JP2006199707A - ２，５−ジアミノ−４，６ジクロロピリミジンの製造方法 - Google Patents
２，５−ジアミノ−４，６ジクロロピリミジンの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006199707A JP2006199707A JP2006102585A JP2006102585A JP2006199707A JP 2006199707 A JP2006199707 A JP 2006199707A JP 2006102585 A JP2006102585 A JP 2006102585A JP 2006102585 A JP2006102585 A JP 2006102585A JP 2006199707 A JP2006199707 A JP 2006199707A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- general formula
- diamino
- dichloropyrimidine
- product
- stage
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
【課題】 ２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンを製造する新規な方法を提供する。
【解決手段】 第一段階で、特定のアミノマロン酸エステルを塩基の存在においてグアニジン又はその塩と環化して２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンまたはその塩を生成し、ついで第二段階で、特定のアミドの存在において塩素化剤を用いて塩素化して４，６−ジクロロピリミジンを生成し、第三段階で、特定のカルボン酸と、水性の、またはアルコール性の溶液中において反応させて、２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンを得る。
【選択図】 なし
【解決手段】 第一段階で、特定のアミノマロン酸エステルを塩基の存在においてグアニジン又はその塩と環化して２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンまたはその塩を生成し、ついで第二段階で、特定のアミドの存在において塩素化剤を用いて塩素化して４，６−ジクロロピリミジンを生成し、第三段階で、特定のカルボン酸と、水性の、またはアルコール性の溶液中において反応させて、２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンを得る。
【選択図】 なし
Description
本発明は、２，５−ジアミノ−４，６ジクロロピリミジンの製造方法に関する。この化合物は、抗ウイルス性ヌクレオチド誘導体（ＰＣＴ出願ＷＯ９１／０１３１０）の製造において、重要な中間体である。
Ｎ−５−保護−２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンは、抗ウイルス性ヌクレオチド誘導体の製造において中間体として役立ち、すでに公開されている。［ＥＰＡ−０５５２７５８］しかしながら、これらの化合物には、対応するヌクレオチド誘導体に変換することが難しいという不利益がある。
従って、本発明の目的は、対応するヌクレオチド誘導体をよい収率で得るために使用することができるピリミジン誘導体を提供すること、およびこのピリミジン誘導体の経済的な製造方法を提供することにある。
本発明の目的は、式Ｉ
の新規なＮ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドによって、またそれを製造する本発明の方法によって達成される。
本発明のＮ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドは、これまで文献に記述されたことのない化合物である。
工程の第一段階においては、一般式ＩＩ
［式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキル基またはその塩を表す。］のアミノマロン酸エステルを、塩基の存在においてグアニジンまたはその塩と環化し、式ＩＩＩ
の２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン、またはその塩を生成する。
出発原料として使用される一般式ＩＩのアミノマロン酸エステルは、対応するマロン酸エステル誘導体を既知の方法でアミド化することによって得ることができる。
ＥＰ−Ａ０５５２７５８に従って、アルカリ金属アルコラートを、たとえばナトリウムもしくはカリウムのメトキシドまたはナトリウムもしくはカリウムのエトキシドなどを、塩基として使用するのが好都合である。その場で生成したメタノール中のナトリウムメトキシドまたはエタノール中のナトリウムエトキシドを使用することが好ましい。
好都合に使用できるアミノマロン酸エステルの塩およびグアニジンの塩は、それらの塩化水素酸塩または臭化水素酸塩の塩である。
環化を、室温と適切な溶媒の還流温度との間の温度で行なうのが好都合であって、還流温度で行なうことが好ましい。
通常の反応時間である２〜６時間の後、適当なところで、式ＩＩＩの中間体を、通常の製造方法を用いて単離することができる。式Ｉの最終生成物の合成は、式ＩＩＩの中間体を単離することなく行なうことが好ましい。
工程の第二段階は、式ＩＩＩの中間体またはその塩を、一般式ＩＶ
のアミドの存在において塩素化剤を用いて塩素化し、下の一般式の４，６−ジクロロピリミジンを生成することによって行なう。
式中、置換基Ｒ５は−ＮＨ２を表す。置換基Ｒ２は、つぎのどちらでもよい：
＊５員または６員のヘテロシクロアルキル基であって、場合によってはヘテロ原子上に置換基を有するもの、たとえばピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピロリジニルまたはＮ−メチルピペラジニル、好ましくはピペリジニルまたはピロリジニル、または、
＊ＮＲ３Ｒ４
Ｒ３およびＲ４は同一または異なるものであって、それぞれＣ１〜Ｃ６アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル、好ましくはメチルまたはベンジル基である。
＊５員または６員のヘテロシクロアルキル基であって、場合によってはヘテロ原子上に置換基を有するもの、たとえばピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピロリジニルまたはＮ−メチルピペラジニル、好ましくはピペリジニルまたはピロリジニル、または、
＊ＮＲ３Ｒ４
Ｒ３およびＲ４は同一または異なるものであって、それぞれＣ１〜Ｃ６アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル、好ましくはメチルまたはベンジル基である。
従って、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルフォルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルフォルムアミド、Ｎ−フォルミルピペリジン、Ｎ−フォルミルモルフォリン、Ｎ−フォルミルチオモルフォリン、Ｎ，Ｎ−メチルフォルミルピペラジンまたはＮ，Ｎ−ジベンジルフォルムアミドを、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド、Ｎ一フォルミルピペリジンまたはＮ，Ｎ一ジベンジルフォルムアミドを、式ＩＶのアミドとして使用することができる。
好都合に使用できる式ＩＩＩの中間体の塩は、塩化水素酸塩もしくは臭化水素酸塩またはそのアルカリ金属塩、たとえばチトリウムまたはカリウムの塩である。
使用できる塩素化剤は、当業者によく知られているもの、たとえばオキシ塩化リン、チオニルクロライド、スルフリルクロライド、三塩化リン、五塩化リン、フォスゲンまたはジフォスゲンである。オキシ塩化リンを塩素化剤として使用することが好ましい。
塩素化剤およびアミド（ＩＶ）は、モル比１：０．５５から１：１０で使用するのが好都合であり、好ましいモル比は、１：０．５５から１：１である。
塩素化は、５０℃から適切な溶媒の還流温度までの温度で実施するのが好都合である。
前述のアミドを塩素化反応の溶媒として使用することができる。しかしながら、塩素化を、追加的に不活性溶媒の中で実施することもできる。使用することができる不活性溶媒の例は、トルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはク口口ベンゼン、好ましくはトルエンまたはジクロロエタンである。
通常の反応時間である３〜２４時間に続いて、対応する一般式Ｖ（Ｒ５＝−ＮＨ２）の４，６−ジクロロピリミジンを、当業者によく知られた方法で単離することができる。これらの４，６−ジクロロピリミジン類は文献に記述されておらず、それゆえ、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドを製造する新規な中間体として、本発明の一部をなす。４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ジメチルアミノメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンおよび４，６−ジクロロ−Ｎ’（ピペリジン−１−イルメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンは、４，６−ジクロロピリミジン（Ｖ，Ｒ５＝−ＮＨ２）の好ましい代表例である。
これらの４，６−ジクロロピリミジン（Ｖ）の前駆体は、選択された反応条件または取得条件に応じて単離してもよい。これらの前駆体は同様に一般式Ｖで定義される。Ｒ５はそのとき−ＮＨ−ＣＨ＝Ｏまたは−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ２を表し、式中Ｒ２は前記した意味をもつ。これらの前駆体は同様に文献から知られておらず、それゆえ、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドを製造する新規な中間体として、本発明の一部をなす。４，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ビス（ジメチルアミノメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミン、４，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ビス（ピペリジン−１−イルメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンまたはＮ−[４，６−ジクロロ−５−（ジメチルアミノメチレンアミノ）ピリミジン−２−イル]フォルムアミドは、好適な代表例である。
製造工程の第三段階で、一般式Ｖの４，６−ジクロロピリミジンを、一般式
Ｒ６−ＣＯＯＨ ＶＩ
［式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキル基であって、分岐したものまたは分岐していないものを表すか、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基である。］
のカルボン酸の水性の溶液と反応させ、一般式Ｉの最終生成物を得る。
Ｒ６−ＣＯＯＨ ＶＩ
［式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキル基であって、分岐したものまたは分岐していないものを表すか、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基である。］
のカルボン酸の水性の溶液と反応させ、一般式Ｉの最終生成物を得る。
酢酸、プロピオン酸、酪酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、イソ酪酸、吉草酸、シクロプロパンカルボン酸、シクロペンタンカルボン酸またはシクロヘキサンカルボン酸が、上記のカルボン酸として使用できる。酢酸、プロピオン酸もしくは吉草酸を使用するのが好都合である。
カルボン酸は２０〜７０vol.％の濃度で使用するのが好都合であり、好ましくは２５〜５０vol.％である。
最終段階（第三段階）で、カルボン酸を水性またはアルコール性の溶液中で使用した場合、結果として、式ＶＩＩの２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンが直接生成し、これを対応するヌクレオチド誘導体に変換できることも発見された。従って、式
の２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンを製造する工程もまた、本発明の一部をなす。
メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールまたはヘキサノールの水性の溶液を、水性またはアルコール性の溶液として使用することができる。
第三段階での反応は、５０〜１００℃の温度で実施するのが好都合であり、好ましくは７０〜９０℃である。
通常の反応時間である１〜１０時間に続いて、式ＩまたはＶＩＩの最終生成物を、当業者にとって常用の取得法を用いて単離することができる。既知のＮ−５−保護−２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン（ＥＰ−Ａ０５５２７５８）とは対照的に、式Ｉの新規な最終生成物および、やはり既知である式ＩＩＩの最終生成物を、困難なく、高い収率で、対応するヌクレオチド誘導体に変換することができる。
［実施例］
実施例１
Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジク口口ピリミジン−５−イル）フォルムアミドの製造
（１．１）４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ジメチルアミノメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンの製造
ワンポット工程：メタノール５０ｍＬ中のアミノマロン酸エステル塩酸塩２５ｇ（１１７ミリモル）の懸濁液を１０℃まで冷却し、ナトリウムメトキシド（メタノール中３０％）２１．０７ｇを加えた。この懸濁液を、ナトリウムメトキシド（メタノール中３０％溶液）６３．２ｇ（３５１ミリモル）およびメタノール５０ｍＬ中のグアニジン塩酸塩１２．５５ｇ（１２８．７ミリモル）の混合液に滴下して加えた。反応混合物を還流温度まで加熱し、この温度で１６時間撹拝した。その後、ＨＣｌガス１３．５ｇ（３７０ミリモル）を、温い懸濁液に通した。それからメタノールを蒸留により除去した。蒸留除去の間、合計２００ｍＬのトルエンを、ゆっくりと滴下して加えた。メタノールがすべて蒸留除去された後、ＰＯＣｌ１３７１．６ｇ（４６８ミリモル）を滴下して加え、続いてジメチルフォルムアミド３４．２ｇ（４６８ミリモル）を滴状にして８０℃で加えた。その混合物を８０℃で１７．５時間撹拝し続けてから、室温まで冷却した。これに、１５０ｍＬの水に溶解したＫ２ＣＯ３６４．７ｇを、ゆっくりと添加した。その混合物をもう一度５０℃に５時間加熱した。その後、ＮａＯＨ３０％溶液を用いてｐＨを７に調整し、冷却し、生成物を濾過した。水で洗い、真空下に乾燥した後、純粋な生成物２３．１ｇ（８５％）を淡い茶色の固体として得た。
実施例１
Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジク口口ピリミジン−５−イル）フォルムアミドの製造
（１．１）４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ジメチルアミノメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンの製造
ワンポット工程：メタノール５０ｍＬ中のアミノマロン酸エステル塩酸塩２５ｇ（１１７ミリモル）の懸濁液を１０℃まで冷却し、ナトリウムメトキシド（メタノール中３０％）２１．０７ｇを加えた。この懸濁液を、ナトリウムメトキシド（メタノール中３０％溶液）６３．２ｇ（３５１ミリモル）およびメタノール５０ｍＬ中のグアニジン塩酸塩１２．５５ｇ（１２８．７ミリモル）の混合液に滴下して加えた。反応混合物を還流温度まで加熱し、この温度で１６時間撹拝した。その後、ＨＣｌガス１３．５ｇ（３７０ミリモル）を、温い懸濁液に通した。それからメタノールを蒸留により除去した。蒸留除去の間、合計２００ｍＬのトルエンを、ゆっくりと滴下して加えた。メタノールがすべて蒸留除去された後、ＰＯＣｌ１３７１．６ｇ（４６８ミリモル）を滴下して加え、続いてジメチルフォルムアミド３４．２ｇ（４６８ミリモル）を滴状にして８０℃で加えた。その混合物を８０℃で１７．５時間撹拝し続けてから、室温まで冷却した。これに、１５０ｍＬの水に溶解したＫ２ＣＯ３６４．７ｇを、ゆっくりと添加した。その混合物をもう一度５０℃に５時間加熱した。その後、ＮａＯＨ３０％溶液を用いてｐＨを７に調整し、冷却し、生成物を濾過した。水で洗い、真空下に乾燥した後、純粋な生成物２３．１ｇ（８５％）を淡い茶色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ：２．９−３．０（２ｓ，６Ｈ）；６．９（ｓ，２Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１００ＭＨｚ）：３３．５；３９．３；１３０．３；１５３．５；１５７．０；１５７．１
ｍ．ｐ．：１９５℃（分解）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１００ＭＨｚ）：３３．５；３９．３；１３０．３；１５３．５；１５７．０；１５７．１
ｍ．ｐ．：１９５℃（分解）
（１．２）Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドの製造
ａ）プロピオン酸の５０％水溶液１５ｇ中に上記（１．１）で得た生成物２．３５ｇ（１０ミリモル）を溶かした溶液を、７０℃で７時間撹拝した。その混合物を冷却し、生成物を濾過した。水で洗い、真空下に乾燥した後、白い固体１．６６ｇを得た。この固体をＫ２ＣＯ３の２Ｍ溶液５０ｍＬ中に懸濁させ、懸濁液を室温で２時間撹拝した。その後に、濾過を行ない、生成物を水で洗って真空下に乾燥した。純粋な生成物１．３３ｇ（６４％）を、ほとんど白色の固体として得た。
ａ）プロピオン酸の５０％水溶液１５ｇ中に上記（１．１）で得た生成物２．３５ｇ（１０ミリモル）を溶かした溶液を、７０℃で７時間撹拝した。その混合物を冷却し、生成物を濾過した。水で洗い、真空下に乾燥した後、白い固体１．６６ｇを得た。この固体をＫ２ＣＯ３の２Ｍ溶液５０ｍＬ中に懸濁させ、懸濁液を室温で２時間撹拝した。その後に、濾過を行ない、生成物を水で洗って真空下に乾燥した。純粋な生成物１．３３ｇ（６４％）を、ほとんど白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ：９．６−１０．１（ｂ，１Ｈ）；８．３および８．０（２ｓ，１Ｈ）；７．７および７．６（２ｓ，２Ｈ）．
ｂ）ａ）と同様な手順を進め、カルボン酸として、プロピオン酸の代わりに吉草酸を使用し、生成物を対応する方法で取得した。収率は７０％であった。
実施例２
４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ジメチルアミノメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンの製造
（２．１）４，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ビス（ジメチルアミノメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンの製造
トルエン４５ｍＬ中のジアミノジヒドロキシピリミジン塩酸塩４．４６ｇ（２５ミリモル）およびオキシ塩化リン１５．３３ｇ（１００ミリモル）の懸濁液を、９０℃に加熱した。ジメチルフォルムアミド７．３１ｇ（１００ミリモル）を、４５分間以内に滴状に添加した。混合物を温度９０℃において２０時間撹拝した。反応混合物を冷却するにまかせ、Ｋ２ＣＯ３の１０％溶液１００ｇをゆっくりと添加した。固体のＫ２ＣＯ３１９．５ｇを添加し、ｐＨを７に上げた。その生成物を、酢酸エチルを用いて３回にわたり抽出した。一体にした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発器で濃縮した。淡い茶色の固体６．４４ｇを得た。収率：８９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ：２．９−３．１（４ｓ，１２Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）；８．５（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１００ＭＨｚ）：３３．５；３９．４；４０．４；１３４．２；１５３．０；１５６．７；１５８．０；１５９．１
ｍ．ｐ．：１２１．５〜１２３℃
ＣＨＮ：Ｃ１０Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ６として
計算：Ｃ４１．５４，Ｈ４．８８，Ｎ２９．０６
実測：Ｃ４１．４， Ｈ４．５８，Ｎ２８．６
４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ジメチルアミノメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンの製造
（２．１）４，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ビス（ジメチルアミノメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンの製造
トルエン４５ｍＬ中のジアミノジヒドロキシピリミジン塩酸塩４．４６ｇ（２５ミリモル）およびオキシ塩化リン１５．３３ｇ（１００ミリモル）の懸濁液を、９０℃に加熱した。ジメチルフォルムアミド７．３１ｇ（１００ミリモル）を、４５分間以内に滴状に添加した。混合物を温度９０℃において２０時間撹拝した。反応混合物を冷却するにまかせ、Ｋ２ＣＯ３の１０％溶液１００ｇをゆっくりと添加した。固体のＫ２ＣＯ３１９．５ｇを添加し、ｐＨを７に上げた。その生成物を、酢酸エチルを用いて３回にわたり抽出した。一体にした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発器で濃縮した。淡い茶色の固体６．４４ｇを得た。収率：８９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ：２．９−３．１（４ｓ，１２Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）；８．５（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１００ＭＨｚ）：３３．５；３９．４；４０．４；１３４．２；１５３．０；１５６．７；１５８．０；１５９．１
ｍ．ｐ．：１２１．５〜１２３℃
ＣＨＮ：Ｃ１０Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ６として
計算：Ｃ４１．５４，Ｈ４．８８，Ｎ２９．０６
実測：Ｃ４１．４， Ｈ４．５８，Ｎ２８．６
（２．２）Ｎ−［４，６−ジクロロ―５−（ジメチルアミノメチレンアミノ）ピリミジン−２−イル］フォルムアミドの製造
上記の（２．１）で得た生成物３ｇ（１０ミリモル）の５０％酢酸水溶液１０ｍＬ中の懸濁液を、室温で４．５時間撹拝した。その生成物を濾過し、２回、水１０ｍＬずつを用いて洗浄した。真空下に乾燥した後、純粋な生成物２．１８ｇ（８３％）を白い固体として得た。
上記の（２．１）で得た生成物３ｇ（１０ミリモル）の５０％酢酸水溶液１０ｍＬ中の懸濁液を、室温で４．５時間撹拝した。その生成物を濾過し、２回、水１０ｍＬずつを用いて洗浄した。真空下に乾燥した後、純粋な生成物２．１８ｇ（８３％）を白い固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ：２．９−３．１（２ｓ，６Ｈ）；７．７（ｓ，１Ｈ）；９．２（ｄ，１Ｈ）；１１．２（ｄ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１００ＭＨｚ）：３３．６；３９．６；１３６．９；１４９．６；１５３．４；１５６．９；１６２．５．
ｍ．ｐ．：１７２１．５〜１７４℃
ＣＨＮ：Ｃ８Ｈ９Ｃｌ２Ｎ５として
計算：Ｃ３６．６６，Ｈ３．４６，Ｎ２６．７２
実測：Ｃ３６．７， Ｈ３．０７，Ｎ２５．９
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１００ＭＨｚ）：３３．６；３９．６；１３６．９；１４９．６；１５３．４；１５６．９；１６２．５．
ｍ．ｐ．：１７２１．５〜１７４℃
ＣＨＮ：Ｃ８Ｈ９Ｃｌ２Ｎ５として
計算：Ｃ３６．６６，Ｈ３．４６，Ｎ２６．７２
実測：Ｃ３６．７， Ｈ３．０７，Ｎ２５．９
（２．３）４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ジメチルアミノメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンの製造
上記の（２．２）で得た生成物１．８５（７．１ミリモル）の１０％塩酸２５ｍＬ中の溶液を４０℃に加熱し、この温度で１．５時間撹拝した。反応混合物を冷却し、２Ｍ−Ｋ２ＣＯ３を用いてｐＨを８．７に調整した。沈殿した生成物を、濾過し、水で洗浄した。真空下に乾燥した後、純粋な生成物１．５２ｇ（９１％）を白い固体として得た。
上記の（２．２）で得た生成物１．８５（７．１ミリモル）の１０％塩酸２５ｍＬ中の溶液を４０℃に加熱し、この温度で１．５時間撹拝した。反応混合物を冷却し、２Ｍ−Ｋ２ＣＯ３を用いてｐＨを８．７に調整した。沈殿した生成物を、濾過し、水で洗浄した。真空下に乾燥した後、純粋な生成物１．５２ｇ（９１％）を白い固体として得た。
分光データは上記のものと類似であった。
（２．４）４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ジメチルアミノメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンの製造
ワンポット工程：トルエン９０ｍＬ中のジアミノジヒドロキシピリミジン塩酸塩４．４６ｇ（２５ミリモル）およびオキシ塩化リン１５．３３ｇ（１００ミリモル）の懸濁液を、８０℃に加熱した。ジメチルフォルムアミド７．３１ｇ（１００ミリモル）を６０分間以内に滴状に添加した。混合物を温度８０℃において１６時間撹拝した。室温まで冷却するにまかせ、それから水１００ｍＬを添加した。Ｎａ２ＣＯ３を合計８．４ｇ用いて、ｐＨを７に調整した。反応混合物を４０℃に加熱し、この温度で４時間撹押した。室温まで冷却するにまかせ、３０％ＮａＯＨ溶液を用いて中和し、生成物を滅過した。水で洗浄し、真空下に乾燥した後、生成物５．５ｇ（９５％）をベージュ色の固体として得た。これは、収率８９％に相当する。
ワンポット工程：トルエン９０ｍＬ中のジアミノジヒドロキシピリミジン塩酸塩４．４６ｇ（２５ミリモル）およびオキシ塩化リン１５．３３ｇ（１００ミリモル）の懸濁液を、８０℃に加熱した。ジメチルフォルムアミド７．３１ｇ（１００ミリモル）を６０分間以内に滴状に添加した。混合物を温度８０℃において１６時間撹拝した。室温まで冷却するにまかせ、それから水１００ｍＬを添加した。Ｎａ２ＣＯ３を合計８．４ｇ用いて、ｐＨを７に調整した。反応混合物を４０℃に加熱し、この温度で４時間撹押した。室温まで冷却するにまかせ、３０％ＮａＯＨ溶液を用いて中和し、生成物を滅過した。水で洗浄し、真空下に乾燥した後、生成物５．５ｇ（９５％）をベージュ色の固体として得た。これは、収率８９％に相当する。
分光データは上記のものと類似であった。
実施例３
４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ピペリジン−１−イルメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンの製造
（３．１）４，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ビス（ピペリジン−１−イルメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンの製造
トルエン７０ｍＬ中のジアミノジヒドロキシピリミジン塩酸塩３．５７ｇ（２０ミリモル）およびオキシ塩化リン１２．２７ｇ（８０ミリモル）の懸濁液を、８０℃に加熱した。１−フォルミルピペリジン９．０５ｇ（８０ミリモル）を６０分間以内に滴状に添加した。反応混合物を８０℃において２２時間撹押した。冷却するにまかせ、Ｋ２ＣＯ３の１Ｍ溶液１００ｍＬを添加した。ＮａＯＨを用いて、ｐＨを７に調整した。生成物を、酢酸エチルを用いて３回にわたり抽出した。一体にした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発器で濃縮した。油状物１０．８７ｇを、多量のＮ−ホルミルピペリジンを含有したままで得た。その生成物をヘキサン中に懸濁し、続いて濾過することにより精製した。収率：９０％以上
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ：８．５（ｓ，１Ｈ）；７．７（ｓ、１Ｈ）；３．４−３．８（ｍ，８Ｈ）；１．５−１．９（ｍ，１２Ｈ）．
４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ピペリジン−１−イルメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンの製造
（３．１）４，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ビス（ピペリジン−１−イルメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンの製造
トルエン７０ｍＬ中のジアミノジヒドロキシピリミジン塩酸塩３．５７ｇ（２０ミリモル）およびオキシ塩化リン１２．２７ｇ（８０ミリモル）の懸濁液を、８０℃に加熱した。１−フォルミルピペリジン９．０５ｇ（８０ミリモル）を６０分間以内に滴状に添加した。反応混合物を８０℃において２２時間撹押した。冷却するにまかせ、Ｋ２ＣＯ３の１Ｍ溶液１００ｍＬを添加した。ＮａＯＨを用いて、ｐＨを７に調整した。生成物を、酢酸エチルを用いて３回にわたり抽出した。一体にした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発器で濃縮した。油状物１０．８７ｇを、多量のＮ−ホルミルピペリジンを含有したままで得た。その生成物をヘキサン中に懸濁し、続いて濾過することにより精製した。収率：９０％以上
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ：８．５（ｓ，１Ｈ）；７．７（ｓ、１Ｈ）；３．４−３．８（ｍ，８Ｈ）；１．５−１．９（ｍ，１２Ｈ）．
（３．２）４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ピペリジン−１−イルメチレン）)ピリミジン−２，５−ジアミンの製造
上記（３．１）で得た生成物９．９ｇ（１８．２ミリモル）の１０％ＨＣｌ７３ｇ中の溶液を、はじめに室温で４．５時間撹拝し、続いて、４７℃で２時間撹拝した。冷却し、３０％ＮａＯＨを用いてｐＨを７に調整した。生成物を濾過し、水で洗浄し、真空下に乾燥した。生成物４．６８ｇ（８８％）を淡い茶色の固体として得た。
