣＯＯＨ VI 〔式中、Ｒ6はＣ1〜Ｃ6アルキル基であって分岐したも
のまたは分岐していないものを表すか、またはＣ3〜Ｃ6
−シクロアルキル基である。〕のカルボン酸と、水性
の、またはアルコール性の溶液中において反応させ、一
般式VIIの最終生成物を得ることを特徴とする方法。
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