NO313878B1 - FremgangsmÕte ved fremstilling av N-(amino-4,6- dihalogenpyrimidin)formamider - Google Patents
FremgangsmÕte ved fremstilling av N-(amino-4,6- dihalogenpyrimidin)formamider Download PDFInfo
- Publication number
- NO313878B1 NO313878B1 NO19996325A NO996325A NO313878B1 NO 313878 B1 NO313878 B1 NO 313878B1 NO 19996325 A NO19996325 A NO 19996325A NO 996325 A NO996325 A NO 996325A NO 313878 B1 NO313878 B1 NO 313878B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- diamino
- formula
- reaction
- salts
- mol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 title claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- -1 quaternary ammonium halide Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- HWSJQFCTYLBBOF-UHFFFAOYSA-N 2,5-diamino-4-hydroxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound NC1=NC(O)=C(N)C(O)=N1 HWSJQFCTYLBBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims abstract description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 15
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZXWGHENZKVQKPX-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidine-2,5-diamine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C(N)C(Cl)=N1 ZXWGHENZKVQKPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CFXQEHVMCRXUSD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-Trichloropropane Chemical compound ClCC(Cl)CCl CFXQEHVMCRXUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- NWWSFOPCCPZHAT-UHFFFAOYSA-N n-(5-amino-4,6-dichloropyrimidin-2-yl)formamide Chemical compound NC1=C(Cl)N=C(NC=O)N=C1Cl NWWSFOPCCPZHAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IIVYOQGIZSPVFZ-UHFFFAOYSA-N 2,5-diamino-4-hydroxy-1h-pyrimidin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC(O)=C(N)C(=O)N1 IIVYOQGIZSPVFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVRFYPFFMLTSJG-UHFFFAOYSA-N 3,6-diamino-4-hydroxy-1h-pyridin-2-one Chemical compound NC1=CC(O)=C(N)C(=O)N1 FVRFYPFFMLTSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZYMVPCRVAQEHH-UHFFFAOYSA-N 4,6-dibromopyrimidine-2,5-diamine Chemical compound NC1=NC(Br)=C(N)C(Br)=N1 SZYMVPCRVAQEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKAHNBNVGOXJAV-UHFFFAOYSA-N N'-(5-aminopyrimidin-2-yl)-N,N-dimethylmethanimidamide Chemical compound CN(C)C=NC1=NC=C(C=N1)N UKAHNBNVGOXJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical class CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- XYWHZUCZNRMJGO-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide Chemical compound NC1=NC(Cl)=C(NC=O)C(Cl)=N1 XYWHZUCZNRMJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Beskrivelse
Oppfinnelsen vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av N-(amino-4,6-dihalogenpyrimidin)formamider med formel
eller
ut fra et 2,5-diamino-4,6-dihalogenpyrimidin med den generelle formel
N-(amino-4,6-dihalogenpyrimidin)formamider samt N-(2-amino-4,6-dihalogen-pyrimidin-5-yl)formamid er viktige mellomprodukter for fremstilling av antivirale nunkleotidderivater (EP-A 0 684 236).
Hittil er flere fremgangsmåter for fremstilling av N-(2-amino-4,6-dihalogenpyrimidin— 5-yl)formamid kjente. Således beskriver for eksempel EP-A 0 684 236 en fremgangsmåte for fremstilling av N-(2-amino-4,6-dihalogenpyridimin-5-yl)formamid ut fra en aminomalonester. Derunder cykliseres aminomalonesteren først med guanidin i nærvær av et alkoholat til 2,5-diampno-4,6-dihydroksypyrimidinet, og ut fra dette dannes så med forsforoksyklorid i nærvær av dimetylformamid 4,6-diklor-N'-
(dimetylaminometylen)pyrimidin-2,5-diaminet. Deretter overføres det sistnevnte med vandig propionsyre i det ønskede produkt.
Ulemper ved denne fremgangsmåten er for det ene et middelmådig utbytte av det ønskede produkt, og for det andre at denne fremgangsmåten forløper over tre fremgangsmåtetrinn.
Tidligere er det også kjent flere fremgangsmåter for fremstilling av 2,5-diamino-4,6-dihalogenpyrimidiner samt 2,5-diamino-4,6-diklorpyrimidin. For eksempel beskriver WO 91/01310 en fremgangsmåte for fremstilling av 2,5-diamino-4,6-diklorpyrimidin ut fra 2,5-diamino-4,6-dihydroksypyrimidin i nærvær av forsforoksyklorid og et kvarternært ammoniumhalogenid eller et svakt basisk tertiært amin, henholdsvis dets salt. Derunder tjener fosforoksykloridet som løsningsmiddel. Denne fremgangsmåten har den ulempe at den ikke er reproduserbar i industriell målestokk og at det ønskede sluttprodukt bare oppnås i lavt utbytte.
Oppgaven for den foreliggende oppfinnelse var å tilveiebringe en enkel fremgangsmåte for fremstilling av N-(amino-4,6-dihalogenpyrimidin)formamider ved hvilket det ønskede produkt oppnås i godt utbytte.
Overraskende ble det nå funnet at ved omsetning av 2,5-diamino-4,6-dihalogen-pyrimidin med den generelle formel
hvori X betyr et halogenatom, eller et at dets salter, med maursyre oppnås sluttproduktene med den genrelle formel I eller II direkte, dvs. uten mellomtrinn, i fremragende utbytte.
Som halogenatom kan Cl eller Br anvendnes, fortrinnsvis anvendes Cl. Følgelig anvendes fortrinnsvis som 2,5-diamino-4,6-dihalogenpyrimidin 2,5-diamino-4,6-diklor- eller 2,5-diamino-4,6-dibrompyrimidin.
Egnet for omsetningen er også saltene av 2,5-diamino-4,6-dihalogenpyrimidin, for eksempel hydrohalogenidsaltene så som hydrokloridsaltene eller hydrobromidsaltene.
Som maursyre anvendes fortrinnsvis minst 70 til 98 %ig maursyre.
Når fremstillingen av produktet med formel I er ønsket, anvendes hensiktismessig en 70 til 80 %ig eddiksyre, og omsetningen utføres ved en temperatur fra 20 °C til 60°C, fortrinnsvis fra 25 °C til 55°C.
Ønskes fremstillingen av produktet med formel II, anvendes hensiktsmessig en 80 til 98 %ig maursyre, og omsetningen utføres ved en temperatur fra 0 °C til 30 °C, fortrinnsvis fra 10 °C til 25 °C.
Overraskende ble det nå også funnet at man får eduktet, 2,5-diamino-4,6-dihalogen-pyrimidin med den generelle formel III i godt utbytte når man omsetter 2,5-diamino-4,6-dihydroksypyrimidin med formel IV
eller et av dets salter, i nærvær av et fosforoksyhalogenid og et kvaternært ammonium-halogenid eller et amin eller et salt derav med et halogenert hydrokarbon som løsningsmiddel.
2,5-Diamino-4,6-dihydroksypyridinet er en handelsvare. Egnet for fremgangsmåten er også saltene av 2,5-diamino-4,6-dihydroksypyrimidin, eksempelvis hydrohalogenidsaltene så vel som hydrokloridsaltene, henholdsvis hydrobromidsaltene.
Som fosforoksyhalogenid anvendes hensiktsmessig fosforoksyklorid eller fosfor-oklsybromid.
Som amin kan det anvendes primære, sekundære eller tertiære aminer, henholdsvis deres salter, spesielt hydrohalogenidsaltene så som hydroklorider eller hydrobromider. Egnete aminer er for eksempel mono-, di- og trialkylamin, hvorved aminenes alkylrester kan være like eller forskjellige, og fortrinnsvis betyr Ci-C6-alkyl, spesielt metyl, etyl, propyl eller butyl. Eksempler på egnete aminer er metylamin, dimetylamin, trimetylamin, etylamin, dietylamin, trietylamin og metyletylamin, så vel som deres hydroklorider eller hydrobromider.
Egnete kvarternære amminiumhalogenider er for eksempel
tetraalkylammoniumhalogenider, hvori alkylrestene kan være like eller forskjellige, og fortrinnsvis har de ovennevnte betydninger. For eksempel kan nevnes tetrametyl-ammoniumhalogenider eller tetraetylammoniumhalogenider. Som kvarternære ammoniumforbindelser anvendes som halogenider hensiktsmessig kloridene eller bromidene.
Normalt anvendes aminet, henholdsvis det kvarternære ammoniumhalogenid i overskudd i forhold til 2,5-diamino-4,6-dihydroksypyrimidinet, og fortrinnsvis anvendes 1 til 10 mol amin i form av dets salt eller dets kvarternære ammoniumhalogenid pr. 1 mol 1,5-diamin-4,6-dihydroksypyrimidin.
Hensiktsmessig utføres omsetningen ved en temperatur fra 20 °C til det tilsvarende løsningsmiddels tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis fra 100 til 120 °C.
Som halogenerte hydrokarboner kan halogenerte alifatiske hydrokarboner anvendes. Eksempler på halogenerte alifatiske hydrokarboner er halogenerte alkaner. Som halogenert alkan kan halogenert propan så som 1,2,3-triklorpropan anvendes.
Eksempler
Eksempel 1
Fremstilling av 2,5-diamino-4,6-diklorpyrimidin.
2,5-Diamino-4,6-dihydroksypyrimidinhydroklorid (0,14 mol, 25 g) ble fylt i en tørr
reaktor. Så ble tørt 1,2,3-triklorpropan (51,96 ml) tilført, og det hele rørt. Deretter ble tetrametylammoniumklorid (0,29 mol, 31,25 g) og så.POCb (0,54 - 0,81 mol, 124,9 - 83,28 g, 50,6 - 75,9 ml) tilsatt. Reaksjonen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur (ca. 115 °C) i 24 timer. Deretter ble reaksjonen avkjølt til under 50 °C, isvann (24,44 mol, 440,44 g) tilsatt og det hele holdt under 55 °C. Deretter ble reaksjonen innstilt på en pH-verdi på mellom 6,5 og 7,0 med 50 %ig NaOH (3,12 mol, 124,92 g, 163,3 ml) og temperaturen holdt under 55 °C. Reaksjonen ble så rørt 30 minutter mellom 50 og 60 °C. Deretter ble tetrahydrofuran (3,7 mol, 267,0 g, 300 ml) tilsatt. For å fjerne uønsket materiale ble det hele filtrert fra gjennom Celitt og deretter ble filterkaken vasket med eddiksyreetylester (20,5 mol, 1806,58 g, 2000,86 ml) for den etter-følgende ekstraksjon. Den organiske fasen (tetrahydrofuran og eddiksyreetylester) ble vasket 3 ganger med vann (5,57 mol, 100,32 g, 100,32 ml), tørket over NaHCCb og filtrert. Eddiksyreetylester ble fjernet gjennom vakuumdestillasjon. Så ble heksan (0,77 mol, 66,14 g, 100,36 ml) satt til resten av det organiske materialet, det hele ble avkjølt til under 10 °C, filtrert og deretter tørket i vakuum ved 50 °C. Tittelproduktet (0,09 mol, 15,71 g) ble oppnådd som lett brunaktig fast stoff tilsvarende et utbytte på ca. 65 % i forhold til det anvendte 2,5-diamino-4,6-dihydroksypyrimidin.
Eksempel 2
Fremstilling av N-(2-amino-4,6-diklorpyrimidin—5-yl)formamid
2,5-diamino-4,6-diklorpyrimidin (0,01 mol; 2,0 g) og vann (0,25 mol, 4,55 ml) ble rørt ved romtemperatur. Så ble 98 %ig maursyre (0,4 mol, 18,27 g, 14,97 ml) satt til reaksjonen. Deretter ble reaksjonen oppvarmet til 50 - 55 °C og holdt 3 timer på denne temperaturen.
Deretter ble toluen (0,38 mol, 34,6 g, 40 ml) tilsatt for den azeotrope destillalsjon under høyt vakuum ved 50 °C (toluen ble tilsatt 2 ganger for å oppnå en god destillasjon, altså til sammen 80 ml).
Deretter ble produktet tiltrert, vasket med vann og så tørket under vakuum ved 60 °C. Det ble oppnådd 0,01 mol (2,0 g) av det ovenfor nevnte produkt tilsvarende et utbytte på ca. 90 %.
Eksempel 3
Fremstilling av N-(5-amino-4,6-diklorpyrimidin-2-yl)formamid
En løsning av 2,5-diamino-4,6-diklorpyrimidin (0,001 mol, 2,0 g) og 98 %ig maursyre (0,5 mol, 22,96 g, 18,8 ml) ble rørt natten over ved romtemperatur. Så ble toluen (0,94 mol, 86,76 g, 18,82 ml) tilsatt og reaksjonen avkjølt til 0-5 °C.
Produktet ble frafiltrert og vasket med vann (1,11 mol, 20,0 g, 20,0 ml). Deretter ble produktet tørket under vakuum ved 50 °C. N-(5-amino-4,6-diklorpyrimidin-2-yl)formamid ble påvist som eneste produkt i <1>H-NMR. Det oppnåddes 0,01 mol (1,62
g) av det ovennevnte produkt, tilsvarende et utbytte på ca. 70 %.
Claims (7)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av N-(amino-4,6-dihalogen-pyrimidin)formamider med formel
eller
hvori X betyr et halogenatom, karakterisert ved omsetning av et 2,5-diamino-4,6-dihalogenpyrimidin med den generelle formel
hvori X har den nevnte betydning, eller et at dets salter, med maursyre til sluttprodukt ifølge formel I eller II.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man for fremstilling av produktet med formel I anvender en 70-80 %ig maursyre og utfører omsetningen ved en temperatur på 20-60 °C.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man for fremstilling av produktet med formel II anvender en 80-98 %ig maursyre, og utfører omsetningen ved en temperatur ved 0-30 °C.
4. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-3, karakterisert ved atman fremstiller 2,5-diamino-4,6-dihalogenpyrimidinet med den generelle formel ved at man omsetter et 2,5-diamino-4,6-dihydroksypyrimidin med formel
eller et av dets salter, med et fosforoksyhalogenid og et kvarternært ammonium-halogenid eller et amin eller et salt derav i et halogenert hydrokarbon som løsningsmiddel.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved man utfører omsetningen ved en temperatur på 20 °C til det tilsvarende løsningsmiddels tilbake-løpstemperatur.
6. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 4 eller 5,
karakterisert ved at man anvender et halogenert alkan som løsnings-middel.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av et 2,5-diamino-4,6-dihalogenpyrimidin med den generelle formel
hvori X betyr et halogenatom, karakterisert ved omsetning av 2,5-diamino-4,6-dihydroksypyrimidin med formel
eller et av dets salter, med et fosforoksyhalogenid og et kvarternært ammonium-halogenid eller et amin eller et salt derav i et halogenert hydrokarbon som løsningsmiddel.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98124188 | 1998-12-21 | ||
| EP99100788 | 1999-01-18 | ||
| EP99107161 | 1999-04-12 | ||
| US14610699P | 1999-07-29 | 1999-07-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO996325D0 NO996325D0 (no) | 1999-12-20 |
| NO996325L NO996325L (no) | 2000-06-22 |
| NO313878B1 true NO313878B1 (no) | 2002-12-16 |
Family
ID=27443679
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19996325A NO313878B1 (no) | 1998-12-21 | 1999-12-20 | FremgangsmÕte ved fremstilling av N-(amino-4,6- dihalogenpyrimidin)formamider |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6271376B1 (no) |
| EP (2) | EP1188750B1 (no) |
| JP (1) | JP3543709B2 (no) |
| KR (1) | KR100645270B1 (no) |
| CN (1) | CN1156449C (no) |
| AT (2) | ATE228508T1 (no) |
| CA (1) | CA2293011C (no) |
| CZ (2) | CZ296832B6 (no) |
| DE (2) | DE59907401D1 (no) |
| DK (1) | DK1013647T3 (no) |
| ES (2) | ES2187112T3 (no) |
| HU (1) | HUP9904608A3 (no) |
| NO (1) | NO313878B1 (no) |
| PL (1) | PL337354A1 (no) |
| PT (1) | PT1013647E (no) |
| SK (2) | SK285222B6 (no) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7208010B2 (en) * | 2000-10-16 | 2007-04-24 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device for delivery of beneficial agent |
| US7208011B2 (en) * | 2001-08-20 | 2007-04-24 | Conor Medsystems, Inc. | Implantable medical device with drug filled holes |
| US6241762B1 (en) | 1998-03-30 | 2001-06-05 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with ductile hinges |
| GB2344550A (en) * | 1998-12-09 | 2000-06-14 | Ibm | Pad design for electronic package |
| DE60112318D1 (de) | 2000-10-16 | 2005-09-01 | Conor Medsystems Inc | Expandierbare medizinische vorrichtung zum zuführen eines heilmittels |
| US20040204756A1 (en) * | 2004-02-11 | 2004-10-14 | Diaz Stephen Hunter | Absorbent article with improved liquid acquisition capacity |
| US7056338B2 (en) * | 2003-03-28 | 2006-06-06 | Conor Medsystems, Inc. | Therapeutic agent delivery device with controlled therapeutic agent release rates |
| US20040249443A1 (en) * | 2001-08-20 | 2004-12-09 | Shanley John F. | Expandable medical device for treating cardiac arrhythmias |
| PT1509256E (pt) * | 2002-05-24 | 2009-10-15 | Angiotech Int Ag | Composições e métodos de revestimento de implantes médicos |
| KR20130032407A (ko) * | 2002-11-08 | 2013-04-01 | 코너 메드시스템즈, 엘엘씨 | 허혈성 상해 후에 조직 손상을 감소시키기 위한 방법 및 장치 |
| US20040142014A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-07-22 | Conor Medsystems, Inc. | Method and apparatus for reducing tissue damage after ischemic injury |
| US20040143321A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-07-22 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device and method for treating chronic total occlusions with local delivery of an angiogenic factor |
| FR2849030A1 (fr) * | 2002-12-20 | 2004-06-25 | Isochem Sa | Procede de preparation des n-(2-amino-4, 6-dihalogenopyrimidin-5-yl) formamides |
| US20040202692A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-14 | Conor Medsystems, Inc. | Implantable medical device and method for in situ selective modulation of agent delivery |
| EP1610823B1 (en) | 2003-03-28 | 2011-09-28 | Innovational Holdings, LLC | Implantable medical device with continuous agent concentration gradient |
| US20050010170A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-01-13 | Shanley John F | Implantable medical device with beneficial agent concentration gradient |
| JPWO2004103979A1 (ja) * | 2003-05-26 | 2006-07-20 | 住友化学株式会社 | Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）ホルムアミドの製造方法 |
| US7208596B2 (en) * | 2003-11-25 | 2007-04-24 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Processes for the preparation of pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines and intermediates thereof |
| US20050287287A1 (en) * | 2004-06-24 | 2005-12-29 | Parker Theodore L | Methods and systems for loading an implantable medical device with beneficial agent |
| CN101003511B (zh) * | 2007-01-19 | 2010-06-09 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的方法 |
| CZ305457B6 (cs) * | 2011-02-28 | 2015-09-30 | Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. | Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití |
| CN104520278A (zh) * | 2012-08-06 | 2015-04-15 | 埃南蒂亚有限公司 | 三唑并嘧啶碳核苷的中间体的制备方法 |
| CN103936681B (zh) * | 2014-04-04 | 2015-07-29 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | 2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法 |
| CN115536595B (zh) * | 2022-11-29 | 2023-03-10 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | 一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3445293A1 (de) * | 1984-12-12 | 1986-06-12 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue 2,4-diaminopyrimidine |
| US4965270A (en) * | 1987-05-30 | 1990-10-23 | Beecham Group P.L.C. | Purine derivatives |
| CN1019575B (zh) * | 1988-02-19 | 1992-12-23 | 石原产业株式会社 | 2-氨基-4，6-二氯嘧啶的生产方法 |
| DE3900471A1 (de) * | 1989-01-10 | 1990-07-12 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von 2-amino-4-fluorpyrimidinderivaten |
| GB8916698D0 (en) * | 1989-07-21 | 1989-09-06 | Beecham Group Plc | Novel process |
| SK279618B6 (sk) * | 1992-01-22 | 1999-01-11 | Lonza A.G. (Dir.:Basel) | N-5-chránené 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidíny a s |
| GB9402161D0 (en) * | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Wellcome Found | Chloropyrimidine intermediates |
| CA2145928C (en) * | 1994-04-27 | 2007-10-09 | Gerhard Stucky | N-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide, and a process for its preparation |
| AT402924B (de) * | 1994-05-13 | 1997-09-25 | Chemie Linz Gmbh | Verfahren zur herstellung von 2-amino-4,6-dichloro-pyrimidin |
-
1999
- 1999-12-15 DE DE59907401T patent/DE59907401D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-15 EP EP01130001A patent/EP1188750B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-15 EP EP99125042A patent/EP1013647B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-15 AT AT99125042T patent/ATE228508T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-15 ES ES99125042T patent/ES2187112T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-15 AT AT01130001T patent/ATE252087T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-15 DK DK99125042T patent/DK1013647T3/da active
- 1999-12-15 PT PT99125042T patent/PT1013647E/pt unknown
- 1999-12-15 DE DE59903535T patent/DE59903535D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-15 ES ES01130001T patent/ES2204798T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-16 SK SK683-2003A patent/SK285222B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-16 SK SK1784-99A patent/SK283681B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-16 HU HU9904608A patent/HUP9904608A3/hu unknown
- 1999-12-16 US US09/461,244 patent/US6271376B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-17 CZ CZ20050024A patent/CZ296832B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 CZ CZ0459899A patent/CZ296753B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 CN CNB991262441A patent/CN1156449C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-17 JP JP35977899A patent/JP3543709B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-20 NO NO19996325A patent/NO313878B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-12-21 CA CA002293011A patent/CA2293011C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-21 KR KR1019990059846A patent/KR100645270B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-21 PL PL99337354A patent/PL337354A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-31 US US09/867,552 patent/US6716981B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO313878B1 (no) | FremgangsmÕte ved fremstilling av N-(amino-4,6- dihalogenpyrimidin)formamider | |
| US6870053B2 (en) | Chloropyrimidine intermediates | |
| MXPA96003091A (en) | Cloropirimid intermediaries | |
| NO329439B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av kalsiumsaltet fra rosuvastatin | |
| US20090137803A1 (en) | 5-protected aminopyrimidine compound, production method thereof and intermediate therefor | |
| FI85856B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva pyrrolo/3,2-d/pyrimidinoner. | |
| KR20030011893A (ko) | 염소화된 피리미딘의 합성 | |
| WO2008093205A2 (en) | A method for the purification of rosuvastatin intermediate | |
| US10669264B2 (en) | Process for the preparation of macitentan | |
| US8076479B2 (en) | Process and intermediates for the synthesis of (3-alkyl-5-piperidin-1-yl-3,3a-dihydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-amino derivatives and intermediates | |
| CA2182105C (en) | Chloropyrimide intermediates | |
| IL129935A (en) | Chloropyrimidine intermediates for preparing 2-aminopurine nucleoside analogues and their preparation | |
| WO1993018011A1 (en) | Process for the preparation of 2-alkylthio-4-hydrazino-5-fluoropyrimidines | |
| WO1991013064A1 (en) | Process for preparing uracil derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |