CN104854124A - 大环酮酰胺免疫蛋白酶体抑制剂 - Google Patents

大环酮酰胺免疫蛋白酶体抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN104854124A
CN104854124A CN201380064715.7A CN201380064715A CN104854124A CN 104854124 A CN104854124 A CN 104854124A CN 201380064715 A CN201380064715 A CN 201380064715A CN 104854124 A CN104854124 A CN 104854124A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
compound according
acid
phenyl
illness
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201380064715.7A
Other languages
English (en)
Inventor
S·M·兰什
A·纳拉亚南
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN104854124A publication Critical patent/CN104854124A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/12—Cyclic peptides with only normal peptide bonds in the ring
    • C07K5/123—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐，其中X、Y、Z、R1、R2、R3和R3′如发明详述和权利要求中所定义。另外，本发明涉及制备和使用式I化合物的方法以及含有这类化合物的药物组合物。式I化合物是LMP7抑制剂，可用于治疗相关的炎性疾病和病症如类风湿性关节炎、狼疮和肠易激惹疾病。

Description

大环酮酰胺免疫蛋白酶体抑制剂
发明领域
本发明涉及可用于在哺乳动物中治疗和/或预防炎性疾病或症状的有机化合物，特别涉及用于治疗类风湿性关节炎、狼疮和肠易激惹疾病(IBD)的大环酮酰胺化合物、它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为LMP7抑制剂的用途。
发明背景
LMP7是免疫蛋白酶体的主要组分，主要在免疫细胞如T/B淋巴细胞和单核细胞中以及在已经接触炎性细胞因子、包括IFN-γ和TNFα的非免疫细胞中表达。免疫蛋白酶体在抗原肽所有组成的产生和形成MHC I类受限CD8+T细胞应答中发挥基础作用。Moebius J.等人,European Journal ofImmunology.2010；Basler,M.等人.Journal of Immunology.2004.3925-34。新出现的数据提示：除了调整MHC I类介导的抗原呈递，LMP7还调控炎性细胞因子产生和免疫细胞功能。
一种小分子LMP7抑制剂——PR-957——已经被证明强效地阻断Th1/17分化、B细胞效应子功能和炎性细胞因子(IL-6、TNF-α、IL-23)产生。Muchamuel T.等人,Natural Medicine.2009.15,781-787；Basler M.等人,Journal of Immunology.2010,634-41。
另外，用PR-957阻断LMP7已经被证明在数个临床前自身免疫疾病模型中产生了治疗益处。首先，PR-957被证明显著降低小鼠CAIA和CIA关节炎模型的疾病评分，并且具有显著减少炎症和骨侵蚀的标志。Muchamuel T.等人,Natural Medicine.2009.15,781-787。另外，PR-957在MRL/lpr狼疮-倾向小鼠模型中降低了浆细胞数和抗-dsDNA IgG水平，并且阻止了这些小鼠的疾病进程。Ichikawa HT等人,Arthritis&Rheumatism.2012.64,493-503。而且，PR-957在DSS-诱导的结肠炎小鼠模型中减少了炎症和组织破坏。Basler M.等人,Journal of Immunology.2010,634-41。最后，在IBD模型中，LMP7敲除小鼠还已经显示出免于疾病。Schmidt N.等人,Gut 2010.896-906。
总之，数据高度提示：LMP7活性与B/T淋巴细胞的功能和炎性细胞因子的产生密切相关，所有这些都是类风湿性关节炎、狼疮和IBD的发病机理中被临床证实的靶标/途径。因此，现有数据已经给将LMP7靶向于自身免疫疾病适应证提供了强有力的基础理论。由于在慢性病如自身免疫中长期使用共价抑制剂的潜在倾向，共价可逆或非共价小分子LMP7抑制剂对于自身免疫疾病适应证是非常期望的。
发明概述
本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐：
其中：
X是CH2、O或NH；
Y是CH或N；
Z是CH或N；
R1是C1-7烷基、C3-8环烷基或-CH2-苯基；
R2是C1-7烷基或-CH2-苯基；且
R3或R3′之一是氢且另一个是C3-8环烷基、未被取代的C1-7烷基或被C1-7烷氧基取代的C1-7烷基；或者
R3和R3′与它们所连接的碳原子一起组合形成C3-8环烷基部分。
本发明还提供了包含所述化合物的药物组合物、采用所述化合物的方法和制备所述化合物的方法。
所引用或依赖的所有文献都明确地引入本文作为参考。
发明详述
除非另有指示，否则说明书和权利要求书中所用的下述特定术语和短语如下定义：
术语“部分”指通过一个或多个化学键与其它原子或分子结合、由此形成分子一部分的原子或化学键合原子的基团。例如，式I的变量R指通过共价键与式I的核心结构结合的部分。
对于具有一个或多个氢原子的特定部分，术语“取代”指该部分的至少一个氢原子被其它取代基或部分所替换的事实。例如，术语“被卤素取代的C1-7烷基”指C1-7烷基(如下文所定义)的一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子替换的事实(例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基等)。
术语"烷基"指具有1-20个碳原子的脂肪族直链或支链饱和烃部分。在特定实施方案中，烷基具有1-10个碳原子。
术语"C1-7烷基"指具有1-7个碳原子的烷基部分。C1-7烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“C1-7烷氧基”指其中R’是烷基的式-O-R’基团。C1-7烷氧基部分的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。
“芳基”指具有单-、二-或三环芳族环的单价环状芳族烃部分。芳基基团可以如本文所定义的那样任选被取代。芳基部分包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧基二苯基(oxydiphenyl)、联苯基、亚甲二苯基、氨基二苯基、二苯基亚磺酰基(diphenylsulfidyl)、二苯基磺酰基、二苯基异亚丙基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环己烯基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基(benzopiperadinyl)、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基等、包括它们部分氢化的衍生物，各自是任选被取代的。
术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”可以互换使用，指氟、氯、溴或碘。
“C3-8环烷基”指具有单环或双环的单价饱和碳环部分。C3-8环烷基部分可以任选被一个或多个取代基取代。C3-8环烷基部分的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等、包括其部分不饱和(环烯基)的衍生物。
除非另有指示，否则术语“氢”指氢原子部分(-H)、而不是H2。
除非另有指示，否则术语“式…化合物”指选自所述式所定义的化合物类别的任意化合物(包括任意这类化合物的任意可药用盐或酯，若无另外指示的话)。
术语“可药用盐”指保留游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，它们既非生物学上、也非其它方面所不期望的。盐可以用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等、优选盐酸和有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、N-乙酰基半胱氨酸等形成。另外，盐可以通过向游离酸中添加无机碱或有机碱而制备。由无机碱衍生的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙和镁盐等。由有机碱衍生的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺、包括天然存在的被取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂、例如异丙基胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂等的盐。
本发明的化合物可以以可药用盐的形式存在。本发明的化合物还可以以可药用酯(即意欲用作前药的式I酸的甲基和乙基酯)的形式存在。本发明的化合物还可以是溶剂化的，即水合的。溶剂化可以在生产过程中进行，或者可以发生，即作为初始无水的式I化合物的吸湿性质(水合)的结果而发生。
具有相同分子式、但是性质或其原子键合顺序或其原子空间排列不同的化合物称为“异构体”，它们落入本发明的范围。其原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。非对映异构体是在一个或多个手性中心上具有相对构型的立体异构体，它们不是对映异构体。相互是不可重叠镜像的载有一个或多个不对称中心的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如如果碳原子与四种不同基团键合时，一对对映异构体是可能的。对映异构体可以通过其一个或多个不对称中心的绝对构型来表征，并且通过Cahn,Ingold and Prelog的R-和S-次序规则来表述，或者分子旋转偏振光平面的方式来表述，并指定为右旋或左旋(即分别作为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独对映异构体或其混合物存在。含有等量对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。
术语化合物的“治疗有效量”指有效防止、缓解或改善疾病症状或延长所治疗对象的存活时间的化合物量。治疗有效量的确定是本领域的技术。本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在宽限制内变化，并且可以以本领域已知的方法确定。在各具体病例中，这类剂量将根据个体需求进行调整，包括所施用的具体化合物、施用途径、所治疗病症以及所治疗的患者。通常，当口服或胃肠道外施用于体重约70Kg的成年人时，约约0.1mg至约5,000mg、1mg至约1,000mg或1mg至100mg的日剂量可以是适当的，虽然当指明时可以超出上限和下限。日剂量可以作为单剂量或多剂量进行施用，或者对于胃肠道外施用而言，其可以作为连续输注给予。
术语"可药用载体"意欲包括与药物施用相容的任意和所有物质，包括溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等张和吸收延迟剂以及与药物施用相容的其它物质和化合物。除非任意常规介质或物质与活性化合物不相容，否则关注了其在本发明的组合物中的使用。在组合物中也可以加入补充性的活性化合物。
可用于制备组合物的药用载体可以是固体、液体或气体；因此，组合物可以采取片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、粉末、肠溶衣或其它被保护的制剂(即结合在离子交换树脂上或包装在脂质-蛋白质囊泡中)、缓释制剂、溶液剂、混悬剂、酏剂、气雾剂等的形式。载体可以选自各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、含水右旋糖和二醇是优选的液体载体，特别是对于(当与血液等张时)可注射溶液而言。例如，用于静脉内施用的制剂包含活性成分的无菌水性溶液，所述水溶液是通过将固体活性成分溶于水中以产生水性溶液和使溶液灭菌而制备的。适宜的药用赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、滑石粉、明胶、麦芽、稻、面粉、白垩、硅石、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可以接受常规药用添加剂如防腐剂、稳定剂、润湿或乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲剂等。适宜的药用载体和它们的配制在E.W.Martin的Remington's Pharmaceutical Sciences中有记载。无论如何，这类组合物含有有效量的活性化合物以及适宜载体，以便制备适当的剂量形式用于适当地适用于接受者。
在本发明的方法的实施中，经由单独的或组合的本领域已知的任意常规和可接受的方法施用有效量的任意一种本发明的化合物或任意一种本发明的化合物或其可药用盐或酯的组合。因此，化合物或组合物可以经口(例如颊腔)、舌下、胃肠道外(例如肌内、静脉内或皮下)、经直肠(例如通过栓剂或洗涤液)、经皮(例如皮肤电穿孔)或通过吸入(例如通过气雾剂)和以固体、液体或气体剂量、包括片剂和栓剂的形式进行施用。施用可以采用连续治疗以单剂量形式进行或者以随意的单剂量治疗进行。治疗组合物还可以是油乳剂或分散剂结合亲脂性盐如扑酸的形式或者生物可降解的缓释组合物的形式用于皮下或肌内施用。
详细地，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐：
其中：
X是CH2、O或NH；
Y是CH或N；
Z是CH或N；
R1是C1-7烷基、C3-8环烷基或-CH2-苯基；
R2是C1-7烷基或-CH2-苯基；且
R3或R3′之一是氢且另一个是C3-8环烷基、未被取代的C1-7烷基或被C1-7烷氧基取代的C1-7烷基；或者
R3和R3′连同它们所连接的碳原子一起组合形成C3-8环烷基部分。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中X是CH2。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中X是O或NH。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中Y是CH。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中Y是N。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中Z是CH。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中Z是N。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中X是CH2，Y和Z是CH。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R1是甲基、-CH2-苯基或环丙基。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R1是-CH2-苯基。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R2是丁基或-CH2-苯基。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R2是-CH2-苯基。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R3或R3′之一是氢且另一个是环丙基、甲基或-CH2OCH3。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R3是甲基且R3′是氢。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R3和R3′连同它们所连接的碳原子一起组合形成环丙基部分。
本发明的特定实施方案涉及式(I’)化合物：
其中R1、R2和R3如上文所定义；更特别地，R1是-CH2-苯基，R2是-CH2-苯基，且R3是甲基。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中所述化合物是：
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中所述化合物是：
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中所述化合物是(9S,12S)-12-甲基-11,14-二氧代-10,13-二氮杂-三环[15.3.1.12,6]二十二碳-1(20),2(22),3,5,17(21),18-己烯-9-甲酸((S)-1-苄基-2-苄基氨甲酰基-2-氧代基乙基)-酰胺。
在另一项实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物和可药用载体。
在另一项实施方案中，本发明提供了用作治疗活性物质的式(I)化合物。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物用于治疗或预防炎性疾病或病症的用途，所述炎性疾病或病症特别地选自类风湿性关节炎、狼疮和肠易激惹疾病。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物在制备用于治疗或预防炎性疾病或病症的药剂中的用途，所述炎性疾病或病症特别地选自类风湿性关节炎、狼疮和肠易激惹疾病。
在另一项实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防炎性疾病或病症的式(I)化合物，所述炎性疾病或病症特别地选自类风湿性关节炎、狼疮和肠易激惹疾病。
在另一项实施方案中，本发明提供了治疗选自类风湿性关节炎、狼疮和肠易激惹疾病(IBD)的炎性疾病或病症的方法，该方法包括给需要其的对象施用治疗有效量的式(I)化合物的步骤。
在另一项实施方案中，提供了如上所述的本发明。
制备这些化合物中所用的原料和试剂通常可获自商业供应商如Aldrich Chemicals Co.或者可通过本领域技术人员已知的方法、按照诸如以下的文献中所给出的方法来制备：Fieser and Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis；Wiley&Sons:纽约,1991,第1-15卷；Rodd’sChemistry of Carbon Compounds,Elsevier科学出版公司,1989,第1-5卷和增刊；和Organic Reactions,Wiley&Sons:纽约,1991,第1-40卷。
以下合成反应流程仅解释了可以合成本发明的化合物的一些方法，可以对这些合成反应流程进行各种变通，并且这些变通将提示给已经参阅了本申请所含的公开内容的本领域技术人员。
如果期望的话，可以采用常规技术分离和纯化合成反应流程的原料和中间体，所述技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。这类物质可以采用常规方式、包括物理常数和光谱数据进行表征。
除非有相反指示，否则本文所述的反应优选在惰性氛围下、在大气压下、在约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃、最优选和方便地于约室温(或环境温度)如约20℃的温度下进行。
本发明的化合物可以通过任意数目的常规方式制备。例如，它们可以按照下述流程1-4概括的方法制得。
流程1
如流程1所示，N-Boc保护的氨基酸1可以转化为Weinreb酰胺2，然后可以采用氢化铝锂(LiAlH4)还原为醛3。可以用丙酮合氰化氢立即处理该醛，形成新的羟腈4，为非对映异构体的混合物。通过用盐酸处理可以将腈水解为甲酸并失去Boc保护基。Boc基团可以采用焦碳酸二叔丁基酯重新引入，得到酸5，其可以随后采用活性试剂如HATU与适当的胺6偶联，以提供羟基酰胺7。
流程2
如流程2所示，采用活化试剂如HATU可以使酸8与适当选择的氨基酸9偶联，得到酰胺10。
流程3
如流程3所示，采用联硼酸频那醇酯(bis(pinacolato)diboron)12、在铱催化剂下可以使适当保护的高苯丙氨酸衍生物11选择性地进行硼化(类似于Org.Lett.2010,12,3870中所述的方法)，得到作为主要区域异构体(regioisomer)的13。通过10和13的Suzuki偶联可以制备联芳基衍生物14。然后可以用三氟乙酸(TFA)使联芳基衍生物14脱保护，得到氨基酸15。通过在活化试剂如HATU的存在下、在高度稀释条件下进行大环化可以获得化合物16。采用三甲基氢氧化锡使酯水解(Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,1378)可以获得关键的酸中间体17。
流程4
如流程4所示，羟基酰胺7可以用TFA进行处理。可以采用活化试剂如HATU使由此产生的游离胺盐与酸17原位偶联，得到羟基酰胺18。通过用Dess-Martin过碘烷进行氧化可以提供酮酰胺19。
实施例
虽然本文描绘和记载了一些解释性的实施方案，但是本发明的化合物可以采用适当的原料、根据本文概述的方法和/或通过本领域技术人员可获得的方法制得。所有涉及空气敏感性试剂的反应在惰性氛围下进行。试剂以从商业供应商处获得的那样进行使用，另有指示除外。
实施例1
(9S,12S)-12-甲基-11,14-二氧代-10,13-二氮杂-三环[15.3.1.12,6]二十二碳-1(20),2(22),3,5,17(21),18-己烯-9-甲酸((S)-1-苄基-2-苄基氨甲酰基-2-氧代基-乙基)-酰胺
步骤1
在氮气气氛下于室温向(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸(25g,94.34mmol)在DMF(250mL)中的溶液中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(13.72g,141.50mmol)、HATU(37.64g,99.05mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(50.70mL,283.01mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时，然后用乙酸乙酯(1000mL)稀释和用水洗涤(5x 250mL)。将有机层干燥，在减压下浓缩。将粗残余物经CombiFlash柱色谱法、用20％EtOAc的己烷溶液纯化，得到27.5g(94％)(S)-1-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-2-苯基-乙基]-氨甲酸叔丁基酯，为无色油。LC/MS:(M+H)+＝309.0。
步骤2
于0℃向(S)-1-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-2-苯基-乙基]-氨甲酸叔丁基酯(15g,48.70mmol)在THF(180mL)中的搅拌溶液中加入LiAlH4(1.0M在THF中的溶液,57mL,57mmol)。将反应混合物于0℃搅拌1小时，然后通过分批加入十水硫酸钠小心进行淬灭，直至产气停止。加入EtOAc，将反应混合物于室温剧烈搅拌30分钟，然后过滤。将滤液干燥和在减压下浓缩，得到11.0g(91％)((S)-1-苄基-2-氧代基-乙基)-氨甲酸叔丁基酯，为白色固体，其未经进一步纯化进行使用。
步骤3
向((S)-1-苄基-2-氧代基-乙基)-氨甲酸叔丁基酯(7.0g,28.1mmol)在DCM(80mL)中的溶液中加入丙酮合氰化氢(7.16g,84.3mmol)和三乙胺(2.36mL,16.86mmol)。将反应物于室温搅拌3小时，然后加入水，在减压下除去有机物。将水性残余物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤两次。将有机层干燥，在减压下浓缩。将粗残余物经CombiFlash柱色谱法、采用20％EtOAc的己烷溶液作为流动性进行纯化，得到5.0g(58％)((S)-1-苄基-2-氰基-2-羟基-乙基)-氨甲酸叔丁基酯，为黄色油.LC/MS:(M+H)+＝277.4。
步骤4
将((S)-1-苄基-2-氰基-2-羟基-乙基)-氨甲酸叔丁基酯(5.0g,18.11mmol)在6M HCl(90mL)中的溶液于100℃加热16小时，然后冷却至室温，在真空下浓缩，得到4.0g(95％)(S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁酸盐酸盐，为灰黄色固体，其未经进一步纯化进行使用。LC/MS:(M+H)+＝196.2。
步骤5
向(S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁酸盐酸盐(18.0g,77.9mmol)在1,4-二噁烷(150mL)和水(150mL)中的溶液中加入碳酸氢钠(65.45g 779mmol)和焦碳酸二叔丁基酯(25.48g,116.9mmol)。将混合物于室温剧烈搅拌16小时。在减压下除去有机相。将剩余的非均质水层用水(200mL)稀释，用Et2O萃取(2x 200mL,弃去)。通过加入2M HCl水溶液将水层调整为pH＝3，用EtOAc(3x 400mL)萃取。将合并的萃取物干燥，在减压下浓缩，得到18.0g(78％)(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-丁酸，为灰白色固体。LC/MS:(M+H)+＝296.6。
步骤6
向(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-丁酸(10.0g,33.89mmol)在DMF(150mL)中的搅拌溶液中加入苄基胺(4.35g,40.67mmol)、HATU(14.16g,37.28mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(6.56g,50.84mmol)。将反应混合物在氮气气氛下于室温搅拌3小时，然后用乙酸乙酯(800mL)稀释，用冰冷的水(2x 950mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将粗残余物经CombiFlash柱色谱法、采用EtOAc的30％己烷溶液纯化，得到7.3g(56％)(S)-1-苄基-2-苄基氨甲酰基-2-羟基-乙基)-氨甲酸叔丁基酯，为白色固体。LC/MS:(M+H)+＝385.2。
步骤7
于0℃向3-(3-溴苯基)丙酸(800mg,3.49mmol)、(S)-2-氨基丙酸叔丁基酯盐酸盐(698mg,3.84mmol)和HATU(1.46g,3.84mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(1.83mL,10.5mmol)。将黄色反应混合物于室温搅拌过夜，然后用水淬灭，用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机物用水(3x)和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥和浓缩。将残余物经色谱法纯化(10％至30％EtOAc/己烷)，得到1.11g(89％)(S)-2-[3-(3-溴-苯基)-丙酰基氨基]-丙酸叔丁基酯，为粘稠无色油。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.30-7.38(m,2H),7.10-7.21(m,2H),5.99(d,J＝6.8Hz,1H),4.46(quin,J＝7.1Hz,1H),2.86-3.04(m,2H),2.36-2.62(m,2H),1.46(s,9H),1.32(d,J＝7.2Hz,3H)。
步骤8
于0℃向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-苯基丁酸(1.0g,3.58mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M Et2O溶液,3.6mL,7.2mmol)。在1mL等分试样中加入另外的三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M Et2O溶液)直至持续存在浅黄色。加入总共9mL(～5eq)试剂。将反应物用数滴乙酸淬灭，此时溶液变无色。将混合物浓缩。将残余物吸收在硅胶上，经色谱法纯化(10％至30％EtOAc/己烷)，得到1.03g(98％)(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-苯基-丁酸甲基酯，为无色油。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.27-7.33(m,2H),7.15-7.24(m,3H),5.07(d,J＝7.9Hz,1H),4.31-4.44(m,1H),3.73(s,3H),2.64-2.73(m,2H),2.09-2.25(m,1H),1.88-2.03(m,1H),1.46(s,9H)。
步骤9
在35mL压力管中放置联硼酸频那醇酯(952mg,3.75mmol)、4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶(37mg,0.14mmol)和[Ir(OMe)COD)]2(45mg,0.07mmol)。加入(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-苯基-丁酸甲基酯(1.0g,3.41mmol)在己烷(16mL)中的溶液。将试管用氮气净化，然后密封，于65℃加热16小时。将暗红色反应物冷却至室温，用CH2Cl2稀释，转移至烧瓶中并浓缩。将残余物吸收在硅胶上，经色谱法(10％至25％EtOAc/己烷)纯化，分离出900mg粘稠无色油。NMR分析指示为如下物质的约3:1:1混合物：(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-丁酸甲基酯：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.66(d,J＝6.9Hz,1H),7.64(s,1H),7.31-7.33(m,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,1H),5.08(d,J＝7.6Hz,1H),4.38(br.s.,1H),3.75(s,3H),2.65-2.74(m,2H),2.11-2.23(m,1H),1.89-2.02(m,1H),1.48(s,9H),1.37(s,12H)；(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-丁酸甲基酯:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.75(d,J＝7.8Hz,2H),7.31-7.35(m,2H),5.08(d,J＝7.6Hz,1H),4.38(br.s.,1H),3.75(s,3H),2.65-2.74(m,2H),2.11-2.23(m,1H),1.89-2.02(m,1H),1.48(s,9H),1.36(s,12H)；和(S)-4-[3,5-双-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸甲基酯:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.14(s,1H),7.73(s,2H),5.08(d,J＝7.6Hz,1H),4.38(br.s.,1H),3.74(s,3H),2.65-2.74(m,2H),2.11-2.23(m,1H),1.89-2.02(m,1H),1.47(s,9H),1.36(s,24H).
步骤10
向(S)-2-[3-(3-溴-苯基)-丙酰基氨基]-丙酸叔丁基酯(918mg,2.58mmol)和(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-丁酸甲基酯(来自步骤3的混合物的主要组分,900mg,2.15mmol)在1,4-二噁烷(12mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(124mg,0.11mmol)和2.0M碳酸钠水溶液(3.2mL,6.4mmol)。将两相混合物于90℃搅拌3.5小时，然后冷却至室温，用水淬灭，用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机物经MgSO4干燥和浓缩。将残余物吸收在硅胶上，经色谱法(20％至40％EtOAc/己烷)纯化，分离出647mg(53％)粘稠无色油。NMR分析指示为(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-{3'-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基-乙基氨甲酰基)-乙基]-联苯基-3-基}-丁酸甲基酯和(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-{3'-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基-乙基氨甲酰基)-乙基]-联苯基-4-基}-丁酸甲基酯的约3:1混合物。LC/MS:(M+Na)+＝591。
步骤11
向(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-{3'-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基-乙基氨甲酰基)-乙基]-联苯基-3-基}-丁酸甲基酯(来自步骤4的混合物的主要组分,647mg,1.14mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中加入TFA(2mL,26.0mmol)。将浅黄色反应混合物于室温搅拌2.5小时。加入另外的TFA(2mL)，继续搅拌2.5小时，然后将混合物浓缩和用二氯甲烷(3x)追赶。将残余物溶于二氯甲烷(200mL)和DMF(50mL)中。然后加入HATU(519mg,1.37mmol)，接着加入N,N-二异丙基乙基胺(1.6mL,9.1mmol)。将黄色反应混合物于室温搅拌96小时。在减压下除去二氯甲烷。加入水(200mL)，同时用冰冷却。将水层用Et2O(200mL)、然后用EtOAc(200mL)萃取。将合并的有机物用水(4x)和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥和浓缩。将粗残余物吸收在硅胶上，经色谱法、首先用50％至100％EtOAc/己烷、然后用0％至2％MeOH/CH2Cl2进行纯化，得到83mg(19％)(9S,12S)-12-甲基-11,14-二氧代-10,13-二氮杂-三环[15.3.1.12,6]二十二碳-1(20),2(22),3,5,17(21),18-己烯-9-甲酸甲基酯，为白色固体。LC/MS:(M+H)+＝395；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.27-7.47(m,5H),7.04-7.11(m,3H),6.64(d,J＝7.9Hz,1H),6.40(d,J＝8.3Hz,1H),4.86-5.00(m,1H),4.18(ddd,J＝11.4,7.6,4.0Hz,1H),3.68(s,3H),3.20(ddd,J＝13.8,10.8,2.6Hz,1H),2.86(ddd,J＝13.8,8.5,2.6Hz,1H),2.66(dd,J＝8.5,4.5Hz,2H),2.55-2.63(m,1H),2.34-2.46(m,1H),2.15-2.30(m,1H),1.94-2.08(m,1H),1.40(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤12
向(9S,12S)-12-甲基-11,14-二氧代-10,13-二氮杂-三环[15.3.1.12,6]二十二碳-1(20),2(22),3,5,17(21),18-己烯-9-甲酸甲基酯(80mg,0.20mmol)在1,2-二氯乙烷(3mL)中的溶液中加入三甲基氢氧化锡(183mg,1.01mmol)。将浑浊反应混合物于80℃搅拌6小时，然后冷却至室温，浓缩。将残余物在EtOAc和1.0M HCl之间分配。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机物用1.0M HCl(5x)洗涤，经MgSO4干燥，然后浓缩和在高真空下干燥，得到(9S,12S)-12-甲基-11,14-二氧代-10,13-二氮杂-三环[15.3.1.12,6]二十二碳-1(20),2(22),3,5,17(21),18-己烯-9-甲酸，为白色半固体，将其未经进一步纯化进行使用。
步骤13
向((S)-1-苄基-2-苄基氨甲酰基-2-羟基-乙基)-氨甲酸叔丁基酯(93mg,0.24mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入TFA(0.50mL,6.5mmol)。将反应混合物于室温搅拌3小时，然后浓缩和用二氯甲烷(2x)追赶，在高真空下干燥，得到浅黄色油。向该油中加入(9S,12S)-12-甲基-11,14-二氧代-10,13-二氮杂-三环[15.3.1.12,6]二十二碳-1(20),2(22),3,5,17(21),18-己烯-9-甲酸(来自步骤6的粗品,77mg,0.20mmol)在DMF(2mL)中的溶液。然后加入HATU(85mg,0.22mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.18mL,1.01mmol)。将黄色反应混合物于室温搅拌过夜，然后用水淬灭。经过滤收集所得沉淀，用水洗涤，抽吸干燥、然后在高真空下干燥，得到110mg(84％)(9S,12S)-12-甲基-11,14-二氧代-10,13-二氮杂-三环[15.3.1.12,6]二十二碳-1(20),2(22),3,5,17(21),18-己烯-9-甲酸((S)-1-苄基-2-苄基氨甲酰基-2-羟基-乙基)-酰胺，为灰白色固体和差向异构体混合物。LC/MS:(M+Na)+＝669。
步骤14
向(9S,12S)-12-甲基-11,14-二氧代-10,13-二氮杂-三环[15.3.1.12,6]二十二碳-1(20),2(22),3,5,17(21),18-己烯-9-甲酸((S)-1-苄基-2-苄基氨甲酰基-2-羟基-乙基)-酰胺(105mg,0.16mmol)在二氯甲烷(8mL)中的略微浑浊的溶液中加入Dess-Martin过碘烷(103mg,0.24mmol)。将反应混合物于室温搅拌2小时，在此期间已经形成浓厚沉淀。加入饱和NaHCO3(5mL)和10％Na2S2O3(5mL)进行淬灭。将两相混合物剧烈搅拌20分钟，然后分离各层。将水层用二氯甲烷(2x)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3洗涤，然后经MgSO4干燥，浓缩为浅黄色固体。用MeOH/Et2O研制，得到38mg(36％)(9S,12S)-12-甲基-11,14-二氧代-10,13-二氮杂-三环[15.3.1.12,6]二十二碳-1(20),2(22),3,5,17(21),18-己烯-9-甲酸((S)-1-苄基-2-苄基氨甲酰基-2-氧代基-乙基)-酰胺，为白色固体。LC/MS:(M+Na)+＝667；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.20(t,J＝6.4Hz,1H),8.52(d,J＝8.1Hz,1H),8.19(d,J＝9.1Hz,1H),8.01(d,J＝6.8Hz,1H),7.16-7.52(m,14H),7.08-7.15(m,4H),5.12-5.19(m,1H),4.70-4.81(m,1H),4.31(d,J＝6.4Hz,2H),3.79-3.88(m,1H),3.02-3.09(m,1H),3.00(dd,J＝9.3,6.1Hz,1H),2.78-2.88(m,2H),2.75(d,J＝6.3Hz,2H),2.53-2.59(m,1H),2.15(ddd,J＝12.9,9.5,2.9Hz,1H),1.83-1.92(m,2H),1.16(d,J＝7.1Hz,3H)。
实施例2
通过与实施例1中所述类似的操作制备了下述化合物：
实施例3
分析方案和结果
基于细胞的蛋白酶体活性/选择性分析
基于细胞的蛋白酶体亚基活性/选择性分析是一组5个荧光分析，其独立地测定与培养细胞中的蛋白酶体复合物相关的β5c或β5i的活性(胰凝乳蛋白酶样活性)、β2c/2i(胰蛋白酶样)和β1c或β1i(胱天蛋白酶样)蛋白酶活性。具体而言，对于各亚基活性使用了以下底物：β1i:(PAL)2Rh110；β1c:(LLE)2Rh110；β2c/2i:(KQL)2Rh110；β5c:(WLA)2Rh110；β5i:(ANW)2Rh110。遵循了以下操作：
细胞制备：将25μl Ramos细胞(2x106/ml,在DPBS中)置入半面积板(PerkinElmer Cat 6005569)中至最终5x104个细胞/孔。向每孔中加入0.5μl100x 4-倍系列稀释的测试化合物或DMSO。测试的最高化合物浓度为20μM，因此化合物系列稀释从200mM开始。于37℃培养30分钟。然后于室温平衡15分钟。加入25μl 2x反应混合物，所述混合物由0.025％洋地黄皂甙、20μM各底物和0.5M蔗糖在DPBS中组成。于700rpm振摇1分钟。于室温培养120分钟。然后采用Envision多标签板读数器(PerkinElmer)以500nm激发/519nm发射读板。
改性PBMC蛋白酶体活性分析
该基于细胞的蛋白酶体活性分析就底物而言与以前的Ramos基于细胞的分析相似，但是在含有10％FBS作为反应缓冲剂的完全RPMI时采用人PBMC。设计了该分析以评价受试化合物在原代人细胞中的细胞渗透水平。遵循了以下操作：将来自健康供体的新鲜分离的PBMC以1x105个细胞/孔置入在V底96孔板中的100μl含有10％FBS的完全RPMI中。加入1μl 100X 4-倍系列稀释的化合物/孔，培养1小时。测试的最高化合物浓度为20μM(100X工作贮备液，从2mM开始)。于2000rpm将细胞旋下5分钟。除去所有上清液。然后将细胞重新混悬于25μl DPBS中，将细胞转移至新鲜的半面积板(PerkinElmer Cat 6005569)中。在最终反应物中，体积为50μl、包括25μl细胞混悬液、0.5μl 100x抑制剂或DMSO、25μl底物混合料(含有0.025％洋地黄皂甙、20uM底物(底物:(PAL)2Rh110,(LLE)2Rh110,(KQL)2Rh110,(WLA)2Rh110或(ANW)2Rh110)/在10％FBS和0.5M蔗糖混合物中)。振摇1分钟(于700rpm)。培养2小时，然后采用Envision板读数器以500nm激发/519nm发射读板。
PBMC IP-10分析
如下从全血分离了PBMC：在无菌环境中在肝素化试管中收集了血。将血用等体积PBS/2％FCS稀释，将30ml该混合物加入含有15mlHistopaque-1077的ACCUSPIN试管中，所述试管已经于800g离心30秒并温热至室温。然后将试管于室温于800g离心20分钟，没有急刹。通过Pasteur吸管移除恰恰在聚乙烯釉上的单分子带。将这些单分子细胞用无菌PBS洗涤三次，计数，在RPMI 1640中重新混悬至约1.5x106/ml，所述RPMI 1640补充有10％热灭活胎牛血清、10mM HEPES、1mM丙酮酸钠、青霉素(50U/ml)、链霉素(50μg/ml)和谷氨酰胺(2mM)。将约2x105个细胞/孔置入96孔组织培养板(BD Falcon 353072)中，在1％DMSO的终浓度中用化合物的剂量递增进行预培养60mi/37℃。然后于2.5μM的终浓度将细胞用CpG Type A(Invivogen,Cat#tlrl-2216；ODN 2216)刺激。将细胞培养过夜，除去上清液。采用ATPlite发光分析(Perkin-Elmer)、按照生产商的指示测定了孔中保留的细胞的PBMC生存力。在Perkin-Elmer Envision上采用发光滤器测定了发光。用CXCL10/IP10 AlphaLISA试剂盒(Perkin-Elmer)、按照生产商的指示测定了IP10水平，不同的是将所有体积减半。采用AlphaScreen标准设置，在Envision Multilabel读板器上测量了发光。
结果：
下表1给出了本发明的代表性化合物的上述分析的结果，其中IC50和EC50活性数值以μM给出：
表1
应当理解，本发明不限于上述的本发明的特定实施方案，因为可以对特定实施方案进行变通并且所述变通仍然落入所附权利要求书的范围。

Claims (23)

1.式(I)化合物或其可药用盐：
其中：
X是CH2、O或NH；
Y是CH或N；
Z是CH或N；
R1是C1-7烷基、C3-8环烷基或-CH2-苯基；
R2是C1-7烷基或-CH2-苯基；且
R3或R3′之一是氢且另一个是C3-8环烷基、未被取代的C1-7烷基或被C1-7烷氧基取代的C1-7烷基；或者
R3和R3′与它们所连接的碳原子一起组合形成C3-8环烷基部分。
2.根据权利要求1的化合物，其中X是CH2。
3.根据权利要求1的化合物，其中X是O或NH。
4.根据权利要求1的化合物，其中Y是CH。
5.根据权利要求1的化合物，其中Y是N。
6.根据权利要求1的化合物，其中Z是CH。
7.根据权利要求1的化合物，其中Z是N。
8.根据权利要求1的化合物，其中X是CH2，Y和Z是CH。
9.根据权利要求1的化合物，其中R1是甲基、-CH2-苯基或环丙基。
10.根据权利要求1的化合物，其中R1是-CH2-苯基。
11.根据权利要求1的化合物，其中R2是丁基或-CH2-苯基。
12.根据权利要求1的化合物，其中R3或R3′之一是氢且另一个是环丙基、甲基或-CH2OCH3。
13.根据权利要求1的化合物，其中R3是甲基且R3′是氢。
14.根据权利要求1的化合物，其中R3和R3′与它们所连接的碳原子一起组合形成环丙基部分。
15.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是：
16.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是：
17.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-16任一项的化合物和可药用载体。
18.用作治疗活性物质的权利要求1-16任一项的化合物。
19.权利要求1-16任一项的化合物用于治疗或预防选自类风湿性关节炎、狼疮和肠易激惹疾病的炎性疾病或病症的用途。
20.权利要求1-16任一项的化合物在制备用于治疗或预防炎性疾病或病症的药剂中的用途，所述炎性疾病或病症选自类风湿性关节炎、狼疮和肠易激惹疾病。
21.用于治疗或预防选自类风湿性关节炎、狼疮和肠易激惹疾病的炎性疾病或病症的权利要求1-16任一项的化合物。
22.治疗选自类风湿性关节炎、狼疮和肠易激惹疾病的炎性疾病或病症的方法，该方法包括给需要其的对象施用治疗有效量的权利要求1-16任一项的化合物的步骤。
23.如上所述的本发明。
CN201380064715.7A 2012-10-12 2013-10-09 大环酮酰胺免疫蛋白酶体抑制剂 Pending CN104854124A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261712840P 2012-10-12 2012-10-12
US61/712,840 2012-10-12
PCT/EP2013/070993 WO2014056954A1 (en) 2012-10-12 2013-10-09 Macrocyclic ketoamide immunoproteasome inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104854124A true CN104854124A (zh) 2015-08-19

Family

ID=49326670

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380064715.7A Pending CN104854124A (zh) 2012-10-12 2013-10-09 大环酮酰胺免疫蛋白酶体抑制剂

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20150266920A1 (zh)
EP (1) EP2906582A1 (zh)
JP (1) JP2015536913A (zh)
KR (1) KR20150068464A (zh)
CN (1) CN104854124A (zh)
BR (1) BR112015008161A2 (zh)
CA (1) CA2892370A1 (zh)
HK (1) HK1213579A1 (zh)
MX (1) MX2015004593A (zh)
RU (1) RU2015117581A (zh)
WO (1) WO2014056954A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201811506UA (en) 2016-06-29 2019-01-30 Kezar Life Sciences Process of preparing a peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor, and precursors thereof
CA3029032A1 (en) 2016-06-29 2018-01-04 Henry Johnson Crystalline salts of peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor
WO2019060651A1 (en) 2017-09-21 2019-03-28 Kezar Life Sciences POLY THERAPY FOR IMMUNOLOGICAL DISEASES

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006105811A1 (en) * 2005-04-07 2006-10-12 Centre National De La Recherche Scientifique Compounds useful as modulators of the proteasome activity
CN101506224A (zh) * 2006-06-19 2009-08-12 普罗特奥里克斯公司 蛋白酶体抑制用的肽环氧酮

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006105811A1 (en) * 2005-04-07 2006-10-12 Centre National De La Recherche Scientifique Compounds useful as modulators of the proteasome activity
CN101506224A (zh) * 2006-06-19 2009-08-12 普罗特奥里克斯公司 蛋白酶体抑制用的肽环氧酮

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TONY MUCHAMUEL等: "A selective inhibitor of the immunoproteasome subunit LMP7 blocks cytokine production and attenuates progression of experimental arthritis", 《NATURE MEDICINE》 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015536913A (ja) 2015-12-24
KR20150068464A (ko) 2015-06-19
EP2906582A1 (en) 2015-08-19
WO2014056954A1 (en) 2014-04-17
HK1213579A1 (zh) 2016-07-08
CA2892370A1 (en) 2014-04-17
RU2015117581A (ru) 2016-12-10
BR112015008161A2 (pt) 2017-07-04
MX2015004593A (es) 2015-07-21
US20150266920A1 (en) 2015-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104822689A (zh) 取代的三唑硼酸化合物
JP5860397B2 (ja) トリペプチドボロン酸又はトリペプチドボロン酸エステル、その調製方法及び使用
US9126990B2 (en) Method for synthesizing rivaroxaban intermediate, 4-(4-[(5S)-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazoligdin-3-YL]phenyl)morpholin-3-one
CN108473477A (zh) 用于在流感病毒感染中使用的芳基取代的嘧啶
CN103304547A (zh) 一种抗抑郁药维拉唑酮的制备方法
CN104968657A (zh) 被取代的三唑和咪唑化合物
CN114957381A (zh) 新型氘代氰基类化合物、其制备方法、组合物及应用
CN104854124A (zh) 大环酮酰胺免疫蛋白酶体抑制剂
CN105753944B (zh) 达卡他韦及其衍生物的制备中间体
TW200303854A (en) A process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof
CN109438474A (zh) 一种合成天然产物(±)-Pestaloxazine A的中间体
CN107365301B (zh) 一种克唑替尼的合成方法及其中间体制备方法
CN100537563C (zh) N-苯基-2-嘧啶胺衍生物的制备方法
CN106939002B (zh) 一种btk激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法
CN104031031A (zh) 一种制备达比加群酯的方法
CN107382897A (zh) 一种贝曲西班的中间体及其制备方法和应用
CN107739316B (zh) 一种溴代酪氨酸生物碱类化合物及其制备方法和用途
CN111943945A (zh) 一种苏沃雷生中间体及其制备方法
CN102203069A (zh) 被取代的苯基丙氨酸的制备方法
CN101935317B (zh) 2-甲基-7-(取代嘧啶-4-氨基)-4-(取代哌啶-1-基)异吲哚啉-1-酮及中间体的合成方法
CN114213400B (zh) 一种含噻吩的嘧啶类化合物其制备方法和应用
CN112961081B (zh) 一种联苯甲酰胺脲类化合物及其制备方法和应用
Zych et al. The effect of substitution patterns on the release rates of opioid peptides DADLE and [Leu5]-enkephalin from coumarin prodrug moieties
CN115322120A (zh) 一类小分子化合物及在制备治疗dhodh介导疾病药物中的用途
TW200412946A (en) Synthesis of pyrrolidine derivatives and their salts

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1213579

Country of ref document: HK

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20150819

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1213579

Country of ref document: HK