HU230637B1 - Eljárás rosuvastatin intermedierek előállítására - Google Patents
Eljárás rosuvastatin intermedierek előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU230637B1 HU230637B1 HU0700668A HUP0700668A HU230637B1 HU 230637 B1 HU230637 B1 HU 230637B1 HU 0700668 A HU0700668 A HU 0700668A HU P0700668 A HUP0700668 A HU P0700668A HU 230637 B1 HU230637 B1 HU 230637B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- sodium salt
- solvent
- solution
- acid
- hept
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 title description 8
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 title description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000001008 Leptadenia hastata Nutrition 0.000 claims 1
- 244000074209 Leptadenia hastata Species 0.000 claims 1
- 101100109406 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) aga-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 230000028503 regulation of lipid metabolic process Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BFTGQIQVUVTBJU-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]dithiazole-3-thione Chemical compound C1CN2C(=S)SSC2=N1 BFTGQIQVUVTBJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000898299 Acinetobacter lwoffii Catechol 1,2-dioxygenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100034770 Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Human genes 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000514700 Halocarpus kirkii Species 0.000 description 1
- 101000945639 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Proteins 0.000 description 1
- 240000000599 Lentinula edodes Species 0.000 description 1
- 235000001715 Lentinula edodes Nutrition 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002390 Pandanus odoratissimus Species 0.000 description 1
- 235000005311 Pandanus odoratissimus Nutrition 0.000 description 1
- 240000007643 Phytolacca americana Species 0.000 description 1
- 240000004713 Pisum sativum Species 0.000 description 1
- 235000010582 Pisum sativum Nutrition 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- LKAJKIOFIWVMDJ-IYRCEVNGSA-N Stanazolol Chemical compound C([C@@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(CC[C@@H]2[C@@]1(C)C1)C)(O)C)C2=C1C=NN2 LKAJKIOFIWVMDJ-IYRCEVNGSA-N 0.000 description 1
- 240000004543 Vicia ervilia Species 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003916 acid precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- -1 aliphatic ester Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- NZMKIFMOEMHAFW-UHFFFAOYSA-N chlorane Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl NZMKIFMOEMHAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRPCLTPZMUIPFK-UHFFFAOYSA-N methane;sulfuric acid Chemical compound C.OS(O)(=O)=O LRPCLTPZMUIPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940056345 tums Drugs 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
Description
A találmány az (11 képiem {·; '?“?»|4x{4-0nor-fenilj“6oznpropib24metánsz«lfonil”ntetit.umoot poowxb'> d\ A\\\j «ΙΟιοΙίον hep? f} a RR lepOxU i ΐ ' ; R* íiw» leoobp ^-opiopsl ? notuo\ uHeml metu aiumo> poimntov'' dm b\\\\ox.ptodiev s\po«. énsav nátrlomsó (I: I} előállítására vonatkozik..
\ sis kepteto p'i- '-. M-Mban dend'boozopuipú· ' totemn* odsrtmt meiibami t O-pirtoodul· 5-?lWdAAÓl'dihidruxKiepWj’e^aY rosuvasUtPo nemzetközi szabad rA alatt ismert, Itptd anyagcseréi befolyásoló gyógyszerhatóanyag. A rosxtvnstatin halasai ,i inasban végbemenő \o'ev e*m be- ' >.< \ pe s< ', ma? b»i k« x a ' v?B< w, a vés. <a *o \okv x nt koncentrációját. Λ (11) képietü rososastatin sóit, elsősorban a k,detum sót a gv<>gv aszúiban * '* r k «uaom ,x p .kivé xtletixenux! e^ xVb<ax'\v.le)x''- Rí. eksem dk,??' x ak
Az (I} képiele (+ μ 74 4~(d-tinónfend pó4zopropib2'tmelánszulfonsboteiiI-arninoj-pirimidin5dlf-{..iA,5A}-dihidroxi-hepb6'énsstv (rosuvastatinl a technika állása szerint ismert vegyidet, *'R v bt x' Λχ>\ -tv % evük Ιχ·χ s ez '' * ' kpMsem m p ! x\Oxj a -«4i\?<txüemi\'' s?'tox nyilvánosságra.
Az 521471 tsz, európai szabadalomban közölt eljárás alapján a rosuvastatin sók előállítását égy végzik, hogy a rosuvastatin alküeszterét elszappanositják, az ilyen módon nyert jo-í \, s <n n xObol av 1 <, *>. bee í advol e h Ív aeadd \ ?\ <' k\\ !í osuv asrtnu' >ot'. K \ i,‘í>evxt^,inn szabaő verni gYogVxOZatsUgalkalmas ,x?va. emmosen h,deunmo\..t .bakaiak
A rosuvastotin valamint a rosnvastatin észterek és a gyógyászaiban alkalmazásra kerülő tosuvasmiin kalcium só deát liláéira a technika állása alapján számos eljárás ismeretes, umebtk'mo kulómete k.n't *ennekeken 1 enssttd ódnak e' a termekbe/ λ jo-mvasruim kétől észteren kérésziül történő eljárást a WO20OŐ/126035 és a WO 2005.4)42 522 $z. nemzetközt v b d he he eh *' ?v.k * '> h mm > 040 \,ue Ut . ?\ ‘ <0 ο \ o v>4 e \?t sasai a W0200Ö/.I2Ö035 sz. nemzetközt szabadalmi bejelentés ismerteti. Ro.su vastmin alkilésziereiböl kiinduló eljárást ismestetnek például a WO2003/0Ó7614 és W02005/02377K »/., nemzetközi szabadalmi bejelentésben. Rosuvastatin íaktnnhól kiinduló eljárást ismertetnek η
a WVótH οψρίοΊ. a Vu'»'ó05 ίΓ*»?ΐ* a \VO>«k1j. BMO' nemzetvá/t szabadabb bejelentések
A. ,muv t eh n t le < \νίό'Ά ,m\ Ju'mn ectk^ts. t«, \ v Á 'eronka he\d es fettttveí vemkn slabd. une a gt.egsszeré'oett ηκγ·ηιηηΚ,0Α e^ gyógyszerként történő alkalmazás szianpoatjáböl előnyös.
k >,ο<\ΐο. \e\ ne, esek a, ,n \ .λ ,? ' \ ,ett ino^\i ke,, , v^mA v>\4> o .L amGyek egyres.'v λ huteany;tg kémiai tisztasága a'i es etebtlbuart ,d kupeAdato.', Oyogyáxzao \e nue\,\kel eóe, ,.í ' \ te , <e, a e bal >- ,<' \e,e4,>t nem ele ' ‘rvs uttOeks s minőségben történő előállítása és άΒΙαοο, Vseke* a kóveiekneoyvkrt a gyógyszerkönyvek mertek *e a'.A.ozntb.m Κ.ηοον .4 η\γ e^ teszik ko.'re \ gVi’gxa. ,as ke., 'tttnemekte «.s gyógyszerhatóanyagokra voouíkoO nnno'U'p esmosoknuk történő megié'eles ,tíap\íto feltétele a gyógyszer Ihrgalomhshozatalt engedély kiadásának. A rosuvastahn gyógyszerként odó jdbusrnáOsxtnal nkgneto igényként jelentkr.bk u hittoutfyag nagy iimá;-;.ig;t. tnegfelelo stabilitása és kiszerelheiósége.
A? 0' keptettt rossu. usUtiu <« Jb kephto nMo.otatto Msuiitw t g\ egy ,ο*λ tikig tlkulioaebato lo^nxastatftt Ά tg\ .t eulentm '->> .' e,nk \e e'.ealhtuxa soton louto*' ygégsseerspatt kerti tetetek
Kutatö-lejleszto munkánk során azt találtuk. hegy az (!) képletó rosuvastatin és a ül,t képleté rests vas uh in nátrtttmsö előállítására korábban kidolgozott eljárások, például az 52147] isz. európai szabadalomban nyilvánosságra jutott eljárás alkalmazásával nem lehetséges a nagy bs/iusagu ro.-an aiAittn Cs o-suttiMatlu natttntnso septoéuk Bum mmősegbetf történő ipari rtr.i ’tt > loolluusn < eistitteesétik olwn Βιοηη eljat.A kOBpo»,tsa \o:í. ante \ oz <b képlett, rosuvasíaún és a db képiebi rosuvasí&ün nátrium só ipari méretekben is reprodukálható módim. gyógyászati készítményekben alkalmazható minőségé hatóanyag előállítását teszi lehetővé.
\ 'etá' ev'kb.i v o a '.bul'o.rnunk . umt modor oldmk mee
Ukdnumunk teC'-a tavmn okh'as ?' d> képiem «* >-\;4 0'fhíes domb mevpmpsb?tm< t <’ ’ 'mü hí en n o o mim x f í Λ' xo hl \' Inni ο , n >o x \ , vth \o ,t * $ > 11 | 1 íi l\vi km ϊ« ! ,γ pú '(«»> »\ uMu o<a -, ?u\fi pm ut , η k»'c\ u'Kix' por! r\ cAK'i eooenkn a m'óm » ’OvUc
Az eljárás során \ubtnei\ dlh áltakfeóá képiem vegyélemt áikáimázhétnnk. hmdnhea anvugken,, atreA loplohmv l jelentése- hidroxiksoport :R jelentése hidrogénatom k> iu;eráé\e t -ο \zeoam?no\ -dkil-esopurt
A találmányunk tárgyát képező eljárás jelentőségét az tnlja- hogy alkalmazamn al ee\ szent ez ip.ui memtekben is feptoduk,áh<ho modem m oüss^cglvu merhető az di kepletn roxma-Utm es a (Hl képleiu rosuvpstatin nátnumsó. amelyek gyógyászati keszntnemek haivam agaként \én»mik t i >λ -s ,ittf '>k dt ti ή-, t ’ m < nla < 'bh'^’iUh' ’<h\ \ tdo' uf sb, u a'k 1 hb >, ( ’uutom4 h v>'’\ <oma o^ sktos., koholt sxénhidmgen-csnportot értünk, például tőéül, étik 1-preptk 2-propik Ι-ίοοοΙ-ρηφο.
A Xit-vf,' kvepvos hah knmh una-ht, vkwwt alkahkm wnt aluhlehimm <ont \ag' egyszeresen vagy többsz-önksen sxobsxthuáh ammótümrtdont értímk.
edahvanyunk búmat kepozv obaras szontu az ds képkm $ * > -|4 51 tinót tűndo-i. op'',pd ' thh’tao ubmebmetd-dmmeppnnmdHi ^-dl-t Ikmot->h!mh«>\v hepbó-énsav és a (lb kvpíem t’í“^dd“í4dluojdétut}..nd/oprep$l·.'? tmetánszulfmül-metiiörníno}-pirmúdín'5dl]h3/?,55hdlhldrnxt'hept»ó'éns8'v· nátrtnmss) előállítását oly módon végezzük, bogvvalamely (Hl) általános képiéül regrukicg amelyben i fee»tes< todouks.gvtt, h |denito>e lutüegeoatom, Q ietonn^e to s/eitütomos alktbesepmi, etooyOsee xul esop ni <agv t tnud >. ^'Pott, oly m Jtb „toikems septeüi \<.gvelePe utobumk, mm hben
I e\ R mk'ü« 5 teebx Q letouume todte$ tn,eoiif sug\ kanon eh'O^sen natihnnien, és k-\a.tü esetka ,tz tiyen módón doutbteil üti? nhtiuno'' képiéin termékből az (1) képlefü rosuvasuülm. felszabadítjuk vagy az. olyan (Uh általános képiéin ternfeket. amelyben T e\ R 'eltűnés*. a fenő íj jelentése hidrogénatom, a tlh kepldo wmtisíuim nátrium<nu alakútok <x a terűteket t/etatfek
A dlO kepldu kiindulást segsuletek se/ni dotonseh azok a \egdtletel, amelyekben tj jelentése etiksopori vagy Msed besöpöri, Előnyösen továbbá azok a (Uh általános képleté kiindulási vegyületek, amelyekben Γ es II együttesen a (IV) .mszkepldben bemutatott, IV es R <smmt1iui(R esté teRotos^ vpvniasfei Rnmstlenel tudn'geottom sag\ 1--1 szenevutos dkilesepori) helyettesített oxi-meüléu csoportot ta csatlakozó, illetve közbezárt szénatomokkal együtt X2-dimetibl3-dioxáu gyúrót 1 alkot. Ezek a vegyületek ti példák vasom dputtsok dkabni/a'-o'-d <'t\tg! ulti <dto,l,nm\ kepütu segyuküt alakíthatok, öntetében 1 telünk se h»»bo\iteaopeit R tetemest fediogenutont, d elemesei o eoen,.tos.oos atkd-osoport.
A tlb keplete rosuvasuttio nátrium so előállt msara kidolgozott találmányunk szerinti el táras során rakuneh üli) általános képlett! segytlletet. amelyben Q jelentése 1-6 szénatomos alkib esogort, előnyösen etil-csoport vagy t-baii besöpört, T jelentése haboz itosoport, R jelentése hidrogénatom, szeges okloszerK'n v/ben vagy s.*ek etotpeben ha/js tetonietében lüdnák'athik, a l-detke?eü tilts koptom u>su\astatha sói, amelyben ij jelentőse kenőn, .„ on\t \e ! n <i nen nn t ·, őse b etoM \u$»»t, u 'döntésé h Otomnüe t top ánt, esetben izoláltuk. vagy szenes vagy as\ánv *m\J reugallaha (I) leplem tomí süsütől: savvá (Q es R identése hidrogénatom. Γ jelentése htouAilesopoui alakítjuk és ártott eselKn a savból tlb képlett) ro'St.ivasuti.iu nátriuuisót képezünk.
Azon (Hl) ábatánoa Lépteid vegynletek htdroitz.isőL amelyekben Q jelentése b-u sxénakmms ulkil-esopon, előnyösen etik-eseptná vagy r-btUil-esepftfi., T jelentése hidroxik'^oport, R jelentése hidrogénatom, olyan módén b végezhetjük, begy valamely szervéé eídószerhen, \ ’\'5λ\'< es i- \ ,»e\' ,i,k' > Ui a \s n se 1 sne n\i eeasheito és R jelentése a lenti, szemes vagy ásványi savval hidroüzáíjtsk, majd a keletkező (1) képleté rosuvaatatin savat., amelyben Q és R. jelentése hidrogénatom, I jelentése Indmtoksepm'k Izoláljuk és kívánt esetben t11} képleté resovasüdtn uátri teásévá alakítjuk.
\ h'akci't e v,m na-der t,\ vcee’íyJiuk heg' mkendt <nl· m?tUms\ Leptem se.'uteA;. smkmhvn tk.entese clktbx-epml uome^en etil ewpon -mps ; bah; esepoti 1 e,- l< egyenesen egy vagy két atki! csoporttal . előnyösen két motil-csopontal azuhszbtnah ezé menten < epedet adun, áss un u ck ütemben, szenes uldvszetben \ags s/utee oIóonaí es stz ek-gykben közvetlenül az (0 Leplein nnan tslabnna alakítjuk, rnagt Leesni cetben az ne nn*t{ termekből óunrg akut tstren nank-n <10 képlett! m-nnmsiehn súhnno-sm ki pezeok A találmányunk szerinti eljárással előállított nagy, legalább 99,541-. előnyösen 99,9% í- Imtp, ti? vetoet, .Attuc,?” oantnm-e etem ox'u ha/n i'b tn p\ ctmun unennether gyógyászati Ing alkalmas rusavastatin sók, például tosuvastatin kutetomsé vagy nuvas újlatin esnk. -m eleatbtauuu
Találmányunk, tárgsa továbbá eljárás a Uh képleté rosuvastatm oáirmsnsó előállítására t.dy et-viet-, hopp \aknuet> <1Π) Leptem xegptdelek urtchhen I jelentése balrosdei-opott, R jelentőse hidrogénatom, Q jelentése I -ő szénatomns alkil-ests^m, előnyösen etil-csoport, kézéi ek'ustu'ku'is menmtsegu '-ízes ruunnn-lndrosíd oldatul szohahmnéuekkten uanotezv?e\ mdeszeiben mag diaiunk a ?eaken>eleepel azufjuk e\ bepaitassal az. oldószert eltj'ohíjuk, ti dh kenlek, i<>stn.'Uaut nauíueutv unelruzo bepeousi m,n,nkk>u mezei luppmk t-i ulhet-tatké mosmk. \epék a t/es fázist neamóljuk a nag< tiszumgó ijls ka-plem secu-asiatht uinmuauu eunot lehapáen-el u/mstétsUjüu to dicupt-ipsletethen megs. dafdnmk Rn,ae esetow a' dvro módút műt séd,ad tét eteket Aun-s etpmdus* kővetően el molns -! mszpen dohán s/ohahemérsek létén kevertet' e teusbb its,-sttjuk » 1 '„.x \ \<rkí x 'dől 'X a x u\\ Q x,,'e\, o szónatomos alkd-csufi-rt. elot^o'-x'o ,'td-x'xopuó ^agc r Pető-x^opurp t -oAmere ' ’\'\Ί' 'vr x x\x i ,,ut.·,'· 1 } s '\\ ,,}hu \ tk't ''x'c χ Kvi ,'k> \ *xe l *
5;zénatomszámu alifás alkoholban. acetonitrilben, 3-8 szénatontszátnű alitás ketonban, 2-8 szénatomból álló alifás észterben vagy valamely 4-8 szén&tomszámű éterben vagy ezek > legxx'-'ee \x'ge xik
A íCxikx'vdv,' a knodukvu ,m\,o> meleus mennvxep*u ^'anneu t Λί '- ox<-ek\ u.aU-nx mennyiségű bázisú előnyösen valamely alkáhíém-hidroxxkn, poklául oátriam-hidroxidot alkalmazunk A bázist szilárd formában is használhatjuk, de előnyösen 0,05-10 mólóim.'! kenxuöiauxou sag\ u!uett\, inukká hmnavűvu aikaUoez nk \ >x'akx'kn vobahmoH x‘Mti x's a n\Aca\'Ug> m?ta\p'>mi^ közötti hooKU'\kiek'n, eíoovwvíi 40 es t-A C közölő hon-es wkk'ieu vgtzzök A reakció könnyen végbemegy, a reakcióidő a pusnets^ klctml fngguvn monegy o,2S lé óra.
Azon a (,llb áitaláno'·' kx’fk-tu vegyületek savas hídrólfzisét, amelyebben Q jelentése 1-ő szénatomom alki!-csoport előnyösen etil-csoport vagy t-buíil-csoport, T jelentése 0\Ιϊον0ζ·χθρ<ηΌ R sclenios,' hidKoneavmt \ damet\ mert sze*^ «'kk>s χχίνη \eex »zek elegyében végezzük, amely adott esetben vizet is tartalmazhat. Inért oldószerként a lúgos hidrolízissel kapcsolatban felsorolt oldószerek alkalmazhatók.
A reakciót s/ob,»hoo\'rseklettél a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten tegez ’nk A ''eukc'-c mutattam» a bemernek lettől függően mhan\ ura
A Ívűn.'- hmroioushez salaméi) ere* assanyi sam- s/erves sas. például valamely hidrogén halogenid vizes oldata, kénsav, valamely ahíás vagy nesnax -cudbuKm, például benzöisztílíonsav. miuuls/uHonsav. metánszullőnsas, eián\< míonAo, élőnkén vizes sősavoldat használ ható.
A reakció során az alkalmazott savat 0,2-10 mólóim' koncentrációban alkalmazzuk.
\ Ο ,U hi,> \ ΚκΓχ,, é U'O 0 ' C>\ >' ί ,'tC tó tó xWi'i ο , λοχοι u, C'mp ' t * övül >,mperi 1 C\ 6 <\\,í>ACí egv v,<g\ tó’ al\i, csoporttal , előnyőst kot toetüo.'Marital s••vtbvztavtah υ\) mtóden oseg-mot tck'td, a ''-'ahad mrimvriCM sportomé tartalmazó 0Π» ,dtalono\ képiem szarmamk emtóitt tsám mneldx'n Q jelentőse hidrogénatom, i-n szénatomom alktbcsoporl vagv i-ö szénatomom alkesnl-esoport, l jem a, ·. *< vM'\uv)tx>i* R „,o ulo>'0namr <>tó moth > ηοηκ cl népe » v'íeahw auvago! valamely meri olvioa/rtbtn, elonvésen tón s/enuteinsznmo .óriás alkoholban, tnetomndben, ttó s-zeoatoto ^eann nettó ketonban, '-s szénatomból allé alrias észterben vagy vakene.t étó szert, uotos-tónnu eterixm vagy ezek vtóyyénen enn as\a,ov: vags s/etvc'· savval reagáltadoh.
v cató ' t\o' a-wo' >, a tch 1 héepCiSd ' »gv seo-o, - e\e\ se,kom valamely 1-4 szénatomom alifás •agv momás szullönsav has? nátha tó. Előnyömén hidrogénklortdot alkalmoztptó t u-es oldat tonnájában.
A reakmóí szobahotnersüklel es a makerovfegv fbnaspoutja közötti hőmérsékleten, elonvosen eb es Sri C közötti hőmérsékletén végezzük. A reakcióidő a reakció hőmérsékletétől tnggoen nehány ára,
A savat alkalmazhatjuk ckvimolárim mennyiségben, de előnyösön a kündtóas* anyag moláris mcoov'vegete v orat koz tatod \o-40 vm-v feleslegben vett savval dolgozunk
Mset teteink sotan azt találtuk hogy a tón.?! eljár sokkal doalllmu t11' képiem t ttó-idau. lit50í.tbtstlbi>''XO'propibz'írntóánsztdtonil-metihínnjno)-pirimtdtó-5“ilh'lÖA\55pd!hldro>;i·' ecet o ' t t > <<> ,. ' val <va ounov segber s-etó., hn'xüxtn soío,„ vk\%m elsősorban vizet tartalmazhat A .szolvatáh oldószer koncentrációja a találmányunk tárgyat képező eljárással előállított tllj képleté msuvastatin rnhtiumsóbao alapvetően az előállítás során alkatot,tzott eljárástól és a szárítás körülményeitől ihg.g. és a termékben 0,01 és Jtl tömegé <.· ko \m v adózhat.
Á találmányunk szoonh megoldás további részk-teh az alábbi példákban mutatjuk be anélkül, 1 i',p a találmányunk a jalnv font ·,. cudttcri poklák' a kot iatozssanL
ί. példa
4-t 4-Fluor- fend ? m-tzopropiVS '(meiánszö loml-mvti imniiosO- pi ritmdm · 5-?l j - í ?A\5Á>dihídroxi-hepi'O-en'-'.e iuimiín so (1 :i) ? ' >, x mali col ' A í 1 Vöm koib c íAAUepo ’ {mehm^aöioeij nk'fd a??,?») ptnmtdm-*' ?Π f.<k\N<?'dth?dtovt'bept'öc??o??o? 10 ?nl aev?ent?ril e\ S.,0 mí 1:1 higitásü sósav Gépében v/eP.il?nn?ersek'Ien.-i! ke? ma beszar l vsmiedmk. tnajd 2,0 g szilárd nihriumkioridoi mérünk a reakeióelegyhe. A szerves fázis? elválaszijuk. és 2x10 ml !0 tömeg%Os natrnmi'kiorid oldattal ηη-.^ηκ 1 ? -msemen a keserteteG folsiatsa 1.0 nd 15 M utitrt sür.k mps n nrm?nündfo\;d |? 5 mnoi'» odkho? es<-p< etetünk az elegsbe .-V ilsen r.mdoo nyer? rosuvastatin rtáfriumsó?. a 3. példa eljárása alapján kinyerjük és nagy tisztaságú ?mu\a<mr wtiutwAk t a', Apek sag\ a n-sus.-st.ate nahüpnsi oldatát knrs, Járni t--ba- \ -hn\ s.mm'eo an ay . sahn «Λ i e v< ek\d n rt.na ? pödd .p.|4„l istor-k'ttd?-0-tztí{«optl-2-(ntet«ns/.uhtinil-nfeüNaminoj-pmmidm-Snijü^pe). difcidrox?*hept-b--dn$av nátrium só (1:1)
45,9 g (5Μ),0 mmol) ο?η'744'·θΜ1ηηϊ0όη1Ιρ0ηζορΐορίθ2--(ηιν!3η0ΖοΙΙοη1Ι'-η;ηθΙ-ηηηηοη einntuhum-tl-m^mSt'-hludres? hept o-etsnate? i-XJO mi eunmtmn tel?e\ uldedásig kesertetünk szohahötuérsékleien és ?0 perc alat? 360 mi 0,25 M Naöli oldaléi (90,0 mmol) csepegtetünk hozzá. Tovább? 4 .-m ie.?M.?oidö utáí? az oldatot G4-es üvegszüröít átszőjük, midii 20 Hgmm'-en az ciánok lepatohuk rtda A maradékhoz 200 ml vizet adunk és 3---75 n?l aül-aeetáttal kirázzuk, majd a vizes fázist 20 Figrnm-en bepároljuk. A maradékról 2x50 ml itatok bepanötnl,. m.rd a s Kr-.’.iiP.t?.*V knsodsov .my.igm W ntl dn-''gmipd-en'rben ki suténak semmi- les 4 Ά y -->' ”ö '.νλ,λ.Ί» uáttmn? \i-hm' mmnk, ?', o<, ütni aum-m föfmájáte.
O»..' 130 X'-tól olvad.
ΚΗπ <Μ9 ?9'ο 1S5. !'ώ\ IWHro \H~H.MR <DMSO~m„ 500 ΜΗζρ δ 7,72 (dd, J-bA, 5,9 Hz, 2H>, 7.27 (i, J-Ό Hz. 211), 6J2 üld, >159 1.2 Hz: ÍHi, 5.54 idd, .1-16.1 Hz. 5.9 Hz. Hl), 5.11 (br s, Ilik 4.41 rbt a. Uh. 4 21 no, ΠΠ, 4 65 tm. 1H), 5.55 ts, 5Mk 5.45 i.\. 3H1 5.45 no. Hll. 3,55 (hrs, 2Hk 5 94 idd, >13> 5.8 Hz, !H?. 1.35 idd, >15.0, 8,4 Hz, Hl), 1.40 (m, iHg U28 (m, Ilii. 1 75 (d, 3H\ 1 31 <d, 5H) ppm
3. példa \,op. iro.dasagu Pl idlaei tcrol) e-sz.romod'.> roidei'S, uhbod nutil- maruo-pn mudn, 8 dj-C'5/t55'}-dihidrí'ixH.hept'6’énsav nátrium só (1:1)
45,9 g O\\o nrntoh etb ~ p P'Tluof4utnlU647opropil-2^metáns2ulfooibtneni<ttnnro}' pirsmídín^ iU H9,>9}.düneiowhcpt~6<noábn 1000 nsl Hanoiban teljes oldódásig ke vertet do.k .vrelmkomeroekleien e-s 20 pere elad .560 ml 0,25 M MaOH oldatot 190,0 romol! csepegtetünk hozza. további 4 óra reakcióidő után az oldatot Gd-es megszoroz asszanak, majd 20 ligninben az cunroit lepárol jak róla.
A rumom kimé* hu uiz cegCz.uk, lrogc a nuntdcMw 299 nd ro'et ,alvók η >νς rol col-.Korona! kstaccak, roa|d a o?cs muci 39 Hgrosroca hepmobuk \ oanzdekiot ?\4o nd etanolt bepárolunk, maid a visszamaradó kristályos anyagot 200 ml dbzopropsl-éterbea kuoitetpik .uuratk lg', 0 UR < m 'kd a 2 pe-sduKm leuU.d roírokro anaboL.u 'ellem \>\Κn oscmmn.ezo fo<an tstatos oanrom <ohoz üstünk O'.n alapos rlpernssr kórodrau 5s\s ml Hunéiban í,e\ értét lük srobahetsiessek letess 3 orom \ teher c/os/pen/ioi -műjük, a Ms/ust aovago? 20 ml etarodlal mossak, vákuumban. renvtm vedve 50 k -őrs szarniuk, így 3d,t>3 g 135 %! terorokhez sutus'k, soehnek nrotosaga ΗΠ V ,d torát ' °° >.
4. péidn
7-(4'ί4-Ρ1ίκ>Γ··ΐ6ηΐΙ)··6·ίζηρΓορϋ-2-(ιη6ΐ4ηνη16ηη1·ϊηοθ1-ηηΰηονρη'ϋηϋ3ίη·5-ϊ5|'{5Α\55ο 44oiir>’ \ 5 'hert' o-enmo a z < 4uui i- észtét lo.O g t I 7,5 mmoi) p>(>Ί4··(4··0«οΓ4©ηΰ>θν}ζοί>η$ρ$Η2^ίηνηαη3ζη1?<>η?Τη^ίΙ-3ηηηο1' pirá«tdin-5-iíj-virrilR2,2-diinetiHi ,3]dioxán-4-tb-eeetsav íezo-batliésztert feloldunk /'4\dv\nau ekkter ’J'o rti HU Km, ! s 'O rri <s tenue’ > <· so'Usetdaun ülnek ho m n> pere alatt. Az oldatot 2. órán keresztül kevenetjük szobahőmérsékleten. A tenkeióelegyhez. bp^ hun-s mellett 3 M S.uUi oldatot i5o túl· ad igolunk pH oug, ,o adogoius ,<1η szegei ug\ JOunk A, hog\ a hómét veklet ne haladta meg a ,5 't-ot 1 rután 150 ed \izet adunk hozzá % diklór-rnetánoal (2'75 ml) extraháltak a vizest oldatot. A szerves fázist nátriumvöd,dón s/atdmk, 20 Hgmsn <n hep,nohuk Λ bep,n',v ovin v. sva mm adó hal· msemen okú dkzopropíl-éter (20 ml) hozzáadására kikristályosodik, A fehér szilárd anyagot kcvertetmk. szűrtük víz (40 tolt és etanol (35 out eiegyébői átkristályosítjuk, igy 7/54 g (Ki híd 7-(4-(411η4η''Α'θί1)“61ζζ)ρΓορίο2-(5·οο1ύη^ζΛ5ΐ1όο;ί-η·α4ΐ1-;η'ΐ·ύηο)-ρίι·ύηκ1ίη-5-5ΐ0(3Λ\5ό')-ηί1υίΐΓθΧϊ' hept-ó'énsav nro-haf 11-észterhez jutunk.
< hb 6* 1 4u t',
ÍR (KBrp 3.775, 2976, .173.5., 1606,1 54.2,1510, 1381, 1340, 1226, 1149.,964 cm!.
Al-MMR (CDiéi,, 500 MHz); 7.65 idd, 2R, 3 - 8.8, 5 5 Rzk 7.00 fi, 2R, 3 8,7 Hz), 6.04 idd.
Hl, t I6,o, 1,4 Bzi, Aöogld. 1B, 3 lóri. * 3 H, i. 4,45 iné ül·, 4 1>, UH, <S4 un, HH 5 Ί μη, 11B, 3,5 ’ is óin 5 52 is, 31Π, * 3b un, HU, ' 38 .;d, UH, t 5' (m, Hl), 1 4 is. ^Hh 1.45 iny Hh, 1,2? <d, 61b npm,
Λ ,\MR (CDCL, 500 ΜΗ·'!' 1 Ά5Α i jog, rh s^, 16a P pl, ,1 210 5 Hz) 15 ?\ iW, Ps.spa, j 7 4 !<ZÍ, 132 II id, 3 8 3 Hu, 12? 50 121,4.5, 114.95 (d, 1 715
Íz), 817X 7 QL oS.55, 42 36, 42,20 41.8 A 38,Om 32.07, 28 06. 21 55, 21.55 ppo.
K'síibUUiL'UU számítóit. Η 6,75 S ''.x? S 5,96 %.
méri: Ce^so H 6Λ? \ \n? S5,S0%.
* példa ~4 4-(4-1 lno.v-t.es.ol Im-nmpt .opil.’-drfmeí.úto /ul lond-met tl-.mnno)- pu uniti 03-5- ül· 13 A\ \5 )esluóiovi hept-6-éusav nátrium só (1 :!>
Ό0 (Γ\5 ovtuE v 4 th<' Ürül o riee’om ' ν)\'Μίί'?υ\ν\υ mem amme>
pirstnkhn-ó-dpviirilt-.\?'duneii!~[ 1,l|d3Oxnn-4-dΗ,νοίνο ten -hntsl észtert feloldunk te'oKViomes'-'ekk'seo 106 ml 1 Hl -hun, e« V» ml Irt t%-nx «osja oldatot tahink Ιμζλ> 30 pete alatt. Az oldatot 2 órán keresztül keveüetjük szobahőmérsékleten, A reakeióelegyhez jeges hűtés mellett 2 M NaOH oldatot (36 ml) adagolunk pli-ő-lg. az adagolás sebességét úgy ultrtnsk be hegy o homsrsAkí ee bel t-ko snee a 15 ’s'-ot, Ezután 150 ml \s/n aduuk he--,A etk <a merve a η tlt evnJ'Jiuk e ' 'z„s oldatot V ϊ \vi\t - at .at s ' *λι szántjuk; 7.0 Hgmm-eu hepásnljuk, A hepárlás utast visszamaradó halványsárga olaj düzopropii-éter {20 mh hozzíkudására kikristályosodik. A fehér· szilárd anyagot kevertetsük. szűri ük,, víz (40 ml i és elánul 155 tnh elegyéböl áiknstályosstjtsk, így 7,81 g (54 %} 7-(4-(4FIuor-femb-brizop^pil-^-tinetánszulíóml-meAil-amúkri-pirimidm-S-ilj-O/^SÓ'HiihKlroMh eps -o - en sn nor- balti -eszi erbe?. 3 ut tus k
7.81 g {14,5 snnsol) 7-(-4-4 4-16,.5: »r- lest sí i-o-ri opí optl-?-(sneíárs..- ulti md-nu rii-.mono 1 -pu'usudm ό-3ΐρΐ5/<55'5 Oibsdiekt hept ti estsa^ xn buni-és/leri ét's) rnl et-moiban teljes oldódásig h„\„Petink -vohnhoiaeiA--ksen e\ ?0 peri <dau 58 ntl (5,24 \1 \at il! «üibna ‘J4.'- naooh csepegtetünk hozzá 4 óráig te.tgukahok őrt C-ou, nt.od az ohimet G4-e\ rtvt^sznron átszntjük, és 20 Hgnmt-est az; etaooh kpároljuk róla. A maradékhoz üti ml vizei adunk é« 5·'· 15 ml etil-aeetáttai kirázzuk, a vizes tazisl 20 Kuntm-en bepároljuk. A maradékról 2x10 mi etanoh bepárolunk, majd a visszamaradó kristályos anyagot 40 mi diióopropii-éierhen ke vertet lök. szűrjük, Így («/>$ g lót !n< a 2. példában leírnál míttdett analitikai jellemzőjében megegyező rossrvoslatiu nátrium sóhoz jttíonk.
6; példa úsb5dt»'\s-heptO $oaa\ > 1 k x * )’.»k e' 5 ~ U >lnnr ?'t‘-tű i'pcij* <n x ív a\'h nub t',? pnnmdm 5 dj-uml; ?,? dssuUsb;j 3hinnótt-O-dbeeetaav ,e»\-hsode-n-eo fclolduttk szobahőmérsékleten 100 ml ÍH!;-han, az oldathoz. keverte közben 00 nü íbO mmol) ' M NaOH oldatot adagolunk. majd a reakmoelegyet H óráig lonráspomoa tartjuk. Lehűlés után a K'.tkca's'k’gsbc· Uh» síd etd aeekdet adum, a vov> íá/mt h) snl vm; evtahahnk snasd a szerves fázist beparolluk A párlási maradókot 200 ml vízben feloldjuk, és jeges hűtés mellett 1 M \oso.okkdtaHoog^otnr>ítívk \ kn.th temeket,vas,uk '-^Ο ssd'el nauMtk \ sep styert (é-i2 -(4-(4-fluor íeniD-ó izopropsl··2-fsttetánszuUbnd-ínetil-amistol-pinmidin-5-irjvssiiS)-2v2-ds?netiÍ-í IJidsosán-dhlbeeeKavboz 250 ml tel rab sdrrd'n ránt és 40 ml (40 smnob l M \osamddatet -sdutk, t oakuoeks\s. ^0 t'-oo bt ^.rug tengstiiaimk A ree,ketét‘leg\e>· bepároljtsk, 100 ml vízzel és» 100 sál etil-aeetáttal kirázzuk. Λ szerves fázist MgSO.j-o?t s?atsh«L bep sokuk, u»\ ο mt g ,; k %) (*) mega i’um -tesni t-o-s \'05s>p3Í-?-(me'.»us,'ultoe}lmetil-amma)-pmnudnt-5ólH3/tS5}'dthtdmxi--hept”ö-énsavhoz jutunk.
?, példa '-|4-t4dOsi!ír4esnO-oo?ops\ipsl-.?-(nsi,tasv!.akksss5l-5S'a.tsl-'! :ardia5ppsrimish3S-<-5ll· {eA\5,$jd síd dso a ϊ - hep t-6 - énsav
I0.0 g (17,5 mmol) <6”{2-[4~(4”Πνί'>τ-ΙοηιΙ}-64Μφ^>ρ^2(^^η«Ζΰ1ίρίηΙ-^ίίν3ίηΐβθ)^ psiirasésss-é-bj.\sesl'-2,2-dumát!-’ I 3 Idumasn-kObeev?- o au'betti esteshez 2>o níl tenalmhotur mi es -10 ml (40 mmol) 1 \f sósav oldatot adunk a tt'aks soelegvei SO Ί'·οη .' uráig seagáhaouk, Λ reakeséeiegyet bepámljuk, 100 ml vízzel és lO(s ml eril-aeetáttai kva,, tik \ c,eme\ ta >st Μρ>0< m ' ata.uk ktastd'uK sp^ o,'· p t^l J r t |4~,4 Uuor OeaíDO'n.ü'píotók.'Msneiuns-HdthsíbaoeídmsomoVpulssnOavá-dHeAbó.S'bdÍludsi.enhepi-ó-énsavhoz.sutunk,
A. példa
7-(4-(4 B.k,5,VP dthtdmv K'poo-vn^o esők χο ν' '1
51,0o p ml,/ nwh a 3 pekhs eharasa alaptan doálbum rosiívastatm nannnn sor OOu ml sízheti feloldunk szobahőmérsékleten. az oldatot Cél -es Uvegszüron átszűrjék. A szüriethez kesesletén közben, szobahőmérsékleten '26.0 ml 1,0 M zütSO.; oldatot í26,0 műtől) csepegtetünk 15 pere alatt. A kivált teher csapadékot szüriük, vízzé; mossuk, és 0,1 Idpmrn tsv’ntasott '-.'ohabotncohkk íuí lemtől wd\e xzatttntk sgs Μ.Ά e eV %» n tmeklhv lutnok ő, példa 'VpV(4-Fűuos'-fersih-b-izopn>pi;-2-(metüin;z.olfoíűi“rS3etsl-;nrn.no)-psnnsidirs-5-si['(3/t5A)· d-htdroxt-hepf-n-éusav esők so t.V$}
306.0 g (0,60 mips νίί1·>7~[444-Ι1«(>Γ·>10ηιΙ)“θόζηρΓορΐν2-(«ΐχ>ίήη§ζοΙΐοηι1·>«ί<>ίΐΐ4«βΙηο|pu’innibn-5uibtáűkdxSO'-dündrosi-hept'Zí-erue.itot 2406 mi manóiban feloldunk, esküké vizes ht.tc\ ko/heti ót jw ,»|.η' Kexus,gtetnnk 5o? mi 5,5 \i t<* ά mól» nutsnuu huhextd oldatot, stand ezzel 30 percig 00 X.éns vízfürdőn ke\ ertesjuk I zuí.tn scpe.>~\ trés hűié'- közben io Ύ ídsut 50..0 ml <0,15 mól) 3.0 M sösavolriau.u csepegtetünk hoz,·a, v /el tsz pem-g ke\értettük, es u hűtést iennUuva dexw AtO nti 1,6 \t to.'o mól) kmxenuaenmt csukvzrdsüt olthsmt csepegtetünk hozza, végül másfél óráig szohohenierseklevo kev.rtesn.sk Lzt kővetően 500 ml 10 tömeg0 ο-os uátrium-kiurid oidatüd eikevenúk a reuketoelegyet. es eO ''C-os s izlltrüen vákuumban az etunol túlnyomó részét lepároljuk. Á maradékot 300 pd etiMéétátl&l eMruhdlusk, rs szerves részt elválasztjuk, a vizes részt pedig 2\100 ntl eítlmeehtttal isméiében 'Vsa.h,0 ak V n r,,/,;-. eMaVstí egv-mes e- Vd m 0 *o negV-ex \ a 1 Vlmta' mossuk. maid 1,0 g ssktiv szén és 5,0 g niagnézium-sznliat keverékével egy óráig kevertetjök. Ezután az oldószert telére pároljuk, a párlási maradékot kevertetés közben 2000 ml dteítb ektbe ».seix'gtettt'»s, es ezre, nődig Voeiteum, nttg ioi xzmhetu teher knsiuhos anyagot kapunk, amelyet szőrünk és dietd-éterrví el tposao átmosunk. Ily módon 2 05,0 g (70 %l le.'U^U'.'telot cmkxelso' gumik.
10. példa ' ;-Ή4Ί hun Ίοηιΐοο 5ζορηηι5!'2Όθ?ηιη»ζ·«Κοη5ΐ'ηΐ\'ί5!',5ηηη>9'ρηίπηΊ>η'ΛΊΐ| t é.Oób dumhov höpl o en,e < mk \v (2 l S 4\XÍ g pupo ntmols ti! ' : 1 t$ fltfor L'dsA t> tzt'psopti ? (mefousetádom) meid amíaoV pifimidim5dl't.Ví..VPdshstánss.uhepMm'no<úos lopd sül «'fonóiban telj«< oldódásig w\em surs - olhU'omeísekkwn -„-' ?V pete aktát 3<O ml 0,5 - M \<tádl >dé.tá,s s°t'»» mmob esefiegtenhik hozza fmábbs 4 óra n-akolöidó otán.az oldatot Od-es üvegazúrón átszűrjük, majd 29 Hgrom~en az etanolt lepároljuk róla. Λ maradékhoz 290 ml vizet adunk és 3x75 ml otil^aeetáhtd kfebzuk, majd a vizes fázist 29 Hgmm<n hqwoljuk. A mmudékról 2x50 mi efouoh hepaodus'.x. masd .* x t\<i'.«.maradó küstalsos amavet ?oo ok derepsopd-í-lotbeo lexedetntk rrampíl le,\ 4\k e, fr 'M, ,t ' példában lesütni mmder analitikai idA-ODei* ka megegyező rostra «sutám nátrium sóhoz. jutunk.
A roxuvnshunt nátrium se 1,94 gom (2,0’ ntntoll JO ssd metánéiban feloldjuk szohahmuursek létén. az oldatot G4-es üsegszőrón .efo/íuntk, \ ,>'ofletiu'# kweneu^ közben, ^mhdimtmsxk leien 1,9 ml 1 d \t metanolon /n< , oldatot ti 9 nmtois esepegudnstk Hl pi o akiit 30 púra «tókevertetés után az oldatot beparohok A fehér azilard maradékot 19 sói vízben ke vettetjük, szűrjük. vizzxt mossuk, és 9,1 iígmm nyomáson szobahőmérsékletén, lénytől védve szárítjuk, így 0,96 g (94 %í, az I. példában leírttal minden analitikai irtható vtebeu megegw/o teont khr> intimk
Claims (3)
- tdnnt.dnn nyuv gomel,1, Idtaras a <111 kegletfi rosuvashtttn u&trnnnso eioalhtasam, azzal jellemezve,> ltogv vükénél· VUR keplertt ^egyotet<-a, afm4vken 1 tdentese nuhovtlcsoport. R n leolt-u hidrogénatom. ty tdettko'e ko .-/emdomos alkü-esepott. kozd. ekv tmoise-m ntenmisegu oe,irotm-hklro\tddd s.’fbahometsekleun adott esd ben vt/e* o ntitaaoa/o 1*1 szenatomos.. alkoholban m aga 1 t.,n,a sk, t wA< «X'kyu't ^'mrak es K'pnlossal ez oldószert ehavolttink, a dl· képiem o-\mastnttn mhrmmsót tartalmazó hepatitist martuk kei vkzel hatónk e,* s'v.mi csetu-o „'*s s< c rtatmoes aktus esetet ι,ιηιν. oldószert?!, dóm ősén ettkteetatbtl mossuk, végül a vizes fázist bepárojioL a maradékot oldöszermeotestyük, ezf követben a (II) képlete rosuvastmir; nálriomsót 1-4 s-etummos alsUs .kdeitek e<- ,‘ 4 s’endorpos keim eret eiegveben mcgs/datdmnk. majd liivdtk. esetben az ilyen módon nyert szilárd terméket 1 d szénatomé* alkoholban szoszpeodá.1 va szobahómétsékletro kevertetjük.
- 2 Az 1 tgenvpom s/t.rmu eljams azzal jellemezve, kepe a UH) lepleiben Q jeleniev? etil-· vagy t-bmibesöpört.,k Mkmrt íoauvaxtanu ttatsutót vetői elunt g-ogvuszapktg allahna/lnno s<mtak előállítására. azzal teUetneme, hog\ ez 1, igenvpont e/ermit dtarasvtl rostAariaktt nátrium sót áilmmk elő. amelyet önmagában ismert módon. nátriumiontól eltérő gvoev.wetikig -kkatsne.zbak' Katn-nt tartalmazó szemes οηρ szervetlen \o\d twgduns ιμλ, *t,na' rtogv.o-aíkm d dva ható ^ova .daktrtmk
- 4. A .n igénypofit szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyászaühtg alkalmazható kanton kaíeinngn) ion.s A 2 igénypont s,-,e.tnm dános, az ml tdletfH-Z'.e. Itogv a gvogso.'zattlag ulkuímazbate kapott οηΐΜ,Π) mm
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0700668A HU230637B1 (hu) | 2007-10-12 | 2007-10-12 | Eljárás rosuvastatin intermedierek előállítására |
| PCT/HU2008/000121 WO2009047576A1 (en) | 2007-10-12 | 2008-10-13 | Process for preparation of pharmaceutical intermediates |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0700668A HU230637B1 (hu) | 2007-10-12 | 2007-10-12 | Eljárás rosuvastatin intermedierek előállítására |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0700668A2 HUP0700668A2 (en) | 2009-05-28 |
| HU230637B1 true HU230637B1 (hu) | 2017-05-29 |
Family
ID=89987810
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0700668A HU230637B1 (hu) | 2007-10-12 | 2007-10-12 | Eljárás rosuvastatin intermedierek előállítására |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU230637B1 (hu) |
| WO (1) | WO2009047576A1 (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8318933B2 (en) | 2006-10-31 | 2012-11-27 | Aurobindo Pharma Ltd | Process for preparing rosuvastatin calcium |
| CA2677809A1 (en) | 2007-02-08 | 2008-08-14 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for preparation of rosuvastatin calcium |
| CN102548971B (zh) * | 2009-07-24 | 2015-09-16 | 埃吉斯药物股份公开有限公司 | 罗苏伐他汀锌盐的晶型i |
| HU230737B1 (hu) * | 2010-11-16 | 2018-01-29 | EGIS Gyógyszergyár Nyrt | Eljárás rosuvastatin só előállítására |
| MX338556B (es) * | 2011-07-26 | 2016-04-21 | Dow Agrosciences Llc | Metodos para aislar acidos 4-cloro-2-fluoro-3-fenilboronicos sustituidos. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2648897B2 (ja) * | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
| GB0218781D0 (en) * | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| MX2007004183A (es) * | 2004-10-07 | 2007-06-07 | Pfizer Prod Inc | Derivados de benzoimidazol utiles como agentes antiproliferacion. |
-
2007
- 2007-10-12 HU HU0700668A patent/HU230637B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-13 WO PCT/HU2008/000121 patent/WO2009047576A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0700668A2 (en) | 2009-05-28 |
| WO2009047576A1 (en) | 2009-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW414792B (en) | An arylethensulfonamide derivative having endothelin receptor antagonistic effect and its pharmaceutical composition | |
| HU230637B1 (hu) | Eljárás rosuvastatin intermedierek előállítására | |
| BR112014030091B1 (pt) | processos para produzir certos 2-(piridina-3-il)tiazóis | |
| IL240047A (en) | Guanidine compound | |
| CN100369903C (zh) | 五元环化合物 | |
| PT91580B (pt) | Processo para a preparacao de compostos de nicotinamida n-substituida antidepressivos | |
| CN1331076A (zh) | 稠合的吡唑基化合物、包含该化合物的组合物及该化合物的应用 | |
| JP7091437B2 (ja) | オキシンドール化合物およびその医薬組成物 | |
| JPS58135883A (ja) | 新規化合物の３―アミノ―２―オキソアゼチジン―１―スルホン酸の誘導体及びそれらの製造法 | |
| CN111269104B (zh) | 一种查尔酮类似物及其应用 | |
| CN104744435B (zh) | 喹啉类化合物、其盐、其中间体、制备方法及应用 | |
| JPS62277376A (ja) | 新規ジヒドロベンゾフラン・およびクロマン・カルボキサミド誘導体、それらの製造方法およびその神経弛緩剤としての適用 | |
| CN102617542A (zh) | 一种奥美沙坦中间体的制备方法及纯化方法 | |
| US9278939B2 (en) | Methods for preparation of (4,6-dihalo-pyrimidin-5-yl)-acetaldehydes | |
| ES2232669T3 (es) | Nuevos inhibidores de beta-amiloides, procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos. | |
| CN105837493B (zh) | 尼达尼布的合成方法及其中间体 | |
| CN103923079A (zh) | 一种阿哌沙班中间体的制备方法 | |
| CN103467445B (zh) | 苯甲酸阿格列汀的制备方法 | |
| CN104974108B (zh) | 一类2,2’‑串联双噻唑类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN105884626A (zh) | 一种2-氨基茚满衍生物的合成方法及其产品 | |
| CN104151295B (zh) | 一种2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法 | |
| CN102627657B (zh) | 3-(4-甲氧基-苄基)-1h-嘧啶-2,4-二酮衍生物的合成方法 | |
| Kia et al. | An efficient ionic liquid mediated synthesis, cholinesterase inhibitory activity and molecular modeling study of novel piperidone embedded α, β-unsaturated ketones | |
| CN103649066B (zh) | 5-氨甲酰基-金刚烷-2-基酰胺衍生物、其药学上可接受的盐及其制备方法 | |
| CN108395415A (zh) | 一种制备1-(3-溴丙基)-1,4-二氮环庚烷氢溴酸盐的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |