NO313878B1 - FremgangsmÕte ved fremstilling av N-(amino-4,6- dihalogenpyrimidin)formamider - Google Patents

FremgangsmÕte ved fremstilling av N-(amino-4,6- dihalogenpyrimidin)formamider Download PDF

Info

Publication number
NO313878B1
NO313878B1 NO19996325A NO996325A NO313878B1 NO 313878 B1 NO313878 B1 NO 313878B1 NO 19996325 A NO19996325 A NO 19996325A NO 996325 A NO996325 A NO 996325A NO 313878 B1 NO313878 B1 NO 313878B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
diamino
formula
reaction
salts
mol
Prior art date
Application number
NO19996325A
Other languages
English (en)
Other versions
NO996325D0 (no
NO996325L (no
Inventor
Elie Saikali
Walter Brieden
Original Assignee
Lonza Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lonza Ag filed Critical Lonza Ag
Publication of NO996325D0 publication Critical patent/NO996325D0/no
Publication of NO996325L publication Critical patent/NO996325L/no
Publication of NO313878B1 publication Critical patent/NO313878B1/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30Halogen atoms or nitro radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48Two nitrogen atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Beskrivelse
Oppfinnelsen vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av N-(amino-4,6-dihalogenpyrimidin)formamider med formel
eller
ut fra et 2,5-diamino-4,6-dihalogenpyrimidin med den generelle formel
N-(amino-4,6-dihalogenpyrimidin)formamider samt N-(2-amino-4,6-dihalogen-pyrimidin-5-yl)formamid er viktige mellomprodukter for fremstilling av antivirale nunkleotidderivater (EP-A 0 684 236).
Hittil er flere fremgangsmåter for fremstilling av N-(2-amino-4,6-dihalogenpyrimidin— 5-yl)formamid kjente. Således beskriver for eksempel EP-A 0 684 236 en fremgangsmåte for fremstilling av N-(2-amino-4,6-dihalogenpyridimin-5-yl)formamid ut fra en aminomalonester. Derunder cykliseres aminomalonesteren først med guanidin i nærvær av et alkoholat til 2,5-diampno-4,6-dihydroksypyrimidinet, og ut fra dette dannes så med forsforoksyklorid i nærvær av dimetylformamid 4,6-diklor-N'-
(dimetylaminometylen)pyrimidin-2,5-diaminet. Deretter overføres det sistnevnte med vandig propionsyre i det ønskede produkt.
Ulemper ved denne fremgangsmåten er for det ene et middelmådig utbytte av det ønskede produkt, og for det andre at denne fremgangsmåten forløper over tre fremgangsmåtetrinn.
Tidligere er det også kjent flere fremgangsmåter for fremstilling av 2,5-diamino-4,6-dihalogenpyrimidiner samt 2,5-diamino-4,6-diklorpyrimidin. For eksempel beskriver WO 91/01310 en fremgangsmåte for fremstilling av 2,5-diamino-4,6-diklorpyrimidin ut fra 2,5-diamino-4,6-dihydroksypyrimidin i nærvær av forsforoksyklorid og et kvarternært ammoniumhalogenid eller et svakt basisk tertiært amin, henholdsvis dets salt. Derunder tjener fosforoksykloridet som løsningsmiddel. Denne fremgangsmåten har den ulempe at den ikke er reproduserbar i industriell målestokk og at det ønskede sluttprodukt bare oppnås i lavt utbytte.
Oppgaven for den foreliggende oppfinnelse var å tilveiebringe en enkel fremgangsmåte for fremstilling av N-(amino-4,6-dihalogenpyrimidin)formamider ved hvilket det ønskede produkt oppnås i godt utbytte.
Overraskende ble det nå funnet at ved omsetning av 2,5-diamino-4,6-dihalogen-pyrimidin med den generelle formel
hvori X betyr et halogenatom, eller et at dets salter, med maursyre oppnås sluttproduktene med den genrelle formel I eller II direkte, dvs. uten mellomtrinn, i fremragende utbytte.
Som halogenatom kan Cl eller Br anvendnes, fortrinnsvis anvendes Cl. Følgelig anvendes fortrinnsvis som 2,5-diamino-4,6-dihalogenpyrimidin 2,5-diamino-4,6-diklor- eller 2,5-diamino-4,6-dibrompyrimidin.
Egnet for omsetningen er også saltene av 2,5-diamino-4,6-dihalogenpyrimidin, for eksempel hydrohalogenidsaltene så som hydrokloridsaltene eller hydrobromidsaltene.
Som maursyre anvendes fortrinnsvis minst 70 til 98 %ig maursyre.
Når fremstillingen av produktet med formel I er ønsket, anvendes hensiktismessig en 70 til 80 %ig eddiksyre, og omsetningen utføres ved en temperatur fra 20 °C til 60°C, fortrinnsvis fra 25 °C til 55°C.
Ønskes fremstillingen av produktet med formel II, anvendes hensiktsmessig en 80 til 98 %ig maursyre, og omsetningen utføres ved en temperatur fra 0 °C til 30 °C, fortrinnsvis fra 10 °C til 25 °C.
Overraskende ble det nå også funnet at man får eduktet, 2,5-diamino-4,6-dihalogen-pyrimidin med den generelle formel III i godt utbytte når man omsetter 2,5-diamino-4,6-dihydroksypyrimidin med formel IV
eller et av dets salter, i nærvær av et fosforoksyhalogenid og et kvaternært ammonium-halogenid eller et amin eller et salt derav med et halogenert hydrokarbon som løsningsmiddel.
2,5-Diamino-4,6-dihydroksypyridinet er en handelsvare. Egnet for fremgangsmåten er også saltene av 2,5-diamino-4,6-dihydroksypyrimidin, eksempelvis hydrohalogenidsaltene så vel som hydrokloridsaltene, henholdsvis hydrobromidsaltene.
Som fosforoksyhalogenid anvendes hensiktsmessig fosforoksyklorid eller fosfor-oklsybromid.
Som amin kan det anvendes primære, sekundære eller tertiære aminer, henholdsvis deres salter, spesielt hydrohalogenidsaltene så som hydroklorider eller hydrobromider. Egnete aminer er for eksempel mono-, di- og trialkylamin, hvorved aminenes alkylrester kan være like eller forskjellige, og fortrinnsvis betyr Ci-C6-alkyl, spesielt metyl, etyl, propyl eller butyl. Eksempler på egnete aminer er metylamin, dimetylamin, trimetylamin, etylamin, dietylamin, trietylamin og metyletylamin, så vel som deres hydroklorider eller hydrobromider.
Egnete kvarternære amminiumhalogenider er for eksempel
tetraalkylammoniumhalogenider, hvori alkylrestene kan være like eller forskjellige, og fortrinnsvis har de ovennevnte betydninger. For eksempel kan nevnes tetrametyl-ammoniumhalogenider eller tetraetylammoniumhalogenider. Som kvarternære ammoniumforbindelser anvendes som halogenider hensiktsmessig kloridene eller bromidene.
Normalt anvendes aminet, henholdsvis det kvarternære ammoniumhalogenid i overskudd i forhold til 2,5-diamino-4,6-dihydroksypyrimidinet, og fortrinnsvis anvendes 1 til 10 mol amin i form av dets salt eller dets kvarternære ammoniumhalogenid pr. 1 mol 1,5-diamin-4,6-dihydroksypyrimidin.
Hensiktsmessig utføres omsetningen ved en temperatur fra 20 °C til det tilsvarende løsningsmiddels tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis fra 100 til 120 °C.
Som halogenerte hydrokarboner kan halogenerte alifatiske hydrokarboner anvendes. Eksempler på halogenerte alifatiske hydrokarboner er halogenerte alkaner. Som halogenert alkan kan halogenert propan så som 1,2,3-triklorpropan anvendes.
Eksempler
Eksempel 1
Fremstilling av 2,5-diamino-4,6-diklorpyrimidin.
2,5-Diamino-4,6-dihydroksypyrimidinhydroklorid (0,14 mol, 25 g) ble fylt i en tørr
reaktor. Så ble tørt 1,2,3-triklorpropan (51,96 ml) tilført, og det hele rørt. Deretter ble tetrametylammoniumklorid (0,29 mol, 31,25 g) og så.POCb (0,54 - 0,81 mol, 124,9 - 83,28 g, 50,6 - 75,9 ml) tilsatt. Reaksjonen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur (ca. 115 °C) i 24 timer. Deretter ble reaksjonen avkjølt til under 50 °C, isvann (24,44 mol, 440,44 g) tilsatt og det hele holdt under 55 °C. Deretter ble reaksjonen innstilt på en pH-verdi på mellom 6,5 og 7,0 med 50 %ig NaOH (3,12 mol, 124,92 g, 163,3 ml) og temperaturen holdt under 55 °C. Reaksjonen ble så rørt 30 minutter mellom 50 og 60 °C. Deretter ble tetrahydrofuran (3,7 mol, 267,0 g, 300 ml) tilsatt. For å fjerne uønsket materiale ble det hele filtrert fra gjennom Celitt og deretter ble filterkaken vasket med eddiksyreetylester (20,5 mol, 1806,58 g, 2000,86 ml) for den etter-følgende ekstraksjon. Den organiske fasen (tetrahydrofuran og eddiksyreetylester) ble vasket 3 ganger med vann (5,57 mol, 100,32 g, 100,32 ml), tørket over NaHCCb og filtrert. Eddiksyreetylester ble fjernet gjennom vakuumdestillasjon. Så ble heksan (0,77 mol, 66,14 g, 100,36 ml) satt til resten av det organiske materialet, det hele ble avkjølt til under 10 °C, filtrert og deretter tørket i vakuum ved 50 °C. Tittelproduktet (0,09 mol, 15,71 g) ble oppnådd som lett brunaktig fast stoff tilsvarende et utbytte på ca. 65 % i forhold til det anvendte 2,5-diamino-4,6-dihydroksypyrimidin.
Eksempel 2
Fremstilling av N-(2-amino-4,6-diklorpyrimidin—5-yl)formamid
2,5-diamino-4,6-diklorpyrimidin (0,01 mol; 2,0 g) og vann (0,25 mol, 4,55 ml) ble rørt ved romtemperatur. Så ble 98 %ig maursyre (0,4 mol, 18,27 g, 14,97 ml) satt til reaksjonen. Deretter ble reaksjonen oppvarmet til 50 - 55 °C og holdt 3 timer på denne temperaturen.
Deretter ble toluen (0,38 mol, 34,6 g, 40 ml) tilsatt for den azeotrope destillalsjon under høyt vakuum ved 50 °C (toluen ble tilsatt 2 ganger for å oppnå en god destillasjon, altså til sammen 80 ml).
Deretter ble produktet tiltrert, vasket med vann og så tørket under vakuum ved 60 °C. Det ble oppnådd 0,01 mol (2,0 g) av det ovenfor nevnte produkt tilsvarende et utbytte på ca. 90 %.
Eksempel 3
Fremstilling av N-(5-amino-4,6-diklorpyrimidin-2-yl)formamid
En løsning av 2,5-diamino-4,6-diklorpyrimidin (0,001 mol, 2,0 g) og 98 %ig maursyre (0,5 mol, 22,96 g, 18,8 ml) ble rørt natten over ved romtemperatur. Så ble toluen (0,94 mol, 86,76 g, 18,82 ml) tilsatt og reaksjonen avkjølt til 0-5 °C.
Produktet ble frafiltrert og vasket med vann (1,11 mol, 20,0 g, 20,0 ml). Deretter ble produktet tørket under vakuum ved 50 °C. N-(5-amino-4,6-diklorpyrimidin-2-yl)formamid ble påvist som eneste produkt i <1>H-NMR. Det oppnåddes 0,01 mol (1,62
g) av det ovennevnte produkt, tilsvarende et utbytte på ca. 70 %.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av N-(amino-4,6-dihalogen-pyrimidin)formamider med formel eller hvori X betyr et halogenatom, karakterisert ved omsetning av et 2,5-diamino-4,6-dihalogenpyrimidin med den generelle formel hvori X har den nevnte betydning, eller et at dets salter, med maursyre til sluttprodukt ifølge formel I eller II.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man for fremstilling av produktet med formel I anvender en 70-80 %ig maursyre og utfører omsetningen ved en temperatur på 20-60 °C.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man for fremstilling av produktet med formel II anvender en 80-98 %ig maursyre, og utfører omsetningen ved en temperatur ved 0-30 °C.
4. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-3, karakterisert ved atman fremstiller 2,5-diamino-4,6-dihalogenpyrimidinet med den generelle formel ved at man omsetter et 2,5-diamino-4,6-dihydroksypyrimidin med formel eller et av dets salter, med et fosforoksyhalogenid og et kvarternært ammonium-halogenid eller et amin eller et salt derav i et halogenert hydrokarbon som løsningsmiddel.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved man utfører omsetningen ved en temperatur på 20 °C til det tilsvarende løsningsmiddels tilbake-løpstemperatur.
6. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 4 eller 5, karakterisert ved at man anvender et halogenert alkan som løsnings-middel.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av et 2,5-diamino-4,6-dihalogenpyrimidin med den generelle formel hvori X betyr et halogenatom, karakterisert ved omsetning av 2,5-diamino-4,6-dihydroksypyrimidin med formel eller et av dets salter, med et fosforoksyhalogenid og et kvarternært ammonium-halogenid eller et amin eller et salt derav i et halogenert hydrokarbon som løsningsmiddel.
NO19996325A 1998-12-21 1999-12-20 FremgangsmÕte ved fremstilling av N-(amino-4,6- dihalogenpyrimidin)formamider NO313878B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98124188 1998-12-21
EP99100788 1999-01-18
EP99107161 1999-04-12
US14610699P 1999-07-29 1999-07-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO996325D0 NO996325D0 (no) 1999-12-20
NO996325L NO996325L (no) 2000-06-22
NO313878B1 true NO313878B1 (no) 2002-12-16

Family

ID=27443679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19996325A NO313878B1 (no) 1998-12-21 1999-12-20 FremgangsmÕte ved fremstilling av N-(amino-4,6- dihalogenpyrimidin)formamider

Country Status (16)

Country Link
US (2) US6271376B1 (no)
EP (2) EP1013647B1 (no)
JP (1) JP3543709B2 (no)
KR (1) KR100645270B1 (no)
CN (1) CN1156449C (no)
AT (2) ATE228508T1 (no)
CA (1) CA2293011C (no)
CZ (2) CZ296753B6 (no)
DE (2) DE59907401D1 (no)
DK (1) DK1013647T3 (no)
ES (2) ES2204798T3 (no)
HU (1) HUP9904608A3 (no)
NO (1) NO313878B1 (no)
PL (1) PL337354A1 (no)
PT (1) PT1013647E (no)
SK (2) SK285222B6 (no)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6241762B1 (en) 1998-03-30 2001-06-05 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with ductile hinges
US7208011B2 (en) * 2001-08-20 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Implantable medical device with drug filled holes
US7208010B2 (en) * 2000-10-16 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
GB2344550A (en) * 1998-12-09 2000-06-14 Ibm Pad design for electronic package
DE60133053T2 (de) 2000-10-16 2009-02-26 Conor Medsystems, Inc., Menlo Park Ausdehnbare medizinische Vorrichtung zur Abgabe eines nützlichen Agens
US20040204756A1 (en) * 2004-02-11 2004-10-14 Diaz Stephen Hunter Absorbent article with improved liquid acquisition capacity
US7056338B2 (en) * 2003-03-28 2006-06-06 Conor Medsystems, Inc. Therapeutic agent delivery device with controlled therapeutic agent release rates
US20040249443A1 (en) * 2001-08-20 2004-12-09 Shanley John F. Expandable medical device for treating cardiac arrhythmias
ES2369640T3 (es) * 2002-05-24 2011-12-02 Angiotech International Ag Composiciones y métodos para revestir implantes médicos.
EP1567207A1 (en) * 2002-11-08 2005-08-31 Conor Medsystems, Inc. Method and apparatus for treating vulnerable artherosclerotic plaque
US20040142014A1 (en) * 2002-11-08 2004-07-22 Conor Medsystems, Inc. Method and apparatus for reducing tissue damage after ischemic injury
WO2004043509A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-27 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device and method for treating chronic total occlusions with local delivery of an angiogenic factor
FR2849030A1 (fr) * 2002-12-20 2004-06-25 Isochem Sa Procede de preparation des n-(2-amino-4, 6-dihalogenopyrimidin-5-yl) formamides
US20040202692A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-14 Conor Medsystems, Inc. Implantable medical device and method for in situ selective modulation of agent delivery
ATE526038T1 (de) 2003-03-28 2011-10-15 Innovational Holdings Llc Implantierbares medizinprodukt mit kontinuierlichem mittel-konzentrationsgefälle
US20050010170A1 (en) * 2004-02-11 2005-01-13 Shanley John F Implantable medical device with beneficial agent concentration gradient
JPWO2004103979A1 (ja) * 2003-05-26 2006-07-20 住友化学株式会社 N−(2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)ホルムアミドの製造方法
US7208596B2 (en) * 2003-11-25 2007-04-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Processes for the preparation of pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines and intermediates thereof
US20050287287A1 (en) * 2004-06-24 2005-12-29 Parker Theodore L Methods and systems for loading an implantable medical device with beneficial agent
CN101003511B (zh) * 2007-01-19 2010-06-09 中国科学院上海有机化学研究所 制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的方法
CZ305457B6 (cs) * 2011-02-28 2015-09-30 Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití
CN104520278A (zh) * 2012-08-06 2015-04-15 埃南蒂亚有限公司 三唑并嘧啶碳核苷的中间体的制备方法
CN103936681B (zh) * 2014-04-04 2015-07-29 苏州开元民生科技股份有限公司 2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法
CN115536595B (zh) * 2022-11-29 2023-03-10 苏州开元民生科技股份有限公司 一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3445293A1 (de) * 1984-12-12 1986-06-12 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue 2,4-diaminopyrimidine
US4965270A (en) * 1987-05-30 1990-10-23 Beecham Group P.L.C. Purine derivatives
CN1019575B (zh) * 1988-02-19 1992-12-23 石原产业株式会社 2-氨基-4,6-二氯嘧啶的生产方法
DE3900471A1 (de) * 1989-01-10 1990-07-12 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 2-amino-4-fluorpyrimidinderivaten
GB8916698D0 (en) * 1989-07-21 1989-09-06 Beecham Group Plc Novel process
SK279618B6 (sk) * 1992-01-22 1999-01-11 Lonza A.G. (Dir.:Basel) N-5-chránené 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidíny a s
GB9402161D0 (en) * 1994-02-04 1994-03-30 Wellcome Found Chloropyrimidine intermediates
CA2145928C (en) * 1994-04-27 2007-10-09 Gerhard Stucky N-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide, and a process for its preparation
AT402924B (de) * 1994-05-13 1997-09-25 Chemie Linz Gmbh Verfahren zur herstellung von 2-amino-4,6-dichloro-pyrimidin

Also Published As

Publication number Publication date
US6716981B2 (en) 2004-04-06
CN1156449C (zh) 2004-07-07
PL337354A1 (en) 2000-07-03
CA2293011A1 (en) 2000-06-21
DK1013647T3 (da) 2003-03-10
NO996325D0 (no) 1999-12-20
SK283681B6 (sk) 2003-11-04
KR20000052540A (ko) 2000-08-25
ATE228508T1 (de) 2002-12-15
HUP9904608A3 (en) 2001-03-28
DE59903535D1 (de) 2003-01-09
CZ9904598A3 (cs) 2001-03-14
HU9904608D0 (en) 2000-03-28
NO996325L (no) 2000-06-22
CZ296832B6 (cs) 2006-06-14
EP1013647B1 (de) 2002-11-27
ES2187112T3 (es) 2003-05-16
ATE252087T1 (de) 2003-11-15
US20010031868A1 (en) 2001-10-18
ES2204798T3 (es) 2004-05-01
EP1188750A1 (de) 2002-03-20
DE59907401D1 (de) 2003-11-20
EP1013647A2 (de) 2000-06-28
EP1188750B1 (de) 2003-10-15
JP2000191647A (ja) 2000-07-11
US6271376B1 (en) 2001-08-07
HUP9904608A2 (hu) 2000-08-28
CZ296753B6 (cs) 2006-06-14
CA2293011C (en) 2004-08-10
CN1265393A (zh) 2000-09-06
SK285222B6 (sk) 2006-09-07
PT1013647E (pt) 2003-04-30
EP1013647A3 (de) 2000-10-04
JP3543709B2 (ja) 2004-07-21
SK178499A3 (en) 2000-09-12
KR100645270B1 (ko) 2006-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO313878B1 (no) FremgangsmÕte ved fremstilling av N-(amino-4,6- dihalogenpyrimidin)formamider
US6870053B2 (en) Chloropyrimidine intermediates
MXPA96003091A (en) Cloropirimid intermediaries
NO329439B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av kalsiumsaltet fra rosuvastatin
US20090137803A1 (en) 5-protected aminopyrimidine compound, production method thereof and intermediate therefor
FI85856B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva pyrrolo/3,2-d/pyrimidinoner.
KR20030011893A (ko) 염소화된 피리미딘의 합성
WO2008093205A2 (en) A method for the purification of rosuvastatin intermediate
US10669264B2 (en) Process for the preparation of macitentan
US8076479B2 (en) Process and intermediates for the synthesis of (3-alkyl-5-piperidin-1-yl-3,3a-dihydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-amino derivatives and intermediates
CA2182105C (en) Chloropyrimide intermediates
IL129935A (en) Chloropyrimidine intermediates for preparing 2-aminopurine nucleoside analogues and their preparation
WO1993018011A1 (en) Process for the preparation of 2-alkylthio-4-hydrazino-5-fluoropyrimidines
WO1991013064A1 (en) Process for preparing uracil derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees