CN114213400B - 一种含噻吩的嘧啶类化合物其制备方法和应用 - Google Patents

一种含噻吩的嘧啶类化合物其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种含噻吩的嘧啶类化合物其制备方法和应用，该类化合物的结构式为
Figure DDA0003461978210000011
R1选自CF3、CH3、Br、Cl、NO2；R2选自
Figure DDA0003461978210000012

Description

一种含噻吩的嘧啶类化合物其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物技术领域，尤其涉及一种含噻吩的嘧啶类化合物其制备方法和应用。
背景技术
癌症是器官组织的一种异常增殖，其呈现出恶性的浸润生长，根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的2020年全球最新癌症负担数据，仅2020年内，我国新确诊癌症患者就已经达到了457万例，占全球的23.7％。我国癌症死亡人数也位居全球第一，因此癌症的治疗就更加受到人们的关注。
近年来，抗肿瘤药物研发的浪潮使其作用机制的种类具有多样性，其中以信号转导的选择性调制肿瘤细胞的方法为抗癌药物研发的重点之一。市场上出现了多种靶向性激酶抑制剂，例如吉非替尼、克唑替尼、厄洛替尼等，但是我们依旧面临着巨大的挑战，因肿瘤细胞发生基因突变而产生的激酶抑制剂的耐药问题十分严峻，因此对于新的激酶抑制剂药物还需要进行进一步的探索。
FAK作为一种细胞内的非受体酪氨酸激酶，参与细胞内多条信号通路的传导。在多种肿瘤细胞中都出现了表达量和活性异常增加的现象，因此对于以FAK为抗肿瘤靶点的FAK抑制剂的研究较为热门。FAK抑制剂通过降低FAK的表达量来促进细胞的凋亡、抑制癌细胞的增殖，同时，一些FAK抑制剂也会有一些副作用，因此，对于副作用小、特异性强的FAK 抑制剂的研发显得更为重要。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种含噻吩的嘧啶类化合物其制备方法和应用，用于缓解肿瘤细胞基因突变所造成的激酶抑制剂耐药问题。
本发明的具体技术方案如下：
一种含噻吩的嘧啶类衍生物，所述含噻吩的嘧啶类化合物的结构式如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0003461978200000011
式(Ⅰ)
R1选自CF3、CH3、Br、Cl、NO2；
R2选自
Figure BDA0003461978200000021
Figure BDA0003461978200000022
即，所述含噻吩的嘧啶类化合物选自：
Figure BDA0003461978200000023
Figure BDA0003461978200000031
本发明还提供了上述含噻吩的嘧啶类化合物药学上可接受的盐、所述含噻吩的嘧啶类化合物或所述含噻吩的嘧啶类化合物药学上可接受的盐的溶剂化合物和/或所述含噻吩的嘧啶类化合物的立体异构体。
立体异构体包括对映异构体、非对映异构体和互变异构体中的一种或多种，本发明还提供含噻吩的嘧啶类化合物、含噻吩的嘧啶类化合物药学上可接受的盐、含噻吩的嘧啶类衍生物或含噻吩的嘧啶类化合物药学上可接受的盐的溶剂化合物和/或含噻吩的嘧啶类化合物的立体异构体。
本发明还提供了上述技术方案所述含噻吩的嘧啶类化合物的制备方法，包括以下步骤：
将巯基乙酸甲酯与2-氯丙烯腈进行亲核取代反应，环合得到3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯，再对3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯上的氨基进行保护得到3-叔丁氧羰基氨基噻吩-2-羧酸甲酯，再将 3-叔丁氧羰基氨基噻吩-2-羧酸甲酯在碱性条件下水解酯基得到3-叔丁氧羰基氨基噻吩-2-羧酸。将3-叔丁氧羰基氨基噻吩-2-羧酸与甲胺盐酸盐进行缩合反应得到(2-甲基氨甲酰噻吩-3- 基)-氨基甲酸叔丁酯，再将(2-甲基氨甲酰噻吩-3-基)-氨基甲酸叔丁酯在酸性条件下脱去保护基团得到3-氨基-噻吩-2羧酸甲基酰胺。将2,4-二氯-5-取代嘧啶与3-氨基-噻吩-2羧酸甲基酰胺进行亲核取代反应，得到式(Ⅱ)所示结构的化合物，再将所述式(Ⅱ)所示结构的化合物在酸性环境下与式(Ⅲ)所示结构的化合物进行取代反应，得到含噻吩的嘧啶类衍生物；
其中：
Figure BDA0003461978200000041
式(Ⅱ)
Figure BDA0003461978200000042
式(Ⅲ)
R1选自CF3、CH3、Br、Cl、NO2；
R2选自
Figure BDA0003461978200000043
Figure BDA0003461978200000044
本发明中，巯基乙酸甲酯和2-氯丙烯腈优选在NaOMe做缩合剂的条件下进行反应，溶剂选自DCM、甲醇或DMF，优选为甲醇；反应温度为0～25℃，优选为25℃；反应时间为 0.5-4h，优选为1h；巯基乙酸甲酯、2-氯丙烯腈和NaOMe的摩尔比为1：(1～2)：(1～3)，优选为1：1：2。反应完毕后，优选通过硅胶柱分离得到3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯。
3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯与二碳酸二叔丁酯的反应中，优选DMAP作为催化剂；该反应体系还应包括碱，碱选自TEA、DIEA、氢氧化钠，优选为DIEA；反应温度为0～60℃，优选为40℃；反应时间为1～8h，优选为4h；3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯、二碳酸二叔丁、DMAP和DIEA的摩尔比为1：(1～2)：(0.05～0.1)：(1～2)，优选为1：1.1：0.05：1.5。反应完毕后，优选通过硅胶柱分离得到3-叔丁氧羰基氨基噻吩-2-羧酸甲酯。
3-叔丁氧羰基氨基噻吩-2-羧酸甲酯在碱性条件下发生水解反应，溶剂选自THF、DCM、甲醇和乙醇，优选为THF；该反应体系还应包括碱，碱选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钾和氢化钠，优选为氢氧化钠；反应温度为60～100℃，优选为70℃；反应时间为8～16h，优选为 12h；3-叔丁氧羰基氨基噻吩-2-羧酸甲酯和氢氧化钠的摩尔比为1：(2～4)，优选为1：4。反应完毕后，优先通过抽滤分离得到3-叔丁氧羰基氨基噻吩-2-羧酸。
3-叔丁氧羰基氨基噻吩-2-羧酸与甲胺盐酸盐进行缩合反应，缩合剂选自HATU、DMAP，优选为HATU；该反应体系中还应包括碱，碱选自DIEA、TEA、氢氧化钠，优选为DIEA；溶剂选自DMF、甲醇、乙醇和DCM，优选为DMF；反应温度为0～25℃，优选为25℃；反应时间为12～24h，优选为16h；3-叔丁氧羰基氨基噻吩-2-羧酸、甲胺盐酸盐、HATU和DIEA 的摩尔比为1：(1～5)：(1～2)：(1～5)，优选为1：5：1.5：5；反应完毕后优选通过重结晶得到(2-甲基氨甲酰噻吩-3-基)-氨基甲酸叔丁酯。
(2-甲基氨甲酰噻吩-3-基)-氨基甲酸叔丁酯在酸性条件下进行脱保护，溶剂选自DCM、 DMF、甲醇和乙醇，优选为DCM；该反应体系中还应包括酸，酸选自盐酸乙酸乙酯溶液、三氟乙酸，优选三氟乙酸；反应温度为0～25℃，优选为25℃；反应时间为0.5～1h，优选为1h。
2,4-二氯-5-取代嘧啶与3-氨基-噻吩-2-羧酸甲酰胺优选在氮气和/或惰性气体的保护下在溶剂条件下进行亲核取代反应，溶剂选自DMF、乙腈、甲醇或乙醇，优选为DMF；亲核取代反应的反应体系还包括碱，碱选自氢化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钾，优选为氢化钠；亲核取代反应的温度为0～25℃，优选为25℃；亲核取代反应的时间为4～12h，优选为8h； 2,4-二氯-5-取代嘧啶与2-氨基-N-甲基苯甲酰胺和氢化钠的摩尔比为1：(1～2)：(1～5)，优选为1：1.1：5。亲核取代反应后，优选通过硅胶柱分离得到式(Ⅱ)所示结构的化合物。
式(Ⅱ)所示结构的化合物在酸性条件下与式(Ⅲ)所示结构的化合物进行取代反应中，取代反应在氮气和/或惰性气体的保护下在有机溶剂中进行，有机溶剂选自DMF、三氟乙醇、 THF或正丁醇，优选为三氟乙醇；取代反应的反应体系还包括酸，酸选自HCl、AcOH、三氟乙酸，优选为三氟乙酸，取代反应的温度为60℃～100℃，优选为80℃；亲核取代反应的时间为6h～24h，优选为8h；式(Ⅱ)所示结构的化合物、式(Ⅲ)所示结构的化合物和三氟乙酸的摩尔比为1：(1～2)：(1～4)，优选为1：1.2：3。取代反应后，优选通过过滤分得到含噻吩的嘧啶类化合物。
含噻吩的嘧啶类化合物的制备方法优选通过以下流程：
Figure BDA0003461978200000061
其中，R1选自CF3、CH3、Br、Cl、NO2；
R2选自
Figure BDA0003461978200000062
Figure BDA0003461978200000063
本发明还提供了一种药物，包括上述技术方案所述含噻吩的嘧啶类化合物、所述含噻吩的嘧啶类化合物药学上可接受的盐、所述含噻吩的嘧啶类化合物或所述含噻吩的嘧啶类化合物药学上可接受的盐的溶剂化合物以及所述含噻吩的嘧啶类化合物的立体异构体中的一种或多种。
本发明中，含噻吩的嘧啶类化合物药学上可接受的盐可包括含噻吩的嘧啶类化合物在醇溶液中与盐酸、醋酸和/或三氟乙酸制备得到的相应盐酸盐、醋酸盐和/或三氟乙酸盐。
本发明还提供了上述技术方案所述含噻吩的嘧啶类化合物、所述含噻吩的嘧啶类化合物药学上可接受的盐、所述含噻吩的嘧啶类化合物或所述含噻吩的嘧啶类化合物药学上可接受的盐的溶剂化合物和/或所述含噻吩的嘧啶类化合物的立体异构体在制备抗肿瘤药物中的应用。
综上所述，本发明提供了一种含噻吩的嘧啶类化合物，所述含噻吩的嘧啶类化合物的结构式如式(Ⅰ)所示，本发明含噻吩的嘧啶类化合物结构新颖、具有较好的水溶性、对肿瘤细胞均有较强的抑制作用，在制备抗肿瘤药物中具有很好的应用前景。
具体实施方式
本发明提供了一种含噻吩的嘧啶类化合物其制备方法和应用，用于缓解肿瘤细胞基因突变所造成的耐药问题。
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1合成3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯1
Figure BDA0003461978200000071
将巯基乙酸甲酯(10.6g，100mmol)和NaOMe(10.8g，200mmol)溶解于MeOH(90 mL)中，随后将2-氯丙烯腈(8.75g，100mmol)溶解在MeOH(10mL)中并在0℃下滴加入圆底瓶中，室温搅拌1h。TLC监测反应结束后，减压浓缩反应混合物，加入H2O(50mL)，用EtOAc(4×50mL)萃取，有机相用MgSO4干燥，过滤后减压浓缩，硅胶柱分离得到相应的产物1(8.95g)，白色固体，熔点：42℃，收率：57％。
化合物1的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.37–7.11(m,1H),6.53(d,J＝5.4Hz,1H),5.47(s,2H),3.83 (s,3H),1.52(s,9H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ164.6,155.7,132.8,120.8,97.7,51.3。
实施例2合成3-叔丁氧羰基氨基噻吩-2-羧酸甲酯2
Figure BDA0003461978200000072
将化合物1(1572mg，10mmol)与DMAP(61mg，0.5mmol)的混合物在DCM(8mL) 中0℃搅拌，将二碳酸二叔丁酯(1572mg，10mmol)溶解于DCM(8mL)后缓慢加入，升温至40℃反应3h后加入DIEA(1935mg,15mmol)继续反应1h。TLC监测反应结束后，减压旋干反应混合物，通过硅胶柱分离得到相应的产物2(1.28g)，白色固体，熔点：83℃，收率50％。
化合物2的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.35(s,1H),7.88(d,J＝5.6Hz,1H),7.43(d,J＝5.6Hz,1H), 3.87(s,3H),1.52(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO)δ140.9,130.7,125.6,116.5,106.3,96.1, 74.6,51.4,32.0。
实施例3合成3-叔丁氧羰基氨基噻吩-2-羧酸3
Figure BDA0003461978200000081
将化合物2(2158mg，8.40mmol)溶解在THF(10mL)中搅拌下加入NaOH溶液(8.2 mL,4M,33.60mmol)，升温至70℃反应12h。TLC监测反应结束后加HCl(4M)调节PH至 2，减压蒸馏至大量固体析出，抽滤后烘干得到相应产物3(1.98g)，白色固体，熔点：152℃，收率97％。
化合物3的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.35(s,1H),7.88(d,J＝5.6Hz,1H),7.43(d,J＝5.6Hz,1H), 3.87(s,1H),1.52(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO)δ140.1,128.9,123.3,113.9,104.3,95.3, 72.6,30.2。
实施例4合成(2-甲基氨甲酰噻吩-3-基)-氨基甲酸叔丁酯4
Figure BDA0003461978200000082
将化合物3(1970mg，8.11mmol)与甲胺盐酸盐(2737mg，40.55mmol)的混合物在DMF(5mL)中室温搅拌，随后加入HATU(4625mg，12.17mmol)，搅拌10min后滴加DIEA(5231mg,40.55mmol)，加装干燥管r.t反应16h。TLC监测反应完毕后，加入H2O(30mL)，反应混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤后减压浓缩，用DMSO溶解后加入水进行重结晶，抽滤后烘干得到相应的产物4(2.162g)，白色固体，熔点：108℃，收率96％。
化合物4的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.79(s,1H),7.61(d,J＝5.2Hz,1H),6.96(d,J＝1.2Hz,1H), 5.36(s,1H),2.69–2.61(m,3H),1.20(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO)δ139.2,129.1,122.1, 110.8,104.5,96.8,72.0,30.2,28.6。
实施例5合成3-氨基-噻吩-2-羧酸甲酰胺5
Figure BDA0003461978200000091
将化合物4(2000mg，7.81mmol)溶解在DCM(20mL)中，在搅拌下加入三氟乙酸(5mL)，r.t反应2h。TLC监测反应完毕后，加入H2O(30mL)，反应液用EtOAc(3×30mL) 萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤后减压浓缩，加入石油醚后抽滤，烘干得到相应的产物5(901mg)，棕色固体，熔点：100℃，收率76％。
化合物5的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.92(s,1H),7.55(d,J＝5.2Hz,1H),6.84(d,J＝5.2Hz,1H), 4.89(s,2H),2.71(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO)δ139.9,130.2,109.9,104.6,89.0,28.5。
实施例6合成3-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-氨基)-噻吩-羧酸甲酰胺6a
Figure BDA0003461978200000092
将2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(1.08g，5mmol)与化合物5(795mg，5.5mmol)的混合物在DMF(10mL)中室温搅拌，随后在0℃下加入氢化钠(555mg，23.2mmol)在氩气保护下过夜进行亲核取代反应，TLC监测反应结束后，加入H2O(30mL)，反应混合物用EtOAc (3×30mL)萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤后减压浓缩，硅胶柱分离得到相应的产物6a(584 mg)，白色固体，熔点：202℃，收率37％。
化合物6a的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.93(s,1H),8.46(d,J＝1.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.6 Hz,1H),7.40(d,J＝5.6Hz,1H),5.79(s,1H),3.02(d,J＝4.8Hz,3H)。
实施例7合成3-(2-氯-5-溴嘧啶-4-氨基)-噻吩-羧酸甲酰胺6b
Figure BDA0003461978200000093
将2,4-二氯-5-溴嘧啶(1.14g，5mmol)与化合物5(858mg，5.5mmol)的混合物在DMF(10mL)中室温搅拌，随后在0℃下加入氢化钠(600mg，25mmol)在氩气保护下过夜进行亲核取代反应，TLC监测反应结束后，加入H2O(30mL)，反应混合物用EtOAc(3×30mL) 萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤后减压浓缩，硅胶柱分离得到相应的产物6b(1210mg)，棕色固体，熔点：258℃，收率69％。
化合物6b的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),8.57(s,1H),8.39(d,J＝5.6Hz,1H),8.18(d, J＝5.6Hz,1H),7.84(d,J＝5.6Hz,1H),2.79(d,J＝4.6Hz,3H)。
实施例8合成3-(2-氯-5-氯嘧啶-4-氨基)-噻吩-羧酸甲酰胺6c
Figure BDA0003461978200000101
将2,4-二氯-5-氯嘧啶(1.00g，5.45mmol)与化合物5(935mg，5.99mmol)的混合物在DMF(10mL)中室温搅拌，随后在0℃下加入氢化钠(654mg，27.26mmol)在氩气保护下过夜进行亲核取代反应，TLC监测反应结束后，加入H2O(30mL)，反应混合物用EtOAc (3×30mL)萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤后减压浓缩，硅胶柱分离得到相应的产物6c(974 mg)，淡黄色固体，熔点：246℃，收率63％。
化合物6c的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),8.57(s,1H),8.39(d,J＝5.6Hz,1H),8.18(d, J＝5.6Hz,1H),7.84(d,J＝5.6Hz,1H),2.79(d,J＝4.6Hz,3H)。
实施例9合成3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-氨基)-噻吩-羧酸甲酰胺6d
Figure BDA0003461978200000102
将2,4-二氯-5-甲基嘧啶(1.00g，6.13mmol)与化合物5(1052mg，6.75mmol)的混合物在DMF(10mL)中室温搅拌，随后在0℃下加入氢化钠(736mg，30.65mmol)在氩气保护下过夜进行亲核取代反应，TLC监测反应结束后，加入H2O(30mL)，反应混合物用EtOAc (3×30mL)萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤后减压浓缩，硅胶柱分离得到相应的产物6d(1108mg)，白色固体，熔点：288℃，收率63％。
化合物6d的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),8.34(s,1H),8.23(d,J＝5.6Hz,1H),8.19(s, 1H),7.82(d,J＝5.4Hz,1H),2.79(d,J＝4.4Hz,3H),2.19(s,3H)。
实施例10合成3-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-氨基)-噻吩-羧酸甲酰胺6e
Figure BDA0003461978200000103
将2,4-二氯-5-硝基嘧啶(970mg，5mmol)与化合物5(858mg，5.5mmol)的混合物在DMF(10mL)中室温搅拌，随后在0℃下加入氢化钠(600mg，25mmol)在氩气保护下过夜进行亲核取代反应，TLC监测反应结束后，加入H2O(30mL)，反应混合物用EtOAc(3×30 mL)萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤后减压浓缩，硅胶柱分离得到相应的产物6e(547mg)，黄色固体，熔点：224℃，收率35％。
化合物6e的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.16(s,1H),9.23(s,1H),8.41(d,J＝4.8Hz,1H),8.18(d, J＝5.6Hz,1H),7.85(d,J＝5.6Hz,1H),2.79(d,J＝4.4Hz,3H)。
实施例11合成3-[5-三氟甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺7a
Figure BDA0003461978200000111
在50mL圆底烧瓶中加入化合物6a(200mg,0.60mmol)、3,4,5-三甲氧基苯胺(132mg, 0.72mmol)、三氟乙醇(5mL)和三氟乙酸(205mg,1.80mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于80℃的油浴中8h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入H2O(50mL)，抽滤滤饼用甲醇洗涤，得到相应的产物2a(180mg)，白色固体，熔点：197℃，收率62％。
化合物3a的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),9.71(s,1H),8.45(s,1H),8.31(s,1H),8.22 (d,J＝4.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.03(s,2H),3.73(s,6H),3.67(s,3H),2.78(d,J＝4.4Hz, 3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.9,161.6,156.4,155.0,153.2,143.0,135.8,134.2,128.3, 126.4,124.2,123.7,113.4,60.6,56.3,26.5。
实施例12合成3-[5-(4-吗啉-4-基苯氨基)-2-三氟甲基苯氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺7b
Figure BDA0003461978200000112
在50mL圆底烧瓶中加入化合物6a(150mg,0.45mmol)、4-(4-吗啉基)苯胺(96mg,0.54 mmol)、三氟乙醇(5mL)和三氟乙酸(154mg,1.35mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于80℃的油浴中8h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入H2O(50mL)，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，得到相应的产物7b(62mg)，白色固体，熔点：234℃，收率29％。
化合物7b的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),9.67(s,1H),8.39(s,1H),8.23(q,J＝4.6Hz, 1H),7.68(s,1H),7.47(s,2H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),3.75(t,J＝4.6Hz,4H),3.08(t,J＝4.8Hz, 4H),2.77(d,J＝4.6Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.9,161.9,156.4,155.1,147.6, 143.0,131.9,128.3,126.5,124.4,123.8,115.5,113.2,98.6,66.6,49.5,27.1。
实施例13合成3-[2-(4-甲基氨甲酰苯基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺7c
Figure BDA0003461978200000121
在50mL圆底烧瓶中加入化合物6a(200mg,0.60mmol)、4-氨基-N-甲基苯甲酰胺(112mg, 0.72mmol)、三氟乙醇(5mL)和三氟乙酸(205mg,1.80mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于80℃的油浴中8h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入H2O(50mL)，抽滤滤饼用甲醇洗涤，得到相应的产物7c(117mg)，淡黄色固体，熔点：252℃，收率43％。
化合物7c的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),10.11(s,1H),8.52(s,1H),8.45(s,1H),8.29 (s,2H),7.85–7.75(m,5H),2.78(t,J＝4.8Hz,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.7,164.9,161.2,156.4,155.1,142.8,142.5,128.8,128.5,128.2,126.2,124.3,123.5,119.7,113.7, 26.7,26.5。
实施例14合成3-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯氨基]-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基}-噻吩-2- 羧酸甲酰胺7d
Figure BDA0003461978200000122
在50mL圆底烧瓶中加入化合物6a(150mg,0.45mmol)、4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯胺(95 mg,0.54mmol)、三氟乙醇(5mL)和三氟乙酸(154mg,1.35mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于 80℃的油浴中8h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入H2O(50mL)，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，得到相应的产物7d(64mg)，白色固体，熔点：224℃，收率29％。
化合物7d的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),9.65(s,1H),8.39(s,1H),8.23(q,J＝4.4Hz, 1H),7.45(s,2H),6.92(d,J＝8.5Hz,2H),3.10(d,J＝5.2Hz,1H),2.76(d,J＝4.4Hz,3H),2.46(t, J＝5.0Hz,1H),2.23(s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.9,161.2,156.4,155.5,148.4, 143.4,131.8,128.4,126.5,124.4,123.7,122.3,116.1,113.1,98.7,55.1,49.1,46.3,26.5。
实施例15合成3-{2-[4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-苯氨基]-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基}-噻吩-2- 羧酸甲酰胺7e
Figure BDA0003461978200000131
在50mL圆底烧瓶中加入化合物6a(160mg,0.47mmol)、1-[4-(4-氨基苯基)-哌嗪-1-基]- 乙酮(123mg,0.56mmol)、三氟乙醇(5mL)和三氟乙酸(161mg,1.41mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于80℃的油浴中8h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入H2O(50 mL)，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，得到相应的产物7e(133mg)，白色固体，熔点：249℃，收率54％。
化合物7e的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),9.67(s,1H),8.39(s,1H),8.23(s,1H),7.69(s, 2H),7.47(s,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),3.59(s,4H),3.10(d,J＝26.0Hz,4H),2.76(d,J＝4.4 Hz,3H),2.05(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.7,164.9,161.7,156.4,155.0,147.6, 143.0,131.9,128.4,126.5,124.4,123.8,122.0,116.8,113.1,49.8,49.4,46.0,41.2,26.5,21.7。
实施例16合成3-(2-{4-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基]-苯氨基}-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基) -噻吩-2-羧酸甲酰胺7f
Figure BDA0003461978200000132
在50mL圆底烧瓶中加入化合物6a(150mg,0.45mmol)、2-[4-(4-氨基苯基)-哌嗪-1-基]- 乙醇(119mg,0.54mmol)、三氟乙醇(5mL)和三氟乙酸(154mg,1.35mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于80℃的油浴中8h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入H2O(50 mL)，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，得到相应的产物7f(117mg)，白色固体，熔点：213℃，收率50％。
化合物7f的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),9.64(s,1H),8.39(s,1H),8.24(s,1H),7.68(s, 1H),7.45(s,2H),6.92(d,J＝8.2Hz,2H),4.43(s,1H),3.55(d,J＝6.0Hz,2H),3.10(s,4H),2.76 (d,J＝4.4Hz,3H),2.59–2.55(m,4H),2.45(d,J＝6.4Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 164.9,161.6,156.4,154.6,148.0,143.1,131.6,128.3,126.5,124.4,123.9,116.0,113.1,98.5,60.8, 59.1,53.7,49.2,26.5。
实施例17合成3-[2-(4-[1,4']联吡啶基-1'-苯基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2- 羧酸甲酰胺7g
Figure BDA0003461978200000141
在50mL圆底烧瓶中加入化合物6a(150mg,0.45mmol)、4-[1,4']联吡啶-1'-基苯胺(172mg, 0.54mmol)、三氟乙醇(5mL)和三氟乙酸(154mg,1.35mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于80℃的油浴中8h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入H2O(50mL)，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，得到相应的产物7g(199mg)，黄色固体，熔点：226℃，收率78％。
化合物7g的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),9.60(s,1H),8.39(s,1H),8.21(s,1H),7.55 (s,1H),7.43(s,2H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),3.78–3.52(m,2H),2.75(d,J＝4.6Hz,3H), 2.62-2.55(m,2H),2.49–2.41(m,4H),2.30(t,J＝11.4Hz,1H),1.79(d,J＝10.6Hz,2H),1.62– 1.44(m,6H),1.44–1.34(m,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.9,161.8,156.4,153.1, 152.3,146.1,134.1,128.1,127.2,124.7,121.1,116.8,116.5,62.2,50.2,49.5,28.0,26.6,25.5, 25.1。
实施例18合成3-{2-[4-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-苯氨基]-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基}-噻吩-2-羧酸甲酰胺7h
Figure BDA0003461978200000151
在50mL圆底烧瓶中加入化合物6a(130mg,0.39mmol)、4-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-苯胺(134mg,0.46mmol)、三氟乙醇(5mL)和三氟乙酸(131mg,1.16mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于80℃的油浴中8h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入H2O(50mL)，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，得到相应的产物7h(131mg)，白色固体，熔点：244℃，收率60％。
化合物7h的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),9.61(s,1H),8.40(s,1H),8.21(s,1H),7.55 (d,J＝8.4Hz,1H),7.43(s,2H),6.93(d,J＝8.2Hz,2H),3.67-3.58(m,6H),2.75(d,J＝5.0Hz, 3H),2.70–2.54(m,2H),2.47(s,4H),2.24(s,1H),1.86(d,J＝12.6Hz,2H),1.51(q,J＝11.8Hz, 2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.9,161.9,159.0,153.4,152.2,146.2,143.9,134.4,127.3, 124.8,120.7,118.5,116.8,67.1,61.6,50.0,49.7,28.3,25.5。
实施例19合成3-[2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基苯氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2- 羧酸甲酰胺7i
Figure BDA0003461978200000152
在50mL圆底烧瓶中加入化合物6a(150mg,0.45mmol)、2-甲氧基-4-吗啉-4-基苯胺(117 mg,0.56mmol)、三氟乙醇(5mL)和三氟乙酸(154mg,1.35mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于80℃的油浴中8h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入H2O(50mL)，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，得到相应的产物7i(111mg)，紫色固体，熔点：262℃，收率49％。
化合物7i的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),8.88(s,1H),8.31(s,1H),8.16(s,1H),7.76(s, 1H),7.45(s,1H),7.24(s,1H),6.67(s,1H),6.53(d,J＝8.8Hz,1H),3.76(m,7H),3.16(s,4H), 2.75(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ164.9,163.2,156.4,155.0,151.0,143.2,128.0,126.0, 124.2,124.0,119.5,112.9,107.0,100.4,66.6,55.9,49.4,26.5。
实施例20合成4-[1,4']联吡啶-1'-基-2-甲氧基苯胺7j
Figure BDA0003461978200000161
在50mL圆底烧瓶中加入化合物6a(150mg,0.45mmol)、4-[1,4']联吡啶-1'-基-2-甲氧基苯胺(162mg,0.56mmol)、三氟乙醇(5mL)和三氟乙酸(154mg,1.35mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于80℃的油浴中8h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入H2O(50mL)，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，得到相应的产物7j(157mg)，白色固体，熔点：225℃，收率59％。
化合物7j的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),8.88(s,1H),8.30(s,1H),8.18(d,J＝4.8Hz, 1H),7.63(s,1H),7.43(s,1H),7.15(s,1H),6.64(d,J＝2.4Hz,1H),6.52(d,J＝7.8Hz,1H),3.76 (m,5H),2.80–2.61(m,5H),2.49(s,4H),2.38(d,J＝11.4Hz,1H),1.83(d,J＝13.6Hz,2H), 1.66–1.44(m,6H),1.40(d,J＝5.6Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.9,161.8,156.4, 155.0,153.5,143.3,128.0,126.7,123.9,119.0,112.8,107.7,100.8,94.1,62.1,55.8,50.3,49.3, 28.3,26.6,26.5,25.1。
实施例21合成3-{2-[2-甲氧基-4-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-苯氨基]-5-三氟甲基嘧啶-4- 基氨基}-噻吩-2-羧酸甲酰胺7k
Figure BDA0003461978200000162
在50mL圆底烧瓶中加入化合物6a(150mg,0.45mmol)、2-甲氧基-4-(4-吗啉-4-基哌啶 -1-基)-苯胺(163mg,0.56mmol)、三氟乙醇(5mL)和三氟乙酸(154mg,1.35mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于80℃的油浴中8h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入H2O(50mL)，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，得到相应的产物7k(180mg)，棕色固体，熔点：246℃，收率68％。
化合物7k的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),8.87(s,1H),8.30(s,1H),8.17(s,1H),7.67(s, 1H),7.46(s,1H),7.17(s,1H),6.65(s,1H),6.52(d,J＝8.8Hz,1H),3.75(m,5H),3.59(s,4H), 2.74(t,J＝8.2Hz,5H),2.49(s,4H),2.28(d,J＝11.6Hz,1H),1.89(d,J＝12.4Hz,2H),1.52(q,J ＝12.2Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.9,157.0,155.0,151.1,143.3,127.5,126.2, 124.4,124.0,118.8,112.8,107.6,100.9,67.1,61.6,55.8,50.0,48.9,28.0,26.5。
实施例22合成3-(2-{4-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基]-2-甲氧基-苯氨基}-5-三氟甲基-嘧啶 -4-基氨基)-噻吩-2-羧酸甲酰胺7l
Figure BDA0003461978200000171
在50mL圆底烧瓶中加入化合物6a(150mg,0.45mmol)、2-[4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)- 哌嗪-1-基]-乙醇(152mg,0.56mmol)、三氟乙醇(5mL)和三氟乙酸(154mg,1.35mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于80℃的油浴中8h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入H2O(50mL)，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，得到相应的产物7l(180mg)，白色固体，熔点：254℃，收率72％。
化合物7l的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),8.87(s,1H),8.31(s,1H),8.17(s,1H),7.81(s, 1H),7.43(s,1H),7.21(s,1H),6.65(s,1H),6.51(d,J＝8.2Hz,1H),4.41(t,J＝5.6Hz,1H),3.74 (s,3H),3.56(d,J＝5.8Hz,2H),3.18(s,4H),2.75(d,J＝4.4Hz,3H),2.59(s,4H),2.46(t,J＝6.2 Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.9,163.0,161.7,157.0,154.4,143.1,127.8,123.6, 121.7,119.1,112.9,107.3,100.5,60.8,59.1,55.9,53.7,49.2,26.5。
实施例23合成3-[5-溴-2-(4-吗啉-4-基苯氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺7m
Figure BDA0003461978200000172
在50mL圆底烧瓶中加入化合物6b(150mg,0.43mmol)、4-(4-吗啉基)苯胺(91mg,0.52 mmol)、三氟乙醇(5mL)和三氟乙酸(147mg,1.29mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于80℃的油浴中8h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入H2O(50mL)，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，得到相应的产物7m(81mg)，棕色固体，熔点：240℃，收率38％。
化合物7m的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),9.27(s,1H),8.43(s,1H),8.24(s,1H),8.25– 8.16(m,1H),7.71(d,J＝5.6Hz,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,2H),6.92(d,J＝9.0Hz,1H),3.78– 3.71(m,3H),3.09–3.02(m,3H),2.78(d,J＝4.6Hz, 3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.9,159.2,157.9,154.9,147.2,143.4,132.8,128.4,123.6 ,122.0,116.0,112.4,66.6,49.7,26.6。
实施例24合成3-{5-溴-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯氨基]-嘧啶-4-基氨基}-噻吩-2-羧酸甲酰胺7n
Figure BDA0003461978200000181
在50mL圆底烧瓶中加入化合物6b(200mg,0.58mmol)、4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯胺(133mg,0.69mmol)、三氟乙醇(5mL)和三氟乙酸(198mg,1.74mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于80℃的油浴中8h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入H2O(50mL)，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，得到相应的产物7n(124mg)，灰色固体，熔点：245℃，收率43％。
化合物7n的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),9.24(s,1H),8.43(s,1H),8.21(d,J＝14.4Hz, 2H),7.70(d,J＝5.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),6.90(d,J＝8.6Hz,2H),3.12–2.99(m, 4H),2.77(d,J＝4.4Hz,3H),2.46(d,J＝5.2Hz,5H),2.22(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6) δ164.9,159.2,157.9,154.9,147.2,143.5,132.5,128.4,123.6,122.0,116.2,112.4,94.1,55.2,48.9, 46.3,26.6。
实施例25合成3-(5-溴-2-{4-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基]-苯氨基}-嘧啶-4-基氨基)-噻吩 -2-羧酸甲酰胺7o
Figure BDA0003461978200000191
在50mL圆底烧瓶中加入化合物6b(200mg,0.58mmol)、2-[4-(4-氨基苯基)-哌嗪-1- 基]-乙醇(154mg,0.69mmol)、三氟乙醇(5mL)和三氟乙酸(198mg,1.74mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于80℃的油浴中8h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入H2O(50 mL)，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，得到相应的产物7o(145mg)，黄色固体，熔点：236℃，收率47％。
化合物7o的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),9.24(s,1H),8.43(s,1H),8.22(d,J＝8.8Hz, 2H),7.70(d,J＝5.6Hz,1H),7.44(d,J＝8.6Hz,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),4.43(s,1H),3.54 (q,J＝6.0Hz,2H),3.08(t,J＝5.0Hz,4H),2.77(d,J＝4.6Hz,3H),2.56(t,J＝5.0Hz,4H),2.44 (t,J＝6.2Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.9,159.2,157.9,154.9,147.3,143.5, 132.4,128.4,123.6,122.0,116.2,112.4,60.8,59.1,53.7,49.4,26.6。
实施例26合成3-[5-氯-2-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺 7p
Figure BDA0003461978200000192
在50mL圆底烧瓶中加入化合物6c(200mg,0.66mmol)、3,4,5-三甲氧基苯胺(145mg, 0.79mmol)、三氟乙醇(5mL)和三氟乙酸(225mg,1.98mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于80℃的油浴中8h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入H2O(50mL)，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，得到相应的产物7p(232mg)，灰色固体，熔点：197℃，收率78％。
化合物7p的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),9.34(s,1H),8.49(d,J＝5.4Hz,1H),8.22(d, J＝15.2Hz,2H),7.71(s,1H),7.04(s,2H),3.74(s,6H),3.65(s,3H),2.79(d,J＝4.4Hz,3H),2.51 (p,J＝2.0Hz,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.0,158.4,155.0,154.1,153.2,143.3, 136.7,133.1,128.7,123.3,112.6,105.1,98.2,60.6,56.2,26.5。
实施例27合成3-[5-氯-2-(4-吗啉-4-基苯氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺7q
Figure BDA0003461978200000201
在50mL圆底烧瓶中加入化合物6c(200mg,0.66mmol)、4-(4-吗啉基)苯胺(140mg,0.79 mmol)、三氟乙醇(5mL)和三氟乙酸(225mg,1.98mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于80℃的油浴中8h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入H2O(50mL)，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，得到相应的产物7q(118mg)，灰色固体，熔点：254℃，收率37％。
化合物7q的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),9.25(s,1H),8.43(s,1H),8.23(s,2H),8.16 (s,1H),7.71(d,J＝5.6Hz,1H),7.48(d,J＝8.6Hz,2H),6.96–6.88(m,2H),3.74(dd,J＝6.0, 3.6Hz,4H),3.06(dd,J＝5.8,3.8Hz,4H),2.77(d,J＝4.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6) δ165.0,158.7,155.1,154.1,147.2,143.4,132.8,128.6,123.5,121.9,116.0,112.4,104.3,66.6, 49.7,26.5。
实施例28合成3-[5-氯-2-(4-甲基氨甲酰-苯氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺7r
Figure BDA0003461978200000202
在50mL圆底烧瓶中加入化合物6c(200mg,0.66mmol)、4-氨基-N-甲基苯甲酰胺(119mg, 0.79mmol)、三氟乙醇(5mL)和三氟乙酸(225mg,1.98mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于80℃的油浴中8h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入H2O(50mL)，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，得到相应的产物7r(88mg)，灰色固体，熔点：284℃，收率32％。
化合物7r的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),9.72(s,1H),8.26(d,J＝26.6Hz,3H),7.78 (s,4H),2.79(t,J＝3.4Hz,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.8,164.9,158.0,154.9,154.3, 143.3,143.1,128.7,128.2,127.8,123.4,118.6,112.9,105.9,26.7,26.5。
实施例29合成3-[5-氯-2-(4-甲基氨甲酰-苯氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺7s
Figure BDA0003461978200000211
在50mL圆底烧瓶中加入化合物6c(200mg,0.66mmol)、2-[4-(4-氨基苯基)-哌嗪-1- 基]-乙醇(174mg,0.79mmol)、三氟乙醇(5mL)和三氟乙酸(225mg,1.98mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于80℃的油浴中8h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入H2O(50 mL)，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，得到相应的产物7s(156mg)，灰色固体，熔点：236℃，收率48％。
化合物7s的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),9.20(s,1H),8.42(s,1H),8.28(s,1H),8.13 (s,1H),7.68(s,1H),7.45(d,J＝8.6Hz,2H),6.89(d,J＝8.6Hz,2H),4.44(s,1H),3.54(t,J＝6.2 Hz,2H),3.07(t,J＝5.0Hz,4H),2.77(d,J＝4.2Hz,3H),2.56(t,J＝5.0Hz,4H),2.44(t,J＝6.2 Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.0,158.8,154.9,154.3,147.1,136.3,133.1,132.6, 128.4,123.6,121.8,118.6,116.2,60.8,59.1,53.7,49.4,26.5。
实施例30合成3-[5-甲基-2-(4-吗啉-4-基苯氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺7t
Figure BDA0003461978200000212
在50mL圆底烧瓶中加入化合物6d(250mg,0.88mmol)、4-(4-吗啉基)苯胺(188mg,1.05 mmol)、三氟乙醇(5mL)和三氟乙酸(301mg,2.64mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于80℃的油浴中8h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入H2O(50mL)，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，得到相应的产物7t(156mg)，白色固体，熔点：267℃，收率66％。
化合物7t的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.92(s,1H),8.52(d,J＝5.2Hz,1H),8.15(q, J＝4.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.70(d,J＝5.4Hz,1H),7.53(d,J＝9.0Hz,2H),6.89(d,J＝9.2Hz, 2H),5.76(s,1H),3.78–3.69(m,4H),3.08–3.01(m,4H),2.78(d,J＝4.6Hz,3H),2.09(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.4,159.2,157.5,156.2,146.5,144.8,133.9,128. 5,123.7,121.1,116.1,111.0,105.6,66.7,55.0,49.9,26.5。
实施例31合成3-[2-(4-甲基氨甲酰-苯氨基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺 7u
Figure BDA0003461978200000221
在50mL圆底烧瓶中加入化合物6e(314mg,1mmol)、4-氨基-N-甲基苯甲酰胺(180mg, 1.2mmol)、三氟乙醇(5mL)和三氟乙酸(343mg,3mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于80℃的油浴中8h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入H2O(50mL)，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，得到相应的产物7u(156mg)，白色固体，熔点：262℃，收率66％。
化合物7u的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),8.96(s,1H),8.29(s,1H),8.02(s,1H),7.82-7.76(m,6H),7.54(s,1H),2.83(s,3H),2.78(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.7, 164.1,160.5,159.5,158.0,152.3,149.1,142.9,142.9,138.6,128.0,126.3,124.6,120.5,119.2, 26.7,26.0。
实施例32
本实施例对实施例11～31制备得到的含噻吩的嘧啶类化合物进行FAK激酶活性测试
FAK激酶测定使用美国ADP-Glo激酶试剂盒。首先标定FAK激酶的活性确定激酶的浓度，接着在384孔板中加入样品，每孔依次加入相应浓度的待测化合物1μL、激酶溶液2μL和1mM ATP溶液2μL，室温孵育30min，加入终止液孵育40min，终止反应并除去ATP后，加入激酶检测试剂孵育60min，把ADP转化成ATP，在酶标仪(多功能酶标仪spectramax Paradigm，旧金山，加利福尼亚，美国)上读取冷发光值，并计算出化合物物在10μM时的抑制率，结果请参阅表1，结果表明本发明含噻吩的嘧啶类化合物对FAK激酶具有较好的抑制作用。
表1实施例11～31制备的噻吩衍生物FAK激酶测试结果
Figure BDA0003461978200000222
Figure BDA0003461978200000231
Figure BDA0003461978200000241
Figure BDA0003461978200000251
Figure BDA0003461978200000261
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种含噻吩的嘧啶类化合物，其特征在于，结构式如式(Ⅰ)所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中，R1选自CF3和Cl；
R2选自
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
2.一种如权利要求1所述的含噻吩的嘧啶类化合物药学上可接受的盐。
3.一种如权利要求1所述的含噻吩的嘧啶类化合物或权利要求2所述的含噻吩的嘧啶类化合物药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
4.一种药物，其特征在于，包括以下一种或多种：权利要求1所述的含噻吩的嘧啶类化合物或权利要求2所述的含噻吩的嘧啶类化合物药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的含噻吩的嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶或2,4-二氯-5-氯嘧啶与3-氨基-噻吩-2羧酸甲基酰胺进行亲核取代反应，得到式(Ⅱ)所示结构的化合物，再将所述式(Ⅱ)所示结构的化合物在酸性环境下与式(Ⅲ)所示结构的化合物进行亲核取代反应，得到权利要求1所述的含噻吩的嘧啶类化合物；
其中：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
R1选自CF3和Cl；
R2选自
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
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