ES2201229T3 - Procedimiento para la preparacion de 2,5-diamino-4,6-dicloropirimidina. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de 2,5-diamino-4,6-dicloropirimidina.Info
- Publication number
- ES2201229T3 ES2201229T3 ES97114001T ES97114001T ES2201229T3 ES 2201229 T3 ES2201229 T3 ES 2201229T3 ES 97114001 T ES97114001 T ES 97114001T ES 97114001 T ES97114001 T ES 97114001T ES 2201229 T3 ES2201229 T3 ES 2201229T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- stage
- diamino
- acid
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
SE DESCRIBE UN NUEVO PROCEDIMIENTO PARA LA FABRICACION DE 2,5 DIAMINO OCEDIMIENTO, EN UN PRIMER PASO, UN ESTER AMINOMALONICO DE LA FORMULA GENERAL O SU SAL SE CICLIZA CON GUANIDINA O SU SAL EN PRESENCIA DE UNA BASE HASTA LLEGAR A 2,5 DROXIPIRIMIDINA DE LA FORMULA O SU SAL, ESTA, EN UN SEGUNDO PASO, SE CLORURA CON UN MEDIO DE CLORACION EN PRESENCIA DE UNA AMIDA DE LA FORMULA GENERAL HASTA LLEGAR A 4,6 INA DE LA FORMULA GENERAL, Y ESTA, EN UN TERCER PASO, SE TRANSFORMA CON UN ACIDO CARBONICO DE LA FORMULA GENERAL EN UNA SOLUCION ALCOHOLICA ACUOSA HASTA LLEGAR AL PRODUCTO FINAL SEGUN LA FORMULA I.
Description
Procedimiento para la preparación de
2,5-diamino-4,6-dicloropirimidina.
La invención se refiere a un procedimiento para
la preparación de la
2,5-diamino-4,6-dicloropirimidina
de la fórmula
Este compuesto es un valioso producto intermedio
para la preparación de derivados de nucleótidos antivirales.
Hasta ahora son conocidas
2,5-diamino-4,6-dicloropirimidinas
N-5 protegidas, que sirven como productos
intermedios para la preparación de derivados de nucleótidos
antivirales (documento EP-A 0 552 758). Sin embargo,
estos compuestos tienen la desventaja de que pueden reaccionar mal
para dar los correspondientes derivados de nucleótidos.
Al contrario de lo que sucede con estos derivados
de la pirimidina protegidos, la
2,5-diamino-4,6-dicloropirimidina
de la fórmula I puede transformarse de manera fácil y con buen
rendimiento en el correspondiente derivado de nucleótido.
Era, pues, misión de la invención poner a
disposición un procedimiento rentable para la preparación de
2,5-diamino-4,6-dicloropirimidina
de la fórmula I.
Este problema se resolvió con el procedimiento de
acuerdo con la invención según la reivindicación 1.
En la primera etapa del procedimiento se cicla un
éster aminomalónico de la fórmula general
en donde R_{1} significa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, o su sal, con guanidina o su sal,
en presencia de una base, para dar
2,5-diamino-4,6-dihidroxipirimidina
de la
fórmula
o su
sal
Los ésteres aminomalónicos de la fórmula general
II, empleados como eductos, pueden obtenerse, de manera conocida,
por aminación de los correspondientes derivados de éster
malónico.
Como base se emplea convenientemente, conforme al
documento EP-A-0 552 758, un
alcoholato de metal alcalino tal como, por ejemplo, metanolato
sódico o potásico, o etanolato sódico o potásico. Preferentemente
se aplica metanolato sódico en metanol o etanolato sódico en etanol
formado in situ.
Como sales del éster aminomalónico y de la
guanidina se emplean convenientemente sus sales hidrocloruro o
hidrobromuro.
Convenientemente, la ciclación se realiza a una
temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo del disolvente correspondiente,
preferentemente a la temperatura de reflujo.
Después de un tiempo habitual de reacción
comprendido entre 2 y 6 h, se puede entonces aislar eventualmente
el producto intermedio según la fórmula III mediante métodos
habituales de elaboración. Preferentemente, la síntesis del producto
final según la fórmula I se efectúa sin aislar el producto
intermedio según la fórmula III.
La segunda etapa del procedimiento se efectúa de
tal manera que el producto intermedio según la fórmula III o su sal
se clora con un agente de cloración en presencia de una amida de la
fórmula general
IVH---
\
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---R_{2}
para dar una
4,6-dicloropirimidina de la fórmula
general
El sustituyente R_{5} significa -NH_{2},
-NH-CH=O o -N=CH-R_{2}.
El sustituyente R_{2} significa
- -
- un radical N-heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, que eventualmente está sustituido en el átomo de nitrógeno, tal como por ejemplo piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, N-metilpiperazinilo, preferentemente piperidinilo o pirrolidinilo, o bien
- -
- NR_{3}R_{4}, en donde R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes y representan un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, tal como por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo o hexilo, preferentemente metilo, o un grupo bencilo.
El radical N-heterocicloalquilo
puede contener adicionalmente otros heteroátomos tal como, p. ej.,
un átomo de oxígeno.
Por consiguiente, como amidas de la fórmula IV
pueden aplicarse N,N-dimetilformamida,
N,N-dietilformamida,
N,N-diisopropilformamida,
N-formilpiperidina,
N-formilmorfolina,
N-formiltiomorfolina,
N,N-metilformilpiperazina o
N,N-dibencilformamida, preferentemente
N,N-dimetilformamida,
N-formilpiperidina o
N,N-dibencilformamida.
Como sales del producto intermedio según la
fórmula III se emplean convenientemente sus sales hidrocloruro o
hidrobromuro, o sus sales de metales alcalinos, tales como por
ejemplo sus sales sódica o potásica.
Como agentes de cloración pueden aplicarse los
habituales para el técnico en la materia tales como, por ejemplo,
oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, cloruro de sulfurilo,
tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, fosgeno o difosgeno.
Preferentemente, como agente de cloración se emplea oxicloruro de
fósforo.
Convenientemente, el agente de cloración y la
amida (IV) se aplican en la relación molar de 1 a 0,55 hasta 1 a
10, preferentemente en la relación molar de 1 a 0,55 hasta 1 a
1.
La cloración se realiza convenientemente a una
temperatura comprendida entre 50ºC y la temperatura de reflujo del
correspondiente disolvente.
Como disolvente para la cloración puede aplicarse
la amida antes descrita. Sin embargo, la cloración puede realizarse
también adicionalmente en un disolvente inerte. Como disolventes
inertes pueden aplicarse, por ejemplo, tolueno, xileno, cloroformo,
diclorometano, dicloroetano o clorobenceno, preferentemente tolueno
o dicloroetano.
Después de un tiempo habitual de reacción de 3 a
24 h puede aislarse, de manera conocida por el técnico en la
materia, la correspondiente 4,6-dicloropirimidina
de la fórmula general V (R_{5} = -NH_{2}). Estas
4,6-dicloropirimidinas son nuevos productos
intermedios para la preparación de
2,5-diamino-4,6-dicloropirimidina.
Son representantes preferidos de las
4,6-dicloropirimidinas V (R_{5} = -NH_{2}) la
4,6-dicloro-N'-(dimetilaminometilen)pirimidin-2,5-diamina
y la
4,6-dicloro-N'-(piperidin-1-ilmetilen)pirimidin-2,5-diamina.
Según se elijan las condiciones de reacción o de
elaboración pueden aislarse también precursores de estas
4,6-dicloropirimidinas (V). Estos precursores están
de- finidos igualmente por la fórmula general V. R_{5} significa
entonces -NH-CH=O o -N=CH-R_{2},
en donde R_{2} tiene el significado mencionado. Estos precursores
son igualmente nuevos productos intermedios para la preparación de
2,5-diamino-4,6-dicloropirimidina.
Son representantes preferidos la
4,6-dicloro-N,N'-bis(dimetilaminometilen)pirimidin-2,5-diamina,
4,6-dicloro-N,N'-bis(piperidin-1-ilmetilen)-pirimidin-2,5-diamina
o
N-[4,6-dicloro-5-dimetila-minometilenamino)pirimidin-2-il]formamida.
En la tercera etapa del procedimiento se hacen
reaccionar las 4,6-dicloropirimidinas de la fórmula
general V con un ácido carboxílico de la fórmula general
VIR_{6}-COOH
en donde R_{6} significa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, ramificado o sin ramificar, o un
grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, en una solución
acuoso-alcohólica para dar directamente el producto
final según la fórmula
I.
Como ácidos carboxílicos pueden aplicarse el
ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido
pentanocarboxílico, ácido hexanocarboxílico, ácido isobutírico,
ácido pivalínico, ácido ciclopropanocarboxílico, ácido
ciclopentanocarboxílico o ácido ciclohexanocarboxílico.
Convenientemente se aplica el ácido acético, ácido propiónico o
ácido pivalínico.
Convenientemente, el ácido carboxílico se aplica
en una concentración de 20 a 70% en volumen, preferentemente de 25
a 50% en volumen.
Como solución acuoso-alcohólica
puede aplicarse una solución acuosa de metanol, etanol, propanol,
butanol, pentanol o hexanol.
Convenientemente, la reacción se realiza en la
tercera etapa a una temperatura de 50 a 100ºC, preferentemente a
una temperatura de 70 a 90ºC.
Después de un tiempo habitual de reacción de 1 a
10 h puede aislarse el producto final según la fórmula I mediante
métodos de elaboración habituales para el técnico en la materia. El
producto final según la fórmula I, a diferencia de las conocidas
2,5-diamino-4,6-dicloropirimidinas
N-5 protegidas (documento
EP-A-0 552 758), puede
transformarse en el correspondiente derivado de nucleótido de manera
sencilla y con un buen rendimiento.
Una suspensión de 25 g (117 milimoles) de
hidrocloruro de éster aminomalónico en 50 ml de metanol se enfrió
hasta 10ºC y se mezcló con 21,07 g de metanolato sódico (al 30% en
metanol). Esta suspensión se añadió gota a gota a una mezcla de
63,2 g (351 milimoles) de metanolato sódico (solución al 30% en
metanol) y 12,55 g (128,7 milimoles) de hidrocloruro de guanidina
en 50ml de metanol. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y, a
continuación, se agitó durante 16 horas a esta temperatura. A la
suspensión caliente se introdujeron a continuación 13,5 g (370
milimoles) de HCl gaseoso. A continuación, el metanol se separó por
destilación. Durante la destilación se añadieron gota a gota
lentamente, en total, 200ml de tolueno. Una vez que se hubo
separado por destilación todo el metanol se añadieron gota a gota
71,6 g (468 milimoles) de POCl_{3} y, a continuación, a 80ºC,
34,2 g (468 milimoles) de dimetilformamida. Se dejó agitar durante
17,5 horas a 80ºC, se enfrió luego hasta la temperatura ambiente y
se mezcló lentamente con 64,7 g de K_{2}CO_{3}, disueltos en 150
ml de agua. Se calentó nuevamente a 50ºC durante 5 horas. Después
se ajustó el pH a 7 con solución al 30% de NaOH, se enfrió la
mezcla de reacción y se filtró el producto. Después de lavar con
agua y secar al vacío se obtuvieron 23,2 g (85%) de producto puro en
forma de un sólido pardo claro.
| ^{1}H-RMN (DMSO, 400 MHz) \delta: | 2,9-3,0 (2s, 6H); |
| 6,9 (s, 2H); | |
| 7,6 (s, 1H). |
| ^{13}C-RMN (DMSO, 100 MHz): | 33,5; |
| 39,3; | |
| 130,3; | |
| 153,5; | |
| 157,0; | |
| 157,1. | |
| p.f. 195ºC (desc.) |
Una suspensión de 4,46 g (25 milimoles) de
hidrocloruro de diaminodihidroxipirimidina en 45 ml de tolueno y
15,33 g (100 milimoles) de oxicloruro de fósforo se calentó a 90ºC.
En el transcurso de 45 minutos se añadieron gota a gota 7,31 g (100
milimoles) de dimetilformamida. A continuación, se agitó durante 20
horas a 90ºC. Se dejó enfriar y la mezcla de reacción se combinó
lentamente con 100 g de solución de K_{2}CO_{3} al 10%. A
continuación se añadieron 19,5 g de K_{2}CO_{3} sólido, con lo
que el pH ascendió a 7. El producto se extrajo con tres porciones de
acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron en el evaporador rotatorio. Se
obtuvieron 6,44 g de un sólido pardo claro. Rendimiento
89%.
| ^{1}H-RMN (DMSO, 400 MHz) \delta: | 2,9-3,1 (4s, 12 H); |
| 7,6 (s, 1H); | |
| 8,5 (s, 1H). | |
| ^{13}C-RMN (DMSO, 100 MHz): | 33,5; |
| 39,4; | |
| 40,4; | |
| 134,2; | |
| 153,0; | |
| 156,7; | |
| 158,0; | |
| 159,1. | |
| p.f.: 121,5-123ºC | |
| C H N: calculado para C_{10}H_{14}Cl_{2}N_{6}: | C 41,54, H 4,88, N 29,06; |
| encontrado: | C 41,4, H 4,58, N 28,6. |
Una suspensión de 3 g (10 milimoles) del producto
obtenido en 2.1 en 10 ml de ácido acético acuoso al 50% se agitó
durante 4,5 horas a la temperatura ambiente. A continuación, se
filtró el producto y se lavó 2 veces con 10ml de agua cada vez.
Después de secar al vacío, se obtuvieron 2,18 g (83%) de producto
puro en forma de un sólido blanco.
| ^{1}H-RMN (DMSO, 400 MHz) \delta: | 2,9-3,1 (2s, 6H); |
| 7,7 (s, 1H); | |
| 9,2 (d, 1H); | |
| 11,2 (d, 1H). | |
| ^{13}C-RMN (DMSO, 100 MHz): | 33,6; |
| 39,6; | |
| 136,9; | |
| 149,6; | |
| 153,4; | |
| 156,9; | |
| 162,5. | |
| p.f.: 172,5-174ºC. |
| CHN: calculado para C_{8}H_{9}Cl_{2}N_{5}O: | C 36,66, H 3,46, N 26,72; |
| encontrado: | C 36,7, H 3,07, N 25,9. |
Una solución de 1,85 g (7,1 milimoles) del
producto obtenido en 2.2 en 25ml de ácido clorhídrico al 10% se
calentó hasta 40ºC y se agitó durante 1,5 horas a esta temperatura.
La mezcla de reacción se refrigeró y se ajustó el pH a 8,7 con
K_{2}CO_{3} 2M. El producto precipitado se filtró y se lavó con
agua. Después de secar al vacío, se obtuvieron 1,52 g (91%) de
producto puro en forma de un sólido blanco.
Una suspensión de 4,46 g (25 milimoles) de
hidrocloruro de diaminodihidroxipirimidina en 90 ml de tolueno y
15,33 g (100 milimoles) de oxicloruro de fósforo se calentó hasta
80ºC. En el transcurso de 60 minutos se añadieron gota a gota 7,31
g (100 milimoles) de dimetilformamida. A continuación se agitó
durante 16 horas a 80ºC. Se dejó enfriar y la mezcla de
reacción se combinó con 100 ml de agua. Con un total de 8,4 g de
Na_{2}CO_{3} se ajustó el pH a 10. Se calentó hasta 40ºC y la
mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a esta temperatura. A
continuación se enfrió hasta la temperatura ambiente, se neutralizó
con solución de NaOH al 30% y se filtró el producto. Después de
lavar con agua y secar al vacío se obtuvieron 5,5 g (al 95%) de
producto en forma de un sólido beige. Esto corresponde a un
rendimiento de 89%.
Una suspensión de 3,57 g (20 milimoles) de
hidrocloruro de diaminodihidroxipirimidina en 70 ml de tolueno y
12,27 g (80 milimoles) de oxicloruro de fósforo se calentó hasta
80ºC. En el transcurso de 60 minutos se añadieron gota a gota 9,05
g (80 milimoles) de 1-formilpiperidina. A
continuación se agito durante 22 horas a 80ºC. Se dejó enfriar y
la mezcla de reacción se combinó con 100 ml de solución de
K_{2}CO_{3} 1M. A continuación se ajustó el pH a 7 con NaOH. El
producto se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Las
fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron en el evaporador rotatorio. Se obtuvieron 10,87 g de
aceite que todavía contenía muchísima
N-formilpiperidina. El producto se pudo purificar
mediante suspensión en hexano y subsiguiente filtración.
Rendimiento: > 90%.
| ^{1}H-RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: | 8,8 (s, 1H); |
| 7,7 (s, 1H); | |
| 3,4-3,8 (m, 8H); | |
| 1,5-1,9 (m, 12H). |
Una solución de 9,9 g (18,2 milimoles) del
producto obtenido en 3.1 en 73 g de HCl al 10% se agitó primero
durante 4,5 horas a la temperatura ambiente y a continuación durante
2 horas a 47ºC. Se enfrió y se ajustó el pH a 7 con NaOH al 30%. El
producto se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío. Se
obtuvieron 4,68 g (88%) de producto en forma de un sólido pardo
claro.
| ^{1}H-RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: | 7,55 (s, 1H); |
| 7,4 (s, 2H); | |
| 3,2-3,7 (m, 4H); | |
| 1,5-1,8 (m, 6H). |
\newpage
Una mezcla de 2,35 g (10 milimoles) del producto
obtenido en el Ejemplo 1 en 5 g de ácido pivalínico, 10 ml de
metanol y 15 ml de agua se agitó durante 4,5 horas a 80ºC. A
continuación se filtró el sólido precipitado y se neutralizó el
filtrado con solución concentrada de NaOH. Se extrajo con acetato
de etilo y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre
MgSO_{4}. Después de concentrar en el evaporador rotatorio
quedaron 1,40 g de una mezcla de productos que hasta un 65%
(determinado según ^{1}H-RMN) consistía en el
producto deseado (rendimiento 51%). El producto no se siguió
purificando.
Claims (8)
1. Procedimiento para la preparación de
2,5-diamino-4,6-dicloropirimidina
de la fórmula
caracterizado porque en la primera etapa
se cicla un éster aminomalónico de la fórmula
general
en donde R_{1} significa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, o su sal, con guanidina o su sal,
en presencia de una base para dar la
2,5-diamino-4,6-dihidroxipirimidina
de la
fórmula
o su sal, ésta luego, en la segunda etapa, se
clora con un agente de cloración en presencia de una amida de la
fórmula
general
IVH---
\
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---R_{2}en donde R_{2} significa un radical
N-heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, que
eventualmente está sustituido en el átomo de nitrógeno, o significa
-NR_{3}R_{4}, en donde R_{3} y R_{4} son iguales o
diferentes y representan un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} o un grupo bencilo, para dar una
4,6-dicloropirimidina de la fórmula
general
\newpage
en donde R_{2} tiene el significado mencionado
y R_{5} significa -NH_{2}, -NH-CH=O o
-N=CH-R_{2}, en donde R_{2} está definido como
antes, y ésta luego, en la tercera etapa, se hace reaccionar con un
ácido carboxílico de la fórmula
general
VIR_{6}-COOH
en donde R_{6} significa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, ramificado o sin ramificar, o un
grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, en una solución
acuosa-alcohólica para dar el producto final según
la fórmula
I.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la reacción se realiza sin aislar los
productos intermedios de la fórmula III.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque en la primera etapa se emplea como base
un alcoholato de metal alcalino.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque en la segunda
etapa se emplea como agente de cloración el oxicloruro de
fósforo.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque en la segunda
etapa se emplea como amida dimetilformamida,
N-formilpiperidina o
N,N-dibencilformamida.
6. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la cloración en
la segunda etapa se realiza a una temperatura comprendida entre
50ºC y la temperatura de reflujo.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque en la tercera
etapa se emplea como ácido carboxílico alifático el ácido acético,
ácido propiónico o ácido pivalínico.
8. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la reacción en
la tercera etapa se realiza a una temperatura comprendida entre 50
y 100ºC.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH129994 | 1994-04-27 | ||
| CH1299/94 | 1994-04-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2201229T3 true ES2201229T3 (es) | 2004-03-16 |
Family
ID=4207186
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES97114001T Expired - Lifetime ES2201229T3 (es) | 1994-04-27 | 1995-04-25 | Procedimiento para la preparacion de 2,5-diamino-4,6-dicloropirimidina. |
| ES95106220T Expired - Lifetime ES2120099T5 (es) | 1994-04-27 | 1995-04-25 | Procedimiento para preparar n-(2-amino-4,6-dicloropirimidin-5-il)formamida. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES95106220T Expired - Lifetime ES2120099T5 (es) | 1994-04-27 | 1995-04-25 | Procedimiento para preparar n-(2-amino-4,6-dicloropirimidin-5-il)formamida. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5583226A (es) |
| EP (2) | EP0816344B1 (es) |
| JP (2) | JP3811966B2 (es) |
| KR (1) | KR100327996B1 (es) |
| CN (2) | CN1065862C (es) |
| AT (2) | ATE167672T1 (es) |
| CA (1) | CA2145928C (es) |
| CZ (1) | CZ287261B6 (es) |
| DE (2) | DE59502637D1 (es) |
| DK (2) | DK0816344T3 (es) |
| ES (2) | ES2201229T3 (es) |
| FI (2) | FI109119B (es) |
| HU (3) | HU219986B (es) |
| NO (2) | NO306461B1 (es) |
| PL (1) | PL190855B1 (es) |
| PT (1) | PT816344E (es) |
| SK (1) | SK282208B6 (es) |
| TW (1) | TW442474B (es) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9402161D0 (en) | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Wellcome Found | Chloropyrimidine intermediates |
| CA2145928C (en) * | 1994-04-27 | 2007-10-09 | Gerhard Stucky | N-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide, and a process for its preparation |
| KR100606625B1 (ko) | 1998-10-30 | 2006-07-28 | 론자 아게 | 4-[(2',5'-디아미노-6'-할로피리미딘-4'-일)아미노]-시클로펜트-2-에닐메탄올의 제조 방법 |
| CA2348374C (en) * | 1998-10-30 | 2009-04-07 | Lonza Ag | Method for producing 4- [(2',5'- diamino-6'- halopyrimidine- 4'-yl)amino]- cyclopent- 2-enylmethanols |
| ES2187112T3 (es) * | 1998-12-21 | 2003-05-16 | Lonza Ag | Procedimiento para la preparacion de n-(amino-4,6-dihalogenopirimidin)-formamidas. |
| US6608199B2 (en) | 2000-07-07 | 2003-08-19 | Syngenta Limited | Synthesis of chlorinated pyrimidines |
| JP2002223094A (ja) * | 2001-01-25 | 2002-08-09 | Yokohama Rubber Co Ltd:The | 電波吸収体の構造 |
| US6982331B2 (en) * | 2001-06-08 | 2006-01-03 | Syngenta Crop Protection, Inc. | Synthesis of chlorinated pyrimidines |
| FR2849030A1 (fr) * | 2002-12-20 | 2004-06-25 | Isochem Sa | Procede de preparation des n-(2-amino-4, 6-dihalogenopyrimidin-5-yl) formamides |
| WO2004103979A1 (ja) * | 2003-05-26 | 2004-12-02 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Ｎ－（２－アミノ－４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）ホルムアミドの製造方法 |
| DE102004002055A1 (de) * | 2004-01-15 | 2005-08-11 | Degussa Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4,6-dichlor-5-formamidopyrimidin |
| CN101003511B (zh) * | 2007-01-19 | 2010-06-09 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的方法 |
| CN102127022A (zh) * | 2010-12-30 | 2011-07-20 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | 2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法 |
| CZ305457B6 (cs) * | 2011-02-28 | 2015-09-30 | Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. | Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití |
| CZ305750B6 (cs) * | 2012-01-26 | 2016-03-02 | Ústav Organické Chemie A Biochemie Akademie Věd Čr, V.V.I. | Způsob výroby N-9 substituovaných analogů purinu |
| CN102702110A (zh) * | 2012-05-24 | 2012-10-03 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种4-氨基-5,6-二氯嘧啶的制备方法 |
| WO2014023681A1 (en) * | 2012-08-06 | 2014-02-13 | Enantia, S.L. | A process for the preparation of an intermediate for a triazolopyrimidine carbonucleoside |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8916698D0 (en) * | 1989-07-21 | 1989-09-06 | Beecham Group Plc | Novel process |
| CZ287049B6 (cs) * | 1992-01-22 | 2000-08-16 | Lonza A. G. | N-5-chráněné 2,5-diamino-4,6-dichlorpyrimidiny a způsob jejich přípravy |
| GB9402161D0 (en) * | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Wellcome Found | Chloropyrimidine intermediates |
| CA2145928C (en) * | 1994-04-27 | 2007-10-09 | Gerhard Stucky | N-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide, and a process for its preparation |
-
1995
- 1995-03-30 CA CA002145928A patent/CA2145928C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-25 AT AT95106220T patent/ATE167672T1/de active
- 1995-04-25 ES ES97114001T patent/ES2201229T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 DE DE59502637T patent/DE59502637D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 US US08/428,916 patent/US5583226A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 EP EP97114001A patent/EP0816344B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 DK DK97114001T patent/DK0816344T3/da active
- 1995-04-25 ES ES95106220T patent/ES2120099T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 DE DE59510726T patent/DE59510726D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 DK DK95106220T patent/DK0684236T4/da active
- 1995-04-25 PT PT97114001T patent/PT816344E/pt unknown
- 1995-04-25 EP EP95106220A patent/EP0684236B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 AT AT97114001T patent/ATE243200T1/de active
- 1995-04-25 JP JP10149995A patent/JP3811966B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-26 HU HU0003724A patent/HU219986B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-04-26 SK SK541-95A patent/SK282208B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-04-26 CZ CZ19951067A patent/CZ287261B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-26 HU HU9501194A patent/HU219716B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-04-26 HU HU0003725A patent/HU219712B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-04-26 NO NO951594A patent/NO306461B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-27 FI FI952009A patent/FI109119B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-04-27 CN CN95106201A patent/CN1065862C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-27 CN CNB991234553A patent/CN1193991C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-27 KR KR1019950010196A patent/KR100327996B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-04-27 PL PL308394A patent/PL190855B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-05-06 TW TW084104525A patent/TW442474B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-08-08 US US08/693,521 patent/US5693800A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-08 US US08/693,520 patent/US5663340A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-12 US US08/854,378 patent/US5744601A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-10-01 NO NO984588A patent/NO306859B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-02 FI FI20011433A patent/FI109693B/fi not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-03 JP JP2006102585A patent/JP4525625B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2201229T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de 2,5-diamino-4,6-dicloropirimidina. | |
| KR100645270B1 (ko) | Ｎ-(아미노-4,6-다이할로피리미딘)포름아미드의 제조 방법 | |
| PT741710E (pt) | Intermediarios de cloropirimidina | |
| US5216161A (en) | Process for preparing 2,5-diamino-4,6-dichloropyrimidine | |
| US8252927B2 (en) | Synthesis of substituted 4-amino-pyrimidines | |
| HUT73357A (en) | Process for the preparation of substituted 4,6-diamino-5-cyanopyrimidine derivatives | |
| HU213453B (en) | Method for producing sulfonylurea-derivatives | |
| SK279618B6 (sk) | N-5-chránené 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidíny a s | |
| WO2021165339A1 (en) | Preparation of a nonsteroidal analgesic | |
| US4935516A (en) | Process for preparing 4-hydroxypyrimidine | |
| CA2512305C (en) | A process for the production of 2,5-diamino-4,6-dichloropyrmidine | |
| US6982331B2 (en) | Synthesis of chlorinated pyrimidines | |
| US3472847A (en) | Conversion of pyrazinoylcyanamides to pyrazinoylguanidines | |
| US20020055633A1 (en) | Synthesis of chlorinated pyrimidines | |
| IL129935A (en) | Chloropyrimidine intermediates for preparing 2-aminopurine nucleoside analogues and their preparation |