CZ287261B6

CZ287261B6 - Process for preparing 2,5-diamino-4,6-dichloropyrimidine and formamide thereof, N-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide and 4,6-dichloropyrimidines

Info

Publication number: CZ287261B6
Application number: CZ19951067A
Authority: CZ
Inventors: Gerhard Dr Stucky; Ren Dr Imwinkelried
Original assignee: Lonza Ag
Priority date: 1994-04-27
Filing date: 1995-04-26
Publication date: 2000-10-11
Also published as: NO306461B1; NO306859B1; HU0003724D0; KR100327996B1; CN1113237A; ATE167672T1; NO951594D0; CN1193991C; ES2120099T3; HU219716B; EP0684236B2; PT816344E; ES2201229T3; US5583226A; FI952009A0; ES2120099T5; PL190855B1; NO984588D0; TW442474B; ATE243200T1

Description

Způsob výroby 2,5-diamino-4,6-dichlorpyrimidinu a jeho formamidu, N-(2-amino-4,6dichlorpyrimidin-5-yI)formamid a 4,6-dichIorpyrimidiny

Oblast techniky

Vynález se týká N-(2-amino-4,6—dichlorpyrimidin-5-yl)fbrmamidu a způsobu jeho výroby. Tato sloučenina je cenný meziprodukt pro výrobu antivirálních nukleotidových derivátů (PCTpřihláška WO 91/01 310).

Dosavadní stav techniky

Dosud jsou známé N-5-chráněné 2,5-diamino-4,6-dichlorpyrimidiny, které slouží jako meziprodukty k výrobě antivirálních nukleotidových derivátů (EP-A 0 522 758). Nedostatkem těchto sloučenin však je, že se špatně přeměňují na odpovídající nukleotidové deriváty.

Podstata vynálezu

Úkolem vynálezu bylo tedy poskytnout pyrimidinový derivát, se kterým se získají odpovídající nukleotidové deriváty v dobrém výtěžku jakož i hospodárný způsob výroby tohoto pyrimidinového derivátu.

Úkol byl řešen novým způsobem výroby podle nároku 1 a snovým N-(2-amino-4,6dichlorpyrimidin-5-yl)formamidem podle nároku 11. Jmenovaný formamid podle vynálezu je sloučenina, která ještě nebyla v literatuře popsána.

Způsob výroby N-(2-amino—4,6-dichlorpyrimidin-5-yl)formamidu a 2,5-diamino-4,6-dichlorpyrimidinu obecného vzorce VIII

(VIII) kde R znamená skupinu CHO nebo H, spočívá podle vynálezu v následujícím postupu.

V prvním způsobeném stupni se ester kyseliny aminomalonové obecného vzorce H

(II) kde Ri znamená Ci-C₆-alky lovou skupinu, nebo jeho sůl, cyklizuje s guanidinem nebo jeho solí v přítomnosti báze na 2,5-diamino-4,6-dihydroxypyridin vzorce ΙΠ

-1 CZ 287261 B6

NHj nebo jeho sůl.

Estery kyseliny aminomalonové obecného vzorce II, použité jako edukty, lze získat známým způsobem amidací odpovídajících derivátů esterů kyseliny malonové.

Jako báze se účelně používá, podle EP-A 0 552 758, alkoholát alkalického kovu, například methanolát sodný nebo methanolát draselný, ethanolát sodný nebo ethanolát draselný. Výhodně se používá in šitu vytvořený methanolát sodný v methanolu nebo ethanolát sodný v ethanolu.

Jako soli esteru kyseliny aminomalonové a guanidinu se účelně používají jejich hydrochloridové popř. hydrobromidové soli.

Účelně se cyklizace uskutečňuje při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku odpovídajícího rozpouštědla, výhodně při teplotě zpětného toku.

Po obvyklé reakční době mezi 2 a 6 h se pak popřípadě může izolovat meziprodukt vzorce III obvyklými metodami zpracování. Výhodně se syntéza konečného produktu vzorce I uskuteční bez izolace meziproduktu vzorce ΙΠ.

Druhý reakční stupeň se uskuteční tak, že se meziprodukt vzorce ΠΙ nebo jeho sůl chloruje pomocí chloračního činidla v přítomnosti amidu obecného vzorce IV

O

H-C-R₂ (IV) za vzniku 4,6-dichlorpyrimidinu obecného vzorce V

*5

Substituent R₅ znamená -NH₂. Substituent R₂ znamená buď

- pěti- nebo šestičlenný heterocykloalkylový zbytek, který je popřípadě na heteroatomu substituován, jako například piperidinyl-, morfolinyl- thiomorfolinyl-, pyrrolidinyl-, Nmethylpiperazinyl-, výhodně piperidinyl- nebo pyrrolidinyl-, nebo

- NR3R4, kde R₃ a R4 jsou stejné nebo rozdílné a znamená Ci-Ce-alkylovou skupinu, jako například methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, pentyl- nebo hexyl-, výhodně methyl-, nebo benzylovou skupinu.

Podle toho se mohou použít jako amidy vzorce IV Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-diethylformamid, Ν,Ν-diisopropylformamid, N-formylpiperidin, N-formylmorfolin, N-formylthiomorfolin, Ν,Ν-methylformylpiperazin nebo Ν,Ν-dibenzylformamid, výhodně Ν,Νdimethylformamid, N-formylpiperidin, nebo Ν,Ν-dibenzylformamid.

Jako soli meziproduktu podle vzorce III se účelně používají jeho hydrochloridové popř. hydrobromidové soli nebo jeho soli alkalických kovů, jako například jeho sodná nebo draselná sůl.

Jako chlorační činidlo se mohou použít v oboru běžně užívaná činidla, jako například oxidochlorid fosforečný, thionylchlorid, sulfúrylchlorid, chlorid fosforitý, chlorid fosforečný, fosgen nebo difosgen. Výhodně se jako chlorační činidlo použije oxidochlorid fosforečný.

Účelně se chlorační činidlo a amid (IV) použije v molámím poměru 1 ku 0,55 až 1 ku 10, výhodně v molámím poměru 1 ku 0,55 až 1 ku 1. Účelně se chlorace provádí při teplotě od 50 °C do teploty zpětného toku odpovídajícího rozpouštědla.

Jako rozpouštědlo pro chloraci se může použít shora popsaný amid. Chlorace se však může také ještě dodatečně provést v inertním rozpouštědle. Jako inertní rozpouštědla se mohou použít například toluen, xylen, chloroform, dichlormethan, dichlorethan nebo chlorbenzen, výhodně toluen nebo dichlorethan.

Po obvyklé reakční době od 3 do 24 h je možné izolovat odpovídající 4,6-dichlorpyrimidin obecného vzorce V (R₅—NH₂) v oboru běžným způsobem. Tyto 4,6-dichlorpyrimidiny nejsou v literatuře popsány a jsou proto jako nové meziprodukty pro výrobu N-(2-amino-4,6dichIorpyrimidin-5-yl)formamidu součástí vynálezu. Výhodnými zástupci 4,6-dichlorpyrimidinů (V, R₅=-NH₂) jsou 4,6-dichlor-N'-(dimethylaminomethylen)pyrimidin-2,5-diamin a 4,6-dichlor-N'-(piperidin-l-ylmethylen)pyrimidin-2,5-diamin.

Podle volby reakčních podmínek nebo podmínek zpracování se mohou izolovat také předstupně těchto 4,6-dichlorpyrimidinů (V). Tyto předstupně jsou rovněž definovány obecným vzorcem V. R5 pak znamená -NH-CH=O nebo -N=CH-R₂, kde R₂ má jmenovaný význam. Tyto předstupně nejsou rovněž známé z literatury a jsou proto jako nové meziprodukty pro výrobu N-(2-amino4,6-dichlorpyrimidin-5-yl)formamidu součástí vynálezu. Výhodnými zástupci jsou 4,6-dichlorN,N'-bis(dimethylaminomethylen)pyrimidin-2,5-diamin, 4,6-dichlor-N,N'-bis(piperidin-l-ylmethylen)pyrimidin-2,5-diamin, popř. N-[4,6-dichlor-5-(dimethylaminomethylenamino)pyrimidin-2-yl]formamid.

Ve třetím stupni postupu se 4,6-dichlorpyrimidiny obecného vzorce V přeměňují působením karboxylové kyseliny obecného vzorce VI

R^-COOH (VI), kde Ré znamená C]_C₆-alkylovou skupinu, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, nebo C₃-C₆cykloalkylovou skupinu, za vzniku konečného produktu vzorce VIII.

Jako karboxylová kyselina se může použít kyselina octová, propionová, máselná, pentankarboxylová, hexankarboxylová, isomáselná, pivalová, cyklopropankarboxylová, cyklopentankarboxylová nebo cyklohexankarboxylová. Účelně se používá kyselina octová, kyselina propionová nebo kyselina pivalinová. Účelně se karboxylová kyselina používá v koncentraci od 20 do 70 % obj., výhodně od 25 do 50 % obj.

-3CZ 287261 B6

Jestliže se použije vodná karboxylová kyselina obecného vzorce VI, vznikne N-(2-amino-4,6dichlorpyrimidin-5-yl)formamid vzorce I

O

NHj

Byla zjištěna následující skutečnost. Jestliže se použije karboxylová kyselina v posledním stupni (ve třetím stupni) ve vodném alkoholickém roztoku, vytvoří se přímo 2,5-diamino-4,6-dichlorpyrimidin vzorce VI, který se může také převést na odpovídající nukleotidový derivát. Proto je také způsob výroby 2,5-diamino-4,6-dichlorpyrimidinu vzorce VII

(VII) součástí vynálezu.

Jako vodně alkoholický roztok se může použít vodný roztok methanolu, ethanolu, propanolu, butanolu, pentanolu nebo hexanolu.

Účelně se reakce ve třetím stupni provádí při teplotě od 50 do 100 °C, výhodně při teplotě od 70 do 90 °C.

Po obvyklé reakční době od 1 do 10 h se může izolovat konečný produkt vzorce I nebo VII pomocí v boru běžnými postupy zpracování. Nový konečný produkt vzorce I jakož i známý produkt vzorce VII může být na rozdíl od známých N-5-chráněných 2,5-diamino-4,6dichlorpyrimidinů (EP-A- 0 552 758) snadno a v dobrém výtěžku přeměněn na odpovídající nukleotidový derivát.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 Výroba N-(2-amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-yl)formamidu

1.1 Výroba 4,6-dichlor-N'-(dimethylaminomethylen)pyrimidin-2,5-diaminu

Postup v jedné nádobě:

Suspenze 25 g (117 mmol) aminomalonesterhydrochloridu v 50 ml methanolu byla ochlazena na 10 °C a smíchána s 21,07 g methanolátu sodného (30% roztok v methanolu). Tato suspenze byla přikapána ke směsi 63,2 g (351 mmol) methanolátu sodného (30% roztok methanolu) a 12,55 g

-4CZ 287261 B6 (128,7 mmol) guanidinhydrochloridu v 50 ml methanolu. Reakční směs byla zahřáta na teplotu zpětného toku a pak byla při této teplotě míchána 16 h. K teplé suspenzi pak bylo přivedeno

13.5 g (370 mmol) plynné HC1. Pak byl methanol oddestilován. Během destilace bylo pomalu přikapáno celkem 200 ml toluenu. Potom, co byl oddestilován celý methanol, bylo přikapáno

71.6 g (468 mmol) POCI3 a pak při 80 °C 34,2 g (468 mmol) dimethylformamidu. Směs byla míchána 17,5 h při 80 °C, pak byla ochlazena na teplotu místnosti a smíchána pomalu s 64,7 g K2CO3 rozpuštěného ve 150 ml vody. Znovu byla zahřívána po dobu 5 h na teplotu 50 °C. Pak bylo 30% roztokem NaOH upraveno pH na hodnotu 7, reakční směs byla ochlazena a produkt byl filtrován. Po promytí vodou a sušení ve vakuu bylo získáno 23,2 g (85 %) čistého produktu jako světle hnědá pevná látka.

’Η-NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 2,9-3,0 (2s, 6H); 6,9 (s, 2H); 7,6 (s, 1H).

¹³C-NMR (DMSO, 100 MHz): 33,5; 39,3; 130,3; 153,5; 157,0; 157,1.

t.t.: 195 °C (dek.)

1.2 Výroba N-(2-amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-yl)formamidu

a) Roztok 2,35 g (10 mmol) produktu z příkladu 1.1 v 15 g 50% vodné kyseliny propionové byl míchán 7 h při 70 °C. Pak byl ochlazen a produkt byl filtrován. Po promytí vodou a sušení ve vakuu bylo získáno 1,66 g bílé pevné látky. Ta byla suspendována v 50 ml 2M roztoku K2CO3 a míchána 2 h při teplotě místnosti. Pak byla filtrována, promyta vodou a produkt byl sušen ve vakuu. Bylo získáno 1,33 g (64 %) čistého produktu jako téměř bílá pevná látka.

'H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 9,66-10,1 (b, 1H); 8,3 a 8,0 (2s, 1H); 7,7 a 7,6 (2s, 2H).

b) Bylo postupováno obdobně jako v případě a), jako karboxylová kyselina byla místo kyseliny propionové použita kyselina pivalinová a produkt byl zpracován odpovídajícím způsobem. Výtěžek byl 70 %.

Příklad 2 Výroba 4,6-dichlor-N'-(dimethylaminomethylen)pyrimidin-2,5-diaminu

2.1 Výroba 4,6-dichlor-N,N'-bis(dimethylaminomethylen)pyrimidin-2,5-diaminu

Suspenze 4,46 g (25 mmol) diaminodihydroxypyrimidinhydrochloridu ve 45 ml toluenu a 15,33 g (100 mmol) oxidochloridu fosforečného byla zahřáta na 90 °C. V průběhu 45 min bylo přikapáno 7,31 g (100 mmol) dimethylformamidu. Pak byla směs míchána 20 h při 90 °C. Reakční směs byla ochlazena a pomalu smíchána se 100 g 10% roztoku K2CO3. Pak bylo přidáno 19,5 g pevného K₂CO₃, aby se hodnota pH zvýšila na 7. Produkt byl extrahován třemi díly esteru kyseliny octové. Společné organické fáze byly sušeny nad MgSO4 a zahuštěny na rotačním odpařovánu. Bylo získáno 6,44 g světle hnědé pevné látky. Výtěžek: 89 %.

'H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 2,9-3,1 (2s, 6H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).

¹³C-NMR (DMSO, 100 MHz): 33,5; 39,4; 40,4; 134,2; 153,0; 158,0; 159,1.

t.t.: 121,5-123 °C.

CHN: počítáno pro Ci₀H₁₄C12N₆: C 41,54, H 4,88, N 29,06 nalezeno: C 41,4, H 4,58, N 28,6.

-5CZ 287261 B6

2.2 Výroba N-[4,6-dichlor-5-(dimethylaminomethylenamino)pyrimidin-2-yl]formamidu

Suspenze 3 g (10 mmol) produktu z příkladu 2.1 v 10 ml 50% vodného roztoku kyseliny octové byla míchána 4,5 h při teplotě místnosti. Pak byl produkt filtrován a 2x promyt pokaždé s 10 ml vody. Po sušení ve vakuu bylo získáno 2,18 g (83 %) čistého produktu jako bílá pevná látka.

‘H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 2,9-3,1 (2s, 6H); 7,7 (s, 1H); 9,2 (d, 1H); 11,2 (d, 1H).

¹³C-NMR (DMSO, 100 MHz): 33,6; 39,6; 136,9; 149,6; 153,4; 156,9; 162,5.

t.t.: 172,5-174 °C:

CHN: počítáno pro CgHgC^NsO: C 36,66, H 3,46, N 26,72 nalezeno: C 36,7, H 3,07, N 25,9.

2.3 Výroba 4,6-dichlor-N'-(dimethylaminomethylen)pyrimidin-2,5-diaminu

Roztok 1,85 g (7,1 mmol) produktu z příkladu 2.2 ve 25 ml 10% kyseliny sodné byl zahřát na 40 °C a při této teplotě míchán 1,5 h. Reakční směs byla ochlazena a pomocí 2M Κ₂ΟΟ₃upravena hodnota pH na 8,7. Vysrážený produkt byl filtrován a promyt vodou. Po sušení ve vakuu bylo získáno 1,52 g (91 %) čistého produktu jako bílá pevná látka.

Spektroskopické údaje obdobné jako shora.

2.4 Výroba 4,6-dichlor-N'-(dimethylaminomethylen)pyrimidin-2,5-diaminu

Postup v jedné nádobě:

Suspenze 4,46 g (25 mmol) diaminodihydroxypyrimidinhydrochloridu v 90 ml toluenu a 15,33 g (100 mmol) oxidochloridu fosforečného byla zahřáta na 80 °C. V průběhu 60 min bylo přikapáno 7,31 g (100 mmol) dimethylformamidu. Pak byla směs míchána 16 h při 80 °C. Reakční směs byla ochlazena a smíchána se 100 ml vody. Hodnota pH byla upravena na 1 společným množstvím 8,4 g Na₂CO3. Reakční směs byla zahřáta na 40 °C a míchána po dobu 4 h při této teplotě. Pak byla ochlazena na teplotu místnosti, neutralizována 30% roztokem NaOH a produkt byl filtrován. Po promytí vodou a sušení ve vakuu bylo získáno 5,5 g (95%) produkt jako béžová pevná látka. To odpovídá výtěžku 89 %.

Spektroskopické údaje obdobné jako shora.

Příklad 3 Výroba 4,6-dichlor-N'-(piperidin-l-ylmethylen)pyrimidin-2,5-diaminu

3.1 Výroba 4,6-dichlor-N,N'-bis(piperidin-l-ylmethylen)pyrimidin-2,5-diaminu

Suspenze 3,57 g (20 mmol) diaminodihydroxypyrimidinhydrochloridu ve 70 ml toluenu a 12,27 g (80 mmol) oxidochloridu fosforečného byla zahřáta na 80 °C. V průběhu 60 min bylo přikapáno 9,05 g (80 mmol) 1-formylpiperidinu. Pak byla směs míchána 22 h při 80 °C. Reakční směs byla ochlazena a smíchána s 100 ml 1M roztoku K₂CO₃. Pak byla hodnota pH upravena na 7 pomocí NaOH. Produkt byl extrahován třemi díly esteru kyseliny octové. Společné organické fáze byly sušeny nad MgSO₄ a zahuštěny na rotačním odpařováku. Bylo získáno 10,87 g oleje, který ještě obsahoval velmi mnoho N-formylpiperidinu. Produkt bylo možno vyčistit suspendováním v hexanu a následnou filtrací. Výtěžek: >90 %.

‘H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,5 (s, 1H); Ί,Ί (s, 1H); 3,4-3,8 (m, 8H); 1,5-1,9 (m, 12H).

-6CZ 287261 B6

3.2 Výroba 4,6-dichlor-N'-(piperidin-l-ylmethylen)pyrimidin-2,5-diaminu

Roztok 9,9 g (18,2 mmol) produktu z příkladu 3.1 v 73 10%ní HC1 byl nejprve míchán 4,5 h při teplotě místnosti a pak 2 h při 47 °C. Reakční směs byla ochlazena a pomocí 30% NaOH upravena hodnota pH na 7. Produkt byl filtrován, promyt vodou a sušen ve vakuu. Bylo získáno 4,68 g (88 %) produktu jako světle hnědá pevná látka.

Ή-NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,55 (s, 1H); 7,4 (s, 2H); 3,2-3,7 (m, 4H); 1,5-1,8 (m, 6H).

Příklad 4 Další přeměna N-(2-amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-yl)formamidu na amino-9-butyl6-chlorpurin

4.1 Výroba N-(2-amino-4-butylamin-6-chlorpyrimidin-5-yl)formamidu

Roztok 0,43 g (2 mmol) N-(2-amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-yl)formamidu a 0,31 g (4,2 mmol) n-butylaminu v 10 ml tetrahydrofuranu byl míchán 17 h při teplotě místnosti. Pak byla reakční směs smíchána s vodou a produkt byl extrahován esterem kyseliny octové. Po sušení organických fází nad MgSO₄ a zahuštění na rotačním odpařováku bylo získáno 0,49 g bílé pevné látky, kterou bylo možné vyčistit překrystalováním v toluenu. Bylo získáno 0,46 g čistého produktu, což odpovídalo kvantitativnímu výtěžku.

Ή-NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 9,0 a 8,6 (s a d, 1H); 8,1 a 7,8 (s a d, 1H); 7,0 a 6,75 (2t, 1H);

6,5 a 6,4 (2s, 2H); 3,3-3,4 (m, 2H); 1,4-1,6 (m, 2H); 1,2-1,4 (m, 2H); 0,9 (t, 3H).

4.2 Výroba 2-amino-9-butyl-6-chlorpurinu

Suspenze 0,51 g (2 mmol) produktu z příkladu 4.1 v 10 ml diethoxymethylacetátu se 3,5 h zahřívá na teplotu zpětného toku. Pak byla úplně zahuštěna a zbytek byl smíchán s 30 ml 0,5M roztokem HC1. Po 3 h při teplotě místnosti byla hodnota pH žlutého roztoku upravena s NaOH na 8 a vzniklá suspenze byla 3x extrahována esterem kyseliny octové. Společné organické fáze byly sušeny a zahuštěny na rotačním odpařováku. Bylo získáno 0,46 g (97 %) požadovaného produktu s obsahem 95 % (podle Ή-NMR).

’Η-NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,2 (s, d 1H); 6,9 (s, 2H); 4,05 (t, 2H); 1,6-1,9 (m, 2H); 1,1-1,4 (m, 2H); 0,9 (t, 3H).

4.3 Přeměna 5-(N-ethoxykarbonyl)-2-amino-4,6-dichlorpyrimidinu na 2-amino-9-butyl-6chlor-7,9-dihydropurin-8-on (Srovnávací příklad)

Jako srovnávací příklad byl 5-(N-ethoxykarbonyl)-2-amino-4,6-dichlorpyrimidin jako derivát N-5-chráněného 2,5-diamino-4,6-dichlorpyrimidinu (EP-A 0 552 758) přeměněn za obdobných podmínek jako v příkladě 4.

Za těchto podmínek však nebyl získán 2-amino-9-butyl-6-chlorpurin avšak 2-amino-9-butyl6-chlor-7,9-dihydropurin-8-on.

Příklad 5 Výroby 2,5-diamino-4,6-dichlorpyrimidinu

Směs 2,35 g (10 mmol) produktu z příkladu 1.1 v 5 g kyseliny pivalinové, 10 ml methanolu a 15 ml vody byla míchána 4,5 h při 80 °C. Pak byla vysrážená pevná látka filtrována a filtrát byl neutralizován koncentrovaným roztokem NaOH. Ten byl extrahován esterem kyseliny octové a společně organické fáze byly sušeny nad MgSO₄. Po zahuštění na rotačním odpařováku zůstalo

-7CZ 287261 B6

1,40 g směsi produktu, který byl z 65 % (určeno ¹ H-NMR) tvořen požadovaným produktem (výtěžek 51 %). Produkt nebyl dále čištěn.

Příklad 6 Další přeměna 2,5-diamino—4,6-dichlorpyrimidinu na 2-amino-9-butyl-6-chlorpurin

6.1 2,5-diamino—4-butylamin-6-chlorpyrimidin

Suspenze 2,5 g (14 mmol) 2,5-diamino—4,6-dichlorpyrimidinu, 1,37 g (18,7 mmol) n-butylaminu a 6 ml triethylaminu v 60 ml butanolu byla 9 h míchána při 100 °C. Pak byla reakční směs ochlazena a zahuštěna na rotačním odpařováku na sušinu. Zbytek byl smíchán s vodou a produkt byl extrahován esterem kyseliny octové. Po sušení organických fází nad Na₂SO4 a zahuštění na rotačním odpařováku byl zbytek suspendován v 10 ml isopropyletheru a produkt byl filtrován a sušen. Bylo získáno 2,24 g (75 %) oranžově červené pevné látky.

Ή-NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 5,4 (široké s, 1H); 4,6 (s, 2H); 3,4 (t, 2H); 2,7 (s, 2H); 1,6 (m, 2H); 1,4 (m, 2H); 0,95 (t, 3H).

6.2 Výroba 2-amino-9-butyl-6-chlorpurinu

Roztok 1,0 g (4,63 mmol) produktu z příkladu 6.1 v 10 ml dimethylformamidu a 10 ml ortoethylesteru kyseliny mravenčí byl ochlazen na 0 °C a smíchán s 0,5 ml koncentrované HC1. Přitom stoupla teplota na 10 °C. Pak byl roztok 22 h míchán při teplotě místnosti. Roztok byl úplně zahuštěn a zbytek byl smíchán se 40 ml 0,5M roztokem HC1. Po 2 h při pokojové teplotě byla hodnota pH žlutého roztoku upravena pomocí NaOH na 8 a vzniklá suspenze 3x extrahována esterem kyseliny octové. Společné organické fáze byly sušeny a zahuštěny na rotačním odpařováku Bylo získáno 1,1 g (kvantitativně) žádaného produktu s obsahem 95% (podle ^lH-NMR).

Spektroskopické údaje obdobné příkladu 4.2

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby N-(2-amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-yl)formamidu a 2,5-diamino-4,6dichlorpyrimidinu obecného vzorce VID (VIII), kde R znamená skupinu CHO nebo H, vyznačující se tím, že se v prvním stupni cyklizuje ester kyseliny aminomalonové obecného vzorce II

-8CZ 287261 B6 (II),

O O kde Ri znamená Ci-C₆-alkylovou skupinu, nebo jeho sůl, s guanidinem nebo jeho solí v přítomnosti báze na 2,5-diamino-4,6-dihydroxypyrimidin vzorce HI

Clil) nebo jeho sůl, ten se pak ve druhém stupni chloruje chloračním činidlem v přítomnosti amidu obecného vzorce IV

O

H-C-R₂ (IV), kde R₂ znamená pětičlenný nebo šestičlenný heterocykloalkylový zbytek, který je popřípadě na heteroatomu substituován, nebo -NR₃R4, kde R₃ a R4 jsou stejné nebo rozdílné a znamená CiC₆-alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, na 4,6-dichlorpyrimidin obecného vzorce V kde R₂ má uvedený význam a R₅ znamená -NH₂, a ten se pak ve třetím stupni přeměňuje karboxylovou kyselinou obecného vzorce VI

Rí-COOH (VI), kde R$ znamená Ci-C₆-alkylovou skupinu, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, nebo C₃-C6cykloalkylovou skupinu, na konečný produkt podle vzorce Vm.

-9CZ 287261 B6
2. Způsob výroby N-(2-amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-yl)formamidu vzorce I

O

NHj podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve třetím stupni použije vodná karboxylová kyselina obecného vzorce VI, kde má shora uvedený význam.
3. Způsob výroby 2,5-diamino-4,6-dichlorpyrimidinu vzorce VII (VII) podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve třetím stupni použije karboxylová kyselina obecného vzorce VI, kde R$ má shora uvedený význam, ve vodném alkoholickém roztoku.
4. Způsob podle jednoho z nároků laž3, vyznačující se tím, že se reakce provádí bez izolace meziproduktů vzorce ΠΙ.
5. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se v prvním stupni jako báze použije alkoholát alkalického kovu.
6. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se ve druhém stupni jako chlorační činidlo použije oxidochlorid fosforečný.
7. Způsob podle jednoho z nároků laž6, vyznačující se tím, že se ve druhém stupni jako amid použije dimethylformamid, N-formylpiperidin nebo N,N-dibenzylformamid.
8. Způsob podle jednoho z nároků laž7, vyznačující se tím, že se chlorace ve druhém stupni provádí při teplotě od 50 °C do teploty zpětného toku.
9. Způsob podle jednoho z nároků laž8, vyznačující se tím, že se ve třetím stupni jako alifatická karboxylová kyselina použije kyselina octová, kyselina propionová nebo kyselina pivalová.
10. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se reakce ve třetím stupni provádí při teplotě od 50 do 100 °C.

-10CZ 287261 B6
11. N-(2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-yl)formamid vzorce I

O
12. 4,6-Dichlorpyrimidiny obecného vzorce V kde R₂ má uvedený význam a R_s znamená -NH₂, -NH-CH=O nebo -N=CH-R₂, kde R₂ má uvedený význam, jako meziprodukty pro výrobu N-(2-amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-yl)formamidu vzorce I.
13. 4,6-Dichlor-N'-(dimethylaminomethylen)pyrimidin-2,5-diamin jako meziprodukt pro výrobu N-(2-amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-yl)formamidu vzorce I.
14. 4,6-Dichlor-N'-(piperidin-l-ylmethylen)pyrimidin-2,5-diamin jako meziprodukt pro výrobu N-(2-amino—4,6-dichlorpyrimidin-5-yl)formamidu vzorce I.