NO329439B1 - Fremgangsmate for fremstilling av kalsiumsaltet fra rosuvastatin - Google Patents

Fremgangsmate for fremstilling av kalsiumsaltet fra rosuvastatin Download PDF

Info

Publication number
NO329439B1
NO329439B1 NO20050542A NO20050542A NO329439B1 NO 329439 B1 NO329439 B1 NO 329439B1 NO 20050542 A NO20050542 A NO 20050542A NO 20050542 A NO20050542 A NO 20050542A NO 329439 B1 NO329439 B1 NO 329439B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
isopropyl
fluorophenyl
solution
dihydroxyhept
Prior art date
Application number
NO20050542A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20050542L (no
Inventor
Nigel Phillip Taylor
John Horbury
Original Assignee
Astrazeneca Uk Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9942204&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO329439(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Uk Ltd filed Critical Astrazeneca Uk Ltd
Publication of NO20050542L publication Critical patent/NO20050542L/no
Publication of NO329439B1 publication Critical patent/NO329439B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

En forbedret prosess for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fIuorfenyl)-6-isopropyl-2[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som er anvendelige for fremstilling av a farmasøytiske anvendelige ved behandling av, bl.a. hyperkolesterolemi, hyperlipoproteinemia og aterosklerose, er beskrevet.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår forbedringer av en kjemisk prosess, spesielt en kjemisk prosess for fremstilling av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(me-tylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3f?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt (illustrert nedenfor), som er egnet for fremstilling av et farmasøytisk produkt anvendelig til behandling av, bl.a. hyperkolesterolemi, hyperlipoproteinmia og aterosklerose.
F
OH OH
O N^k/^k^<CO>O- ca-
ll I II
0 I
Forbindelsen (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)ami-no]pyrimidin-5-yl](3/?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre (nedenfor referert til som "Middelet") og dens natriumsalt og kalsiumsalt ble beskrevet i Europeisk Patent 0521471. Dette patentet beskriver også en fremgangsmåte for syntesen av kalsiumsaltet fra Middelet, det siste trinnet som er omdannelsen av natriumsaltet av Middelet til kalsiumsalt. Kalsiumsaltet som således dannes, blir deretter oppsamlet og tørket, og kan bearbeides videre etter behov.
Denne omdannelsen av natriumsalt til kalsiumsalt, fulgt av oppsamling og tørking, er også beskrevet i vår internasjonale patentsøknad WO 00/49014.
Fremgangsmåten som beskrevet i begge de ovenfor nevnte dokumenter, omfatter dråpevis tilsetning av en vandig løsning av kalsiumklorid til en vandig løsning av natriumsaltet ved 20 °C, omrøring i den resulterende blandingen i for eksempel 45 minutter, og deretter isolering av det utfelte produktet ved filtrering. Det filtrerte produktet blir vasket og tørket under redusert trykk ved 40 °C. Effektiv vasking av produktet er essensielt for å sikre fjerning av produsert natriumklorid som et biprodukt fra reaksjonen. Filtrering og tørking blir deretter nødvendig for å gi et sluttprodukt som er egnet for anvendelse som et farmasøytisk middel.
Utfelling ved 20 °C i henhold til fremgangsmåten beskrevet i disse applika-sjoner, gir et produkt som har en fysisk form slik at det er vanskelig og langsomt
(dvs. ineffektivt) å filtrere, og en vesentlig mengde vann er igjen etter filtrering. Dette nødvendiggjør omfattende tørking for å oppnå et sluttprodukt egnet for anvendelse som et farmasøytisk middel. Selv om det er overkommelig i en liten (laboratorie) eller medium skala, blir håndtering i produksjonsskala av et produkt som krever slik behandling, meget problematisk, og er uønsket når det gjelder produksjonsutbytte og potensielt produktkvalitet.
Vi har funnet en overraskende forbedring av fremgangsmåten til produksjon av kalsiumsaltet, som resulterer i forbedret filtreringseffektivitet av produktet under isoleringsprosessen.
Generelt innebærer forbedret filtreringseffektivitet å oppnå fjerning av mer løsningsmiddel slik som vann, fra produktet under filtrering, og eventuelt gjøre filtreringen raskere. Vanligvis vil det forstås at et produkt som blir isolert med et lavt løsningsmiddelinnhold (så som vann), krever kortere tørketid etter isolering enn ett med et høyere løsningsmiddelinnhold for å oppnå samme sluttprodukt. Det vil også forstås at fordelene forbundet med effektiv filtrering under den innledende isoleringen av produktet også vil realiseres for filtreringer utført som del av eventuelt påfølgende vaskeprosess.
Det vil derfor forstås at fremgangsmåten til foreliggende oppfinnelse resulterer i betydelige produksjonsfordeler for eksempel økt produksjonsutbytte.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)ami-no]pyrimidin-5-yl](3/?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt. Prosessen omfatter blanding av en vandig eller hovedsakelig vandig løsning av kalsiumklorid med en vandig eller hovedsakelig vandig løsning av et vannoppløselig salt av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre, hvor løsningen av kalsiumklorid tilsettes til løsningen av det vannoppløselig salt av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metyl-sulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3/?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på 30 til 45 °C.
Dette gir et produkt som demonstrerer forbedret filtreringseffektivitet.
Egnete vannoppløselige salter kan være metallsalter, for eksempel et alkali-metallsalt, så som natrium, litium eller kalium; eller et ammoniumsalt eller et orga-nisk aminsalt, så som metylamin eller TRIS (tris(hydroksymetyl)aminometan)salt. Foretrukne salter er natriumsaltet, kalium- og ammoniumsalter. Ytterligere foretrukne salter er ammonium-, metylamin- og TRIS-salter. Et ytterligere foretrukket salt er TRIS saltet. Mest foretrukket er natriumsaltet.
For å unngå tvil kan løsningen av det vannoppløselige saltet fremstilles ved oppløsning av en fast form av saltet i vann. Alternativt kan løsningen av det vann-oppløselige saltet dannes fra (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metyl-sulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3/?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre eller et egnet derivat derav, for eksempel en alternativ sa I tform. Når det vannoppløselige saltet for eksempel er natriumsaltet, kan dette dannes ved behandling av et alternativt salt (i fast form, som en suspensjon eller en løsning i vann), så som et aminsalt (for eksempel ammonium eller metylaminsalt) med en natriumbase, for eksempel natriumkarbonat eller natriumhydroksid, fortrinnsvis natriumhydroksid. Det er hensiktsmessig at natriumbasen er en løsning i vann. Tilsvarende kunne andre baser så som andre alkalimetallbaser, anvendes for å danne løsninger av andre vannoppløselige salter.
Generelt vil løsningen av kalsiumklorid være en vandig eller hovedsakelig vandig løsning. Generelt vil løsningen av det vannoppløselige saltet være en vandig eller hovedsakelig vandig løsning. Med hovedsakelig vandig løsning mener vi her en løsning i vann som også kan inneholde små mengder av organiske eller uorganiske forbindelser, som for eksempel oppstår fra ufullstendig fjerning av løs-ningsmiddel etter tidligere produksjonstrinn. Det vil forstås at tilstedeværelsen av små mengder av organiske eller uorganiske urenheter kan kreve justeringer i betingelsene i fremgangsmåten som her beskrevet (for eksempel temperatur) for å oppnå et produkt som effektivt kan filtreres, men at slike eventuelle justeringer ikke ville kreve unødvendig eksperimentering av en fagmann på området.
