CN101003511B

CN101003511B - 制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的方法

Info

Publication number: CN101003511B
Application number: CN2007100366253A
Authority: CN
Inventors: 姜标; 赵小龙; 李阳; 李帆; 王万军; 汪桦
Original assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date: 2007-01-19
Filing date: 2007-01-19
Publication date: 2010-06-09
Anticipated expiration: 2027-01-19
Also published as: CN101003511A

Abstract

本发明涉及一种2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成方法，以简单低廉的丙二酸酯和盐酸胍为起始原料，能够简便高效得到2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶。本发明方法简便，易于操作，是一种适合工业化生产的方法。

Description

制备2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的方法

技术领域

本发明涉及一种2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的制备方法。

背景技术

艾滋病(Acquired Immunodefkiency Syndrome，简称AIDS)，是由人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeflcierlcy Virus，简称HIV)引起的传染性疾病。通过性接触、输血等途径传播。艾滋病(AIDS)在世界范围内广泛流行，已引起了世界各国政府和有关国际组织的高度重视，成为重大的公共卫生和社会问题。

自齐多夫定(AZT)--第一个治疗HIV感染/AIDS药物于1987年被美国FDA批准上市后，抗AIDS药物的研究发展突飞猛进，目前国外已有十几个药物上市。

其中阿巴卡韦(Abacavir)是一种碳环核苷类HIV逆转录酶抑制剂，化学名为(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9-氢-9-嘌呤基)-2-环戊烯基-1-甲醇，其英文名为[(1S，4R)-4-[2-amino-6-cyclopropylamino-9H-purin-yl]-2-cyclopentene-1-methanol]，是由Glaxo Wellcome公司于1998年12月17日公开上市的一种新的抗HIV病毒药物，该药在美国和欧洲的注册名为Ziagen，并且获得了美国FDA的通过。

阿巴卡韦主要由两个关键的中间体合成，2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶作为合成阿巴卡韦其中的一个关键中间体，起着重要的作用。2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的产量决定了阿巴卡韦的生产能力。

合成2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的方法主要是从原料2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶出发，在使用Vilsmeier试剂进行氯化的同时，两个氨基完全转化为二甲氨亚甲氨基得到保护，然后再在酸性溶液中选择性水解得到4，6-二氯-5-二甲氨亚甲氨基-2-氨基嘧啶，此操作要求十分严格，操作失误容易导致氨基完全水解等副产物的产生，继续选择合适的酸性溶液水解就可以得到2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶。从上述描述中，我们可以看出，这些方法大多步骤繁多，操作复杂，容易产生大量的副产物，产率相对较低，尤其是在水解的过程中，操作的复杂程度和相对苛刻的条件，限制了2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的产率和实验过程的稳定性。如中国专利CN1388123、世界专利WO2004103979等。

由于上述方法都有操作复杂，工业路线长，产率较低的缺点，因此，需要发展更简便，更简洁的实验方法。

2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶的合成主要是从丙二酸二乙酯和盐酸胍为原料出发，先环合成4，6-二羟基-2-氨基嘧啶，再经过亚硝化，还原得到2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶，如GB763041，J.Org.Chem.1975，3713等。这条路线较为成熟，但是步骤较多，并且分步操作获得的产物经提纯再进行下一步反应使得反应难以连续进行，操作相对仍略显复杂。

综上所述，上述方法存在步骤过长，操作不便，产率较低的缺点，因此，需要发展新的方法合成2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶。

发明内容

本发明的目的是提供一种方法合成治疗HIV感染/AIDS药物用的阿巴卡韦的关键中间体2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶。

本发明目的是提供一种简单和高效制备2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的方法，以简单低廉的丙二酸酯和盐酸胍为起始原料，能够简便高效得到2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶。本发明描述的方法包括以下步骤：

1)在有机溶剂的存在中，丙二酸二(C_1～4的烷基)酯和盐酸胍在碱的存在下，在-20℃到120℃反应1～24小时，反应后所得固体和亚硝酸钠在水，有机溶剂和含水或者不含水酸的存在下，在-20℃到120℃反应1～24小时，反应后所得固体在还原剂的存在下，在或者不在有机溶剂中，在0℃到120℃反应1～24小时，得到2，5-二氨基-4.6-二羟基嘧啶；

所述的丙二酸酯、盐酸胍、碱、亚硝酸钠、酸和还原剂的摩尔比为0.1～4：0.1～4∶0.1～16∶0.1～4∶0.1～32∶0.1～12。

所述的有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、己烷、苯、甲苯、氯苯、硝基苯、二甲苯、乙醚、叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、丙酮或者它们的混合物，优选为甲醇或乙醇。

所述的丙二酸二(C_1～4的烷基)酯可以是丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二丙酯或者它们的混合物，优选为丙二酸二乙酯。

所述的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氨水、三乙胺、吡啶、氢化钠、氢化钙、甲醇钠、乙醇钠或者它们的混合物，优选为甲醇钠或乙醇钠。

所述的酸是盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、异丁酸、特戊酸、环丙烷羧酸、环戊烷羧酸、环己烷羧酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或者它们的混合物，优选是乙酸。

所述的还原剂是钯炭/氢气、氧化铂/氢气、铁粉盐酸、连二亚硫酸钠或者它们的混合物，优选为连二亚硫酸钠。

该步骤中优选将各反应后所得固体不经提纯，连续性进行反应。

2)在有机溶剂的存在下，氯化试剂和酰胺化合物和2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶，在-20℃到120℃反应1～24小时，加入碱淬灭后，得到4，6-二氯-5-二甲氨亚甲氨基-2-氨基嘧啶；

所述的氯化试剂和酰胺化合物和2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶的摩尔比为0.1～10∶0.1～10∶0.1～1。

所述的有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、己烷、苯、甲苯、氯苯、硝基苯、二甲苯、乙醚、叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、丙酮或者它们的混合物，优选为二氯乙烷。

所述的氯化试剂是三氯氧膦、二氯亚砜、光气、草酰氯、五氯化膦、三氯化膦、磺酰氯或者它们的混合物，优选为三氯氧膦。

所述的酰胺化合物是N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二异丙基甲酰胺、N，N-二苯基甲酰胺、N-甲酰基哌啶、N-甲酰基哌嗪或者它们的混合物，优选为N，N-二甲基甲酰胺。

所述的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氨水、三乙胺、吡啶、氢化钠、氢化钙、甲醇钠、乙醇钠或者它们的混合物，优选为碳酸钠或氢氧化钠。

3)在或者不在有机溶剂中，4，6-二氯-5-二甲氨亚甲氨基-2-氨基嘧啶在含水或者不含水的酸的存在下，在-20℃到120℃反应1～24小时，得到2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶；

所述的2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶和酸的摩尔比为0.1～1∶0.1～20。

本发明描述的方法操作简便，路线简洁，而且使用的原料廉价易得，适合工业放大。尤其是在本发明的第1)步反应中，各反应产物不经提纯，连续反应，可实现连续操作，降低了成本，使操作更简便；第2)步反应中的二甲氨亚甲氨基单保护，解决了现有技术中二甲氨亚甲氨基双保护产物水解操作的复杂性和相对苛刻性。

具体实施方式

以下再通过实施例形式的具体实施方式对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例12，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶的合成

丙二酸二乙酯(32g，0.2mol)、盐酸胍(9.6g，0.1mol)、乙醇钠(27.2g,0.4mol)、乙醇150mL加热回流，反应后所得固体和亚硝酸钠(13.8g，0.2mol)在水200mL，乙醇170mL和乙酸16mL的溶液下，在25℃反应24小时，反应后所得固体在连二亚硫酸钠(43.5g，0.25mol)和水200mL的存在下，回流反应8小时，得到2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶，产率为48％。

实施例22，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶的合成

丙二酸二乙酯(16g，0.1mol)、盐酸胍(19.2g,0.2mol)、乙醇钠(27.2g,0.4mol)、乙醇150mL加热到60℃，反应后所得固体和亚硝酸钠(13.8g，0.2mol)在水200mL，乙醇170mL和乙酸16mL的溶液下，加热回流反应5小时，反应后所得固体在连二亚硫酸钠(43.5g，0.25mol)和水200mL的存在下，室温反应48小时，得到2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶，产率为53％。

实施例32，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶的合成

丙二酸二乙酯(64g,0.4mol)、盐酸胍(9.6g，0.1mol)、甲醇钠(21.6g,0.4mol)、甲醇150mL加热回流，反应后所得固体和亚硝酸钠(13.8g,0.2mol)在水200mL，乙醇170mL和乙酸16mL的溶液下，在80℃反应8小时，反应后所得固体在连二亚硫酸钠(43.5g,0.25mol)和水200mL的存在下，60℃反应12小时，得到2，5-二氨基-4???6-二羟基嘧啶，产率为78％。

实施例42，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶的合成

丙二酸二乙酯(16g，0.1mol)、盐酸胍(9.6g，0.1mol)、甲醇钠(21.6g,0.4mol)、甲醇150mL加热回流，反应后所得固体和亚硝酸钠(27.6g，0.4mol)在水170mL，乙醇170mL和乙酸16mL的溶液下，在25℃反应10小时，反应后所得固体在连二亚硫酸钠(43.5g，0.25mol)和水200mL的存在下，40℃反应24小时，得到2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶，产率为64％。

实施例52，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶的合成

丙二酸二甲酯(13.2g，0.1mol)、盐酸胍(9.6g，0.1mol)、乙醇钠(27.2g,0.4mol)、乙醇150mL加热回流，反应后所得固体和亚硝酸钠(13.8g,0.2mol)在水200mL，乙醇200mL和乙酸16mL的溶液下，在40℃反应14小时，反应后所得固体在连二亚硫酸钠(43.5g,0.25mol)和水200mL的存在下，80℃反应8小时，得到2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶，产率为47％。

实施例62，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶的合成

丙二酸二乙酯(16g，0.1mol)、盐酸胍(9.6g，0.1mol)、乙醇钠(27.2g,0.4mol)、乙醇150mL加热回流，反应后所得固体和亚硝酸钠(13.8g，0.2mol)在水200mL，乙醇170mL和乙酸16mL的溶液下，加热回流反应5小时，反应后所得固体在连二亚硫酸钠(17.4g，0.1mol)和水200mL的存在下，回流反应8小时，得到2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶，产率为38％。

实施例72，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶的合成

丙二酸二乙酯(16g,0.1mol)、盐酸胍(9.6g,0.1mol)、乙醇钠(27.2g,0.4mol)、乙醇150mL加热回流，反应后所得固体和亚硝酸钠(13.8g，0.2mol)在水200mL，乙醇170mL和乙酸16mL的溶液下，在25℃反应10小时，反应后所得固体在10％钯炭(2.08g，1mmol)和甲醇100mL在氢气的存在下，室温反应24小时，得到2,5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶，产率为25％。

实施例84，6-二氯-5-二甲氨亚甲氨基-2-氨基嘧啶的合成

2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶(14.2g，0.1mol)、三氯氧膦(30.6g，0.2mol)、N，N-二甲基甲酰胺(29.2g，0.4mol)、甲苯150mL在80℃下反应20小时，蒸去溶剂，缓慢加入碳酸钠水溶液，溶液调节至中性，固体过滤得到4，6-二氯-5-二甲氨亚甲氨基-2-氨基嘧啶，收率32％。

实施例94，6-二氯-5-二甲氨亚甲氨基-2-氨基嘧啶的合成

2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶(14.2g,0.1mol)、三氯氧膦(61.2g，0.4mol)、N，N-二甲基甲酰胺(36.5g，0.5mol)、二氯乙烷250mL加热回流反应18小时，蒸去溶剂，缓慢加入氢氧化钾水溶液，溶液调节至中性，固体过滤得到4，6-二氯-5-二甲氨亚甲氨基-2-氨基嘧啶，收率75％。

实施例104，6-二氯-5-二甲氨亚甲氨基-2-氨基嘧啶的合成

2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶(28.4g，0.2mol)、二氯亚砜(47.6g，0.4mol)、N，N-二甲基甲酰胺(29.2g，0.4mol)、四氯化碳250mL加热回流反应20小时，蒸去溶剂，缓慢加入碳酸钾水溶液，溶液调节至中性，固体过滤得到4，6-二氯-5-二甲氨亚甲氨基-2-氨基嘧啶，收率45％。

实施例114，6-二氯-5-二甲氨亚甲氨基-2-氨基嘧啶的合成

2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶(14.2g,0.1mo1)、二氯亚砜(47.6g，0.4mol)、N，N-二乙基甲酰胺(50.5g，0.5mol)、氯仿150mL加热回流反应20小时，蒸去溶剂，缓慢加入氢氧化钾水溶液，溶液调节至中性，固体过滤得到4，6-二氯-5-二甲氨亚甲氨基-2-氨基嘧啶，收率54％。

实施例122-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶

4，6-二氯·5-二甲氨亚甲氨基-2-氨基嘧啶(23.4g,0.1mol)、水100mL和丙酸(74g，1mol)于70℃下反应8小时，得到2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶，收率52％。

实施例132-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶

4，6-二氯-5-二甲氨亚甲氨基-2-氨基嘧啶(23.4g，0.1mol)和特戊酸(208g,2mol)于100℃下反应10小时，得到2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶，收率35％。

实施例142-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶

4，6-二氯-5-二甲氨亚甲氨基-2-氨基嘧啶(23.4g，0.1mol)、水90mL和乙酸(90g，1.5mol)于90℃下反应10小时，得到2-氮基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶，收率63％。

实施例152-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶

4，6-二氯-5-二甲氨亚甲氨基-2-氨基嘧啶(23.4g，0.1mol )、水60mL和硫酸(10g，0.1mol)于室温下反应8小时，得到2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶，收率23％。

Claims

1.一种制备2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成方法，其特征是在于以丙二酸酯和盐酸胍为起始原料，得到2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶，该方法包括以下步骤：

1)在有机溶剂的存在中，丙二酸二(C_1～4的烷基)酯和盐酸胍在碱的存在下，在-20℃到120℃反应1～24小时，反应后所得固体和亚硝酸钠在水，有机溶剂和含水或者不含水酸的存在下，在-20℃到120℃反应1～24小时，反应后所得固体在还原剂的存在下，在或者不在有机溶剂中，在0℃到120℃反应1～24小时，得到2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶；

所述的丙二酸酯、盐酸胍、碱、亚硝酸钠、酸和还原剂的摩尔比为0.1～4∶0.1～4∶0.1～16∶0.1～4∶0.1～32∶0.1～12；

所述的氯化试剂和酰胺化合物和2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶的摩尔比为0.1～10∶0.1～10∶0.1～1；所述的酰胺化合物是N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二异丙基甲酰胺、N，N-二苯基甲酰胺、N-甲酰基哌啶、N-甲酰基哌嗪或者它们的混合物；

所述的4，6-二氯-5-二甲氨亚甲氨基-2-氨基嘧啶和酸的摩尔比为0.1～1∶0.1～20。

2.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤1和2中所述有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、己烷、苯、甲苯、氯苯、硝基苯、二甲苯、乙醚、叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、丙酮或者它们的混合物。

3.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤1所述的丙二酸二(C1～4的烷基)酯是丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二丙酯或者它们的混合物。

4.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤1所述的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氨水、三乙胺、吡啶、氢化钠、氢化钙、甲醇钠、乙醇钠或者它们的混合物。

5.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤1所述的酸是盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、异丁酸、特戊酸、环丙烷羧酸、环戊烷羧酸、环己烷羧酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或者它们的混合物。

6.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤1所述的还原剂是钯炭/氢气、氧化铂/氢气、铁粉盐酸、连二亚硫酸钠或者它们的混合物。

7.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤1中各反应后所得固体不经提纯，连续性进行反应。

8.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤2所述的氯化试剂是三氯氧膦、二氯亚砜、光气、草酰氯、五氯化膦、三氯化膦、磺酰氯或者它们的混合物。

9.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤2所述的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氨水、三乙胺、吡啶、氢化钠、氢化钙、甲醇钠、乙醇钠或者它们的混合物。

10.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤3所述的酸是盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、异丁酸、特戊酸、环丙烷羧酸、环戊烷羧酸、环己烷羧酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或者它们的混合物。