上記（３．１）で得た生成物９．９ｇ（１８．２ミリモル）の１０％ＨＣｌ７３ｇ中の溶液を、はじめに室温で４．５時間撹拝し、続いて、４７℃で２時間撹拝した。冷却し、３０％ＮａＯＨを用いてｐＨを７に調整した。生成物を濾過し、水で洗浄し、真空下に乾燥した。生成物４．６８ｇ（８８％）を淡い茶色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ：７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．４（ｓ、２Ｈ）；３．２−３．７（ｍ，４Ｈ）；１．５−１．８（ｍ，６Ｈ）．
実施例４
Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドの製造とそれに続く２−アミノ−９−ブチル−６−クロロプリンヘの転化
（４．１）Ｎ−（２−アミノ−４−ブチルアミノ−６−クロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドの製造
テトラヒドロフラン１０ｍＬ中のＮ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォルムアミド０．４３ｇ（２ミリモル）およびｎ−ブチルアミン０．３１ｇ（４．２ミリモル）の溶液を、室温で１７時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、生成物を、酢酸エチルを用いて抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥した後、回転蒸留器で濃縮することによって白い固体０．４９ｇを得、これをトルエン中で再結晶することによって精製した。純粋な生成物０．４６ｇを得た。これは定量的収率に相当する。
Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドの製造とそれに続く２−アミノ−９−ブチル−６−クロロプリンヘの転化
（４．１）Ｎ−（２−アミノ−４−ブチルアミノ−６−クロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドの製造
テトラヒドロフラン１０ｍＬ中のＮ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォルムアミド０．４３ｇ（２ミリモル）およびｎ−ブチルアミン０．３１ｇ（４．２ミリモル）の溶液を、室温で１７時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、生成物を、酢酸エチルを用いて抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥した後、回転蒸留器で濃縮することによって白い固体０．４９ｇを得、これをトルエン中で再結晶することによって精製した。純粋な生成物０．４６ｇを得た。これは定量的収率に相当する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ：９．０および８．６（ｓおよびｄ，１Ｈ）；８．１および７．８（ｓおよびｄ，１Ｈ）；７．０および６．７５（２ｔ，１Ｈ）；６．５および６．４（２Ｓ，２Ｈ）；３．３−３．４（ｍ，２Ｈ）；１．４−１．６（ｍ，２Ｈ）；１．２−１．４（ｍ，２Ｈ）；０．９（ｔ，３Ｈ）．
（４．２）２−アミノ−９−ブチル−６−クロロプリンの製造
上記（４．１）で得た生成物０．５１ｇ（２ミリモル）のジエトキシメチル１０ｍＬ中の懸濁液を、還流温度で３．５時間加熱した。それを完全に蒸発濃縮し、ＨＣｌの０．５Ｍ溶液３０ｍＬを残漬に添加した。室温で３時間後、黄色の溶液をＮａＯＨを用いてｐＨ８に調整し、その結果生じた懸濁液を、酢酸エチルを用いて３回抽出した。一体にした有機相を乾燥し、回転蒸留器で蒸発濃縮した。所望の生成物０．４６ｇ（９７％）を、純度９５％で得た（１Ｈ−ＮＭＲによる）。
上記（４．１）で得た生成物０．５１ｇ（２ミリモル）のジエトキシメチル１０ｍＬ中の懸濁液を、還流温度で３．５時間加熱した。それを完全に蒸発濃縮し、ＨＣｌの０．５Ｍ溶液３０ｍＬを残漬に添加した。室温で３時間後、黄色の溶液をＮａＯＨを用いてｐＨ８に調整し、その結果生じた懸濁液を、酢酸エチルを用いて３回抽出した。一体にした有機相を乾燥し、回転蒸留器で蒸発濃縮した。所望の生成物０．４６ｇ（９７％）を、純度９５％で得た（１Ｈ−ＮＭＲによる）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ：８．２（ｓ，１Ｈ）；６．９（ｓ，２Ｈ）；４．０５（ｔ，２Ｈ）；１．６−１．９（ｍ，２Ｈ）；１．１−１．４（ｍ，２Ｈ）；０．９（ｔ，３Ｈ）．
（４．３）５−（Ｎ−エトキシカルボニル）−２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンの２−アミノ−９−ブチル−６−クロロ−７，９−ジヒドロプリン−８−オンヘの転化（比較例）
比較例として、５−（Ｎ−エトキシカルボニル）−２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンを、Ｎ−５−保護−２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン（ＥＰ−Ａ０５５２７５８）の誘導体として、実施例４と類似した条件のもとで反応させた。
比較例として、５−（Ｎ−エトキシカルボニル）−２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンを、Ｎ−５−保護−２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン（ＥＰ−Ａ０５５２７５８）の誘導体として、実施例４と類似した条件のもとで反応させた。
しかしながら、これらの条件のもとでは、２−アミノ−９−ブチル−６−クロロプリンよりは、むしろ２−アミノ−９−ブチル−６−クロロ−７，９−ジヒドロプリン−８−オンを得た。
実施例５
２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンの製造
吉草酸５ｇ中の実施例（１．１）で得た生成物２．３５３ｇ（１０ミリモル）、メタノール１０ｍＬおよび水１５ｍＬの混合物を、８０℃で４．５時間撹拝した。沈殿した固体をそれに続いて濾過し、濾液をＮａＯＨの濃縮液で中和した。酢酸エチルを用いて抽出し、一体にした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥した。回転蒸留器による濃縮の結果、生成混合物１．４０ｇが残り、その６５％（１Ｈ−ＮＭＲによって決定）が所望する生成物（収率５１％）であった。この生成物は、それ以上の精製はしなかった。
２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンの製造
吉草酸５ｇ中の実施例（１．１）で得た生成物２．３５３ｇ（１０ミリモル）、メタノール１０ｍＬおよび水１５ｍＬの混合物を、８０℃で４．５時間撹拝した。沈殿した固体をそれに続いて濾過し、濾液をＮａＯＨの濃縮液で中和した。酢酸エチルを用いて抽出し、一体にした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥した。回転蒸留器による濃縮の結果、生成混合物１．４０ｇが残り、その６５％（１Ｈ−ＮＭＲによって決定）が所望する生成物（収率５１％）であった。この生成物は、それ以上の精製はしなかった。
実施例６
２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンの製造とそれに続く２−アミノ−９−ブチル−６−クロロプリンヘの転化
（６．１）２，５−ジアミノ−４−ブチルアミノ−６−クロロピリミジン
２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン２．５ｇ（１４ミリモル）、ｎ−ブチルアミン１．３７ｇ（１８．７ミリモル）およびトリエチルアミン６ｍＬのブタノール６０ｍＬ中の懸濁液を、１００℃で９時間撹拝した。反応混合物を冷却し、回転蒸留器で濃縮して乾燥させた。残漬に水を添加し、生成物を、酢酸エチルを用いて抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、回転蒸留器で蒸発濃縮した後、残渣をイソプロピルエーテル１０ｍＬ中に懸濁し、生成物を演過し、乾燥した。橙赤色の固体２．２４ｇ（７５％）を得た。
２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンの製造とそれに続く２−アミノ−９−ブチル−６−クロロプリンヘの転化
（６．１）２，５−ジアミノ−４−ブチルアミノ−６−クロロピリミジン
２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン２．５ｇ（１４ミリモル）、ｎ−ブチルアミン１．３７ｇ（１８．７ミリモル）およびトリエチルアミン６ｍＬのブタノール６０ｍＬ中の懸濁液を、１００℃で９時間撹拝した。反応混合物を冷却し、回転蒸留器で濃縮して乾燥させた。残漬に水を添加し、生成物を、酢酸エチルを用いて抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、回転蒸留器で蒸発濃縮した後、残渣をイソプロピルエーテル１０ｍＬ中に懸濁し、生成物を演過し、乾燥した。橙赤色の固体２．２４ｇ（７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：５．４（broard，１Ｈ）；４．６（ｓ，２Ｈ）；３．４（ｔ，２Ｈ）；２．７（ｓ，２Ｈ）；１．６（ｍ，２Ｈ）；１．４（ｍ，２Ｈ）；０．９５（ｔ，３Ｈ）．
（６．２）２−アミノ−９−ブチル−６−クロロプリン
上記（６．１）で得た生成物１．０ｇ（４．６３ミリモル）のジメチルフォルムアミド１０ｍＬおよびオルト蟻酸エチル１０ｍＬ中の溶液を０℃まで冷却し、濃ＨＣｌ１０．５ｍＬを添加した。それに伴なって、温度は１０℃に上昇した。混合物を室温で２２時間撹拝した。完全に蒸発させ、ＨＣｌの０．５Ｍ溶液４０ｍＬを残漬に添加した。室温に２時間放置した後、黄色の溶液を、ＮａＯＨを用いてｐＨ８に調整し、その結果生じた懸濁液を、酢酸エチルを用いて、３回に抽出した。一体にした有機相を乾燥し、回転蒸留器で濃縮した。所望の生成物１．１ｇ（定量的）を純度９５％で得た(１Ｈ−ＮＭＲによる)。
上記（６．１）で得た生成物１．０ｇ（４．６３ミリモル）のジメチルフォルムアミド１０ｍＬおよびオルト蟻酸エチル１０ｍＬ中の溶液を０℃まで冷却し、濃ＨＣｌ１０．５ｍＬを添加した。それに伴なって、温度は１０℃に上昇した。混合物を室温で２２時間撹拝した。完全に蒸発させ、ＨＣｌの０．５Ｍ溶液４０ｍＬを残漬に添加した。室温に２時間放置した後、黄色の溶液を、ＮａＯＨを用いてｐＨ８に調整し、その結果生じた懸濁液を、酢酸エチルを用いて、３回に抽出した。一体にした有機相を乾燥し、回転蒸留器で濃縮した。所望の生成物１．１ｇ（定量的）を純度９５％で得た(１Ｈ−ＮＭＲによる)。
分光データは実施例（４．２）のものと類似であった。
Claims (8)
- 式Ｉ
Ｒ６−ＣＯＯＨ ＶＩ
［式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキル基であって分岐したものまたは分岐していないものを表すか、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基である。］のカルボン酸と、水性の、またはアルコール性の溶液中において反応させ、一般式ＶＩＩの最終生成物を得ることを特徴とする方法。 - 一般式ＩＩＩの中間体を単離することなく反応を実施することを特徴とする請求項１の方法。
- 第一段階で、アルカリ金属アルコラートを塩基として用いることを特徴とする請求項１または２の方法。
- 第二段階で、オキシ塩化リンを塩素化剤として用いることを特徴とする請求項１〜３のいずれかの方法。
- 第二段階で、アミドとしてジメチルフォルムアミド、Ｎ−フォルミルピペリジンまたはＮ，Ｎ−ジベンジルフォルムアミドを用いることを特徴とする請求項１〜４のいずれかの方法。
- 第二段階の塩素化を５０℃から還流温度までの温度で実施することを特徴とする請求項１〜５のいずれかの方法。
- 第三段階で、酢酸、プロピオン酸または吉草酸を脂肪族カルボン酸として用いることを特徴とする請求項１〜６のいずれかの方法。
- 第三段階で、反応を５０℃から１００℃までの温度で実施することを特徴とする請求項１〜７のいずれかの方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH129994 | 1994-04-27 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10149995A Division JP3811966B2 (ja) | 1994-04-27 | 1995-04-25 | Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドおよびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2006199707A true JP2006199707A (ja) | 2006-08-03 |
| JP4525625B2 JP4525625B2 (ja) | 2010-08-18 |
Family
ID=4207186
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10149995A Expired - Fee Related JP3811966B2 (ja) | 1994-04-27 | 1995-04-25 | Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドおよびその製造方法 |
| JP2006102585A Expired - Fee Related JP4525625B2 (ja) | 1994-04-27 | 2006-04-03 | ２，５−ジアミノ−４，６ジクロロピリミジンの製造方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10149995A Expired - Fee Related JP3811966B2 (ja) | 1994-04-27 | 1995-04-25 | Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドおよびその製造方法 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5583226A (ja) |
| EP (2) | EP0816344B1 (ja) |
| JP (2) | JP3811966B2 (ja) |
| KR (1) | KR100327996B1 (ja) |
| CN (2) | CN1065862C (ja) |
| AT (2) | ATE167672T1 (ja) |
| CA (1) | CA2145928C (ja) |
| CZ (1) | CZ287261B6 (ja) |
| DE (2) | DE59502637D1 (ja) |
| DK (2) | DK0816344T3 (ja) |
| ES (2) | ES2201229T3 (ja) |
| FI (2) | FI109119B (ja) |
| HU (3) | HU219986B (ja) |
| NO (2) | NO306461B1 (ja) |
| PL (1) | PL190855B1 (ja) |
| PT (1) | PT816344E (ja) |
| SK (1) | SK282208B6 (ja) |
| TW (1) | TW442474B (ja) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9402161D0 (en) | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Wellcome Found | Chloropyrimidine intermediates |
| CA2145928C (en) * | 1994-04-27 | 2007-10-09 | Gerhard Stucky | N-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide, and a process for its preparation |
| KR100606625B1 (ko) | 1998-10-30 | 2006-07-28 | 론자 아게 | 4-[(2',5'-디아미노-6'-할로피리미딘-4'-일)아미노]-시클로펜트-2-에닐메탄올의 제조 방법 |
| CA2348374C (en) * | 1998-10-30 | 2009-04-07 | Lonza Ag | Method for producing 4- [(2',5'- diamino-6'- halopyrimidine- 4'-yl)amino]- cyclopent- 2-enylmethanols |
| ES2187112T3 (es) * | 1998-12-21 | 2003-05-16 | Lonza Ag | Procedimiento para la preparacion de n-(amino-4,6-dihalogenopirimidin)-formamidas. |
| US6608199B2 (en) | 2000-07-07 | 2003-08-19 | Syngenta Limited | Synthesis of chlorinated pyrimidines |
| JP2002223094A (ja) * | 2001-01-25 | 2002-08-09 | Yokohama Rubber Co Ltd:The | 電波吸収体の構造 |
| US6982331B2 (en) * | 2001-06-08 | 2006-01-03 | Syngenta Crop Protection, Inc. | Synthesis of chlorinated pyrimidines |
| FR2849030A1 (fr) * | 2002-12-20 | 2004-06-25 | Isochem Sa | Procede de preparation des n-(2-amino-4, 6-dihalogenopyrimidin-5-yl) formamides |
| WO2004103979A1 (ja) * | 2003-05-26 | 2004-12-02 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Ｎ－（２－アミノ－４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）ホルムアミドの製造方法 |
| DE102004002055A1 (de) * | 2004-01-15 | 2005-08-11 | Degussa Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4,6-dichlor-5-formamidopyrimidin |
| CN101003511B (zh) * | 2007-01-19 | 2010-06-09 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的方法 |
| CN102127022A (zh) * | 2010-12-30 | 2011-07-20 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | 2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法 |
| CZ305457B6 (cs) * | 2011-02-28 | 2015-09-30 | Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. | Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití |
| CZ305750B6 (cs) * | 2012-01-26 | 2016-03-02 | Ústav Organické Chemie A Biochemie Akademie Věd Čr, V.V.I. | Způsob výroby N-9 substituovaných analogů purinu |
| CN102702110A (zh) * | 2012-05-24 | 2012-10-03 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种4-氨基-5,6-二氯嘧啶的制备方法 |
| WO2014023681A1 (en) * | 2012-08-06 | 2014-02-13 | Enantia, S.L. | A process for the preparation of an intermediate for a triazolopyrimidine carbonucleoside |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09508412A (ja) * | 1994-02-04 | 1997-08-26 | ザ、ウェルカム、ファンデーション、リミテッド | クロロピリミジン中間体 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8916698D0 (en) * | 1989-07-21 | 1989-09-06 | Beecham Group Plc | Novel process |
| CZ287049B6 (cs) * | 1992-01-22 | 2000-08-16 | Lonza A. G. | N-5-chráněné 2,5-diamino-4,6-dichlorpyrimidiny a způsob jejich přípravy |
| CA2145928C (en) * | 1994-04-27 | 2007-10-09 | Gerhard Stucky | N-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide, and a process for its preparation |
-
1995
- 1995-03-30 CA CA002145928A patent/CA2145928C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-25 AT AT95106220T patent/ATE167672T1/de active
- 1995-04-25 ES ES97114001T patent/ES2201229T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 DE DE59502637T patent/DE59502637D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 US US08/428,916 patent/US5583226A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 EP EP97114001A patent/EP0816344B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 DK DK97114001T patent/DK0816344T3/da active
- 1995-04-25 ES ES95106220T patent/ES2120099T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 DE DE59510726T patent/DE59510726D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 DK DK95106220T patent/DK0684236T4/da active
- 1995-04-25 PT PT97114001T patent/PT816344E/pt unknown
- 1995-04-25 EP EP95106220A patent/EP0684236B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 AT AT97114001T patent/ATE243200T1/de active
- 1995-04-25 JP JP10149995A patent/JP3811966B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-26 HU HU0003724A patent/HU219986B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-04-26 SK SK541-95A patent/SK282208B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-04-26 CZ CZ19951067A patent/CZ287261B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-26 HU HU9501194A patent/HU219716B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-04-26 HU HU0003725A patent/HU219712B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-04-26 NO NO951594A patent/NO306461B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-27 FI FI952009A patent/FI109119B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-04-27 CN CN95106201A patent/CN1065862C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-27 CN CNB991234553A patent/CN1193991C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-27 KR KR1019950010196A patent/KR100327996B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-04-27 PL PL308394A patent/PL190855B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-05-06 TW TW084104525A patent/TW442474B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-08-08 US US08/693,521 patent/US5693800A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-08 US US08/693,520 patent/US5663340A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-12 US US08/854,378 patent/US5744601A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-10-01 NO NO984588A patent/NO306859B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-02 FI FI20011433A patent/FI109693B/fi not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-03 JP JP2006102585A patent/JP4525625B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09508412A (ja) * | 1994-02-04 | 1997-08-26 | ザ、ウェルカム、ファンデーション、リミテッド | クロロピリミジン中間体 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4525625B2 (ja) | ２，５−ジアミノ−４，６ジクロロピリミジンの製造方法 | |
| JP3713724B2 (ja) | イミダゾピリジン誘導体の製造方法 | |
| FI93543C (fi) | Menetelmä pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JP3266951B2 (ja) | ２−置換−４，６−ジアルコキシピリミジンの製造方法 | |
| KR100262283B1 (ko) | N-5-보호된 2,5-디아미노-4,6-디클로로 피리미딘 및 그의 제조방법 | |
| AU744367B2 (en) | Method for preparing 3-cyano-2,4-dihalogen-5-fluor-benzoic acid | |
| JP2524491B2 (ja) | 新規なアミノカルボン酸エステル及びその製法 | |
| US6114527A (en) | Process for preparing substituted pyrimidine derivatives | |
| CA2512305C (en) | A process for the production of 2,5-diamino-4,6-dichloropyrmidine | |
| JP3031279B2 (ja) | ２−アルコキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オルの製造方法 | |
| US5523404A (en) | Process for preparing 5-chloro-4-hydroxypyrimidines | |
| WO1999044997A1 (fr) | 6-(α-FLUOROALKYL)-4-PYRIMIDONES ET LEUR PROCEDE DE PRODUCTION | |
| JPH0859630A (ja) | キナゾリン−２，４−ジオンの製造方法 | |
| JPH02225474A (ja) | ２，４―ジアミノ―６―ピペリジニル―ピリミジン―３―ｎ―オキシドの製造方法 | |
| JPH04295468A (ja) | ピペラジニルピリミジン誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091117 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100212 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100217 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100317 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100511 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100524 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130611 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |