SK282208B6 - Spôsob výroby 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidínu a jeho formamidu, n-(2-amino-4,6-dichlórpyrimidin-5-yl)formamid a 4,6-dichlórpyrimidíny - Google Patents
Spôsob výroby 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidínu a jeho formamidu, n-(2-amino-4,6-dichlórpyrimidin-5-yl)formamid a 4,6-dichlórpyrimidíny Download PDFInfo
- Publication number
- SK282208B6 SK282208B6 SK541-95A SK54195A SK282208B6 SK 282208 B6 SK282208 B6 SK 282208B6 SK 54195 A SK54195 A SK 54195A SK 282208 B6 SK282208 B6 SK 282208B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- amino
- formamide
- preparation
- dichloropyrimidin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Spôsob výroby N-(2-amino-4,6-dichlórpyrimidin-5-yl)formamidu a 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidínu vzorca (VIII) spočíva v tom, že sa v prvom stupni cyklizuje ester kyseliny aminomalónovej všeobecného vzorca (II) alebo jeho soľ s guanidínom alebo jeho soľou za prítomnosti zásady na 2,5-diamino-4,6-dihydroxypyrimidín vzorca (III) alebo jeho soľ, ten sa potom v druhom stupni chlóruje chloračným činidlom za prítomnosti amidu všeobecného vzorca (IV) na 4,6-dichlórpyrimidín všeobecného vzorca (V) a ten sa potom v treťom stupni premieňa s karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca (VI) na konečný produkt podľa vzorca (VIII). Opisuje sa nový pyrimidínový derivát, N-(2-amino-4,6-dichlórpyrimidin-5-yl)formamid, ktorý sa môže dobre premeniť na nukleotidové deriváty.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka N-(2-amino-4,6-dichlórpyrimidin-5-yl)formamidu a spôsobu jeho výroby. Táto zlúčenina je cenný medziprodukt na výrobu antivirálnych nukleotidových derivátov (PCT prihláška WO 91/01 310).
Doterajší stav techniky
Doteraz sú známe N-S-chránené 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidíny, ktoré slúžia ako medziprodukty na výrobu antivirálnych nukleotidových derivátov (EP-A 0 552 758). Nedostatkom týchto zlúčenín však je, že sa zle premieňajú na zodpovedajúce nukleotidové deriváty.
Podstata vynálezu
Úlohou vynálezu bolo teda poskytnúť pyrimidínový derivát, s ktorým sa získajú zodpovedajúce nukleotidové deriváty v dobrom výťažku, ako aj hospodárny spôsob výroby tohto pyrimidmového derivátu.
Úloha sa riešila novým spôsobom výroby podľa nároku 1 a s novým N-(2-amino-4,6-dichlórpyrimidm-5-yl)formamidom podľa nároku 11. Uvedený formamid podľa vynálezu je zlúčenina, ktorá nebola ešte v literatúre opísaná. Spôsob výroby N-(2-amino-4,6-dichlórpyrimidin-5-yl)formamidu a 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidínu všeobecného vzorca (VIII)
kde R znamená skupinu CHO alebo H, spočíva podľa vynálezu v nasledujúcom postupe.
V prvom stupni sa ester kyseliny aminomalónovej všeobecného vzorca (II)
kde R1 znamená CrCe-alkylow skupinu alebo jeho soľ, cyklizuje s guanidínom alebo jeho soľou v prítomnosti zásady na 2,5-diamino-4,6-dihydroxypyridín vzorca (III)
NH;
T ľ ,...,
N«^,N ( I“ )
NH;
alebo jeho soľ.
Estery kyseliny aminomalónovej všeobecného vzorca (II), použité ako edukty, je možné získať známym spôsobom amidáciou zodpovedajúcich derivátov esterov kyseliny malónovej.
Ako zásada sa účelne používa, podľa EP-A 0 552 758, alkoholát alkalického kovu, napríklad metanolát sodný alebo metanolát draselný, etanolát sodný alebo etanolát draselný. Výhodne sa používa in situ vytvorený metanolát sodný v metanole alebo etanolát sodný v etanole.
Ako soli esteru kyseliny aminomalónovej a guanidínu sa účelne používajú ich hydrochloridové, prípadne hydrobromidové soli.
Účelne sa cyklizácia uskutočňuje pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou spätného toku zodpovedajúceho rozpúšťadla, výhodne pri teplote spätného toku.
Po obvyklom reakčnom čase medzi 2 a 6 hod. sa potom prípadne môže izolovať medziprodukt vzorca (III) obvyklými metódami spracovania. Výhodne sa syntéza konečného produktu vzorca (I) uskutoční bez izolácie medziproduktu vzorca (III).
Druhý reakčný stupeň sa uskutoční tak, že sa medziprodukt vzorca (III) alebo jeho soľ chlóruje pomocou chlorečného činidla v prítomnosti amidu všeobecného vzorca (IV) o
II
H—C—R2 (IV) za vzniku 4,6-dichlórpyrimidínu všeobecného vzorca (V)
Substituent R5 znamená -NH2, substituent R2 znamená buď:
- päť- alebo šesťčlenný heterocyklický zvyšok, ktorý je prípadne substituovaný na heteroatóme, ako napríklad piperidinyl-, morfolinyl-, tiomorfolinyl-, pyrolidinyl-, N-metylpiperazinyl-, výhodne piperidinyl- alebo pyrolidinyl-, alebo
- NR3R4, kde R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú C|-C6- alkylovú skupinu, ako napríklad metyl-, etyl-, propyl-, izopropyl-, butyl-, pentyl- alebo hexyl-, výhodne metyl-, alebo benzylovú skupinu.
Podľa toho sa môžu použiť ako amidy vzorca (IV) Ν,Ν-dimetylformamid, N,N-dietylformamid, N,N-diizopropylformamid, N-formyipiperidín, N-formyl-morfolín, N formyltiomorfolín, Ν,Ν-metylformyipiperazín alebo N,Ndibenzyl- formamid, výhodne N, N-dimety(formamid, Nformylpiperidín alebo N, N-dibenzyl- formamid.
Ako soli medziproduktu podľa vzorca (III) sa účelne používajú jeho hydrochloridové, prípadne hydrobromidové soli alebo jeho soli alkalických kovov, ako napríklad jeho sodná alebo draselná soľ.
Ako chlorečné činidlo sa môže použiť v odbore bežne používané činidlo, ako napríklad oxidochlorid fosforečný, tionylchlorid, sulfurylchlorid, chlorid fosforitý, chlorid fosforečný, fosgén alebo difosgén. Výhodne sa ako chlorečné činidlo použije oxidochlorid fosforečný.
Účelne sa chlorečné činidlo a amid IV použijú v molámom pomere 1 ku 0,55 až 1 ku 10, výhodne v tnolámom pomere 1 ku 0,55 až 1 ku 1. Účelne sa chlorácia uskutočňuje pri teplote od 50 °C do teploty spätného toku zodpovedajúceho rozpúšťadla.
Ako rozpúšťadlo na chloráciu sa môže použiť opísaný amid. Chlorácia sa však môže tiež ešte dodatočne uskutočniť v inertnom rozpúšťadle. Ako inertné rozpúšťadlá sa môžu použiť napríklad toluén, xylén, chloroform, dichlórmetán, dichlóretán alebo chlórbenzén, výhodne toluén alebo dichlóretán.
Po zvyčajnom reakčnom čase od 3 do 24 hodín je možné izolovať zodpovedajúci 4,6-dichlórpyrimidín všeobecného vzorca (V) (R5 - -NH2) bežným spôsobom v odbore. Tieto 4,6-dichlórpyrimidíny sa v literatúre neopisujú a
SK 282208 Β6 preto sú ako nové medziprodukty na výrobu N-(2-amino4,6-di-chlórpyrimidin-5-yl)- formamidu súčasťou vynálezu. Výhodnými zástupcami 4,6-dichlórpyrimidínov V, Rs = -NH2) sú 4,6-dichlór-N,-(dimetylaminometylén)pyrimidín-2,5-diamín a 4,6-dichlór-N'-(piperidin-l-ylmetylén)pyrimidín-2,5-diamín.
Podľa voľby reakčných podmienok alebo podmienok spracovania sa môžu izolovať tiež predstupne týchto 4,6-dichlórpyrimidinov V. Tieto predstupne sa taktiež definujú všeobecným vzorcom (V). R’ potom znamená -NH-CH=O alebo -N=CH-R2, kde R2 má uvedený význam. Tieto predstupne sú taktiež z literatúry neznáme a preto sú ako nové medziprodukty na výrobu N-(2-amino-4,6- dichlórpyrimidin-5-yl)formamidu súčasťou vynálezu. Výhodnými zástupcami sú 4,6-dichlór-N,N'-bis(dimetylaminometylén)pyrimidín-2,5-diamín, 4,6-dichlór-N,N'- bis(piperidinl-ylmetylén)pyrimidín-2,5-diamín, prípadne N-[4,6-dichlór-5-(dimetylaminometylénamino)pyrimidin-2-yl]formamid.
V treťom stupni postupu sa 4,6-dichlórpyrimidíny všeobecného vzorca (V) premieňajú pôsobením karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (VI)
R6—COOH (VI), kde R6 znamená CrC6-alkylovú skupinu, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, alebo C3-C6-eykloalkylovú skupinu, za vzniku konečného produktu vzorca (VIII).
Ako karboxylová kyselina sa môže použiť kyselina octová, propiónová, maslová, pentánkarboxylová, hexánkarboxylová, izomaslová, pivalová, cyldopropánkarboxylová, cyklopentánkarboxylová alebo cyklohexánkarboxylová. Účelne sa používa kyselina octová, kyselina propiónová alebo kyselina pivalínová. Účelne sa karboxylová kyselina používa v koncentrácii od 20 do 70 % obj., výhodne od 25 do 50 % obj.
Ak sa použije vodná karboxylová kyselina všeobecného vzorca (VI), vznikne N-(2-amino-4,6-dichlórpyrimidin-5-yl)fonnamid vzorca (I).
I HN H
Zistila sa nasledujúca skutočnosť. Ak sa použije karboxylová kyselina v poslednom stupni (v treťom stupni) vo vodno-alkoholickom roztoku, vytvorí sa priamo 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidín vzorca (VII), ktorý sa môže tiež premeniť na zodpovedajúci nukleotidový derivát. Preto je tiež spôsob výroby 2,5-diamino- 4,6-dichlórpyrimidínu vzorca (VII)
súčasťou vynálezu.
Ako vodno-alkoholický roztok sa môže použiť vodný roztok metanolu, etanolu, propanolu, butanolu, pentanolu alebo hexanolu.
Účelne sa reakcia v treťom stupni uskutočňuje pri teplote od 50 do 100 °C, výhodne pri teplote od 70 do 90 °C.
Po zvyčajnom reakčnom čase od 1 do 10 hodín sa môže izolovať konečný produkt vzorca (I) alebo (VII) pomocou v odbore bežnými postupmi spracovania. Nový konečný produkt vzorca (I), ako i známy produkt vzorca (VII), sa môže na rozdiel od známych N-5-chránených-2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidínov (EP-A-0 552 758) ľahko a v dobrom výťažku premeniť na zodpovedajúci nukleotidový derivát.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 Výroba N-(2-amino-4,6-dichlórpyrimidm-5-yl)formamidu
1.1 Výroba 4,6-dichlór-N'-(dimetylaminometylén)pyrimidín-2,5 diamínu
Postup v jednej nádobe:
Suspenzia 25 g (117 mmólov) aminomalonesterhydrochloridu v 50 ml metanolu, sa ochladila na 10 °C a zmiešala s 21,07 g metanolátu sodného (30 % roztok v metanole). Táto suspenzia sa prikvapkala ku zmesi 63,2 g (351 mmólov) metanolátu sodného (30 % roztok v metanole) a 12,55 g (128,7 mmólov) guanidínhydrochloridu v 50 ml metanolu. Reakčná zmes sa zohriala na teplotu spätného toku a potom sa pri tejto teplote miešala 16 hodín. K teplej suspenzii sa priviedlo 13,5 g (370 mmol) plynnej HCl. Potom sa metanol oddestiloval. V priebehu destilácie sa pomaly prikvapkalo celkom 200 ml toluénu. Potom, keď sa oddestiloval všetok metanol, prikvapkalo sa 71,6 g (468 mmol) POC13 a potom pri 80 °C 34,2 g (468 mmol) dimetyiformamidu. Zmes sa miešala 17,5 hod. pri 80 °C, potom sa ochladila na teplotu miestnosti a pomaly zmiešala so 64,7 g K2CO3 rozpusteného v 150 ml vody. Znova sa zahrievala 5 hod. na teplotu 50 °C. Potom sa 30 %-ným roztokom NaOH upravilo pH na hodnotu 7, reakčná zmes sa ochladila a produkt sa filtroval. Po premytí vodou a sušení vo vákuu sa získalo 23,2 g (85 %) čistého produktu ako svetlohnedá tuhá látka.
'H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 2,9-3,0 (2s, 6H);
6,9 (s,2H);
7.6 (s, 1 H).
13C-NMR (DMSO, 100 MHz): 33,5;
39,3; 130,3; 153, 5; 157.0;
157,1.
1.1.: 195 °C (dek.)
1.2 Výroba N-(2-amino-4,6-dichfórpyrimidin-5-yl)formamidu
a) Roztok 2,35 g (10 mmol) produktu z príkladu 1.1 v 15 g 50 %-nej vodnej kyseliny propiónovej sa miešal 7 hod. pri 70 °Č. Potom sa ochladil a produkt sa filtroval. Po premytí vodou a sušení vo vákuu sa získalo 1,66 g bielej tuhej látky. Táto sa suspendovala v 50 ml 2 M roztoku K2CO3 a miešala 2 hod. pri teplote miestnosti. Potom sa filtrovala, premyla vodou a produkt sa sušil vo vákuu. Získalo sa 1,33 g (64 %) čistého produktu ako skoro biela tuhá látka.
'H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 9,6-10,1 (b, 1 H);
8,3 a 8,0 (2s, 1 H);
7.7 a 7,6 (2s,2H).
b) Postupovalo sa obdobne ako v prípade a), ako karboxylová kyselina sa miesto kyseliny propiónovej použila kyselina pivalová a produkt sa spracoval zodpovedajúcim spôsobom. Výťažok bol 70 %.
Príklad 2 Výroba 4,6-dichlór-N’-(dimetylaminometylén)py-rimidín-2,5-diamínu
2.1 Výroba 4,6-dichlór-N,N-bis(dimetylaminometylén)pyrimidín-2,5-diamínu
Suspenzia 4,46 g (25 mmol) diaminodihydroxypyrimidínhydrochloridu v 45 ml toluénu a 15,33 g (100 mmol) oxidochforidu fosforečného sa zahriala na 90 °C. V priebehu 45 min. sa prikvapkalo 7,31 g (100 mmof) dimetylformamidu. Potom sa zmes miešala 20 hod. pri 90 °C. Reakčná zmes sa ochladila a pomaly zmiešala so 100 g 10 %-ného roztoku K2CO3. Potom sa pridalo 19,5 g pevného K2CO3, aby sa hodnota pH zvýšila na 7. Produkt sa extrahoval tromi dielmi esteru kyseliny octovej. Spoločné organické fázy sa sušili nad MgSO4 a zahustili na rotačnej odparke. Získalo sa 6,44 g svetlohnedej tuhej látky. Výťažok: 89 %.
‘H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 2,9-3,1 (4s, 12H);
7.6 (s, 1 H);
8,5 (s, 1 H).
I3C-NMR (DMSO, 100 MHz): 33.5; 39,4; 40,4; 134,2; 153,0; 156,7; 158,0;
159,1.
1.1.: 121, 5-123 °C.
CHN: vypočítané pre C1OH14C12N6: C 41,54, H 4,88, N 29,06 nájdené: C 41,40, H 4,58, N 28,60.
2.2 Výroba N-[4,6-dichlór-5-(dimetylaminometylénamino)pyrimidin-2-yl] formamidu
Suspenzia 3 g (10 mmol) produktu z príkladu 2.1 v 10 ml 50 %-ného vodného roztoku kyseliny octovej sa miešala 4,5 hod. pri teplote miestnosti. Potom sa produkt filtrovala 2-krát premyl zakaždým s 10 ml vody. Po sušení vo vákuu sa získalo 2,18 g (83 %) čistého produktu ako biela tuhá látka.
‘H-NMR (DMSO, 400 ΜΗζ)δ: 2,9-3,1 (2s, 6H);
7.7 (s, 1 H);
9.2 (d, 1 H);
11.2 {d, 1H).
13C-NMR (DMSO, 100 MHz): 33,6;
39,6; 136, 9; 149, 6; 153,4; 156,9;
162,5.
1.1.: 172,5-174 °C.
CHN: vypočítané pre CgHgChNjO: C 36,66, H 3,46, N 26,72 nájdené: C 36, 70, H 3,07, N 25,90.
2.3 Výroba 4,6-dichlór-N'-(dimetylaminometylén)pyrimidín-2,5-diamínu
Roztok 1,85 g (7,1 mmol) produktu z príkladu 2.2 v 25 ml 10 %-nej kyseliny soľnej sa zahrial na 40 °C a pri tejto teplote miešal 1,5 hod. Reakčná zmes sa ochladila a s 2 M K2CO3 sa upravila hodnota pH na 8,7. Vyzrážaný produkt sa filtroval a premyl vodou. Po sušení vo vákuu sa získalo 1,52 g (91 %) čistého produktu ako biela tuhá látka. Spektroskopické údaje sú obdobné ako hore.
2.4 Výroba 4,6-dichlór-N'-(dimetyiaminometylén)pyrimidín-2,5-diamínu
Postup v jednej nádobe:
Suspenzia 4,46 g (25 mmol) diaminodihydroxypyrimidínhydrochloridu v 90 ml toluénu a 15,33 g (100 mmol) oxidochloridu fosforečného sa zahriala na 80 °C. V priebehu 60 min. sa prikvapkalo 7,31 g (100 mmol) dimetylformamidu. Potom sa zmes miešala 16 hod. pri 80 °C. Reakčná zmes sa ochladila a zmiešala so 100 ml vody. Hodnota pH sa upravila na 1 spolu s 8,4 g Na2CO3.
Reakčná zmes sa zahriala na 40 °C a miešala 4 hod. pri tejto teplote. Potom sa ochladila na teplotu miestnosti, neutralizovala 30 %-ným roztokom NaOH a produkt sa filtroval. Po premytí vodou a sušení vo vákuu sa získalo 5,5 g (95 %) produktu ako béžová tuhá látka. To zodpovedá výťažku 89 %.
Spektroskopické údaje sú obdobné ako hore.
Príklad 3 Výroba 4,6-dichlór-N'-(piperidin-l-ylmetylén)py-rimidín-2,5-diamínu
3.1 Výroba 4,6-dichlór-N,N'-bis(piperidin-l-ylmetylén)pyrimidín-2,5-diamínu
Suspenzia 3,57 g (20 mmol) diaminodihydroxypyrimidínhydrochloridu v 70 ml toluénu a 12,27 g (80 mmol) oxidochloridu fosforečného sa zahriala na 80 °C. V priebehu 60 min. sa prikvapkalo 9,05 g (80 mmol) 1-formylpiperidínu. Potom sa zmes zmiešala 22 hod. pri 80 °C. Reakčná zmes sa ochladila a zmiešala so 100 ml 1 M roztoku K2CO3. Potom sa hodnota pH upravila s NaOH na 7. Produkt sa extrahoval s tromi dielmi esteru kyseliny octovej. Spoločné organické fázy sa sušili nad MgSO4 a zahustili na rotačnej odparke. Získalo sa 10,87 g oleja, ktorý ešte obsahoval veľmi veľa N-formylpiperidínu. Produkt bolo možné vyčistiť suspendovaním v hexáne a nasledujúcou filtráciou. Výťažok: > 90 %.
’H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,5 (s, 1 H);
7,7 (s, 1 H);
3.4- 3,8 (m, 8H);
1.5- 1,9 (m, 12H).
3.2 Výroba 4,6-dichIór-N'-(piperidin-l-ylmetylén)pyrimidín-2,5-diamínu
Roztok 9,9 g (18,2 mmol) produktu z príkladu 3.1 v 73 g 10 %-nej HC1 sa najprv miešal 4,5 hod. pri teplote miestnosti a potom 2 hod. pri 47 °C. Reakčná zmes sa ochladila a 30 %-ným NaOH upravila na hodnotu pH 7. Produkt sa filtroval, premyl vodou a sušil vo vákuu. Získalo sa 4,68 g (88 %) produktu ako svetlohnedá tuhá látka.
’H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,55 (s, 1 H);
7,4 (s, 2H);
3,2-3,7 (m, 4H);
1.5- 1,8 (m, 6H).
Príklad 4 Ďalšia premena N-(2-amino-4,6-dichlórpyrimidin-5-yl)formamidu na amino-9-butyl-6-chlórpurín
4.1 Výroba N-(2-amino-4-butylamín-6-chlórpyrimidin-5-yl)formamidu
Roztok 0,43 g (2 mmol) N-(2-amino-4,6-dichlórpyrimidín-5-yl)formamidu a 0,31 g (4/2 mmol) n-butylamínu v 10 ml tetrahydrofuránu sa miešal 17 hod. pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zmiešala s vodou a produkt sa extrahoval esterom kyseliny octovej. Po sušení organických fáz nad MgSO4 a zahustení na rotačnej odparke sa získalo 0,49 g bielej tuhej látky, ktorú bolo možné vyčistiť prekryštalizovaním v toluéne. Získalo sa 0,46 g čistého produktu, čo zodpovedalo kvantitatívnemu výťažku.
'H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 9,0 a 8,6 (s a d, 1 H);
8,1 a7, 8 (s ad, 1 H); 7,0 a 6,75 (2t, 1 H);
6,5 a 6,4 (2s, 2H);
3.3- 3,4 (m, 2H);
1.4- 1,6 (m, 2H); 1,2-1,4 {m, 2H);
0,9 (t, 3H).
4.2 Výroba 2-amino-9-butyl-6-chlórpurínu
Suspenzia 0,51 g (2 mmol) produktu z príkladu 4.1 v 10 ml dietoxymetylacetálu sa 3,5 hod. zahrievala na teplotu spätného toku. Potom sa úplne zahustila a zvyšok sa zmiešal s 30 ml 0,5 M roztoku HC1. Po 3 hod. pri teplote miestnosti sa hodnota pH žltého roztoku upravila s NaOH na 8 a vzniknutá suspenzia sa 3-krát extrahovala esterom kyseliny octovej. Spoločné organické fázy sa sušili a zahustili na rotačnej odparke. Získalo sa 0,46 g (97 %) požadovaného produktu s obsahom 95 % (podľa ’H-NMR).
'H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,2 (s, 1 H);
6,9 (s, 2H); 4,05 (t, 2H); 1,6-1,9 (m, 2H); 1,1-1,4 (m, 2H);
0,9 (t, 3H).
4.3 Premena 5-(N-etoxykarbonyl)-2-amino-4,6-dichlórpyrimidínu na 2-amino-9-butyl-6-chlór-7,9-dihydropurin-8-ón (Porovnávací príklad)
Ako porovnávací príklad bol 5-(N-etoxykarbonyl)-2-amino-4,6-dichlórpyrimidín ako derivát Ν-5-chráneného
2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidínu (EP-AOO 552 758) premenený za obdobných podmienok ako v príklade 4.
Za týchto podmienok sa však nezískal 2-amino-9-butyl-6-chlórpurín ale 2-amino-9-butyl-6-chlór-7,9-dihydropurin-8-ón.
Príklad 5 Výroba 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidínu
Zmes 2,35 g (10 mmol) produktu z príkladu 1.1 v 5 g kyseliny pivalovej, 10 ml metanotu a 15 ml vody sa miešala 4,5 hod. pri 80 °C. Potom sa vyzrážaná tuhá látka filtrovala a filtrát sa neutralizoval koncentrovaným roztokom NaOH. Tento sa extrahoval esterom kyseliny octovej a spoločné organické fázy sa sušili nad MgSO4. Po zahustení na rotačnej odparke zostalo 1,40 g zmesi produktu, v ktorom bolo 65 % (stanovené ’H-NMR) požadovaného produktu (výťažok 51 %). Produkt sa ďalej nečistil.
Príklad 6 Ďalšia premena 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidínu na 2-amino-9- butyl-6-chlórpurin
6.1 2,5-Diamino-4-butylamín-6-chlórpyrimidín
Suspenzia 2,5 g (14 mmol) 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidínu, 1,37 g (18,7 mmol) n-butylamínu a 6 ml trietylamínu v 60 ml butanolu sa miešala 9 hod. pri 100 °C. Potom sa reakčná zmes ochladila a zahustila na rotačnej odparke na sušinu. Zvyšok sa zmiešal s vodou a produkt sa extrahoval esterom kyseliny octovej. Po sušení organických fáz nad Na2SO4 a zahustení na rotačnej odparke sa zvyšok suspendoval v 10 ml izopropyléteru a produkt sa filtroval a sušil. Získalo sa 2,24 g (75 %) oranžovočervenej tuhej látky.
‘H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 5,4 (široký s, 1 H);
4.6 (s, 2H);
3.4 (t, 2H);
2.7 (s, 2H);
1,6 (m, 2H);
1.4 (m, 2H);
0,95 (t, 3H).
6.2 Výroba 2-amino-9-butyl-6-chlórpurínu
Roztok 1,0 g (4,63 mmol) produktu z príkladu 6.1 v 10 ml dimetylformamidu a 10 ml ortoetylesteru kyseliny mravčej sa ochladil na 0 °C a zmiešal s 0,5 ml koncentrovanej HC1. Pritom teplota stúpla na 10 °C. Potom sa roztok miešal 22 hod. pri teplote miestnosti. Roztok sa úplne zahustil a zvyšok sa zmiešal so 40 ml 0,5 M roztoku HC1. Po 2 hod. pri teplote miestnosti sa hodnota pH žltého roztoku upravila NaOH na 8 a vzniknutá suspenzia sa 3-krát extrahovala esterom kyseliny octovej. Spoločné organické fázy sa sušili a zahustili na rotačnej odparke. Získalo sa 1,1 g (kvantitatívne) žiadaného produktu s obsahom 95 % (podľa 1H-NMR). Spektroskopické údaje obdobné ako v príklade
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob výroby N-(2-amino-4,6-dichlórpyrimidin-5-yl)formamidu a 2,5-di-amino-4,6-dichlórpyrimidínu všeobecného vzorca (VIII)RHNZN^N (V»NHj kde R znamená skupinu CHO alebo H, vyznačujúci sa tým, že sa v prvom stupni cyklizuje ester kyseliny aminomalónovej všeobecného vzorca (II) kde R1 znamená C|-C6-alkylovú skupinu alebo jeho soľ, s guanidinom alebo jeho soľ a v prítomnosti zásady na 2,5-diamino-4,6-dihydroxypyrimidín vzorca (III) alebo jeho soľ, ten sa potom v druhom stupni chlóruje chloračným činidlom v prítomnosti amidu všeobecného vzorca (IV) kde R2 znamená päťčlenný alebo šesťčlenný heterocykloalkylový zvyšok, ktorý sa prípadne na heteroatóme substitu uje, alebo -NR3R4, kde R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú CrC6-alkylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, na 4,6-dichlórpyrimidín všeobecného vzorca (V)R2R5 kde R2 má uvedený význam a R5 znamená -NH2, a ten sa potom v treťom stupni premieňa karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca (VI)R6—COOH, (V) kde R6 znamená C|-C6-alkylovú skupinu, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, alebo C3-C6-cykloalkylovú skupinu, na konečný produkt podľa vzorca (VIII).
- 2. Spôsob výroby N-(2-amino-4,6-dichlórpyrimidin-5-yl)formamidu vzorca (I) (D podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa v treťom stupni použije vodná karboxylová kyselina všeobecného vzorca (VI), kde R6 má uvedený význam.
- 3. Spôsob výroby 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidínu vzorca (VII) tická karboxylová kyselina použije kyselina octová, kyselina propiónová alebo kyselina pivalová.10. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 až 9, v y značujúci sa tým, že sa reakcia v treťom stupni uskutočňuje pri teplote od 50 do 100 °C.11. N-(2-Amino-4,6-dichlórpyrimidin-5-yl)formamid vzorca (I).1 HN HNH212. 4,6-Dichlórpyrimidíny všeobecného vzorca (V)R5 kde R2 má uvedený význam a R5 znamená -NH2, -NH-CH=O alebo -N=CH-R2, kde R2 má uvedený význam, ako medziprodukty na výrobu N-(2-amino-4,6-dichlórpyrimidin-5-yl)formamidu vzorca (I) podľa nároku 2.13.4-6-Dichlór-N'-(dimetylaminometylén)pyrimidín-2,5-diamín ako medziprodukt na výrobu N-(2-amino-4,6-dichlórpyrimidin-5-yl)fonnamidu vzorca (I) podľa nároku 2.14. 4,6-Dichlór-N,-(piperidin-l-ylmetylén)pyrimidín-2,5-diamín, ako medziprodukt na výrobu N-(2-amino-4,6-dichlórpyrimidin-5-yl)formamidu vzorca (I) podľa nároku 2.Koniec dokumentu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa v treťom stupni použije karboxylová kyselina všeobecného vzorca (VI), kde R6 má uvedený význam, vo vodno-alkoholickom roztoku.
- 4. Spôsob podľa jedného z nárokov laž 3, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje bez izolácie medziproduktov vzorca (III).
- 5. Spôsob podľa jedného z nárokov laž 4, vyznačujúci sa tým, že sa v prvom stupni ako zásada použije alkoholát alkalického kovu.
- 6. Spôsob podľa jedného z nárokov laž 5, vyznačujúci sa tým, že sa v druhom stupni ako chloračné činidlo použije oxidochlorid fosforečný.
- 7. Spôsob podľa jedného z nárokov laž 6, vyznačujúci sa tým, že sa v druhom stupni ako amid použije dimetylformamid, N-formylpiperidín alebo N,N-dibenzylformamid.
- 8. Spôsob podľa jedného z nárokov laž 7, vyznačujúci sa tým, že sa chlorácia v druhom stupni uskutočňuje pri teplote od 50 °C po teplotu spätného toku.
- 9. Spôsob podľa jedného z nárokov laž 8, vyznačujúci sa tým, že sa v treťom stupni ako alifa-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH129994 | 1994-04-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK54195A3 SK54195A3 (en) | 1995-11-08 |
| SK282208B6 true SK282208B6 (sk) | 2001-12-03 |
Family
ID=4207186
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK541-95A SK282208B6 (sk) | 1994-04-27 | 1995-04-26 | Spôsob výroby 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidínu a jeho formamidu, n-(2-amino-4,6-dichlórpyrimidin-5-yl)formamid a 4,6-dichlórpyrimidíny |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5583226A (sk) |
| EP (2) | EP0816344B1 (sk) |
| JP (2) | JP3811966B2 (sk) |
| KR (1) | KR100327996B1 (sk) |
| CN (2) | CN1065862C (sk) |
| AT (2) | ATE167672T1 (sk) |
| CA (1) | CA2145928C (sk) |
| CZ (1) | CZ287261B6 (sk) |
| DE (2) | DE59502637D1 (sk) |
| DK (2) | DK0816344T3 (sk) |
| ES (2) | ES2201229T3 (sk) |
| FI (2) | FI109119B (sk) |
| HU (3) | HU219986B (sk) |
| NO (2) | NO306461B1 (sk) |
| PL (1) | PL190855B1 (sk) |
| PT (1) | PT816344E (sk) |
| SK (1) | SK282208B6 (sk) |
| TW (1) | TW442474B (sk) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9402161D0 (en) | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Wellcome Found | Chloropyrimidine intermediates |
| CA2145928C (en) * | 1994-04-27 | 2007-10-09 | Gerhard Stucky | N-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide, and a process for its preparation |
| KR100606625B1 (ko) | 1998-10-30 | 2006-07-28 | 론자 아게 | 4-[(2',5'-디아미노-6'-할로피리미딘-4'-일)아미노]-시클로펜트-2-에닐메탄올의 제조 방법 |
| CA2348374C (en) * | 1998-10-30 | 2009-04-07 | Lonza Ag | Method for producing 4- [(2',5'- diamino-6'- halopyrimidine- 4'-yl)amino]- cyclopent- 2-enylmethanols |
| ES2187112T3 (es) * | 1998-12-21 | 2003-05-16 | Lonza Ag | Procedimiento para la preparacion de n-(amino-4,6-dihalogenopirimidin)-formamidas. |
| US6608199B2 (en) | 2000-07-07 | 2003-08-19 | Syngenta Limited | Synthesis of chlorinated pyrimidines |
| JP2002223094A (ja) * | 2001-01-25 | 2002-08-09 | Yokohama Rubber Co Ltd:The | 電波吸収体の構造 |
| US6982331B2 (en) * | 2001-06-08 | 2006-01-03 | Syngenta Crop Protection, Inc. | Synthesis of chlorinated pyrimidines |
| FR2849030A1 (fr) * | 2002-12-20 | 2004-06-25 | Isochem Sa | Procede de preparation des n-(2-amino-4, 6-dihalogenopyrimidin-5-yl) formamides |
| WO2004103979A1 (ja) * | 2003-05-26 | 2004-12-02 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Ｎ－（２－アミノ－４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）ホルムアミドの製造方法 |
| DE102004002055A1 (de) * | 2004-01-15 | 2005-08-11 | Degussa Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4,6-dichlor-5-formamidopyrimidin |
| CN101003511B (zh) * | 2007-01-19 | 2010-06-09 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的方法 |
| CN102127022A (zh) * | 2010-12-30 | 2011-07-20 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | 2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法 |
| CZ305457B6 (cs) * | 2011-02-28 | 2015-09-30 | Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. | Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití |
| CZ305750B6 (cs) * | 2012-01-26 | 2016-03-02 | Ústav Organické Chemie A Biochemie Akademie Věd Čr, V.V.I. | Způsob výroby N-9 substituovaných analogů purinu |
| CN102702110A (zh) * | 2012-05-24 | 2012-10-03 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种4-氨基-5,6-二氯嘧啶的制备方法 |
| WO2014023681A1 (en) * | 2012-08-06 | 2014-02-13 | Enantia, S.L. | A process for the preparation of an intermediate for a triazolopyrimidine carbonucleoside |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8916698D0 (en) * | 1989-07-21 | 1989-09-06 | Beecham Group Plc | Novel process |
| CZ287049B6 (cs) * | 1992-01-22 | 2000-08-16 | Lonza A. G. | N-5-chráněné 2,5-diamino-4,6-dichlorpyrimidiny a způsob jejich přípravy |
| GB9402161D0 (en) * | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Wellcome Found | Chloropyrimidine intermediates |
| CA2145928C (en) * | 1994-04-27 | 2007-10-09 | Gerhard Stucky | N-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide, and a process for its preparation |
-
1995
- 1995-03-30 CA CA002145928A patent/CA2145928C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-25 AT AT95106220T patent/ATE167672T1/de active
- 1995-04-25 ES ES97114001T patent/ES2201229T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 DE DE59502637T patent/DE59502637D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 US US08/428,916 patent/US5583226A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 EP EP97114001A patent/EP0816344B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 DK DK97114001T patent/DK0816344T3/da active
- 1995-04-25 ES ES95106220T patent/ES2120099T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 DE DE59510726T patent/DE59510726D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 DK DK95106220T patent/DK0684236T4/da active
- 1995-04-25 PT PT97114001T patent/PT816344E/pt unknown
- 1995-04-25 EP EP95106220A patent/EP0684236B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 AT AT97114001T patent/ATE243200T1/de active
- 1995-04-25 JP JP10149995A patent/JP3811966B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-26 HU HU0003724A patent/HU219986B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-04-26 SK SK541-95A patent/SK282208B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-04-26 CZ CZ19951067A patent/CZ287261B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-26 HU HU9501194A patent/HU219716B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-04-26 HU HU0003725A patent/HU219712B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-04-26 NO NO951594A patent/NO306461B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-27 FI FI952009A patent/FI109119B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-04-27 CN CN95106201A patent/CN1065862C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-27 CN CNB991234553A patent/CN1193991C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-27 KR KR1019950010196A patent/KR100327996B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-04-27 PL PL308394A patent/PL190855B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-05-06 TW TW084104525A patent/TW442474B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-08-08 US US08/693,521 patent/US5693800A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-08 US US08/693,520 patent/US5663340A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-12 US US08/854,378 patent/US5744601A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-10-01 NO NO984588A patent/NO306859B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-02 FI FI20011433A patent/FI109693B/fi not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-03 JP JP2006102585A patent/JP4525625B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4525625B2 (ja) | ２，５−ジアミノ−４，６ジクロロピリミジンの製造方法 | |
| US4323570A (en) | Substituted aminopyrimidines | |
| SK279618B6 (sk) | N-5-chránené 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidíny a s | |
| CA2512305C (en) | A process for the production of 2,5-diamino-4,6-dichloropyrmidine | |
| US4935516A (en) | Process for preparing 4-hydroxypyrimidine | |
| Tumkevicius et al. | Synthesis of 2, 4‐diaminothieno‐and pyrrolo [2, 3‐d] pyrimidine‐6‐carboxylic acid derivatives | |
| Mahgoub | Synthesis and reactions of some new thieno [2, 3-b] quinoxalines and their related compounds | |
| FI65991B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefull 5-((3,4,5-trimetoxifenyl)metyl)-2,4-pyrimidindiamin | |
| El-Kerdawy et al. | Synthesis of certain mercapto-and aminopyrimidine derivatives as potential antimicrobial agents | |
| US5286861A (en) | Process for preparing uracil derivatives | |
| MORITA et al. | Synthesis and some reactions of 6-(2-hydroxyphenyl)-2-thiouracils | |
| Burbuliene et al. | Reactivity of (2‐methylsulfanyl‐4‐oxo‐6‐phenyl‐4h‐pyrimidin‐3‐yl)‐acetic acid methyl ester towards hydrazine hydrate and benzylamine | |
| AbdElRady et al. | UTILITY OF DIKETONE IN HETEROCYCLIC SYNTHESIS: SYNTHESIS OF NEW SUBSTITUTED PYRIMIDINES AND FUSED PYRIMIDINE OF POTENTIAL BIOSIGNIFICANT INTEREST | |
| JPH0625157B2 (ja) | ４―ヒドロキシピリミジン類の製造方法 | |
| Eisa et al. | Synthesis of certain 2-aminoadamantane derivatives as potential antimicrobial agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20120426 |