TW442474B

TW442474B - N-(2-amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-yl) formamide, and a process for its preparation

Info

Publication number: TW442474B
Application number: TW084104525A
Authority: TW
Inventors: Gerhard Dr Stucky; Rene Dr Imwinkelried
Original assignee: Lonza Ag
Priority date: 1994-04-27
Filing date: 1995-05-06
Publication date: 2001-06-23
Also published as: CN1113237A; KR100327996B1; NO984588D0; PL308394A1; EP0684236A3; NO984588L; KR950032143A; CA2145928C; HU0003725D0; HU9501194D0; NO306461B1; NO306859B1; US5663340A; FI109693B; FI20011433A; PT816344E; JP3811966B2; CZ287261B6; JP4525625B2; NO951594D0

Description

442474 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（1.) 本發明係關於N-(2-胺基-4, 6-二氯-5-甲醯胺）嘧啶及其製備方法。此化合物為製取抗病毒核苷衍生物可貴之中間體（PCT應用W0 91/01 310)。 N-5-被保護基之2, 5-雙胺基-4, 6-二氣嘧啶類作為製取抗病毒核苷衍生物之中間體曾發表於先（EP_A 〇552 758 )但此類化合物有其不利之處，即難於轉變為相當之核苷衍生物。因此，本發明之目的為提供一可用於製取相當核苷衍生物之嘧啶衍生物具有良好收率，並提供一種經濟方法來製備此一嘧唆衍生物。此目的藉申請專利範圍第丨項新穎分子式之卜(2_胺基 -4, 6-二氯-5-甲龜胺）嘯淀達成，〇人

nh2 並按申請專利範園第2項本發明之製造方法製備之。本發明之N-(2-胺基-4, 6-二氯-5-甲醯胺）嘧啶為一過去文獻上未述及之化合物。本方法之第一步’以通式之胺基丙二酸酯，或其鹽，

(請先閱讀背面之注$項再填寫本頁}

442474 A7 B7 五、發明説明（2.)

式中Ri代表C2-Ce貌基，在一碱性物存在下與鳥苷或其鹽，經環化生成2, 5-雙胺基-4, 6-雙羥基嘧啶，或其鹽如式

絰濟部中央標隼局貝工消贵合作社印裝通式Π用作原料之胺基丙二酸酯可由相當之丙二酸酿衍生物以已知方式胺化製得。一碱性金屬之醇鹽，如甲氧鈉或鉀，或乙氧納或_，按EP-A 0552 728 ’適宜作碱性物之用。就地在甲醉中生成之甲氧鈉，或其乙醇中生成之乙氧鈉頗為適合。胺基丙二酸酯及鳥苷之鹽酸鹽氫溴酸鹽均適作鹽類之用。環化在室溫及有關溶劑之迴流溫度間進行，以迴流溫度較適宜。. 在習用二至六小時之反應時間後’式]Π中間體可以習用方法適宜分離。最終製品式I之合成適於在不分離中間體式m情沉下進行。製法第二步為將式瓜之中間物或其鹽在—酿胺如通式本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2公： -- 442474 A7 B7 五、發明説明（3. 0 丨丨 Η ——C — R2

IV 存在時以一氯化劑氯化生成一4, 6-二氯嘧啶如通式

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 V ) 取代基代表-NH2。取代基R2代表 -一5-或6-圓雜環燒基，在雜原子上任意β諸如六氫p比啶基，嗎林基，硫代嗎林基，吡咯啶基或N-甲基六氫吡口井基取代，其中六氫吡啶基或吡咯啶基更適合，或 -NR3R4，其中R3及R4可相同亦可相異，各為Ci-Ce烷基，諸如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，戊基或己基，甲基或-苄基更適合。因而，N，N-二曱基曱醯胺，N，N-二乙基曱醯胺，Ν,Ν-二異丙基甲醯胺，Ν-甲醯基六氫吡啶，Ν-甲醯基嗎林，Ν-甲醯基硫代嗎林，Ν-Ν-甲基甲醯基六氫吡口并或Ν，Ν-二苄基甲醯胺，其中Ν，Ν-二甲基曱醯胺，Ν-甲醯基六氫吡啶或Ν ，Ν_二苄基甲醯胺更適於作式IV之醯胺之用。式m中間體之鹽酸鹽或溴酸鹽，或碱金屬鹽，諸如鈉訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210_^2$公產 442474 Α7 Β7 五、發明説明（4·) 或鉀鹽適合作為其鹽類之用。對熟論技術者’可用作氯化劑者，例如氧氯化鱗，氧氣化硫，氯化硫，三氯化磷，五氯化磷，光氣或雙光氣，其中氧氯化磷更為適合作氯化劑。氯化劑及醯胺（IV)以分子比丨：〇·55以至1:1〇均適用，尤以分予比自1:0. 55至1:1更為適宜。氯化宜在50°C至相關溶劑之迴流溫度間進行。前述之醯胺可作氯化溶劑之用，但氯化亦可在一惰性溶劑中進行。惰性溶劑之例為曱苯，二甲苯，三氣甲燒，二氯甲烷，二氯6烷或氯化苯，其中甲苯或二氣乙燒更為適合。在習用三至二十四小時反應時間後，可以熟論技術者採用之方式分離相當通式V之4, 6-二氯嘧啶，其中^為^ H2基。此類4, 6-二氯嘧啶未在文獻中報導，因此為製備N— (2-胺基-4, 6-二氯-5-曱醯胺）嘧啶之新穎中間體，而為本發明整體之一部份。4, 6-二氯-Ν’-(二甲基胺亞甲基）p密淀 -2, 5-雙胺及4, 6-二氯-Ν’ -(六氫吡啶基-1-亞甲基）嘧啶_2 ，5-雙胺適於代表4, 6-二氯响淀類（V，R5=-NH2)。_ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製此類4, 6-二氯嘧啶（V)之先驅體可視反應條件及所選處理方法加以分離。此類先驅體亦可用通式V界定。匕則以-NH-CH=0或-N=CH-R2代表，其中R2具有特殊意義。此類先驅體亦未見於文獻’因此可作為製備N-(2-胺基-4, 6-二氯-5-甲醯胺）痛症之新穎中間體’成為本發明整體一部份，4,6-二氯-N, Ν’-雙（二甲胺基亞甲基）嘧啶-2, 5-雙胺，4

本紙張又度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（笔J 4 42474

86.1.21 五、發明説明（6 ) ，6-二氯-Ν，Ν·-雙(六氫毗啶基-1-亞甲基)痛啶-2, 5·雙胺’或 Ν-[4, 6-二氯-5-(二甲胺基甲胺基)嘧啶_2_基]甲醯胺可作合適代表物。在方法第三步，4,6-二氯嘧啶類如通式V，與一幾酸如通式VI之水溶液作用生成最終反應物如式I : R^-COOH VI 通式VI之Ri指一直鏈或支鏈CrC6燒基，或C3-C6環烷基。乙酸，丙酸，丁酸，戊酸，己酸，異丁酸，三甲基乙酸，環三烷羧酸，環戊烷羧酸，或環己烷羧酸可作為羧酸之用β其中乙酸，丙酸或三甲基乙酸更適。合適羧酸濃度為20-70容積比％，自20至50容積比 %更適堂。其後發現如在最後一步(第三步)將羧酸使用於醇與水之混合液，其結果直接生成2, 5-雙胺基-4,6-二氯嘧啶，如通式W ’亦可轉化為相當之核苷衍生物。因此，製備2,5- 雙胺基-4, 6-二氯嘧啶如下列通式亦為本發明整體之一部份0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 責. ''旅經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

甲醇’乙醇，丙醇，丁醇，戊醇或己醇之水溶液可作本紙張尺度適用中國國家操草（CNS)八槪^ (21叫挪公复） -11- 4424 7 4 A7 B7 經濟部中央標率局員工消費合作社印製五、發明説明（6. 醇之水溶液使用。第三步反應宜在溫度50至10代進行，施帆的溫度更適合。在習用反應時間自1至1〇小時後，以通常熟知之逐步處理分離I或W式最終產物。與已知之被保護基2 5_ 雙胺基-4, 6-二氯喊喊（EP-A 0 552 758)，新穎產物式工及已知產物式VII，可易於轉化並以優良收率製成相當之核聲衍生物。舉例例1 N-(2-胺基-4, 6-二氯-5-甲醯胺）嘧啶之塑沽 Μ. 1. 1 4, 6-二氯-Ν’ -(二甲胺基亞甲基）痛喊-2. 5-擊臉之製法一次法：

將50ml曱醇含25g(117mmol)胺基丙二酸酯鹽酸鹽之懸浮液冷卻至l〇°C，以21.07g之甲氧鈉（甲醇量之30%)加入其中。此一懸浮液逐滴加入至一含63.2g(351mmol)甲氧鈉 (30%甲醇溶液）及12. 55g(128. 7mmol)鳥苷鹽酸鹽50ml甲醇混合液中。反應混合物加熱至迴流並在此溫度攪拌16小時。隨後通入13. 5(370mmol)的氯化氫氣於熱懸浮體中，繼將甲醇餾出。在蒸餾過程中，將200ml甲苯逐滴缓緩加入。當所有曱醇蒸出後，逐滴加入P0Cl371.6g(468麵〇1) ，隨後在80。(：逐漸滴入34. 2g(468minol)之二甲基甲醯胺’ 將混合物在8(TC攪拌17. 5小時後，冷卻至室溫；將溶於15 0ml水中之64. 7g的K2C03緩慢加入。混合物再加熱至50°C 本紙張尺度適用中國國家標準,（CNS ) A4規格（210 2.j7f巷_) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) l·訂 -ΙΓ n 1Γ* 經濟部中央標準局I工消費合作社印製 442474 A7 B7 五、發明説明（7.) 保持5小時，其後以30%NaOH溶液調節至PH7，將製品濾出。經水洗及眞空乾燥，獲得淡棕色固體重23. 2g(85%)之純產品。 UMR (DMSO, 400 MHz) 5 : 2.9-3.0 (2s, 6H); 6. 9 (s, 2H); 7.6(s，lH). 13C-NMR (MSO, 100 MHz): 33.5; 39.3; 130.3; 153.5; 157.0; 157.1. 熔點：195°C (分解）。 1.2 N-(2-胺某二氳-H-甲醯胺）嘧啶支製法_ a) 將1. 1之製品2. 35g(10mmol)溶於15g之50%丙酸水溶液中，在70°C攪拌7小時。將混合物冷卻後，濾出產品，經水洗及眞空乾燥後，獲得白色固體1.66g。將此固體懸浮於50ml之2M的K2C〇3溶液中’在室溫攪拌2小時，繼將其過濾，經水洗及眞空乾燥，獲得幾乎全為白色固體1. 33g之純產品。 "H-NMR (DMS0, 300 MHz) (5 : 9.6-10.1 (b, 1H); 8.3 及 8.0 (2s, 1H); 7. 7 及 7.6 (2s, 2H). b) 步騾與a)相仿，以三曱基乙酸作為羧酸以代替丙酸本紙張尺度適用中國國家椟準（CMS ) A4規格（2丨^t) - 1 )-- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 首

4424 74 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（8.) ，並如前處理取得產品。收率為70%。例2 4.fi-二氯-Ν’-(二曱胺基亞甲基）嘧啶-?_5-勢胳之劁jt 2.1 4. fi-二氣-N, Ν’-雙（二甲胺基亞甲基）嘧啶臀胺之製法懸浮液4. 46g(25mmol)的二胺基二羥基嘧啶鹽酸鹽於 45ml甲苯中並與15.33g(100_ol)氧氯化磷加熱至90°C。 7.31g(100mmol)二甲基甲醯胺逐滴於45分鐘内加入。混合物在90°C加以攪拌20小時，將反應物冷卻後’緩慢加入 100g之10%的K2C〇3溶液。另加入固體LCOs使pH增至7。製品以乙酸乙酯分三次抽提’所併合之有機相以 MgS〇4乾燥後，用迴轉蒸發器濃縮’獲得6.44g淡棕色固體。收率：89%。 XH-NMR (DMS0,400 MHz)δ : 13C-NMR (DMSO, 100 MHz)： 2.9-3.1 (4s, 12H); 7.6 (s, 1H); 8. 5 (s, 1H). 33.5; 39.4; 40.4; 134.2; 153.0; 156.7; 158.0; 159.1. (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 2|7^笔J 442474 A 7 B7 五、發明説明（9.) 熔點：121.5-123°(：. CHN: C1〇H14Cl2N6。計算値：C41.54，H4.88，N29. 06 ; 實侧値：C41.4，H4. 58，N28. 6。 2. 2 N-「4. 6-二氯-5_(二甲胺基亞甲胺基）嘧啶-2-基1甲醯胺之製法自2.1所得製品3g(10mmol)懸浮於50%乙酸水溶液10 ml中，在室溫下攪拌4. 5小時。將製品濾出並分兩次，每以10ml水洗滌。眞空乾燥後，獲得白色固體2. 18g83%之產品。 "H-NMR (DMSO,400 MHz) ^ ： 2.9-3.1 (2s, 6H); 7. 7 (s, 1H); 9.2 (d, 1H); 11.2 (d，1H). 13C-丽R (DMSO, 100 MHz): 33.6; 39.6; 136.9; 149.6; 153.4; 經濟部令央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 156.9; 162.5. 熔點：172. 5 - 174°C. CHN:C8H9C12N5計算値：C 36. 66，H 3.46，N 26. 72; 實例値：C 36.7，H 3. 07，N 25. 9。 2. 3 4. 6-二氯-Ν’-(二甲胺基亞甲基）嘧啶-2. 雙胺之製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21p2j7f兔_) 442474 丨修正 i充赞(4: A7 B7 1 οι 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（ίο ) jk 以1_858(7.1111111〇1)製自2.2之產物溶於25]11110%鹽酸中，加熱至40°C並在此溫度攪拌1.5小時’反應混合物冷卻後，以2M的K2C〇3調節pH至8.7，沉澱出之產物經濾出並以水洗滌，真空乾燥後，獲得1.52g(91 %)白色固體之純產品。光譜數據與上述相仿。 4,6-二氣-NL(二甲胺基亞甲某、嘧啶-2. 5-雙胺之製法一次法：以4.46g(25mmol)二胺基二羥基嘧啶鹽酸鹽及i5.33g( lOOmmol)氧氯化磷懸浮於9〇mI甲苯中，加熱至80艺在60 分鐘内滴入7.31g(100mm〇l)二甲基甲醯胺，將反應混合物在80 °C撥拌16小時，待冷卻後，加入100ml水，調節PH 至1 ’總共須用8.4gNa2C03。將反應混合物加熱至40 °C 並在此溫度攪拌4小時，冷卻至室溫後，以30 % NaOH 溶液中和’將產品濾出。經水洗及真空乾燥後，獲得5.5g(95 %)灰棕色固體，相當於89 %收率。光譜數據如上所示。二氪-N1(六氤说啶基小亞甲某)嘧啶-2, 5·雙胺氯(六氤P比啶基-1-亞甲某1嘧啶4，____5- 二胺基二羥基嘧啶鹽酸鹽3.57g(20mmol)懸浮於70ml 甲苯中與12.27g(80mmol)氧氯化磷加熱至80 X：，將9.05名( 本紙張適用中國國家橾準（CNS ) Α4· ( 21())<297公楚） -16 - ------------ (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -訂 ^42474 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ll.) 80mmol)的1-甲羧基六氫p比淀於60分鐘内滴入後，在80°C 攪拌反應混合物22小時，待冷卻後，加入lOOmllM的K2C03 溶液。以NaOH調整pH至7。產物分三次以乙酸乙酯抽取，所併合有機相用MgS(k乾燥並以迴轉蒸發器濃縮。剩下10. 87g含多量N-甲羧基六氫吡啶之油液，經懸浮於己烷中精製而後過濾。收率：>90%。 l-NMR (MSO,300 MHz)(? : 8_5 (s，1H); 7.7 (s, 1H); 3. 4-3. 8 (m, 8H); 1.5-1.9 (m, 12H). 3· 2 4. 6-二氯-Ν’ -(六氳吡啶甚_1-亞甲某）嘧啶-2. 5-螯！之製法 9.9g(18.2mmol)得自 3.1 之製品溶於73g 10%HC1 中，先在室溫加以攪拌4. 5小時，繼在47。(：攪拌2小時，冷卻後以30%NaOH調整pH値至7，濾出製品，以水洗滌及在眞空乾燥’獲得4. 68g(88%)淡棕色固體產品。 "H-NMR (DMS0,300 MHz)δ : 7.55 (s( 1H); 7.4 (s, 2H); 3.2-3.7 (m, 4H); 1. 5-1. B (m, 6H). 例4 N-(2-胺某-4. 二氪-5-甲醯胎O蝻啶連績韓化為？.-肱基-9-丁基-β-氳嘌4 i. 1 Ν-(2-胺某-4-丁胳某-fi-氳甲鹼胺）嘧啶之製法以0. 43g(2mmol)N-(2-胺基-4, 6-二氯嘧啶-5-基）曱醯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ 2r^_X2j j公色） / i- I.—-!-----一-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 卜訂. N2474 A7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Β7 五、發明説明（12.) 胺及0. 31g(4. 2_〇l)正丁胺於l〇ml四氫卩夫喃溶液在室溫攪掉17小時。將水加入反應物並以乙酸乙酿抽取’將有機相以MgS〇4乾燥後，用迴轉蒸發器濃縮’獲得0· 49g白色固體 ’並用甲苯再結晶製取0. 46g純產品’相當於全定量收率 l-NMR (DMSO,300 MHz)<5 : 9.0 及 8.6 (s 及 d，1H); 8.1 及 7. 8 (s 及 d，1H); 7.0 及 6.75 (2t，1H); 6. 5 及 6.4 (2s，2H); 3. 3-3.4 (m, 2H)； 1.4-1.6 (ra, 2H); 1.2-1.4 (in, 2H); 0.9 (ΐ, 3H). 4. 2 2-胺基-9-丁基-6-氩嘌呤之製法以0, 51g(2minol)製自4. 1之產物懸浮於10ml乙酸二乙氧甲酯加熱迴流3. 5小時。待完全蒸發後，加入3〇ml (K HC1溶液於剩餘物中，室溫放置3小時後，於黃色溶液中以NaOH調整pH値至8，生成之懸浮物用乙酸乙酯分三次抽提。併合之有機相經乾燥後以迴轉蒸發器濃縮，獲得〇 46 g(97%)所欲製取之產品，純度為95%(以1H-NMR分析）。 l-NMR (DMSO, 300 MHz)5 : 8.2 (s, 1H); 6.9 (s, 2H); 4.05 (t, 2H)； 1.6-1.9 (m, 2H); 1. 1-1.4 (m, 2H); {請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) l·訂 rxt

經濟部中央標準局貝工消費合作社印袈五、發明説明（13) 0.9 (t，3H). 4.3 5-(N-乙氧羰基V2-胺基-4, 6_二裔.嘧啶轉化為2-胺某 •9-丁基-6·氣-7,9-二氤嗓呤-8-鲷(比較例）作為比較之例，5-(N-乙氧羰基)-2-胺基-4,6-二氣嘧啶為一 N-5-受保護基之2, 5-雙胺基-4, 6-二氯嘧啶衍生物 (EP-A 0 5S2 758)，在條件如例4情況下反應。惟在所述條件，所得產物為2-胺基-9-丁基-6-氣-7, 9-二氫嘌吟-8-酮而非2-胺基-9-丁基-6-氯嘌呤。例5 2, 5-雙胺基_4,6-二f.嘧啶之製法以2.35g(10mm〇l)製自1.1之產物混合於5g三甲基乙酸，10ml甲醇及15ml水，在80 eC攪拌4.5小時。沉澱之固體隨後濾去，濾液以濃NaOH溶液中和後，用乙酸乙酯抽提’取所得有機相經MgS04乾燥，並用迴轉蒸發器濃縮’剩下1.40g混合產物，其中65 %為所欲獲得之產品(以 iH-NMR測定，收率51 %)此物未再精製。例6 2, 5-雙胺基-4· 6-二氣嘧啶逢績轉化為2-胺基-9-丁基 -6-氣嗓呤 _6·1 2,5-雙胺基-4-丁胺基_6-氯喊症之製法 2.5g(14mmol)2, 5-雙胺基-4, 6-二氣嘧啶，1.37g(18,7 mmol)正丁胺及6ml三乙基胺於60ml 丁醇之懸浮物，在1 〇〇 °C加以搜:拌9小時。反應混合物經冷卻並以迴轉蒸發器濃縮至乾。將水加入溶化殘剩物並用乙酸乙酯抽提，有機相經NazSO4乾燥後，以迴轉蒸發器濃縮將殘剩物加10ml異丙醚成懸浮體並濾出乾燥’獲得2.24g(75 %)橙紅色固體本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X0公釐） --------ΊΊ 裝 II ， \..... (請先閲請背面之注意事項再填寫夫頁) 訂 4 424 74 A7 B7 五、發明説明（14.) iH-NMRCCDClsdOO MHz)5: 5.4 (寬 s，1H); 4.6 (s, 2H); (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.4 (t, 2H); 2.7 (s, 2H); 1.6 (m, 2H); L4 (m, 2H); 0.95 (t, 3H). fi_ 2 2-胺基-9-丁基-fi-氯嘌呤之製法 1. 0g(4. 63ramol)製自6. 1之產物溶於10ml二甲基甲醯胺及10ml原甲酸乙酯之溶液冷卻至0°C，加入〇.5ml濃鹽酸此時溫度升至10°C。將混合物在室溫攪拌22小時，將溶劑全部蒸發後，加入40ml 0.5ΜΗΠ溶液於殘剩物於室溫放置 2小時後，將黃色溶液以NaOH調整pH値至8，生成之懸浮體以乙酸乙酯抽提3次。併合之有機相經乾燥後，以迴轉蒸發器濃縮，獲得所欲製取產物l.lg(全量收率），純度達95 %(以1H-NMR分析）。光譜數據與例4. 2相同。經濟部中央標準局—工消費合作社印製各紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（I)

Claims

A8 B8 C8 D8

〇 ΗΝ' Ή

4424:7 4 六、申請專利範圍第84104525號專利案申請專利範圍修正本 1, 一種通式I之N-(2-胺基-4,6-二氯-5-甲醯胺)嘧啶人 2. —種製造通式I之Ν-(2-胺基-4,6-二氯-5-甲醯胺)嘧啶之方法’ 〇 JI (請先閱讀背面之注意事項再填寫^400

I 其特徵為，在第一步中，用一種胺基丙二酸酯如通式： II 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製通式中Ri代表Q-C6胺基，或其鹽，在一碱性物存在時，與鳥苷或其鹽環化製成2,5-雙胺基-4,6-雙羥基嘧啶如通式：

ΝγΝ Νϊζ III 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐) -21 - *424 7 4 Δ8 B8 C8 D8 六、申請寻利範圍或其鹽’後者在第二步中，被氯化劑於齡存在時氣化 ’醯胺通式為：〇II IV H~C——R2 其中R2代表一 5·或6-雜環烷基，在雜原子上任意取代，或代表基，其中政3及]^相同或相異，並各為一 CVQ烷基或一苄基，氯化反應生成一 4,6_二氯嘧喊如通式：

V (請先閱讀背面之注意#-¾填寫本頁) » *1 n H I---訂---！！線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R·2代表一 5-或6_雜環烷基’在雜原子上任意取代，或代表-NRsIU基’其中厌3及仏相同或相異，並各為一 CrCfi烷基或一苄基，指-nh2基’在第三步中，後者與一羧酸水溶液反應’生成最終產物通式I ’羧酸通式為* R6-C00H VI 其中Re指一直鏈或支鏈CrC6環烷基，或一C3-C6環燒基。 3·根據申請專利範圍第2項所述之方法，其特徵為，反應本紙張尺度通用中國國家標準（CNS>A4規格<210 X 297公楚） 22 - A8B8C8D8 *424 74 六、申請專利範圍之完成，不必分離如通式ΠΙ之中間體。 4. 根據申請專利範園第2或3项所述之方法’其特徵為，在第一步中採用一種蜮金屬醇鹽作為減性物。 5. 根據申請專利範園第4項所述之方法’其特徵為，氧氯化磷在第二步中用作氣化劑。 6. 根據申請專利範園第5項所述之方法，其特徵為，二甲基甲醯胺，N-甲羧基六氯毗啶或N，N-雙苄基甲醯胺在第二步中，作碰胺之用。 7. 根據申請專利範園第6項所述之方法，其特徵為，第二步之氯化在溫度自50°C至迴流溫度進行。根據申請專利範園第7項所述之方法，其特徵為，第三步中，乙酸、丙酸或三甲基乙酸用作鏈狀羧酸。 9·根據申請專利範圍第8項所述之方法，其特徵為，第三步中，在溫度自5〇°C至100°C完成反應β · 1〇, 一種通式V之4,6-二氣嘧啶類， ΚΓ· 經濟部智 ,¾ 財產局員工消合作社印製 clV^v-cl ν 其中R2代表毗略啶、六氫毗啶或代表-NR3R4基，其中R·3及R4相同或相異’並各為CVc6境基；r5為七旧2 基’ -NH-CH=0基或-N==CH-R2基’其中r2代表如上述。尺度家標準（CNS>A4規格⑵G X 297公楚) -23- 4424 7 Λ Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 11. 一種4,6_二氯-Ν’-(二甲胺基亞曱基)喊淀-2,5-雙胺。 12. —種4,6-二氯-Ν’-(六氫毗啶小基亞基)嘧啶-2,5-雙胺 13. —種製備通式VII之2,5-雙胺基-4,6-二氯嘧啶之方法 VII 其特徵為，在第一步中，以一胺基丙二酸酯如通式，或其鹽， NHj Ο ο II 其中私代表一 crc6烷基，與烏苷或其鹽在一碱性物存在時環化生成2,5-雙胺基-4,6-雙羥基嘧啶，如通式，或其鹽經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

III 在第二步中，後者經一氯化劑在一醯胺存在時氯化，醯胺通式為：〇丨丨 IV Η——C——R2 其中代表一 5-或6-雜環烷基，在雜原子上任意取代’ 或代表-NR3R4基，其中R3及R4相同或相異，並各為一本紙張尺度逋用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -24- A8 B8 C8 D8 442474 六、申請專利範圍 CVC6烷基或一苄基，氯化反應生成一 4,6-二氯嘧啶如通式: IL

<請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} V 其中R2代表一 5-或6-雜環烷基，在雜原予上任意取代，或代表-NR3R4基’其中尺3及^4相同或相異*並各為一 CrC6烷基或一苄基，R5代表~ΝΉ2基，在第三步中，後者與一羧酸如通式： R6-C00H VI 其中Rfi代表一直鏈或支鏈之CrC6烷基或一 C3_C6環烷基，在醇與水之混合液中反應，生成最終產物如通式 VII 〇經濟部智慧財 M- 局員工消費合作杜印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -25- 4 42474

86.1.21 五、發明説明（6 ) ，6-二氯-Ν，Ν·-雙(六氫毗啶基-1-亞甲基)痛啶-2, 5·雙胺’或 Ν-[4, 6-二氯-5-(二甲胺基甲胺基)嘧啶_2_基]甲醯胺可作合適代表物。在方法第三步，4,6-二氯嘧啶類如通式V，與一幾酸如通式VI之水溶液作用生成最終反應物如式I : R^-COOH VI 通式VI之Ri指一直鏈或支鏈CrC6燒基，或C3-C6環烷基。乙酸，丙酸，丁酸，戊酸，己酸，異丁酸，三甲基乙酸，環三烷羧酸，環戊烷羧酸，或環己烷羧酸可作為羧酸之用β其中乙酸，丙酸或三甲基乙酸更適。合適羧酸濃度為20-70容積比％，自20至50容積比 %更適堂。其後發現如在最後一步(第三步)將羧酸使用於醇與水之混合液，其結果直接生成2, 5-雙胺基-4,6-二氯嘧啶，如通式W ’亦可轉化為相當之核苷衍生物。因此，製備2,5- 雙胺基-4, 6-二氯嘧啶如下列通式亦為本發明整體之一部份0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 責. ''旅經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

甲醇’乙醇，丙醇，丁醇，戊醇或己醇之水溶液可作本紙張尺度適用中國國家操草（CNS)八槪^ (21叫挪公复） -11- 442474 丨修正 i充赞(4: A7 B7 1 οι 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（ίο ) jk 以1_858(7.1111111〇1)製自2.2之產物溶於25]11110%鹽酸中，加熱至40°C並在此溫度攪拌1.5小時’反應混合物冷卻後，以2M的K2C〇3調節pH至8.7，沉澱出之產物經濾出並以水洗滌，真空乾燥後，獲得1.52g(91 %)白色固體之純產品。光譜數據與上述相仿。 4,6-二氣-NL(二甲胺基亞甲某、嘧啶-2. 5-雙胺之製法一次法：以4.46g(25mmol)二胺基二羥基嘧啶鹽酸鹽及i5.33g( lOOmmol)氧氯化磷懸浮於9〇mI甲苯中，加熱至80艺在60 分鐘内滴入7.31g(100mm〇l)二甲基甲醯胺，將反應混合物在80 °C撥拌16小時，待冷卻後，加入100ml水，調節PH 至1 ’總共須用8.4gNa2C03。將反應混合物加熱至40 °C 並在此溫度攪拌4小時，冷卻至室溫後，以30 % NaOH 溶液中和’將產品濾出。經水洗及真空乾燥後，獲得5.5g(95 %)灰棕色固體，相當於89 %收率。光譜數據如上所示。二氪-N1(六氤说啶基小亞甲某)嘧啶-2, 5·雙胺氯(六氤P比啶基-1-亞甲某1嘧啶4，____5- 二胺基二羥基嘧啶鹽酸鹽3.57g(20mmol)懸浮於70ml 甲苯中與12.27g(80mmol)氧氯化磷加熱至80 X：，將9.05名( 本紙張適用中國國家橾準（CNS ) Α4· ( 21())<297公楚） -16 - ------------ (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -訂

經濟部中央標準局貝工消費合作社印袈五、發明説明（13) 0.9 (t，3H). 4.3 5-(N-乙氧羰基V2-胺基-4, 6_二裔.嘧啶轉化為2-胺某 •9-丁基-6·氣-7,9-二氤嗓呤-8-鲷(比較例）作為比較之例，5-(N-乙氧羰基)-2-胺基-4,6-二氣嘧啶為一 N-5-受保護基之2, 5-雙胺基-4, 6-二氯嘧啶衍生物 (EP-A 0 5S2 758)，在條件如例4情況下反應。惟在所述條件，所得產物為2-胺基-9-丁基-6-氣-7, 9-二氫嘌吟-8-酮而非2-胺基-9-丁基-6-氯嘌呤。例5 2, 5-雙胺基_4,6-二f.嘧啶之製法以2.35g(10mm〇l)製自1.1之產物混合於5g三甲基乙酸，10ml甲醇及15ml水，在80 eC攪拌4.5小時。沉澱之固體隨後濾去，濾液以濃NaOH溶液中和後，用乙酸乙酯抽提’取所得有機相經MgS04乾燥，並用迴轉蒸發器濃縮’剩下1.40g混合產物，其中65 %為所欲獲得之產品(以 iH-NMR測定，收率51 %)此物未再精製。例6 2, 5-雙胺基-4· 6-二氣嘧啶逢績轉化為2-胺基-9-丁基 -6-氣嗓呤 _6·1 2,5-雙胺基-4-丁胺基_6-氯喊症之製法 2.5g(14mmol)2, 5-雙胺基-4, 6-二氣嘧啶，1.37g(18,7 mmol)正丁胺及6ml三乙基胺於60ml 丁醇之懸浮物，在1 〇〇 °C加以搜:拌9小時。反應混合物經冷卻並以迴轉蒸發器濃縮至乾。將水加入溶化殘剩物並用乙酸乙酯抽提，有機相經NazSO4乾燥後，以迴轉蒸發器濃縮將殘剩物加10ml異丙醚成懸浮體並濾出乾燥’獲得2.24g(75 %)橙紅色固體本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X0公釐） --------ΊΊ 裝 II ， \..... (請先閲請背面之注意事項再填寫夫頁) 訂 A8 B8 C8 D8

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4424:7 4 六、申請專利範圍第84104525號專利案申請專利範圍修正本 1, 一種通式I之N-(2-胺基-4,6-二氯-5-甲醯胺)嘧啶人 2. —種製造通式I之Ν-(2-胺基-4,6-二氯-5-甲醯胺)嘧啶之方法’ 〇 JI (請先閱讀背面之注意事項再填寫^400

I 其特徵為，在第一步中，用一種胺基丙二酸酯如通式： II 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製通式中Ri代表Q-C6胺基，或其鹽，在一碱性物存在時，與鳥苷或其鹽環化製成2,5-雙胺基-4,6-雙羥基嘧啶如通式：

ΝγΝ Νϊζ III 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐) -21 -