JPS61205262A - 含フツ素ピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 イ、産業上の利用分野 本発明は含フツ素ピリミジン誘導体に関するものである
。

口、従来技術 例えば５−フルオロウラシルに抗ガン性が認められるよ
うに、モノフルオロヘテロ環化合物は特異な生理活性を
示すことから、最近非常に注目されている（Ｒ，Ｆｉｌ
ｌｅｒ、　”　Ｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕ
ｎｄｏｆ　Ｍｅｄｉｃａｌ　　Ｉｎｔｅｒｅｓｔ　”、
　　Ｃｈｅｍｔｅｃｈ、、　　Ｐ２Ｓ５゜（１９７４）
参照）。

ハ０発明の目的 本発明の目的は、分子内の所定位置にフッ素原子を有し
、高収率にして容易に合成可能なモノフルオロヘテロ環
化合物としての含フツ素ピリミジン誘導体を提供するこ
とにある。

二１発明の構成及びその作用効果 即ち、本発明は、 一般式： 〔但し、Ｒは脂肪族若しくは芳香族基、或いは−ＮＨＲ
’、＝ＯＲ′、−３Ｒ′　（Ｒ’は水素原子、アルキル
基、アルケニル基又はアリール基である。〕 で表わされる含フツ素ピリミジン誘導体に係るものであ
る。

この含フツ素ピリミジン誘導体は、複素環の所定位置に
フッ素原子が結合したものであるから、抗ガン性や殺菌
性が期待でき、抗ガン剤、殺菌剤として有用である。

上記一般式中、Ｒは炭素原子数ＩＯ以下のアルキル基、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基
、ヘプチル基、オクチル基等のアルキル基、又はこれら
に炭素−炭素間二重結合を有するアルケニル基、さらに
炭素−炭素間三重結合を有するアルキニル基であってよ
い。Ｒは上記の他、フェニル基や、ベンゼン環の一部が
メチル基等のアルキル基又はＦＳＣｌ等のハロゲンで置
換されたフェニル基、さらにはヘテロ環を有するものも
使用可能である。別にＲとして、−ＮＨＲ”、−ＯＲ’
、−５Ｒ”（ただし、Ｒ′はいずれも水素原子、上記と
同様であってよいアルキル基、アルケニル基および了り
−ル基）でも使用できる。

本発明はまた、 一般式： （但し、Ｘは−Ｓ−１−ｏ−１−ＮＨ−又はＣＨ２−１
ＹはＸ及びＮと共に環を形成する基、例えば脂肪族基で
ある。） で表わされる含フツ素ピリミジン誘導体も提供するもの
である。

この含フツ素ピリミジン誘導体も上述したと同様に抗ガ
ン剤、殺菌剤として有用である。

上記一般式において、Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−１ってこの含
フツ素ピリミジン誘導体は、分子内に２つの複素環を有
しているので、また別異の生理活性を示すものと期待で
きる。

次に、本発明による含フツ素ピリミジン誘導体をその合
成プロセスに沿って具体的に説明する。

まず、次の反応式に従って、ヘキサフルオロプロヘン（
ＲＦＰ）を原料としてα−フルオロマロン酸ジエチルエ
ステル１を合成する。

ＣＦ　ｚ　ＣＨＦ　ＣＯ２Ｅ　ｔ このエステル１　　（１０ＩＩ１ｍｏ７りをアミジン誘
導体の塩酸塩（１０ｍｍｏ　１　）と次のように、Ｅｔ
ＯＮａ／Ｅ　ｔ　ＯＨ（Ｅ　ｔ　ＯＮａ　２０　ｍｍｏ
ｌ）系で５時間還流し、冷却後ｌＮ−ＨＣｆｆ１で中和
して結晶を濾別する。次いで、乾燥後、溶媒により再結
晶して５−フルオロー６−ピリミジノン２を収率良（得
る。

各Ｒについての生成物２のデータを下記表−１に示した
。

表−１ なお、上記の環化縮合反応においては、反応温度は常温
〜１００℃、反応時間は数時間〜数十時間であってよく
、使用する溶媒はプロトン系（エタノール等２）に限ら
ず非プロトン系（テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミド等）を用いてもよい。

次に、上述のエステル１　　（１０ｍｍｏｌ）を例えば
次の如（に２−アミノチアゾール（１０ｍａｏ　１　）
とＥ　ｔ　ＯＮａ　／Ｅ　ｔ　ＯＨ（Ｅ　ｔ　ＯＮａ　
１０　ｎ＋ｍｏｊり系で数時間還流した後、冷却し、ｌ
Ｎ−ＨＣｌで中和して結晶を濾別し、乾燥する。次いで
再結晶して、６−フルオロ−６−ヒドロチアゾロ〔２，
３−ａ）ピリミジン−５，７−ジオン３を９０％の収率
で得る。

同様にして、２−アミノベンゾチアゾールも、高収率で
複素環系ピリミジン誘導体が得られる０種々の生成物を
下記表−２に示す。

上記した各生成物の構造は、ｌＲ１１９Ｆ　　ＮＭＲ。

’ＨＮＭＲ，ＭＳ、元素分析により決定された。

ホ、実施例 以下、本発明を実施例について更に詳細に説明する。

去】Ｕ江１ 塩酸アセトアミジン０．９５ｇ（１０ｍｍｏ　ｌ　）と
ジエチルフルオロマロン酸エステル２．０ｇ　（１１ｍ
ｍｏｊ）　ヲＥ　ｔ　ＯＮａ（２０ｍｍｏ　ｌ　）のＥ
ｔＯＨ（２０ｍｌ）’ｌｌ液液中５時間還流し、冷却後
、ｌＮ−ＨＣｌで中和し、濾別後にデシケータ中で乾燥
して、１．２ｇ　（収率８３％）の粗結晶を得た。

水から再結晶して１−ヒドロ−４−ヒドロキシ−２−メ
チル−５−フルオロ−６−ピリミジノンを得た。この分
析データは次の通りであった。

ｍ、ｐ、＞３１０℃ Ａ　ｎａ　１　、　Ｆ　ｏｕｎｄ：　Ｃ４０，８７％、
Ｒ３，４０％、Ｎ１９．１４％。

Ｃａ１ｃｄ、ｆｏｒ　Ｃ５ＨｓＦＮｚＯｚ：　Ｃ４１，
６７％、Ｒ３，４９％、Ｎ１９．４３％。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：１６２５　（Ｃ＝Ｎ）　、１６８
０　（Ａｓｉｄｅ）、３４５０ｃｍ−’　　（ＮＨ，Ｏ
Ｈ）　　。

”Ｆ　　ＮＭＲ（ｎｅａｔ）　　：　　δ１０５．３（
ｓ、　ＣＦ　）　　。

’ＨＮＭＲ（ｎｅａｔ）　　：　　δ２．１６（ｓ、　
　３　Ｈ，ＣＲ３）、７．１６（ｓ、　　ＮＨ，Ｉ　Ｈ
）　　、９．３０（ｓ、　　ＯＨ，Ｉ　Ｈ） 天】Ｕ生ｌ 塩酸ベンズアミジン１．６０ｇ（１０ｍｍｏ　ｌ　）を
用い、実施例１と同様に反応させ、後処理をして、１．
８ｇ（収率８０％）の粗結晶を得た。エタノール−水か
ら再結晶して融点２７８℃の１−ヒドロ−４−ヒドロキ
シ−５−フルオロ−２−フェニル−６−ピリミジノンを
得た。この分析データは次の通りであった。

ｍ、ｐ、２７８℃ Ａｎａ　ｌ　、　Ｆ　ｏｕｎｄ：　Ｃ５Ｂ、１５％、Ｒ
３，４１％、Ｎ１３．１０％。

Ｃａ１ｃｄ　　ＣＩｏＨｑＦＮｔＯ富：Ｃ５Ｂ、２５％
、Ｒ３，４２％、Ｎ１３．５８％。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　１５９０　（Ｃ＝Ｎ）　、１
６６０　（ＡＩｌｌｉｄｅ）、３４００ｃ１１−’　（
ＯＨ）。

”Ｆ　　ＮＭＲ（ｎｅａ、ｔ）　　：δ９８．５（ｓ）
。

’ＨＮＭＲ（ジメチルスルホキシド）　　：　７．４（
ｓ、　５　Ｈ。

Ａｒ　−Ｈ）　、７．８（ｓ、　Ｌ　Ｈ，ＯＨ）、９．
４（ｓ、　Ｉ　Ｈ，Ｎ　Ｈ）。

夾施■主 塩酸ホルムアミジン０．８１ｇ（１０ｍｍｏ　ｌ　）を
用い、実施例１と同様に反応させ、後処理して、０．９
８ｇ（収率７５％）の粗結晶を得た。水−エタノールよ
り再結晶して、融点３００℃以上の１−ヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−５−フルオロ−６−ピリミジノンを得た。こ
の分析データは次の通りであった。

ｍ、Ｐ、＞３９Ｑ℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　１６２０　（Ｃ＝Ｎ）　、１６
８０　（Ａｍｉｄｅ）、３４４０ｃｍ　−翼　（ＯＨ）
　　。

”Ｆ　　ＮＭＲ（ｎｅａｔ）　　：δ１０５．６（ｓ）
。

’ＨＮＭＲ（ジメチルスルホキシド）：６６．１５（ｄ
、　　Ｉ　Ｈ，ＣＨ）　、７．２０　（ｓ、　Ｉ　Ｈ。

ＯＨ）、９．１５　（ｓ、　　Ｉ　Ｈ，ＮＨ）。

実施例４ ２−アミノチアゾール１．０ｇ　（１０ｍｍｏ＆）とジ
エチルフルオロマロン酸エチルエステル２−Ｏｇ（ｌｌ
ｍｍｏ　ｌ　）をＥ　ｔ　ＯＮａ（２Ｏｎ＋ｍｏ　ｊ！
　）のＥｔＯＨ（２０ｍｊり溶液中で５時間煮沸還流し
、ＩＮ−ＨＣｊ！で酸性とした後、多量の水にあけて結
晶を析出させた。結晶を濾過し、水洗したのち乾燥して
、１．７ｇ　（収率９０％）の粗結晶を得た。エタノー
ル−水から再結晶して５−フルオロ−５−ヒドロチアゾ
ロ〔２゜３−ａ〕ピリミジノン４．６−ジオンを得た。

この分析データは次の通りであった。

ｍ、ｐ、＞２６５℃ Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　１７００．１７６０　（ＧＯ
）　、１５６０ｃａ＋−’（Ｃ＝Ｎ）。

Ｉ９Ｆ　ＮＭＲ（ｎｅａｔ）　　：δ１１４．５ｄ　（
Ｊ　ＨＦ　＝３９．５Ｈｚ）’ＨＮＭＲ（ジメチルスル
ホキシド）：６６．１３（ｄ。

Ｉ　Ｈ，ＣＨＦ）　、７．５６〜７．８６　（ｍ。

２Ｈ，チアゾール−ＣＨ）。

ＭＳ　（ｍ／ｅ）：１８６（Ｒ９）。

スｌｕ江１ ２−アミノベンゾチアゾール１．５ｇ　（１０ｍｍｏｊ
りを用い、実施例４と同様に反応させ、後処理し、エタ
ノールより再結晶して融点２３２℃の３−フルオワ−３
−ヒドロ−２，４−ジカルボキーピリミジノ　（１，２
−ａ）ベンゾチアゾールを得た。この分析データは次の
通りであった。

収率８５％ ｍ、ｐ、２３２℃ Ｔ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　１６６０，１７００（Ｃ○）
　、１６００ｃｍ−’（Ｃ＝　Ｎ）。

Ｉ９Ｆ　　ＮＭＲ（ｎｅａｔ）　　：δ１１４．５ｄ　
（Ｊ　１（Ｆ＝４１．４１１２）。

’ＨＮＭＲ（ジメチルスルホキシド）：δ５．８５（ｄ
。

Ｌ　Ｈ，ＣＨＦ）　、７．１３〜８．００　（ｍ。

４Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。

ＭＳ　（ｍ／ｅ）　　：２３６（Ｍ”　”）。

夫１靴ｉ ３−アミノ−１，２，４−トリアゾール０．８５ｇ（１
０ｍｍｏ／）を用い、実施例４と同様に反応、処理し、
ついでエタノールより再結晶して５−フルオロ−４，６
−シヒドロートリアゾロ（２，３−ａ〕ピリミジン−５
，７−ジオンを得た。この分析データは次の通りであっ
た。

収率８３％ ｍ、ｐ、１７８℃ ｌ　　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）：　１５５０　　（Ｃ＝Ｎ）　　
、１６６０　　（Ａｍｉｄｅ）　　、３４００ｃｎｎ−
’　　（ＮＨ）　　。

”Ｆ　　ＮＭＲ（ｎｅａｔ）　　：　　δ１０９．Ｏｄ
　　（Ｊ　ＨＦ−４１，４Ｈｚ）　　。

’ＨＮＭＲ（ジメチルスルホキシド）：６５．０（ｄ。

Ｉ　Ｈ，ＣＨＦ）　、？、５（ｓ、　Ｌ　Ｈ，）リアヅ
ールーＣＨ）　、９．１６（ｓ、　　Ｉ　Ｈ。

ＮＨ）。

ス１１九五 ３−フェニル−５−アミノピラゾール１．６ｇ（１０ｍ
ｍｏ　ｉ！　）　　とフルオロマロン酸ジエチル２．０
ｇ（ｌｌｍｍｏ　ｌ　）を５時間、２００℃で融解した
。冷却後、結晶を濾過し、エタノールで洗浄した。つい
で、ジメチルホルムアミド−ＥｔＯＨより再結晶し、１
．９ｇ　（収率７５％）の５−フルオロ−５，７−ジヒ
ドロ−２−フェニル−ビラゾロ（１，，５−ａ）ピリミ
ジン−４，６−ジオンを得た。この分析データは次の通
りであった。

ｍ、ｐ、＞２６０℃ Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　１６６０．１７００　（Ａｍ
ｉｄｅ）　、３２００ｃｍ−’（ＮＨ）。

１雫Ｆ　　ＮＭＲ（ｎｅａｔ）　　：　　δ１１３．Ｏ
ｄ　　（Ｊ　Ｈｒ＝３５．１Ｈｚ）　　。

’ＨＮＭＲ（ジメチルスルホキシド）：δ５．７０（ｄ
、　Ｌ　Ｈ，ＣＨＦ）　、６．９３（ｓ、　　Ｌ　Ｈ。

トリアゾール−ＣＨ）　、７．２６−７．９３（ｍ、　
　５　Ｈ，Ａｒ　−Ｈ）　、１３．０３（ｓ。

ＬＨ，ＮＨ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但し、Ｒは水素原子、脂肪族若しくは芳香族基、或い
   は−ＮＨＲ′、−ＯＲ′、−ＳＲ′（Ｒ′は水素原子、
   アルキル基、アルケニル基又はアリール基）である。〕 で表わされる含フッ素ピリミジン誘導体。 ２　Ｒが炭素原子数１０以下のアルキル又はアルケニル
   基、アリール基、又はヘテロ環を有する基である、特許
   請求の範囲の第１項に記載した含フッ素ピリミジン誘導
   体。 ３　一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｘは−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−ＣＨ＿２
   −、ＹはＸ及びＮと共に環を形成する基である。） で表わされる含フッ素ピリミジン誘導体。 ４　Ｙが炭素原子数２又は３の２価の脂肪族基である、
   特許請求の範囲の第３項に記載した含フッ素ピリミジン
   誘導体。