EP0684236B1 - N-(2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-yl)formamid sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents

N-(2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-yl)formamid sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung Download PDF

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EP0684236B1
EP0684236B1 EP95106220A EP95106220A EP0684236B1 EP 0684236 B1 EP0684236 B1 EP 0684236B1 EP 95106220 A EP95106220 A EP 95106220A EP 95106220 A EP95106220 A EP 95106220A EP 0684236 B1 EP0684236 B1 EP 0684236B1
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amino
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dichloro
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Gerhard Dr. Stucky
René Dr. Imwinkelried
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Lonza AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Definitions

  • the invention relates to N- (2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl) formamide and a process for its manufacture.
  • This compound is a valuable intermediate for the production of antiviral nucleotide derivatives (PCT application WO 91/01 310).
  • N-5-protected 2,5-diamino-4,6-dichloropyrimidines which are intermediates, are known to date serve to prepare antiviral nucleotide derivatives (EP-A 0 552 758).
  • connections have the disadvantage that they are poorly matched to the corresponding ones Have nucleotide derivatives implemented.
  • the object of the invention was therefore to provide a pyrimidine derivative with which the corresponding nucleotide derivatives are obtained in good yield, and a To provide an economical process for the preparation of this pyrimidine derivative.
  • N- (2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl) formamide according to the invention is one in which Literature not yet described compound.
  • an amino malonic ester of the general formula wherein R 1 is a C 1 -C 6 alkyl group, or its salt with guanidine or its salt in the presence of a base to form 2,5-diamino-4,6-dihydroxypyrimidine of the formula or its salt, cyclized.
  • the aminomalonic esters of the general formula II used as starting materials can be obtained in a known manner by amidation of the corresponding malonic ester derivatives.
  • An alkali metal alcoholate such as EP-A 0 552 758, is expediently used as the base for example sodium or potassium methoxide or sodium or potassium ethanolate used.
  • Sodium methanolate in methanol or sodium ethanolate is preferably formed in situ Ethanol applied.
  • the cyclization is expediently carried out at a temperature between room temperature and Reflux temperature of the corresponding solvent, preferably at Reflux temperature.
  • the second stage of the process is such that the intermediate according to formula III or its salt with a chlorinating agent in the presence of an amide of the general formula to a 4,6-dichloropyrimidine of the general formula chlorinated.
  • the N-heterocycloalkyl radical can additionally contain other heteroatoms, e.g. a Oxygen atom.
  • salts of the intermediate according to formula III are appropriate Hydrochloride or hydrobromide salts or its alkali metal salts such as whose sodium or potassium salt used.
  • chlorinating agent customary, such as, for example, can be used Phosphorus oxychloride, thionyl chloride, sulfuryl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, Phosgene or diphosgene.
  • the preferred chlorinating agent is phosphorus oxychloride used.
  • the chlorinating agent and the amide (IV) are expedient in a molar ratio 1 to 0.55 to 1 to 10, preferably in a molar ratio of 1 to 0.55 to 1 to 1, applied.
  • the chlorination is expedient at a temperature from 50 ° C to the reflux temperature of the corresponding solvent.
  • the amide described above can be used as the solvent for the chlorination
  • the chlorination can also be carried out in an inert solvent will.
  • inert solvents which can be used are toluene, xylene, chloroform, Dichloromethane, dichloroethane or chlorobenzene can be used, preferably toluene or Dichloroethane.
  • Preferred representatives are 4,6-dichloro-N, N'-bis (dimethylaminomethylene) pyrimidine-2,5-diamine, 4,6-dichloro-N, N'-bis (piperidin-1-ylmethylene) pyrimidine-2, 5-diamine or N- [4,6-dichloro-5- (dimethylaminomethyleneamino) pyrimidin-2-yl] formamide.
  • the 4,6-dichloropyrimidines of the general formula V are mixed with an aqueous carboxylic acid of the general formula R 6 ⁇ COOH wherein R 6 is a C 1 -C 6 alkyl group, branched or unbranched, or a C 3 -C 6 cycloalkyl group, converted to the end product according to formula I.
  • Acetic acid, propionic acid, butyric acid, pentanecarboxylic acid, hexanecarboxylic acid, Isobutyric acid, pivalic acid, cyclopropanecarboxylic acid, cyclopentanecarboxylic acid or cyclohexane carboxylic acid can be used.
  • Acetic acid, propionic acid is useful or pivalic acid applied.
  • the carboxylic acid is expediently preferred in a concentration of 20 to 70% by volume from 25 to 50% by volume.
  • the reaction in the third stage is expedient at a temperature of 50 to 100 ° C. preferably carried out at a temperature of 70 to 90 ° C.
  • the end product according to formula I can be isolated by professionally customary reprocessing methods.
  • the new End product according to formula I can Difference from the known N-5-protected-2,5-diamino-4,6-dichloropyrimidines (EP-A 0 552 758) in a simple manner and in good yield into the corresponding nucleotide derivative be transferred.

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Description

Die Erfindung betrifft N-(2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-yl)formamid sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung. Diese Verbindung ist ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung von antiviralen Nukleotidderivaten (PCT-Anmeldung WO 91 / 01 310).
Bekannt sind bisher N-5-geschützte 2,5-Diamino-4,6-dichlorpyrimidine, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von antiviralen Nukleotiddervaten dienen (EP-A 0 552 758). Diese Verbindungen haben jedoch den Nachteil, dass sie sich schlecht zu den entsprechenden Nukleotidderivaten umsetzen lassen.
Aufgabe der Erfindung war es daher, ein Pyrimidin-Derivat zur Verfügung zu stellen, mit welchem die entsprechenden Nukleotidderivate in guter Ausbeute erhalten werden, sowie ein wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung dieses Pyrimidin-Derivates bereitzustellen.
Diese Aufgabe wurde mit dem neuen N-(2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-yl)formamid der Formel
Figure 00010001
nach Anspruch 1 sowie mit dein erfindungsgemässen Verfahren zu dessen Herstellung nach Anspruch 2 gelöst.
Das erfindungsgemässe N-(2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-yl)formamid ist eine in der Literatur noch nicht beschriebene Verbindung.
In der ersten Verfahrensstufe wird ein Aminomalonester der allgemeinen Formel
Figure 00010002
worin R1 eine C1-C6-Alkylgruppe bedeutet, oder dessen Salz, mit Guanidin oder dessen Salz in Gegenwart einer Base zum 2,5-Diamino-4,6-dihydroxypyrimidin der Formel
Figure 00020001
oder dessen Salz, cyclisiert.
Die als Edukte eingesetzten Aminomalonester der allgemeinen Formel II können auf bekannte Weise durch Amidierung der entsprechenden Malonester-Derivate erhalten werden.
Als Base wird zweckmässig, entsprechend zur EP-A 0 552 758, ein Alkalimetallalkoholat wie beispielsweise Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat verwendet. Vorzugsweise wird in situ gebildetes Natriummethanolat in Methanol oder Natriumethanolat in Ethanol angewendet.
Als Salze des Aminomalonesters und des Guanidins werden zweckmässig deren Hydrochlorid- bzw. Hydrobromid-Salze verwendet.
Zweckmässig erfolgt die Cyclisierung bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des entsprechenden Lösungsmittels, Vorzugsweise bei Rückflusstemperatur.
Nach einer üblichen Umsetzungszeit zwischen 2 und 6 h kann dar gegebenenfalls das Zwischenprodukt gemäss Formel III durch übliche Aufbereitungsmethoden isoliert werden Vorzugsweise erfolgt die Synthese des Endproduktes gemäss Formel I ohne Isolation des Zwischenproduktes gemäss Formel III.
Die zweite Verfahrensstufe erfolgt derart, dass man das Zwischenprodukt gemäss Formel III oder dessen Salz mit einem Chlorierungsmittel in Gegenwart eines Amids der allgemeinen Formel
Figure 00020002
zu einem 4,6-Dichlorpyrimidin der allgemeinen Formel
Figure 00030001
chloriert.
Der Substituent R5 bedeutet -NH2. Der Substituent R2 bedeutet entweder
  • einen 5- oder 6-gliedrigen N-Heterocycloalkylrest, der gegebenenfalls am Stickstoffatom substituiert ist, wie beispielsweise Piperidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Pyrrolidinyl-, N-Methylpiperazinyl, vorzugsweise Piperidinyl- oder Pyrrolidinyl, oder
  • NR3R4, worin R3 und R4 gleich oder verschieden sind und eine C1-C6-Alkylgruppe wie beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexyl-, vorzugsweise Methyl-, oder eine Benzylgruppe bedeuten.
Der N-Heterocycloalkylrest kann zusätzlich andere Heteroatome, wie z.B. ein Sauerstoffatom, enthalten.
Demzufolge können als Amide der Formel IV N,N-Dimethylformamid, N,N-Diethylformamid, N,N-Diisopropylformamid, N-Formylpiperidin, N-Formylmorpholin, N-Formylthiomorpholin, N,N-Methyl-formylpiperazin oder N,N-Dibenzylformamid, vorzugsweise N,N-Dimethylformamid, N-Formylpiperidin oder N,N-Dibenzylformamid angewendet werden.
Als Salze des Zwischenproduktes gemäss Formel III werden zweckmässig dessen Hydrochlorid- bzw. Hydrobromid-Salze oder dessen Alkalimetallsalze wie beispielsweise dessen Natrium- oder Kaliumsalz verwendet.
Als Chlorierungsmittel können fachmännisch übliche angewendet werden wie beispielsweise Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosgen oder Diphosgen. Vorzugsweise wird als Chlorierungsmittel Phosphoroxychlorid verwendet.
Zweckmäßig werden das Chlorierungsmittel und das Amid (IV) im Molverhältnis 1 zu 0,55 bis 1 zu 10, vorzugsweise im Molverhältnis 1 zu 0,55 bis 1 zu 1, angewendet.
Die Chlorierung wird zweckmässig bei einer Temperatur von 50°C bis Rückflusstemperatur des entsprechenden Lösungsmittels durchgeführt.
Als Lösungsmittel für die Chlorierung kann das zuvor beschriebene Amid angewendet werden Die Chlorierung kann jedoch auch noch zusätzlich in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Als inerte Lösungsmittel können beispielsweise Toluol, Xylol, Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan oder Chlorbenzol angewendet werden, vorzugsweise Toluol oder Dichlorethan.
Nach einer üblichen Umsetzungszeit von 3 bis 24 h kann das entsprechende 4,6-Dichlorpyrimidin der allgemeinen Formel V (R5 = ―NH2) auf fachmännische Weise isoliert werden. Diese 4,6-Dichlorpyrimidine sind in der Literatur nicht beschrieben und daher als neue Zwischenprodukte zur Herstellung von N-(2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-yl)formamid Bestandteil der Erfindung. Bevorzugte Vertreter der 4,6-Dichlorpyrimidine (V, R5 = ―NH2) sind 4,6-Dichlor-N'-(dimethylaminomethylen)pyrimidin-2,5-diamin und 4,6-Dichlor-N'-(piperidin-1-ylmethylen)pyrimidin-2,5-diamin.
Je nach Wahl der Reaktions- oder Aufarbeitungsbedingungen können auch Vorstufen dieser 4,6-Dichlorpyrimidine (V) isoliert werden. Diese Vorstufen sind ebenfalls durch die allgemeine Formel V definiert. R5 bedeutet dann ―NH―CH=O oder ―N=CH―R2, worin R2 die genannte Bedeutung hat. Diese Vorstufen sind ebenfalls aus der Literatur nicht bekannt und daher als neue Zwischenprodukte zur Herstellung von N-(2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-yl)formamid Bestandteil der Erfindung. Bevorzugte Vertreter sind 4,6-Dichlor-N,N'-bis(dimethylaminomethylen)pyrimidin-2,5-diamin, 4,6-Dichlor-N,N'-bis(piperidin-1-ylmethylen)-pyrimidin-2,5-diamin bzw. N-[4,6-Dichlor-5-(dimethylaminomethylenamino)pyrimidin-2-yl]-formamid.
In der dritten Verfahrensstufe werden die 4,6-Dichlorpyrimidine der allgemeinen Formel V mit einer wässrigen Carbonsäure der allgemeinen Formel R6―COOH worin R6 eine C1-C6-Alkylgruppe, verzweigt oder unverzweigt, oder eine C3-C6-Cycloalkylgruppe bedeutet, zum Endprodukt gemäss Formel I umgesetzt.
Als Carbonsäure kann Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Pentancarbonsäure, Hexancarbonsäure, Isobuttersäure, Pivalinsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cyclopentancarbonsäure oder Cyclohexancarbonsäure angewendet werden. Zweckmässig wird Essigsäure, Propionsäure oder Pivalinsäure angewendet.
Zweckmässig wird die Carbonsäure in einer Konzentration von 20 bis 70 Vol.%, vorzugsweise von 25 bis 50 Vol.%, angewendet.
Zweckmässig wird die Umsetzung in der dritten Stufe bei einer Temperatur von 50 bis 100°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 70 bis 90°C, durchgeführt.
Nach einer üblichen Umsetzungszeit von 1 bis 10 h kann dann das Endprodukt gemäss Formel I durch fachmännisch übliche Aufarbeitungsmethoden isoliert werden. Das neue Endprodukt gemäss Formel I kann im Unterschied zu den bekannten N-5-geschützten-2,5-Diamino-4,6-dichlorpyrimidinen (EP-A 0 552 758) auf einfache Weise und in guter Ausbeute in das entsprechende Nukleotidderivat überführt werden.
Beispiele Beispiel 1 Herstellung von N-(2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-yl)formamid 1.1 Herstellung von 4,6-Dichlor-N'-(dimethylaminomethylen)pyrimidin-2,5-diamin
Eintopfverfahren:
Eine Suspension von 25 g (117 mmol) Aminomalonester-hydrochlorid in 50 ml Methanol wurde auf 10°C abgekühlt und mit 21,07 g Natriummethanolat (30%ig in Methanol) versetzt. Diese Suspension wurde zu einem Gemisch von 63,2 g (351 mmol) Natriummethanolat (30%ige Lösung in Methanol) und 12,55 g (128,7 mmol) Guanidin-hydrochlorid in 50 ml Methanol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde zum Rückfluss erhitzt und anschliessend für 16 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Zur warmen Suspension wurden anschliessend 13,5 g (370 mmol) HCl-Gas eingeleitet. Anschliessend wurde das Methanol abdestilliert. Während der Destillation wurden langsam insgesamt 200 ml Toluol zugetropft. Nachdem alles Methanol herausdestilliert war, wurden 71,6 g (468 mmol) POCl3 und anschliessend bei 80°C 34,2 g (468 mmol) Dimethylformamid zugetropft. Man liess 17,5 Stunden bei 80°C rühren, kühlte dann auf Raumtemperatur ab und versetzte langsam mit 64,7 g K2CO3, gelöst in 150 ml Wasser. Man erwärmte erneut für 5 Stunden auf 50°C. Danach wurde mit 30%iger NaOH-Lösung der pH auf 7 gestellt, das Reaktionsgemisch gekühlt und das Produkt filtriert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen am Vakuum erhielt man 23,2 g (85%) reines Produkt als hellbraunen Feststoff.
1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ:
2,9-3,0 (2 s, 6H);
6,9 (s, 2H);
7,6 (s, 1H).
13 C-NMR (DMSO, 100 MHz):
33,5;
39,3;
130,3;
153,5;
157,0;
157,1.
m.p.:
195°C (dec.).
1.2 Herstellung von N-(2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-yl)formamid
  • a) Eine Lösung von 2,35 g (10 mmol) des Produktes aus 1.1 in 15 g 50%iger wässriger Propionsäure wurde für 7 Stunden bei 70°C gerührt. Anschliessend wurde abgekühlt und das Produkt filtriert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen am Vakuum erhielt man 1,66 g eines weissen Feststoffs. Dieser wurde in 50 ml 2M K2CO3-Lösung aufgeschlämmt und 2 Stunden bei Raumtemperatür gerührt. Anschliessend wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und das Produkt am Vakuum getrocknet. Man erhielt 1,33 g (64%) reines Produkt als fast weissen Feststoff.
    1H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ:
    9,6-10,1 (b, 1H);
    8,3 und 8,0 (2 s, 1H);
    7,7 und 7,6 (2 s, 2H).
  • b) Analog zu a) wurde anstatt Propionsäure Pivalinsäure als Carbonsäure angewendet und das Produkt entsprechend aufgearbeitet. Die Ausbeute betrug 70%.
    • Beispiel 2 Herstellung von 4,6-Dichlor-N'(dimethylaminomethylen)pyrmidin-2,5-diamin 2.1 Herstellung von 4,6-Dichlor-N,N'-bis(dimethylaminomethylen)pyrmidin-2,5-diamin
    Eine Suspension von 4,46 g (25 mmol) Diaminodihydroxypyrimidin-hydrochlorid in 45 ml Toluol und 15,33 g (100 mmol) Phosphoroxychlorid wurde auf 90°C erwärmt. Innerhalb von 45 Minuten wurden 7,31 g (100 mmol) Dimethylformamid zugetropft. Anschliessend wurde 20 Stunden bei 90°C gerührt. Man liess abkühlen und versetzte das Reaktionsgemisch langsam mit 100 g 10%iger K2CO3-Lösung. Anschliessend wurden 19,5 g festes K2CO3 zugegeben, damit der pH auf 7 anstieg. Das Produkt wurde mit drei Portionen Essigester extrahiert. Die gemeinsamen organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt 6,44 g eines hellbraunen Feststoffs. Ausbeute: 89%.
    1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ:
    2,9-3,1 (4s, 12 H);
    7,6 (s, 1H);
    8,5 (s, 1H).
    13 C-NMR (DMSO, 100 MHz):
    33,5;
    39,4;
    40,4;
    134,2;
    153,0;
    156,7;
    158,0;
    159,1.
    m.p.:
    121,5 - 123°C.
    CHN:
    ber. für C10H14Cl2N6: C 41,54, H 4,88, N 29,06; gef: C 41,4, H 4,58, N 28,6.
    2.2 Herstellung von N-[4,6-Dichlor-5-(dimethylaminomethylenamino)pyrimidin-2-yl]-formamid
    Eine Suspension von 3 g (10 mmol) des Produktes aus 2.1 in 10 ml 50%iger wässriger Essigsäure wurde 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde das Produkt filtriert und 2 x mit je 10 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung am Vakuum erhielt man 2,18 g (83%) reines Produkt als weissen Feststoff.
    1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ:
    2,9-3,1 (2 s, 6H);
    7,7 (s, 1H);
    9,2 (d, 1H);
    11,2 (d, 1H).
    13 C-NMR (DMSO, 100 MHz):
    33,6;
    39,6;
    136,9;
    149,6;
    153,4;
    156,9;
    162,5.
    m.p.:
    172,5 - 174°C.
    CHN:
    ber. für C8H9Cl2N5O: C 36,66, H 3,46, N 26,72; gef: C 36,7, H 3,07, N 25,9.
    2.3 Herstellung von 4,6-Dichlor-N'-(dimethylaminomethylen)pyrimidin-2,5-diamin
    Eine Lösung von 1,85 g (7,1 mmol) des Produktes aus 2.2 in 25 ml 10%iger Salzsäure wurde auf 40°C erwärmt und bei dieser Temperatur 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit 2M K2CO3 der pH auf 8,7 gestellt. Das ausgefalleng Produkt wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung am Vakuum erhielt man 1,52 g (91%) reines Produkt als weissen Feststoff.
    Spektroskopische Daten analog oben.
    2.4 Herstellung von 4,6-Dichlor-N'-(dimethylaminomethylen)pyrimidin-2,5-diamin
    Eintopfverfähren:
    Eine Suspension von 4,46 g (25 mmol) Diaminodihydroxypyrimidin-hydrochlorid in 90 ml Toluol und 15,33 g (100 mmol) Phosphoroxychlorid wurde auf 80°C erwärmt. Innerhalb von 60 Minuten wurden 7,31 g (100 mmol) Dimethylformamid zugetropft. Anschliessend wurde 16 Stunden bei 80°C gerührt. Man liess abkühlen und versetzte das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser. Mit insgesamt 8,4 g Na2CO3 wurde der pH auf 10 gestellt. Man erwärmte auf 40°C und rührte das Reaktionsgemisch für 4 Stunden bei dieser Temperatur. Anschliessend wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 30%iger NaOH-Lösung neutralisiert und das Produkt filtriert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen am Vakuum erhielt man 5,5 g (95%iges) Produkt als beigen Feststoff Dies entspricht einer Ausbeute von 89%.
    Spektroskopische Daten analog oben.
    Beispiel 3 Herstellung von 4,6-Dichlor-N'-(piperidin-1-ylmethylen)pyrimidin-2,5-diamin 3.1 Herstellung von 4,6-Dichlor-N,N'-bis(piperidin-1-ylmethylen)pyrimidin-2,5-diamin
    Eine Suspension von 3,57 g (20 mmol) Diaminodihydroxypyrimidin-hydrochlorid in 70 ml Toluol und 12,27 g (80 mmol) Phosphoroxychlorid wurde auf 80°C erwärmt. Innerhalb von 60 Minuten wurden 9,05 g (80 mmol) 1-Formylpiperidin zugetropft. Anschliessend wurde 22 Stunden bei 80°C gerührt. Man liess abkühlen und versetzte das Reaktionsgemisch mit 100 ml 1M K2CO3-Lösung. Anschliessend wurde mit NaOH der pH auf 7 eingestellt. Das Produkt wurde mit drei Portionen Essigester extrahiert. Die gemeinsamen organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt 10,87 g eines Öls, welches noch sehr viel N-Formylpiperidin enthielt. Das Produkt konnte durch Aufschlämmen in Hexan und anschliessende Filtration gereinigt werden. Ausbeute: >90%.
    1H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ:
    8,5 (s, 1H);
    7,7 (s, 1H);
    3,4-3,8 (m, 8H);
    1,5-1,9 (m, 12H).
    3.2 Herstellung von 4,6-Dichlor-N'-(piperidin-1-ylmethylen)pyrimidin-2,5-diamin
    Eine Lösung von 9,9 g (18,2 mmol) des Produktes aus 3.1 in 73 g 10%iger HCl wurde zuerst 4,5 Stunden bei Raumtemperatur und anschliessend 2 Stunden bei 47°C gerührt. Man kühlte ab und stellte den pH mit 30%iger NaOH auf 7 ein. Das Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und am Vakuum getrocknet. Man erhielt 4,68 g (88%) Produkt als hellbraunen Feststoff.
    1H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ:
    7,55 (s, 1H);
    7,4 (s, 2H);
    3,2-3,7 (m, 4H);
    1,5-1,8 (m, 6H).
    Beispiel 4 Weiterumsetzung von N-(2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-yl)formamid zu 2-Amino-9-butyl-6-chlor-purin 4.1 Herstellung von N-(2-Amino-4-butylamin-6-chlorpyrimidin-5-yl)formamid
    Eine Lösung von 0,43 g (2 mmol) N-(2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-yl)formamid und 0,31 g (4,2 mmol) n-Butylamin in 10 ml Tetrahydrofüran wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, und das Produkt mit Essigester extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase über MgSO4 und Einengen am Rotationsverdampfer erhielt man 0,49 g eines weissen Feststoffs, der durch Umkristallisation in Toluol gereinigt werden konnte. Man erhielt 0,46 g reines Produkt, was einer quantitativen Ausbeute entspricht.
    1H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ:
    9,0 und 8,6 (s und d, 1H);
    8,1 und 7,8 (s und d, 1H);
    7,0 und 6,75 (2 t, 1H);
    6,5 und 6,4 (2 s, 2H);
    3,3-3,4 (m, 2H);
    1,4-1,6 (m, 2H);
    1,2-1,4 (m, 2H);
    0,9 (t, 3H).
    4.2 Herstellung von 2-Amino-9-butyl-6-chlor-purin
    Eine Suspension von 0,51 g (2 mmol) des Produktes aus 4.1 in 10 ml Diethoxymethylacetat wurde 3,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Anschliessend wurde vollständig eingeengt und der Rückstand mit 30 ml 0,5M HCl-Lösung versetzt. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde die gelbe Lösung mit NaOH auf einen pH-Wert von 8 gestellt und die entstandene Suspension 3 x mit Essigester extrahiert. Die gemeinsamen organischen Phasen wurden getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt 0,46 g (97%) des gewünschten Produktes mit einem Gehalt von 95% (nach 1H-NMR).
    1H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ:
    8,2 (s, 1H);
    6,9 (s, 2H);
    4,05 (t, 2H);
    1,6-1,9 (m, 2H);
    1,1-1,4 (m, 2H);
    0,9 (t, 3H).
    4.3 Umsetzung von 5-(N-Ethoxycarbonyl)-2-amino-4,6-dichlorpyrimdin zu 2-Amino-9-butyl-6-chlor-7,9-dihydropurin-8-on (Vergleichsbeispiel)
    Als Vergleichsbeispiel wurde 5-(N-Ethoxycarbonyl)-2-amino-4,6-dichlorpyrimidin als Derivat eines N-5-geschützten 2,5-Diamino-4,6-dichlorpyrimidin (EP-A 0 552 758) unter analogen Bedingungen wie in Beispiel 4 umgesetzt.
    Unter diesen Bedingungen wurde jedoch nicht 2-Amino-9-butyl-6-chlor-purin sondern 2-Amino-9-butyl-6-chlor-7,9-dihydropurin-8-on erhalten.

    Claims (12)

    1. N-(2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-yl)formamid der Formel
      Figure 00110001
    2. Verfahren zur Herstellung von N-(2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-yl)formamid der Formel
      Figure 00110002
      dadurch gekennzeichnet, dass man in der ersten Stufe einen Aminomalonester der allgemeinen Formel
      Figure 00110003
      worin R1 eine C1-C6-Alkylgruppe bedeutet, oder dessen Salz, mit Guanidin oder dessen Salz in Gegenwart einer Base zum 2,5-Diamino-4,6-dihydroxypyrimidin der Formel
      Figure 00110004
      oder dessen Salz cyclisiert, dieses dann in der zweiten Stufe mit einem Chlorierungsmittel in Gegenwart eines Amids der allgemeinen Formel
      Figure 00120001
      worin R2 einen 5- oder 6-gliedrigen N-Heterocycloalkylrest, der gegebenenfalls am Stickstoffatom substituiert ist, oder -NR3R4, worin R3 und R4 gleich oder verschieden sind und eine C1-C6-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellen, bedeutet, zu einem 4,6-Dichlorpyrimidin der allgemeinen Formel
      Figure 00120002
      chloriert, worin R2 die genannte Bedeutung hat und R5―NH2 bedeutet und dieses dann in der dritten Stufe mit einer wässrigen Carbonsäure der allgemeinen Formel R6―COOH worin R6 eine C1-C6-Alkylgruppe, verzweigt oder unverzweigt, oder eine C3-C6-Cycloalkylgruppe bedeutet, zum Endprodukt gemäss Formel I umsetzt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung ohne Isolation der Zwischenprodukte der Formel III durchführt.
    4. Verfähren nach Patentanspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man in der ersten Stufe als Base ein Alkalimetallalkoholat verwendet.
    5. Verfahren nach einem der Patentansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man in der zweiten Stufe als Chlorierungsmittel Phosphoroxychlorid verwendet.
    6. Verfahren nach einem der Patentansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man in der zweiten Stufe als Amid Dimethylformamid, N-Formylpiperidin oder N,N-Dibenzylformamid verwendet.
    7. Verfahren nach einem der Patentansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Chlorierung in der zweiten Stufe bei einer Temperatur von 50°C bis Rückflusstemperatur durchführt
    8. Verfahren nach einem der Patentansprüche 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man in der dritten Stufe als aliphatische Carbonsäure Essigsäure, Propionsäure oder Pivalinsäure verwendet.
    9. Verfahren nach einem der Patentanspruche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in der dritten Stufe bei einer Temperatur von 50 bis 100°C durchführt.
    10. 4,6-Dichlor-pyrimidine der allgemeinen Formel
      Figure 00130001
      worin R2 die genannte Bedeutung hat und R5―NH2, ―NH―CH=O oder ―N=CH―R2, worin R2 die genannte Bedeutung hat, ist.
    11. 4,6-Dichlor-N'-(dimethylaminomethylen)pyrimidin-2,5-diamin.
    12. 4,6-Dichlor-N'-(piperidin-1-ylmethylen)pyrimidin-2,5-diamin.
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