KR100645270B1 - N-(아미노-4,6-다이할로피리미딘)포름아미드의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 하기 화학식 1 또는 2의 N-(아미노-4,6-다이할로피리미딘)포름아미드를,
삭제
하기 화학식 3의 2,5-다이아미노-4,6-다이할로피리미딘으로부터 제조하는 것에 관한 것이다.
N-(2-아미노-4,6-다이할로피리미딘-5-일)포름아미드와 같은 N-(아미노-4,6-다이할로피리미딘)포름아미드는, 항바이러스성 뉴클레오타이드 유도체 제조에 있어 중요한 중간체이다 (EP-A 0 684 236).
현재까지, N-(2-아미노-4,6-다이할로피리미딘-5-일)포름아미드의 수많은 제조방법이 알려져 왔다. 일례로, EP-A 0 684 236는, 아미노말로닉 에스테르로부터 시작하여 N-(2-아미노-4,6-다이할로피리미딘-5-일)포름아미드를 제조하는 방법을 기술하였다. 이 방법에서, 알콕사이드 존재하에 구아니딘으로 아미노말로닉 에스테르를 먼저 2,5-다이아미노-4,6-다이하이드록시피리미딘으로 고리화하고, 이후 다이메틸포름아미드의 존재하에서 포스포러스 옥시클로라이드를 사용하여 상기로부터 4,6-다이클로로-N'-(다이메틸아미노메틸렌)피리미딘-2,5-다이아민을 제조한다. 수성 프로피온산을 이용하여 후자를 목적 생성물로 이후 전환시킨다.
이 방법의 단점은, 한편으로는 목적 생성물의 수율이 그리 높지 않다는 것과, 다른 한 편으로는 이 방법이 3 단계를 거쳐 진행된다는 점이다.
현재까지, 2,5-다이아미노-4,6-다이클로로피리미딘과 같은 2,5-다이아미노-4,6-다이할로피리미딘의 다수의 제조 방법이 공지되어 있다. 일례로, WO 91/01310 에는, 포스포러스 옥시클로라이드 및 4차 암모늄할라이드 또는 약염기성 3차 아민 또는 그의 염의 존재하에서, 2,5-다이아미노-4,6-다이하이드록시피리미딘으로부터 2,5-다이아미노-4,6-다이클로로피리미딘을 제조하는 방법을 기재하고 있다. 이 방법에서는, 포스포러스 옥시클로라이드가 용매로 사용된다.
이 방법은, 산업적 규모에서 재현성이 없고, 목적 최종 생성물이 단지 낮은 수율로 수득된다는 문제점이 있다.
본 발명의 목적은, 목적 생성물을 양호한 수율로 얻는, N-(아미노-4,6-다이할로피리미딘)포름아미드 제조를 위한 간편한 방법을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 하기 화학식 3의 2,5-다이아미노-4,6-다이할로피리미딘을 포름산과 반응시켜 화학식 1 또는 2의 최종 생성물을 직접적으로, 즉 중간체 없이 고 수율로 수득할 수 있음을 발견하였다.
[화학식 3]
[X 는 할로겐 원자]
Cl 또는 Br 을 할로겐 원자로 사용가능하며, 바람직하게는 Cl 을 사용한다. 또한 바람직하게는, 2,5-다이아미노-4,6-다이클로로- 또는 2,5-다이아미노-4,6-다이브로모피리미딘을 2,5-다이아미노-4,6-다이할로피리미딘으로 사용한다.
하기에서 사용하는 포름산은 최소한 70-98% 강도의 포름산이다.
적절하게는, 화학식 1의 생성물이 필요한 경우, 70-80% 강도의 포름산을 사용하고, 반응은 20℃ 내지 60℃, 바람직하게는 25℃ 내지 55℃의 온도에서 실시한다.
화학식 2의 생성물이 필요한 경우, 적절하게는 80-98% 강도의 포름산을 사용하고, 반응은 0℃ 내지 30℃, 바람직하게는 10℃ 내지 25℃의 온도에서 실시한다.
놀랍게도, 포스포러스 옥시할라이드 및 4차 암모늄 할라이드 또는 아민의 존재하에 용매로서의 할로겐화 탄화수소와, 화학식 4의 2,5-다이아미노-4,6-다이하이드록시피리미딘 또는 그의 염을 반응시킴으로써, 출발물질인 하기 화학식 3의 2,5-다이아미노-4,6-다이할로피리미딘을 양호한 수율로 수득할 수 있음을 발견하였다.
2,5-다이아미노-4,6-다이하이드록시피리미딘은 시판되는 화합물이다.
적당한 2,5-다이아미노-4,6-다이하이드록시피리미딘으로는 또한 하이드로클로라이드 염 또는 하이드로브로마이드 염과 같은 이들의 하이드로할라이드 염이다.
사용되는 포스포러스 옥시할라이드는, 적절하게는 포스포러스 옥시클로라이드 또는 포스포러스 옥시브로마이드이다.
사용되는 아민은, 1차, 2차, 또는 3차 아민 또는 이들의 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드 염과 같은 이들의 염이다. 사용되는 4차 암모늄 할라이드는 적절하게는 암모늄 클로라이드 또는 암모늄 브로마이드이다. 통상적으로, 2,5-다이아미노-4,6-다이하이드록시피리미딘을 기준으로, 아민 또는 4차 암모늄 할라이드를 과량으로 사용하는데, 바람직하게는 2,5-다이아미노-4,6-다이하이드록시피리미딘 1몰에 대하여 1 내지 10 몰의 아민을 사용한다.
반응은, 적절하게는 20℃ 내지 적절한 용매의 환류온도, 바람직하게는 100 내지 120℃ 온도에서 실시한다.
사용되는 할로겐화된 탄화수소는, 할로겐화된 지방족 탄화수소일 수 있다. 할로겐화 된 지방족 탄화수소의 예로는 할로겐화 알칸이 있다. 사용하는 할로겐화 알칸은, 1,2,3-트리클로로프로판과 같은 할로겐화 프로판일 수 있다.
실시예
실시예 1
2,5-다이아미노-4,6-다이클로로피리미딘의 제조
2,5-다이아미노-4,6-다이하이드록시피리미딘 하이드로클로라이드(0.14 몰, 25 g)를 건조한 반응기에 채운다. 이어서, 건조한 1,2,3-트리클로로프로판 (51.96 ml)을 여기에 가하고, 전체를 교반한다. 연이어, 테트라메틸암모늄클로라이드 (0.29 몰, 31.25 g) 를 가하고, 이후 POCl3 (0.54-0.81 몰, 124.9-83.28 g, 50.6-75.9 ml)를 가한다. 반응을 환류 온도 (약 115℃)로 24 시간 동안 가열한다. 이어서, 반응을 50℃ 미만으로 냉각하고, 빙냉수 (24.44 몰, 440.44 g) 를 가하고, 전체를 55℃ 미만으로 유지시킨다. 연이어, 50% 강도 NaOH (3.12 몰, 124.92 g, 163.3 ml)를 사용하여 반응을 pH 6.5 내지 7.0로 조절하고, 온도를 55℃ 미만으로 유지시킨다. 반응을 50 내지 60℃ 에서 30 분간 교반한다. 테트라하이드로퓨란 (3.7 몰, 267.0 g, 300 ml)을 이후 가한다. 원치 않는 물질을 제거하기위해, 전체 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시킨 후, 후속 추출을 위해 여과된 케이크를 에틸아세테이트 (20.5 몰, 1806.58 g, 2002.86 ml)로 세척한다. 유기층 (테트라하이드로퓨란 및 에틸아세테이트)을 물 (5.57 몰, 100.32 g, 100.32 l)로 3회 세척하고, NaHCO3 로 건조하여 여과한다. 에틸아세테이트는 진공 증류로 제거한다. 헥산 (0.77 몰, 66.14 g, 100.36 ml)을 잔류 유기 물질에 이후 가하고, 전체를 10℃ 미만으로 냉각시켜 여과하고, 이후 50℃ 진공에서 건조 시킨다. 표제의 물질 (0.09 몰, 15.71 g)을 약간 갈색의 고체로, 사용한 2,5-다이아미노-4,6-다이하이드록시피리미딘을 기준으로 약 65%의 수율로 수득한다.
실시예 2
N-(2-아미노-4,6-다이클로로피리미딘-5-일)-포름아미드의 제조
2,5-다이아미노-4,6-다이클로로피리미딘 (0.01 몰; 2.0 g)과 물 (0.25 몰; 4.55 ml)을 상온에서 교반한다. 98% 강도의 포름산 (0.4 몰; 18.27 g; 14.97 ml) 을 이후 반응에 가한다. 반응은 이후 50-55℃ 로 가열하여, 이 온도에서 3 시간 동안 유지시킨다.
톨루엔 (0.38 몰; 34.6 g; 40 ml)을 50℃, 고 진공하의 공비 증류를 위해 첨가한다 (톨루엔은 양호한 증류를 위해 2회 가한다, 즉 총 80 ml).
생성물을 이후 여과하여, 물로 세척하고 60℃ 진공에서 건조한다. 0.01 몰 (2.0 g) 의 상기 생성물을 약 90%의 수율로 수득한다.
실시예 3
N-(5-아미노-4,6-다이클로로피리미딘-2-일)-포름아미드의 제조
2,5-다이아미노-4,6-다이클로로피리미딘 (0.001 몰; 2.0 g) 과 98% 강도의 포름산 (0.5 몰, 22.96 g, 18.8 ml) 용액을 상온에서 밤새 교반한다. 톨루엔 (0.94 몰, 86.76 g, 18.82 ml) 을 이후 가하고 0 - 5℃로 반응을 냉각시킨다.
생성물을 여과하여 물 (1.11 몰, 20.0 g, 20.0 ml)로 세척한다. 생성물은 50℃ 진공에서 건조 시킨다. N-(5-아미노-4,6-다이클로로피리미딘-2-일)포름아미드를 1H NMR에서 유일 생성물로 검출한다. 0.01 몰 (1.62 g) 의 상기 화합물을 약 70%의 수율로 수득한다.
본 발명은, 화학식 3의 2,5-다이아미노-4,6-다이하이드록시피리미딘으로부터 화학식 1 또는 2의 최종 생성물을 직접적으로, 즉 중간체 없이 고 수율로 수득할 수 있는 방법을 제공한다.
Claims (10)
- 제 1 항에 있어서, 화학식 1의 생성물 제조를 위해 70 내지 80% 강도의 포름산을 사용하고, 반응을 20℃ 내지 60℃의 온도로 실행하는 것을 특징으로하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 2의 생성물 제조를 위해 80 내지 90% 강도의 포름산을 사용하고, 반응을 0℃ 내지 30℃의 온도로 실행하는 것을 특징으로하는 방법.
- 제 4 항에 있어서, 반응을 20℃ 내지 적정 용매의 환류 온도 사이 온도에서 실시하는 방법.
- 제 4 항에 있어서, 사용되는 용매는 할로겐화 알칸인 방법.
- 제 7 항에 있어서, 탄화수소가 할로겐화 알칸인 방법.
- 제 7 항에 있어서, 탄화수소가 1,2,3-트리클로르프로판인 방법.
- 제 7 항에 있어서, 반응이 100 내지 120 ℃ 의 온도에서 수행되는 방법.
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---|---|---|---|---|
US7208010B2 (en) * | 2000-10-16 | 2007-04-24 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device for delivery of beneficial agent |
US7208011B2 (en) * | 2001-08-20 | 2007-04-24 | Conor Medsystems, Inc. | Implantable medical device with drug filled holes |
US6241762B1 (en) | 1998-03-30 | 2001-06-05 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with ductile hinges |
GB2344550A (en) * | 1998-12-09 | 2000-06-14 | Ibm | Pad design for electronic package |
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US20040204756A1 (en) * | 2004-02-11 | 2004-10-14 | Diaz Stephen Hunter | Absorbent article with improved liquid acquisition capacity |
US7056338B2 (en) * | 2003-03-28 | 2006-06-06 | Conor Medsystems, Inc. | Therapeutic agent delivery device with controlled therapeutic agent release rates |
US20040249443A1 (en) * | 2001-08-20 | 2004-12-09 | Shanley John F. | Expandable medical device for treating cardiac arrhythmias |
PT1509256E (pt) * | 2002-05-24 | 2009-10-15 | Angiotech Int Ag | Composições e métodos de revestimento de implantes médicos |
KR20130032407A (ko) * | 2002-11-08 | 2013-04-01 | 코너 메드시스템즈, 엘엘씨 | 허혈성 상해 후에 조직 손상을 감소시키기 위한 방법 및 장치 |
US20040142014A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-07-22 | Conor Medsystems, Inc. | Method and apparatus for reducing tissue damage after ischemic injury |
US20040143321A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-07-22 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device and method for treating chronic total occlusions with local delivery of an angiogenic factor |
FR2849030A1 (fr) * | 2002-12-20 | 2004-06-25 | Isochem Sa | Procede de preparation des n-(2-amino-4, 6-dihalogenopyrimidin-5-yl) formamides |
US20040202692A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-14 | Conor Medsystems, Inc. | Implantable medical device and method for in situ selective modulation of agent delivery |
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US20050010170A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-01-13 | Shanley John F | Implantable medical device with beneficial agent concentration gradient |
JPWO2004103979A1 (ja) * | 2003-05-26 | 2006-07-20 | 住友化学株式会社 | N−(2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)ホルムアミドの製造方法 |
US7208596B2 (en) * | 2003-11-25 | 2007-04-24 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Processes for the preparation of pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines and intermediates thereof |
US20050287287A1 (en) * | 2004-06-24 | 2005-12-29 | Parker Theodore L | Methods and systems for loading an implantable medical device with beneficial agent |
CN101003511B (zh) * | 2007-01-19 | 2010-06-09 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的方法 |
CZ305457B6 (cs) * | 2011-02-28 | 2015-09-30 | Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. | Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití |
CN104520278A (zh) * | 2012-08-06 | 2015-04-15 | 埃南蒂亚有限公司 | 三唑并嘧啶碳核苷的中间体的制备方法 |
CN103936681B (zh) * | 2014-04-04 | 2015-07-29 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | 2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法 |
CN115536595B (zh) * | 2022-11-29 | 2023-03-10 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | 一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4627872A (en) * | 1984-12-12 | 1986-12-09 | Bayer Aktiengesellschaft | 2,4-diaminopyrimidines |
US5011927A (en) * | 1989-01-10 | 1991-04-30 | Basf Aktiengesellschaft | Preparation of 2-amino-4-fluoropyrimidine derivatives |
US5294710A (en) * | 1992-01-22 | 1994-03-15 | Lonza Ltd. | N-5-protected 2,5-diamino-4,6-dichloropyrimidines and process for their production |
KR950032139A (ko) * | 1994-05-13 | 1995-12-20 | 빌헬름 도브라미슬·알프레트 노이바우어 | 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘의 제조방법 |
KR950032143A (ko) * | 1994-04-27 | 1995-12-20 | 한스 피터 피르터, 토마스 케플러 | N-(2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-일)포름아미드 및 그의 제조방법 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4965270A (en) * | 1987-05-30 | 1990-10-23 | Beecham Group P.L.C. | Purine derivatives |
CN1019575B (zh) * | 1988-02-19 | 1992-12-23 | 石原产业株式会社 | 2-氨基-4,6-二氯嘧啶的生产方法 |
GB8916698D0 (en) * | 1989-07-21 | 1989-09-06 | Beecham Group Plc | Novel process |
GB9402161D0 (en) * | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Wellcome Found | Chloropyrimidine intermediates |
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1999
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4627872A (en) * | 1984-12-12 | 1986-12-09 | Bayer Aktiengesellschaft | 2,4-diaminopyrimidines |
US5011927A (en) * | 1989-01-10 | 1991-04-30 | Basf Aktiengesellschaft | Preparation of 2-amino-4-fluoropyrimidine derivatives |
US5294710A (en) * | 1992-01-22 | 1994-03-15 | Lonza Ltd. | N-5-protected 2,5-diamino-4,6-dichloropyrimidines and process for their production |
KR950032143A (ko) * | 1994-04-27 | 1995-12-20 | 한스 피터 피르터, 토마스 케플러 | N-(2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-일)포름아미드 및 그의 제조방법 |
KR100327996B1 (ko) * | 1994-04-27 | 2002-07-27 | 론자 리미티드 | N-(2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-일)포름아미드및그의제조방법 |
KR950032139A (ko) * | 1994-05-13 | 1995-12-20 | 빌헬름 도브라미슬·알프레트 노이바우어 | 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘의 제조방법 |
Non-Patent Citations (2)
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