Karakteristiske prosessparametrene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter temperaturen de to løsninger blir tilsatt ved og eventuelt tidsperioden de to løsningene blir blandet.
Generelt oppnås blandingen av de to løsninger ved tilsetning av kalsium-kloridløsningen til løsningen av det vannoppløselige saltet av Middelet. Generelt blir tilsetningen av kalsiumkloridløsningen utført over et tidsrom, nedenfor referert til som "tilsetningstiden". Etter at tilsetningen av kalsiumkloridløsningen er fullført, blir blandingen vanligvis omrørt i en tidsperiode nedenfor referert til som "holdetid". Henvisning i det foregående til blanding av kalsiumkloridløsning med den vann-oppløselige saltløsningen i et tidsrom, skal forstås å angi kombinasjonen av tilsetningstiden og holdetiden for blanding av disse løsninger.
Tilsetningstemperaturen er valgt for å gi et produkt som demonstrerer forbedret filtreringseffektivitet.
Tilsetningen utføres ved en temperatur (nedenfor referert til som "tilsetningstemperatur") på mellom 30 og omtrent 45 °C, fortrinnsvis mellom 32 og 43 °C, mer foretrukket mellom 35 og 42 °C og mest foretrukket ved omtrent 40 °C. Ved en annen utførelsesform er tilsetningstemperaturen mellom 30 og 43 °C, hensiktsmessig mellom 30 og 40 °C.
Ved fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter blanding av en løsning av kalsiumklorid med en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre er tilsetningstemperaturen valgtfor å gi et produkt som demonstrerer forbedret filtreringseffektivitet.
Kalsiumkloridløsningen kan oppvarmes før den blir tilsatt den vannoppløse-lige saltløsningen. Det vil imidlertid forstås at slik oppvarming ikke bør resultere i at tilsetningstemperaturen blir forhøyet over45°C, og fortrinnsvis ikke over40°C. Det vil forstås at tilsetningstemperaturen angir temperaturen på den vannoppløse-lige saltløsningen.
Tilsetningstiden og holdetiden velges også for å gi et produkt som demonstrerer forbedret filtreringseffektivitet.
I én utførelsesform av oppfinnelsen er tilsetningstiden 5 til 60 minutter, spesielt 15-30 minutter.
I én utførelsesform er holdetiden minst 10 minutter. Ved en annen utfør-elsesform er holdetiden minst 15 minutter. I en ytterligere utførelsesform er holdetiden minst 30 minutter. Det er hensiktsmessig å røre blandingen under holdetiden ved omtrent tilsetningstemperaturen.
Ved fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter blanding av en løsning av kalsiumklorid med en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre er tilsetningstiden og holdetiden (som definert ovenfor) valgt for å gi et produkt som demonstrerer forbedret filtreringseffektivitet.
Spesielt blir kalsiumkloridet tilsatt ved en temperatur på mellom 32 og 43°C over en periode på 15 til 30 minutter, blandingen holdes ved en temperatur på mellom 32 og 43 °C over en periode på minst 15 minutter, deretter blir produktet isolert ved filtrering og deretter tørket.
Spesielt blir kalsiumklorid tilsatt ved en temperatur på mellom 32 og 43°C over en periode på 15 til 30 minutter, blandingen holdt ved en temperatur på mellom 32 og 43°C over en periode på minst 30 minutter, deretter blir produktet isolert ved filtrering og deretter tørket.
Tilsetningstemperaturen og holdetiden blir valgt for å gi et produkt som demonstrerer forbedret filtreringseffektivitet.
Spesielt er tilsetningstemperaturen 32 til 43 °C og holdetiden er minst 30 minutter. I et annet aspekt er tilsetningstemperaturen 32 til 43 °C og holdetiden er minst 15 minutter.
Tilsetningstemperaturen blir valgt for å gi et produkt som demonstrerer forbedret filtreringseffektivitet. Spesielt er tilsetningstemperaturen 32 til 43°C. Spesielt er temperaturen omtrent 40°C.
Tilsetningstiden blir valgt for å gi et produkt som demonstrerer forbedret filtreringseffektivitet. Spesielt er tilsetningstiden 15 til 30 minutter.
Holdetiden blir valgt for å gi et produkt som demonstrerer forbedret filtreringseffektivitet. Holdetiden er spesielt minst 15 minutter.
Som tidligere nevnt resulterer fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse i en mer effektiv filtreringsprosess slik at det faste produktet isolert på filteret har et redusert vanninnhold (og derfor høyere "paste strength" - "pastakonsentrasjon") enn det ekvivalente produktet oppnådd etter utfelling ved 20°C. Typisk vil pastakonsentrasjonen oppnådd med fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse være større enn 45%vekt/vekt. Som en konsekvens av økt pastakonsentrasjon, kan det endelige tørketrinn etter fjerning fra filteret bli av kortere varighet og således kan produksjonsutbyttet øke.
Ved fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter blanding av en løsning av kalsiumklorid med en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-
[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-e er tilsetningstemperaturen, tilsetningstid og holdetid valgt for å gi et produkt med en pastakonsentrasjon på mer enn ca. 45% vekt/vekt, så som ca. 50%vekt/vekt eller ca. 55%vekt/vekt eller ca. 60%vekt/vekt eller ca. 65%vekt/vekt eller ca. 70%vekt/vekt eller ca. 75%vekt/vekt eller ca. 80%vekt/vekt eller ca. 85%vekt/vekt eller ca. 90%vekt/vekt eller ca. 95%vekt/vekt.
I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyO-e-isopropyl^-ImetyKmetylsulfonyOaminolpyrimidin-S-ylKSR^SJ-S.S-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre i løpet av 5 til 60 minutter ved en temperatur på 30 til 45°C, holdes blandingen ved en temperatur på 30 til 45°C i minst 10 minutter, filtrering, det resulterende produktet filtreres, eventuelt vaskes og tørkes.
I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre i løpet av 15 til 30 minutter ved en temperatur på 32 til 43°C, holdes blandingen ved en temperatur på 32 til 43°C i minst 15 minutter, det resulterende produktet filtreres, eventuelt vaskes og tørkes.
En utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på 30 til 45°C, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet.
I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, omfattes tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på 32 til 43°C, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet.
I enda en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre i løpet av 5 til 60 minutter ved en temperatur på 30 til 45 °C, holdes blandingen ved en temperatur på 30 til 45°C i minst 10 minutter, det resulterende produktet filtreres, eventuelt vaskes og tørkes. Dette gir et produkt med en pastakonsentrasjon på mer enn ca. 45%vekt/vekt, så som ca. 50%vekt/vekt eller ca. 55%vekt/vekt eller ca. 60%vekt/vekt eller ca. 65%vekt/vekt eller ca. 70%vekt/vekt eller ca. 75%vekt/vekt eller ca. 80%vekt/vekt eller ca. 85%vekt/vekt eller ca. 90%vekt/vekt eller ca. 95%vekt/vekt.
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre i løpet av 15 til 30 minutter ved en temperatur på 32 til 43°C, holdes blandingen ved en temperatur på 32 til 43°C i minst 15 minutter, det resulterende produktet filtreres, eventuelt vaskes og tørkes. Dette gir et produkt med en pastakonsentrasjon på mer enn ca. 45%vekt/vekt, så som ca. 50%vekt/vekt eller ca. 55%vekt/vekt eller ca. 60%vekt/vekt eller ca. 65%vekt/vekt eller ca. 70%vekt/vekt eller ca. 75%vekt/vekt eller ca. 80%vekt/vekt eller ca. 85%vekt/vekt eller ca. 90%vekt/vekt eller ca. 95%vekt/vekt.
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre holdes blandingen ved en temperatur på 30 til 45°C, det resulterende produktet filtreres, eventuelt vaskes og tørkes. Dette gir et produkt med en pastakonsentrasjon på mer enn ca. 45%vekt/vekt, så som ca. 50%vekt/vekt eller ca. 55%vekt/vekt eller ca. 60%vekt/vekt eller ca. 65%vekt/vekt eller ca. 70%vekt/vekt eller ca. 75%vekt/vekt eller ca. 80%vekt/vekt eller ca. 85%vekt/vekt eller ca. 90%vekt/vekt eller ca. 95%vekt/vekt.
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, omfattes fremgangsmåten av tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på 32 til 43°C, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet. Dette gir et produkt med en pastakonsentrasjon på mer enn ca. 45%vekt/vekt, så som ca. 50%vekt/vekt eller ca. 55%vekt/vekt eller ca. 60%vekt/vekt eller ca. 65%vekt/vekt eller ca. 70%vekt/vekt eller ca. 75%vekt/vekt eller ca. 80%vekt/vekt eller ca. 85%vekt/vekt eller ca. 90%vekt/vekt eller ca. 95%vekt/vekt.
Produktet av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan være isolert på et filter med en pastakonsentrasjon større enn 45%vekt/vekt. Produktet av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan være isolert på et filter med en pastakonsentrasjon større enn 50%vekt/vekt. Produktet av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan være isolert på et filter med en pastakonsentrasjon større enn 70 %vekt/vekt. Produktet av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan være isolert på et filter med en pastakonsentrasjon større enn 80%vekt/vekt. Det vil forstås at betegnelsen "pastakonsentrasjon" er definert som %vekt/vekt av produktforbindelsen i det isolerte faste produktet (for det meste bestående hovedsakelig av vann).
Egnede betingelser for å isolere produktet omfatter trykkfilter eller sentrifuge. Produktet kan bli tørket i et trykkfilter eller en sentrifuge under nitrogenstrøm eller vakuum eller tømt fra isoleringsutstyret til for eksempel en kontørker, og tørket under vakuum.
Den observerte forbedrete filtreringseffektiviteten, som beskrevet ovenfor, som oppnås med fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, resulterer helt eller delvis fra det faste produktet oppnådd som har forskjellig ytre utforming i forhold til det som er oppnådd ved fremgangsmåte beskrevet i tidligere teknikk. Denne forskjellige fysiske form tilveiebringes som et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse. Det skal forstås at det faste produktet oppnådd fra oppfinnelsesprosessen og fra tidligere teknikk som beskrevet, er amorft og således er hvilken som helst forskjell i fysisk form som oppstår fra oppfinnelsesprosessen ikke på grunn av krystallinitet.
De forskjellige ytre utforminger er tilkjennegitt ved en økt partikkelstørrelse til produktet som oppstår fra oppfinnelsesprosessen. Partikkelstørrelsen kan illustreres for eksempel ved måling av det spesifikke overflatearealet på det faste stoffet med hvilken som helst metode kjent på området. Det spesifikke overflatearealet til produktet oppnådd fra fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er generelt mindre enn omtrent 1 m<2>/g (som målt ved Fisher teknikk, se for eksempel Gooden, Ernest L og Smith Charles M, Ind Eng Chem, Anal Ed. 12, 479-482 (1940) og Corman P.C., J. Soc. Chem. Ind, 57, 225-239). Det spesifikke overflatearealet til produktet oppnådd fra fremgangsmåten til tidligere teknikk (ved lavere temperaturer, for eksempel 20 °C) er derimot vanligvis større enn eller lik omtrent 2 m<2>/g. Det vil forstås at dannelse av materiale med lavere spesifikt overflateareal vanligvis vil resultere i et produkt med en høyere pastakonsentrasjon etter en gitt filtreringstid. For materialet med et lavt spesifikt areal er filtrerings-tiden som er nødvendig for å oppnå en gitt pastakonsentrasjon, generelt kortere. Med fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan en pastakonsentrasjon på minst 50% oppnås etter filtrering i maksimum 15 minutter i laboratorieskala.
I ett aspekt er det spesifikke overflatearealet (SSA) som er målt ved Fisher teknikken mindre enn 1 n<r>/g. I et annet aspekt er SSA mindre enn 0,9 n<r>/g. I et annet aspekt er SSA mindre enn 0,8 m<2>/g. I et annet aspekt er SSA mindre enn 0,7 m<2>/g. I et annet aspekt er SSA mindre enn 0,6 m<2>/g. I et annet aspekt er SSA mindre enn 0,5 m<2>/g. I et annet aspekt er SSA mindre enn 0,4 m<2>/g. I et annet aspekt er SSA mindre enn 0,3 m<2>/g.
Det vil forstås at økt partikkelstørrelse på produktet oppnådd fra fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse også kan resultere i fordelaktige egen-skaper i materialet oppnådd etter filtrering, eventuelt vasking og tørking. Ettersom partikkelstørrelsen øker, kan det filtrerte, tørket materialet flyte lettere og/eller være lettere å male og/eller være lettere å formulere (for eksempel ved sammen-pressing til en tablettutforming ved hvilken som helst metode kjent på området).
I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter blanding av en løsning av kalsiumklorid med en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre er tilsetningstemperaturen valgt for å gi et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 1 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter blanding av en løsning av kalsiumklorid med en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre er tilsetningstemperaturen valgt for å gi et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,8 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter blanding av en løsning av kalsiumklorid med en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre er tilsetningstemperaturen valgt for å gi et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,6 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter blanding av en løsning av kalsiumklorid med en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre er tilsetningstemperaturen valgt for å gi et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,5 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter blanding av en løsning av kalsiumklorid med en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre er tilsetningstemperaturen valgt for å gi et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,4 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter blanding av en løsning av kalsiumklorid med en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre er tilsetningstemperaturen, tilsetningstid og holdetid (som definert ovenfor) valgt for å gi et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 1 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter blanding av en løsning av kalsiumklorid med en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre er tilsetningstemperaturen, tilsetningstid og holdetid (alle som ovenfor definert) valgt for å gi et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,8 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter blanding av en løsning av kalsiumklorid med en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre er tilsetningstemperaturen, tilsetningstiden og holdetiden (alle som ovenfor definert) valgt for å gi et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,6 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter blanding av en løsning av kalsiumklorid med en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre er tilsetningstemperaturen, tilsetningstid og holdetid (alle som ovenfor definert) valgt for å gi et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,5 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter blanding av en løsning av kalsiumklorid med en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dih 6-ensyre er tilsetningstemperaturen, tilsetningstid og holdetid (alle som ovenfor definert) valgt for å gi et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,4 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på 30 til 45°C, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 1 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på 30 til 45°C, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,8 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på 30 til 45°C, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,6 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på 30 til 45°C, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,5 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på 30 til 45°C, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,4 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på 32 til 43°C, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 1 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på 32 til 43°C, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,8 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på 32 til 43°C, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,6 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på 32 til 43°C, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,5 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på 32 til 43°C, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,4 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på omtrent 40°C, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 1 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på omtrent 40°C, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,8 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på omtrent 40°C, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,6 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på omtrent 40°C, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,5 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur omtrent 40°C, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,4 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre i løpet av 5 til 60 minutter ved en temperatur på 30 til 45°C, holding av blandingen ved en temperatur på 30 til 45°C i minst 10 minutter, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 1 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre i løpet av 5 til 60 minutter ved en temperatur på 30 til 45°C, holding av blandingen ved en temperatur på 30 til 45°C i minst 10 minutter, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,8 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre i løpet av 5 til 60 minutter ved en temperatur på 30 til 45°C, holding av blandingen ved en temperatur på 30 til 45°C i minst 10 minutter, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,6 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre i løpet av 5 til 60 minutter ved en temperatur på 30 til 45°C, holding av blandingen ved en temperatur på 30 til 45°C i minst 10 minutter, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet for å gi et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,5 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre i løpet av 5 til 60 minutter ved en temperatur på 30 til 45°C, holding av blandingen ved en temperatur på 30 til 45°C i minst 10 minutter, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,4 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre over 15 til 30 minutter ved en temperatur på 32 til 43°C, holding av blandingen ved en temperatur på 32 til 43°C i minst 15 minutter, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 1 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre over 15 til 30 minutter ved en temperatur på 32 til 43°C, holding av blandingen ved en temperatur på 32 til 43°C i minst 15 minutter, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,8 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre over 15 til 30 minutter ved en temperatur på 32 til 43°C, holding av blandingen ved en temperatur på 32 til 43°C i minst 15 minutter, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,6 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere aspekt utførelsesform av fremgangsmåte for fremstilling av
(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en
løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre over 15 til 30 minutter ved en temperatur på 32 til 43°C, holding av blandingen ved en temperatur på 32 til 43°C i minst 15 minutter,
filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,5 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre over 15 til 30 minutter ved en temperatur på 32 til 43°C, holding av blandingen ved en temperatur på 32 til 43°C i minst 15 minutter, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet oppnås et produkt med et spesifikt overflateareal på mindre enn 0,4 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
En foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter blanding av en løsning av kalsiumklorid med en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfo-nyl)amino]pyrimidin-5-yl](3f?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre slik at tilsetningstemperaturen, tilsetningstid og holdetid blir regulert for å gi et produkt med et spesifikt overflateareal slik at isolering av produktet optimaliseres. Ved isolering av produktet mener vi filtrering, eventuelt vasking og tørking av produktet.
Produktet som kan oppnås ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, kan administreres til et varmblodig dyr, spesielt et menneske, med behov for dette for behandling av en sykdom hvor HMG CoA reduktase er implisert, i form av et konvensjonelt farmasøytisk preparat. Et farmasøytisk preparat omfatter et produkt som kan oppnås ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse som beskrevet ovenfor i blanding med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer. Et farmasøytisk preparat omfatter et produkt oppnådd ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse som beskrevet ovenfor i blanding med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer. Egnede farmasøytiske akseptable fortynningsmidler eller bærere er beskrevet i våre patentsøknader WO 01/60804 og WO 01/54668.
Oppfinnelsen er ytterligere illustrert ved de følgende eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling ved å starte fra metvlaminsalt
Forsøkene som dannet dataene presentert nedenfor, ble utført som følger. (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre metylaminsalt, 2M natriumhydroksid-løsning (0,93 mol ekvivalenter) og vann ble blandet sammen, løsningen inndampet til lite volum under vakuum ved < 40°C for å fjerne metylamin og deretter gjort up med vann for å gi en konsentrasjon på natriumsaltet av 0,2M. Alikvoter av stam-løsninger ble tatt og kalsiumsalt utfelt ved dråpevis tilsetning av en løsning av kalsiumklorid (0,6 mol ekv av en 0,7M vandig løsning) ved anvendelse av betingelsene (temperatur, tilsetningstid, holdetid og agiteringshastighet) i henhold til den eksperimentelle modell beskrevet nedenfor. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 20 °C, filtrert, vasket med tre porsjoner av vann og væsken fjernes i løpet av en standard tid før måling av pastakonsentrasjonen til det isolerte materialet.
Data
Dataene presentert nedenfor illustrerer forbedringen i pastakonsentrasjon forbundet med temperatur, tilsetningstid og holdetid. Dataene ble dannet under forsøk utført som del av et kombinasjonseksperiment ved anvendelse av i det vesentlige fremgangsmåten beskrevet ovenfor.
Eksempel 2
Fremstilling ved å starte fra metylaminsalt ved 40<<>>C
Natriumhydroksid (8 %vekt/vekt vandig løsning; 13,6 ml) ble satt til en omrørt blanding av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyri-midin-5-yl](3R5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre-metylammoniumsalt (15,0 g) i vann (117 ml, renset). Vann (2 ml, renset) ble tilsatt som en linjevask før fjerning av metylaminet ved vakuumdestillasjon (maksimum satstemperatur 40<<*>C). Vann (45 ml, renset) ble tilsatt og en ytterligere vakuumdestillering utført (maksimum satstemperatur 40°C). Vann (55 ml, renset) ble igjen satt til blandingen før filtrering gjennom en glassfiberpute. Renset vann ble tilsatt for å få det totale volumet tilbake til det innledende volumet før destilleringene. En løsning av kalsiumklorid-dihydrat (2,58 g) i vann (25 ml, renset) ble tilsatt dråpevis over 20 minutter ved 40<,C. Blandingen ble holdt ved 40 °C i 15 minutter, avkjølt til 20 °C over én time og deretter omrørt ved 20 "C før isolering ved filtrering. Det faste stoffet ble vasket tre ganger med vann (45 ml, renset) og tørket under nitrogen i vakuum ved omgivelsestemperatur for å gi ikke-krystallinsk kalsiumsalt av(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3/?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre.
Fremstilling ved å starte fra metylaminsaltet ved 20°C
Natriumhydroksid (8 % vekt/vekt vandig løsning; 13,6 ml) ble satt til en omrørt blanding av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyri-midin-5-yl](3R5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre-metylammoniumsalt (15,0 g) i vann (117 ml, renset). Vann (2 ml, renset) ble tilsatt som en linjevask før fjerning av metylamin ved vakuumdestillasjon (maksimum satstemperatur 40°C). Vann (45 ml, renset) ble tilsatt og en ytterligere vakuumdestillering utført (maksimum satstemperatur 40°C). Vann (55 ml, renset) ble igjen tilsatt blandingen før filtrering gjennom en glassfiberpute. Renset vann ble tilsatt for å få det totale volumet tilbake til det innledende volumet før destilleringene. En løsning av kalsiumklorid-dihydrat (2,58 g) i vann (25 ml, renset) ble tilsatt dråpevis over 20 minutter ved 20<0>C. Blandingen ble omrørt i to timer før isolering ved filtrering. Det faste stoffet ble vasket tre ganger med vann (45 ml, renset) og tørket under nitrogen i vakuum ved omgivelsestemperatur for å gi ikke-krystallinsk kalsiumsalt av(£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3f?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre .
Metylaminsalt anvendt som utgangsmaterialet for eksempler 1 og 2 kan fremstilles som beskrevet i WO 00/49104.
Sammenlignbare pastakonsentrasioner
Pastakonsentrasjonen til prøven fremstilt ved 4CC etter 15 minutter filtrering ble 80%. Pastakonsentrasjonen til prøven fremstilt ved 20°C etter 15 minutter filtrering ble 14%.
Eksempel 3
Fremstilling ved å starte fra ammoniumsaltet ved 40°C
Natriumhydroksid (8% vekt/vekt vandig løsning; 10,9 ml) ble satt til en omrørt blanding av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyri-midin-5-yl](3R5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ammoniumsalt (11,7 g) i avgasset vann (94 ml) ved 20°C og blandingen ble omrørt inntil en løsning ble oppnådd. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum ved <40°C for å fjerne ammoniakk, tilstrekkelig vann tilsatt for å få det totale volumet tilbake til det innledende volumet og reaksjonsblandingen oppvarmet til 40°C. En løsning av kalsiumklorid-dihydrat (2,1 g) i vann (20 ml) ble tilsatt dråpevis ved ca. 40°C over 20 minutter. Blandingen ble omrørt i 15 minutter, fikk avkjøles til 20°C over 60 minutter, holdt ved denne temperatur i ytterligere 60 minutter og det resulterende faste stoffet ble filtrert. Det faste stoffet ble vasket med vann (100 ml) og tørket under en strøm av nitrogen for å gi ikke-krystallinsk kalsiumsalt av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3f?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre.
Fremstilling ved å starte fra ammoniumsalt ved 20 °C
Natriumhydroksid (8 % vekt/vekt vandig løsning; 10,9 ml) ble satt til en omrørt blanding av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyri-midin-5-yl](3R5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ammoniumsalt (11,7 g) i avgasset vann (94 ml) ved 20°C og blandingen ble omrørt i inntil en løsning ble oppnådd. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum ved < 40°C for å fjerne ammoniakk, tilstrekkelig vann tilsatt for å få det totale volumet tilbake til det innledende volumet og reaksjonsblandingen regulert til 20°C. En løsning av kalsiumklorid-dihydrat (2,1 g) i vann (20 ml) ble tilsatt dråpevis ved ca. 20°C over 20 minutter. Blandingen ble omrørt i 1,5 timer og det resulterende faste stoffet filtrert. Det faste stoffet ble vasket med vann (100 ml) og tørket under en strøm av nitrogen for å gi ikke-krystallinsk kalsiumsalt av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3f?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre. Fremstilling av ( E)- 7- f4-( 4- fluorfenvl)- 6- isopropyl- 2-rmetvl( metvlsulfonvl) aminolpyrimidin- 5- vn( 3R5S)- 3, 5- dihvdroksvhept- 6- ensvre ammoniumsalt
Saltsyre (35 ml, 0.02M) ble satt til en løsning av tert-butyl (6-{2-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]vinyl}(4/?,6S)-2,2-dime-tyl[1,3]dioksan-4-yl)acetat (fremstilt som beskrevet i WO 00/49014) (20,0 g,
34,6 mMol) i acetonitril (140 ml) ved 35°C i løpet av 100 min og holdt ved denne temperatur inntil reaksjon var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C deretter en løsning av natrium hydroksid (1M, 38 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 1 time. Vann ble tilsatt (100 ml) og acetonitril fjernet under vakuum ved ca. 40°C. Denne prosedyren ble gjentatt hvis nødvendig inntil alt acetonitrilet hadde blitt fjernet. Blandingen ble filtrert, n-butylacetat (250 ml) ble tilsatt og blandingen avkjølt til 0°C. pH ble regulert til omkring pH 3,2 med saltsyre (1M, omtrent 38 g), blandingen omrørt i ca. 15 minutter og den vandige fasen i bunnen fjernet. Videre ble n-butylacetat (250 ml) satt til den organiske fasen og løsningen igjen avkjølt til 0°C før tilsetning av en løsning av ammoniakk i metanol (7N, 7,5 ml). Den resulterende blandingen ble oppvarmet til 30°C og holdt ved denne temperatur i 30 minutter etter starten av krystallisasjon, deretter avkjølt til 0°C og holdt ved denne temperatur i ytterligere 2 timer. Det faste stoffet ble filtrert, vasket med n-butylacetat og tørket under vakuum for å gi tittelforbindelsen (14,8 g, 86 %).
Sammenlignbare pastakonsentrasioner
Pastakonsentrasjonen til det filtrerte produkt ble målt etter 5 minutters filtrering. Prøven fremstilt fra ammoniumsalt ved 40°C hadde en pastakonsentrasjon på 75 %. Prøven fremstilt fra ammoniumsalt ved 20 °C hadde en pastakonsentrasjon på 45 %.
Eksempel 4
Fremstilling ved å starte fra TRIS salt ved 40°C (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3/?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre TRIS salt (17,7 g) ble oppløst i avgasset
vann (120 ml) ved 20°C deretter løsningen ble oppvarmet til 40 °C. en løsning av
kalsiumklorid dihydrat (2,6 g) i vann (25 ml) ble tilsatt dråpevis ved ca. 40 "C over 20 minutter. Blandingen ble omrørt i 15 minutter, fikk avkjøles til 20 °C over 60 minutter, holdt ved denne temperatur i ytterligere 60 minutter og det resulterende faste stoffet filtrert. Det faste stoffet ble vasket med vann (140 ml) og tørket under en strøm av nitrogen for å gi ikke-krystallinsk kalsiumsalt av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3/?,5S)-3,5-dihydroksy-hept-6-ensyre.
Fremstilling ved å starte fra TRIS salt ved 20°C (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3f?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre TRIS salt (17,7 g) ble oppløst i avgasset
vann (120 ml) ved 20°C. En løsning av kalsiumklorid-dihydrat (2,6 g) i vann (25 ml) ble tilsatt dråpevis ved ca. 20°C over 20 minutter. Blandingen ble omrørt i 60 minutter og det resulterende faste stoffet filtrert. Det faste stoffet ble vasket med vann (140 ml) og tørket under en strøm av nitrogen for å gi ikke-krystallinsk kalsiumsalt av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)ami-no]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre.
Fremstilling av TRIS saltet
(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre tris(hydroksymetyl)metylammoniumsalt
(TRIS salt) kan fremstilles som beskrevet i (WO 01/60804).
Sammenlignbare pastakonsentrasioner
Pastakonsentrasjonen til det filtrerte produkt ble målt etter 5 minutter filtrering. Prøven fremstilt fra TRIS salt ved 40 °C hadde en pastakonsentrasjon på 82%. Prøven fremstilt fra TRIS salt ved 20 °C hadde en pastakonsentrasjon på 36%.

Claims (14)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3f?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter blanding av en vandig eller hovedsakelig vandig løsning av kalsiumklorid med en vandig eller hovedsakelig vandig løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metyl-sulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre, karakterisert ved at løsningen av kalsiumklorid tilsettes til løsningen av det vannoppløselig salt av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ved en temperatur på 30 til 45 °C.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor temperaturen er 32 til 43 °C.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, som omfatter: tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3/?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre i løpet av 5 til 60 minutter ved en temperatur på 30 til 45 °C, holde blandingen ved en temperatur på 30 til 45 °C i minst 10 minutter, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet.
4. Fremgangsmåte i henhold til hvilket som helst krav som omfatter: tilsetning av en løsning av kalsiumklorid til en løsning av et vannoppløselig salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre i løpet av 15 til 30 minutter ved en temperatur på 32 til 43°C, holde blandingen ved en temperatur på 32 til 43°C i minst 15 minutter, filtrering, eventuelt vasking og tørking av det resulterende produktet.
5. Fremgangsmåte i henhold til hvilket som helst av de foregående krav hvor det resulterende produkt har et spesifikt overflateareal mindre enn eller lik 1 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
6. Fremgangsmåte i henhold til hvilket som helst av de foregående krav hvor det resulterende produkt har et spesifikt overflateareal mindre enn eller lik 0,5 m<2>/g (målt ved Fisher teknikk).
7. Fremgangsmåte i henhold til hvilket som helst av de foregående krav hvor produktet har en pastakonsentrasjon på mer enn ca. 45%vekt/vekt.
8. Fremgangsmåte i henhold til hvilket som helst av de foregående krav hvor det resulterende produktet har en pastakonsentrasjon på mer enn ca. 70%vekt/vekt.
9. Fremgangsmåte i henhold til hvilket som helst av de foregående krav hvor det vannoppløselige salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfo-nyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre er et alkalimetall-salt, et ammoniumsalt, et metylaminsalt eller et TRIS salt.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, hvor det vannoppløselige salt av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre er natriumsaltet.
11. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, hvor løsningen av det vannoppløselige saltet dannes fra (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3f?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre eller et salt derav.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, hvor det vannoppløselige saltet er natriumsaltet.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, hvor natriumsaltet blir dannet ved behandling av et aminsalt av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)ami-no]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre med en natriumbase.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, hvor natriumbasen er natriumhydroksid.
NO20050542A 2002-08-13 2005-01-31 Fremgangsmate for fremstilling av kalsiumsaltet fra rosuvastatin NO329439B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0218781.3A GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-08-13 Chemical process
PCT/GB2003/003463 WO2004014872A1 (en) 2002-08-13 2003-08-07 Process for preparing the calcium salt of rosuvastatin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20050542L NO20050542L (no) 2005-02-28
NO329439B1 true NO329439B1 (no) 2010-10-18

Family

ID=9942204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20050542A NO329439B1 (no) 2002-08-13 2005-01-31 Fremgangsmate for fremstilling av kalsiumsaltet fra rosuvastatin

Country Status (30)

Country Link
US (2) US7511140B2 (no)
EP (1) EP1539711B1 (no)
JP (1) JP4588446B2 (no)
KR (1) KR101325827B1 (no)
CN (1) CN100361979C (no)
AR (1) AR040868A1 (no)
AT (1) ATE501125T1 (no)
AU (1) AU2003251369B2 (no)
BR (1) BR0313394A (no)
CA (1) CA2495296C (no)
CY (1) CY1112412T1 (no)
DE (1) DE60336326D1 (no)
DK (1) DK1539711T3 (no)
ES (1) ES2361009T3 (no)
GB (1) GB0218781D0 (no)
HK (1) HK1082735A1 (no)
IL (1) IL166626A (no)
IS (1) IS7728A (no)
MX (1) MXPA05001582A (no)
MY (1) MY135301A (no)
NO (1) NO329439B1 (no)
NZ (1) NZ538070A (no)
PL (1) PL375296A1 (no)
PT (1) PT1539711E (no)
RU (1) RU2326871C2 (no)
SI (1) SI1539711T1 (no)
TW (1) TWI316058B (no)
UA (1) UA83805C2 (no)
WO (1) WO2004014872A1 (no)
ZA (1) ZA200500745B (no)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6733780B1 (en) 1999-10-19 2004-05-11 Genzyme Corporation Direct compression polymer tablet core
GB0003305D0 (en) * 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
GB0011120D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
NL1015744C2 (nl) 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
EP1417180B1 (en) 2001-07-13 2006-12-27 AstraZeneca UK Limited Preparation of aminopyrimidine compounds
EP1323717A1 (en) 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
EP1375493A1 (en) 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
AU2003288443B2 (en) 2002-12-16 2007-10-25 Astrazeneka Uk Limited Process for the preparation of pyrimidine compounds
GB0312896D0 (en) * 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2005023778A2 (en) * 2003-08-28 2005-03-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparation of rosuvastatin calcium
UY28501A1 (es) * 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0321827D0 (en) * 2003-09-18 2003-10-15 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0324791D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
TW200526596A (en) 2003-11-24 2005-08-16 Teva Pharma Crystalline ammonium salts of rosuvastatin
CA2546894C (en) 2003-12-02 2009-09-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Reference standard for characterization of rosuvastatin
EP1737828A1 (en) * 2004-01-19 2007-01-03 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous magnesium salts of rosuvastatin
US7241800B2 (en) 2004-03-17 2007-07-10 Mai De Ltd. Anhydrous amorphous form of fluvastatin sodium
JP2007508379A (ja) 2004-07-13 2007-04-05 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド Ｔｅｍｐｏ媒介型酸化段階を包含するロスバスタチンの調製方法
WO2006035277A2 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Ranbaxy Laboratories Limited Novel processes for preparing amorphous rosuvastatin calcium and a novel polymorphic form of rosuvastatin sodium
US7985418B2 (en) * 2004-11-01 2011-07-26 Genzyme Corporation Aliphatic amine polymer salts for tableting
WO2006066512A1 (fr) * 2004-12-23 2006-06-29 Zhejiang Hisun Pharma. Co., Ltd Dérivés de pyrimidinone, leur synthèse et leurs applications
GB0428328D0 (en) * 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
CA2594692A1 (en) * 2005-01-31 2006-08-03 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of rosuvastatin calcium salt
TWI353981B (en) 2005-02-22 2011-12-11 Teva Pharma Preparation of rosuvastatin
JP5146965B2 (ja) 2005-06-24 2013-02-20 レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー 不純物を含まない非晶質ロスバスタチンカルシウムの調製方法
SI1915349T1 (sl) 2005-06-24 2016-05-31 Lek Pharmaceuticals D.D. Postopek za pripravo čistega amorfnega rosuvastatin kalcija
GB0514078D0 (en) * 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
RU2008108078A (ru) * 2005-08-04 2009-09-10 Трансформ Фармасьютикалз, Инк. (Us) Новые препаративные формы, включающие фенофибрат и статин, и соответствующие способы лечения
TW200800918A (en) 2005-08-16 2008-01-01 Teva Pharma Rosuvastatin calcium with a low salt content
JP2008515931A (ja) 2005-08-16 2008-05-15 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 結晶形ロスバスタチン中間体
HUE026628T2 (en) 2005-09-15 2016-06-28 Genzyme Corp Pouches for amine polymers
WO2007125547A2 (en) 2006-05-03 2007-11-08 Manne Satyanarayana Reddy Novel process for statins and its pharmaceutically acceptable salts thereof
US8404841B2 (en) 2006-10-09 2013-03-26 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of statins and their pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2079712A2 (en) * 2006-10-31 2009-07-22 Aurobindo Pharma Limited An improved process for preparing rosuvastatin calcium
TW200831469A (en) * 2006-12-01 2008-08-01 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
WO2008072078A1 (en) 2006-12-13 2008-06-19 Aurobindo Pharma Limited An improved process for preparing rosuvastatin caclium
US8212035B2 (en) 2007-02-08 2012-07-03 Aurobindo Pharma Ltd. Process for preparation of rosuvastatin calcium field of the invention
JP2010533188A (ja) * 2007-07-12 2010-10-21 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ロバスタチン中間体及びその製法
HU230637B1 (hu) * 2007-10-12 2017-05-29 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Eljárás rosuvastatin intermedierek előállítására
HU230981B1 (hu) * 2007-10-12 2019-08-28 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Eljárás rosuvastatin só előállítására
WO2009143776A1 (zh) 2008-05-27 2009-12-03 常州制药厂有限公司 瑞舒伐他汀钙盐的制备方法及其中间体
WO2010035284A2 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of rosuvastatin calcium
EP2350025A1 (en) * 2008-09-30 2011-08-03 Aurobindo Pharma Limited An improved process for preparing pyrimidine propenaldehyde
EA021942B1 (ru) 2009-01-15 2015-10-30 Эгиш Дьёдьсердьяр Зрт. Способ изготовления солей розувастатина
WO2010089770A2 (en) 2009-01-19 2010-08-12 Msn Laboratories Limited Improved process for the preparation of highly pure (3r,5s)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl) quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(e)-heptenoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2526099B1 (en) 2010-01-18 2016-03-30 MSN Laboratories Limited Improved process for the preparation of amide intermediates and their use thereof
EP2560970A1 (en) 2010-04-23 2013-02-27 Ranbaxy Laboratories Limited NOVEL INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS
HU230987B1 (hu) 2010-11-29 2019-08-28 Egis Gyógyszergyár Nyrt. Eljárás nagy tisztaságú gyógyszeripari intermedierek előállítására
EP2978744A1 (en) * 2013-03-29 2016-02-03 DSM Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Amine salts of pitavastatin and rosuvastatin
TWM477638U (zh) * 2013-12-12 2014-05-01 三緯國際立體列印科技股份有限公司 加熱平台與立體列印裝置
MX2019009213A (es) 2017-01-23 2019-09-27 Dong Wha Pharm Co Ltd Formulación compleja que comprende inhibidor de la hmg-coa reductasa y clopidogrel.
KR20220029584A (ko) 2019-05-27 2022-03-08 이매틱스 유에스 인코포레이티드 바이러스 벡터 및 입양 세포 요법에서 그 사용
DE102020111571A1 (de) 2020-03-11 2021-09-16 Immatics US, Inc. Wpre-mutantenkonstrukte, zusammensetzungen und zugehörige verfahren
TW202227616A (zh) 2020-08-21 2022-07-16 美商英麥提克斯股份有限公司 分離ｃｄ８＋選擇ｔ細胞的方法
SI26268A (sl) 2021-11-18 2023-05-31 Zupet Rok Postopek za pripravo hidratirane oblike perindopril l-arginina

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US663641A (en) * 1900-10-11 1900-12-11 Charles A Ruebekam Burial-casket.
US4645858A (en) * 1982-03-22 1987-02-24 G. D. Searle & Co. Pentanedioic acid derivatives
DE3741509A1 (de) * 1987-12-08 1989-06-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte
EP0367895A1 (en) 1988-10-06 1990-05-16 Sandoz Ag Pyrimidinyl-substituted hydroxyacids, lactones and esters and pharmaceutical compositions containing them
US5026698A (en) * 1988-11-02 1991-06-25 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine type mevalonolactones
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
WO1993008823A1 (en) 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
US5278313A (en) * 1992-03-27 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors
SG44830A1 (en) * 1992-07-02 1997-12-19 Hoechst Ag Process for preparing tert-butyl 93R,5S) -6 Hydroxy-3,5-O-Isopropylidene-3, 5-Dihydroxyhexanoate
PL193479B1 (pl) 1995-07-17 2007-02-28 Warner Lambert Co Formy krystaliczne hydratu atorwastatyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca formę krystaliczną I hydratu atorwastatyny oraz jej zastosowanie
US6278001B1 (en) * 1995-11-28 2001-08-21 L'oréal Method for preparing (+) compactin and (+) mevinolin analog compounds having a β-hydroxy-δ-lactone grouping
FR2741620B1 (fr) 1995-11-28 1997-12-26 Oreal Procede de preparation de composes a groupement beta-hydroxy -delta-lactone analogues de la (+) compactine et de la (+) mevinoline
DK0907639T3 (da) 1996-06-24 2003-06-23 Novartis Ag Polymorfe forbindelser
KR100672269B1 (ko) * 1998-12-10 2007-01-23 카네카 코포레이션 심바스타틴의 제조 방법
GB9900339D0 (en) * 1999-01-09 1999-02-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9903472D0 (en) 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Chemical process
DE60023296T2 (de) * 1999-07-13 2006-07-20 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von 2-amino-4(4-fluorphenyl)-6-alkylpyrimidin-5-carbonsäureester
AU7717500A (en) 1999-09-30 2001-04-30 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic drug combination
PT1535613E (pt) 1999-11-17 2010-10-04 Teva Pharma Processo de preparação de uma forma polimórfica de atorvastatina de cálcio
GB0001621D0 (en) 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
AU2000254249A1 (en) 2000-03-28 2001-10-08 Biocon India Limited Synthesis of (r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-
GB0011120D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
GB0011163D0 (en) 2000-05-10 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compound
NL1015744C2 (nl) 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
CN1468098A (zh) 2000-10-05 2004-01-14 �ݰ¸Ƕ�ҩ�����޹�˾ 基本上无普伐他汀内酯和表普伐他汀的普伐他汀钠和包含普伐他汀钠的组合物
NZ526022A (en) 2000-11-16 2005-04-29 Teva Pharma Hydrolysis of [R(R*,R )]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
NL1017548C2 (nl) 2001-03-09 2002-09-10 Synthon Bv Een lactonisatie proces.
IN190564B (no) 2001-04-11 2003-08-09 Cadila Heathcare Ltd
US6875867B2 (en) * 2001-06-06 2005-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing chiral diol sulfones and dihydroxy acid HMG CoA reductase inhibitors
EP1417180B1 (en) * 2001-07-13 2006-12-27 AstraZeneca UK Limited Preparation of aminopyrimidine compounds
SK1402004A3 (sk) * 2001-08-16 2005-01-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Spôsob prípravy vápenatých solí statinov
KR20040026705A (ko) * 2001-08-16 2004-03-31 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 스타틴의 칼슘 염 형태의 제조 방법
CN1545502A (zh) 2001-08-22 2004-11-10 �������⻯ѧƷ�ع����޹�˾ 吲哚衍生物的制备方法
WO2003026573A2 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Merck & Co., Inc. Screening and selection methods for statin drug combinations
EP1323717A1 (en) 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
KR100511533B1 (ko) 2002-04-09 2005-08-31 임광민 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA환원저해제의 제조방법
EP1585736A2 (en) 2002-05-21 2005-10-19 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Process for the preparation of rosuvastatin
EP1375493A1 (en) 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
ATE501126T1 (de) 2002-12-10 2011-03-15 Ranbaxy Lab Ltd Verfahren zur herstellung von rosuvastatin
AU2003288443B2 (en) * 2002-12-16 2007-10-25 Astrazeneka Uk Limited Process for the preparation of pyrimidine compounds
CA2520740C (en) 2003-04-11 2012-06-05 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for the preparation of amorphous calcium salt of atorvastatin
WO2004103977A2 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Process for the preparation of pyrimidine derivatives
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
AU2003247327A1 (en) 2003-07-15 2005-01-28 Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanyi Ve Ticaret A.S. Process for the preparation of amortphous atorvastatin calcium without interconversion of any crystalline form
WO2005023778A2 (en) 2003-08-28 2005-03-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparation of rosuvastatin calcium
UY28501A1 (es) * 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0321827D0 (en) 2003-09-18 2003-10-15 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0322552D0 (en) 2003-09-26 2003-10-29 Astrazeneca Uk Ltd Therapeutic treatment
EP1678148A1 (en) 2003-10-22 2006-07-12 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of amorphous rosuvastatin calcium
GB0324791D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
DE10352659B4 (de) 2003-11-11 2007-09-13 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung von Statinen und Tetrahydropyranonderivate zur Verwendung in dem Verfahren
US7028631B2 (en) * 2003-11-24 2006-04-18 The Boeing Company Gliding submersible transport system
TW200526596A (en) 2003-11-24 2005-08-16 Teva Pharma Crystalline ammonium salts of rosuvastatin
CA2546894C (en) 2003-12-02 2009-09-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Reference standard for characterization of rosuvastatin
WO2005054207A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of pyrimidine derivatives
EP1697338A2 (en) 2003-12-24 2006-09-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
CZ200486A3 (cs) 2004-01-16 2005-08-17 Zentiva, A.S. Způsob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny
EP1737828A1 (en) 2004-01-19 2007-01-03 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous magnesium salts of rosuvastatin
EP1709008A1 (en) 2004-01-19 2006-10-11 Ranbaxy Laboratories Limited Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof
US7241800B2 (en) * 2004-03-17 2007-07-10 Mai De Ltd. Anhydrous amorphous form of fluvastatin sodium
GB0406757D0 (en) 2004-03-26 2004-04-28 Avecia Ltd Process and compounds
US7161004B2 (en) * 2004-06-21 2007-01-09 Dr. Reddy's Laboratories Limited Processes to produce intermediates for rosuvastatin
JP2007508379A (ja) 2004-07-13 2007-04-05 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド Ｔｅｍｐｏ媒介型酸化段階を包含するロスバスタチンの調製方法
WO2006035277A2 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Ranbaxy Laboratories Limited Novel processes for preparing amorphous rosuvastatin calcium and a novel polymorphic form of rosuvastatin sodium
GB0428328D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
CA2594692A1 (en) 2005-01-31 2006-08-03 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of rosuvastatin calcium salt
CA2498978A1 (en) 2005-02-28 2006-08-28 Apotex Pharmachem Inc. An improved process for the preparation of atorvastatin and intermediates
GB0514078D0 (en) * 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
TW200831469A (en) * 2006-12-01 2008-08-01 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process

Also Published As

Publication number Publication date
PT1539711E (pt) 2011-05-03
US7511140B2 (en) 2009-03-31
GB0218781D0 (en) 2002-09-18
ES2361009T3 (es) 2011-06-13
KR20050036968A (ko) 2005-04-20
US20060116391A1 (en) 2006-06-01
US7842807B2 (en) 2010-11-30
JP2006500347A (ja) 2006-01-05
MXPA05001582A (es) 2005-04-25
TW200404786A (en) 2004-04-01
EP1539711A1 (en) 2005-06-15
CA2495296C (en) 2011-05-03
RU2005102391A (ru) 2005-10-10
DE60336326D1 (de) 2011-04-21
IL166626A0 (en) 2006-01-15
AR040868A1 (es) 2005-04-20
CN100361979C (zh) 2008-01-16
TWI316058B (en) 2009-10-21
RU2326871C2 (ru) 2008-06-20
AU2003251369A1 (en) 2004-02-25
PL375296A1 (en) 2005-11-28
HK1082735A1 (en) 2006-06-16
IS7728A (is) 2005-03-08
NZ538070A (en) 2006-08-31
MY135301A (en) 2008-03-31
AU2003251369B2 (en) 2007-02-01
ZA200500745B (en) 2006-03-29
DK1539711T3 (da) 2011-05-30
EP1539711B1 (en) 2011-03-09
US20090286819A1 (en) 2009-11-19
SI1539711T1 (sl) 2011-06-30
KR101325827B1 (ko) 2013-11-05
CY1112412T1 (el) 2015-12-09
BR0313394A (pt) 2005-06-21
UA83805C2 (uk) 2008-08-26
IL166626A (en) 2011-09-27
CN1688551A (zh) 2005-10-26
ATE501125T1 (de) 2011-03-15
NO20050542L (no) 2005-02-28
CA2495296A1 (en) 2004-02-19
WO2004014872A1 (en) 2004-02-19
JP4588446B2 (ja) 2010-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO329439B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av kalsiumsaltet fra rosuvastatin
US8063213B2 (en) Production of rosuvastatin calcium salt
CN1161343C (zh) 氯代嘧啶中间体
US8394961B2 (en) Method for the preparation of dabigatran
US20180297945A1 (en) Polymorphic form of pyrrole derivative and intermediate thereof
NO313878B1 (no) FremgangsmÕte ved fremstilling av N-(amino-4,6- dihalogenpyrimidin)formamider
EP2755959A1 (en) Rilpivirine hydrochloride
EP2702044A2 (en) Process for rilpivirine
RU2228929C2 (ru) Способ получения 3s-3-амино-3-пиридилпропионовой кислоты и ее производных и промежуточное вещество
WO2008093205A2 (en) A method for the purification of rosuvastatin intermediate
JP4209022B2 (ja) イソシアノ酢酸アルキルエステル類の製造法
WO2011121598A1 (en) Crystalline 7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonyl-methyl-amino)-pyrimidin-5-yl]-3(r)-hydroxy-5-oxo-hept-6-enoic acid methyl ester and process thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees