PL190855B1 - Sposoby wytwarzania pochodnej pirymidyny oraz związki pośrednie stosowane w tych sposobach - Google Patents

Sposoby wytwarzania pochodnej pirymidyny oraz związki pośrednie stosowane w tych sposobach

Info

Publication number
PL190855B1
PL190855B1 PL308394A PL30839495A PL190855B1 PL 190855 B1 PL190855 B1 PL 190855B1 PL 308394 A PL308394 A PL 308394A PL 30839495 A PL30839495 A PL 30839495A PL 190855 B1 PL190855 B1 PL 190855B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
general formula
methyl
alkyl group
Prior art date
Application number
PL308394A
Other languages
English (en)
Other versions
PL308394A1 (en
Inventor
Gerhard Stucky
Rene Imwinkelried
Original Assignee
Lonza Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4207186&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL190855(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lonza Ag filed Critical Lonza Ag
Publication of PL308394A1 publication Critical patent/PL308394A1/xx
Publication of PL190855B1 publication Critical patent/PL190855B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania N-(2-amino-4,6-dwuchloropi- rymidyn-5-ylo)formamidu o wzorze 1, znamienny tym, ze w pierwszym etapie ester aminomalonowy o wzorze ogól- nym 2, w którym R 1 oznacza grupe C 1-C 6-alkilowa lub jego chlorowodorek badz bromowodorek poddaje sie cyklizacji z guanidyna lub jej sola w obecnosci alkoholanu metalu alkalicznego jako zasady - z wytworzeniem 2,5-dwuamino- -4,6-dwuhydroksypirymidyny o wzorze 3 lub jej soli metalu alkalicznego, chlorowodorku, badz bromowodorku, która nastepnie w drugim etapie, stosujac srodek chlorujacy w obecnosci amidu o wzorze ogólnym 4, w którym pod- stawnik R 2 oznacza albo 5- lub 6-czlonowy rodnik hetero- cykloalkilowy, ewentualnie podstawiony przy heteroatomie, wybrany z grupy obejmujacej piperydynyl, morfolinyl, tio- morfolinyl, pirolidynyl, N-metylopiperazynyl, korzystnie pipe- rydynyl lub pirolidynyl, albo grupe o wzorze -NR 3R 4, gdzie R 3 i R 4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe C 1-C 6- -alkilowa, wybrana z grupy obejmujacej metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, pentyl lub heksyl, korzystnie metyl, albo grupe benzylowa, a zwlaszcza w obecnosci N,N-dwumety- loformamidu, N,N-dwuetyloformamidu, N,N-dwuizopropylo- formamidu... PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są sposoby wytwarzania pochodnej pirymidyny oraz związki pośrednie stosowane w tych sposobach Związek wytwarzany sposobem według wynalazku jest wartościowym produktem pośrednim przy wytwarzaniu przeciwwirusowych pochodnych nukleotydowych (zgłoszenie PCT - publikacja nr WO 91/01 310).
Z opisu EP-A 0 552 758 znane są 2,5-dwuamino-4,6-dwuchloropirymidyny z zabezpieczoną grupą N-5, które służą jako produkty pośrednie do wytwarzania przeciwwirusowych pochodnych nukleotydowych. Związki te mają jednak tę niekorzystną cechę, że ich przeprowadzenie w odpowiednie pochodne nukleotydowe zachodzi z trudnością.
Celem obecnego wynalazku jest zatem zapewnienie ekonomicznego sposobu wytwarzania pochodnej pirymidyny nadającej się do wykorzystania przy wytwarzaniu odpowiednich pochodnych nukleotydowych z dobrą wydajnością.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania N-(2-Amino-4,6-dwuchloropirymidyn-5-ylo)formamidu o wzorze 1.
Sposób wytwarzania N-(2-amino-4,6-dwuchloropirymidyn-5-ylo)formamidu o wzorze 1, według wynalazku polega na tym, że w pierwszym etapie ester aminomalonowy o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza grupę CrC6-alkilową lub jego chlorowodorek bądź bromowodorek poddaje się cyklizacji z guanidyną lub jej solą w obecności alkoholami metalu alkalicznego jako zasady, z wytworzeniem 2,5-dwuamino-4,6-dwuhydroksypirymidyny o wzorze 3 lub jej soli metalu alkalicznego, chlorowodorku, bądź bromowodorku, którą następnie w drugim etapie, stosując środek chlorujący w obecności arnidu o wzorze ogólnym 4, w którym podstawnik R2 oznacza albo 5- lub 6-członowy rodnik heterocykloalkilowy, ewentualnie podstawiony przy heteroatomie, wybrany z grupy obejmującej piperydynyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, pirolidynyl, N-metylopiperazynyl, korzystnie piperydynyl lub pirolidynyl, albo grupę o wzorze -NR3R4, gdzie R3 i R4 są jednakowe lub różne i oznaczają grupę CrC6-alkilową, wybraną z grupy obejmującej metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, pentyl lub heksyl, korzystnie metyl, albo grupę benzylową, a zwłaszcza w obecności N,N-dwumetyloformamidu, N,N-dwuetyloformamidu, N,N-dwuizopropyloformamidu, N-formylopiperydyny, N-formylomorfoliny, N-formylotiomorfoliny, N,N-metylo-formylopiperazyny lub N,N-dwubenzyloformamidu, a korzystnie N,N-dwumetyloformamidu, N-formylopiperydyny lub N,N-dwubenzyloformamidu, poddaje się chlorowaniu w temperaturze od 50°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w środowisku wskazanego amidu jako rozpuszczalnika lub w rozpuszczalniku inertnym, takim jak toluen, ksylen, chloroform, dwuchlorometan, dwuchloroetan lub chlorobenzen, korzystnie w środowisku toluenu lub dwuchloroetanu, otrzymując 4,6-dwuchloropirymidynę o wzorze ogólnym 5, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, zaś R5 oznacza grupę -NH2, którą z kolei - w trzecim etapie - poddaje się w temperaturze od 50 do 100°C reakcji z wodnym roztworem kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym 6, w którym R6 oznacza grupę C1-C6-alkilową, rozgałęzioną lub nierozgałęzioną, lub grupę C3-C6-cykloalkilową, otrzymując produkt końcowy o wzorze 1.
Korzystnie, w sposobie według wynalazku reakcję prowadzi się bez wyodrębniania produktów pośrednich o wzorze 3.
Korzystnie, w drugim etapie sposobu według wynalazku jako środek chlorujący stosuje się tlenochlorek fosforu, a jako amid stosuje się dwumetyloformamid, N-formylopiperydynę lub N,N-dwubenzyloformamid.
Korzystnie, w trzecim etapie sposobu według wynalazku jako alifatyczny kwas karboksylowy stosuje się kwas octowy, kwas propionowy lub kwas piwalinowy.
Wynalazek dotyczy również nowych związków pośrednich - 4,6-dwuchloro-N'-podstawionych-pirymidyno-2,5-dwuamin o wzorze ogólnym 5, w którym R2 oznacza piperydynyl lub grupę o wzorze -NR3R4, gdzie R3 i R4 są jednakowe lub różne i oznaczają grupę C--C6-alkilową, wybraną z grupy obejmującej metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, pentyl lub heksyl, korzystnie metyl, zaś R5 oznacza grupę -NH2.
Wynalazek dotyczy także nowych 4,6-dwuchloro-N'-podstawionych-pirymidyno-2,5-dwuamin o wzorze ogólnym 5, w którym R2 oznacza piperydynyl lub grupę o wzorze -NR3R4 gdzie R3 i R4 są jednakowe lub różne i oznaczają grupę CrC6-alkilową, wybraną z grupy obejmującej metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, pentyl lub heksyl, korzystnie metyl, zaś R5 oznacza grupę o wzorze -NH-CH=O lub grupę o wzorze -N=CH-R2, w którym R2 ma wyżej określone znaczenie.
Korzystnym nowym związkiem pośrednim według wynalazku jest 4,6-dwuchloro-N'-(piperydyn-1-ylometyleno)pirymidyno-2,5-dwuamina.
PL 190 855 B1
Obecnym wynalazkiem objęty jest również nowy sposób wytwarzania znanego związku pośredniego - 2,5-dwuamino-4,6-dwuchloropirymidyny o wzorze 7, który według wynalazku polega na tym, że w pierwszym etapie ester aminomalonowy o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza grupę C1-C6-alkilową lub jego chlorowodorek bądź bromowodorek poddaje się cyklizacji z guanidyną lub jej solą w obecności alkoholanu metalu alkalicznego jako zasady - do 2,5-dwuamino-4,6-dwuhydroksypirymidyny o wzorze 3 lub jej soli metalu alkalicznego, chlorowodorku, bądź bromowodorku, którą następnie w drugim etapie, przy użyciu środka chlorującego w obecności amidu o wzorze ogólnym 4, w którym podstawnik R2 oznacza albo 5- lub 6-członowy rodnik heterocykloalkilowy, ewentualnie podstawiony przy heteroatomie, wybrany z grupy obejmującej piperydynyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, pirolidynyl, N-metylopiperazynyl, korzystnie piperydynyl lub pirolidynyl, albo grupę o wzorze -NR3R4, gdzie R3 i R4 są jednakowe lub różne i oznaczają grupę CrC6-alkilową, wybraną z grupy obejmującej metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, pentyl lub heksyl, korzystnie metyl, albo grupę benzylową, a zwłaszcza N,N-dwumetyloformamidu, N,N-dwuetyloformamidu, N,N-dwuizopropyloformamidu, N-formylopiperydyny, N-formylomorfoliny, N-formylotiomorfoliny, N,N-metyloformylopiperazyny lub N,N-dwubenzyloformamidu, a korzystnie N,N-dwumetyloformamidu, N-formylopiperydyny lub N,N-dwubenzyloformamidu, poddaje się chlorowaniu w temperaturze od 50°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w środowisku wskazanego amidu jako rozpuszczalnika lub w rozpuszczalniku inertnym, takim jak toluen, ksylen, chloroform, dwuchlorometan, dwuchloroetan lub chlorobenzen, korzystnie w środowisku toluenu lub dwuchloroetanu - do 4,6-dwuchloropirymidyny o wzorze ogólnym 5, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, zaś R5 oznacza grupę -NH2, którą z kolei - w trzecim etapie - poddaje się w temperaturze od 50 do 100°C reakcji z wodno-alkoholowym roztworem kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym 6, w którym R6 oznacza grupę CrC6-alkilową, rozgałęzioną lub nierozgałęzioną, lub grupę C3-C6-cykloalkilową, z wytworzeniem produktu końcowego o wzorze 7.
Jak wspomniano wyżej w pierwszym etapie sposobu według wynalazku ester aminomalonowy o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza grupę CrC6-alkilową lub jego sól, poddaje się w obecności zasady cyklizacji z guanidyną lub jej solą do 2,5-dwuamino-4,6-dwuhydroksypirymidyny o wzorze 3 lub jej soli.
Estry aminomalonowe o wzorze ogólnym 2 stosowane jako związki wyjściowe można otrzymać znanym sposobem przez amidowanie odpowiednich pochodnych estru malonowego.
Jako zasadę, dogodnie stosuje się alkoholan metalu alkalicznego, jak np. metanolan sodu lub potasu, etanolan sodu lub potasu, co jest zgodne z EP-A 0 552 758. Korzystnie stosuje się tworzony in situ metanolan sodu w metanolu lub etanolan sodu w etanolu.
Jako sole estru aminomalonowego i guanidyny dogodnie stosuje się ich chlorowodorki lub bromowodorki.
Cyklizację prowadzi się dogodnie w temperaturze między temperaturą pokojową a temperaturą wrzenia pod chłodnicą zwrotną odpowiedniego rozpuszczalnika, korzystnie w temperaturze wrzenia.
Po upływie zwykłego czasu reakcji od 2 do 6 godzin, można - jeśli zachodzi potrzeba - wyodrębnić produkt pośredni o wzorze 3, stosując zwykłe metody postępowania. Korzystnie syntezę końcowego związku o wzorze 1 prowadzi się bez wyodrębniania produktu pośredniego o wzorze 3.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku drugi etap realizuje się prowadząc chlorowanie produktu pośredniego o wzorze 3 lub jego soli przy użyciu środka chlorującego w obecności amidu o wzorze ogólnym 4, w którym podstawnik R2 oznacza albo 5- lub 6-członowy rodnik heterocykloalkilowy, ewentualnie podstawiony przy heteroatomie, wybrany z grupy obejmującej piperydynyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, pirolidynyl, N-metylopiperazynyl, korzystnie piperydynyl lub pirolidynyl, albo grupę o wzorze -NR3R4, gdzie R3 i R4 są jednakowe lub różne i oznaczają grupę CrC6-alkilową, wybraną z grupy obejmującej metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, pentyl lub heksyl, korzystnie metyl, albo grupę benzylową, do 4,6-dwuchloropirymidyny o wzorze ogólnym 5, w którym R5 oznacza grupę aminową.
Zatem, N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwuetyloformamid, N,N-dwuizopropyloformamid, N-formylopiperydynę, N-formylomorfolinę, N-formylotiomorfolinę, N,N-metyloformylopiperazynę lub N,N-dwubenzyloformamid, korzystnie N,N-dwumetyloformamid, N-formylopiperydynę lub N,N-dwubenzyloformamid można stosować jako amid o wzorze ogólnym 4.
Jako sole produktu pośredniego o wzorze 3, praktycznie wykorzystuje się jego chlorowodorek lub bromowodorek lub jego sole metali alkalicznych takie jak przykładowo jego sól sodowa lub potasowa.
PL 190 855 B1
Jako środek chlorujący można stosować typowe, znane specjalistom środki chlorujące, takie jak przykładowo tlenochlorek fosforu, chlorek tionylu, chlorek sulfurylu, trójchlorek fosforu, pięciochlorek fosforu, fosgen lub dwufosgen. Korzystnie stosuje się tlenochlorek fosforu jako środek chlorujący.
Dogodnie stosuje się środek chlorujący oraz amid o wzorze ogólnym 4 w stosunku molowym od 1:0,55 do 1:10, korzystnie w stosunku molowym od 1:0,55 do 1:1.
Chlorowanie dogodnie prowadzi się w temperaturze od 50°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną odpowiedniego rozpuszczalnika.
Wcześniej opisany amid może być wykorzystany jako rozpuszczalnik w reakcji chlorowania. Chlorowanie można jednak dodatkowo przeprowadzić w obecności obojętnego rozpuszczalnika. Jako obojętne rozpuszczalniki można zastosować przykładowo toluen, ksylen, chloroform, dwuchlorometan, dwuchloroetan lub chlorobenzol, korzystnie toluen lub dwuchloroetan.
Po upływie czasu reakcji od 3 do 24 godzin odpowiednią 4,6-dwuchloropirymidynę o wzorze ogólnym 5 (R5 = -NH2) można wyodrębnić w znany sposób. Te 4,6-dwuchloropirymidyny są związkami pośrednimi przy wytwarzaniu N-(2-amino-4,6-dwuchloropirymidynyn-5-ylo)formamidu. Korzystnym przedstawicielem 4,6-dwuchloropirymidyn (wzór 5, R5 = -NH2) jest 4,6-dwuchloro-N'-(piperydyn-1-ylometyleno)pirymidyno-2,5-dwuamina.
W zależności od wyboru warunków reakcji lub przetwarzania można także wyodrębnić prekursory tych nowych 4,6-dwuchloropirymidyn o wzorze ogólnym 5. Prekursory te mają budowę określoną także wzorem ogólnym 5. Podstawnik R5 oznacza wówczas grupę o wzorze -NH-CH=O lub grupę o wzorze -N=CH-R2, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie. Przykładami tych prekursorów są: 4,6-dwuchloro-N,N'-bis(dwumetylaminometyleno)pirymidyno-2,5-dwuamina, 4,6-dwuchloro-N,N'-bis(piperydyn-1-ylometyleno)pirymidyno-2,5-dwuamina lub N-[4,6-dwuchloro-5-(dwumetylaminometylenoamino)pirymidyn-2-ylo]formamid.
W trzecim etapie sposobu według wynalazku 4,6-dwuchloropirymidyny o wzorze ogólnym 5, poddaje się reakcji z wodnym roztworem kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym 6, w którym R6 oznacza grupę CrC6-alkilową, rozgałęzioną lub nierozgałęzioną, lub grupę C3-C6-cykloalkilową, otrzymując produkt końcowy o wzorze 1.
Jako kwas karboksylowy może być użyty kwas octowy, propionowy, masłowy, pentanokarboksylowy, heksanokarboksylowy, izomasłowy, piwalinowy, cyklopropanokarboksylowy, cyklopentanokarboksylowy lub cykloheksanokarboksylowy. Dogodnie stosuje się kwas octowy, propionowy lub piwalinowy.
Kwas karboksylowy dogodnie stosuje się w stężeniu od 20 do 70% obj., korzystnie od 25 do 50% obj.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że gdy w ostatnim (trzecim) etapie sposobu według wynalazku zastosuje się roztwór wodno-alkoholowy, zostanie wytworzona bezpośrednio 2,5-dwuamino-4,6-dwuchloropirymidyna o wzorze 7, którą można także przeprowadzić w odpowiednią pochodną nukleotydową. Zatem sposób wytwarzania 2,5-dwuamino-4,6-dwuchloropirymidyny o wzorze 7, stanowi również integralną część obecnego wynalazku.
Jako roztwór wodno-alkoholowy można użyć wodny roztwór metanolu, etanolu, propanolu, butanolu, pentanolu lub heksanolu.
Dogodnie reakcję objętą trzecim etapem tego sposobu według wynalazku prowadzi się w temperaturze od 50 do 100°C, korzystnie w temperaturze od 70 do 90°C.
Po upływie czasu reakcji od 1 do 10 godzin produkt końcowy o wzorze 1 lub 7 można wyodrębnić stosując zwykłe metody postępowania, znane specjalistom. Związek wzorze 1, jak również znany produkt końcowy o wzorze 7 można w odróżnieniu od znanych 2,5-dwuamino-4,6-dwuchloropirymidyn z zabezpieczoną grupą N-5 (EP-A 0 552 758) przeprowadzić w prosty sposób i z dobrą wydajnością w odpowiednią pochodną nukleotydową.
Wynalazek bliżej ilustrują poniższe przykłady.
P r z y k ł a d I
Wytwarzanie N-(2-amino-4,6-dwuchloropirymidyn-5-ylo)formamidu.
I.1 Wytwarzanie 4,6-dwuchloro-N'-(dwumetylaminometyleno)pirymidyno-2,5-dwuaminy.
Sposób realizowany w całości w jednym reaktorze:
Zawiesinę 25g (117 mmoli) chlorowodorku dwuetylowego estru aminomalonowego w 50 ml metanolu ochłodzono do 10°C i dodano do niej 21,07 g metanolanu sodu (30% roztwór w metanolu). Tę zawiesinę wkroplono do mieszaniny 63,2 g (351 mmoli) metanolanu sodowego (30% roztwór w metanolu) oraz 12,55 g (128,7 mmoli) chlorowodorku guanidyny w 50 ml metanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a następnie mieszano w tej temperaturze
PL 190 855 B1 przez 16 godzin. Do ciepłej zawiesiny wprowadzono następnie 13,5 g (370 mmoli) gazowego HCl. Następnie oddestylowano metanol. Podczas destylacji wkroplono powoli ogółem 200 ml toluenu. Po oddestylowaniu całego metanolu, wkroplono 71,6 g (468 mmoli) POCh, a następnie w 80°C wkroplono
34,2 g (468 mmoli) dwumetyloformamidu. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 17,5 godzin w 80°C, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej, a następnie powoli dodano do niej 64,7 g K2CO3 w 150 ml wody. Mieszaninę ponownie ogrzewano w temperaturze 50°C przez 5 godzin. Następnie pH mieszaniny doprowadzono do wartości 7 za pomocą 30% roztworu NaOH, całość ochłodzono, a produkt odsączono. Po przemyciu wodą i suszeniu pod próżnią otrzymano 23,2 g (85%) czystego produktu w postaci jasnobrązowej substancji stałej.
Widmo 'H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ: Widmo 13C-NMR (DMSO, 100 MHz) δ: ^,-)-^,0 (2 s ^H); 6,9 (s, 2H); 7,6 (s, 1H).
33,5;
39,3;
130,3; 153,5; 157,0; 157,1.
Temperatura topnienia: 195°C (rozkład).
I. 2 Wytwarzanie N-(2-amino-4,6-dwuchloropirymidyn-5-ylo)formamidu.
a) Roztwór 2,35 g (10 mmoli) produktu z punktu I.1 w 15 g 50% wodnego roztworu kwasu propionowego mieszano przez 7 godzin w 70°C. Następnie mieszaninę ochłodzono i odsączono produkt. Po przemyciu wodą i suszeniu pod próżnią otrzymano 1,66 g białej substancji stałej. Otrzymaną substancję szlamowano w 50ml 2M roztworu K2CO3 i mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie osad odsączono, przemyto wodą i osuszono pod próżnią. Otrzymano 1,33 g (64%) czystego produktu w postaci prawie białej substancji.
Widmo 1H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 9,6-10,1 (b ,1H);
8,3 oraz 8,0 (2 s, 1H);
7,7 oraz 7,6 (2 s,2H).
b) postępowano analogicznie jak w punkcie a) lecz zamiast kwasu propionowego zastosowano jako kwas karboksylowy - kwas piwalinowy i produkt poddano stosownemu przetwarzaniu. Wydajność wyniosła 70%.
P r z y k ł a d II
Wytwarzanie 4,6-dwuchloro-N'(dwumetylaminometyleno)pirymidyno-2,5-dwuaminy.
II. 1 Wytwarzanie 4,6-dwuchloro-N,N'-bis(dwumetylaminometyleno)pirymidyno-2,5-dwuaminy.
Zawiesinę 4,46 g (25 mmoli) chlorowodorku 2,5-dwuamino-4,6-dwuhydroksypirymidyny w 45 ml toluenu oraz 15,33 g (100 mmoli) tlenochlorku fosforu ogrzano do 90°C. W ciągu 45 minut wkroplono
7,31 g 1 (00 mmoli) dwumetyloformamidu. Nastęęnie mieszzno ccłośś przze 20 ggodinw 990(3. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia i powoli dodano 100 g 10% roztworu K-CO;,. Następnie dodano 19,5 g stałego K-OO;,, tak że pH wzrosło do 7. Produkt wyekstrahowano trzema porcjami octanu etylu. Połączone fazy organiczne osuszono nad MgSO4 i zatężono na wyparce rotacyjnej. Otrzymano 6,44 g jasnobrązowej substancji stałej. Wydajność: 89%.
Widmo 'H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 2,9-3,1 (4s, 12H); 7,6 (s, 1H);
Widmo 13C'NMR (DMSO, 100 MHz) δ: 8,5 (s, 1H).
33,5; 39,4; 40,4; 134,2; 153,0; 156,7; 158,0; 159,1.
Temperatura topnienia 121,5 - 123°C. CHN: bblizoośddld C10H14Cl2N6:
znaleziono:
C 41,54 C 41,4
H 4,88 H 4,58
N 29,06 N 28,6.
PL 190 855 B1
II.2 Wytwarzanie N-[4,6-dwuchloro-5-(dwumetylaminometylenoamino)pirymidyn-2-ylo]formamidu. Zawiesinę 3 g (10 mmoli) produktu z punktu II.1 w 10 ml 50% wodnego roztworu kwasu octowego mieszano 4,5 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie produkt odsączono i dwukrotnie przemyto wodą, porcjami po 10 ml. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano 2,18 g (83%) czystego
produktu w postaci białej substancji stałej.
Widmo qH-NMR (DMSO, 400 MHz) δ: ^,^-^,1 (2s ,6H);
Widmo 13C-NMR (DMSO, 100 MHz) δ: 7,7 (s, 1H); 9,2 (d, 1H); 11,2 (d, 1H). 33,6;
Temperatura topnienia: 172,5 - 174°C. CHN: obliczono dla C8H9Cl2N5O: 39,6; 136,9; 149,6; 153,4; 156,9; 162,5. C 36,66 H ,,66 N66,72
znaleziono: C 66,7 Η ,,77 17 55,9.
11.3 Wytwarzanie 4,6-dwuchloro-N'-(dwumetylaminometyleno)pirymidyno-2,5-dwuaminy.
Roztwór 1,85 g (7,1 mmoli) produktu z punktu II.2 w 25 ml 10% kwasu solnego ogrzano do
40°C i w tej temperaturze mieszano przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i za pomocą 2M K2CO3 doprowadzono pH do wartości 8,7. Wytrącony produkt odsączono i przemyto wodą. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano 1,52 g (91%) czystego produktu w postaci białej substancji stałej.
Dane spektroskopowe analogiczne do przedstawionych w I.1 powyżej.
11.4 Wytwarzanie 4,6-dwuchloro-N'-(dwumetylaminometyleno)pirymidyno-2,5-dwuaminy.
Sposób realizowany w całości w jednym reaktorze:
Zawiesinę 4,46 g (25 mmoli) chlorowodorku 2,5-dwuamino-4,6-dwuhydroksypirymidyny w 90 ml toluenu i 15,33 g (100 mmoli) tlenochlorku fosforu ogrzano do 80°C. W czasie 60 min wkroplono 7,31 g (100 mmoli) dwumetyloformamidu. Następnie całość mieszano w 80°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia, po czym dodano do 100 ml wody. pH mieszaniny doprowadzono do wartości 1 zużywając ogółem 8,4 g Na2CO3. Mieszaninę ogrzano do 40°C i mieszano przez 4 godziny w tej temperaturze, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, zneutralizowano przy użyciu 30% roztworu NaOH i odsączono produkt. Po przemyciu wodą i suszeniu pod próżnią otrzymano 5,5 g (95%) produktu w postaci beżowej substancji stałej. Odpowiada to wydajności 89%.
Dane spektroskopowe analogiczne do przedstawionych w I.1 powyżej.
P r z y k ł a d III
Wytwarzanie 4,6-dwuchloro-N'-(piperydyn-1-ylometyleno)pirymidyno-2,5-dwuaminy.
111.1 Wytwarzanie 4,6-dwuchloro-N,N'-bis(piperydyn-1-ylometyleno)pirymidyno-2,5-dwuaminy.
Zawiesinę 3,57 g (20 mmoli) chlorowodorku 2,5-dwuamino-4,6-dwuhydroksypirymidyny w 70 ml toluenu oraz 12,27 g (80 mmoli) tlenochlorku fosforu ogrzano do 80°C. W ciągu 60 minut wkroplono 9,05 g (80 mmoli) 1-formylopiperydyny. Następnie mieszaninę mieszano przez 22 godziny w 80°C, pozostawiono do ochłodzenia i dodano do niej 100 ml 1M roztworu K2CO3. Następnie przy użyciu NaOH doprowadzono pH do wartości 7. Produkt wyekstrahowano trzema porcjami octanu etylu.
Połączone fazy organiczne osuszono nad MgSO4 i zatężono na wyparce rotacyjnej. Otrzymano 10,87 g oleju, zawierającego jeszcze bardzo wiele N-formylopiperydyny. Produkt oczyszczono przez szlamowanie w heksanie, a następnie sączenie. Wydajność: >90%.
Widmo 1H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ: łJ,5(s ,1H);
7,7 (s, 1H);
3.4- 3,8 (m, 8H);
1.5- 1,9 (m, 12H).
111.2 Wytwarzanie 4,6-dwuchloro-N'-(piperydyno-1-ylometyleno)pirymidyno-2,5-dwuaminy.
Roztwór 9,9 g (18,2 mmoli) produktu z punktu III.1 w 73 g 10% HCl mieszano najpierw 4,5 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie 2 godziny w 47°C. Następnie ochłodzono i pH doprowadzono do wartości 7 przy użyciu 30% NaOH. Produkt odsączono, przemyto wodą i osuszono pod próżnią. Otrzymano 4,68 g (88%) produktu w postaci jasnobrązowej substancji stałej.
PL 190 855 B1
Widmo 1H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,55(s ,1H);
7.4 (s, 2H);
3.2- 3,7 (m, 4H);
1.5- 1,8 (m, 6H).
P r z y k ł a d IV
Dalsze przetwarzanie N-(2-amino-4,6-dwuchloropirymidyn-5-ylo)formamidu do 2-amino-9-butylo-6-chloropuryny.
IV.1 Wytwarzanie N-(2-amino-4-butyloamino-6-chloropirymidyn-5-ylo)formamidu.
Roztwór 0,43 g (2 mmole) N-(2-amino-4,6-dwuchloropirymidyno-5-ylo)formamidu oraz 0,31 g (4,2 mmoli) n-butyloaminy w 10 ml tetrahydrofuranu mieszano przez 17 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i produkt ekstrahowano octanem etylu. Po osuszeniu fazy organicznej nad MgSO4 i zatężeniu na wyparce rotacyjnej otrzymano 0,49 g białej substancji stałej, którą oczyszczono przez przekrystalizowanie z toluenu. Otrzymano 0,46 g czystego produktu, co odpowiada wydajności ilościowej.
Widmo 1H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 9,0orz z8,6ssorzzd J H);
8,1 oraz 7,8 (s oraz d, 1H);
7,0 oraz 6,75 (2t, 1H);
6.5 oraz 6,4 (2 s, 2H);
3.3- 3,4 (m, 2H);
1.4- 1,6 (m, 2H);
1,2-1,4 (m, 2H);
0,9 (t, 3H).
IV.2 Wytwarzanie 2-amino-9-butylo-6-chloropuryny.
Zawiesinę 0,51 g (2 mmole) produktu z punktu IV.1 w 10 ml octanu dwuetoksymetylu ogrzewano 3,5 godzin do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie całkowicie odparowano i do pozostałości dodano 30 ml 0,5M roztworu HCI. Po 3 godzinach w temperaturze pokojowej doprowadzono pH żółtego roztworu do wartości 8 przy użyciu NaOH, a powstałą zawiesinę wyekstrahowano 3 razy octanem etylu. Połączone fazy organiczne osuszono i zatężono na wyparce rotacyjnej. Otrzymano 0,46 g (97%) żądanego produktu o czystości 95% (według 1H-NMR).
Widmo 1H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,2^ J H);
6,9 (s, 2H);
4,05 (t, 2H);
1.6- 1,9 (m, 2H);
1,1-1,4 (m, 2H);
0,9 (t, 3H).
IV.3 Przemiana 5-(N-etoksykarbonylo)-2-amino-4,6-dwuchloropirymidyny do 2-amino-9-butylo-6-chloro-7,9-dwuhydropuryn-8-onu (przykład porównawczy).
W charakterze przykładu porównawczego 5-(N-etoksykarbonylo)-2-amino-4,6-dwuchloropirymidynę jako pochodną 2,5-dwuamino-4,6-dwuchloropirymidyny o zabezpieczonej grupie N-5 (EP-A 0 552 758) poddano reakcji w warunkach analogicznych do opisanych w przykładzie IV.
W tych warunkach jednak nie otrzymano 2-amino-9-butylo-6-chloropuryny lecz 2-amino-9-butylo-6-chloro-7,9-dwuhydropuryn-8-on.
P r z y k ł a d V
Wytwarzanie 2,5-dwuamino-4,6-dwuchloropirymidyny.
Mieszaninę 2,35 g (10 mmoli) produktu z przykładu I.1 w 5 g kwasu piwalinowego, 10 ml metanolu i 15 ml wody mieszano przez 4,5 godzin w 80°C. Następnie wytrącony osad odsączono, a przesącz zneutralizowano stężonym roztworem NaOH. Wykonano ekstrakcję octanem etylu, a połączone fazy organiczne osuszono nad MgSO4. Po zatężeniu na wyparce rotacyjnej pozostało 1,40 g mieszaniny produktów, składającej się w 65% (określone według 1H-NMR) z żądanego produktu (wydajność 51%). Produktu dalej nie oczyszczano.
P r z y k ł a d VI
Dalsza przemiana 2,5-dwuamino-4,6-dwuchloropirymidyny do 2-amino-9-butylo-6-chloropuryny.
VI.1 2,5-Dwuamino-4- butyloamino-6-chloropirymidyna.
Zawiesinę 2,5 g (14 mmoli) 2,5-dwuamino-4,6-dwuchloropirymidyny, 1,37 g (18,7 mmoli) n-butyloaminy i 6 ml trójetyloaminy w 60 ml butanolu mieszano przez 9 godzin w 100°C. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężono do sucha na wyparce rotacyjnej. Do pozostałości dodano
PL 190 855 B1 wodę i produkt wyekstrahowano octanem etylu. Po osuszeniu fazy organicznej nad Na2SO4 i zatężeniu na wyparce rotacyjnej pozostałość szlamowano w 10 ml eteru izopropylowego, a następnie odsączono produkt i osuszono go. Otrzymano 2,24 g (75%) pomarańczowo-czerwonej substancji stałej.
Widmo 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 5,4 (szer. s. 1H);
4.6 (s, 2H);
3.4 (t, 2H);
2.7 (s, 2H);
1,6 (m, 2H);
1.4 (m, 2H);
0,95 (t, 3H).
V1.2 Wytwarzanie 2-amino-9-butylo-6-chloropuryny.
Roztwór 1,0 g (4,63 mmoli) produktu z punktu VI.1 w 10 ml dwumetyloformamidu oraz 10 estru etylowego kwasu ortomrówkowego ochłodzono do 0°C i dodano do niego 0,5 ml stężonego HCl. Temperatura w wyniku tego wzrosła do 10°C. Następnie całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 22 godziny. Mieszaninę całkowicie zatężono, a do pozostałości dodano 40 ml 0,5 M roztworu HCl. Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej doprowadzono pH żółtego roztworu do wartości 8, a powstałą zawiesinę trzykrotnie wyekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne osuszono i zatężono na wyparce rotacyjnej. Otrzymano 1,1 g (ilościowo) żądanego produktu o czystości 95% (według 1H-NMR).
Dane spektroskopowe analogiczne do podanych w przykładzie IV.2.

Claims (9)

1. Sposób wytwarzania N-(2-amino-4,6-dwuchloropirymidyn-5-ylo)formamidu o wzorze 1, znamienny tym, że w pierwszym etapie ester aminomalonowy o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza grupę C1-C6-alkilową lub jego chlorowodorek bądź bromowodorek poddaje się cyklizacji z guanidyną lub jej solą w obecności alkoholanu metalu alkalicznego jako zasady - z wytworzeniem 2,5-dwuamino-4,6-dwuhydroksypirymidyny o wzorze 3 lub jej soli metalu alkalicznego, chlorowodorku, bądź bromowodorku, którą następnie w drugim etapie, stosując środek chlorujący w obecności amidu o wzorze ogólnym 4, w którym podstawnik R2 oznacza albo 5- lub 6-członowy rodnik heterocykloalkilowy, ewentualnie podstawiony przy heteroatomie, wybrany z grupy obejmującej piperydynyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, pirolidynyl, N-metylopiperazynyl, korzystnie piperydynyl lub pirolidynyl, albo grupę o wzorze -NR3R4, gdzie R3 i R4 są jednakowe lub różne i oznaczają grupę C1-C6-alkilową, wybraną z grupy obejmującej metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, pentyl lub heksyl, korzystnie metyl, albo grupę benzylową, a zwłaszcza w obecności N,N-dwumetyloformamidu, N,N-dwuetyloformamidu, N,N-dwuizopropyloformamidu, N-formylopiperydyny, N-formylomorfoliny, N-formylotiomorfoliny, N,N-metyloformylopiperazyny lub N,N-dwubenzyloformamidu, korzystnie N,N-dwumetyloformamidu, N-formylopiperydyny lub N,N-dwubenzyloformamidu, poddaje się chlorowaniu w temperaturze od 50°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w środowisku wskazanego amidu jako rozpuszczalnika lub w rozpuszczalniku inertnym, takim jak toluen, ksylen, chloroform, dwuchlorometan, dwuchloroetan lub chlorobenzen, korzystnie w środowisku toluenu lub dwuchloroetanu, otrzymując 4,6-dwuchloropirymidynę o wzorze ogólnym 5, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, zaś R5 oznacza grupę -NH2, którą z kolei - w trzecim etapie - poddaje się w temperaturze od 50 do 100°C reakcji z wodnym roztworem kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym 6, w którym R6 oznacza grupę C1-C6-alkilową, rozgałęzioną lub nierozgałęzioną, lub grupę C3-C6-cykloalkilową, otrzymując produkt końcowy o wzorze 1.
2. Sposób według zasttz. 1, znamienny tym. że reakcję prowadzi się bez wyodrębniania produktów pośrednich o wzorze 3.
3. Sposóbwedług zastrz.1, znamienny tym, że w drugim etapie j ako środek chlo)ujący stosuje się tlenochlorek fosforu.
4. Sposób według zasttz.1, znamienny tym, że w drugim eeapie jako amid stosuj się dwumetyloformamid, N-formylopiperydynę lub N,N-dwubenzyloformamid.
5. Spooóbwedług zr^^t^^. 1, znamienny tym, że w .trzecim eeapiej akoallfaayczny kwas karboOsylowy stosuje się kwas octowy, kwas propionowy lub kwas piwalinowy.
6. Nowe pochodne - 4,6-dwuchloro-N'-podstawione-pirymidyno-2,5-dwuaminy o wzorze ogólnym 5, w którym R2 oznacza piperydynyl lub grupę o wzorze -NR3R4, gdzie R3 i R4 są jednakowe lub
PL 190 855 B1 różne i oznaczają grupę Ci-C6-alkilową, wybraną z grupy obejmującej metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, pentyl lub heksyl, korzystnie metyl, zaś R5 oznacza grupę -NH2.
7. Nowe pochodne - 4,6-dwuchloro-N'-podstawione-pirymidyno-2,5-dwuaminy o wzorze ogólnym 5, w którym R2 oznacza piperydynyl lub grupę o wzorze -NR3R4, gdzie R3 i R4 są jednakowe lub różne i oznaczają grupę Ci-C6-alkilową, wybraną z grupy obejmującej metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, pentyl lub heksyl, korzystnie metyl, zaś R5 oznacza grupę o wzorze -nH-CH=O lub grupę o wzorze -N=CH-R2, w którym R2 ma wyżej określone znaczenie.
8. Nowa pochodna - 4,6-dwuchloro-N'-(piperydyn-1-ylometyleno)pirymidyno-2,5-dwuamina.
9. Sposób wytwarzania 2,5-dwuamino-4,6-dwuchloropirymidyny o wzorze 7, znamienny tym, że w pierwszym etapie ester aminomalonowy o wzorze ogólnym 2, w którym Ri oznacza grupę C1-C6-alkilową lub jego chlorowodorek bądź bromowodorek poddaje się cyklizacji z guanidyną lub jej solą w obecności alkoholanu metalu alkalicznego jako zasady - do 2,5-dwuamino-4,6-dwuhydroksypirymidyny o wzorze 3 lub jej soli metalu alkalicznego, chlorowodorku, bądź bromowodorku, którą następnie w drugim etapie, przy użyciu środka chlorującego w obecności amidu o wzorze ogólnym 4, w którym podstawnik R2 oznacza albo 5- lub 6-członowy rodnik heterocykloalkilowy, ewentualnie podstawiony przy heteroatomie, wybrany z grupy obejmującej piperydynyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, pirolidynyl, N-metylopiperazynyl, korzystnie piperydynyl lub pirolidynyl, albo grupę o wzorze -NR3R4, gdzie R3 i R4 są jednakowe lub różne i oznaczają grupę Ci-C6-alkilową, wybraną z grupy obejmującej metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, pentyl lub heksyl, korzystnie metyl, albo grupę benzylową, a zwłaszcza N,N-dwumetyloformamidu, N,N-dwuetyloformamidu, N,N-dwuizopropyloformamidu, N-formylopiperydyny, N-formylomorfoliny, N-formylotiomorfoliny, N,N-metyloformylopiperazyny lub N,N-dwubenzyloformamidu, a korzystnie N,N-dwurnetyloformamidu, N-formylopiperydyny lub N,N-dwubenzyloformamidu, poddaje się chlorowaniu w temperaturze od 50°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w środowisku wskazanego amidu jako rozpuszczalnika lub w rozpuszczalniku inertnym takim, jak toluen, ksylen, chloroform, dwuchlorometan, dwuchloroetan lub chlorobenzen, korzystnie w środowisku toluenu lub dwuchloroetanu - do 4,6-dwuchloropirymidyny o wzorze ogólnym 5, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, zaś R5 oznacza grupę -NH2, którą z kolei - w trzecim etapie - poddaje się w temperaturze od 50 do 100°C reakcji z wodno-alkoholowym roztworem kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym 6, w którym R6 oznacza grupę Ci-C6-alkilową rozgałęzioną lub nierozgałęzioną, lub grupę C3-C6-cykloalkilową, z wytworzeniem produktu końcowego o wzorze 7.
PL308394A 1994-04-27 1995-04-27 Sposoby wytwarzania pochodnej pirymidyny oraz związki pośrednie stosowane w tych sposobach PL190855B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH129994 1994-04-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL308394A1 PL308394A1 (en) 1995-10-30
PL190855B1 true PL190855B1 (pl) 2006-02-28

Family

ID=4207186

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL308394A PL190855B1 (pl) 1994-04-27 1995-04-27 Sposoby wytwarzania pochodnej pirymidyny oraz związki pośrednie stosowane w tych sposobach

Country Status (18)

Country Link
US (4) US5583226A (pl)
EP (2) EP0816344B1 (pl)
JP (2) JP3811966B2 (pl)
KR (1) KR100327996B1 (pl)
CN (2) CN1065862C (pl)
AT (2) ATE243200T1 (pl)
CA (1) CA2145928C (pl)
CZ (1) CZ287261B6 (pl)
DE (2) DE59510726D1 (pl)
DK (2) DK0684236T4 (pl)
ES (2) ES2120099T5 (pl)
FI (2) FI109119B (pl)
HU (3) HU219716B (pl)
NO (2) NO306461B1 (pl)
PL (1) PL190855B1 (pl)
PT (1) PT816344E (pl)
SK (1) SK282208B6 (pl)
TW (1) TW442474B (pl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9402161D0 (en) * 1994-02-04 1994-03-30 Wellcome Found Chloropyrimidine intermediates
CA2145928C (en) * 1994-04-27 2007-10-09 Gerhard Stucky N-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide, and a process for its preparation
PL198180B1 (pl) * 1998-10-30 2008-06-30 Lonza Ag Sposób wytwarzania 4-[(2',5'-diamino-6'-chlorowcopirymidyn-4'-ylo)amino]-cyklopent-2-enylometanoli
HK1042474B (zh) 1998-10-30 2003-11-21 Lonza Ag 制备4-[(2'，5'-二胺基-6'-卤代咪啶-4'-)胺]-环戊-2-烯-甲醇的方法
ATE252087T1 (de) * 1998-12-21 2003-11-15 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von 2,5-diamino-4,6- dihalogenpyrimidinen
US6608199B2 (en) 2000-07-07 2003-08-19 Syngenta Limited Synthesis of chlorinated pyrimidines
JP2002223094A (ja) * 2001-01-25 2002-08-09 Yokohama Rubber Co Ltd:The 電波吸収体の構造
US6982331B2 (en) * 2001-06-08 2006-01-03 Syngenta Crop Protection, Inc. Synthesis of chlorinated pyrimidines
FR2849030A1 (fr) * 2002-12-20 2004-06-25 Isochem Sa Procede de preparation des n-(2-amino-4, 6-dihalogenopyrimidin-5-yl) formamides
JPWO2004103979A1 (ja) * 2003-05-26 2006-07-20 住友化学株式会社 Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）ホルムアミドの製造方法
DE102004002055A1 (de) * 2004-01-15 2005-08-11 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4,6-dichlor-5-formamidopyrimidin
CN101003511B (zh) * 2007-01-19 2010-06-09 中国科学院上海有机化学研究所 制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的方法
CN102127022A (zh) * 2010-12-30 2011-07-20 苏州开元民生科技股份有限公司 2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法
CZ305457B6 (cs) * 2011-02-28 2015-09-30 Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití
CZ305750B6 (cs) * 2012-01-26 2016-03-02 Ústav Organické Chemie A Biochemie Akademie Věd Čr, V.V.I. Způsob výroby N-9 substituovaných analogů purinu
CN102702110A (zh) * 2012-05-24 2012-10-03 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种4-氨基-5,6-二氯嘧啶的制备方法
CN104520278A (zh) * 2012-08-06 2015-04-15 埃南蒂亚有限公司 三唑并嘧啶碳核苷的中间体的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8916698D0 (en) * 1989-07-21 1989-09-06 Beecham Group Plc Novel process
SK279618B6 (sk) * 1992-01-22 1999-01-11 Lonza A.G. (Dir.:Basel) N-5-chránené 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidíny a s
GB9402161D0 (en) * 1994-02-04 1994-03-30 Wellcome Found Chloropyrimidine intermediates
CA2145928C (en) * 1994-04-27 2007-10-09 Gerhard Stucky N-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide, and a process for its preparation

Also Published As

Publication number Publication date
ATE243200T1 (de) 2003-07-15
EP0684236B2 (de) 2007-12-26
US5693800A (en) 1997-12-02
SK282208B6 (sk) 2001-12-03
US5663340A (en) 1997-09-02
FI109693B (fi) 2002-09-30
DK0816344T3 (da) 2003-10-06
EP0684236A3 (de) 1996-07-17
DE59510726D1 (de) 2003-07-24
CA2145928A1 (en) 1995-10-28
US5744601A (en) 1998-04-28
JP2006199707A (ja) 2006-08-03
ES2120099T3 (es) 1998-10-16
US5583226A (en) 1996-12-10
KR100327996B1 (ko) 2002-07-27
EP0816344B1 (de) 2003-06-18
HU219712B (hu) 2001-06-28
FI952009L (fi) 1995-10-28
NO951594D0 (no) 1995-04-26
ATE167672T1 (de) 1998-07-15
DE59502637D1 (de) 1998-07-30
EP0684236B1 (de) 1998-06-24
FI109119B (fi) 2002-05-31
KR950032143A (ko) 1995-12-20
NO951594L (no) 1995-10-30
CN1259517A (zh) 2000-07-12
EP0684236A2 (de) 1995-11-29
PT816344E (pt) 2003-10-31
JP4525625B2 (ja) 2010-08-18
CA2145928C (en) 2007-10-09
EP0816344A1 (de) 1998-01-07
JPH07300466A (ja) 1995-11-14
HU219986B (hu) 2001-10-28
JP3811966B2 (ja) 2006-08-23
HU0003724D0 (pl) 2000-11-28
CN1193991C (zh) 2005-03-23
HU219716B (hu) 2001-06-28
CZ287261B6 (en) 2000-10-11
CN1113237A (zh) 1995-12-13
HUT70700A (en) 1995-10-30
HU0003725D0 (pl) 1995-04-26
FI20011433L (fi) 2001-07-02
FI952009A0 (fi) 1995-04-27
TW442474B (en) 2001-06-23
CZ106795A3 (en) 1995-11-15
DK0684236T4 (da) 2008-05-05
NO984588L (no) 1995-10-30
DK0684236T3 (da) 1998-11-02
CN1065862C (zh) 2001-05-16
NO306461B1 (no) 1999-11-08
NO306859B1 (no) 2000-01-03
PL308394A1 (en) 1995-10-30
HU9501194D0 (en) 1995-06-28
NO984588D0 (no) 1998-10-01
ES2201229T3 (es) 2004-03-16
ES2120099T5 (es) 2008-05-16
SK54195A3 (en) 1995-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4323570A (en) Substituted aminopyrimidines
PL190855B1 (pl) Sposoby wytwarzania pochodnej pirymidyny oraz związki pośrednie stosowane w tych sposobach
KR20000052540A (ko) Ｎ-(아미노-4,6-다이할로피리미딘)포름아마이드의 제조 방법
CA2271744A1 (en) Cyanoethylmelamine derivatives and process for producing the same
US5990311A (en) Process for preparation of pyrimidine derivatives
US6252076B1 (en) Process for preparation of pyrimidine derivatives
US4650892A (en) Process for the preparation of herbicidal sulfonamides
US5266697A (en) Process for the production of 2-substituted 4,6-dialkoxypyrimidines
CA2087880C (en) N-5-protected 2,5-diamino-4,6-dichloropyrimidines and process for their production
US4935516A (en) Process for preparing 4-hydroxypyrimidine
CA2512305C (en) A process for the production of 2,5-diamino-4,6-dichloropyrmidine
RU1795970C (ru) Способ получени 2,4-диамино-6-пиперидинил-пиримидин-3-N-окиси
JP5079809B2 (ja) （３−アルキル−５−ピペリジン−１−イル−３，３ａ−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミノ誘導体および中間体の合成のための方法および合成のための中間体
US3472847A (en) Conversion of pyrazinoylcyanamides to pyrazinoylguanidines
NZ237143A (en) Process for preparing uracil derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120427