NO329439B1 - Fremgangsmate for fremstilling av kalsiumsaltet fra rosuvastatin - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av kalsiumsaltet fra rosuvastatin Download PDFInfo
- Publication number
- NO329439B1 NO329439B1 NO20050542A NO20050542A NO329439B1 NO 329439 B1 NO329439 B1 NO 329439B1 NO 20050542 A NO20050542 A NO 20050542A NO 20050542 A NO20050542 A NO 20050542A NO 329439 B1 NO329439 B1 NO 329439B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- isopropyl
- fluorophenyl
- solution
- dihydroxyhept
- Prior art date
Links
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 title claims description 21
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 title description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 10
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 133
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 132
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 82
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 66
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 63
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 58
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 58
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 55
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 52
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 34
- MMTXSCWTVRMIIY-PHDIDXHHSA-N (3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C=C MMTXSCWTVRMIIY-PHDIDXHHSA-N 0.000 claims description 31
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 14
- 239000007983 Tris buffer Chemical class 0.000 claims description 12
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 7
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 abstract description 46
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 117
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VHOQHIIPURUXMN-DHMAKVBVSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid;methanamine Chemical compound NC.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O VHOQHIIPURUXMN-DHMAKVBVSA-N 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYEWYYSTAYWBES-DHMAKVBVSA-M OC[N+](C)(CO)CO.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O Chemical compound OC[N+](C)(CO)CO.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O YYEWYYSTAYWBES-DHMAKVBVSA-M 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
En forbedret prosess for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fIuorfenyl)-6-isopropyl-2[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som er anvendelige for fremstilling av a farmasøytiske anvendelige ved behandling av, bl.a. hyperkolesterolemi, hyperlipoproteinemia og aterosklerose, er beskrevet.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår forbedringer av en kjemisk prosess, spesielt en kjemisk prosess for fremstilling av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(me-tylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3f?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt (illustrert nedenfor), som er egnet for fremstilling av et farmasøytisk produkt anvendelig til behandling av, bl.a. hyperkolesterolemi, hyperlipoproteinmia og aterosklerose.
F
OH OH
O N^k/^k^<CO>O- ca-
ll I II
0 I
Forbindelsen (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)ami-no]pyrimidin-5-yl](3/?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre (nedenfor referert til som "Middelet") og dens natriumsalt og kalsiumsalt ble beskrevet i Europeisk Patent 0521471. Dette patentet beskriver også en fremgangsmåte for syntesen av kalsiumsaltet fra Middelet, det siste trinnet som er omdannelsen av natriumsaltet av Middelet til kalsiumsalt. Kalsiumsaltet som således dannes, blir deretter oppsamlet og tørket, og kan bearbeides videre etter behov.
Denne omdannelsen av natriumsalt til kalsiumsalt, fulgt av oppsamling og tørking, er også beskrevet i vår internasjonale patentsøknad WO 00/49014.
Fremgangsmåten som beskrevet i begge de ovenfor nevnte dokumenter, omfatter dråpevis tilsetning av en vandig løsning av kalsiumklorid til en vandig løsning av natriumsaltet ved 20 °C, omrøring i den resulterende blandingen i for eksempel 45 minutter, og deretter isolering av det utfelte produktet ved filtrering. Det filtrerte produktet blir vasket og tørket under redusert trykk ved 40 °C. Effektiv vasking av produktet er essensielt for å sikre fjerning av produsert natriumklorid som et biprodukt fra reaksjonen. Filtrering og tørking blir deretter nødvendig for å gi et sluttprodukt som er egnet for anvendelse som et farmasøytisk middel.
Utfelling ved 20 °C i henhold til fremgangsmåten beskrevet i disse applika-sjoner, gir et produkt som har en fysisk form slik at det er vanskelig og langsomt
(dvs. ineffektivt) å filtrere, og en vesentlig mengde vann er igjen etter filtrering. Dette nødvendiggjør omfattende tørking for å oppnå et sluttprodukt egnet for anvendelse som et farmasøytisk middel. Selv om det er overkommelig i en liten (laboratorie) eller medium skala, blir håndtering i produksjonsskala av et produkt som krever slik behandling, meget problematisk, og er uønsket når det gjelder produksjonsutbytte og potensielt produktkvalitet.
Vi har funnet en overraskende forbedring av fremgangsmåten til produksjon av kalsiumsaltet, som resulterer i forbedret filtreringseffektivitet av produktet under isoleringsprosessen.
Generelt innebærer forbedret filtreringseffektivitet å oppnå fjerning av mer løsningsmiddel slik som vann, fra produktet under filtrering, og eventuelt gjøre filtreringen raskere. Vanligvis vil det forstås at et produkt som blir isolert med et lavt løsningsmiddelinnhold (så som vann), krever kortere tørketid etter isolering enn ett med et høyere løsningsmiddelinnhold for å oppnå samme sluttprodukt. Det vil også forstås at fordelene forbundet med effektiv filtrering under den innledende isoleringen av produktet også vil realiseres for filtreringer utført som del av eventuelt påfølgende vaskeprosess.
Det vil derfor forstås at fremgangsmåten til foreliggende oppfinnelse resulterer i betydelige produksjonsfordeler for eksempel økt produksjonsutbytte.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)ami-no]pyrimidin-5-yl](3/?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt. Prosessen omfatter blanding av en vandig eller hovedsakelig vandig løsning av kalsiumklorid med en vandig eller hovedsakelig vandig løsning av et vannoppløselig salt av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre, hvor løsningen av kalsiumklorid tilsettes til løsningen av det vannoppløselig salt av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metyl-sulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3/?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på 30 til 45 °C.
Dette gir et produkt som demonstrerer forbedret filtreringseffektivitet.
Egnete vannoppløselige salter kan være metallsalter, for eksempel et alkali-metallsalt, så som natrium, litium eller kalium; eller et ammoniumsalt eller et orga-nisk aminsalt, så som metylamin eller TRIS (tris(hydroksymetyl)aminometan)salt. Foretrukne salter er natriumsaltet, kalium- og ammoniumsalter. Ytterligere foretrukne salter er ammonium-, metylamin- og TRIS-salter. Et ytterligere foretrukket salt er TRIS saltet. Mest foretrukket er natriumsaltet.
For å unngå tvil kan løsningen av det vannoppløselige saltet fremstilles ved oppløsning av en fast form av saltet i vann. Alternativt kan løsningen av det vann-oppløselige saltet dannes fra (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metyl-sulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3/?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre eller et egnet derivat derav, for eksempel en alternativ sa I tform. Når det vannoppløselige saltet for eksempel er natriumsaltet, kan dette dannes ved behandling av et alternativt salt (i fast form, som en suspensjon eller en løsning i vann), så som et aminsalt (for eksempel ammonium eller metylaminsalt) med en natriumbase, for eksempel natriumkarbonat eller natriumhydroksid, fortrinnsvis natriumhydroksid. Det er hensiktsmessig at natriumbasen er en løsning i vann. Tilsvarende kunne andre baser så som andre alkalimetallbaser, anvendes for å danne løsninger av andre vannoppløselige salter.
Generelt vil løsningen av kalsiumklorid være en vandig eller hovedsakelig vandig løsning. Generelt vil løsningen av det vannoppløselige saltet være en vandig eller hovedsakelig vandig løsning. Med hovedsakelig vandig løsning mener vi her en løsning i vann som også kan inneholde små mengder av organiske eller uorganiske forbindelser, som for eksempel oppstår fra ufullstendig fjerning av løs-ningsmiddel etter tidligere produksjonstrinn. Det vil forstås at tilstedeværelsen av små mengder av organiske eller uorganiske urenheter kan kreve justeringer i betingelsene i fremgangsmåten som her beskrevet (for eksempel temperatur) for å oppnå et produkt som effektivt kan filtreres, men at slike eventuelle justeringer ikke ville kreve unødvendig eksperimentering av en fagmann på området.
Karakteristiske prosessparametrene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter temperaturen de to løsninger blir tilsatt ved og eventuelt tidsperioden de to løsningene blir blandet.
Generelt oppnås blandingen av de to løsninger ved tilsetning av kalsium-kloridløsningen til løsningen av det vannoppløselige saltet av Middelet. Generelt blir tilsetningen av kalsiumkloridløsningen utført over et tidsrom, nedenfor referert til som "tilsetningstiden". Etter at tilsetningen av kalsiumkloridløsningen er fullført, blir blandingen vanligvis omrørt i en tidsperiode nedenfor referert til som "holdetid". Henvisning i det foregående til blanding av kalsiumkloridløsning med den vann-oppløselige saltløsningen i et tidsrom, skal forstås å angi kombinasjonen av tilsetningstiden og holdetiden for blanding av disse løsninger.
Tilsetningstemperaturen er valgt for å gi et produkt som demonstrerer forbedret filtreringseffektivitet.
Tilsetningen utføres ved en temperatur (nedenfor referert til som "tilsetningstemperatur") på mellom 30 og omtrent 45 °C, fortrinnsvis mellom 32 og 43 °C, mer foretrukket mellom 35 og 42 °C og mest foretrukket ved omtrent 40 °C. Ved en annen utførelsesform er tilsetningstemperaturen mellom 30 og 43 °C, hensiktsmessig mellom 30 og 40 °C.
Ved fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter blanding av en løsning av kalsiumklorid med en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre er tilsetningstemperaturen valgtfor å gi et produkt som demonstrerer forbedret filtreringseffektivitet.
Kalsiumkloridløsningen kan oppvarmes før den blir tilsatt den vannoppløse-lige saltløsningen. Det vil imidlertid forstås at slik oppvarming ikke bør resultere i at tilsetningstemperaturen blir forhøyet over45°C, og fortrinnsvis ikke over40°C. Det vil forstås at tilsetningstemperaturen angir temperaturen på den vannoppløse-lige saltløsningen.
Tilsetningstiden og holdetiden velges også for å gi et produkt som demonstrerer forbedret filtreringseffektivitet.
I én utførelsesform av oppfinnelsen er tilsetningstiden 5 til 60 minutter, spesielt 15-30 minutter.
I én utførelsesform er holdetiden minst 10 minutter. Ved en annen utfør-elsesform er holdetiden minst 15 minutter. I en ytterligere utførelsesform er holdetiden minst 30 minutter. Det er hensiktsmessig å røre blandingen under holdetiden ved omtrent tilsetningstemperaturen.
Ved fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter blanding av en løsning av kalsiumklorid med en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre er tilsetningstiden og holdetiden (som definert ovenfor) valgt for å gi et produkt som demonstrerer forbedret filtreringseffektivitet.
Spesielt blir kalsiumkloridet tilsatt ved en temperatur på mellom 32 og 43°C over en periode på 15 til 30 minutter, blandingen holdes ved en temperatur på mellom 32 og 43 °C over en periode på minst 15 minutter, deretter blir produktet isolert ved filtrering og deretter tørket.
Spesielt blir kalsiumklorid tilsatt ved en temperatur på mellom 32 og 43°C over en periode på 15 til 30 minutter, blandingen holdt ved en temperatur på mellom 32 og 43°C over en periode på minst 30 minutter, deretter blir produktet isolert ved filtrering og deretter tørket.
Tilsetningstemperaturen og holdetiden blir valgt for å gi et produkt som demonstrerer forbedret filtreringseffektivitet.
Spesielt er tilsetningstemperaturen 32 til 43 °C og holdetiden er minst 30 minutter. I et annet aspekt er tilsetningstemperaturen 32 til 43 °C og holdetiden er minst 15 minutter.
Tilsetningstemperaturen blir valgt for å gi et produkt som demonstrerer forbedret filtreringseffektivitet. Spesielt er tilsetningstemperaturen 32 til 43°C. Spesielt er temperaturen omtrent 40°C.
Tilsetningstiden blir valgt for å gi et produkt som demonstrerer forbedret filtreringseffektivitet. Spesielt er tilsetningstiden 15 til 30 minutter.
Holdetiden blir valgt for å gi et produkt som demonstrerer forbedret filtreringseffektivitet. Holdetiden er spesielt minst 15 minutter.
Som tidligere nevnt resulterer fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse i en mer effektiv filtreringsprosess slik at det faste produktet isolert på filteret har et redusert vanninnhold (og derfor høyere "paste strength" - "pastakonsentrasjon") enn det ekvivalente produktet oppnådd etter utfelling ved 20°C. Typisk vil pastakonsentrasjonen oppnådd med fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse være større enn 45%vekt/vekt. Som en konsekvens av økt pastakonsentrasjon, kan det endelige tørketrinn etter fjerning fra filteret bli av kortere varighet og således kan produksjonsutbyttet øke.
Ved fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter blanding av en løsning av kalsiumklorid med en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-
[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-e er tilsetningstemperaturen, tilsetningstid og holdetid valgt for å gi et produkt med en pastakonsentrasjon på mer enn ca. 45% vekt/vekt, så som ca. 50%vekt/vekt eller ca. 55%vekt/vekt eller ca. 60%vekt/vekt eller ca. 65%vekt/vekt eller ca. 70%vekt/vekt eller ca. 75%vekt/vekt eller ca. 80%vekt/vekt eller ca. 85%vekt/vekt eller ca. 90%vekt/vekt eller ca. 95%vekt/vekt.
I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyO-e-isopropyl^-ImetyKmetylsulfonyOaminolpyrimidin-S-ylKSR^SJ-S.S-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre i løpet av 5 til 60 minutter ved en temperatur på 30 til 45°C, holdes blandingen ved en temperatur på 30 til 45°C i minst 10 minutter, filtrering, det resulterende produktet filtreres, eventuelt vaskes og tørkes.
I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre i løpet av 15 til 30 minutter ved en temperatur på 32 til 43°C, holdes blandingen ved en temperatur på 32 til 43°C i minst 15 minutter, det resulterende produktet filtreres, eventuelt vaskes og tørkes.
En utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på 30 til 45°C, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet.
I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, omfattes tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på 32 til 43°C, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet.
I enda en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre i løpet av 5 til 60 minutter ved en temperatur på 30 til 45 °C, holdes blandingen ved en temperatur på 30 til 45°C i minst 10 minutter, det resulterende produktet filtreres, eventuelt vaskes og tørkes. Dette gir et produkt med en pastakonsentrasjon på mer enn ca. 45%vekt/vekt, så som ca. 50%vekt/vekt eller ca. 55%vekt/vekt eller ca. 60%vekt/vekt eller ca. 65%vekt/vekt eller ca. 70%vekt/vekt eller ca. 75%vekt/vekt eller ca. 80%vekt/vekt eller ca. 85%vekt/vekt eller ca. 90%vekt/vekt eller ca. 95%vekt/vekt.
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre i løpet av 15 til 30 minutter ved en temperatur på 32 til 43°C, holdes blandingen ved en temperatur på 32 til 43°C i minst 15 minutter, det resulterende produktet filtreres, eventuelt vaskes og tørkes. Dette gir et produkt med en pastakonsentrasjon på mer enn ca. 45%vekt/vekt, så som ca. 50%vekt/vekt eller ca. 55%vekt/vekt eller ca. 60%vekt/vekt eller ca. 65%vekt/vekt eller ca. 70%vekt/vekt eller ca. 75%vekt/vekt eller ca. 80%vekt/vekt eller ca. 85%vekt/vekt eller ca. 90%vekt/vekt eller ca. 95%vekt/vekt.
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre holdes blandingen ved en temperatur på 30 til 45°C, det resulterende produktet filtreres, eventuelt vaskes og tørkes. Dette gir et produkt med en pastakonsentrasjon på mer enn ca. 45%vekt/vekt, så som ca. 50%vekt/vekt eller ca. 55%vekt/vekt eller ca. 60%vekt/vekt eller ca. 65%vekt/vekt eller ca. 70%vekt/vekt eller ca. 75%vekt/vekt eller ca. 80%vekt/vekt eller ca. 85%vekt/vekt eller ca. 90%vekt/vekt eller ca. 95%vekt/vekt.
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, omfattes fremgangsmåten av tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på 32 til 43°C, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet. Dette gir et produkt med en pastakonsentrasjon på mer enn ca. 45%vekt/vekt, så som ca. 50%vekt/vekt eller ca. 55%vekt/vekt eller ca. 60%vekt/vekt eller ca. 65%vekt/vekt eller ca. 70%vekt/vekt eller ca. 75%vekt/vekt eller ca. 80%vekt/vekt eller ca. 85%vekt/vekt eller ca. 90%vekt/vekt eller ca. 95%vekt/vekt.
Produktet av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan være isolert på et filter med en pastakonsentrasjon større enn 45%vekt/vekt. Produktet av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan være isolert på et filter med en pastakonsentrasjon større enn 50%vekt/vekt. Produktet av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan være isolert på et filter med en pastakonsentrasjon større enn 70 %vekt/vekt. Produktet av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan være isolert på et filter med en pastakonsentrasjon større enn 80%vekt/vekt. Det vil forstås at betegnelsen "pastakonsentrasjon" er definert som %vekt/vekt av produktforbindelsen i det isolerte faste produktet (for det meste bestående hovedsakelig av vann).
Egnede betingelser for å isolere produktet omfatter trykkfilter eller sentrifuge. Produktet kan bli tørket i et trykkfilter eller en sentrifuge under nitrogenstrøm eller vakuum eller tømt fra isoleringsutstyret til for eksempel en kontørker, og tørket under vakuum.
Den observerte forbedrete filtreringseffektiviteten, som beskrevet ovenfor, som oppnås med fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, resulterer helt eller delvis fra det faste produktet oppnådd som har forskjellig ytre utforming i forhold til det som er oppnådd ved fremgangsmåte beskrevet i tidligere teknikk. Denne forskjellige fysiske form tilveiebringes som et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse. Det skal forstås at det faste produktet oppnådd fra oppfinnelsesprosessen og fra tidligere teknikk som beskrevet, er amorft og således er hvilken som helst forskjell i fysisk form som oppstår fra oppfinnelsesprosessen ikke på grunn av krystallinitet.
De forskjellige ytre utforminger er tilkjennegitt ved en økt partikkelstørrelse til produktet som oppstår fra oppfinnelsesprosessen. Partikkelstørrelsen kan illustreres for eksempel ved måling av det spesifikke overflatearealet på det faste stoffet med hvilken som helst metode kjent på området. Det spesifikke overflatearealet til produktet oppnådd fra fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er generelt mindre enn omtrent 1 m<2>/g (som målt ved Fisher teknikk, se for eksempel Gooden, Ernest L og Smith Charles M, Ind Eng Chem, Anal Ed. 12, 479-482 (1940) og Corman P.C., J. Soc. Chem. Ind, 57, 225-239). Det spesifikke overflatearealet til produktet oppnådd fra fremgangsmåten til tidligere teknikk (ved lavere temperaturer, for eksempel 20 °C) er derimot vanligvis større enn eller lik omtrent 2 m<2>/g. Det vil forstås at dannelse av materiale med lavere spesifikt overflateareal vanligvis vil resultere i et produkt med en høyere pastakonsentrasjon etter en gitt filtreringstid. For materialet med et lavt spesifikt areal er filtrerings-tiden som er nødvendig for å oppnå en gitt pastakonsentrasjon, generelt kortere. Med fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan en pastakonsentrasjon på minst 50% oppnås etter filtrering i maksimum 15 minutter i laboratorieskala.
I ett aspekt er det spesifikke overflatearealet (SSA) som er målt ved Fisher teknikken mindre enn 1 n<r>/g. I et annet aspekt er SSA mindre enn 0,9 n<r>/g. I et annet aspekt er SSA mindre enn 0,8 m<2>/g. I et annet aspekt er SSA mindre enn 0,7 m<2>/g. I et annet aspekt er SSA mindre enn 0,6 m<2>/g. I et annet aspekt er SSA mindre enn 0,5 m<2>/g. I et annet aspekt er SSA mindre enn 0,4 m<2>/g. I et annet aspekt er SSA mindre enn 0,3 m<2>/g.
Det vil forstås at økt partikkelstørrelse på produktet oppnådd fra fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse også kan resultere i fordelaktige egen-skaper i materialet oppnådd etter filtrering, eventuelt vasking og tørking. Ettersom partikkelstørrelsen øker, kan det filtrerte, tørket materialet flyte lettere og/eller være lettere å male og/eller være lettere å formulere (for eksempel ved sammen-pressing til en tablettutforming ved hvilken som helst metode kjent på området).
I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter blanding av en løsning av kalsiumklorid med en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre er tilsetningstemperaturen valgt for å gi et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 1 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter blanding av en løsning av kalsiumklorid med en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre er tilsetningstemperaturen valgt for å gi et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,8 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter blanding av en løsning av kalsiumklorid med en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre er tilsetningstemperaturen valgt for å gi et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,6 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter blanding av en løsning av kalsiumklorid med en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre er tilsetningstemperaturen valgt for å gi et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,5 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter blanding av en løsning av kalsiumklorid med en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre er tilsetningstemperaturen valgt for å gi et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,4 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter blanding av en løsning av kalsiumklorid med en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre er tilsetningstemperaturen, tilsetningstid og holdetid (som definert ovenfor) valgt for å gi et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 1 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter blanding av en løsning av kalsiumklorid med en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre er tilsetningstemperaturen, tilsetningstid og holdetid (alle som ovenfor definert) valgt for å gi et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,8 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter blanding av en løsning av kalsiumklorid med en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre er tilsetningstemperaturen, tilsetningstiden og holdetiden (alle som ovenfor definert) valgt for å gi et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,6 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter blanding av en løsning av kalsiumklorid med en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre er tilsetningstemperaturen, tilsetningstid og holdetid (alle som ovenfor definert) valgt for å gi et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,5 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter blanding av en løsning av kalsiumklorid med en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dih 6-ensyre er tilsetningstemperaturen, tilsetningstid og holdetid (alle som ovenfor definert) valgt for å gi et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,4 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på 30 til 45°C, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 1 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på 30 til 45°C, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,8 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på 30 til 45°C, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,6 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på 30 til 45°C, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,5 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på 30 til 45°C, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,4 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på 32 til 43°C, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 1 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på 32 til 43°C, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,8 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på 32 til 43°C, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,6 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på 32 til 43°C, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,5 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på 32 til 43°C, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,4 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på omtrent 40°C, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 1 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på omtrent 40°C, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,8 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på omtrent 40°C, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,6 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på omtrent 40°C, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,5 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur omtrent 40°C, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,4 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre i løpet av 5 til 60 minutter ved en temperatur på 30 til 45°C, holding av blandingen ved en temperatur på 30 til 45°C i minst 10 minutter, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 1 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre i løpet av 5 til 60 minutter ved en temperatur på 30 til 45°C, holding av blandingen ved en temperatur på 30 til 45°C i minst 10 minutter, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,8 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre i løpet av 5 til 60 minutter ved en temperatur på 30 til 45°C, holding av blandingen ved en temperatur på 30 til 45°C i minst 10 minutter, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,6 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre i løpet av 5 til 60 minutter ved en temperatur på 30 til 45°C, holding av blandingen ved en temperatur på 30 til 45°C i minst 10 minutter, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet for å gi et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,5 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre i løpet av 5 til 60 minutter ved en temperatur på 30 til 45°C, holding av blandingen ved en temperatur på 30 til 45°C i minst 10 minutter, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,4 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre over 15 til 30 minutter ved en temperatur på 32 til 43°C, holding av blandingen ved en temperatur på 32 til 43°C i minst 15 minutter, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 1 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre over 15 til 30 minutter ved en temperatur på 32 til 43°C, holding av blandingen ved en temperatur på 32 til 43°C i minst 15 minutter, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,8 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre over 15 til 30 minutter ved en temperatur på 32 til 43°C, holding av blandingen ved en temperatur på 32 til 43°C i minst 15 minutter, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,6 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere aspekt utførelsesform av fremgangsmåte for fremstilling av
(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en
løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre over 15 til 30 minutter ved en temperatur på 32 til 43°C, holding av blandingen ved en temperatur på 32 til 43°C i minst 15 minutter,
filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,5 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre over 15 til 30 minutter ved en temperatur på 32 til 43°C, holding av blandingen ved en temperatur på 32 til 43°C i minst 15 minutter, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,4 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
En foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter blanding av en løsning av kalsiumklorid med en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfo-nyl)amino]pyrimidin-5-yl](3f?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre slik at tilsetningstemperaturen, tilsetningstid og holdetid blir regulert for å gi et produkt med et spesifikt overflateareal slik at isolering av produktet optimaliseres. Ved isolering av produktet mener vi filtrering, eventuelt vasking og tørking av produktet.
Produktet som kan oppnås ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, kan administreres til et varmblodig dyr, spesielt et menneske, med behov for dette for behandling av en sykdom hvor HMG CoA reduktase er implisert, i form av et konvensjonelt farmasøytisk preparat. Et farmasøytisk preparat omfatter et produkt som kan oppnås ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse som beskrevet ovenfor i blanding med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer. Et farmasøytisk preparat omfatter et produkt oppnådd ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse som beskrevet ovenfor i blanding med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer. Egnede farmasøytiske akseptable fortynningsmidler eller bærere er beskrevet i våre patentsøknader WO 01/60804 og WO 01/54668.
Oppfinnelsen er ytterligere illustrert ved de følgende eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling ved å starte fra metvlaminsalt
Forsøkene som dannet dataene presentert nedenfor, ble utført som følger. (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre metylaminsalt, 2M natriumhydroksid-løsning (0,93 mol ekvivalenter) og vann ble blandet sammen, løsningen inndampet til lite volum under vakuum ved < 40°C for å fjerne metylamin og deretter gjort up med vann for å gi en konsentrasjon på natriumsaltet av 0,2M. Alikvoter av stam-løsninger ble tatt og kalsiumsalt utfelt ved dråpevis tilsetning av en løsning av kalsiumklorid (0,6 mol ekv av en 0,7M vandig løsning) ved anvendelse av betingelsene (temperatur, tilsetningstid, holdetid og agiteringshastighet) i henhold til den eksperimentelle modell beskrevet nedenfor. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 20 °C, filtrert, vasket med tre porsjoner av vann og væsken fjernes i løpet av en standard tid før måling av pastakonsentrasjonen til det isolerte materialet.
Data
Dataene presentert nedenfor illustrerer forbedringen i pastakonsentrasjon forbundet med temperatur, tilsetningstid og holdetid. Dataene ble dannet under forsøk utført som del av et kombinasjonseksperiment ved anvendelse av i det vesentlige fremgangsmåten beskrevet ovenfor.
Eksempel 2
Fremstilling ved å starte fra metylaminsalt ved 40<<>>C
Natriumhydroksid (8 %vekt/vekt vandig løsning; 13,6 ml) ble satt til en omrørt blanding av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyri-midin-5-yl](3R5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre-metylammoniumsalt (15,0 g) i vann (117 ml, renset). Vann (2 ml, renset) ble tilsatt som en linjevask før fjerning av metylaminet ved vakuumdestillasjon (maksimum satstemperatur 40<<*>C). Vann (45 ml, renset) ble tilsatt og en ytterligere vakuumdestillering utført (maksimum satstemperatur 40°C). Vann (55 ml, renset) ble igjen satt til blandingen før filtrering gjennom en glassfiberpute. Renset vann ble tilsatt for å få det totale volumet tilbake til det innledende volumet før destilleringene. En løsning av kalsiumklorid-dihydrat (2,58 g) i vann (25 ml, renset) ble tilsatt dråpevis over 20 minutter ved 40<,C. Blandingen ble holdt ved 40 °C i 15 minutter, avkjølt til 20 °C over én time og deretter omrørt ved 20 "C før isolering ved filtrering. Det faste stoffet ble vasket tre ganger med vann (45 ml, renset) og tørket under nitrogen i vakuum ved omgivelsestemperatur for å gi ikke-krystallinsk kalsiumsalt av(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3/?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre.
Fremstilling ved å starte fra metylaminsaltet ved 20°C
Natriumhydroksid (8 % vekt/vekt vandig løsning; 13,6 ml) ble satt til en omrørt blanding av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyri-midin-5-yl](3R5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre-metylammoniumsalt (15,0 g) i vann (117 ml, renset). Vann (2 ml, renset) ble tilsatt som en linjevask før fjerning av metylamin ved vakuumdestillasjon (maksimum satstemperatur 40°C). Vann (45 ml, renset) ble tilsatt og en ytterligere vakuumdestillering utført (maksimum satstemperatur 40°C). Vann (55 ml, renset) ble igjen tilsatt blandingen før filtrering gjennom en glassfiberpute. Renset vann ble tilsatt for å få det totale volumet tilbake til det innledende volumet før destilleringene. En løsning av kalsiumklorid-dihydrat (2,58 g) i vann (25 ml, renset) ble tilsatt dråpevis over 20 minutter ved 20<0>C. Blandingen ble omrørt i to timer før isolering ved filtrering. Det faste stoffet ble vasket tre ganger med vann (45 ml, renset) og tørket under nitrogen i vakuum ved omgivelsestemperatur for å gi ikke-krystallinsk kalsiumsalt av(£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3f?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre .
Metylaminsalt anvendt som utgangsmaterialet for eksempler 1 og 2 kan fremstilles som beskrevet i WO 00/49104.
Sammenlignbare pastakonsentrasioner
Pastakonsentrasjonen til prøven fremstilt ved 4CC etter 15 minutter filtrering ble 80%. Pastakonsentrasjonen til prøven fremstilt ved 20°C etter 15 minutter filtrering ble 14%.
Eksempel 3
Fremstilling ved å starte fra ammoniumsaltet ved 40°C
Natriumhydroksid (8% vekt/vekt vandig løsning; 10,9 ml) ble satt til en omrørt blanding av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyri-midin-5-yl](3R5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ammoniumsalt (11,7 g) i avgasset vann (94 ml) ved 20°C og blandingen ble omrørt inntil en løsning ble oppnådd. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum ved <40°C for å fjerne ammoniakk, tilstrekkelig vann tilsatt for å få det totale volumet tilbake til det innledende volumet og reaksjonsblandingen oppvarmet til 40°C. En løsning av kalsiumklorid-dihydrat (2,1 g) i vann (20 ml) ble tilsatt dråpevis ved ca. 40°C over 20 minutter. Blandingen ble omrørt i 15 minutter, fikk avkjøles til 20°C over 60 minutter, holdt ved denne temperatur i ytterligere 60 minutter og det resulterende faste stoffet ble filtrert. Det faste stoffet ble vasket med vann (100 ml) og tørket under en strøm av nitrogen for å gi ikke-krystallinsk kalsiumsalt av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3f?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre.
Fremstilling ved å starte fra ammoniumsalt ved 20 °C
Natriumhydroksid (8 % vekt/vekt vandig løsning; 10,9 ml) ble satt til en omrørt blanding av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyri-midin-5-yl](3R5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ammoniumsalt (11,7 g) i avgasset vann (94 ml) ved 20°C og blandingen ble omrørt i inntil en løsning ble oppnådd. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum ved < 40°C for å fjerne ammoniakk, tilstrekkelig vann tilsatt for å få det totale volumet tilbake til det innledende volumet og reaksjonsblandingen regulert til 20°C. En løsning av kalsiumklorid-dihydrat (2,1 g) i vann (20 ml) ble tilsatt dråpevis ved ca. 20°C over 20 minutter. Blandingen ble omrørt i 1,5 timer og det resulterende faste stoffet filtrert. Det faste stoffet ble vasket med vann (100 ml) og tørket under en strøm av nitrogen for å gi ikke-krystallinsk kalsiumsalt av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3f?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre. Fremstilling av ( E)- 7- f4-( 4- fluorfenvl)- 6- isopropyl- 2-rmetvl( metvlsulfonvl) aminolpyrimidin- 5- vn( 3R5S)- 3, 5- dihvdroksvhept- 6- ensvre ammoniumsalt
Saltsyre (35 ml, 0.02M) ble satt til en løsning av tert-butyl (6-{2-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]vinyl}(4/?,6S)-2,2-dime-tyl[1,3]dioksan-4-yl)acetat (fremstilt som beskrevet i WO 00/49014) (20,0 g,
34,6 mMol) i acetonitril (140 ml) ved 35°C i løpet av 100 min og holdt ved denne temperatur inntil reaksjon var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C deretter en løsning av natrium hydroksid (1M, 38 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 1 time. Vann ble tilsatt (100 ml) og acetonitril fjernet under vakuum ved ca. 40°C. Denne prosedyren ble gjentatt hvis nødvendig inntil alt acetonitrilet hadde blitt fjernet. Blandingen ble filtrert, n-butylacetat (250 ml) ble tilsatt og blandingen avkjølt til 0°C. pH ble regulert til omkring pH 3,2 med saltsyre (1M, omtrent 38 g), blandingen omrørt i ca. 15 minutter og den vandige fasen i bunnen fjernet. Videre ble n-butylacetat (250 ml) satt til den organiske fasen og løsningen igjen avkjølt til 0°C før tilsetning av en løsning av ammoniakk i metanol (7N, 7,5 ml). Den resulterende blandingen ble oppvarmet til 30°C og holdt ved denne temperatur i 30 minutter etter starten av krystallisasjon, deretter avkjølt til 0°C og holdt ved denne temperatur i ytterligere 2 timer. Det faste stoffet ble filtrert, vasket med n-butylacetat og tørket under vakuum for å gi tittelforbindelsen (14,8 g, 86 %).
Sammenlignbare pastakonsentrasioner
Pastakonsentrasjonen til det filtrerte produkt ble målt etter 5 minutters filtrering. Prøven fremstilt fra ammoniumsalt ved 40°C hadde en pastakonsentrasjon på 75 %. Prøven fremstilt fra ammoniumsalt ved 20 °C hadde en pastakonsentrasjon på 45 %.
Eksempel 4
Fremstilling ved å starte fra TRIS salt ved 40°C (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3/?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre TRIS salt (17,7 g) ble oppløst i avgasset
vann (120 ml) ved 20°C deretter løsningen ble oppvarmet til 40 °C. en løsning av
kalsiumklorid dihydrat (2,6 g) i vann (25 ml) ble tilsatt dråpevis ved ca. 40 "C over 20 minutter. Blandingen ble omrørt i 15 minutter, fikk avkjøles til 20 °C over 60 minutter, holdt ved denne temperatur i ytterligere 60 minutter og det resulterende faste stoffet filtrert. Det faste stoffet ble vasket med vann (140 ml) og tørket under en strøm av nitrogen for å gi ikke-krystallinsk kalsiumsalt av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3/?,5S)-3,5-dihydroksy-hept-6-ensyre.
Fremstilling ved å starte fra TRIS salt ved 20°C (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3f?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre TRIS salt (17,7 g) ble oppløst i avgasset
vann (120 ml) ved 20°C. En løsning av kalsiumklorid-dihydrat (2,6 g) i vann (25 ml) ble tilsatt dråpevis ved ca. 20°C over 20 minutter. Blandingen ble omrørt i 60 minutter og det resulterende faste stoffet filtrert. Det faste stoffet ble vasket med vann (140 ml) og tørket under en strøm av nitrogen for å gi ikke-krystallinsk kalsiumsalt av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)ami-no]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre.
Fremstilling av TRIS saltet
(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre tris(hydroksymetyl)metylammoniumsalt
(TRIS salt) kan fremstilles som beskrevet i (WO 01/60804).
Sammenlignbare pastakonsentrasioner
Pastakonsentrasjonen til det filtrerte produkt ble målt etter 5 minutter filtrering. Prøven fremstilt fra TRIS salt ved 40 °C hadde en pastakonsentrasjon på 82%. Prøven fremstilt fra TRIS salt ved 20 °C hadde en pastakonsentrasjon på 36%.
Claims (14)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3f?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter blanding av en vandig eller hovedsakelig vandig løsning av kalsiumklorid med en vandig eller hovedsakelig vandig løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metyl-sulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre, karakterisert ved at
løsningen av kalsiumklorid tilsettes til løsningen av det vannoppløselig salt av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på 30 til 45 °C.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor temperaturen er 32 til 43 °C.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, som omfatter: tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3/?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre i løpet av 5 til 60 minutter ved en temperatur på 30 til 45 °C, holde blandingen ved en temperatur på 30 til 45 °C i minst 10 minutter, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet.
4. Fremgangsmåte i henhold til hvilket som helst krav som omfatter: tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre i løpet av 15 til 30 minutter ved en temperatur på 32 til 43°C, holde blandingen ved en temperatur på 32 til 43°C i minst 15 minutter, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet.
5. Fremgangsmåte i henhold til hvilket som helst av de foregående krav hvor det resulterende produkt har et spesifikt overflateareal mindre enn eller lik 1 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
6. Fremgangsmåte i henhold til hvilket som helst av de foregående krav hvor det resulterende produkt har et spesifikt overflateareal mindre enn eller lik 0,5 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
7. Fremgangsmåte i henhold til hvilket som helst av de foregående krav hvor produktet har en pastakonsentrasjon på mer enn ca. 45%vekt/vekt.
8. Fremgangsmåte i henhold til hvilket som helst av de foregående krav hvor det resulterende produktet har en pastakonsentrasjon på mer enn ca. 70%vekt/vekt.
9. Fremgangsmåte i henhold til hvilket som helst av de foregående krav hvor det vannoppløselige salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfo-nyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre er et alkalimetall-salt, et ammoniumsalt, et metylaminsalt eller et TRIS salt.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, hvor det vannoppløselige salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre er natriumsaltet.
11. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, hvor løsningen av det vannoppløselige saltet dannes fra (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3f?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre eller et salt derav.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, hvor det vannoppløselige saltet er natriumsaltet.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, hvor natriumsaltet blir dannet ved behandling av et aminsalt av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)ami-no]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre med en natriumbase.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, hvor natriumbasen er natriumhydroksid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0218781.3A GB0218781D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-08-13 | Chemical process |
| PCT/GB2003/003463 WO2004014872A1 (en) | 2002-08-13 | 2003-08-07 | Process for preparing the calcium salt of rosuvastatin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20050542L NO20050542L (no) | 2005-02-28 |
| NO329439B1 true NO329439B1 (no) | 2010-10-18 |
Family
ID=9942204
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20050542A NO329439B1 (no) | 2002-08-13 | 2005-01-31 | Fremgangsmate for fremstilling av kalsiumsaltet fra rosuvastatin |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7511140B2 (no) |
| EP (1) | EP1539711B1 (no) |
| JP (1) | JP4588446B2 (no) |
| KR (1) | KR101325827B1 (no) |
| CN (1) | CN100361979C (no) |
| AR (1) | AR040868A1 (no) |
| AT (1) | ATE501125T1 (no) |
| AU (1) | AU2003251369B2 (no) |
| BR (1) | BR0313394A (no) |
| CA (1) | CA2495296C (no) |
| CY (1) | CY1112412T1 (no) |
| DE (1) | DE60336326D1 (no) |
| DK (1) | DK1539711T3 (no) |
| ES (1) | ES2361009T3 (no) |
| GB (1) | GB0218781D0 (no) |
| HK (1) | HK1082735A1 (no) |
| IL (1) | IL166626A (no) |
| IS (1) | IS7728A (no) |
| MX (1) | MXPA05001582A (no) |
| MY (1) | MY135301A (no) |
| NO (1) | NO329439B1 (no) |
| NZ (1) | NZ538070A (no) |
| PL (1) | PL375296A1 (no) |
| PT (1) | PT1539711E (no) |
| RU (1) | RU2326871C2 (no) |
| SI (1) | SI1539711T1 (no) |
| TW (1) | TWI316058B (no) |
| UA (1) | UA83805C2 (no) |
| WO (1) | WO2004014872A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200500745B (no) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6733780B1 (en) | 1999-10-19 | 2004-05-11 | Genzyme Corporation | Direct compression polymer tablet core |
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| GB0011120D0 (en) | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Avecia Ltd | Process |
| NL1015744C2 (nl) * | 2000-07-19 | 2002-01-22 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. |
| DK1417180T3 (da) * | 2001-07-13 | 2007-04-10 | Astrazeneca Uk Ltd | Fremstilling af aminopyrimidinforbindelser |
| EP1323717A1 (en) | 2001-12-27 | 2003-07-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives |
| EP1375493A1 (en) | 2002-06-17 | 2004-01-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester |
| GB0218781D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| DK1578731T3 (da) | 2002-12-16 | 2010-02-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af pyrimidinforbindelser |
| GB0312896D0 (en) * | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| CA2537271A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-17 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for preparation of rosuvastatin calcium |
| UY28501A1 (es) * | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| GB0321827D0 (en) * | 2003-09-18 | 2003-10-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0324791D0 (en) * | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| EP1601658A1 (en) | 2003-11-24 | 2005-12-07 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline ammonium salts of rosuvastatin |
| EP1689723B1 (en) | 2003-12-02 | 2011-04-27 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Reference standard for characterization of rosuvastatin |
| WO2005077917A1 (en) * | 2004-01-19 | 2005-08-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous salts of rosuvastatin |
| US7241800B2 (en) | 2004-03-17 | 2007-07-10 | Mai De Ltd. | Anhydrous amorphous form of fluvastatin sodium |
| JP2007508379A (ja) | 2004-07-13 | 2007-04-05 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | Ｔｅｍｐｏ媒介型酸化段階を包含するロスバスタチンの調製方法 |
| WO2006035277A2 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Novel processes for preparing amorphous rosuvastatin calcium and a novel polymorphic form of rosuvastatin sodium |
| US7985418B2 (en) | 2004-11-01 | 2011-07-26 | Genzyme Corporation | Aliphatic amine polymer salts for tableting |
| EP1845092B1 (en) * | 2004-12-23 | 2010-09-01 | Hui Yao | Pyrimidinone compounds, their preparation and use thereof |
| GB0428328D0 (en) | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| US7932387B2 (en) * | 2005-01-31 | 2011-04-26 | Basf Se | Crystalline forms of rosuvastatin calcium salt |
| CA2591439C (en) | 2005-02-22 | 2013-03-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Rosuvastatin and salts thereof free of rosuvastatin alkylether and a process for the preparation thereof |
| CA2611920C (en) | 2005-06-24 | 2015-05-05 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for preparing pure amorphous rosuvastatin calcium |
| CN102807530B (zh) | 2005-06-24 | 2015-08-05 | 力奇制药公司 | 制备不含杂质的无定型罗苏伐他汀钙的方法 |
| GB0514078D0 (en) * | 2005-07-08 | 2005-08-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| CN101500555A (zh) * | 2005-08-04 | 2009-08-05 | 变换药品公司 | 包含非诺贝特和他汀的新型制剂及相关治疗方法 |
| WO2007022488A2 (en) | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline rosuvastatin intermediate |
| CA2619867A1 (en) | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Rosuvastatin calcium with a low salt by-product content |
| EP1924246B1 (en) | 2005-09-15 | 2015-10-21 | Genzyme Corporation | Sachet formulation for amine polymers |
| ES2564250T3 (es) | 2006-05-03 | 2016-03-21 | Msn Laboratories Private Limited | Nuevo proceso para estatinas y sus sales farmacéuticamente aceptables de las mismas |
| HUE028475T2 (en) | 2006-10-09 | 2016-12-28 | Msn Laboratories Private Ltd | A novel process for the preparation of statins and their pharmaceutically acceptable salts |
| EP2079712A2 (en) | 2006-10-31 | 2009-07-22 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for preparing rosuvastatin calcium |
| TW200831469A (en) * | 2006-12-01 | 2008-08-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| US8212034B2 (en) | 2006-12-13 | 2012-07-03 | Aurobindo Pharma Ltd. | Process for preparing rosuvastatin calcium |
| US8212035B2 (en) | 2007-02-08 | 2012-07-03 | Aurobindo Pharma Ltd. | Process for preparation of rosuvastatin calcium field of the invention |
| WO2009009152A1 (en) * | 2007-07-12 | 2009-01-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Rosuvastatin intermediates and their preparation |
| HU230637B1 (hu) * | 2007-10-12 | 2017-05-29 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Eljárás rosuvastatin intermedierek előállítására |
| HU230981B1 (hu) * | 2007-10-12 | 2019-08-28 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Eljárás rosuvastatin só előállítására |
| CA2725052C (en) | 2008-05-27 | 2014-09-16 | Changzhou Pharmaceutical Factory Co., Ltd. | Preparation method of rosuvastatin calcium and its intermediates |
| WO2010035284A2 (en) * | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of rosuvastatin calcium |
| US8394956B2 (en) * | 2008-09-30 | 2013-03-12 | Aurobindo Pharma Ltd. | Process for preparing pyrimidine propenaldehyde |
| WO2010082072A1 (en) | 2009-01-15 | 2010-07-22 | Egis Gyógyszergyár | Process for the preparation of rosuvastatin salts |
| WO2010089770A2 (en) | 2009-01-19 | 2010-08-12 | Msn Laboratories Limited | Improved process for the preparation of highly pure (3r,5s)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl) quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(e)-heptenoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| WO2011086584A2 (en) | 2010-01-18 | 2011-07-21 | Msn Laboratories Limited | Improved process for the preparation of amide intermediates and their use thereof |
| US8536330B2 (en) | 2010-04-23 | 2013-09-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Intermediates for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors |
| HU230987B1 (hu) | 2010-11-29 | 2019-08-28 | Egis Gyógyszergyár Nyrt. | Eljárás nagy tisztaságú gyógyszeripari intermedierek előállítására |
| WO2014154857A1 (en) * | 2013-03-29 | 2014-10-02 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Amine salts of pitavastatin and rosuvastatin |
| TWM477638U (zh) * | 2013-12-12 | 2014-05-01 | 三緯國際立體列印科技股份有限公司 | 加熱平台與立體列印裝置 |
| BR112019015107A2 (pt) | 2017-01-23 | 2020-03-10 | Dong Wha Pharm. Co., Ltd. | Formulação de complexo compreendendo inibidor de hmg-coa redutase e clopidogrel |
| JP2022534716A (ja) | 2019-05-27 | 2022-08-03 | イマティクス ユーエス，アイエヌシー． | ウイルスベクターおよびその養子細胞療法における使用 |
| DE102020111571A1 (de) | 2020-03-11 | 2021-09-16 | Immatics US, Inc. | Wpre-mutantenkonstrukte, zusammensetzungen und zugehörige verfahren |
| TW202227616A (zh) | 2020-08-21 | 2022-07-16 | 美商英麥提克斯股份有限公司 | 分離ｃｄ８＋選擇ｔ細胞的方法 |
| SI26268A (sl) | 2021-11-18 | 2023-05-31 | Zupet Rok | Postopek za pripravo hidratirane oblike perindopril l-arginina |
Family Cites Families (72)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US663641A (en) * | 1900-10-11 | 1900-12-11 | Charles A Ruebekam | Burial-casket. |
| US4645858A (en) | 1982-03-22 | 1987-02-24 | G. D. Searle & Co. | Pentanedioic acid derivatives |
| DE3741509A1 (de) | 1987-12-08 | 1989-06-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte |
| EP0367895A1 (en) | 1988-10-06 | 1990-05-16 | Sandoz Ag | Pyrimidinyl-substituted hydroxyacids, lactones and esters and pharmaceutical compositions containing them |
| US5026698A (en) | 1988-11-02 | 1991-06-25 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Thienopyridine type mevalonolactones |
| JP2648897B2 (ja) * | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
| WO1993008823A1 (en) | 1991-11-06 | 1993-05-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds |
| US5278313A (en) | 1992-03-27 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors |
| ES2106926T3 (es) | 1992-07-02 | 1997-11-16 | Hoechst Ag | Procedimiento para la preparacion del ester terc-butilico del acido (3r,5s)6-hidroxi-3,5-o-isopropiliden-3,5-dihidroxi-hexanoico. |
| ES2167587T3 (es) | 1995-07-17 | 2002-05-16 | Warner Lambert Co | Forma cristalina de la sal hemicalcica del acido (r-(r*,r*))-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-((fenilamino)carbonil)-1h-pirrol-1-heptanoico (atorvastatina). |
| US6278001B1 (en) | 1995-11-28 | 2001-08-21 | L'oréal | Method for preparing (+) compactin and (+) mevinolin analog compounds having a β-hydroxy-δ-lactone grouping |
| FR2741620B1 (fr) | 1995-11-28 | 1997-12-26 | Oreal | Procede de preparation de composes a groupement beta-hydroxy -delta-lactone analogues de la (+) compactine et de la (+) mevinoline |
| US6124340A (en) | 1996-06-24 | 2000-09-26 | Astra Aktiebolag | Polymorphic compounds |
| HUP0103021A3 (en) | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Kaneka Corp | Process for producing simvastatin derivatives |
| GB9900339D0 (en) * | 1999-01-09 | 1999-02-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9903472D0 (en) | 1999-02-17 | 1999-04-07 | Zeneca Ltd | Chemical process |
| PL211797B1 (pl) * | 1999-07-13 | 2012-06-29 | Lonza Ag | Sposób wytwarzania 2-amino-4-(4-fluorofenylo)-6-alkilopirymidyno-5-karboksylanu oraz nowe związki pośrednie i sposoby ich wytwarzania |
| WO2001022962A1 (en) | 1999-09-30 | 2001-04-05 | Merck & Co., Inc. | Anti-hypercholesterolemic drug combination |
| JP2003514798A (ja) | 1999-11-17 | 2003-04-22 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | アトルバスタチンカルシウムの多形 |
| GB0001621D0 (en) | 2000-01-26 | 2000-03-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| WO2001072706A1 (en) | 2000-03-28 | 2001-10-04 | Biocon India Limited | Synthesis of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) |
| GB0011120D0 (en) * | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Avecia Ltd | Process |
| GB0011163D0 (en) * | 2000-05-10 | 2000-06-28 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
| NL1015744C2 (nl) | 2000-07-19 | 2002-01-22 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. |
| SK5232003A3 (en) | 2000-10-05 | 2004-06-08 | Biogal Gyogyszergyar | Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and epi-pravastatin, and compositions containing same |
| AU2002232891B2 (en) | 2000-11-16 | 2006-12-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Hydrolysis of [R(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta -dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| NL1017548C2 (nl) | 2001-03-09 | 2002-09-10 | Synthon Bv | Een lactonisatie proces. |
| IN190564B (no) | 2001-04-11 | 2003-08-09 | Cadila Heathcare Ltd | |
| IL158525A0 (en) | 2001-06-06 | 2004-05-12 | Bristol Myers Squibb Co | A process for preparing chiral diol sulfone derivatives |
| DK1417180T3 (da) | 2001-07-13 | 2007-04-10 | Astrazeneca Uk Ltd | Fremstilling af aminopyrimidinforbindelser |
| IL160077A0 (en) | 2001-08-16 | 2004-06-20 | Teva Pharma | Processes for preparing calcium salt forms of statins |
| KR20040026705A (ko) | 2001-08-16 | 2004-03-31 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 스타틴의 칼슘 염 형태의 제조 방법 |
| CA2455842A1 (en) | 2001-08-22 | 2003-03-06 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Process for the preparation of indole derivatives |
| CA2459926A1 (en) | 2001-09-24 | 2003-04-03 | Merck & Co., Inc. | Screening and selection methods for statin drug combinations |
| EP1323717A1 (en) | 2001-12-27 | 2003-07-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives |
| KR100511533B1 (ko) | 2002-04-09 | 2005-08-31 | 임광민 | 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA환원저해제의 제조방법 |
| AR039836A1 (es) | 2002-05-21 | 2005-03-02 | Ranbaxy Lab Ltd | Proceso para la preparacion de un aldehido de pirimidina util para la preparacion de rosuvastatina |
| EP1375493A1 (en) | 2002-06-17 | 2004-01-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester |
| GB0218781D0 (en) * | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| DE60239428D1 (no) | 2002-12-10 | 2011-04-21 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| DK1578731T3 (da) * | 2002-12-16 | 2010-02-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af pyrimidinforbindelser |
| BRPI0409292A (pt) | 2003-04-11 | 2006-04-11 | Lek Pharmaceuticals | processo para a preparação de sal de cálcio amorfo de atorvastatina |
| WO2004103977A2 (en) | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Process for the preparation of pyrimidine derivatives |
| GB0312896D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| WO2005005384A1 (en) | 2003-07-15 | 2005-01-20 | Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanyi Ve Ticaret A.S. | Process for the preparation of amortphous atorvastatin calcium without interconversion of any crystalline form |
| CA2537271A1 (en) | 2003-08-28 | 2005-03-17 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for preparation of rosuvastatin calcium |
| UY28501A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| GB0321827D0 (en) * | 2003-09-18 | 2003-10-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0322552D0 (en) | 2003-09-26 | 2003-10-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Therapeutic treatment |
| WO2005040134A1 (en) | 2003-10-22 | 2005-05-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of amorphous rosuvastatin calcium |
| GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| DE10352659B4 (de) | 2003-11-11 | 2007-09-13 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Statinen und Tetrahydropyranonderivate zur Verwendung in dem Verfahren |
| EP1601658A1 (en) | 2003-11-24 | 2005-12-07 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline ammonium salts of rosuvastatin |
| US7028631B2 (en) * | 2003-11-24 | 2006-04-18 | The Boeing Company | Gliding submersible transport system |
| EP1689723B1 (en) | 2003-12-02 | 2011-04-27 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Reference standard for characterization of rosuvastatin |
| WO2005054207A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of pyrimidine derivatives |
| WO2005063728A2 (en) | 2003-12-24 | 2005-07-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparation of statins with high syn to anti ratio |
| CZ200486A3 (cs) | 2004-01-16 | 2005-08-17 | Zentiva, A.S. | Způsob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny |
| EP1709008A1 (en) | 2004-01-19 | 2006-10-11 | Ranbaxy Laboratories Limited | Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof |
| WO2005077917A1 (en) | 2004-01-19 | 2005-08-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous salts of rosuvastatin |
| US7241800B2 (en) | 2004-03-17 | 2007-07-10 | Mai De Ltd. | Anhydrous amorphous form of fluvastatin sodium |
| GB0406757D0 (en) | 2004-03-26 | 2004-04-28 | Avecia Ltd | Process and compounds |
| US7161004B2 (en) | 2004-06-21 | 2007-01-09 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Processes to produce intermediates for rosuvastatin |
| JP2007508379A (ja) | 2004-07-13 | 2007-04-05 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | Ｔｅｍｐｏ媒介型酸化段階を包含するロスバスタチンの調製方法 |
| WO2006035277A2 (en) | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Novel processes for preparing amorphous rosuvastatin calcium and a novel polymorphic form of rosuvastatin sodium |
| GB0428328D0 (en) | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| US7932387B2 (en) | 2005-01-31 | 2011-04-26 | Basf Se | Crystalline forms of rosuvastatin calcium salt |
| CA2498978A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-08-28 | Apotex Pharmachem Inc. | An improved process for the preparation of atorvastatin and intermediates |
| GB0514078D0 (en) * | 2005-07-08 | 2005-08-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| TW200831469A (en) * | 2006-12-01 | 2008-08-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
-
2002
- 2002-08-13 GB GBGB0218781.3A patent/GB0218781D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-07-08 UA UAA200500711A patent/UA83805C2/uk unknown
- 2003-08-07 DE DE60336326T patent/DE60336326D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-07 JP JP2004527041A patent/JP4588446B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-07 NZ NZ538070A patent/NZ538070A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-07 WO PCT/GB2003/003463 patent/WO2004014872A1/en active Application Filing
- 2003-08-07 KR KR1020057002408A patent/KR101325827B1/ko active IP Right Grant
- 2003-08-07 AT AT03784274T patent/ATE501125T1/de active
- 2003-08-07 PL PL03375296A patent/PL375296A1/xx unknown
- 2003-08-07 DK DK03784274.7T patent/DK1539711T3/da active
- 2003-08-07 AU AU2003251369A patent/AU2003251369B2/en not_active Expired
- 2003-08-07 RU RU2005102391/04A patent/RU2326871C2/ru active
- 2003-08-07 SI SI200331993T patent/SI1539711T1/sl unknown
- 2003-08-07 CN CNB038239949A patent/CN100361979C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-07 BR BR0313394-0A patent/BR0313394A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-08-07 PT PT03784274T patent/PT1539711E/pt unknown
- 2003-08-07 US US10/524,235 patent/US7511140B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-07 CA CA2495296A patent/CA2495296C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-07 TW TW092121663A patent/TWI316058B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-08-07 EP EP03784274A patent/EP1539711B1/en not_active Revoked
- 2003-08-07 ES ES03784274T patent/ES2361009T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-07 MX MXPA05001582A patent/MXPA05001582A/es active IP Right Grant
- 2003-08-11 MY MYPI20033048A patent/MY135301A/en unknown
- 2003-08-13 AR AR20030102929A patent/AR040868A1/es unknown
-
2005
- 2005-01-31 NO NO20050542A patent/NO329439B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-02-01 IL IL166626A patent/IL166626A/en unknown
- 2005-03-08 IS IS7728A patent/IS7728A/is unknown
-
2006
- 2006-01-10 ZA ZA200500745A patent/ZA200500745B/en unknown
- 2006-02-27 HK HK06102591A patent/HK1082735A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-02-13 US US12/371,359 patent/US7842807B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-05-09 CY CY20111100442T patent/CY1112412T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO329439B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av kalsiumsaltet fra rosuvastatin | |
| US8063213B2 (en) | Production of rosuvastatin calcium salt | |
| CN1161343C (zh) | 氯代嘧啶中间体 | |
| US8394961B2 (en) | Method for the preparation of dabigatran | |
| NO336358B1 (no) | Krystallformer av kalsiumsaltet av bis[(E)-7-[4-(4- fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]- pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre], fremstilling av slike, farmasøytisk preparat inneholdende samme samt anvendelse av slike for fremstilling av et medikament | |
| US20180297945A1 (en) | Polymorphic form of pyrrole derivative and intermediate thereof | |
| WO2013038425A1 (en) | Rilpivirine hydrochloride | |
| RU2228929C2 (ru) | Способ получения 3s-3-амино-3-пиридилпропионовой кислоты и ее производных и промежуточное вещество | |
| WO2008093205A2 (en) | A method for the purification of rosuvastatin intermediate | |
| CA2852830A1 (en) | Acid addition salts of bosentan | |
| JP4209022B2 (ja) | イソシアノ酢酸アルキルエステル類の製造法 | |
| WO2011121598A1 (en) | Crystalline 7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonyl-methyl-amino)-pyrimidin-5-yl]-3(r)-hydroxy-5-oxo-hept-6-enoic acid methyl ester and process thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |