ES2120099T5 - Procedimiento para preparar n-(2-amino-4,6-dicloropirimidin-5-il)formamida. - Google Patents
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Abstract
SE DESCRIBE UN NUEVO DERIVADO PIRIMIDINA, EL N - (2 - AMINO 4,6 - DICLOROPIRIMIDINA - 5 - IL) FORMAMIDA, QUE PUEDE SER TRANSFORMADO EN DERIVADO NUCLEOTIDO, ASI COMO UN PROCESO PARA SU ELABORACION. PARA EL PROCESO DE ELABORACION DEL N - ( 2 - AMINO - 4,6 DICLOROPIRIMIDINA - 5 - IL) FORMAMIDA DE LA FORMULA SE TRANSFORMA EN LA PRIMERA ETAPA UN ESTER AMINOMALONA DE LA FORMULA GENERAL O SUS SALES CON GUANIDINA O SUS SALES EN PRESENCIA DE UNA BASE PARA LA FORMACION DE 2,5 - DIAMINO - 4,6 - DIHIDROXIPIRIMIDINA DE LA FORMULA O SE CICLIDIZAN SUS SALES, QUE EN UNA SEGUNDA ETAPA SE TRANSFORMAN CON UN MEDIO DE CLORACION EN PRESENCIA DE UNA AMIDA DE LA FORMULA GENERAL PARA LA OBTENCION DE UN 4,6 - DICLOROPIRIMIDINA DE LA FORMULA GENERAL: DE FORMA CLORADA Y ESTE COMPUESTO SE TRANSFORMA ENTONCES EN UNA TERCERA ETAPA CON ACIDO CARBOXILICO ACUOSO DE LA FORMULA GENERAL: PARA LA OBTENCION DE LOS PRODUCTOS FINALES DE ACUERDO CON LA FORMULA I.
Description
Procedimiento para preparar
N-(2-amino-4,6-dicloropirimidin-5-il)formamida.
La invención se refiere a un procedimiento para
la preparación de
N-(2-amino-4,6-dicloropirimidin-5-il)-formamida.
Este compuesto es un valioso producto intermedio para la
preparación de derivados de nucleótidos antivirales (solicitud PCT
WO 91/01 310).
Hasta ahora son conocidas
2,5-diamino-4,6-dicloro-pirimidinas
N-5-protegidas que sirven como
productos intermedios para la preparación de derivados de
nucleótidos antivirales (documento EP-A 0 552 758).
Sin embargo, estos compuestos tienen la desventaja de que pueden
reaccionar mal para dar los correspondientes derivados de
nucleótidos.
Era, pues, misión de la invención poner a
disposición un procedimiento rentable para la preparación de
N-(2-amino-4,6-dicloropirimidin-5-il)-formamida
con el que se obtengan los correspondientes derivados de
nucleótidos con un buen rendimiento.
Este problema se resolvió con un nuevo
procedimiento para la preparación de
N-(2-amino-4,6-dicloropirimidin-5-il)formamida
de fórmula
según la reivindicación
1.
En la primera etapa del procedimiento se cicla
un éster aminomalónico de fórmula general
en donde R_{1} significa un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, o su sal, con guanidina o
su sal, en presencia de una base, para dar
2,5-diamino-4,6-dihidroxipirimidina
de
fórmula
o su
sal.
Los ésteres aminomalónicos de fórmula general
II, empleados como eductos, pueden obtenerse, de forma conocida,
mediante amidación de los correspondientes derivados de éster
malónico.
Como base se emplea convenientemente, conforme
al documento EP-A 0 552 758, un alcoholato de metal
alcalino tal como, por ejemplo, metanolato sódico o potásico, o
etanolato sódico o potásico. Preferentemente se emplea metanolato
sódico en metanol o etanolato sódico en etanol formado in
situ.
Como sales del éster aminomalónico y de la
guanidina se emplean convenientemente sus sales hidrocloruro o
hidrobromuro.
Convenientemente, la ciclación se realiza a una
temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo del correspondiente disolvente,
preferentemente a la temperatura de reflujo.
Después de un tiempo habitual de reacción
comprendido entre 2 y 6 h, se puede entonces aislar eventualmente
el producto intermedio según la fórmula III mediante métodos
habituales de elaboración. Preferentemente, la síntesis del
producto final según la fórmula I se realiza sin aislar el producto
intermedio según la fórmula III.
La segunda etapa del procedimiento se realiza de
modo que el producto intermedio según la fórmula III o su sal se
clora con un agente de cloración en presencia de una amida de la
fórmula general
para dar una
4,6-dicloropirimidina de fórmula
general
El sustituyente R_{5} significa -NH_{2}. El
sustituyente R_{2} significa
- -
- un radical N-heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, que eventualmente está sustituido en el átomo de nitrógeno, tal como por ejemplo piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, N-metilpiperazinilo, preferentemente piperidinilo o pirrolidinilo, o
- -
- -NR_{3}R_{4}, en donde R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes y significan un grupo alquilo C_{1}-C_{6} tal como, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo o hexilo, preferentemente metilo, o un grupo bencilo.
El radical N-heterocicloalquilo
puede contener adicionalmente otros heteroátomos tal como, p. ej.,
un átomo de oxígeno.
Por consiguiente, pueden emplearse como amidas
de fórmula IV N,N-dimetilformamida,
N,N-dietilformamida,
N,N-diisopropilformamida,
N-formilpiperidina,
N-formilmorfolina,
N-formiltiomorfolina,
N,N-metilformilpiperazina o
N,N-dibencilformamida, preferentemente
N,N-dimetilformamida,
N-formil-piperidina o
N,N-dibencilformamida.
Como sales del producto intermedio según la
fórmula III se emplean convenientemente sus sales hidrocloruro o
hidrobromuro, o sus sales de metales alcalinos tal como, por
ejemplo, su sal sódica o potásica.
Como agentes de cloración pueden emplearse los
habituales para el técnico en la materia tales como, por ejemplo,
oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, cloruro de sulfurilo,
tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, fosgeno o
difosgeno. Preferentemente, como agente de cloración se emplea el
oxicloruro de fósforo.
Convenientemente, el agente de cloración y la
amida (IV) se emplean en la relación molar 1 a 0,55 hasta 1 a 10,
preferentemente en la relación molar 1 a 0,55 hasta 1 a 1.
La cloración se realiza convenientemente a una
temperatura de 50ºC hasta la temperatura de reflujo del
correspondiente disolvente.
Como disolvente para la cloración puede
emplearse la amida antes descrita. Sin embargo, la cloración puede
también realizarse adicionalmente en un disolvente inerte. Como
disolventes inertes pueden emplearse, por ejemplo, tolueno, xileno,
cloroformo, diclorometano, dicloroetano o clorobenceno,
preferentemente tolueno o dicloroetano.
Después de un tiempo habitual de reacción de 3 a
24 h puede aislarse, de forma conocida por el técnico en la materia,
la correspondiente 4,6-dicloropirimidina de la
fórmula general V (R_{5} = -NH_{2}). Son representantes
preferidos de las 4,6-dicloropirimidinas (V, R_{5}
= -NH_{2}) la
4,6-dicloro-N'-(dimetilaminometilen)pirimidin-2,5-diamina
y la
4,6-dicloro-N'-(piperidin-1-ilmetilen)pirimidin-2,5-diamina.
Según se elijan las condiciones de reacción o de
elaboración pueden aislarse también precursores de estas
4,6-dicloropirimidinas (V). Estos precursores están
definidos igualmente por la fórmula general V. R_{5} significa
entonces -NH-CH=O o -N=CH-R_{2},
en donde R_{2} tiene el significado mencionado. Son representantes
preferidos de 4,6-dicloropirimidinas
4,6-dicloro-N,N'-bis(dimetilaminometilen)pirimidin-2,5-diamina,
4,6-dicloro-N,N'-bis(piperidin-1-ilmetilen)-pirimidin-2,5-diamina
o
N-[4,6-dicloro-5-(dimetilaminometilenamino)-pirimidin-2-il]-formamida.
4,6-dicloropirimidinas de la
fórmula V según la reivindicación 9 no están descritas en la
bibliografía y, por lo tanto, son asimismo componente de la
invención como nuevos productos intermedios para la preparación de
N-(2-amino-4,6-dicloropirimidin-5-il)formamida.
En la tercera etapa del procedimiento se hacen
reaccionar las 4,6-dicloropirimidinas de la fórmula
general V con un ácido carboxílico acuoso de fórmula general
VIR_{6}-COOH
en donde R_{6} significa un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, ramificado o no ramificado,
o un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, para dar
el producto final según la fórmula
I.
Como ácidos carboxílicos pueden emplearse ácido
acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido pentanocarboxílico,
ácido hexanocarboxílico, ácido isobutírico, ácido pivalínico, ácido
ciclopropanocarboxílico, ácido ciclopentanocarboxílico o ácido
ciclohexanocarboxílico. Convenientemente se emplea ácido acético,
ácido propiónico o ácido pivalínico.
Convenientemente, el ácido carboxílico se emplea
en una concentración de 20 a 70% en volumen, preferentemente de 25
a 50% en volumen.
Convenientemente, la reacción en la tercera
etapa se realiza a una temperatura de 50 a 100ºC, preferentemente a
una temperatura de 70 a 90ºC.
Después de un tiempo habitual de reacción de 1 a
10 h puede aislarse el producto final según la fórmula I mediante
métodos de elaboración habituales para el técnico en la materia. El
nuevo producto final según la fórmula I, a diferencia de las
conocidas
2,5-diamino-4,6-dicloropirimidinas
N-5 protegidas (documento EP-A 0
552 758), puede transformarse de modo sencillo y con buen
rendimiento en el correspondiente derivado de nucleótido.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 25 g (117 milimoles) de
hidrocloruro de éster aminomalónico en 50 ml de metanol se refrigeró
hasta 10ºC y se mezcló con 21,07 g de metanolato sódico (al 30% en
metanol). Esta suspensión se añadió gota a gota a una mezcla de
63,2 g (351 milimoles) de metanolato sódico (solución al 30% en
metanol) y 12,55 g (128,7 milimoles) de hidrocloruro de guanidina
en 50 ml de metanol. La mezcla de reacción se calentó a reflujo, y
a continuación se agitó durante 16 horas a esta temperatura. A la
suspensión caliente se introdujeron a continuación 13,5 g (370
milimoles) de HCl gaseoso. A continuación se separó el metanol por
destilación. Durante la destilación se añadieron gota a gota,
lentamente, en total 200 ml de tolueno. Una vez que se hubo separado
por destilación todo el metanol, se añadieron gota a gota 71,6 g
(468 milimoles) de POCl_{3} y a continuación, a 80ºC, 34,2 g (468
milimoles) de dimetilformamida. Se dejó agitar durante 17,5 horas a
80ºC, luego se refrigeró hasta la temperatura ambiente y se mezcló
lentamente con 64,7 g de K_{2}CO_{3}, disueltos en 150 ml de
agua. Se calentó nuevamente a 50ºC durante 5 horas. Después se
ajustó el pH a 7 con solución al 30% de NaOH, se enfrió la mezcla
de reacción y se filtró el producto. Después de lavar con agua y
secar en vacío, se obtuvieron 23,2 g (85%) de producto puro en
forma de un sólido pardo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
- ^{1}H-RMN (DMSO, 400 MHz)\delta:
- 2,9-3,0 (2s, 6H);
- \quad
- 6,9 (s, 2H);
- \quad
- 7,6 (s, 1H).
\newpage
- ^{13}C-RMN (DMSO, 100 MHz):
- 33,5;
- \quad
- 39,3;
- \quad
- 130,3;
- \quad
- 153,5;
- \quad
- 157,0;
- \quad
- 157,1.
- p. f.:
- 195ºC (desc.)
\vskip1.000000\baselineskip
a) Una solución de 2,35 g (10 milimoles) del
producto obtenido en 1.1 en 15 g de ácido propiónico acuoso al 50%
se agitó durante 7 horas a 70ºC. A continuación se refrigeró y se
filtró el producto. Después de lavar con agua y secar en vacío, se
obtuvieron 1,66 g de un sólido blanco. Éste se suspendió en 50 ml de
solución de K_{2}CO_{3} 2M y se agitó durante 2 horas a la
temperatura ambiente. A continuación se filtró, se lavó con agua y
se secó el producto en vacío. Se obtuvieron 1,33 g (64%) de producto
puro en forma de un sólido casi blanco.
- ^{1}H-RMN (DMSO, 300 MHz)\delta:
- 9,6-10,1 (b, 1H);
- \quad
- 8,3 y 8,0 (2s, 1H);
- \quad
- 7,7 y 7,6 (2s, 2H).
b) Análogamente al apartado a) se empleó como
ácido carboxílico ácido pivalínico en lugar de ácido propiónico y
se elaboró de forma correspondiente el producto. El rendimiento
ascendió al 70%.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 4,46 g (25 milimoles) de
hidrocloruro de diaminodihidroxipirimidina en 45 ml de tolueno y
15,33 g (100 milimoles) de oxicloruro de fósforo se calentó a 90ºC.
En el transcurso de 45 minutos se añadieron gota a gota 7,31 g (100
milimoles) de dimetilformamida. A continuación se agitó durante 20
horas a 90ºC. Se dejó enfriar y la mezcla de reacción se combinó
lentamente con 100 g de solución de K_{2}CO_{3} al 10%. A
continuación se añadieron 19,5 g de K_{2}CO_{3} sólido, con lo
que el pH ascendió a 7. El producto se extrajo con tres porciones
de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron en el evaporador rotatorio. Se
obtuvieron
6,44 g de un sólido pardo claro. Rendimiento 89%.
6,44 g de un sólido pardo claro. Rendimiento 89%.
\vskip1.000000\baselineskip
- ^{1}H-RMN (DMSO, 400 MHz)\delta:
- 2,9-3,1 (4s, 12H);
- \quad
- 7,6 (s, 1H);
- \quad
- 8,5 (s, 1H).
- ^{13}C-RMN (DMSO, 100 MHz):
- 33,5;
- \quad
- 39,4;
- \quad
- 40,4;
- \quad
- 134,2;
- \quad
- 153,0;
- \quad
- 156,7;
- \quad
- 158,0;
- \quad
- 159,1.
- p.f.:
- 121,5 - 123ºC.
- C H N:
- calculado para C_{10}H_{14}Cl_{2}N_{6}: C 41,54, H 4,88, N 29,06;
- \quad
- encontrado: C 41,4, H 4,58, N 28,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 3 g (10 milimoles) del
producto obtenido en 2.1 en 10 ml de ácido acético acuoso al 50% se
agitó durante 4,5 horas a la temperatura ambiente. A continuación se
filtró el producto y se lavó 2 veces con 10 ml de agua cada vez.
Después de secar al vacío, se obtuvieron 2,18 g (83%) de producto
puro en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
- ^{1}H-RMN (DMSO, 400 MHz)\delta:
- 2,9-3,1 (2s, 6H);
- \quad
- 7,7 (s, 1H);
- \quad
- 9,2 (d, 1H);
- \quad
- 11,2 (d, 1H).
- ^{13}C-RMN (DMSO, 100 MHz):
- 33,6:
- \quad
- 39,6;
- \quad
- 136,9;
- \quad
- 149,6;
- \quad
- 153,4;
- \quad
- 156,9;
- \quad
- 162,5.
- p.f.:
- 172,5 - 174ºC.
- C H N:
- calculado para C_{8}H_{9}Cl_{2}N_{5}O: C 36,66, H 3,46, N 26,72;
- \quad
- encontrado: C 36,7, H 3,07, N 25,9.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 1,85 g (7,1 milimoles) del
producto obtenido en 2.2 en 25 ml de ácido clorhídrico al 10% se
calentó a 40ºC y se agitó durante 1,5 horas a esta temperatura. La
mezcla de reacción se refrigeró y se ajustó el pH a 8,7 con
K_{2}CO_{3} 2M. El producto precipitado se filtró y se lavó con
agua. Después de secar en vacío, se obtuvieron
1,52 g (91%) de producto puro en forma de un sólido blanco.
1,52 g (91%) de producto puro en forma de un sólido blanco.
Datos espectroscópicos análogos a los
anteriores.
Una suspensión de 4,46 g (25 milimoles) de
hidrocloruro de diaminodihidroxipirimidina en 90 ml de tolueno y
15,33 g (100 milimoles) de oxicloruro de fósforo se calentó hasta
80ºC. En el transcurso de 60 minutos se añadieron gota a gota 7,31
g (100 milimoles) de dimetilformamida. A continuación se agitó
durante 16 horas a 80ºC. Se dejó enfriar y la mezcla de reacción se
combinó con 100 ml de agua. Con un total de 8,4 g de
Na_{2}CO_{3} se ajustó el pH a 10. Se calentó a 40ºC y se agitó
la mezcla de reacción durante 4 horas a esta temperatura. A
continuación, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se neutralizó
con solución de NaOH al 30% y se filtró el producto. Después de
lavar con agua y secar en vacío, se obtuvieron 5,5 g (al 95%) de
producto en forma de un sólido beige. Esto corresponde a un
rendimiento de 89%.
Datos espectroscópicos análogos a los
anteriores.
Una suspensión de 3,57 g (20 milimoles) de
hidrocloruro de diaminodihidroxipirimidina en 70 ml de tolueno y
12,27 g (80 milimoles) de oxicloruro de fósforo se calentó a 80ºC.
En el transcurso de 60 minutos se añadieron gota a gota 9,05 g (80
milimoles) de 1-formilpiperidina. A continuación, se
agitó durante 22 horas a 80ºC. Se dejó enfriar y la mezcla de
reacción se combinó con 100 ml de solución de K_{2}CO_{3} 1M. A
continuación se ajustó el pH a 7 con NaOH. El producto se extrajo
con tres porciones de acetato de etilo. Las fases orgánicas
reunidas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron en el
evaporador rotatorio. Se obtuvieron 10,87 g de un aceite que
todavía contenía muchísima
N-formilpiperidina. El producto se pudo purificar mediante suspensión en hexano y subsiguiente filtración. Rendimiento: > 90%.
N-formilpiperidina. El producto se pudo purificar mediante suspensión en hexano y subsiguiente filtración. Rendimiento: > 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
- ^{1}H-RMN (DMSO, 300 MHz)\delta:
- 8,5 (s, 1H);
- \quad
- 7,7 (s, 1H);
- \quad
- 3,4-3,8 (m, 8H);
- \quad
- 1,5-1,9 (m, 12H).
Una solución de 9,9 g (18,2 milimoles) del
producto obtenido en 3.1 en 73 g de HCl al 10% se agitó primero
durante 4,5 horas a la temperatura ambiente y a continuación durante
2 horas a 47ºC. Se refrigeró y se ajustó el pH a 7 con NaOH al 30%.
El producto se filtró, se lavó con agua y se secó en vacío. Se
obtuvieron 4,68 g (88%) de producto en forma de un sólido pardo
claro.
\vskip1.000000\baselineskip
- ^{1}H-RMN (DMSO, 300 MHz)\delta:
- 7,55 (s, 1H);
- \quad
- 7,4 (s, 2H);
- \quad
- 3,2-3,7 (m, 4H);
- \quad
- 1,5-1,8 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 0,43 g (2 milimoles) de
N-(2-amino-4,6-dicloropirimidin-5-il)formamida
y 0,31 g (4,2 milimoles) de n-butilamina en 10 ml
de tetrahidrofurano se agitó durante 17 horas a la temperatura
ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se combinó con agua
y el producto se extrajo con acetato de etilo. Después de secar la
fase orgánica sobre MgSO_{4} y concentrar en el evaporador
rotatorio, se obtuvieron 0,49 g de un sólido blanco que pudo
purificarse por recristalización en tolueno. Se obtuvieron 0,46 g de
producto puro, lo que corresponde a un rendimiento
cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
- ^{1}H-RMN (DMSO, 300 MHz)\delta:
- 9,0 y 8,6 (s y d, 1H);
- \quad
- 8,1 y 7,8 (s y d, 1H);
- \quad
- 7,0 y 6,75 (2t, 1H);
- \quad
- 6,5 y 6,4 (2s, 2H);
- \quad
- 3,3-3,4 (m, 2H);
- \quad
- 1,4-1,6 (m, 2H);
- \quad
- 1,2-1,4 (m, 2H);
- \quad
- 0,9 (t, 3H).
Una suspensión de 0,51 g (2 milimoles) del
producto obtenido en 4.1 en 10 ml de dietoximetilacetato se calentó
a reflujo durante 3,5 horas. A continuación, se concentró
completamente y el residuo se mezcló con 30 ml de solución de HCl
0,5 M. Después de 3 horas a la temperatura ambiente, se ajustó la
solución amarilla con NaOH a un valor del pH de 8 y se extrajo la
suspensión formada resultante 3 veces con acetato de etilo. Las
fases orgánicas reunidas se secaron y se concentraron en el
evaporador rotatorio. Se obtuvieron 0,46 g (97%) del producto
deseado con un contenido del 95% (según
^{1}H-RMN).
- ^{1}H-RMN (DMSO, 300 MHz)\delta:
- 8,2 (s, 1H);
- \quad
- 6,9 (s, 2H);
- \quad
- 4,05 (t, 2H);
- \quad
- 1,6-1,9 (m, 2H);
- \quad
- 1,1-1,4 (m, 2H);
- \quad
- 0,9 (t, 3H).
Como ejemplo comparativo se hizo reaccionar
5-(N-etoxicarbonil)-2-amino-4,6-dicloropirimidina
como derivado de una
2,5-diamino-4,6-dicloropirimidina
N-5 protegida (documento EP-A 0 552
758) bajo condiciones análogas a las del Ejemplo 4.
Sin embargo, bajo estas condiciones no se obtuvo
2-amino-9-butil-6-cloro-purina,
sino
2-amino-9-butil-6-cloro-7,9-dihidropurin-8-ona.
Claims (10)
1. Procedimiento para la preparación de
N-(2-amino-4,6-dicloropirimidin-5-il)formamida
de fórmula
caracterizado porque en la primera etapa
se cicla un éster aminomalónico de la fórmula general
en donde R_{1} significa un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, o su sal, con guanidina o
su sal, en presencia de una base, para dar
2,5-diamino-4,6-dihidroxipirimidina
de
fórmula
o su sal, ésta luego, en la segunda
etapa, se clora con un agente de cloración, en presencia de una
amida de fórmula
general
en donde R_{2} significa un
radical N-heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, que
eventualmente está sustituido en el átomo de nitrógeno, o significa
-NR_{3}R_{4}, en donde R_{3} y R_{4} son iguales o
diferentes y representan un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} o un grupo bencilo, para dar una
4,6-dicloropirimidina de fórmula
general
en donde R_{2} tiene el
significado mencionado y R_{5} significa -NH_{2}, y ésta luego,
en la tercera etapa, se hace reaccionar con un ácido carboxílico
acuoso de fórmula
general
VIR_{6}-COOH
en donde R_{6} significa un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, ramificado o no, o un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, para dar el producto
final según la fórmula
I.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la reacción se lleva a cabo sin aislar
los productos intermedios de fórmula III.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque en la primera etapa se emplea como base
un alcoholato de metal alcalino.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque en la segundo
etapa se emplea como agente de cloración oxicloruro de fósforo.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque en la segunda
etapa se emplea como amida dimetilformamida,
N-formilpiperidina o
N,N-dibencilformamida.
6. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque en la segunda
etapa se realiza la cloración a una temperatura comprendida de 50ºC
a la temperatura de reflujo.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque en la tercera
etapa se emplea como ácido carboxílico alifático ácido acético,
ácido propiónico o ácido pivalínico.
8. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque en la tercera
etapa se realiza la reacción a una temperatura de 50 a 100ºC.
9.
4,6-dicloro-pirimidinas de fórmula
general
en donde R_{2} significa un
radical N-heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, que
eventualmente está sustituido en el átomo de nitrógeno, o
-NR_{3}R_{4}, en donde R_{3} y R_{4} son iguales o
diferentes y significan un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} y R_{5} es -NH_{2},
-NH-CH=O o -N=CH-R_{2}, en donde
R_{2} tiene el significado mencionado, con la limitación de que
R_{2} no sea -NR_{3}R_{4}, en donde R_{3} y R_{4} son en
cada caso alquilo C_{1}-C_{6} cuando R_{5} es
-NH_{2} o -N=CH-NR_{3}R_{4}, en donde R_{3}
y R_{4} son en cada caso alquilo
C_{1}-C_{6}.
10.
4,6-dicloro-N'-(piperidin-1-ilmetilen)pirimidin-2,5-diamina.
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